Иркутский филиал ФГБУ «МНТК «МИКРОХИРУРГИЯ ГЛАЗА
advertisement
Иркутский филиал ФГБУ «МНТК «МИКРОХИРУРГИЯ ГЛАЗА» имени академика С.Н. Фёдорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ЗЛОБИНА АННА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И КЛАССИФИКАЦИОННЫХ КРИТЕРИЕВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ СЕРОЗНОЙ ХОРИОРЕТИНОПАТИИ 14.01.07 – глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, Т.Н. Юрьева Москва 2015 Оглавление СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………… 4 ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………… 6 ГЛАВА 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении центральной серозной хориоретинопатии (Обзор литературы)……………….. 12 1.1 Распространенность ЦСХР……………………………….. 13 1.2 Этиологические факторы развития ЦСХР……………… 15 1.3 Современные представления о патогенезе ЦСХР……….. 20 1.4 Особенности клинического течения ЦСХР….................... 27 1.5 Лечение ЦСХР……………………….................................. 28 ГЛАВА 2. Методы исследования. Клиническая характеристика пациентов. ……………………………………………….. 37 2.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов…. 37 2.2. Методы исследования …………………………………….. 40 2.3. Статистическая обработка результатов ……………….…. 53 ГЛАВА 3. Особенности формирования различных форм центральной серозной хориоретинопатии ................... 55 3.1. Структурно-функциональные изменения зрительной системы у пациентов с ЦСХР……………………………. 56 3.2. Изменение регионарной гемодинамики у пациентов с ЦСХР………………………………………………………... 63 3.3. Изменение эндокринного статуса у пациентов с ЦСХР… 65 2 3.4. Изменение концентрации hsCRP и микроальбумина, как маркеров хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЦСХР……… 70 3.5. Комплексная оценка механизмов формирования ЦСХР……………………………………… ГЛАВА 4. 72 Обоснование диагностических и классификационных критериев ЦСХР……………………… …………………… 75 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………….…………………......... 88 ВЫВОДЫ ………………………………………………………………... 96 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………... 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………….. 99 3 Список сокращений АД – артериальное давление ВГД – внутриглазное давление ГА – глазничная артерия ДЗН – диск зрительного нерва ЗКЦА – задние короткие цилиарные артерии КЧСМ – критическая частота слияния мельканий МЗ – макулярная зона НЭС – нейроэпителий сетчатки ОСТ – оптическая когерентная томография ПЗО – переднезадняя ось ПИН – передняя ишемическая нейрооптикопатия ПЭ – пигментный эпителий ТТГ – тиреотропный гормон Т3 – трийодтиронин Т4 – тироксин ФАГ – флуоресцентная ангиография ФДТ – фотодинамическая терапия ЦАС – центральная артерия сетчатки ЦВС – центральная вена сетчатки ЦДК – цветовое допплеровское картирование ЦСХР – центральная серозная хориоретинопатия ЭФИ – электрофизиологическое исследование EDV – диастолическая скорость кровотока Hsp – heat shoсk proteins – теплошоковые протеины НsСRP – высокочувствительный С-реактивный белок ICG – индоциановая ангиография MnV – средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла PSV – систолическая скорость кровотока 4 RI – индекс резистентности VEGF – Vascular endothelial growth factor – фактор роста эндотелия сосудов YAG – иттрий-алюминиево-гранатовый лазер 5 Введение Актуальность темы Центральная серозная хориоретинопатия, несмотря на значительное количество исследований, заболеваний органа характеризуется остается зрения. одним из Патологический формированием отслойки наименее процесс изученных при ЦСХР и (или) пигментного нейроэпителия в центральном отделе сетчатки, однако до сих пор этиология и патогенетические механизмы заболевания остаются предметом научных дискуссий [33; 117; 121; 163; 160; 216]. Многочисленные теории формирования центральной серозной хориоретинопатии носят незавершенный характер. На сегодняшний день она представляется различными авторами как дегенеративный, воспалительный, аутоиммунный подтверждена патологические процессы. немногочисленными Каждая клиническими из этих теорий исследованиями, а эффективность воздействия на данные патологические факторы была доказана лишь частично. Возможно, именно отсутствие целостного представления о хориоретинопатии механизмах и формирования определяет центральной отсутствие серозной патогенетически ориентированных и клинически эффективных лечебных мероприятий [116; 118; 134; 185]. Предложенное в 1968 г. J.D. Gass и существующее на сегодняшний день разделение центральной серозной хориоретинопатии на острую и хроническую формы не отражает в полной мере клинической картины заболевания и тяжести патологического процесса, так как в основе этого деления лежит единственный признак – наличие или отсутствие точки ликеджа на флюоресцентной ангиограмме. Кроме того, в литературе встречается разделение ЦСХР в зависимости от длительности течения. Заболевание, протекающее менее трех месяцев, рассматривается как острая форма ЦСХР, при длительности патологического процесса более трех 6 месяцев – как хроническая форма. В последних исследованиях одним из критериев хронизации ЦСХР предлагается рассматривать появление на внутреннем интерфейсе нейроэпителия по данным ОСТ дополнительных депозитов [33; 116; 160]. Широко распространенные и общепринятые методы лечения – медикаментозная терапия, фокальная лазеркоагуляция точки ликеджа, по данным различных авторов, в 25-44% случаев не позволяют добиться желаемого клинического эффекта и избежать рецидивов заболевания [135]. Клинически эффективных и патогенетически обоснованных методов лечения хронической формы центральной серозной хориоретинопатии до сих пор не существует. Длительный мониторинг и ожидание самопроизвольного регресса заболевания, дегенеративными соответственно, как правило, изменениями снижением сопровождается центральных разрешающей отделов способности необратимыми сетчатки глаза. и, Такие неблагоприятные исходы заболевания во многом могут быть объяснены тем, что существующие методы лечения центральной серозной хориоретинопатии носят временный симптоматический характер, не оказывая влияния на другие, до сих пор неизвестные, звенья патогенеза данного заболевания, сопровождающегося необратимым снижением центрального зрения у людей молодого трудоспособного возраста. Это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость ЦСХР. В связи с этим представлялось актуальным провести всестороннее изучение офтальмологического статуса пациентов с ЦСХР и, сопоставив полученные результаты с данными исследования эндокринного статуса, показателями эндогенного воспаления, эндотелиальной дисфункции и состоянием регионарной гемодинамики, определить факторы риска и предикторы данного заболевания, закономерности формирования патологического процесса, диагностические и классификационные критерии ЦСХР. 7 Все это позволило сформулировать цель работы: выявить особенности клинического течения различных форм центральной серозной хориоретинопатии и на этой основе разработать алгоритм диагностики, обосновать прогностические и классификационные критерии заболевания. Для реализации цели последовательно решались следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ изменения структуры сетчатки и зрительных функций у пациентов с различными формами ЦСХР. 2. Изучить особенности регионарного кровотока с помощью цветового допплеровского картирования орбитальных сосудов у пациентов с разными формами ЦСХР. 3. Оценить исходную реактивность организма у пациентов с разными формами ЦСХР по результатам исследования эндокринного статуса и показателей, характеризующих эндогенное воспаление и эндотелиальную дисфункцию. 4. На основании сравнительного анализа структурнофункционального состояния сетчатки и результатов лечения пациентов с ЦСХР определить прогностические и классификационные критерии заболевания. 5. С учетом результатов проведенного исследования разработать алгоритм диагностики больных ЦСХР. Научная новизна работы 1. Важными являются данные о том, что в каждом третьем случае ЦСХР наблюдается сочетанное изменение ретинальной архитектоники, характеризующееся комбинированной нейроэпителия сетчатки, при этом отслойкой пигментного и морфологическими особенностями отслойки ретинального пигментного эпителия являются ее изолированное положение и небольшие размеры. 2. Новыми являются данные о том, что нарушение регионарной гемодинамики в виде снижения скорости 8 кровотока и увеличения периферического сопротивления сосудистой стенки в системе задних коротких цилиарных артерий и в центральной вене сетчатки наиболее выражены при хронической форме центральной серозной хориоретинопатии. 3. Доказано, что нарушение нейроэндокринной регуляции, хроническое воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция, являясь неотъемлемыми компонентами измененной реактивности организма, играют важную роль в формировании ЦСХР и свидетельствуют о системности патологического процесса. 4. Доказано, что основными диагностическими и классификационными критериями ЦСХР является характер и степень изменения ретинального пигментного эпителия. 5. Приоритетное значение имеют данные о том, что комбинированное повреждение ретинальной ткани, в виде сочетанной отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки, определяет повышенную резистентность к лечебным мероприятиям. Практическая значимость работы 1. Выявление на этапе первичной диагностики классификационных критериев ЦСХР, которыми по данным ФАГ и ОСТ являются степень повреждения ретинального пигментного эпителия, позволит оптимизировать алгоритм лечебных мероприятий. 2. Доказано, что отслойка ретинального пигментного эпителия отягощает клиническое течение ЦСХР и обусловливает резистентность к проводимой терапии. 3. Определение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным методом, кортизола и тестостерона в сыворотке крови, а так же уровня микроальбумина в моче, являющихся показателями исходной реактивности организма, необходимо для назначения персонифицированной системной терапии и оценки ее эффективности. 9 Основные положения, выносимые на защиту Степень и характер альтеративных изменений ретинального 1. пигментного эпителия, являясь классификационными и прогностическими критериями различных форм ЦСХР, определяют алгоритм диагностики и эффективность лечебных мероприятий, а так же функциональный прогноз заболевания. Измененная 2. реактивность организма, характеризующаяся эндотелиальной дисфункцией, хроническим воспалением сосудистой стенки, гормональным дисбалансом и нарушением регионарной гемодинамики, является важным этиопатогенетическим фактором ЦСХР. Апробация работы Материалы диссертации представлены и обсуждены на расширенном заседании научно-медицинского совета Иркутского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздравсоцразвития России и кафедры глазных болезней ГБОУ «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Иркутск, 2014), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2011), междисциплинарной научно-практической конференции, посвященной 350летию Иркутска, «Молодые ученые – практическому здравоохранению» (Иркутск, 2011), Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2012), конференции «Новые технологии диагностики и лечения заболеваний органа зрения в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 2012), Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2013), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2014), Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2015). 10 Внедрение результатов исследования Разработанный алгоритм диагностики и лечения пациентов с различными формами ЦСХР внедрен в клиническую практику Иркутского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры глазных болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано десять работ, в том числе шесть статей в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для публикации основных научных результатов диссертационных работ. Получено положительное решение на изобретение № 2014132438 «Метод лечения центральной серозной хориоретинопатии», приоритет от 6.08.2014г. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 11 таблицами. Список литературы содержит 224 работы (70 отечественных и 154 иностранных источника). 11 Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении центральной серозной хориоретинопатии (обзор литературы) Центральная серозная хориоретинопатия представляет собой заболевание, характеризующееся вовлечением в патологический процесс центральных отделов сетчатки в виде формирования серозной отслойки пигментного и (или) нейроэпителия [33; 163; 118; 119; 151; 218]. Согласно обобщенным данным, заболевание имеет многофакторную этиологию, сложный патогенез и характеризуется развитием участка локальной или мультифокальной фильтрации жидкости на уровне пигментного эпителия с преимущественным поражением макулярной области в результате нарушения барьерной и насосной функции пигментного эпителия [21; 75; 162]. Важно отметить, что этиологические и патогенетические особенности ЦСХР обусловливают своеобразие клинических проявлений заболевания, часто не имеющих четкой специфической клинической картины, что создает трудности в определении лечебной тактики. Тяжесть исходов ЦСХР зависит от различных факторов и прежде всего – от сложности механизмов патогенеза, многие из которых до сих пор не выяснены. Впервые ЦСХР описал A. Von Graefe в 1866 г. как «центральный рецидивирующий ретинит», предполагая, что в основе данной патологии лежит воспалительный процесс [33]. Затем в течение 100 лет представления о заболевании принципиально изменялись. Некоторые авторы, сторонники воспалительной этиологии, описывали ЦСХР как центральный серозный ретинит или серозный макулит. Дальнейшими исследованиями было показано, что ЦСХР является следствием идиопатического процесса, в основе которого, возможно, лежат дегенеративные изменения сетчатки, что привело к обозначению ЦСХР как серозной отслойки макулы, центральной серозной ангиопатии сетчатки, центральной серозной ретинопатии или хориопатии [22; 77]. 12 В 1965 г. при проведении флюоресцентной ангиографии A.E. Maumenee впервые обнаружил просачивание красителя через дефекты пигментного эпителия, приводящие к отслойке нейроэпителия сетчатки в макулярной области. Впоследствии J. Gass в 1967 г. ввел термин «центральная серозная хориоретинопатия», флуоресцеин-ангиографических признаков дав этого подробное описание заболевания, и на основании наличия или отсутствия точки ликеджа флуоресцеина выделил острую и хроническую формы заболевания [117]. И это разделение является в настоящее время единственной клинической классификацией, принятой в мировой офтальмологии [130; 164]. Кроме описания ангиографических особенностей критериев клинического в литературе течения, прогноза встречаются острой и хронической форм ЦСХР. Так, Л.А. Кацнельсон, относя ЦСХР к сосудистым заболеваниям глаза, отмечает, что острая форма развивается, как правило, у молодых пациентов, имеет в большинстве случаев благоприятный характер и завершается через 1-6 месяцев у 60-90% больных самопроизвольным закрытием точки фильтрации и резорбцией субретинальной жидкости [33]. H. Heimann с соавторами уточняет, что хроническая форма ЦСХР – это удел пациентов старше 50 лет. Заболевание в 90% случаев имеет билатеральный характер и приводит к стойкому снижению зрения [130]. Однако, по данным литературы, причины хронизации процесса до сих пор не ясны [190; 218; 219]. Практически отсутствуют данные, в которых две формы ЦСХР рассматриваются как стадии одного патологического процесса, некоторые авторы считают, что хроническая форма может развиваться как самостоятельное заболевание без предшествующей острой стадии [130]. 1.1. Распространенность центральной серозной хориоретинопатии Заболевание широко распространено во всем мире, чаще всего встречается у людей молодого трудоспособного возраста от 20 до 40 лет 13 [195]. Хотя, по данным A.R. Berger, может встречаться и в более пожилом возрасте, что является Эпидемиологические тенденцией исследования последних десятилетий распространенности [78]. заболевания выявили разную частоту встречаемости данной патологии в зависимости от расовой принадлежности. Чаще ЦСХР встречается у людей белой расы и азиатов [91; 153]. Значительно реже заболевание наблюдается у африканского населения, что может быть связано не только с расовыми особенностями, но и с низким уровнем офтальмологической помощи населению этих стран [74; 102; 150; 168]. Многочисленные независимые исследования факторов риска развития ЦСХР, которые можно рассматривать как этиологические, выявили, что в 3075% случаев у пациентов отмечаются эмоциональные и физические стрессы в анамнезе, имеется четкая гендерная зависимость: мужчины страдают чаще, чем женщины, в соотношении 6:1 [73; 149; 172]. В то же время D.A. Quillen с соавторами в своих исследованиях отмечают, что в последнее десятилетие XX в. наблюдается увеличение заболеваемости ЦСХР и среди женщин, а также развитие болезни в более позднем возрасте [172; 176]. В большинстве литературных источников ЦСХР описана как односторонний патологический процесс, однако A.S. Kitzmann c соавторами, проанализировав заболеваемость ЦСХР с 1980 по 2002 гг., выявили, что билатеральный характер поражения наблюдается в 40% случаев, особенно при хроническом течении заболевания, а частота рецидивов просачивания составляет до 31% в сроки от 4 месяцев до 1,5 лет [150]. Таким образом, значительная распространенность ЦСХР среди лиц молодого трудоспособного возраста, хронический или рецидивирующий характер течения заболевания еще раз подчеркивают актуальность проводимого исследования. 14 1.2. Этиологические факторы развития центральной серозной хориоретинопатии На сегодняшний день нет единой точки зрения на этиологию центральной серозной хориоретинопатии. В большинстве работ ЦСХР рассматривается как локальный патологический процесс, без учета изменения соматического состояния пациента. Общепринято, что факторами риска развития данного заболевания являются эмоциональный стресс, переохлаждение, чрезмерное употребление кофе и никотина, слабая гиперметропическая рефракция [10; 114; 193]. Наличие большого количества разнообразных и в некоторых случаях противоречащих друг другу теорий формирования ЦСХР свидетельствует о том, что этиология заболевания до конца не изучена. Большинство теорий были выдвинуты в середине XX в. и в связи с отсутствием достаточного материала не нашли дальнейшего подтверждения. Л.И. Балашевич с соавторами [10], обобщая представления об этиопатогенезе ЦСХР, показали, что до сих пор параллельно существуют следующие теории ее формирования: неврогенная [220], гормональная [71; 174; 205], токсическая [165; 179; 210; 223], сосудистая [175], аллергическая [179], инфекционная [193] и наследственная [215]. Первоначально неврогенная причина считалась основной в развитии центральной серозной хориоретинопатии. В 1927 г. Е. Horniker установил, что пациенты с ангионевротическими реакциями более чувствительны к ретинальному ангиоспазму с экссудацией в макулярную область [132]. Психосоматические исследования, проведенные L. Yannuzzi в 1986 г., установили, что частота ЦСХР коррелирует с аффективным типом личности (тип А), который присущ для эмоционально лабильных людей [217]. Данный поведенческий тип характеризуется агрессивностью, нетерпением, склонностью к риску, самоуверенностью. Такие люди чаще других страдают болезнями сердечно-сосудистой системы. Считается, что у этих пациентов 15 центральная серозная хориоретинопатия развивается вследствие гиперактивации симпатической нервной системы на фоне хронического психоэмоционального стресса, что было подтверждено определением в крови пациентов с ЦСХР повышенного уровня катехоламинов, превышающего показатели нормы в четыре раза [217]. Интересными являются данные, представленные в экспериментальной работе Н. Yoshioka, Y. Katsume, Н. Akune, которые смоделировали хориоретинопатии у обезьян развитие (Масаса центральной fuscatus) путем серозной ежедневного внутривенного введения адреналина в дозе 0,125 мг на килограмм веса в течение семи дней с последующем увеличением дозы до 0,375 мг на килограмм в сочетании с внутримышечной инъекцией преднизолона. После 32-39-й инъекции у обезьян происходило формирование дисковидной серозной отслойки сетчатки в заднем полюсе глаз, сопровождающейся ликеджем красителя через ретинальный пигментный эпителий по данным флуоресцентной ангиографии. Картина флуоресцентной ангиографии у обезьян была схожей с картиной центральной серозной хориоретинопатии у людей. При прекращении инъекций адреналина и преднизолона серозная отслойка купировалась, а повторное введение данных препаратов приводило к рецидиву заболевания с появлением новых точек просачивания флуоресцеина [221]. Нередко ЦСХР ассоциируется с другими сосудистыми заболеваниями, при этом артериальная гипертензия рассматривается как фактор риска развития ЦСХР. Так, М.К. Tittl с соавторами в 1999 г., обследовав 230 больных с центральной серозной хориоретинопатией, обнаружили, что каждый третий из них страдает некомпенсированной артериальной гипертензией [207]. Позднее, в 2012 г., эти результаты были подтверждены группой исследователей из Кореи. Они наблюдали 113 пациентов с ЦСХР и так же, как и в исследованиях М.К. Tittl, выявили наличие артериальной гипертензии у 25,7% больных, то есть у каждого четвертого пациента [222]. 16 Известно, что длительное повышение артериального давления вызывает утолщение сосудистой стенки и сужение просвета магистральных сосудов, а также серьезные нарушения микроциркуляторного русла, к которым можно отнести и хориоидею. Большое количество исследований природы ЦСХР посвящено определению влияния стероидных гормонов на формирование заболевания [81; 111; 116; 141; 167; 178; 183; 188; 189; 194; 212]. Одно из первых исследований уровня кортизола в крови у пациентов с ЦСХР было проведено еще в 1966 г. [139]. C.A. Carvalho-Recchia с соавторами в 2002 г. опубликовали доклад о влиянии кортикостероидов на развитие центральной серозной хориоретинопатии. Изучение анамнеза 50 пациентов с ЦСХР показало, что в 26 случаях формированию макулярного отека предшествовал прием стероидов в виде перорального, внутривенного, интраназального и внутрисуставного введения. Еще у двух пациентов был выявлен эндогенный гиперкортицизм (синдром Кушинга) [87]. Значимость экзогенного приема кортикостероидов как пускового фактора ЦСХР подтверждается и результатами исследования C.Y. Lowder с соавторами. В результате обследования 168 пациентов с ЦСХР ими было выявлено, что девять из них (5,3%) принимали стероиды перед началом заболевания [158]. Всестороннее обследовав больных с ЦСХР, М.К. Tittl с соавторами выявили не только влияние артериальной подтвердили гипертензии значимость изменения на формирование уровня ЦСХР, кортикостероидов но и при формировании заболевания: из 230 больных с ЦСХР, по данным их исследования, 21 пациент (9,1%) принимал стероидные препараты по поводу различных системных заболеваний [207]. Однако отсутствие взаимосвязи между приемом кортикостероидов и развитием центральной серозной хориоретинопатии у остальных 90% пациентов не позволяет утверждать, что экзогенное введение гормонов коры надпочечников является значимым этиологическим фактором изучаемого заболевания. 17 Обзор литературы показал, что имеется много работ, посвященных влиянию изменения уровня эндогенных глюкокортикоидов на формирование ЦСХР. Описано развитие отслойки ретинального пигментного эпителия и нейроэпителия сетчатки при болезни Кушинга [73; 81; 82; 127], гормонпродуцирующих опухолях [147; 206], беременности [96], стрессе [85; 156; 211], а также на фоне приема кортикостероидной терапии при аутоиммунных заболеваниях, таких как саркоидоз [80; 189], неспецифический язвенный колит [141], гранулематоз Вегенера [202], системная красная волчанка [100; 106], тромбоцитопеническая пурпура [76; 82; 202], при эпидуральном, интраартикулярном и даже при парабульбарном или наружном применении этих препаратов [83; 89; 94; 97; 112; 115; 124; 125; 135; 138; 143; 144; 147; 201]. L.M. Jampol с соавторами в 2002 г. установили, что стероидные гормоны могут повышать чувствительность пигментного эпителия и эндотелия кровеносных сосудов к воздействию катехоламинов за счет влияния на ионные каналы и нейротрансмиттерные рецепторы, локализованные в мембране клеток. Это относят к негеномным эффектам кортикостероидов [35; 140]. Кроме того, есть сообщения и о геномном эффекте стероидов, который выражается в стимуляции транскрипции и экспрессии гена адренергического рецептора [140]. R. Haimovici с соавторами, исследовав мочу и сыворотку крови больных ЦСХР, обнаружили, что у 50% пациентов имелось 24-часовое повышение уровня минералкортикоидов (тетрагидроальдостерона), что дает возможность предположить наличие дисрегуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вызванной стрессом [125; 126]. Влияние половых гормонов на формирование и течение ЦСХР может быть доказано результатами исследований D.A. Quillen, D.M. Gass, которые показали, что во время беременности чаще всего происходит самопроизвольное закрытие точки фильтрации и полное разрешение 18 заболевания после родов [176]. Эти данные были подтверждены J.S. Sunness с соавторами, которые наблюдали за 14 беременными с центральной серозной хориоретинопатией. Они продемонстрировали, что заболевание, как правило, развивается в первый и второй триместр беременности, а в сроки от одного до двух месяцев после родов у всех женщин произошло самопроизвольное восстановление анатомической целостности сетчатки, лишь у одной пациентки через 2,5 года возник рецидив заболевания [203]. Аллергическая природа заболевания была исследована G.H. Cassel в 1984 г. Он установил сезонность возникновения рецидивов центральной серозной хориоретинопатии. В работе было показано преимущественное развитие заболевания в весеннее время, что автор связывал с другими аллергическими реакциями, например приступами бронхиальной астмы, и подтверждал наличие реакций гиперчувствительности высоким уровнем гистамина в крови [88]. Также существуют работы, посвященные взаимосвязи развития ЦСХР с присутствием в желудке бактерии Helicobacter pylori [160]. C. Giusti в 2004 г. обнаружил, что у пациентов с Helicobacter pylori чаще происходили рецидивы центральной серозной хоиоретинопатии, кроме того, результаты успешно проведенной терапии, направленной на устранение бактерии в желудке, достоверно коррелировали с улучшением состояния сетчатки и повышением остроты зрения. По мнению автора, у пациентов с Helicobacter pylori происходит нарушение хориоидальной микроциркуляции за счет молекулярной мимикрии между собственными белками эндотелиальной стенки и патогенными агентами [121]. В 2011 г. M.B. Rahbani-Nobar с соавторами, обследовав 25 пациентов с центральной серозной хориоретинопатией, у которых была диагностирована Helicobacter pylori в желудке, пришли к выводу, что устранение данной бактерии путем проведения специализированной терапии может вызвать более быструю резорбцию субретинальной жидкости [177]. 19 Как правило, ЦСХР носит спорадический характер, но результаты исследования, указывающие о выявлении данного заболевания у членов одной семьи, могут косвенно свидетельствовать о наследственном характере данного заболевания. A.C. Weenink в 2001 г. провел обследование кровных родственников 27 пациентов с хронической формой центральной серозной хориоретинопатии. Из 80 обследованных родственников у 35 человек (44%) были выявлены следующие изменения глазного дна: у 22 была обнаружена хроническая форма ЦСХР на одном глазу, из них у 20 человек выявлена атрофия пигментного эпителия на парном глазу; у 13 зафиксирована локальная атрофия ретинального пигментного эпителия на обоих глазах. По мнению исследователя, это наблюдение указывает на возможность генетически детерминированной предрасположенности к возникновению данного заболевания [215]. 1.3. Современные представления о патогенезе центральной серозной хориоретинопатии С учетом того, что этиология ЦСХР до сих пор не выяснена, многие механизмы патогенеза этого заболевания также остаются не изученными. Наиболее распространенными являются две теории, объясняющие развитие данного патологического состояния. На сегодняшний день многочисленные исследования, опирающиеся на данные ФАГ, подтвердили, что ведущей причиной развития ЦСХР является повреждение клеток пигментного эпителия с последующим нарушением его барьерной и насосной функций [104; 161; 179; 186]. В течение последнего столетия делалось много попыток объяснить причину альтерации пигментного эпителия. Так, J.D. Gass еще в 1977 г., пытаясь объяснить патогенез ЦСХР, говорил о нарушении гемоциркуляции хориокапиллярного слоя в проекции макулярной и перипапиллярной зон сетчатки. 20 Позднее D.R. Guyer с соавторами в 1994 г., а затем C. Prunte и J. Flammer в 1996 г. на основании экспериментальных данных предложили теорию, согласно которой дисфункция симпатической и адренергической систем приводит к развитию сосудистого спазма и появлению локальных зон хориоидальной ишемии. Длительная ишемия в макулярной области вызывает изменения ретинального пигментного эпителия в виде его атрофии и гиперплазии [122; 175]. Современные исследования с использованием ангиографии с индоцианином зеленым продемонстрировали, что у пациентов с ЦСХР выявляется задержка заполнения артериального русла, а также застой и дилатация в хориокапиллярах с повышением гидростатического давления и, как следствие, развитием гиперфлюоресценции, а значит, и гиперпроницаемости [98; 134; 146]. Также при проведении ангиографии с индоцианином зеленым были выявлены зоны хориокапиллярной ишемии в виде областей локальной гипофлюоресценции, расположенных вокруг точки просачивания [47]. T. Iida с соавторами, а затем Y. Imamura обнаружили наличие зон неперфузируемых хориокапилляров, а также значительное утолщение хориоидеи у пациентов как в глазах с центральной серозной хориоретинопатией, так и в парных, здоровых на момент обследования глазах [134; 136; 163]. Так, у пациентов контрольной группы толщина хориоидеи составила 266,80±55,45 мм, у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией – 445,58± 00,25 мм, а в парных глазах – 378,35±117,44 мм, причем наибольшая толщина хориоидеи отмечена в месте максимального ликеджа флуоресцеина. Анализ литературных данных позволил обнаружить несколько противоречащих друг другу теорий патогенеза ЦСХР. Так, М.К. Tittl с соавторами выдвинули предположение о возможном нарушении ауторегуляции хориоидального кровотока. Они обнаружили ослабление 21 процессов ауторегуляции субфовеолярного хориоидального кровотока у пациентов с хронической формой ЦСХР, которая сохранялась даже через шесть месяцев после функционального выздоровления и после последнего эпизода болезни фундаментальные [208]. В то же исследования время анатомии В.В. и Вит, опираясь физиологии на зрительной системы, указывает на то, что хориоидальный кровоток в основном контролируется симпатической нервной системой и не имеет саморегуляции, поэтому хориоидальные сосуды более восприимчивы к системным сосудистым изменениям [21]. Согласно альтернативной теории патогенеза, предложенной в 2010 г. T. Sekiryu с соавторами, ЦСХР развивается в результате дисфункции пигментного эпителия, причины которой остаются неизвестными [186]. Поврежденные клетки ретинального пигментного эпителия, утратив барьерную и насосную функции, способствуют поступлению жидкости из хориокапилляров и накоплению ее в субретинальном пространстве, что приводит к формированию отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки. M. Spitznas в подтверждение данной гипотезы предложил новый, ионный механизм направления потоков жидкости от хориоидеи к сетчатке через очаговые повреждения пигментного эпителия [198]. В то же время экспериментальные работы A. Negi и M.F. Marmor опровергают теорию «жидкостных потоков» M. Spitznas. Экспериментальная модель отслойки нейроэпителия не регматогенного характера, созданная ими на кроликах, с дальнейшим формированием локального повреждения пигментного эпителия путем фотокоагуляционного воздействия или механически, позволила детально изучить направление жидкости. В результате исследования было обнаружено преимущественное движение потоков внутриглазной влаги через локальные повреждения пигментного эпителия из субретинального пространства, а не в обратном направлении, что опровергает теорию «ионного контроля» [166]. 22 Современные исследования N. Kitaya с соавторами, проведенные с использованием одновременной флуоресцентной и индоцианин-зеленой ангиографии с помощью конфокальной сканирующей лазерной системы у 36 пациентов с острой формой ЦСХР, выявили у всех пациентов локальные зоны просачивания через ретинальный пигментный эпителий, зоны гипофлуоресценции и задержку артериального заполнения в сосудах хориоидеи в 27 глазах (75%) [149]. В эксперименте на животных серозная отслойка нейроэпителия сетчатки, клинически и ангиографически идентичная ЦСХР, была получена путем повторных внутривенных введений эпинефрина или комбинации его с внутримышечными инъекциями преднизолона. Гистологическое исследование этих глаз позволило выявить фокальную дегенерацию клеток ретинального пигментного эпителия и деструктивные изменения эндотелия хориокапилляров [220]. Причины, вызывающие дегенеративные изменения сетчатки и хориоидеи, многообразны. Так, некоторые исследователи считают, что дисфункция симпатической и адренергической систем, вызывая спазм хориоидальных сосудов, приводит к формированию зон локальной ишемии. [114; 116; 208; 211; 216]. Немаловажное значение в патогенезе ЦСХР отводится изменениям мембраны Бруха, дегенерация которой развивается в результате блокады синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса и подавления активности фибробластов [123]. На этом фоне замедляются процессы восстановления дефектов ретинального пигментного эпителия [131]. Кроме того, при проведении исследования на молекулярном уровне у пациентов с ЦСХР было выявлено изменение полярности клеток пигментного эпителия, нарушение транспорта ионов и выделение их в субретинальное пространство. Именно это, по мнению авторов, 23 ведет к задержке жидкости в субретинальном пространстве и формированию отслойки нейроэпителия сетчатки [123]. Сопоставление микроциркуляторных нарушений у пациентов с ЦСХР и другими сосудистыми заболеваниями стало толчком к изучению состояния функции эндотелия при данном заболевании [49; 59]. Эндотелиальная дисфункция представляет собой системный процесс постепенного и прогрессирующего повреждения внутреннего слоя сосудов и является центральным звеном патогенеза многих хронических заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, сахарный диабет и др. [2; 5; 49; 61; 191]. Эндотелиальная дисфункция всегда предшествует повреждению или нарушению функционирования любого сосуда, независимо от его органной локализации. Это касается артерий, вен, а также всех структурных компонентов системы микроциркуляции [15; 44]. Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 г. на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни [14; 18; 79; 128; 129; 181]. Эндотелиальная дисфункция была изначально определена как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное и протромботическое состояние, связанное с дисфункцией эндотелия [30; 169; 170]. Вследствие того, что эндотелиальная дисфункция является ранним проявлением заболеваний, она может иметь прогностическое значение [42; 44]. Это может быть как у пациентов с заболеваниями почек, так и при заболеваниях коронарных артерий. Кроме того, появляется все больше доказательств связи маркеров эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления с сердечно-сосудистыми катастрофами [48; 70]. Несмотря на огромное количество работ, посвященных роли эндотелиальной дисфункции 24 в патогенезе различных сосудистых заболеваний, изучение этого механизма при ЦСХР практически не проводилось. С учетом того, что многими авторами нарушение свойств эндотелия рассматривается как основной механизм становления артериальной гипертензии, периферических, коронарных и почечных артерий [42; 50], представлялось перспективным исследование этого момента и у больных с ЦСХР. С учетом того, что в развитии этого патологического состояния основную роль играет уменьшение высвобождения оксида азота сосудистой стенкой, его повышенная деградация, активная локальная секреция эндотелина-1 или нарушение его утилизации, изучение именно этих факторов могло бы напрямую указывать на состояние эндотелия у больных с ЦСХР. Но в клинической практике более перспективным является исследование других, стабильных маркеров или применение неинвазивных методов исследования функции эндотелия, по результатам которых можно прогнозировать сердечно-сосудистые катастрофы, а также течение ЦСХР [20; 109; 183]. Так, одним из основных клинических маркеров эндотелиальной дисфункции является микроальбуминурия. Микроальбуминурия при большинстве патологических состояний связана с нарушением капиллярной стенки клубочка с транскапиллярной потерей альбумина. экскрецию Под альбумина термином с мочой «микроальбуминурия» в количестве, понимают превышающем физиологическую норму, но ниже пределов чувствительности обычно используемых методов: за 24 часа более 30 мг (>20 мкг/мин.) и до 300 мг альбумина (200 мкг/мин.). В ряде работ было показано, что при диабете эндотелиальная дисфункция тесно связана с микроальбуминурией и может предшествовать ее появлению. Многочисленные исследования эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией показывают четкую корреляцию между уровнем микроальбуминурии и 25 концентрацией эндотелина-1 [7; 19]. Существуют исследования уровня микроальбумина у здоровых субъектов, в которых было показано, что концентрация микроальбумина в моче повышает риск развития сердечнососудистых заболеваний. Учитывая, что повышению уровня микроальбумина в моче могут способствовать не только патологические изменения фенестрированных эндотелиальных клеток, но и дегенерация базальной мембраны, подоцитов, канальцев, время развития эндотелиальной дисфункции и микроальбуминурии могут различаться в зависимости от этиологии и патогенеза заболевания. Так, при артериальной гипертензии снижение артериального давления, сопровождающееся одновременным уменьшение уровня альбумина в моче, расценивается как более надежный показатель эффективности терапии, чем снижение этих показателей в отдельности. Группа исследователей проекта НОРЕ (Heart Outcome Prevention Evaluation, 2000) убедительно показала, что микроальбуминурия строго ассоциирована с риском развития клинических проявлений ишемической болезни сердца, смертью и развитием сердечной недостаточности. Это подтверждает гипотезу о микроальбуминурии как о раннем маркере повреждения артерий и факторе, отражающем наличие общего поражения сосудов. Современные микроальбуминурия данные является убедительно не только демонстрируют, маркером вовлечения что в патологический процесс почек, но и точно отражает как степень генерализованного поражения микрососудов, так и степень суммарного риска развитий осложнений и неблагоприятных исходов. 26 1.4. Особенности клинического течения центральной серозной хориоретинопатии Клинические симптомы ЦСХР широко известны и достаточно типичны. Пациенты с данным заболеванием, как правило, предъявляют жалобы на появление пятна перед глазом, метаморфопсии, микропсии и некоторое, чаще всего нерезкое, снижение остроты зрения [33]. При проведении офтальмоскопии при острой форме ЦСХР в макулярной зоне выявляются дефекты пигментного эпителия, отслойка пигментного или нейроэпителия сетчатки в виде ограниченной круглой или овальной формы проминенции более темного оттенка, чем окружающая сетчатка. Субретинальная жидкость в начале заболевания прозрачная, в случае, когда процесс длится в течение нескольких недель, она становится мутной, и на задней поверхности отслойки появляются мелкие преципитаты [33; 137]. В таких случаях нередко перед офтальмологом возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики между ЦСХР и другими заболеваниями центральных отделов сетчатки: макулярный отек воспалительного генеза, сопровождающий периферические увеиты, синдром Ирвина-Гасса, отек ишемического генеза и др. [29; 40; 197; 224]. При хронической форме ЦСХР помимо отслойки пигментного и (или) нейроэпителия сетчатки выявляются участки его атрофии [130]. Сам отек может быть не ярко выраженным, что вызывает затруднения в его диагностике и воспринимается зачастую как проявления возрастной макулярной дегенерации. В связи с этим не вызывает сомнения то, что методом выбора диагностики и дифференциальной диагностики ЦСХР и других видов макулярных заболеваний является флуоресцентная ангиография, что было постулировано еще П.И. Сапрыкиным [53] и Л.А. Кацнельсоном c соавторами [33]. 27 Как было указано выше, именно результаты данного метода исследования являются основанием для выделения острой или хронической форм ЦСХР [196]. Описание картины ФАГ различными авторами достаточно разнообразны, точки ликеджа описываются ими как «фара», «дымок», «зонтик» и т.д. Характерным ангиографическим признаком хронической формы ЦСХР является чередование дефектов пигментного эпителия с неизмененными «пятнистой» зонами дегенерации, сетчатки, что описанную создает в типичную большинстве картину клинических руководств по флуоресцентной ангиографии [34; 130]. Течение ЦСХР во многом зависит от активности патогенетических факторов, запускающих и поддерживающих заболевание. Так, в ряде случаев единичная точка фильтрации может самостоятельно закрываться в течение одного-трех месяцев от начала заболевания, не сопровождаясь последующими рецидивами. В других случаях при острой форме ЦСХР описаны до семи точек ликеджа флуоресцеина, лазерная коагуляция которых приводила лишь к временному улучшению [165]. Анализ литературных данных показал, что в 20-64%, по данным разных авторов, наблюдается хронизация ЦСХР, в 3348% случаев возникают рецидивы заболевания, что, в конечном счете, заканчивается необратимыми дегенеративными изменениями сетчатки и снижением зрительных функций. 1.5. Лечение центральной серозной хориоретинопатии Вопросы лечения ЦСХР до сих пор остаются открытыми, что, скорее всего, обусловлено отсутствием единого мнения об этиологии и патогенезе заболевания. Целью лечебных мероприятий является активация процессов резорбции серозной жидкости из субретинального или субпигментного пространства [8; 25; 33; 168]. Как было показано выше, у молодых пациентов с острой формой ЦСХР возможно самопроизвольное закрытие точки фильтрации, спонтанное прилегание отслойки пигментного и нейроэпителия 28 сетчатки и регресс заболевания. Поэтому большинство специалистов, занимающихся этой проблемой, говорят о необходимости выжидательной тактики, особенно при первой атаке ЦСХР [110; 130; 152]. Основным сроком начала активных лечебных мероприятий считаются три месяца от начала заболевания, в таких случаях общепринятым и высокоэффективным методом лечения является лазерная коагуляция точки просачивания [33]. Рецидивирующее течение заболевания, а также угроза профессиональной непригодности могут служить показаниями к незамедлительному проведению фокальной лазеркоагуляции. Сравнительный анализ изменения зрительных функций у пациентов с самопроизвольным излечением и после лазеркоагуляции сетчатки, проведенный H. Heimann, показал, что нет убедительной разницы в достижении функционального результата у пациентов исследуемых групп. Практически такие же выводы были получены R. Brancato с соавторами, которые представили результаты восьмилетних наблюдений за пациентами с острой формой ЦСХР. В этой работе первая группа пациентов не получала никакого лечения вплоть до самопроизвольного закрытия точки ликеджа и резорбции субретинальной жидкости. Пациентам второй группы была проведена фокальная аргон-лазерная коагуляция точки ликеджа. В результате острота зрения у пациентов первой группы с 0,86 повысилась до 0,89, во второй группе – с 0,68 до 0,84. То есть с небольшим преимуществом острота зрения была выше у пациентов, не получавших терапии. Число рецидивов как в первой группе, так и во второй было примерно одинаковое [84]. Несмотря на то, что коагуляция точки фильтрации выполняется уже более 50 лет, за эти годы техника ее выполнения не претерпела существенных изменений. С этой целью ранее использовались аргоновые лазеры с длиной волны 488-514 нм, дающие излучение в сине-зеленой части спектра, в настоящее время преимущественно применяются твердотельные 29 лазеры на алюмоиттриевом гранате с удвоенной частотой (длина волны зеленой части спектра – 532 нм, желтой – 577 нм) и диодные лазеры (длина волны спектра – 810 нм) [33; 16; 113]. Сама техника выполнения операции практически не изменилась [154; 199; 214]. На область дефекта пигментного эпителия наносят несколько лазерных ожогов. Диаметр пятна, как правило, составляет 100-200 мкм, длительность импульса – 0,1-0,2 с, мощность излучения начинают подбирать с 80 мВт, постепенно ее увеличивая с шагом 10-20 мВт до получения коагулята низкой или средней интенсивности [33; 43; 47; 51; 145]. Кроме того, в литературе имеются данные о применении диодной субпороговой микроимпульсной лазеркоагуляции точки просачивания [12]. Данный метод является более щадящим и имеет меньший процент осложнений, чем традиционная коагуляция [25; 182]. Это объясняется тем, что в микроимпульсном режиме лазер генерирует серию повторяющихся низкоэнергетических импульсов сверхмалой длительности, коагулирующий эффект которых вызывает повышение температуры лишь в пигментном эпителии, а в смежных структурах не достигается порог коагуляции, что сводит к минимуму повреждающее действие лазерного излучения [9]. Лечение же хронической формы ЦСХР методом микроимпульстной терапии по данным литературы имеет низкую эффективность [12]. Основным условием коагуляции точки фильтрации является предварительное проведение ФАГ с целью четкой локализации дефекта пигментного эпителия. В связи с высоким риском послеоперационных осложнений лазерная коагуляция при наличии точек просачивания в пределах аваскулярной зоны проводится с большой осторожностью, как правило, в микроимпульсном режиме [25; 33; 57]. Серьезных осложнений при проведении лазерной коагуляции не описано, хотя P. Leaver и С. Williams в 1979 г. констатировали в 1-5% случаев после лазеркоагуляции ЦСХР формирование субретинальной неоваскулярной мембраны. Это осложнение 30 возникает в результате разрыва мембраны Бруха при агрессивной технике операции [105]. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику лазерной хирургии, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза при макулярных отеках различного генеза, до сих пор в лечении ЦСХР одним из основных методов терапии является системное назначение сосудорасширяющих средств, препаратов, нормализующих проницаемость капилляров, средств, транквилизаторов, диуретических, карбоангидразы, нестероидных антигистаминных антибиотиков, антитуберкулезных в том препаратов, противовоспалительных препаратов, числе ингибиторов антисифилитических антиагрегантов, и антиоксидантов, поливитаминов [24; 107; 192]. В литературе описан метод применения диуретиков для ускорения резорбции субретинальной жидкости, но реальных доказательств эффекта такого вида терапии не существует. Разработка и внедрение в клиническую практику офтальмологов инстилляционных форм ингибиторов карбоангидразы способствовало включению этих препаратов в алгоритм терапии больных с ЦСХР. Механизм действия капель объясняется тем, что они блокируют мембрансвязанную карбоангидразу пигментного эпителия и за счет этого усиливают абсорбцию субретинальной жидкости, что приводит к уменьшению отслойки пигментного эпителия при ЦСХР, хотя данных о проникновении препарата через гематоофтальмический барьер нет. В то же время есть сведения о положительном эффекте системного применения ацетазоламида при данном заболевании для ускорения резорбции субретинальной жидкости и улучшения зрительных функций [99]. Но результаты консервативной терапии, как при острой, так и при хронической формах ЦСХР свидетельствуют о ее низкой эффективности. До недавнего времени гормональная терапия с назначением кортикостероидов, в большинстве случаев в виде периокулярных инъекций, 31 являлась наиболее распространенным методом лечения ЦСХР. Однако исследования М.В. Гацу с соавторами показали, что применение стероидов, как минимум, в два раза увеличивает число рецидивов данного заболевания, что нередко приводит к формированию хориоидальной неоваскуляризации [24; 212]. Для лечения хронической формы ЦСХР, помимо консервативного лечения, в литературе описано применение фотодинамической терапии с препаратом Visudyne [26; 86; 95; 180]. Фотодинамическая терапия как метод лечения известна давно. Анализ литературных данных показал, что за последнее время методика претерпела значительные изменения в связи с открытием новых фотосенсибилизирующих красителей и более тщательным изучением способов их применения [90]. В современной модификации для проведения фотодинамической терапии требуется введение фотосенсибилизирующего красителя, обычно внутривенно, который фиксируется в ткани-мишени. Световое облучение этой ткани в области абсорбционного максимума красителя переводит фотосенсибилизатор из основного электронного состояния на более высокий энергетический уровень (возбуждение), тем самым вызывая повреждение клеток, в результате чего развивается апоптоз и (или) некроз тканей. Эксперементальный исследования показали, что после проведения ФДТ происходит выброс эйкозаноидов, включая тромбоксан и гистамин, а также фактора некроза опухолей, который вносит свой вклад в развитие окклюзии сосудов [91; 92; 93; 180]. Считается, что при хронической форме ЦСХР после ФДТ наступает реконструирование хориоидальных сосудов и снижение их проницаемости. Кроме того, доказано, что клетки пигментного эпителия селективно связываются с вертепорфином и могут замещать поврежденный пигментный эпителий [90; 91; 92; 204]. Однако данный метод не нашел широкого применения ввиду его высокой стоимости [26]. 32 В литературе имеются данные о применении ингибиторов ангиогенеза (луцентис, авастин) в лечении ЦСХР как при острой, так и хронической ее формах [11; 103; 108; 155; 159; 173; 209]. Первоначально эти препараты использовались в лечении хориоидальной неоваскуляризации. Но в последнее время ингибиторы VEGF применяются не только как средства, подавляющие рост новообразованных сосудов, но и эффективо уменьшающие отек. Имеются сведения об успешном применении авастина при острой форме ЦСХР [72; 133; 157; 184; 187]. Кроме этого, в отечественной и зарубежной литературе описан положительный опыт введения ингибиторов VEGF при хронической форме ЦСХР. Данные исследования показали, что использование этих препаратов вызывает уменьшение отслойки нейроэпителия в ближайшие сроки после их введения, но не обеспечивает стойкого эффекта в отдаленном периоде. Кроме того, риск послеоперационных осложнений и низкая эффективность делают этот метод не вполне целесообразным при хронической форме ЦСХР [11]. Еще одним методом лечения хронической формы ЦСХР является метод транспупиллярной термотерапии (ТТТ). G.L. Giudice c соавторами в 2011 г. предложили воздействовать ТТТ непосредственно на зону отслойки ретинального пигментного эпителия. Лазерное лечение проводится под контролем ангиографии с индоцианином зеленым. По мнению авторов, при проведении данного метода происходит восстановление клеток пигментного эпителия под действием теплошоковых белков, которые вырабатываются при локальной гипертермии [4, 16, 45, 54, 55, 56, 60, 63, 64, 65, 66, 70, 142, 148, 220]. Однако последователей данной методики нет, что может быть объяснено отсутствием данных о ранних и отдаленных последствиях данного вида лазерного воздействия. В целом анализ литературных данных показал, что в настоящее время этиология ЦСХР до конца не выяснена, сведения о патогенезе носят, как правило, односторонний и несистематизированный характер, классификация 33 заболевания не отражает в полной мере особенностей клинического течения и прогноза заболевания. До сих пор остается открытым вопрос и о выборе патогенетически обоснованного эффективного метода лечения хронической формы центральной серозной хориоретинопатии. Все это и определило актуальность и цель данной работы, материалы которой представлены далее. 34 Глава 2. Методы исследования. Клиническая характеристика пациентов 2.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов Исследования в рамках представленной работы проводились на базе Иркутского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» в период с 2011 по 2014 гг. За этот период был обследован 121 мужчина, которые были распределены на 2 основные клинические группы и одну группу контроля (табл.1). Таблица 1 Сравнительная характеристика обследуемых пациентов Признак 1-ая клиническая 2-ая клиническая Группа контроля группа группа Количество человек 22 79 20 Пол Мужчины Мужчины Мужчины Средний возраст, г 40,1±6,3 44,8±11,4 39,2±5,4 Срок заболевания До 3-х месяцев Более 3-х месяцев - Критерии включения – картина ФАГ Локальный Распространенная дефект ПЭ, точка атрофия ПЭ ликеджа а) с диффузным флуоресцеина ликеджем флуоресцеина n=59, средний возраст 43,4±10,4года б) с точкой ликеджа флуоресцеина n=20, средний возраст 39,2±9,3 года 35 Отсутствие изменений Первую клиническую группу составили 22 человека с острой формой центральной серозной хориоретинопатией, критериями включения в эту группу были наличие отслойки ретинального пигментного и нейроэпителия сетчатки, длительность существования которых не превышала трех месяцев от момента появления первых жалоб. Патологический процесс характеризовался наличием локального дефекта пигментного эпителия с просачиванием флуоресцеина по данным ФАГ. Возраст пациентов был от 31 до 48 лет, составив в среднем 40,1±6,3 лет. Во вторую клиническую группу вошли 79 пациентов с хронической формой ЦСХР, с длительностью патологического процесса более трех месяцев с момента появления первых жалоб, а так же наличием по данным флуоресцентной ангиографии распространенной атрофии пигментного эпителия от ¼ до 2 ДД. Средний возраст пациентов с хронической формой ЦСХР составил от 35 до 54 лет, средний возраст 44,8±11,4 года. В зависимости от картины ФАГ пациенты данной группы были разделены на две подгруппы: 1-ая подгруппа (59 человек, средний возраст 43,4±10,4 года) – с распространенной атрофией пигментного эпителия и диффузным ликеджем флуоресцеина, 2-ая подгруппа (20 человек, средний возраст 39,2±9,3 года) – с распространенной атрофией пигментного эпителия и локальной точкой ликеджа флуоресцеина. Группа контроля была сформирована из 20 человек, не предъявляющих жалоб со стороны органа зрения; остротой зрения не менее 1,0 с коррекцией, рефракцией, не превышающей отклонения от –3,0 до +3,0 Дптр, с нормальным цветоощущением. Возраст мужчин контрольной группы варьировал от 30 до 44 лет и в среднем составил 39,2±5,4 лет. Из группы исследования сознательно были исключены лица женского пола, с учетом преимущественного поражения мужчин в соотношении 6:1, и необходимостью изучения эндокринного статуса. 36 Методы лечения Пациентам первой клинической группы - ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия и с точкой ликеджа флуоресцеина по данным ФАГ (22 человека) выполнялась фокальная лазеркоагуляция точки просачивания. Механизм фокальной лазеркоагуляции заключается в создании хориоретинальной спайки и механическом закрытии дефекта ретинального пигментного эпителия. Для проведения лазерной операции использовался коагулирующий лазер с длиной волны 577 нм. Под местной инстилляционной анестезией с помощью трехзеркальной линзы Гольдмана в проекции точки ликеджа флуоресцеина, выявленной при ангиографии, наносилось несколько лазерных коагулятов (от 1 до 3). Диаметр пятна составлял 100 мкм, длительность импульса – 0,1-0,15 с, мощность излучения составляла 80-120 мВт. Критерием выбора энергии лазерного воздействия являлось получение коагулята низкой или средней интенсивности. Пациенты осматривались через 1, 3 и 6 месяцев после проведенного лечения. 23 пациента (средний возраст 35,1±4,8 лет) из второй клинической группы - ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия и диффузным ликеджем флуоресцеина получали консервативное лечение. Консервативная терапия в настоящее время является наиболее распространенным методом лечения хронической формы ЦСХР. Она включала назначение ингибиторов карбоангидразы местно и системно, антиоксидантов, вазоактивных и седативных препаратов. Длительность курса лечения составила один месяц. Пациенты осматривались через 1, 3, 6 месяцев после терапии. Оценка эффективности лечебных мероприятий проводилась с целью определения влияния сочетанного изменения ретинальной ткани (отслойка нейроэпителия и пигментного эпителия) на резистентность к различным видам лечения. 37 2.2. Методы исследования Для всесторонней оценки структурно-функционального состояния зрительной системы были применены как рутинные, так и высокоинформативные методы исследования внутриглазных структур, зрительных функций и показателей гемодинамики в регионарных сосудах. Кроме того, с целью выяснения исходной реактивности организма проводилось исследование некоторых показателей эндогенного воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции, изучался эндокринный статус пациентов. 2.2.1.Офтальмологические методы исследования Острота зрения (визометрия) определялась монокулярно вдаль без коррекции и с максимальной коррекцией с использованием сменяющихся оптотипов на фороптере АСР–6 Topcon (Япония) со встроенной системой смены корригирующих линз. Острота зрения являлась основным показателем разрешающей способности глаза. Поле зрения определялось с помощью компьютерного кампиметра Galaxy Pro, Германия и пороговой стратегии Fast-24-fast-thresholds с проекций полученных результатов на глазное дно пациентов. Основными критериями были Mean Deficit (MD) – депрессия световой чувствительности сетчатки и Deficit Volume – дефицит объема, характеризующий суммарную площадь и глубину скотом. Электрофизиологические исследования (ЭФИ) проводились на приборе DIAGNOST (Россия) и включали в себя определение: 1) электрической чувствительности (фосфен), характеризующей функциональное состояние биполярных и ганглиозных клеток сетчатки; 2) лабильности, отражающей состояние проводящих путей; 38 3) критической частоты слияния мельканий, которая отражает функционирование всего зрительного анализатора от палочек и колбочек до корковых окончаний. Рефрактометрия, определяющая степень аметропии, и кератометрия, определяющая кривизну роговицы, выполнялись с помощью автокераторефрактометра КR-3500 фирмы Topcon (Япония). Ультразвуковая эхобиометрия проводилась в режиме А- сканирования для измерения передне-задней оси, глубины передней камеры, толщины хрусталика. Исследование выполнялось с использованием ультразвукового А-скана – MentorA/PIII (США) [31; 32; 67]. Тонометрия проводилась по методу Маклакова десятиграммовым грузом и характеризовала уровень внутриглазного давления. Биомикроскопия переднего отрезка глаза, позволяющая оценить состояние роговицы, радужки, хрусталика и передних отделов стекловидного тела, осуществлялась с помощью щелевой лампы Carl Zeiss (Германия) [39; 62; 130]. Офтальмоскопия, позволяющая оценить состояние сетчатки и зрительного нерва, проводилась с помощью щелевой лампы Carl Zeiss (Германия). Именно офтальмоскопия с использованием бесконтактных и контактных нейтрализующих фундус-линз в настоящее время является одним из основных методов диагностики центральной серозной (Optical Coherence хориоретинопатии [22; 37; 38; 200]. Оптическая когерентная томография Tomography) проводилась на томографе ОСТ-HD Cirrus фирмы Zeiss Meditec Inc(США). Проводилось сканирование центральных отделов сетчатки в пределах 30 градусов от точки фиксации. Использовался протокол сканирования Macular Cube 512*128 [1; 63]. 39 С помощью кодированной карты (рис. 1) проводилась оценка толщины сетчатки в фовеолярной области в различных сегментах. Рис. 1. Кодированная числовая карта, отображающая суммарную толщину сетчатки макулярной области по секторам: С – в центре макулы (фовеа); 1Т – в темпоральном секторе, участок 1; 2Т – в темпоральном секторе, участок 2; 1N – в назальном секторе, участок 1; 2N – в назальном секторе, участок 2; 1I – в нижнем секторе, участок 1; 2I – в нижнем секторе, участок 2; 1S – в верхнем секторе, участок 1; 2S – в верхнем секторе, участок 2. У всех пациентов с ЦСХР толщина сетчатки оценивалась в автоматическом режиме соответственно сегментам кодированной карты. Толщина сетчатки в центре макулярной зоны (фовеа) соответствовала значению в секторе С. Однако, наиболее важными оцениваемыми показателями были высота отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки, которые измерялись вручную. Высота отслойки ретинального пигментного эпителия измерялась в секторе наибольшего его отстояния от хориоидеи (рис.2). Высота отслойки нейроэпителия измерялась в секторе наибольшего его отстояния от пигментного эпителия (рис.3). 40 Рис.2 OСT-изображение сетчатки макулярной зоны пациента с ЦСХР с отслойкой ретинального пигментного эпителия Рис.3 OСT-изображение сетчатки макулярной зоны пациента с ЦСХР с отслойкой нейроэпителия сетчатки Цветовое допплеровское картирование сосудов глаза. Ультразвуковая допплерография – это неинвазивный метод исследования, определяющий частоту излучаемого и отраженного ультразвукового сигнала (эффект Допплера) [58]. Метод позволяет изучать и регистрировать кровоток, количественно и качественно оценивать его динамические параметры. Качественный анализ допплеровского спектра сдвига частот свидетельствует о характере кровотока в сосуде и предоставляет уникальную информацию о физиологии и патологии кровообращения в изучаемом сосуде. 41 Цветовое допплеровское картирование дает возможность при помощи цветного модуля визуализировать динамику кровотока в сосудах малого диаметра при наложении цвета на их двухмерное изображение. Цветовое допплеровское транспальпебральным ультразвукового методом прибора картирование при General проводилось помощи Electric контактным многофункционального Voluson 730 Expert, многочастотного линейного датчика с частотой 10 МГц или датчика электронного конвексного сканирования с частотой 7,5 МГц. Определялись систолическая (PSV), диастолическая (EDV) скорости кровотока, средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла (MnV), а так же индекс резистентности сосудистой стенки (RI) в глазничной артерии (ГА), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА), центральной артерии (ЦАС) и вене (ЦВС) сетчатки. Визуализацию сосудов глазного яблока осуществляли электронным курсором пульсирующего допплеровского луча и компьютерной обработкой движущихся цветных изображений в различных областях орбиты. Поток по направлению к датчику обозначался красным цветом, а от датчика – синим. Кровоток в глазничной артерии определяли от области изгиба сосуда вокруг зрительного нерва до верхнего угла орбиты. Кровоток в центральной артерии сетчатки исследовали на участке от 0 до 10 мм от места ее входа в толщу ствола зрительного нерва до глазного яблока. Центральная вена сетчатки проходит вблизи ЦАС, и спектры этих сосудов обычно накладываются друг на друга. В отличие от артериального спектра с высоким пиком в систолу, в вене регистрировали непрерывный поток с минимальными колебаниями во время систолы и диастолы. Задние цилиарные артерии визуализировались по обеим сторонам зрительного нерва до области их проникновения в склеру. Данный метод дает возможность оценить гемодинамику глаза путем анализа формы допплеровской волны и регистрации скоростей кровотока: 42 максимальной систолической скорости, конечной диастолической скорости и средней скорости кровотока. Для получения информации о состоянии сосудистой системы проксимальнее и дистальнее исследуемого сосуда определяют индекс резистентности. Флуоресцентная ангиография глазного дна – метод объективной оценки сосудов сетчатки и хориоидеи, а также состояния пигментного эпителия, заключающийся во внутривенном введении особого красителя – флуоресцеина и наблюдении за его прохождением по сосудам глазного дна. Исследование проводили на фундус-камере Topcon TRC-50DX, Япония. Для контрастирования кровотока применяли 5,0 мл флуоресцеина (20% раствор флуоресцеина-натрия) производства фирмы Alcon, США. Ангиографии предшествовали фотографии глазного дна. С момента появления красителя на глазном дне проводилась серийная фотосьемка, фиксируя все фазы исследования. При ангиографическом исследовании оценивалась область заднего полюса глаза, ДЗН и средней периферии во всех сегментах глазного дна. Флуоресцентная ангиография позволила четко визуализировать дефекты пигментного эпителия, участки его атрофии, точку ликеджа флуоресцеина, отслойку пигментного и нейроэпителия сетчатки. 2.2.2. Методы исследования исходной реактивности организма Исследование эндокринного статуса Определение концентрации кортизола. Кортизол – стероидный гормон пучковой зоны коры надпочечников, является регулятором всех видов обменных процессов в организме. Кортизол начинает усиленно синтезироваться в ответ на стресс и играет ключевую роль в защитных реакциях организма [68]. 43 Концентрация кортизола определялась в сыворотке крови. Забор крови проводился утром, натощак. Перед исследованием исключались интенсивные физические нагрузки, по возможности стресс. Исследование концентрации кортизола в сыворотке крови проводилось иммунохемилюминесцентным методом на иммунохемилюминесцентной системе ADVIA Centaur фирмы Bayer, тест-наборы - той же фирмы. Сущность метода заключалась в образовании антител к кортизолу (присоединенному к молекуле альбумина). Определенное количество этих антител и меченые молекулы кортизола добавляли к пробе, в которой нужно было определить содержание кортизола, при этом возникали конкурентные взаимоотношения при связывании с антителами меченого и содержащегося в пробе кортизола. Определяли радиоактивность комплекса кортизол – антитело. Если в исследуемой пробе было много кортизола, он обусловливал сильную конкуренцию за ограниченную связь с антителами, от чего в свою очередь зависит ограниченное связывание радиоактивного кортизола. В результате последний в основном остается в несвязанном состоянии. Далее определяли количество несвязанного меченого кортизола. Концентрацию кортизола определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Определение концентрации тестостерона. Тестостерон – основной мужской половой гормон, секретируемый клетками Лейдига семенников у мужчин, а также в небольших количествах яичниками у женщин. Концентрацию общего тестостерона определяли в сыворотке крови радиоиммунологическим методом с помощью набора РИА – тестостерон – «Белорис». Исследования проводили в дублях. В пробирки с калибровочными пробами (0,05 мл), контрольной сывороткой (0,05 мл), образцами пациентов (0,05 мл) вносили по 0,1 мл раствора (125-йод)-прогестерона. Затем во все пробиркивносили по 1 мл смеси 44 преципитирующего реагента с антисывороткой. После тщательного перемешивания инкубировали 2 часа при температуре 18-25° С. После инкубации пробирки центрифугировали при комнатной температуре в течение 20 минут при 1500-2000g. После удаления надосадочной жидкости пробирки помещали в сцинтилляционный счетчик для измерения скорости счета (125-йод)прогестерона в каждой пробирке. Время счета – 1 минута. Концентрацию общего тестостерона определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Определение концентрации тиреотропного гормона гипофиза. Тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) – гликопротеин, выделяемый аденогипофизом. ТТГ действует главным образом на щитовидную железу, стимулируя синтез тироксина и трийодтиронина и выделение их в кровь. Тиреотропный гормон гипофиза исследовали в сыворотке крови иммуноферментным полуавтоматическим методом на базе системы иммуноферментного анализа фирмы «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария, с помощью набора TSHEIA DIA plus. Метод определения ТТГ гипофиза является одностадийным твердофазным иммуноферментным методом, основанным на принципе «сэндвича», при проведении которого используются высокоспецифичные мышиные моноклональные антитела против ТТГ гипофиза. Исследования проводили в дублях. Калибровочные пробы (100 мкл), образцы сыворотки пациентов (100 мкл) и контрольную сыворотку (100 мкл) инкубировали 30 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании в одну стадию с шариком (по одному в пробирке), покрытым антителами к ТТГ гипофиза и конъюгатом – вторыми моноклональными анти-ТТГ антителами, ковалентно связанными с пероксидазой (200 мкл). После трехкратной промывки шарики инкубировали в течение 15 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании с 250 мкл рабочего раствора субстрата (один объем субстратного 45 раствора тетраметилбензидина гидрохлорида и четыре объема субстратного буфера перекиси водорода). Реакцию прекращали добавлением 1 мл серной кислоты. Концентрацию ТТГ гипофиза в образце измеряли при 450 нм против фоновой пробы на фотометре Roche. Содержание ТТГ определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в мМЕ/л [36; 68; 200]. Референтные величины концентрации ТТГ в сыворотке крови – 0,4-4,2 мМЕ/л. Определение концентрации тироксина и трийодтиронина. Тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) являются важнейшими участниками в поддержании гомеостаза организма, так как влияют на все обменные процессы. Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) исследовали в сыворотке крови иммуноферментным полуавтоматическим методом на базе иммуноферментного анализа фирмы «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Тироксин – основной гормон щитовидной железы. Его концентрация превышает таковую Т3 в 60 раз. В работе мы определяли общий уровень Т4, так как до 99,9% его циркулирует в первично связанной форме с тироксинсвязывающим преальбумином. У здоровых людей Т4 содержит 90% протеинсвязанного йода. Определение Т4 проводили с помощью набора Т-4 EIA Cobascore, «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Метод определения Т4 является одностадийным конкурентным твердофазным иммуноферментным анализом, при котором используются высокоспецифичные мышиные моноклональные антитела против Т4. Исследование проводили в дублях. Калибровочные пробы (20 мкл), образцы сыворотки пациентов (20 мкл), контрольную сыворотку (20 мкл) инкубировали в течение 30 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании в темноте в одну стадию с шариками (по одному на каждую пробирку), покрытыми ковалентно связанными с белком-носителем Т4 и 46 конъюгатоммоноклональных мышиных анти-Т4 антител с пероксидазой хрена (250 мкл). После трехкратной промывки шарики инкубировали в течение 15 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании с 250 мкл рабочего раствора субстрата (один объем субстратного раствора тетраметилбензидина гидрохлорида и четыре объема субстратного буфера перекиси водорода). Реакцию прекращали добавлением 1 мл серной кислоты. Концентрацию Т4 в образце измеряли при 450 нм против фоновой пробы на фотометре Roche. Содержание Т4 определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Референтные величины концентрации общего Т4 в сыворотке крови у мужчин – 59-155 нмоль/л. Трийодтиронин синтезируется щитовидной железой, но основное количество Т3 образуется вне щитовидной железы при дейодировании Т4 в периферических тканях. Приблизительно 99,5% Т3, циркулирующего в крови, связано с белками, такими как тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин. Определяли общий уровень Т3, так как только 0,5% гормона находится в свободной форме. Определение проводили с помощью Т-3 EIA DIA plus, «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Метод является одностадийным конкурентным твердофазным иммуноферментным анализом, при котором используются высокоспецифичные моноклональные антитела овцы против Т3. Исследование проводили в дублях. Калибровочные пробы (50 мкл), образцы сыворотки пациентов (50 мкл), контрольную сыворотку (50 мкл) инкубировали в течение 30 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании в темноте в одну стадию с шариками (по одному на каждую пробирку), покрытыми полигаптеном (конъюгат Т3 с белком) и конъюгатоммоноклональных овечьих анти-Т3 антител с пероксидазой хрена (250 мкл). После трехкратной промывки шарики инкубировали в течение 15 47 минут при температуре 37°С и постоянном встряхивании с 500 мкл рабочего раствора субстрата (один объем субстратного раствора тетраметилбензидина гидрохлорида и четыре гидрохлорида буфера объема перекиси субстратного тетраметилбензидина водорода). Реакцию прекращали добавлением 1 мл серной кислоты. Концентрацию Т3 в образце измеряли при 450 нм против фоновой пробы на фотометре Roche. Содержание Т3 определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Референтные величины концентрации общего Т3 в сыворотке крови – 1,08-3,14 нмоль/л. Исследование показателей эндогенного воспаления и эндотелиальной дисфункции Определение концентрации микроальбумина в моче. Микроальбуминурия – это экскреция альбумина с мочой, превышающая допустимые нормальные значения, но не достигающая степени протеинурии. В норме экскретируется не более 30 мг альбумина в сутки, что эквивалентно концентрации альбумина в моче менее 20 мг/л при ее разовом анализе. При протеинурии экскреция альбумина с мочой превышает 300 мг/сут. Таким образом, диапазон колебаний концентрации альбумина в моче при микроальбуминурии составляет от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мг/л. Появление у пациента постоянной микроальбуминурии свидетельствует о начальных стадиях поражения клеточных мембран почечного клубочка. Определение микроальбуминурии проводилось с помощью иммунотурбидиметрии, это метод количественное измерение концентрации специфических белков по изменению мутности раствора при реакции антиген-антитело. Метод характеризуется достаточно высокой чувствительностью, которую можно повысить за счет использования латексных частиц. В ходе реакции образец мочи пациентов взаимодействовал со специфической антисывороткой, образуя 48 осадок, который измерялся турбидиметрически при длине волны 340 нм. Концентрация микроальбумина определялась методом построения стандартной кривой. Количество сформированного комплекса было прямо пропорционально величине микроальбумина в образце. Определение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCRP). Длительное время считалось, что клинически значимым является повышение концентрации С-реактивного белка выше 5 мг/л, при значениях ниже этой величины констатировалось отсутствие системного воспалительного ответа. Точное определение концентрации С-реактивного белка не считали клинически значимым. Однако ситуация изменилась, когда для повышения чувствительности метода антитела к С-реактивному белку стали иммобилизировать на частицах латекса. Это увеличило чувствительность определения С-реактивного белка примерно в 10 раз [20;101;170;213]. Метод был назван высокочувствительной иммунотурбидиметрией с латексным усилением. Обнаружено, что в норме в плазме крови всегда присутствуют «базовые» концентрации С-реактивного белка, то есть тот его уровень, который выявляется у здоровых людей. Референтное значение hsCRP составляет от 0,05 до 10 мг/л. 2.3. Статистическая обработка результатов Статистический анализ результатов исследования был проведен с помощью пакета современных статистических компьютерных программ (Statistica 6.0) и включал следующие этапы: 1. Дескриптивный анализ (описательная статистика результатов исследований). Для групп из описательной статистики были просчитаны следующие характеристики – среднее значение (М), стандартное отклонение (s). Показатели групп были проверены на нормальное распределение по критерию Колмогорова-Смирнова. Вариационные ряды сравнивались с применением критерия Манна-Уитни и критерия Уилкоксона. 49 Выбранный критический уровень значимости равнялся 5% (p<0,05) [13; 46]. 2. Многофакторный дискриминантный анализ, выявляющий наиболее информативные критерии, определяющие различия между лицами группы контроля и пациентами с ЦСХР [3, 6, 17; 41; 52; 69]. 3. Многофакторный регрессионный анализ (установления причинной связи) использовался для определения значений ряда зависимых переменных по известным значениям других независимых переменных [3; 17; 41; 52; 68]. 50 Глава 3. Особенности формирования различных форм центральной серозной хориоретинопатии Обзор современных литературных данных показал, что центральная серозная хориоретинопатия остается одним из наименее изученных заболеваний органа зрения. Клиническая картина ЦСХР характеризуется формированием отслойки пигментного и нейроэпителия в центральном отделе сетчатки, но этиология и патогенетические механизмы патологического процесса до сих пор являются предметом научных дискуссий. Многочисленные теории воспалительного, неврогенного, гормонального генеза имеют незавершенный характер, что во многом и определяет отсутствие патогенетически направленных, клинически эффективных лечебных мероприятий, особенно при хронической форме заболевания. Вследствие этого ЦСХР остается одной из наиболее часто встречающихся причин потери центральной остроты зрения у молодых, считающих себя практически здоровыми людей в возрасте от 25 до 40-50 лет, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость данного заболевания. С целью раскрытия неизвестных ранее механизмов развития патологического процесса, пациентам с ЦСХР были проведены: 1. Всестороннее офтальмологическое обследование; 2. Изучение состояния регионарной гемодинамики; 3. Исследование эндокринного статуса и некоторых показателей гомеостаза. Клинические исследования проведены у 121 мужчины, которые были распределены на 2 основные группы (с острой и хронической формами ЦСХР) и одну группу контроля, критерии включения в группы представлены в главе 2. 51 3.1. Структурно-функциональные изменения зрительной системы у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией Сравнительный анализ изменения структурного и функционального состояния зрительной системы у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР и лиц группы контроля показал (табл. 2), что основным клиническим симптомом ЦСХР было снижение остроты зрения вдаль до 0,66±0,22 (р<0,01) при острой форме заболевания и до 0,56±0,3 (р<0,01) – при хронической, по сравнению с группой контроля. Кроме того были выявлены достоверные различия в уровне ВГД между пациентами двух основных клинических групп. Хроническая форма ЦСХР сопровождалась снижением уровня ВГД по сравнению с острой формой до 2 мм рт. ст. Формирование и течение ЦСХР характеризовалось изменением не только центрального, но и периферического зрения. Исследование поля зрения с помощью пороговой стратегии Fast-24-fast-thresholds показало, что у пациентов с острой формой заболевания, несмотря на выраженную отслойку нейроэпителия сетчатки грубых дефектов в поле зрения не наблюдалось, депрессия световой чувствительности сетчатки (MD) составляла от 0,5 до 1,2 дБ, недостоверно превышая показатели группы контроля. Основной характеристикой снижения световой чувствительности было практически пятикратное увеличение объема и глубины центральных скотом: показатель DV (дефицит объема) у пациентов с ЦСХР составлял 32±12,4 дБ deg2, в контрольной группе 7,1±1,4дБ deg2 (р<0.01). В отличие от пациентов с острой формой ЦСХР при хроническом течении заболевания распространенная атрофия ретинального пигментного эпителия сопровождалось появлением парацентральных относительных скотом в центральной зоне 10 градусов, отмечалось расширение слепого пятна и депрессия периметрических показателей в аркуатных зонах не связанных с ДЗН. Как видно из данных представленных в таблице депрессия световой 52 чувствительности сетчатки, площадь и объем скотом значительно превышали показатели группы контроля (MD – 1,6±1,2; DV – 68±16,4, p<0,01). Изучение ретинальной морфологии у пациентов с ЦСХР проводилось с помощью оптической когерентной томографии и флуоресцентной ангиографии. По данным ОСТ (табл. 2) толщина сетчатки в центральных отделах при острой форме ЦСХР в среднем составила 224,9±85,3 мкм, при хронической форме заболевания – 213±26,45 мкм и практически не отличалась от данного показателя группы контроля. Таблица 2 Сравнительная характеристика изменения показателей структурного и функционального состояния зрительной системы у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР и лиц группы контроля (М±s) Контрольная Острая форма Хроническая группа ЦСХР форма ЦСХР р, Манна- (1) (2) (3) Уитни N=20 N=22 N=79 39,2±5,4 40,1±6,3 44,8±11,4 0,89±0,31 0,66±0,22 0,56±0,3 1-3<0,01 ВГД, мм рт. ст. 18,8±3,61 19,0±2,05 17,0±1,58 2-3<0,01 MD, дБ 0,5±0,08 0,8±0,22 1,6±0,2 Показатель Возраст, годы Острота зрения, ед. 1-3<0,01 2-3<0,01 1-2<0,01 DV, дБ deg2 7,1±1,4 32±12,4 68±16,4 1-3<0,01 2-3<0,01 ПЗО, мм 23,4±1,23 22,68±0,75 53 23,29±1,57 Продолжение таблицы 2 1-2<0,01 Фосфен, мкА 74,0±29,5 84,0±14,29 111,53±33,6 1-3<0,01 2-3<0,01 Лабильность, Гц 39, ±13,9 44,1±2,23 42,6±4,83 КЧСМ, Гц 46,6±2,4 35,76±1,96 32,9±3,16 212,4±79,86 224,9±85,3 213,0±26,45 1-2<0,01 1-3<0,01 Толщина сетчатки в МZ, мкм Высота отслойки ПЭ, мкм Высота отслойки НЭС, мкм 1-2<0,01 - 50,6±12,67 35,69±23,34 1-3<0,01 2-3<0,01 - 238,3±80,4 215,5±129,9 1-2<0,01 1-3<0,01 При всех формах ЦСХР в 100% случаев диагностировалась отслойка нейросенсорной сетчатки (рис. 4а, 5а). На томограммах четко видно скопление серозной жидкости между нейроэпителием и пигментным эпителием, дефекты пигментного эпителия, через которые жидкость проникает в субретинальное пространство, образуя отслойку нейроэпителия. Высота отслойки нейроэпителия сетчатки варьировала от 53,4 мкм до 513,0 мкм, в среднем составив при острой форме заболевания 238,3±80,4 мкм (р<0,01), при хронической – 215,5±129,9 мкм (р<0,01). Анализ компьютерных томограмм сетчатки больных с ЦСХР позволил детализировать отслойку пигментного эпителия, выявленную у пациентов с острой формой ЦСХР в 45% случаев и у больных с хронической формой – в 67%. Отслойка пигментного эпителия сетчатки визуализировалась в виде небольшого проминирующего участка в пределах отслойки нейроэпителия, протяженностью от 10 до 50 мкм и высотой, как правило, не более 60 мкм 54 (рис. 4б, 5б), в среднем составив 50,6±12,67 (р<0,01) при острой форме заболевания и 35,69±23,34 (р<0,01) при хронической ЦСХР. Рис. 4. OСT-изображение сетчатки макулярной зоны пациентов с острой формой центральной серозной хориоретинопатии: а – отслойка нейроэпителия сетчатки; б – отслойка нейроэпителия и ретинального пигментного эпителия Рис. 5. OСT-изображение сетчатки макулярной зоны у пациентов с хронической формой центральной серозной хориоретинопатии: а – отслойка нейроэпителия сетчатки; б – отслойка нейроэпителия и ретинального пигментного эпителия Анализ результатов флуоресцентной ангиографии показал (табл.3), что при острой форме ЦСХР в 100 % случаев наблюдается четко выраженная точка просачивания, которая визуализировалась в виде одного или нескольких фокусов гиперфлуоресценции, появляемых в раннюю фазу исследования. В большинстве случаев диффузия красителя определялась в виде «чернильного пятна», концентрически распространяющегося от точки фильтрации (рис.6). В30% случаев картина гиперфлуоресценции напоминала 55 «дымок». Далее в ходе ангиографии можно было проследить диффузию флуоресцеина по всей площади отслоенной нейросенсорной части сетчатки. Количество точек просачивания варьировало от одной до трех. В 60% случаев определялась одна точка фильтрации, которая чаще всего располагалась в верхне-носовом квадранте макулы. При визуализации двух и более точек ликеджа их топография была различная, но не выходила за пределы макулярной зоны. Рис. 6. Флуоресцентная ангиограмма пациентов с острой формой ЦСХР При этом площадь повреждения пигментного эпителия, рассчитываемая в диаметрах диска зрительного нерва (ДД), составляла около 1/10 ДД и представляла точечный дефект пигментного эпителия. При хронической ЦСХР в раннюю фазу исследования определились очаги пятнистой гиперфлуоресценции размером от ¼ до 2 ДД, что соответствовало площади атрофии пигментного эпителия. По данным ФАГ было выделено две клинические формы заболевания. Первая форма наблюдалась у 59 пациентов (63,9 %). В этих случаях в позднюю венозную фазу исследования определялось диффузное просачивание флуоресцеина в проекции измененного пигментного эпителия, с дальнейшим накоплением красителя под отслоенным нейроэпителием сетчатки. Вторая форма наблюдалась у 20 пациентов (36,1 %), у которых в позднюю венозную фазу исследования на фоне диффузной атрофии 56 пигментного эпителия визуализировалась четко выраженная точка просачивания флуоресцеина, с дальнейшим накоплением красителя под отслоенным нейроэпителием сетчатки (рис.7). Рис. 7. Флуоресцентная ангиограмма пациентов с хронической формой ЦСХР Таблица 3 Сравнительная характеристика ангиографических признаков острой и хронической форм ЦСХР Показатель Точка ликеджа флуоресцеина Острая форма ЦСХР Хроническая форма ЦСХР (2) (3) N=22 N=79 100% 36,1% Количество 1 60% 54% точек ликеджа 2 32% 34% флуоресцеина 3 8% 12% - 63,9% 1/10 1/4 – 2 Диффузный ликедж флуоресцеина Площадь повреждения ПЭ, ДД Изменение морфологической структуры сетчатки сопровождалось не только снижением разрешающей способности глаза, но и нарушением нейропроведения (табл. 2). При этом показатель фосфена, отражающий 57 функциональное состояние ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва, оказался выше на 13,5% (р<0,01) при острой форме ЦСХР и на 49,3 % (р<0,01) – при хронической форме поражения по сравнению с группой контроля. Достоверное снижение показателя критической частоты слияния мельканий на 23,3 (р<0,01) и на 29,4% (р<0,01) у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР соответственно в сравнении с нормой подтверждает факт вовлечения в патологический процесс фоторецепторов макулярной области, которые являются основным источником генерации КЧСМ. В целом, результаты данного этапа исследования показали, что острая форма ЦСХР характеризуется наличием локального дефекта пигментного эпителия и соответствующей ему точкой ликеджа, и формированием отслойки ретинальной ткани. Хроническая форма, несмотря на меньшую высоту отслоенной сетчатки, характеризуется распространенной атрофией пигментного эпителия, на фоне которой может наблюдаться диффузный ликедж флуоресцеина или четко выраженная локальная точка просачивания, что может расцениваться как рецидив заболевания. Важным результатом исследования является выявление особенностей изменения ретинальной ткани у пациентов с разными клиническими формами ЦСХР. Патологический процесс может сопровождаться изолированной отслойкой нейроэпителия или сочетанием отслойки нейро- и пигментного эпителия сетчатки, что наблюдается в 45-67% случаев заболевания, в 1,5 раза чаще при хронической форме ЦСХР. Результаты оптической когерентной томографии и флуоресцентной ангиографии свидетельствуют о повреждении внешнего гематоретинального барьера у пациентов с ЦСХР. Глубина и площадь выявленных изменений более выражены при хронической форме заболевания с распространенной атрофией пигментного эпителия, что 58 сопровождается значительным снижением остроты зрения, более глубокой депрессией периметрических показателей, увеличением площади скотом, нарушением проведения по папилломакулярному пучку. 3.2. Изменение регионарной гемодинамики у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией Согласно существующей на сегодняшний день парадигме, гомеостаз глаза поддерживается наличием гемотоофтальмических барьеров, обладающих способностью, с одной стороны, избирательно пропускать необходимые для поддержания метаболизма тканей питательные вещества, а с другой – защищать глаз от патогенных агентов и биологически активных веществ, способных неадекватно изменить его деятельность. С учетом того, что основным патогенетическим механизмом центральной серозной хориоретинопатии является нарушение внешнего гематоофтальмического барьера, роль которого выполняют пигментный эпителий сетчатки и эндотелий хориокапилляров, хориоидального эпителия и было предположено, дегенеративные что дисфункция изменения пигментного эпителия сетчатки могут быть обусловлены как системными, так и регионарными гемодинамическими нарушениями. Для исследования регионарной гемодинамики было проведено цветовое допплеровское картирование сосудов глаза с изучением скоростных показателей и индекса резистентности в задних коротких цилиарных артериях, глазничной артерии, центральной артерии и вене сетчатки. Как видно из таблицы 4, при ЦСХР отмечается резкое снижение всех скоростных показателей и повышение индекса резистентности в ЗКЦА: по сравнению с показателями группы контроля определяется снижение систолической скорости кровотока при хронической форме заболевания с 14,9±2,7 группы контроля до 7,95±2,04 (р<0,01), при острой – до 10,03±2,62 (р<0,01), диастолической скорости кровотока с 4,8±1,5 до 3,58±0,94 (р<0,01) и 59 4,78±1,49 (р<0,01), а также средней скорости кровотока в течение сердечного цикла с 8,01±1,42 до 5,35±1,39 (р<0,01) и 6,39±168 (р<0,01) соответственно. Индекс резистентности сосудистой стенки был увеличен при хронической форме ЦСХР до1,05±0,11 (р<0,01), а при острой – до 0,95±0,09 (р<0,01) по сравнению с группой контроля – 0,63±0,08. Таблица 4 Изменение показателей регионарной гемодинамики у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР и лиц группы контроля (М±s) Показатель Контрольная Острая форма Хроническая группа ЦСХР форма ЦСХР р, Манна- (1) (2) (3) Уитни N=20 N=22 N=79 1-2<0,01 PSV ЗКЦА, см/с 14,9±2,7 10,03±2,62 7,95±2,04 1-3<0,01 2-3<0,01 EDV ЗКЦА, см/с 4,8±1,5 4,78±1,49 3,58±0,94 MnV ЗКЦА, см/с 8,01±1,42 6,39±168 5,35±1,39 RI ЗКЦА, % 0,63±0,08 0,95±0,09 1,05±0,11 PSV ГА, см/с 33,4±4,8 35,18±5,17 32,59±6,2 EDV ГА, см/с 9,23±1,45 9,78±1,91 9,6±2,4 MnV ГА, см/с 16,9±1,29 16,01±2,29 16,52±3,18 RIГА, % 0,72±0,08 0,7±0,12 0,73±0,08 PSV ЦАС, см/с 10,5±2,09 9,55±1,53 10,31±2,11 EDV ЦАС, см/с 2,9±0,3 3,4±0,78 3,54±0,96 MnV ЦАС, см/с 5,6±1,2 5,76±1,25 6,06±1,27 RI ЦАС, % 0,66±0,06 0,65±0,07 0,64±0,08 PSV ЦВС, см/с -4,36±0,72 -5,32±0,79 -5,2±0,86 EDV ЦВС, см/с -3,92±0,81 -3,77±0,56 -3,68±0,42 60 1-3<0,01 2-3<0,01 1-2<0,01 1-3<0,01 1-2<0,01 1-3<0,01 Продолжение таблицы 4 MnV ЦВС, см/с -4,12±0,49 -4,15±0,68 -3,96±0,64 RI ЦВС, % 0,32±0,08 0,31±0,09 0,39±0,1 Где PSV – систолическая скорость кровотока, EDV – диастолическая скорость кровотока, MnV – средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла, RI – индекс резистентности сосудистой стенки, ЗКЦА – задние короткие цилиарные артерии, ГА – глазничная артерия, ЦАС – центральная артерия сетчатки, ЦВС – центральная вена сетчатки. Такие изменения показателей гемодинамики в системе задних коротких цилиарных артерий свидетельствуют о наличии выраженной хориоидальной ишемии у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией, которая, возможно, запускает и поддерживает процесс хориоидальной дисфункции, приводя к повышению проницаемости хориокапилляров и формированию отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки в макулярной области. 3.3. Изменение эндокринного статуса у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией Неотъемлемым компонентом целостной реакции организма на любой раздражитель является активация гипоталамических нейросекреторных центров с одновременной продукцией соответствующих гормональных и нейрогормональных регуляторов. Гормоны являются интегрирующими факторами, определяющими метаболизм в разных органах и тканях. С учетом того, что в формировании адаптивных реакций основным звеном приспособительной активация деятельности является целенаправленная гипоталамо-гипофизарно-адрено-кортикальной системы, у пациентов с ЦСХР было проведено исследование уровня кортизола в сыворотке крови. Как видно из таблицы 5, у больных с ЦСХР уровень кортизола крови был повышен более чем в два раза по сравнению с контрольной группой, причем при острой форме заболевания этот показатель 61 превышал референтное значение и в среднем был равен 558,96±104,5 нмоль/л (р<0,01), а при хронической – 461,7±147,05 нмоль/л (р<0,01). Таблица 5 Изменение уровня гормонов у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР и лиц группы контроля (М±s) Показатель Кортизол, нмоль/л Тестостерон, нмоль/л Контрольная Острая форма Хроническая форма группа ЦСХР ЦСХР р, Манна- (1) (2) (3) Уитни N=20 N=22 N=79 249,4±81,5 558,96±104,5 461,7±147,05 1-3<0,01 1-2<0,01 17,2±2,4 24,03±5,08 8,83±3,98 1-3< 0,01 2-3< 0,01 Т3, нмоль/л 1,89±1,61 2,59±1,54 1,75±0,5 Т4, нмоль/л 67,4±32,1 65,48±32,2 71,48±10,22 ТТГ, мкМЕ/мл 1,94±0,8 1,41±0,5 2,44±1,11 -0,047±0,01 -0,02±0,03 -0,012±0,02 Нормир. Т3+ Нормир. Т4/ 1-2<0,01 Нормир. ТТГ 2-3<0,01 1-2<0,01 1-3< 0,01 Параллельно с увеличением концентрации кортикоидов у пациентов с ЦСХР был выявлен дисбаланс уровня тестостерона, который является одним из важных гормонов гипофизарно-гонадальной системы. Он оказывает разнообразное влияние на организм, участвуя в регуляции всех видов обмена, включая пластические процессы. Выявлено (табл. 5), что у пациентов с хронической формой ЦСХР происходит резкое снижение концентрации тестостерона в среднем до 8,83±3,98 нмоль/л (р<0,01), а при острой форме заболевания – повышение его уровня до 24,03±5,08 нмоль/л (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. 62 В понимании патогенеза многих патологических процессов важно рассматривать не изолированную концентрацию кортизола и тестостерона, а их соотношение, которое может быть использовано как показатель анаболического-катаболического статуса организма. Эти гормоны и их соотношение изменяются под влиянием физического или психологического стресса и подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез противовоспалительного интерлейкина-2. Так, у лиц контрольной группы соотношение кортизола и тестостерона составляет 1:14, у пациентов с острой формой ЦСХР – 1:25, а при хронической форме заболевания – 1:60, что говорит о нарушении взаимодействия симпатической и адренэргической систем, состояние которых имеет решающее значение в поддержании метаболизма тканей, а их дисбаланс вызывает ангиоспазм, приводит к повышению проницаемости капилляров. В ходе исследования установлено, что уровень тиреотропного гормона у больных с острой формой ЦСХР значительно ниже, чем у пациентов с хронической формой заболевания, что, возможно, и является следствием действия повышенной концентрации кортизола, который сдерживает высвобождение ТТГ и периферическое превращение Т3 в Т4. Кроме того, для оценки функционального состояния гипофизарнотиреоидной системы у пациентов с ЦСХР и лиц группы контроля рассчитывали универсальные системные индексы с использованием автоматизированной обработки данных. Интегральный индекс данной системы оценивали по соотношению суммы нормированных значений Т3 и Т4 к нормированному показателю ТТГ. В результате автоматизированной обработки данных было установлено, что интегральные индексы, отражающие функции щитовидной железы у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР, в два и четыре раза соответственно были меньше такового показателя в контрольной группе. Такое состояние можно 63 характеризовать как субклиническую эутиреоидную гипотиремию, то есть для данного патологического состояния характерна относительная функциональная тиреоидная недостаточность. Учитывая, что тиреоидные гормоны регулируют разнообразнейшие биологические процессы, начиная с поглощения кислорода до роста и дифференцировки клеток, необходимо учитывать этот факт при лечении данной категории больных. Кроме того звестно, что предварительное введение малых доз тиреоидных гормонов предупреждает снижение тонуса сосудов при последующем иммобилизационном стрессе, угнетая продукцию эндотелиального оксида азота, снижение концентрации которого лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции. Анализируя полученные данные исследования эндокринного статуса у пациентов с ЦСХР, в первую очередь обращает на себя внимание значительное повышение концентрации кортизола в крови. Этот стероидный гормон начинает усиленно синтезироваться в пучковой зоне коры надпочечников в ответ на стресс и играет ключевую роль в защитных реакциях организма, так как является регулятором всех видов обменных процессов. Длительное повышение концентрации кортизола в крови приводит к увеличению проницаемости и ломкости капилляров. Кроме того, кортизол вызывает значительную задержку NaCl в тканях, что может поддерживать их отек. Еще один патологический механизм кортизола заключается в стимуляции катаболических процессов, что ведет к дегенеративным изменениям различных органов и тканей. Повышенная концентрация кортизола оказывает нейротоксический эффект в тканях, имеющих глюкокортикоидные рецепторы. Выявленный дисбаланс концентрации тестостерона может свидетельствовать о том, что на стадии срочной адаптации превалируют симпато-адреналовая, гипофизарно-надпочечниковая и гипофизарно- тиреоидная системы, гормоны которых мобилизуют пластические и 64 энергетические резервы организма для преимущественного обеспечения эффекторного звена функциональной системы, что создает предпосылки для перехода на этап долговременной адаптации, существенным моментом которой является постстрессовая активация синтеза нуклеиновых кислот и белка. Несомненно, что на этом этапе должны выходить на первый план гормоны, обеспечивающие протеиносинтез и, следовательно, пластическое обеспечение повышенной потребности ткани. К таким гормонам относятся и половые, одним из них является тестостерон, продукция которого и повышается при острой форме заболевания. Однако в условиях хронического стресса продукция тестостерона снижается, что наблюдается у пациентов с хронической формой ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия. Выявленные изменения в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы у пациентов с распространенной атрофией пигментного эпителия отражают адаптивные реакции данной системы, направленные на поддержание энергетической обеспеченности организма и, следовательно, гомеостаза в целом. Таким образом, результаты исследования уровня кортизола, тестостерона и гормонов щитовидной железы у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией могут свидетельствовать о формировании у них общего адаптационного синдрома, находящегося в стадии резистентности, характеризующейся стабильной гипертрофией надпочечников, умеренным катаболизмом белка и нарушением перфузии тканей. У пациентов, как с острой формой заболевания, так и с хронической, сопровождающейся распространенной атрофией пигментного эпителия, наблюдаются нарушения в функционировании различных звеньев системы нейроэндокринной регуляции, что требует персонифицированного подхода к коррекции выявленных нарушений. 65 3.4. Изменение концентрации hsCRP и микроальбумина как маркеров хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией Известно, что в качестве индикаторов хронического вялотекущего воспаления могут выступать провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α), молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, ICAM-1, VCAM-1) и другие показатели гемостаза. Многочисленные современные исследования показали, что в клинической практике в отличие от короткоживущих цитокинов, для которых характерны циркадные изменения уровней, наиболее информативным и показательным маркером эндогенного воспаления сосудистой стенки является hsСRP – С-реактивный белок высокочувствительным методом определения. Определение концентрации hsСRP методом иммунотурбодиметрии с латексным усилением в сыворотке крови у пациентов с ЦСХР позволило выявить значительное увеличение его концентрации в среднем до 1,37±0,19 мг/л (р<0,01) при хронической форме заболевания по сравнению с группой контроля (табл. 6), что свидетельствует о наличии воспаления и ишемии в интиме сосуда. При острой форме заболевания концентрация hsСRP была повышена до 0,76±0,09 мг/л (р<0,01). Данные являются достоверными благодаря длительному периоду полувыведения hsСRP и высокой чувствительности метода исследования. 66 Таблица 6 Исследование уровня концентрации hsCRP в сыворотке крови и микроальбумина в моче у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР и лиц группы контроля (М±s) Показатель Контрольная Острая форма Хроническая форма группа ЦСХР ЦСХР р, Манна- (1) (2) (3) Уитни N=20 N=22 N=79 0,56±0,11 0,76±0,09 1,37±0,19 Высокочувств. С-реактивный белок, мг/л 1-3<0,01 (HsCRP) 1-2<0,01 Микроальбумин 5,0±0,2 в моче, мг/л 18,7±0,65 26,3±0,4 1-3<0,01 2-3<0,01 С учетом того, что сосуды глаза, так же как сосуды почки, относятся к системе микроциркуляции и их изменения в первую очередь сопровождают такие заболевания как артериальная гипертензия, сахарный диабет и др., на следующем этапе работы для выявления системных микрососудистых нарушений у пациентов с ЦСХР было проведено исследования микроальбумина в моче. Установлено, что уровень микроальбумина в моче при хронической форме ЦСХР превышал данный показатель группы контроля в пять раз, а при острой – в четыре раза (р<0,01). Причем у большинства пациентов, в 95% случаев, с распространенной атрофией пигментного эпителия этот показатель был выше референтного значения (20 мг/л). Такие изменения свидетельствуют о начальных стадиях поражения клеточных мембран почечного клубочка и могут подтверждать наличие у пациентов с ЦСХР эндотелиальной дисфункции, которая представляет собой системный процесс 67 постепенного и прогрессирующего повреждения внутреннего слоя сосудов и является центральным звеном патогенеза многих хронических заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, сахарный диабет и др. Эндотелиальная дисфункция всегда предшествует повреждению или нарушению функционирования любого сосуда, независимо от его органной локализации. Это касается артерий, вен, а также всех структурных компонентов системы микроциркуляции. Одной из важнейших характеристик дисфункции эндотелия считается увеличение его проницаемости за счет изменения формы и размеров эндотелиальных клеток, что ведет к появлению межклеточных щелей, сквозь которые проникают молекулы любого размера. Выявленные изменения позволяют предположить, что ЦСХР является системным процессом, сопровождающимся сосудистой стенки эндотелиальной хориокапилляров и выступает хроническим дисфункцией, своеобразной мишенью воспалением где эндотелий в реализации патологического процесса. Изменение концентрации микроальбумина в моче и hsCRP можно рассматривать как предикторы ЦСХР. 3.5. Комплексная оценка механизмов формирования центральной серозной хориоретинопатии На основании полученных результатов исследования и обобщения имеющихся литературных данных установлено, что в патогенезе центральной серозной хориоретинопатии участвуют системные и локальные, метаболические, гормональные, гемодинамические факторы, которые последовательно или параллельно, непосредственно или опосредованно воздействуют на состояние сосудистой стенки, вызывая ее повреждение, что, в свою очередь, способствует дальнейшему усугублению патологических нарушений и развитию ЦСХР. 68 На следующем этапе работы с целью выявления наиболее информативных критериев, позволяющих определить различия между людьми, составляющими группу контроля, и пациентами с острой формой ЦСХР, а также лицами группы контроля и пациентами с хронической формой заболевания, был проведен многофакторный дискриминантный анализ. Пошаговый дискриминантный анализ (вперед пошагово или назад пошагово) – это метод дискриминантного анализа, в котором параметры вводятся или исключаются последовательно, в зависимости от их информативности по F-критерию. В ходе проведенного анализа все параметры были предварительно стандартизированы. Затем была проведена проверка толерантности классификации, построена классификационная матрица отнесения обследуемых пациентов в группы и определен суммарный показатель правильной классификации. Отличия дискриминантных функций определены с помощью Лямбда-критерия Уилкса (0 – абсолютно точная классификация, 1 – абсолютно ошибочная). Проведен расчет линейной классификационной функции и меры Махаланобиса. Был выявлен высокий уровень дискриминирования исследуемых групп (100%). Совокупность наиболее информативных показателей, которые определяют различия между исследуемыми группами, представлены в таблицах 7, 8. Все представленные функции являются независимыми (ортогональными), и их вклад в разделение совокупностей не перекрывается. Ниже представлены уравнения канонической величины, отражающие совокупность наиболее информативных показателей, отличающих пациентов с острой формой ЦСХР от лиц группы контроля (К1-3); с хронической формой ЦСХР от лиц группы контроля (К2-3). I. К1-3=-6,46-2,5х1-3,3х2+0,8х3+1,2х4+0,7х5-0,7х6-1,3х7+57х8, где х1 – концентрация микроальбумина в моче; х2 – концентрация кортизола в крови; х3 – концентрация ТТГ в крови; х4 – средняя скорость 69 кровотока в течение сердечного цикла в ЗКЦА; х5 – острота зрения; х6 – концентрация Т3 в крови; х7 – величина отслойки нейроэпителия сетчатки; х8 – диастолическая скорость кровотока в ЗКЦА. Таблица 7 Классификационные признаки дискриминации пациентов с острой формой ЦСХР и лиц группы контроля Показатель F-критерий Уровень Вклад достоверности,р показателя, % Кортизол 50,1 <0,00001 20,1 Микроальбумин в моче 23,9 <0,00001 19,6 MnV ЗКЦА 23,3 <0,00001 20,3 Т3 16,5 <0,00001 8,0 ТТГ 11,9 <0,004 8,5 EDV ЗКЦА 9,9 <0,01 7,9 Отслойка НЭС 9,9 <0,01 7,3 Vis 7,0 <0,03 8,3 Наиболее информативными критериями дискриминации пациентов с острой формой ЦСХР и лиц группы контроля были показатели концентрации кортизола (F=50,1), трийодтиронина (F=16,5), тиреотропного гормона (F=11,9) в крови и микроальбумина в моче (F=23,9). Это еще раз свидетельствует о том, что изменение эндокринного статуса и эндотелиальная дисфункция являются важными механизмами формирования ЦСХР, подчеркивая системность патологического процесса (табл. 6). Следующими по уровню информативности являются линейные показатели кровотока в системе ЗКЦА (средняя скорость кровотока F=23,3; диастолическая скорость кровотока F=9,9), снижение которых свидетельствует о нарушении перфузии, что, возможно, и обусловливает 70 ишемизацию сетчатки и усугубляет процесс эндотелиальной дисфункции в сосудах хориоидеи. Наряду с этим определенный вклад в уравнение канонической величины, составляя 7,0 и 9,9 по F-критерию соответственно, вносят показатели клинического состояния, а именно острота зрения и величина отслойки нейроэпителия сетчатки. II. К2-3= 6,3+3,6х1+2,5х2+0,86х3+0,86х4-0,77х5-70,1х6-0,8х7, где х1 – концентрация кортизола в крови; х2 – величина отслойки нейроэпителия сетчатки; х3 – концентрация Т3 в крови; х4 – систолическая скорость кровотока в ЗКЦА; х5 – средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла в ЗКЦА; х6 – диастолическая скорость кровотока в ЗКЦА; х7 – диастолическая скорость кровотока в ЦВС. Таблица 8 Классификационные признаки дискриминации пациентов с хронической формой ЦСХР и лиц группы контроля Показатель F-критерий Уровень Вклад достоверности,р показателя,% Отслойка НЭС 51,9 <0,00001 22,3 Кортизол 27,2 <0,00001 26,6 Т3 25,3 <0,00001 15,4 EDV ЗКЦА 14,3 <0,001 7,5 PSV ЗКЦА 11,6 <0,005 12,2 MnV ЗКЦА 10,2 <0,009 9,3 EDV ЦВС 9,1 <0,01 6,7 При проведении дискриминантного анализа всей совокупности показателей пациентов с хронической формой ЦСХР и лиц группы контроля были получены следующие результаты. Наибольший информационный вклад в разделение двух групп по совокупности представленых признаков суммарно вносят критерии, характеризующие состояние регионарного 71 кровотока: скоростные показатели кровотока в системе ЗКЦА и ЦВС (F суммарный=45,2), что свидетельствует о глубоких гемодинамических нарушениях не только хориоидального, но и ретинального кровотока у пациентов с хронической формой ЦСХР. (табл. 8). Значимый вклад в построение уравнения канонической величины внесли показатели эндокринного статуса (кортизол (F=27,2)и трийодтиронин (F=25,3)). По сравнению с острой формой ЦСХР максимальный уровень информативной нагрузки пришелся на показатель величины отслойки нейроэпителия сетчатки (F=51,9), что говорит о более выраженном ретинальном повреждении при данной форме заболевания. На основании исследований была патогенетических результатов разработана механизмов всей совокупности концептуальная формирования хориоретинопатии (рис.8). 72 проведенных схема центральной включения серозной Рис 8. Концептуальная схема включения некоторых патогенетических механизмов центральной серозной хориоретинопатии Из схемы видно, что центральная серозная хориоретинопатия является системным процессом, ведущую роль в патогенезе которого играют гормональный дисбаланс, наличие хронического воспаления в сосудистой стенке и эндотелиальная дисфункция, а эндотелий хориокапилляров выступает своеобразной мишенью в реализации патологического процесса. Хориоидальная недостаточность и ишемия приводят к повышению проницаемости хориокапилляров и вызывает формирование отслойки пигментного эпителия, а в случаях формирования сквозных дефектов напрямую приводит к отслойке нейросенсорной сетчатки. 73 Длительные структурные нарушения сопровождаются нарастающей депрессией функциональной активности ганглиозных клеток сетчатки и проводимости по папилло-макулярному пучку и, в конечном счете, приводят к снижению остроты зрения. Таким эндокринного образом, статуса, в основе развития хроническое ЦСХР воспаление лежит и дисбаланс эндотелиальная дисфункция, в совокупности запускающие органные офтальмологические изменения, ключевыми из которых являются хориоидальная недостаточность и повреждение внешнего гематоретинального барьера. 74 Глава 4. Обоснование диагностических и классификационных критериев центральной серозной хориоретинопатии Результаты проведенного исследования убедительно показали, что существующее на сегодняшний день разделение центральной серозной хориоретинопатии на острую и хроническую формы не отражает в полной мере клинической картины заболевания и тяжесть патологического процесса, так как в основе этого деления лежат такие признаки, как наличие или отсутствие точки ликеджа на флуоресцентной ангиограмме и срок возникновения заболевания. Однако, как было показано в главе 3, точка ликеджа может наблюдаться как при изолированном дефекте пигментного эпителия без повреждения распространенной атрофии окружающей ткани, так пигментного эпителия и при на фоне рецидивах просачивания. Кроме того, в ходе проведенных исследований было выявлено, что эндокринные, гемодинамические воспаления, эндотелиальной нарушения, дисфункции, показатели а также эндогенного изменения офтальмологического статуса значительно отличаются у пациентов с локальным и распространенным изменением пигментного эпителия. Все это обосновало возможность и необходимость оптимизации существующей классификации с определением факторов риска и прогноза заболевания. 4.1. Статистическое обоснование клинических форм ЦСХР Опираясь на результаты высокоинформативных методов диагностики, представленные в главе 3, все пациенты с ЦСХР были разделены на 3 группы по характеру и степени изменения пигментного эпителия и ретинальной ткани в целом: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 75 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия и диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой ликеджа (рецидив просачивания). Для подтверждения правильности разделения пациентов с центральной серозной хориоретинопатией на три формы заболевания был проведен дискриминантный анализ, сущностью которого является возможность оценить одновременно всю совокупность диагностических критериев, включающих показатели морфо-функционального состояния зрительной системы и соматического состояния пациентов. Результаты полученных исследований, объединенные по совокупности имеющихся признаков в канонические величины, были распределены по расстоянию Махаланобиса на три группы: G1, G2, G3. Далее на основании клинических исследований и полученного в ходе работы набора признаков эти группы были соотнесены с разработанными нами формами заболевания: G1 – ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия, G2 – ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с рецидивом просачивания, G3 – ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным представлены на рис. 9. 76 просачиванием. Результаты Кор.1 от Корня 2 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 Кор. 2 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 G_1:15 G_2:25 G_3:26 Кор. 1 Рис. 9. График отображения различных форм ЦСХР в координатах первых двух канонических переменных: G1 – ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия, G2 – ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с рецидивом просачивания, G3 – ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием На рис. 9 видно, что показатели пациентов в трех группах с ЦСХР объединены переменными первой канонической величины на 70%, а вместе со второй переменной еще на 28%, что указывает на значительное разнообразие признаков в исследуемых группах. Кроме того, достоверность предложенного дискриминантного анализа подтверждалась расчетом квадрата расстояния Махаланобиса и критериями достоверности между всеми группами. Полученные результаты представлены в табл. 9. 77 Таблица 9 Результаты многомерного дискриминантного анализа пациентов с ЦСХР Группа Квадрат расстояний Достоверность, p Махаланобиса G1 G2 G3 G1 G2 G3 G1 0,0 3,8 5,67 - 0,00005 0,000005 G2 3,8 0,0 1,003 0,00005 - 0,013 G3 5,67 1,003 0,0 0,000005 0,013 - Видно, что между предложенными формами ЦСХР по всей совокупности исследуемых признаков имеется четкая дискриминация с высоким уровнем достоверности. Таким образом, были выделены три типа клинического течения ЦСХР, отличающихся своеобразным набором признаков, различия между которыми статистически достоверны, что позволяет говорить о соответствии построенной модели реальному патологическому процессу. 4.2. Изучение влияния комбинированного изменения ретинальной ткани на клиническое течение и функциональный прогноз ЦСХР Важным результатом работы является тот факт, что ЦСХР может протекать не только с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки, но и в комбинации с отслойкой пигментного эпителия. Сочетанное изменение ретинальной архитектоники наблюдалось у каждого второго пациента при всех формах ЦСХР. Но в то же время, на данном этапе работы оставался нерешенным вопрос, насколько наличие отслойки ретинального пигментного эпителия влияет на прогноз течения заболевания и определяет эффективность проводимого лечения. С целью определения степени влияния сочетанного изменения ретинального интерфейса на характер клинического течения ЦСХР, 78 был проведен сравнительный анализ результатов лечения пациентов с острой и хронической формами заболевания в двух подгруппах: с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки и при комбинации с отслойкой пигментного эпителия. Пациентам с острой формой ЦСХР - с точкой ликеджа флуоресцеина (22 человека) проводилась фокальная лазеркоагуляция сетчатки по стандартной технологии коагулирующим лазером с длиной волны 577 нм, пациенты с хронической формой заболевания с диффузным ликеджем флуоресцеина (23 человека) получали курсовую консервативную терапию (табл.10, 11). Таблица 10 Сравнительная характеристика изменения структурного и функционального состояния зрительной системы у пациентов с острой формой ЦСХР при изолированной отслойке нейроэпителия и комбинированной отслойке пигментного и нейроэпителия сетчатки до и после фокальной лазеркоагуляции (М±s) До лечения Показатель (1) Острота зрения, ед. Через 1 месяц после фокальной лаз. коагуляции (2) Через 3 месяца после фокальной лаз. коагуляции (3) Через 6 месяцев после фокальной лаз. коагуляции (4) р, МаннаУитни с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=8 Толщина с отсл. сетчатки в НЭС MZ, мкм n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=8 Высота с отсл. отслойки НЭС НЭС, мкм n=14 218,3±84,4 38,3±16,2 42,4±11,6 84,4±11,4 1-2<0,01 1-3<0,01 1-4<0,01 2-4<0,01 с отсл. НЭС+ПЭ n=8 229,4±75,5 75,2±21,4 81,4±10,8 98,6±18,6 1-2<0,01 1-3<0,01 0,54±0,23 0,85±0,19 0,8±0,06 0,8±0,2 0,5±0,18 0,65±0,21 0,5±0,12 0,55±0,22 195,9±15,2 192,4±59,6 193,2±5,7 190,7±42,4 202,2±63,8 201,4±43,4 203,4±41,6 203,1±52,4 79 1-2<0,01 1-3<0,01 1-4<0,01 Продолжение таблицы 10 Высота отслойки ПЭ, мкм с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=8 с отсл. Число (%) НЭС рецидивов n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=8 - - - - 53,9±12,7 50,2±19,6 50,8±10,1 52,1±21,5 - - 1 (7,1%) 2 (14,2%) - 1 (12,5%) - 2 (25%) Как видно из табл. 10, через месяц после фокальной лазеркоагуляции у пациентов с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки произошло достоверное увеличение остроты зрения на 57,4% (р<0,01). При этом высота отслойки нейроэпителия уменьшилась почти в шесть раз (р<0,01) (рис.10). Такие результаты сохранялись на весь период наблюдения у 11 пациентов, в трех случаях в сроки от одного до шести месяцев произошел рецидив заболевания с появлением новой точки ликеджа флуоресцеина. Рис. 10. OСT-изображение сетчатки макулярной зоны у пациента с острой формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до лечения толщина сетчатки 190 мкм, высота отслойки нейроэпителия 250 мкм; б – через месяц после фокальной лазеркоагуляции толщина сетчатки 190 мкм, высота отслойки нейроэпителия 10 мкм Иная картина наблюдалась у больных ЦСХР с сочетанием отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки. 80 Восстановление интерфейса сетчатки через один и шесть месяцев после лазерной коагуляции точки ликеджа происходило не полностью. Отслойка пигментного эпителия сохранялась на весь период наблюдения у всех пациентов, сопровождаясь снижением остроты зрения (рис. 11), хотя высота отслойки нейроэпителия уменьшилась на 67,2%. Важно подчеркнуть, что количество рецидивов, характеризующихся увеличением отслойки нейроэпителия сетчатки в сроки от одного до шести месяцев после фокальной лазеркоагуляции, отмечено у трех человек, что в процентном соотношении превышало количество рецидивов у пациентов без отслойки пигментного эпителия. Рис. 11. OСT-изображение сетчатки макулярной зоны пациента с острой формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до лечения толщина сетчатки 201 мкм, высота отслойки нейроэпителия 198 мкм, высота отслойки пигментного эпителия 87 мкм; б – через месяц после фокальной лазеркоагуляции толщина сетчатки 197 мкм, высота отслойки нейроэпителия 60 мкм, высота отслойки пигментного эпителия 87 мкм Оценка результатов, полученных при назначении консервативного лечения 23 пациентам с хроническим течением заболевания, сопровождающимся распространенной атрофией пигментного эпителия, показала, что данный вид терапии является низкоэффективным. Из данных, представленных в таблицы 11 видно, что анатомо-функциональное состояние зрительной системы на фоне проводимой курсовой медикаментозной терапии практически не изменилось. Не произошло значительных сдвигов в остроте зрения, а так же отсутствовала положительная динамика со стороны структурных взаимоотношений измененной ретинальной ткани по данным ОСТ: толщина сетчатки, высота отслойки пигментного и нейроэпителия в 81 среднем уменьшились статистически не достоверно (рис. 12), хотя у пяти пациентов (21,7%) постепенно в сроки от 3 до 6 месяцев наблюдалось полное прилегание отслойки нейроэпителия. Однако, это не сопровождалось восстановлением зрительных функций, что может быть объяснено нарастанием патологических изменений пигментного эпителия на фоне длительно существующей отслойки нейроэпителия сетчатки. Рис. 12. OCT-изображение сетчатки макулярной зоны у пациента с хронической формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до консервативного лечения толщина сетчатки 250 мкм, высота отслойки нейроэпителия150 мкм; б – через месяц после консервативного лечения толщина сетчатки 240 мкм, высота отслойки нейроэпителия 150 мкм У пациентов с наличием комбинированного изменения ретинальной ткани было выявлено более существенное снижение остроты зрения, как до лечения, так и после проведения курса медикаментозной терапии. Так же у лиц этой группы, несмотря на проводимую терапию, практически отсутствовала положительная динамика морфологических изменений центральных отделов сетчатки. Кроме того, к 6 месяцем наблюдалось незначительное увеличение отслойки нейроэпителия у большинства пациентов. Высота отслойки ретинального пигментного эпителия на фоне консервативного лечения практически не изменилась. Таким образом, достоверная разница показателей, характеризующих исходное струтктурное и фунциональное состояние зрительной системы и ее 82 изменение на протяжении 6 месяцев после консервативной терапии, отсутствовала. Таблица 11 Сравнительная характеристика изменения структурного и функционального состояния зрительной системы у пациентов с хронической формой ЦСХР при изолированной отслойке нейроэпителия и комбинированной отслойке нейро- и пигментного эпителия сетчатки до и после консервативного лечения (М±s) Показатель До лечения Через 1 месяц после конс.леч. (2) Через 3 месяца после конс.леч. (3) Через 6 месяцев после конс.леч. (4) 0,45±0,13 0,5±0,2 0,55±0,1 0,4±0,08 0,4±0,2 0,4±0,3 207,4±32,2 199,5±65,3 211,3±26,1 210,4±12,5 222,8±43,2 210,8±24,1 257,5±55,4 249,4±21,1 - - 64,2±25,8 62,9±24,6 - - 1 (7,1%) 2 (14,2%) - - 1 (11,1%) 4 (44,4%) (1) Острота зрения, ед. Толщина сетчатки в MZ, мкм Высота отслойки НЭС, мкм Высота отслойки ПЭ, мкм Число (%) рецидивов с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=9 с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=9 с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=9 с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=9 с отсл. НЭС n=14 с отсл. НЭС+ПЭ n=9 83 0,35±0,08 189,4±32,8 208,1±32,1 216,2±14,1 249,5±8,4 - 64,8±11,4 0,3±0,15 188,3±43,2 210,9±21,3 218,9±13,4 256,6±17,5 - 64,3±18,4 р, Уилкоксон Кроме того, было выявлено, что у пациентов с изолированным изменением нейроэпителия сетчатки за весь период наблюдения в сроки от 3 до 6 месяцев после консервативного лечения в 21,3% случаев наблюдался рецидив заболевания с увеличением высоты отслойки нейроэпителия сетчатки. При сочетанном изменении ретинальной ткани в эти же сроки количество рецидивов составило более 55%. Необходимо подчеркнуть, что отслойка ретинального пигментного эпителия сохранялась на весь период наблюдения у всех пациентов и отягощала течение заболевания. В целом полученные результаты позволяют говорить о том, что отслойка ретинального пигментного эпителия является прогностически неблагоприятным признаком течения всех форм ЦСХР и обусловливает резистентность к проводимому лечению. Обобщая полученные данные, предлагается следующим образом расширить и видоизменить классификацию центральной серозной хориоретинопатии, выделив клинические формы, основным критерием разделения которых является степень альтерации ретинального пигментного эпителия: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой ликеджа (рецидив просачивания). Каждая из этих форм может протекать с изолированной отслойкой нейроэпителия и с комбинированной отслойкой и пигментного и нейроэпителия сетчатки. Таким образом, предложенная классификация позволяет уже на этапе диагностики определить форму патологического процесса и разработать 84 патогенетически направленный алгоритм лечебных мероприятий, а так же оценить прогноз течения заболевания. Алгоритм диагностики больных с ЦСХР (рис.13): 1. Тщательный сбор анамнеза с целью выявления предикторов заболевания. 2. Всестороннее изучение офтальмологического статуса с определением формы ЦСХР по данным флуоресцентной ангиографии и компьютерной томографии, а также определение степени хориоидальной ишемии по данным допплерографии и ангио-ОСТ. 3. Оценка соматического статуса с определением исходной концентрации микроальбумина в моче и С-реактивного белка в сыворотке крови высокочувствительным методом как факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию; кортизола и тестостерона, как показателей срыва нейроэндокринной регуляции. Рис 13. Схема алгоритма диагностики пациентов с центральной серозной хориоретинопатией: PSV- систолическая скорость кровотока; EDV- диастолическая 85 скорость кровотока; MnV- средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла; RIиндекс резистентности; Т3- трийодтиронин; Т4- тироксин; ТТГ- тиреотропный гормон В свою очередь лечебные мероприятия должны зависеть от типа хориоретинопатии и могут быть представлены в виде следующих рекомендаций: При ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания) целесообразно выполнение фокальной лазеркоагуляции точки ликеджа. При ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия (с диффузным просачиванием) патогенетически оправдано применение возможна комбинация методов, улучшающих хориоидальный кровоток. При ЦСХР с рецидивом просачивания фокальной лазеркоагуляцией с методами, влияющими на хориоидальный кровоток. Выявленная отслойка пигментного эпителия при всех типах ЦСХР является неблагоприятным прогностическим признаком, требующим длительного наблюдения за пациентами и в некоторых случаях – проведения дополнительных лечебных мероприятий. Важным и необходимым компонентом лечения ЦСХР является компенсация выявленных соматических изменений и назначение средств, улучшающих регионарный кровоток, ингибиторов АПФ, антиоксидантов, статинов по показаниям. Кроме того, необходима оценка эффективности системной терапии по динамике показателей, характеризующих степень эндотелиальнй дисфункции и эндокринного статуса. Таким образом, результаты, полученные в ходе проведенного исследования, способствовали разработке патогенетически обоснованных классификационных и диагностических критериев ЦСХР, использование 86 которых в клинической практике позволит персонифицировать лечебную тактику, повысив ее эффективность. 87 Заключение Центральная серозная хориоретинопатия, несмотря на значительное количество исследований, остается одним из наименее изученных заболеваний органа зрения. Согласно обобщенным данным, представленным в Basic and Clinical Course многофакторную Retina and Vitreous, 2001, заболевание имеет этиологию, сложный патогенез и характеризуется формированием участка локальной или мультифокальной фильтрации жидкости преимущественно в макулярной области сетчатки в результате нарушения барьерной и насосной функции пигментного эпителия. Наличие большого количества разнообразных и в некоторых случаях противоречащих друг другу теорий формирования ЦСХР свидетельствует о том, что этиология заболевания до конца не изучена. Л. И. Балашевич с соавторами, 2007, обобщая представления об этиопатогенезе ЦСХР, показал, что до сих пор параллельно существуют следующие гипотезы ее формирования: неврогенная, гормональная, токсическая, сосудистая, аллергическая, инфекционная и наследственная (Yannuzzi L.A.,1979; Marmor M., 1990; Gass J.D., 1991; Guyer D.R., 1994; Moschos M., 2007), большинство из которых не нашли подтверждения в связи с отсутствием достаточного количества доказательного материала. Предложенное в 1968 г. J.D. Gass и активно использующееся на сегодняшний день в повседневной практике разделение центральной серозной хориоретинопатии на острую и хроническую формы не отражает в полной мере картину заболевания и тяжесть патологического процесса, так как в основе этого деления лежит единственный признак - наличие или отсутствие точки ликеджа на флюоресцентной ангиограмме (Кацнельсон Л.А., 1977; Gass J.M., 1968; Coscas G., 1970; Cohen D., 1983; Marmor M.F., 1988). Возможно, именно отсутствие целостного представления об особенностях этиопатогенетических механизмов формирования центральной 88 серозной хориоретинопатии и определяет недостаточную эффективность лечебных мероприятий (Gass J.D., 1987, 1992; Iide T., 2003; Sekiryu T., 2010). Так, широко распространенные и общепринятые методы лечения медикаментозная терапия, фокальная лазеркоагуляция точки ликеджа носят временный симптоматический характер, не всегда позволяют добиться желаемого клинического эффекта и избежать рецидивов заболевания в 2544% случаев (ImamuraY., 2009). Хронический или рецидивирующий характер течения заболевания, а также значительная распространенность ЦСХР среди лиц молодого трудоспособного возраста еще раз подчеркивает медицинскую и социальную значимость проводимого исследования. Все это обусловило актуальность проводимой работы и её основную цель, которая заключалась в следующем: выявить особенности клинического течения различных форм центральной серозной хориоретинопатии и на этой основе обосновать диагностические и классификационные критерии заболевания. Для реализации цели последовательно решались следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ изменения структуры сетчатки и зрительных функций у пациентов с различными формами ЦСХР. 2. Изучить особенности регионарного кровотока с помощью цветного допплеровского картирования орбитальных сосудов у пациентов с разными формами ЦСХР. 3. Оценить исходную реактивность организма у пациентов с разными формами ЦСХР по результатам исследования эндокринного статуса, показателей характеризующих эндогенное воспаление и эндотелиальную дисфункцию. 4. На основании сравнительного анализа структурно- функционального состояния сетчатки и результатов лечения пациентов с 89 ЦСХР определить прогностические и классификационные критерии заболевания. 5. С учетом результатов проведенного исследования разработать алгоритм диагностики больных ЦСХР. Для реализации поставленной цели проведено обследование 121 мужчины, которые были разделены на две основные клинические и одну группу контроля. Первую клиническую группу составили 22 человека с острой формой центральной серозной хориоретинопатии. Критериями включения в эту группу были наличие отслойки ретинального пигментного и нейроэпителия сетчатки, длительность существования которых не превышала трех месяцев от момента появления первых жалоб. Патологический процесс характеризовался наличием локального дефекта пигментного эпителия с просачиванием флуоресцеина по данным ФАГ. Возраст пациентов был от 31 до 48 лет, составив в среднем 40,1±6,3 лет. Во вторую клиническую группу были включены 79 пациентов с хронической формой ЦСХР, длительность патологического процесса у которых превышала три месяца с момента появления первых жалоб, а на флуоресцентной ангиограмме визуализиовалась распространенная атрофия пигментного эпителия от ¼ до 2 ДД. По данным картины ФАГ пациенты данной группы были разделены на две подгруппы: 1-ая подгруппа (59 человек, средний возраст 43,4±10,4 года) – с распространенной атрофией пигментного эпителия и диффузным ликеджем флуоресцеина; 2-ая подгруппа (20 человек, средний возраст 39,2±9,3 года) – с распространенной атрофией пигментного эпителия и локальной точкой ликеджа флуоресцеина. Группа контроля была сформирована из 20 человек, не предъявляющих жалоб со стороны органа зрения; остротой зрения не менее 1,0 с коррекцией, рефракцией, не превышающей отклонения от – 3,0 до +3,0 Дптр, с 90 нормальным цветоощущением. Возраст мужчин контрольной группы варьировал от 30 до 44 лет и в среднем составил 39,2±5,4 лет. В работе были использованы методы исследования, позволяющие всесторонне комплекса оценить и морфологические основных зрительных изменения функций, а нейроретинального так же цветовое допплеровское картирование сосудов глаза. Для выявления системных факторов риска, запускающих и поддерживающих патологический процесс, было проведено исследование эндокринного статуса с определением концентрации кортизола, тестостерона, гормонов гипофиза и щитовидной железы. Исследовались показатели эндогенного воспаления и эндотелиальной дисфункции – микроальбумин в моче и С-реактивный белок высокочувствительным методом в сыворотке крови. Анализ полученных результатов проводился с помощью пакета современных компьютерных программ и включал следующие этапы: дескриптивный и многофакторный дискриминантный анализы. В результате всестороннего исследования зрительной системы у пациентов с ЦСХР было выявлено изменение основных зрительных функций. Так острота зрения при острой форме заболевания была снижена до 0,66±0,22, при хронической до 0,56±0,3 (p<0,01), показатель фосфена составил 84,0±14,29 мкА и 111,53±33,6 мкА (p<0,01) соответственно. Так же выявлено снижение критической частоты слияния мельканий при острой ЦСХР до 35,76±1,96 Гц, Значительная разница при хронической до 32,9±3,16 Гц (p<0,01). показателей, характеризующих световую чувствительность сетчатки, между пациентами двух клинических групп, была диагностирована при проведении компьютерной кампиметрии. У пациентов с острой формой заболевания объем и глубина центральных скотом превышали показатели группы контроля в 4 раза, а при хронической – в 8 раз. Такие изменения показателей зрительной системы у пациентов с ЦСХР по сравнению с лицами группы контроля свидетельствуют о 91 нарушении фотохимических процессов, сопровождающихся снижением сенсорной чувствительности и нейропроводимости фоторецепторов, ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва, более выраженные при хронической форме ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия. При анализе компьютерных томограмм сетчатки больных с ЦСХР впервые была детализирована отслойка ретинального пигментного эпителия, выявленная у пациентов с острой формой заболевания в 45% случаев и у больных с хронической формой – в 67%. Определены ее размеры и дана характеристика изменения структуры ткани и соотношения с другими слоями сетчатки. Отслойка пигментного эпителия сетчатки визуализировалась в виде небольшого проминирующего участка в пределах отслойки нейроэпителия протяженностью от 10 до 50 мкм и высотой, как правило, не более 60 мкм. При исследовании регионарной гемодинамики выявлено наличие выраженной хориоидальной ишемии у пациентов с ЦСХР, о чем свидетельствуют изменения показателей в системе задних коротких цилиарных артерий: снижение систолической скорости кровотока при хронической форме ЦСХР на 46,6%, при острой – на 32,7%, диастолической скорости кровотока – на 18,6 и 14,1%, а также средней скорости кровотока в течение сердечного цикла – на 33,2 и 20,2% соответственно, и увеличение индекса резистентности сосудистой стенки при хронической форме заболевания на 66,6%, при осторой – на 50,8% по сравнению с контрольной группой. Возможно, именно хориоидальная ишемия запускает и поддерживает процесс хориоидальной дисфункции, приводя к повышению проницаемости хориокапилляров и образованию отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки в макулярной области. Выяснение факторов риска, этиологической детерминанты и звеньев патогенеза развития ЦСХР было основано на изучении нарушения функционирования различных звеньев 92 нейроэндокринной регуляции, показателей хронического эндогенного воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции. Установлено, что ЦСХР сопровождается изменением эндокринного статуса. Помимо значительного повышения концентрации кортизола в сыворотке крови (более чем в два раза) у пациентов наблюдается дисбаланс тестостерона. Так, при острой форме ЦСХР выявлено повышение тестостерона на 40%, а при хроническом течении заболевания – его резкое снижение на 48,6% по сравнению с контрольной группой. Такие изменения свидетельствуют о нарушении взаимодействия симпатической и адренэргической систем, состояние которых имеет решающее значение в поддержании метаболизма тканей, а их дисбаланс вызывает ангиоспазм, приводит к повышению проницаемости капилляров. В ходе исследования выявлены изменения в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы. Так, уровень тиреотропного гормона у больных ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия в два раза ниже этого показателя у пациентов с хронической формой заболевания. Таким образом, полученные результаты убедительно указывают на то, что независимо от этиологического фактора, запускающего патологический процесс, ЦСХР является системным заболеванием, в основе которого лежит хроническое воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция, что подтверждает повышенный уровень hsСRP в сыворотке крови и микроальбумина в моче у обследованных пациентов, причем у больных с хронической формой ЦСХР, эти показатели значительно превышают референтное значение. Изменение концентрации микроальбумина в моче и hsCRP в сыворотке крови можно рассматривать как предикторы ЦСХР, а снижение их концентрации, вероятно, может служить критерием эффективности медикаментозной терапии, направленной на компенсацию выявленных соматических нарушений. 93 Правомерность утверждения того, что изменения эндокринного статуса и эндотелиальная дисфункция являются важными механизмами формирования центральной серозной хориоретинопатии, доказана высоким уровнем F-критерия и степенью их достоверности при проведении многофакторного дискриминантного анализа, что еще раз подчеркивает системность патологического процесса. Важно, что при хронической форме заболевания на первый план в механизмах формирования патологического процесса выходят изменения гемодинамических показателей как в ЗКЦА, так и в ЦВС, что свидетельствует о глубоких нарушениях не только хориоидального, но и ретинального кровотока. Результаты флуоресцентной ангиографии, оценка всей совокупности проведенного исследования, включая оценку офтальмологического статуса, общей реактивности организма, гемодинамики глаза, позволили оптимизировать классификацию ЦСХР, выделив клинические формы, основным критерием дифференциации которых является степень альтерации ретинального пигментного эпителия: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой ликеджа (рецидив просачивания). Сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки и с комбинированной отслойкой нейро- ретинального и пигментного пигментного эпителия эпителия показал, является что отслойка неблагоприятным прогностическим признаком течения ЦСХР. Ее наличие препятствует полному восстановлению интерфейса сетчатки в макулярной зоне и, соответственно, сопровождается более 94 глубокими повреждениями ретинальной ткани и значительным снижением остроты зрения. Выявленная отслойка пигментного эпителия при всех типах ЦСХР требует длительного наблюдения за пациентами и в некоторых случаях проведения дополнительных лечебных мероприятий. Результаты проведенного исследования явились основой для разработки алгоритма диагностики больных с ЦСХР, который кроме оценки офтальмологического статуса должен включать исследование показателей нейроэндокринной регуляции, хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции. А вектор лечебных мероприятий должен быть направлен не только на закрытие точки фильтрации пигментного эпителия, но и на поиск методов лечения, улучшающих хориоидальный кровоток. Таким образом, определение на этапе первичной диагностики клинической формы ЦСХР, а так же прогностических критериев течения заболевания по данным ФАГ и ОСТ, оценка исходной реактивности организма могут способствовать оптимизации лечебных мероприятий, повысив их эффективность. 95 Выводы 1. Хроническая форма центральной серозной хориоретинопатии в отличие от острой формы заболевания характеризуется выраженным снижением электрической чувствительности сетчатки, офтальмотонуса и в целом значительным нарушением разрешающей способности глаза, о чем свидетельствует снижение остроты зрения до 0,56±0,3, депрессия световой чувствительности сетчатки до 1,6±0,2 дБ и увеличение объема парацентральных скотом до 68±16,4 дБ deg2. 2. Снижение показателей кровотока в системе задних коротких цилиарных артерий на 20,2 и 33,3%, а также повышение индекса резистентности сосудистой стенки на 50,8 и 66,6% при острой и хронической формах заболевания соответственно, свидетельствуют о хориоидальной дисфункции, более выраженной у пациентов с хронической формой ЦСХР. 3. У пациентов с центральной серозной хориоретинопатией выявлено повышение тестостерона в сыворотке крови на 40% при острой форме заболевания и снижение его концентрации на 48,6% при хронической форме, повышение уровня кортизола в сыворотке крови на124,1 и 85,1%, повышение концентрации hs – С-реактивного протеина в сыворотке крови на 33,3 и 144,6%, увеличение уровня микроальбумина в моче в четыре и в пять раз соответственно, что свидетельствует о системном характере заболевания. 4. Проведенные исследования позволили выделить следующие клинические формы заболевания: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой просачивания флуоресцеина. Каждая клиническая форма ЦСХР может протекать с изолированной отслойкой нейроэпителия или с сочетанной отслойкой пигментного и нейроэпителия сетчатки. 96 5. Отслойка ретинального пигментного эпителия препятствует полному восстановлению макулярного интерфейса и является прогностически неблагоприятным признаком течения всех форм ЦСХР. 6. Системный характер ЦСХР диктует необходимость внесения в алгоритм диагностики не только методов, характеризующих офтальмологический статус, но и показателей реактивности организма. 97 Практические рекомендации 1. Применение новых классификационных критериев ЦСХР с учетом степени повреждения пигментного эпителия, а так же наличия его отслойки, позволит на раннем этапе диагностики определить тактику ведения пациентов и прогнозировать эффективность различных методов лечения заболевания. 2. C целью подбора персонифицированной терапии и повышения эффективности лечения, пациентам с ЦСХР рекомендовано исследование соматического статуса с определением исходной концентрации микроальбумина в моче и С-реактивного белка в сыворотке крови высокочувствительным методом; эндокринного статуса с исследованием уровня кортизола и тестостерона в сыворотке крови, для выявления факторов, запускающих и поддерживающих патологический процесс. 98 Список литературы 1. Аверьянов, Д.А. Оптическая когерентная томография / Д.А. Аверьянов, С.А. Алпатов, В.В. Букина и др. / под ред. А.Г. Щуко, В.В. Малышева. – Иркутск: РИО ГУ НЦ ПВХ ВСНЦ СО РАМН, 2005. – 112 с. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и 2. прогрессировании сердечнососудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 1. – С. 22-25. 3. Айвазян, С.А. Классификация многомерных наблюдений / С.А. Айвазян, З.И. Бежаева, О.В. Староверов. – М.: Статистика, 1974. – 240 с. 4. Акуленко, М.В. Закономерности формирования и разработка патогенетически обоснованного метода лечения окклюзии вен сетчатки: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03 / Акуленко Михаил Владимирович. – Иркутск, 2014. – 145 с. 5. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Сытникова и др. // Кардиология. – 2001. – Т. 41. – № 5. – С. 26-29. 6. Алферова, М.А. Основы прикладной статистики (использование Excel в медицинских исследованиях): учеб. пособие / М.А. Алферова, И.М. Михалевич, Н.Ю. Рожкова. – Иркутск: ИГИУВ, 2013. – 101 с. 7. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца – эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д.Немцова // Укр. терапевт. журн. – 2004. – № 1. – С. 14-21. 8. Балашевич, Л.И. Лазеры в офтальмологии / Л.И. Балашевич. – Л.: Медицина, 1983. – 34 с. 9. Балашевич, Л.И. Сравнительная оценка эффективности микрофотокоагуляции и надпороговой лазеркоагуляции в лечении 99 диабетического макулярного отека / Л.И. Балашевич, Л.В. Чиж, М.В. Гацу // Глаукома и другие проблемы офтальмологии: сб. науч. тр. – Тамбов: 2005. – С. 86-91. 10. Балашевич, Л.И. Современные представления об этиологии и патогенезе центральной серозной хориоретинопатии / Л.И. Балашевич, М.В. Гацу, Э.М. Касимов, Н.Г. Искендерова // Офтальмохирургия. – 2007. – № 2. – С. 63-67. 11. Балашевич, Л.И. Эффективность интравитреального введения авастина при лечении хронических форм центральной серозной ретинопатии / Л.И. Балашевич, М.В. Гацу, Я.В. Байбородов // IV Всероссийский семинар – «круглый стол» «Макула 2010»: сб. науч. тр. – Ростов н/Дон: 2011. – С. 414416. 12. Балашевич, Л.И. Эффективность диодной субпороговой микроимпульсной лазеркоагуляции при лечении различных форм центральной серозной ретинопатии / Л.И. Балашевич, М.В. Гацу, Н.Г. Искендерова // IV Всероссийский семинар – «круглый стол» «Макула 2010»: сб. науч. тр. – Ростов н/Дон: 2011. – С. 416-418. 13. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. – М.: Практическая медицина, 2007. – 287 с. 14. Барбараш, О.Л. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда / О.Л. Барбараш, В.В. Кашталап, В.Н. Каретникова и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2007. – № 2. – С. 28-33. 15. Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. – 2001. – Т. 41. – № 5. – С. 100-104. 100 16. Бойко, Э.В. Лазеры в офтальмохирургии: теоретические и практические основы / Э.В. Бойко. – СПб.: ВМедА, 2003. – 39 с. 17. Боровиков, В.П. Statistica: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. – СПб.: Питер, 2001. – 656 с. 18. Братусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Братусь // Укр. ревматол. журн. – 2003. – № 4. – С. 3-11. 19. Ватутин, Н.Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Л. Демидова // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 1. – С. 101-106. 20. Вельков, В.В. С-реактивный белок в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий / В.В. Вельков / Клинико-лабораторный консилиум. – 2008. – № 2 (21). – С. 37-48. 21. Вит, В.В. Строение зрительной системы человека / В.В. Вит. – Одесса: Астропринт, 2003. – 664 с. 22. Водовозов, А.М. Исследование дна глаза в трансформированном свете / А.М. Водовозов. – М.: Медицина, 1986. – 255 с. 23. Воложин А.И. Патологическая физиология / А.И Воложин, Г.В. Порядин. – М.: Медицина, 2006. – 304 с. 24. Гацу, М.В. Влияние стероидной терапии на развитие и течение центральной серозной хориоретинопатии / М.В. Гацу, Н.Г. Искендерова // III Всероссийский семинар – «круглый стол» «Макула 2008»: сб. науч. тр. – Ростов н/Дон, 2008. – С. 90-92. 25. Гацу, М.В. Ятрогенные осложнения надпороговой лазеркоагуляции при лечении центральной серозной хориоретинопатии / М.В. Гацу, Н.Г. Искендерова / III Всероссийский семинар – «круглый стол» «Макула 2008»: сб. науч. тр. – Ростов н/Дон, 2008. – С. 92-94. 26. Гацу, М.В. Фотодинамическая терапия – метод выбора при лечении хронических форм центральной серозной ретинопатии / М.В. Гацу // IV 101 Всероссийский семинар – «круглый стол» «Макула 2010»: сб. науч. тр. – Ростов н/Дон, 2010. – С. 427-429. 27. Дубинина, Ю.А. Комплексная система оценки состояния диска зрительного нерва у больных первичной открытоугольной глаукомой: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Дубинина Юлия Анатольевна. – Самара, 2014. – 167 с. 28. Жабоедов, Г.Д. Колориметр для клинического измерения окраски диска зрительного нерва / Г.Д. Жабоедов // Офтальмол. журн. – 1979. – №3. – С. 181-182. 29. Кански, Д.Д. Клиническая офтальмология / Д.Д. Кански. – М. : Логосфера, 2006. – 743 с. 30. Карсанов, Н.В. Эндотелиальная дисфункция, редокс-потенциал системы энергетического обеспечения и синтез альдостерона при хронической сердечной недостаточности с мерцательной аритмией и без нее / Н.В. Карсанов // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4 (42). – С. 28-31. 31. Катькова, Е.А. Диагностический ультразвук: практическое руководство / Е.А. Катькова ; под ред. А.В. Зубарева // Офтальмология. – М.: СТРОМ, 2002. – 120 с. 32. Катькова, Е.А. Ультразвуковая диагностика объемных процессов органа зрения / Е.А. Катькова. – М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2011. – 384 с. 33. Кацнельсон, Л.А. Сосудистые заболевания глаз / Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова, А.Я. Бунин. – М.: Медицина, 1990. – 193 c. 34. Кишкина, В.Я. Ангиографические особенности нарушения кровообращения в диске зрительного нерва / В.Я. Кишкина, А.Д. Семенов, Ф.А. Ромашенков //Актуальные вопросы патологии сетчатки: cб. научн. тр. – М., I982. – С. 40-14. 35. Клепинина, О.Б. Центральная серозная хориоретинопатия: этиология и патогенез / О.Б. Клепинина, Е.К. Педанова, В. А. Соломин, М.Н. Быкова // Практ. медицина. – 2012. – № 4 (59). – Т. 2. – С. 68-70. 102 36. Клиническая эндокринология: руководство / под ред. Н.Т. Старковой. – 3-е изд., перераб. и доп. – СПб.: Питер, 2002. – 576 с. 37. Контрастная чувствительность в диагностике заболеваний зрительного анализатора : метод. пособие для врачей / А.М. Шамшинова, В.М. Шапиро, А.Е. Белозеров и др. – М.: МЗ РФ, 1996. – 18 с. 38. Косарев, С.Н. Исследование глазного дна в диагностической практике врача-офтальмолога: учеб. пособие для врачей / С.Н. Косарев, Е.Е. Бражалович. – Пенза: ГОУ ДПО ПИУ, 2011. – 32 с. 39. Краснов, М.Л. Элементы анатомии в клинической практике офтальмолога / М.Л. Краснов. – М. : Медгиз, 1952. – 62 с. 40. Краснов, М.Л. Терапевтическая офтальмология / М.Л. Краснов, Н.Б. Шульпина. – М.: Медицина, 1985. – 577 с. 41. Лавач, С.М. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.М. Лавач, А.В. Чубенко, П.М. Бабич. – Киев: Морион, 2000. – 320 с. 42. Лапшина, Л.А. Эндотелиальная дисфункция при начальных стадиях артериальной гипертензии и способы ее немедикаментозной коррекции / Л.А. Лапшина, В.И. Молодан, О.С. Шевченко, В.Д. Немцова // Укр. терапевт. журн. – 2001. – Т. 3. – № 4. – С. 39-42. 43. Магарамов, Д.А. Новые лазерные технологии в офтальмологии / А.Д Магарамов, А.В. Дога, Г.Ф. Качалина и др. // Материалы Российской научнопрактической конференции. – Калуга: 2002. – С. 17. 44. Маянская, С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Рос. кардиол. журн. – 2001. – № 2 (28). – С. 76-84. 45. Медицинская технология «Транспупиллярная диодлазерная термотерапия сосудистых нарушений сетчатки и зрительного нерва» Серия АА № 0000663 ФС № 2011/031 от 11.03.2011 г. Авторы: Пашковский А.А., Щуко А.Г., Акуленко М.В. 103 46. Михалевич, И.М. Основы прикладной статистики : учеб. пособие / И.М. Михалевич, М.А. Алферова, Н.Ю. Рожкова. – Иркутск : НЦРВХ СО РАМН, 2012. – Ч. III. – 92 с. Мурашко, В.А. Новые лазерные технологии в офтальмологии / В.А. 47. Мурашко // Материалы Российской научно-практической конференции. – Калуга: 2002. – С. 47-48. 48. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии – фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – № 6. – С. 98-101. 49. Поливода, С.Н. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: практ. руководство / С.Н. Поливода, Ю.М. Колесник, А.А. Черепок. – Киев: Четверта хвиля, 2005. – 800 с. 50. Прибылов, С.А. Легочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и их коррекция лизиноприлом у больных с сердечной недостаточностью при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / С.А. Прибылов // Кардиология. – 2006. – Т. 46. – № 9. – С. 36-40. 51. Прикладная лазерная медицина: учеб. и справочное пособие / под ред. Х.-П. Берлиена, Г.Й. Мюллера: пер. с нем. – М.: Интерэксперт, 1997. – 356 с. 52. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Stаtistica / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2003. – 312 с. 53. Сапрыкин, П.И. Лазеры в офтальмологии / П.И. Сапрыкин, Л.П. Шубочкин, Е.С. Сумарокова и др. – Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1982. – 206 с. 54. Семенов, А.Д. Фотокоагуляция в терапии меланом сосудистой оболочки глаза // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Куйбышев. – 1971. – 15 с. 104 55. Способ лечения острого нарушения кровообращения в сетчатой оболочке глаза: пат. 2294719 Российская Федерация, МПК А 61 F 9/00, A61N 5/067 / Пашковский А.А.; патентообладатель ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Росмедтехнологии. – № 2005115205/14: заяв. 19.05.2005; опубл. 10.03.2007. Бюл. № 7. 56. Способ лечения амблиопии тяжелой степени: пат. 2428154 Российская Федерация, МПК А 61 F 9/00, A61N 5/067 / Пашковский А.А.; патентообладатель ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Росмедтехнологии. – № 2009115394/14: заяв. 23.04.2009. 57. Федоров, С.Н. Лазерные методы лечения заболеваний глаз / С.Н. Федоров. – М.: Медицина, 1990. – 115 с. 58. Шамшинова, А.М. Функциональные методы исследования в офтальмологии / А.М. Шамшинова, В.В. Волков. – М.: Медицина, 2004. – 432 с. 59. Шершевская, О.И. Изменения органа зрения при некоторых сердечно- сосудистых заболеваниях / О.И. Шершевская. – М.: Медицина, 1964. – 255 с. 60. Шиналиева, О.Н. Лазерная транспупиллярная термотерапия глаукомной оптической нейропатии: дис. канд. мед. наук: 14.01.07 / Шиналиева Ольга Николаевна. – Москва, 2011. – 92 с. 61. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия: причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9. – № 2. – С. 88. 62. Шульпина, Н.Б. Биомикроскопия глаза / Н.Б. Шульпина. – М.: Медицина, 1974. – 264 с. 63. Щуко, А.Г. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней / А.Г. Щуко, В.В. Малышев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 128 с. 64. Щуко, А.Г. Применение транспупиллярной термотерапии при острых сосудистых нарушениях сетчатки / А.Г. Щуко, М.В. Акуленко, А.А. Пашковский и др // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – № 6 (82). – С. 121-124. 105 65. Щуко, А.Г. Транспупиллярная термотерапия в лечении сосудистых нарушений сетчатки и зрительного нерва / А.Г. Щуко, А.А. Пашковский, М.В. Акуленко и др. // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: материалы конф. – М., 2010. – С. 199-202. 66. Щуко, А.Г. Лечение передней ишемической нейропатии с использованием диодного лазера OcuLight IRIDEX в режиме транспупиллярной термотерапии / А.Г.Щуко, А.А. Пашковский, М.В. Акуленко, В.В. Малышев // Офтальмохирургия. – 2006. – № 4. – С. 69-70. 67. Щуко, А.Г. Ультразвуковая диагностика в офтальмологии / А.Г. Щуко, С.И. Жукова, Т.Н. Юрьева. – М.: Офтальмология, 2013. – 128 с. 68. Эндокринология / под ред. Н. Лавина; пер. с англ. 2-е изд. – М.: Практика, 1999. – 1128 с. 69. Юнкеров, В.И. Математико-статистические методы обработки данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. – СПб.: ВмедА, 2002. – 266 с. 70. Яровой, А.А., Линник, Л.Ф., Магарамов, Д.А., Семикова. Т.С., Иойлева, Е.Э., Булгакова, Е.С. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия: возможности в лечении малых меланом хориоидеи /А.А. Яровой, Л.Ф. Линник, Д.А. Магарамов, Т.С. Семикова., Е.Э. Иойлева, Е.С. Булгакова – Клиническая офтальмология. – 2004. – Том 5. – № 2 . -С. 77-81. 71. Abu el-Asrar, A.M. Central serous chorioretinopathy complicating systemic corticosteroid therapy / A.M. Abu el-Asrar // Eur. J. Ophthalmol. – 1997. – № 7. – P. 297-300. 72. Alomran, M.S. Intravitreal bevacizumab for the treatment of central serous chorioretinopathy / M.S. Alomran // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. – 2010. – № 2. – P. 1-3. 73. Arantes, T.E. Spectral domain optical coherence tomography and angiographic findings in central serous chorioretinopathy complicated by bilateral nonrhegmatogenous retinal detachment associated with systemic corticosteroids / 106 T.E. Arantes, C.R. Garcia, M.R. Rossi, C. Muccioli // Ocul. Immunol. Inflam. – 2009. – № 17. – P. 316-318. 74. Balo, K.P. Idiopathic central serous chorioretinopathy: two case reports observed in Togo / K.P. Balo, H. Mihluedo // Medecine tropicale. – 1996. – № 56. – Р. 381-383. 75. Basic and Clinical Course: Retina and Vitreus. Section 12. – San Francisco : The Foundation of the Academy of Ophthalmology, 2001. – 367 p. 76. Benitez del Castillo, J.M. Persistent choroidopathy in systemic lupus erythematosus / J.M. Benitez del Castillo, A. Castillo, A. Fernandez-Cruz, J. Garcia-Sanchez // Doc. Ophthalmol. – 1994. – № 88. – P. 175-178. 77. Bennett, G. Central serous retinopathy / G. Bennett // Br. J. Ophthalmol. – 1955. – № 39. – P. 605-618. 78. Berger, A.R. Central serous choroidopathy in patients over 50 years of age / A.R. Berger, J.R. Olk, D. Burgess // Ophthalmic Surg. – 1991. – № 22. – P. 583590. 79. Born, G. Vascular endothelium / G. Born, C. Schwartz. – Stuttgart: Schattauer, 1997. – 390 p. 80. Boucher, M.C. Bilateral serous retinal detachments associated with Goodpasture's syndrome / M.C. Boucher, E.A. el Toukhy, G. Cormier // Can. J. Ophthalmol. – 1998. – № 33. – P. 46-49. 81. Bouzas, E.A. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism / E.A. Bouzas, M.H. Scott, G. Mastorakos et al. // Arch. Ophthalmol. – 1993. – № 111. – P. 1229-1233. 82. Bouzas, E.А. Central serous retinopathy in systemic lupus erythematosus: a manifestation of the disease or of its treatment? / E.A. Bouzas, G. Mastorakos // Br. J .Ophthalmol. – 1994. – № 78. – P. 420-421. 83. Bouzas E.A. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids / E.A. Bouzas, P. Karadimas, C.J. Pournaras // Surv. Ophthalmol. – 2002. – № 47. – P. 431-448. 107 84. Brancato, R. Eight-year follow-up of central serous chorioretinopathy with and without laser treatment / R. Brancato, A. Scialdone, A. Pece et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1987. – № 225. – P. 66-68. 85. Cadepond, E. RU486 (mifepristone): mechanism of action and clinical uses / E. Cadepond, A. Ulmann, E.E. Baulieu // Ann. Rev. Med. – 1997. – № 48. – P. 129-156. 86. Canakis, C. Ocular photodynamic therapy for serous macular detachment in the diffuse retinal pigment epitheliopathy variant of idiopathic central serous chorioretinopathy / C. Canakis, C. Livir-Rallatos, Z. Panayiotis et al. // Am. J. Ophthalmol. – 2003. – № 136. – P. 750-752. 87. Carvalho-Recchia, C.A. Corticosteroids and central serous chorioretinopathy / C.A. Carvalho-Recchia, L.A. Yannuzzi, S. Negrao et al. // Ophthalmology. – 2002. – № 109. – P. 1834-1837. 88. Cassel, G.H. Central serous chorioretinopathy: a seasonal variation? / G.H. Cassel, G.C. Brown, W.H. Annesley // Br. J. Ophthalmol. – 1984. – № 68. – P. 724-726. 89. Chaine, G. Central serous chorioretinopathy and systemic steroid therapy / G. Chaine, M. Haouat, C. Menard-Molcard // J. Fr. Ophthalmol. – 2001. – № 24. – P. 139-146. 90. Chan, W.M. Choroidal vascular remodeling in central serous chorioretinopathy after indocyanine green guided photodynamic therapy with verteporfin: a novel treatment at the primary disease level / W.M. Chan, D.S.C. Lam, T.Y. Lai et al. // Br. J. Ophthalmol. – 2003. – № 87. – P. 1453-1458. 91. Chan, W.M. Photodynamic therapy in macular diseases of Asian populations: when East meets West / W.M. Chan, D.S.C. Lam, T.Y. Lai et al. // Japan. J. Ophthalmol. – 2006. – № 50. – P. 161-169. 92. Chan, W.M. Half-dose Verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial / W.M. 108 Chan, T.Y. Lai, R.Y. Lai et al. // Ophthalmology. – 2008. – № 115. – P. 17561765. 93. Chan, W.M. Safety enhanced photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a prospective study / W.M. Chan, T.Y. Lai, R.Y. Lai et al. // Retina. – 2008. – № 28. – P. 85-93. 94. Cheng, L.L. Graft-vs-host-disease-associated conjunctival chemosis and central serous chorioretinopathy after bone marrow transplant / L.L. Cheng, A.K. Kwok, N.M. Wat et al. // Am. J. Ophthalmol. – 2002. – № 134. – P. 293-295. 95. Chien, K.H. Capillary dropout after photodynamic therapy in a patient with Bechet's disease / K.H. Chien, Y.H. Chang, C.L. Chen, J.T. Chen // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2009. – № 247. – P. 1715-1717. 96. Chumbley, L.C. Central serous retinopathy and pregnancy / L.C. Chumbley, R.N. Frank // Am. J. Ophthalmol. – 1974. – № 77. – P. 158-160. 97. Chung, H. Retinal complications in patients with solid organ or bone marrow transplantations / H. Chung, K.H. Kim, J.G. Kim et al. // Transplantation. – 2007. – № 83. – P. 694-699. 98. Cohen, S.M. Paraproteinemias associated with serous detachments of the retinal pigment epithelium and neurosensory retina / S.M. Cohen, G.T. Kokame J.D. Gass // Retina. – 1996. – № 16. – P. 467-473. 99. Cox, S.N. Treatment of chronic macular edema with acetazolamide / S.N. Cox, E. Hay, A.C. Bird // Arch. Ophthalmol. – 1988. – № 106. – P. 1190-1195. 100. Cunningham, E.T.J. Central serous chorioretinopathy in patients with systemic lupus erythematosus [review] / E.T.J. Cunningham, P.A. Alfred, A.R. Irvine // Ophthalmology. – 1996. – № 103. – P. 2081-2090. 101. Dahlback, B. Physiological anticoagulation: Resistance to activated protein C and venous thromboembolism / B. Dahlback // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 94. – P. 923-927. 109 102. Desai, U.R. Central serous chorioretinopathy in African Americans / U.R. Desai, A.A. Alhalel, T.J. Campen et al. // J. Nat. Med. Assoc. – 2003. – № 95. – P. 553-559. 103. Dimmeler, F. Endothelial cells apoptosis in angiogenesis and vessel regression / F. Dimmeler, A.M. Zeiher // Circulat. Res. – 2000. – Vol. 87. – P. 434444. 104. Drexler, H. Endothelial dysfunction: clinical implications / H. Drexler // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1997. – Vol. 39. – № 4. – P. 287-324. 105. Eccarius, S.G. Choroidal neovascular membrane after laser-induced chorioretinal anastomosis / S.G. Eccarius, M.J. Moran, J.G. Slingsby // Am. J. Ophthalmol. – 1996. – Vol. 122. – P. 590-591. 106. Eckstein, M.B. Visual loss from central serous retinopathy in systemic lupus erythematosus / M.B. Eckstein, D.J. Spalton, G. Holder // Br. J. Ophthalmol. – 1993. – № 77. – P. 607-609. 107. Ehrlich, H.P. Effects of vitamin A and glucocorticoids upon inflammation and collagen synthesis / H.P. Ehrlich, H. Tarver, T.K. Hunt // Ann. Surg. – 1973. – № 177. – P. 222-227. 108. Elman, M.J. Randomized Trial Evaluating Ranibizumab Plus Prompt or Deferred Laser or Triamcinolone Plus Prompt Laser for Diabetic Macular Edema / M.J. Elman, L.P. Aiello, R.W. Beck et al. // Ophthalmology. – 2010. – Vol. 117. – № 6. – P. 1064-1077. 109. Engesser, L. Hereditary protein S deficiency: Clinical manifestations / L. Engesser, A.W. Broekmans, E. Briet et al. // Ann. Intern. Med. – 1987. – Vol. 106. – P. 677-682. 110. Ernst, B.B. Posterior segment manifestations of inflammatory bowel disease / B.B. Ernst, C.Y. Lowder, D.M. Meisler, F.A. Gutman // Ophthalmology. – 1991. – № 98. – P. 1272-1280. 110 111. Fawzi, A.A. Central serous chorioretinopathy after bone marrow transplantation / A.A. Fawzi, E.T. Cunningham Jr. // Am. J. Ophthalmol. – 2001. – № 131. – P. 804-805. 112. Fawzi, A.A. Central serous chorioretinopathy after solid organ transplantation / A.A. Fawzi, G.N. Holland, A.E. Kreiger et al. // Ophthalmology. – 2006. – № 113. – P. 805-813. 113. Ficker, L. Long-term follow-up of a prospective trial of argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy / L. Ficker, G. Vafidis, A. While, P. Leaver // Br. J. Ophthalmol. – 1988. – № 72. – P. 829-834. 114. Fredrikson, M. Serum lipids, neuroendocrine and cardiovascular responses to stress in healthy type A men / M. Fredrikson, J.A. Blumenthal // Biol. Psychol. – 1992. – № 34. – P. 45-58. 115. Friberg, T.R. Serous retinal detachment resembling central serous chorioretinopathy following organ transplantation / T.R. Friberg, A.W. Eller // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1990. – № 228. – P. 305-309. 116. Friedman, M. Plasma catecholamine response of coronary-prone subjects (type A) to a specific challenge / M. Friedman, S.O. Byers, J. Diamant et al. // Metabolism. – 1975. – № 24. – P. 205-210. 117. Gass, J.D. Stereoscopic atlas of macular diseases/ J.D. Gass // Mosby Year Book. – St. Louis: 1987. – P. 46-54. 118. Gass, J.D. Central serous chorioretinopathy and white subretinal exudation during pregnancy / J.D. Gass // Arch. Ophthalmol. – 1991. – № 109. – P. 677-681. 119. Gass, J.D. Bullous retinal detachments and multiple retinal pigment epithelial detachments in patients receiving hemodialysis / J.D. Gass // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1992. – № 230. – P. 454-458. 120. Giudice, G.L. Large-spot subthreshold transpupillary thermotherapy for chronic serous macular detachment / G.L. Giudice, V. Belvis, M. Tavolato et al. // Clin. Ophthalmol. – 2011. – № 5. – P. 355-360. 111 121. Giusti, C. Association of Helicobacter pylori with central serous chorioretinopathy: hypotheses regarding pathogenesis / C. Giusti // Med. Hypotheses. – 2004. – № 63. – P. 524-527. 122. Guyer, D.R. Digital indocyanine green videoangiography of central serous chorioretinopathy / D.R. Guyer, L.A. Yannuzzi, J.S. Slakter et al. // Arch. Ophthalmol. – 1994. – № 112. – P. 1057-1062. 123. Hadcock, J.R. Regulation of beta-adrenergic receptors by «permissive» hormones: glucocorticoids increase steady-state levels of receptor mRNA / J.R. Hadcock, C.C. Malbon // Proc. Nat. Acad. Sci. – 1988. – № 185. – P. 8415-8419. 124. Haimovici, R. Central serous chorioretinopathy associated with inhaled or intranasal corticosteroids / R. Haimovici, E.S. Gragoudas, J.S. Duker et al. // Ophthalmology. – 1997. – № 104. – P. 1653-1660. 125. Haimovici, R. Endocrine abnormalities in patients with central serous chorioretinopathy / R. Haimovici, S. Rumelt, J. Melby // Ophthalmology. – 2003. – № 110. – P. 698-703. 126. Haimovici, R. Risk factors for central serous chorioretinopathy: a casecontrol study / R. Haimovici, S. Koh, D.R. Gagnon et al. // Ophthalmology. – 2004. – № 111. – P. 244-249. 127. Harada, T. Six cases of central serous choroidopathy induced by systemic corticosteroid therapy / T. Harada, K. Harada // Doc. Ophthalmol. – 1985. – № 60. – P. 37-44. 128. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Harrison // Clin. Cardiol. – 1997. – Vol. 20. – P. 11-17. 129. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 19. – P. 23-27. 130. Heimann, H. Атлас по ангиографии глазного дна / H. Heimann, U. Kellner, M.N. Foerster; пер. с англ.; под ред. Ю.С. Астахова. – М.: МЕДпрессинформ, 2008. – 197 c. 112 131. Hogan, M.J. Histology of the human eye / M.J. Hogan, J.A. Alvarado, J.E. Wendell. – Philadelphia: Saunders, 1971. – 498 p. 132. Horniker, E. Su di una forma di retinite centrale di origine vasoneurotica / E. Horniker // Ann. Ottalmol. – 1927. – № 55. – P. 830-840. 133. Huang, W.C. Intravitreal bevacizumab for treatment of chronic central serous chorioretinopathy / W.C. Huang, W.L. Chen, Y.Y. Tsai et al. // Eye. – 2009. – № 23. – P. 488-489. 134. Iida, T. Persistent and bilateral choroidal vascular abnormalities in central serous chorioretinopathy / T. Iida, S. Kishi, N. Hagimura et al. // Retina. – 1999. – № 19. – P. 508-512. 135. Iida, T. Central serous chorioretinopathy after epidural corticosteroid injection / T. Iida, R.F. Spaide, S.G. Negrao et al // Am. J. Ophthalmol. – 2001. – № 132. – P. 423-425. 136. Imamura, Y. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in central serous chorioretinopathy / Y. Imamura, T. Fujiwara, R. Margolis et al. // Retina. – 2009. – № 29. – P. 1469-1473. 137. Imamura, Y. Fundus autofluorescence and visual acuity in central serous chorioretinopathy / Y. Imamura, T. Fujiwara, R.F. Spaide // Ophthalmology. – 2011. – № 118. – P. 700–705. 138. Imasawa, M. Central serous chorioretinopathy following vitrectomy with intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic macular oedema / M. Imasawa, T. Ohshiro, T. Gotoh et al. // Acta Ophthalmol. Scand. – 2005. – № 83 (1). – P. 132133. 139. Jain, I.S. Maculopathy a corticosteroid side-effect / I.S. Jain, K. Singh // J. All India Ophthalmol. Soc. – 1966. – № 14. – P. 250 -252. 140. Jampol, L.M. Involvement of corticoseroids and catecholamines in the pathogenesis of central serous chorioretinopathy: A rationale for new treatment strategies / L.M. Jampol, R. Weinreb, L. Yannuzzi // Ophthalmology. – 2002. – № 109. – P. 1765-1766. 113 141. Kaneko, E. Ulcerative colitis complicated by idiopathic central serous chorioretinopathy with bullous retinal detachment / E. Kaneko, M. Nawano, N. Honda et al. // Dig. Dis. Sci. – 1985. – № 30. – P. 896-900. 142. Kang, S.H. TTT induces small heat shock protein and Hsp70 in optic nerve head / S.H. Kang, M. Kim, K.H. Park // World Glaucoma Congress: Abstract book. – Vienna: 2005. – P. 123. 143. Kao, LY. Bilateral serous retinal detachment resembling central serous chorioretinopathy following epidural steroid injection / LY. Kao // Retina. – 1998. – № 18. – P. 479-481. 144. Karadimas, P. Central serous chorioretinopathy after local application of glucocorticoids for skin disorders / P. Karadimas, A. Kapetanios, E. Bouzas // Arch. Ophthalmol. – 2004. – № 122. – P. 784-786. 145. Karashima, K. Two cases of central serous chorioretinopathy treated with photocoagulation after bone marrow transplantation / K. Karashima, S. Fujioka, S. Harino // Retina. – 2002. – № 22. – P. 651-653. 146. Katz, S.D. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure / S.D. Katz, K. Hryniewiez, I. Hriljac et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 310-314. 147. Khng, C.G. Central serous retinopathy complicating systemic lupus erythematosus: a case series / C.G. Khng, E.Y. Yap, K.G. Au-Eong et al. // Clin. Exp. Ophthalmol. – 2000. – № 28. – P. 309-313. 148. Kim, S.J. Neuroprotective effect of transpupillary thermotherapy in the optic nerve crush model of the rat / S.J. Kim, Y.J. Kim, K.N. Park // Eye. – 2009. – Vol. 23. – P. 727–733. 149. Kitaya, N. Features of abnormal choroidal circulation in central serous chorioretinopathy / N. Kitaya, T. Nagaoka, T. Hikichi et al. // Br. J. Ophthalmol. – 2003. – № 87. – P. 709-712. 114 150. Kitzmann, A.S. The incidence of central serous chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980–2002 / A.S. Kitzmann, J.S. Pulido, N.N. Diehl et al. // Ophthalmology. – 2008. – № 115. – P. 169-173. 151. Klais, C.M. Central serous chorioretinopathy / C.M. Klais, M.D. Ober, A.P. Ciardela, L.A. Yannuzzi // The retina. 4th ed. – Philadelphia : Mosby. – 2005. – P. 1135-1162. 152. Klein, M.L. Experience with nontreatment of central serous choroidopathy / M.L. Klein, E.M. Van Buskirk, E. Friedman et al. // Arch. Ophthalmol. – 1974. – № 91. – P. 247-250. 153. Kunavisarut, P. Chronic central serous chorioretinopathy associated with serous retinal detachment in a series of Asian patients / P. Kunavisarut, K. Pathanapitoon, M. van Schooneveld, A. Rothova // Ocul. Immunol. Inflam. – 2009. – № 17. – P. 269-277. 154. L´Esperance, F.A. Ophthalmic Lasers. Photocoagulation, Photoradiation and Surgery / F.A. L´Esperance. – St. Louis: Mosby. – 1989. – 1553 p. 155. Lee, J.Y. Intravitreal bevacizumab versus the conventional protocol of photodynamic therapy for treatment of chronic central serous chorioretinopathy / J.Y. Lee, J.B. Chae, S.J. Yang et al. // Acta Ophthalmol. – 2010. – № 89. – P. 3. 156. Leveque, T.K. Central serous chorioretinopathy and risk for obstructive sleep apnea / T.K. Leveque, L. Yu, D.C. Musch et al. // Sleep Breath. – 2007. – № 11. – P. 253-257. 157. Lim, S.J. Intravitreal bevacizumab injection for central serous chorioretinopathy / S.J. Lim, M.I. Roh, O.W. Know // Retina. – 2010. – № 30 (1). – P. 100-106. 158. Lowder, C.Y. Macular and paramacular detachment of the neurosensory retina associated with systemic disease / C.Y. Lowder, F.A. Gutman, H. Zegarra et al. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. – 1981. – № 79. – P. 347-370. 115 159. Maharaj, A.S. VEGF and TGF-β are required for the maintenance of the choroid plexus and ependyma / A.S. Maharaj, T.E. Walshe, M. Saint-Geniez et al. // J. Exp. Med. – 2008. – № 205. – P. 491-501. 160. Mansuetta, C.C. An association between central serous chorioretinopathy and gastroesophageal reflex disease / C.C. Mansuetta, J.O. Mason, J. Swanner et al. // Am. J. Ophthalmol. – 2004. – № 137. – P. 1096-1100. 161. Marmor, M.F. New hypothesis on the pathogenesis and treatment of serous retinal detachment / M.F. Marmor // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1988. – № 226. – P. 548-552. 162. Marmor, M.F. On the cause of serous detachments and acute serous chorioretinopathy / M.F. Marmor // Br. J. Ophthalmol. – 1997. – № 81. – P. 812813. 163. Maruko, I. Subfoveal choroidal thickness after treatment of central serous chorioretinopathy / I. Maruko, T. Iida, Y. Sugano et al. // Ophthalmology. – 2010. – № 117. – P. 1792-1799. 164. Moschos, M. Assessment of central serous chorioretinopathy by optical coherence tomography and multifocal electroretinography / M. Moschos, D. Brouzas, C. Koutsandrea et al. // Ophthalmologica. – 2007. – № 221 (5). – P. 292298. 165. Moulis, G. May anakinra be used earlier in adult onset Still disease? / G. Moulis, L. Sailler, L. Astudillo et al. // Clin. Rheumatol. – 2010. – № 29. – P. 1199-1200. 166. Negi, A. Experimental serous retinal detachment and focal pigment epithelial damage / A. Negi, M.F. Marmor // Arch. Ophthalmol. – 1984. – № 102. – P. 445–449. 167. Oikarinen, A.I. Glucocorticoid action on connective tissue: from molecular mechanisms to clinical practice / A.I. Oikarinen, J. Uitto, J. Oikarinen // Med. Biol. – 1986. – № 64. – P. 221-230. 116 168. Otsuka, S. A long-term follow-up study of severe variant of central serous chorioretinopathy / S. Otsuka, N. Ohba, K. Nakao // Retina. – 2002. – № 22. – P. 25-32. 169. Paran, Y. C-reactive protein velocity to distinguish febrile bacterial infection from non-bacterial febrile illnesses in the emergency department / Y. Paran, D. Yablecovitch, G. Choshen et al. // Crit. Care. – 2009. – № 13 (2). – P. 50. 170. Pasceri, V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerosis drugs / V. Pasceri, J. Chang, J.T. Wilkerson et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2531-2534. 171. Peason, T.A. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and American Heart Association / T.A. Peason, G.A. Mensah, A.R. Wayne et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 499-511. 172. Perkins, S.L. Clinical characteristics of central serous chorioretinopathy in women / S.L. Perkins, J.E. Kim, J.S. Pollack et al. // Ophthalmology. – 2002. – № 109. – P. 262-266. 173. Peters, S. Antipermeability and antiproliferative effects of standard and frozen bevacizumab on choroidal endothelial cells / S. Peters, S. Julien, P. Heiduschka et al. // Br. J. Ophthalmol. – 2007. – № 91. – P. 827-831. 174. Polak, B.C. Diffuse retinal pigment epitheliopathy complicating systemic corticosteroid treatment / B.C. Polak, G.S. Baarsma, B. Snyers // Br. J. Ophthalmol. – 1995 – № 79. – P. 922-925. 175. Prunte, C. Choroidal capillary and venous congestion in central serous chorioretinopathy / C. Prunte, J. Flammer // Am. J. Ophthalmol. – 1996. – № 11. – P. 26-34. 176. Quillen, D.A. Central serous chorioretinopathy in women / D.A. Quillen, D.M. Gass, R.D. Brod et al. // Ophthalmology. – 1996. – № 103. – P. 72-79. 117 177. Rahbani-Nobar, M.B. The effect of Helicobacter pylori treatment on remission of idiopathic central serous chorioretinopathy / M.B. Rahbani-Nobar, A. Javadzadeh, L. Ghojazadeh et al. // Mol. Vis. – 2011. – № 17. – P. 99-103. 178. Rasouli, M. A unique presentation of bilateral central serous chorioretinopathy following bilateral renal transplantation surgery / M. Rasouli, D. Leung, J.S. Gale // Can. J. Ophthalmol. – 2008. – № 43. – P. 486-488. 179. Redman, S.I. A review of solar retinitis as it may pertain to macular lesions seen in persons of the armed forces / S.I. Redman // Am. J. Ophthalmol. – 1945. – № 28. – P. 1155-1165. 180. Reibaldi, M. Standard-fluence versus low-fluence photodynamic therapy in chronic central serous chorioretinopathy: a nonrandomized clinical trial / M. Reibaldi, N. Cardascia, A. Longo et al. // Am. J. Ophthalmol. – 2010. – № 149. – P. 307-315. 181. Ridker, P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease / P.M. Ridker // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1813-1818. 182. Robertson, D.M. Direct, indirect, and sham laser photocoagulation in the management of central serous chorioretinopathy / D.M. Robertson, D. Ilstrup // Am. J. Ophthalmol. – 1983. – № 95. – P. 457-466. 183. Sakaue, M. Glucocorticoids induce transcription and expression of the alpha 1 B adrenergic receptor gene in DTT1 MF-2 smooth muscle cells / M. Sakaue, B.B. Hoffman // J. Clin. Invest. – 1991. – № 88. – P. 385-389. 184. Schaal, K.B. Intravitreal bevacizumab for treatment of chronic central serous chorioretinopathy / K.B. Schaal, A.E. Hoeh, A. Scheuerle et al. // Eur. J. Ophthalmol. – 2009. – № 19. – P. 613-617. 185. Schubert, H. Structure and function neural retina / H. Schubert // Ophthalmology. – St. Louis: Mosby, 1999. – P. 414-467. 118 186. Sekiryu, T. Infrared Fundus Autofluorescence and Central Serous Chorioretinopathy / T. Sekiryu, T. Iida, I. Maruko et al. // Investigative Ophthalmology & Visual Science. – 2010. – № 51 (10). – P. 4956-4962. 187. Seong, H.K. Intravitreal bevacizumab to treat acute central serous chorioretinopathy: short-term effect / H.K. Seong, J.H. Bae, E.S. Kim et al. // Ophthalmologica. – 2009. – № 233 (5). – P. 343-347. 188. Shah, V.A. Central serous chorioretinopathy in giant cell arteritis / V.A. Shah, S. Randhawa, H.C. Boldt, A.G. Lee // Semin. Ophthalmol. – 2006. – № 21. – P. 45-48. 189. Sharma, O. Sarcoidosis and central serous retinopathy: a dangerous combination / O. Sharma, N. Rao, M. Roy // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung. Dis. – 1998. – № 15. – P. 189-191. 190. Sharma, T. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy / T. Sharma, N. Shah, M. Rao et al. // Ophthalmology. – 2004. – № 111. – P. 1708-1714. 191. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1999. – Vol. 31. – P. 23-37. 192. Shimura, M. Choroiditis in systemic lupus erythematosus: systemic steroid therapy and focal laser treatment / M. Shimura, Y. Tatehana, K. Yasuda et al. // Japan. J. Ophthalmol. – 2003. – № 47. – P. 312-315. 193. Si-Boen-Lian. The etiologic agent of central serous central chorioretinitis / Si-Boen-Lian // Ophthalmologica. – 1964. – № 148. – P. 263-267. 194. Singh, A.D. Central serous chorioretinopathy as a complication of postcardiac transplant corticosteroid therapy / A.D. Singh, H. Demirci, C.L. Shields, J.A. Shields // Eye. – 2003. – № 17. – P. 522-4. 195. Spaide, R.F. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults / R.F. Spaide, L. Campeas, A. Haas et al. // Ophthalmology. – 1996. – № 103. – P. 207-209. 119 196. Spaide, R.F. Fundus autofluorescence and central serous retinopathy / R.F. Spaide, J.M. Klancnik Jr. // Ophthalmology. – 2005. – № 112. – P. 825-833. 197. Spaide, R.F. Indocyanine green video-angiography of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy / R.F. Spaide, L.A. Yannuzzi, J.S. Slakter et al. // Retina. – 1995. – № 15. – P. 100-110. 198. Spitznas, M. Pathogenesis of central serous retinopathy: a new working hypothesis / M. Spitznas // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1986. – Vol. 224. – P. 321-324. 199. Spitznas, M. Number, shape, and topography of leakage points in acute type I central serous retinopathy / M. Spitznas, J. Huke // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1987. – № 225 (6). – P. 437-440. 200. Spitznas, M. Anatomical features of the human macula / M. Spitznas // Current diagnosis and management of retinal disorders. – St. Louis: Mosby, 1977. – P. 14-46. 201. Spraul, C.W. Central serous chorioretinopathy in systemic therapy with corticosteroids / C.W. Spraul, G.E. Lang, G.K. Lang // Ophthalmology. – 1997. – № 94. – P. 392-396. 202. Stefani, F.H. Periarteritis nodosa and thrombotic thrombocytopenic purpura and serous retinal detachment in siblings / F.H. Stefani, F. Brandt, K. Pielsticker // Br. J. Ophthalmol. – 1978. – № 62. – P. 402-407. 203. Sunness, J.S. Central serous chorioretinopathy and pregnancy / J.S. Sunness, J.A. Baller, S.L. Fine // Arch. Ophthalmol. – 1993. – № 111. – P. 360364. 204. Taban, M. Chronic central serous chorioretinopathy: Photodynamic therapy / M. Taban, D.S. Boyer, E.L. Thomas // Am. J. Ophthalmol. – 2004. – № 137. – P. 1073-1080. 205. Tarabishy, A.B. Ocular complications in patients with lung transplants / A.B. Tarabishy, O.F. Khatib, J.R. Nocero, M. Budev, P.K. Kaiser // Br. J. Ophthalmol. – 2010. – № 95 (9). – P. 1295-1298. 120 206. Thoelen, A.M. Central serous chorioretinopathy associated with a carcinoma of the adrenal cortex / A.M. Thoelen, P.P. Bernasconi, C. Schmid et al. // Retina. – 2000. – № 20. – P. 98-99. 207. Tittl, M.K. Systemic findings associated with central serous chorioretinopathy / M.K. Tittl, R.F. Spaide, D. Wong et al. // Am. J. Ophthalmol. – 1999. – № 128. – P. 63-68. 208. Tittl, M.К. Topical fundus pulsation measurement in patients with active central serous chorioretinopathy / M.К. Tittl, E. Polska, K. Kircher et al. // Arch. Ophthalmol. – 2003. – № 121. – P. 975-978. 209. Torres-Soriano, M.E. A pilot study of intravitreal bevacizumab for the treatment of central serous chorioretinopathy (case reports) / M.E. Torres-Soriano, G. Garcia-Aguirre, V. Kon-Jara et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2008. – № 246. – P. 1235-1239. 210. Ulbig, M.R. Membranoproliferative glomerulonephritis type II associated with central serous retinopathy / M.R. Ulbig, P. Riordan-Eva, F.G. Holz et al. // Am. J. Ophthalmol. – 1993. – № 116. – P. 410-413. 211. Viola, F. Choroidal abnormalities in central serous chorioretinopathy / F. Viola, C. Veronese, P. Danzi et al. // Theses of papers «Dystrophic diseases of the eye». International Scientific Symposium. Odessa- Genoa. – Odessa: 2005. – P. 22-23. 212. Wakakura, Н. Central serous chorioretinopathy complicating systemic corticosteroid treatmen / Н. Wakakura, S. Ishikawa // Br. J. Ophthalmol. – 1984. – № 68. – P. 329-331. 213. Walter, D.H. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation / D.H. Walter, S. Fichtlschere, M. Sellwig et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37. – P. 839-846. 214. Watzke, R.C. Ruby laser photocoagulation therapy of central serous retinopathy. I. A controlled clinical study. II. Factors affecting prognosis / R.C. 121 Watzke, T.C. Burton, P.E. Leaverton // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. – 1974. – № 78. – P. 205-11. 215. Weenink, A.C. Familial chronic central serous chorioretinopathy / A.C. Weenink, R.A. Borsje, J.A. Oosterhuis // Ophthalmologica. – 2001. – № 215. – P. 183-187. 216. Williams, R.B.J. Type A behaviour and elevated physiological and neuroendocrine responses to cognitive tasks / R.B.J. Williams, J.D. Lane, C.M. Kuhn et al. // Science. – 1982. – № 218. – P. 483-485. 217. Yannuzzi, L.A. Type A behavior and central serous chorioretinopathy / L.A. Yannuzzi // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. – 1986. – № 84. – P. 799-845. 218. Yannuzzi, L.A. The Retinal atlas / L.A. Yannuzzi. – Atlanta: Saunders Elsevier Limited, 2010. – 928 p. 219. Yap, E.Y. The long-term outcome of central serous chorioretinopathy / E.Y. Yap, D.M. Robertson // Arch. Ophthalmol. – 1996. – № 114. – P. 689-692. 220. Yoshioka, H. Fluorescein angiographic findings in experimental retinopathy produced by intravenous adrenaline injection. Preliminary report / H. Yoshioka, T. Sugita, K. Nagayoshi // Nippon Ganka Kiyo. – 1970. – № 21. – P. 648-652. 221. Yoshioka, H. Experimental central serous chorioretinopathy in monkey eyes: fluorescein angiographic findings / H. Yoshioka, Y. Katsume, H. Akune // Ophthalmologica. – 1982. – № 185. – P. 168-178. 222. Youngsub, E. Systemic factors associated with central serous chorioretinopathy in Koreans / E. Youngsub, K. Seong-Woo, O. Jaeryung, H.Kuhl // Kor. J. of Ophthalmol. – 2012. – № 26 (4). – P. 260-264. 223. Zamir, E. Central serous chorioretinopathy in a patient with cryoglobulinaemia // E. Zamir, I. Chowers // Eye. – 1999. – № 13. – P. 265-266. 224. Zinn, K.M. Clinical atlas of peripheral retinal disorders / K.M. Zinn. – NewYork: Springer-Verlag, 1988. – 156 p. 122
