Влияние кишечнорастворимой оболочки на

ZU_2011_11.qxd
20.06.2011
19:16
Page 18
КАРДІОЛОГІЯ • СВІТОВИЙ ДОСВІД
Д. Кокс, Э.О. Мари, М. Дули, Р. Конрой, М.Ф. Берн, Д.Дж. Фитцжеральд, кафедра клинической фармакологии, Королевский колледж хирургов, г. Дублин, Ирландия
Влияние кишечнорастворимой оболочки
на антитромбоцитарную активность низких
доз аспирина у здоровых добровольцев
Аспирин инактивирует циклооксигеназу (ЦОГ) –
фермент, ответственный за образование тромбоксана
(ТХ) А2, мощного активатора тромбоцитов. Как след
ствие, в сыворотке уменьшается содержание ТХВ2 –
стабильного метаболита ТХА2. Аспирин также ингиби
рует агрегацию тромбоцитов, обусловленную арахидо
новой кислотой (субстратом ТХА2) и более слабыми аго
нистами, в частности АДФ в низких концентрациях, но
не более сильными агонистами, такими как тромбин.
Аспирин ингибирует ЦОГ необратимо; следовательно,
его влияние на безъядерные тромбоциты, лишенные
способности к транскрипции, продолжается в течение
всего периода жизни клеток. ЦОГ присутствует во мно
гих тканях, в частности в желудке, где ингибирование
этого фермента способствует язвообразованию, поэтому
в клинической практике аспирин применяют в низких
дозах (в отличие от безъядерных тромбоцитов другие
ткани могут регенерировать ЦОГ).
Применение аспирина в низких дозах обусловлено
также минимизацией повреждения гастроинтестиналь
ного тракта, которое прогрессивно увеличивается после
того, как доза препарата превысит необходимую для
антитромбоцитарного эффекта. Эксперты Antithrombotic
Trialists’ Collaboration (ATC) проанализировали результа
ты большого количества клинических исследований,
в которых пациенты с сосудистыми заболеваниями по
лучали аспирин, и пришли к заключению, что низкие
дозы аспирина – от 75 до 150 мг/сут – были так же эф
фективны, как и более высокие. С целью еще большего
снижения риска гастроинтестинальных побочных эф
фектов часто используют кишечнорастворимую оболоч
ку, предотвращающую высвобождение аспирина в же
лудке. Учитывая вывод ATC, начали широко применять
препараты, содержащие 75 мг аспирина, многие из кото
рых покрыты кишечнорастворимой оболочкой. В целом
низкодозовые препараты могут вызывать желаемый эф
фект в популяции; тем не менее их фармакокинетика
у разных пациентов варьирует. Чтобы предотвратить
тромбоксанопосредованную активацию тромбоцитов,
аспирин должен подавить образование сывороточного
ТХВ2 не менее чем на 95%.
Цель настоящего исследования – сравнить способ
ность пяти низкодозовых препаратов аспирина к дости
жению этого терапевтического порога.
они не находились на лекарственной терапии, не страда
ли хроническими заболеваниями и имели нормальные
результаты клинического обследования. Во всех исследо
ваниях использовался рандомизированный открытый
перекрестный дизайн, при этом первоначальный препа
рат выбирался случайно.
Фармакокинетические исследования в случае приема
низких доз аспирина осуществить невозможно, так как
препарат нестабильный и значительная часть антитром
боцитарного эффекта развивается еще до того, как пре
парат попадет в системный кровоток. Таким образом,
анализ биоэквивалентности основывался на параметрах
фармакодинамики. Первичной конечной точкой иссле
дования был процент ингибирования ТХВ2 на 14й день,
который позволяет оценить ингибирующий эффект ас
пирина на тромбоцитарную ЦОГ. Ингибирование <95%
расценивалось как неудача лечения, 9599% – как непол
ное ингибирование и >99% – как успех лечения. Вторич
ной конечной точкой было ингибирование агрегации
тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой.
Результаты
Эффективность терапии
Средние уровни ТХВ2 в сыворотке значительно раз
личались в каждой группе терапии (p<0,001).
Неудачи лечения (ингибирование тромбоксана <95%)
в случае приема обычного аспирина не наблюдались.
Asasantin был неэффективен в 8% случаев, а препараты
аспирина с кишечнорастворимой оболочкой – в 13%.
При сравнении препаратов в отношении способности
вызывать <95% или >95% ингибирование уровней тром
боксана сыворотки между ними наблюдалось статисти
чески значимое различие (р=0,011). Неполное подавле
ние ТХВ2 (ингибирование <99%) отмечалось в 8% слу
чаев в группе обычного аспирина и у 54,3% участников,
получавших аспирин в дозе 75 мг с кишечнораствори
мой оболочкой, с высокодостоверным различием
(р=0,0004). Количество пациентов, достигших пред
определенных уровней ингибирования ТХВ2 сыворотки
на фоне приема различных препаратов, представлено на
рисунке 1.
<95%
Препараты
Были использованы три препарата аспирина 75 мг, по
крытые кишечнорастворимой оболочкой: NuSeals
(Lilly), Caprin (Sinclair Pharmaceuticals) и Protek (Antigen
Pharmaceuticals), а также препарат Asasantin Retard
(Агренокс, Boehringer Ingelheim), содержащий 25 мг ас
пирина в комбинации с 200 мг дипиридамола с модифи
цированным высвобождением и принимаемый 2 раза
в сутки, и обычный (не покрытый оболочкой) аспирин
75 мг (Lowasa, Central Laboratories Ltd).
Количество добровольцев
Материалы и методы
Данные
Данные для настоящего исследования были получены
из трех исследований биоэквивалентности, выполнен
ных на нашей кафедре, в каждом из которых сравнивали
два препарата аспирина.
9599%
>99%
30
p=0,0004
25
20
15
10
5
0
Обычный
аспирин
Asasantin
NuSeals
Protek
Caprin
NuSeals
(кишечно
(кишечно
(кишечно
(кишечно
растворимый) растворимый) растворимый) растворимый)
Рис. 1. Количество добровольцев, у которых были достигнуты
различные уровни ингибирования ТХВ2 сыворотки
при использовании различных препаратов
0,9
0,8
18
Вероятность
0,7
Дизайн исследования
Три отдельных исследования были одобрены Ирланд
ской коллегией по лекарственным препаратам и Этичес
ким комитетом Больницы Бомон (г. Дублин). Эти иссле
дования спланированы как регулятивные испытания
с целью одобрения новых низкодозовых препаратов
аспирина. По дизайну это были исследования биоэкви
валентности с использованием уже одобренного лекар
ственного средства в качестве препарата сравнения. Каж
дое исследование проводили с участием здоровых добро
вольцев, предоставивших письменное информированное
согласие. Возраст добровольцев составлял от 20 до 50 лет,
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Уровни агрегации тромбоцитов, индуцированной ара
хидоновой кислотой, при использовании различных
препаратов аспирина значительно отличались (р=0,001).
Наиболее эффективным ингибитором был Asasantin
(агрегация 4%; 95% ДИ 2,55,4), наименее эффективным –
Protek (агрегация 12,8%, 95% ДИ 3,422).
Влияние веса
На рисунке 2 показано влияние веса участников ис
следования на вероятность неудачи лечения препара
том Asasantin и аспирином с кишечнорастворимой
оболочкой. Вес достоверно ассоциировался с неудачей
лечения (ингибирование ТХВ2 <95%) и неполным ин
гибированием ТХВ2 (<99%). Повышение веса на 10 кг
сопровождалось практически удвоением риска неуда
чи лечения: относительный риск составил 1,9 (95% ДИ
1,32,7) для препарата Asasantin и 2,2 (95% ДИ 1,73,0)
для аспирина с кишечнорастворимой оболочкой.
Ожидаемая вероятность неполного ответа на лечение
возрастала с 40% при весе 60 кг до 90% при 100 кг, ве
роятность неудачи лечения – с 10% при 70 кг до >50%
при 90 кг.
Обсуждение
Все исследованные препараты аспирина вызыва
ли выраженное ингибирование агрегации тромбо
цитов, индуцированной арахидоновой кислотой,
однако между препаратами наблюдались существенные
различия.
Популяция настоящего исследования (здоровые доб
ровольцы), несомненно, отличается от целевой популя
ции пациентов. Тем не менее в недавно проведенном
исследовании, в котором находящиеся в стабильном
состоянии пациенты с кардиоваскулярными заболева
ниями получали аспирин в дозе 75 мг в кишечнораство
римой оболочке, также было продемонстрировано вли
яние массы тела на способность аспирина подавлять
ТХА2.
Низкие дозы аспирина используют для минимизации
побочных эффектов и сохранения продукции проста
циклина. Однако современные дозы аспирина достигли
лимита своей эффективности, и в определенных ситуа
циях низкодозовые препараты аспирина можно считать
не содержащими его вовсе. В руководстве Американ
ской ассоциации сердца для первичной профилактики
инсульта и инфаркта миокарда рекомендуется приме
нять дозы аспирина от 75 до 160 мг в сутки. Результаты
настоящего исследования свидетельствуют о том, что
у пациентов, принимающих препараты аспирина с ки
шечнорастворимой оболочкой в дозе 75 мг, полный про
филактический эффект аспирина достигается реже, так
как кишечнорастворимые препараты доставляют дозу,
эквивалентную 50 мг обычного аспирина. Решить эту
проблему позволяет использование более высоких доз
аспирина.
Таким образом, применение препаратов,
содержащих 75 мг аспирина в кишечнорастворимой
оболочке, у пациентов с более высокой массой тела
предрасполагает к неполному ингибированию ЦОГ
по сравнению с лечением обычным аспирином
в этой же дозе. Для адекватного ингибирования
продукции тромбоксана необходимо использовать
обычный аспирин (75 мг) или биоэквивалентную
дозу кишечнорастворимого аспирина
(предположительно около 100 мг).
0,1
0
60
63
66
69
72
75
78
81
84
87
90
Вес (кг)
Рис. 2. Вероятность достижения <95% (бледноAсерый цвет) и <99%
(темноAсерый цвет) ингибирования ТХВ2 сыворотки в зависимости
от веса
Статья печатается в сокращении.
Сox D. et al. Stroke. 2006; 37: 21532158.
Перевел с англ. Алексей Терещенко
З
У
№ 1112 (264265) • Червень 2011 р.
Наш