Как управлять иммунной системой для профилактики и лечения

МФК –осень 2015
Беседа 9. Как управлять иммунной системой
для профилактики и лечения болезней?
ГАРИБ
Фируз Юсуфович
Доктор медицинских наук,
профессор
Кафедра иммунологии
биологического факультета МГУ
fgarib@yandex.ru
2.12.2015
Контрольные вопросы
1. Для чего применяется иммунокоррекция?
2. Для чего применяются иммунодепрессанты? Осложнения
иммуносупрессивной терапии
3. Каковы принципы антицитокиновой терапии?
4. Каков состав вакцин, используемых для профилактики
болезней человека?
5.Механизмы действия специфических и поливалентных
препаратов иммуноглобулинов.
6. Моноклональные антитела - способы получения, их
преимущества.
7. Когда для лечения применяют интерфероны, индукторы
интерферонов, их преимущества?
8. В чем суть генной терапии?
9. Каковы предпосылки для лечебного применения стволовых
клеток в регенеративной медицине?
- Для восстановления функций
иммунной системы при болезнях и
состояниях, в развитии которых участвуют
иммунные процессы: воспаление, аллергия,
аутоиммуннизация, опухолевый рост,
трансплантации, старение
Области применения
иммунотропных препаратов
 Первичные (врожденные) и вторичные
(приобретенные)
иммунодефицитные состояния
 Хронические инфекционно-воспалительные
процессы
 Аллергические болезни
 Аутоиммунные заболевания
 Онкологические заболевания: профилактика
рецидивов, предотвращение инфекционных
осложнений, стимуляция лейкопоэза
и эритропоэза.
 Старение
 Иммунопрофилактика инфекционных
и онкологических заболеваний
На первом этапе обследования необходимо оценить
иммунный статус больного простым анкетированием.
Больному задают ряд вопросов: положительный ответ хотя бы
на один из них и свидетельствует о каком-либо нарушении в
иммунной системе.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Частота инфекций. У взрослого человека с нормально функционирующей
иммунной системой частота инфекций составляет не более 4 в год (для
ребенка – не более 6).
Атипичная температурная реакция при наличии инфекции: отсутствие
лихорадки (не наблюдается повышения температуры);
Немотивированная лихорадка или длительный субфебрилитет
(37,2-37,6град. ) – более 12 суток.
Затяжное течение любых заболеваний (более 3 недель).
Наличие у пациента любых хронических заболеваний.
Наличие у пациента любых аллергических реакций.
Аутоиммунные заболевания (тиреоидит, гепатит, артрит и др.).
Онкопатология.
Аппендо- и тонзиллэктомия.
Патология желудочно-кишечного тракта
Гнойно-септические заболевания (флегмоны, абсцессы, парапроктит и т.п.)
Повторные лимфоаденопатии.
Длительное применение цитостатиков, кортикостероидов, антибиотиков и
других лекарственных средств, отрицательно влияющих на иммунную
систему.
Перенесение в последние 6 месяцев тяжелых травм, ожогов, серьезных
операций, стрессов.
Фармакологическая группа декарственных средствИммунотропные средства
Терминология иммунотропных препаратов
Адаптогены - неспецифически повышают способность иммунной
системы противостоять патогенам (витамины, микроэлементы,
биологически активные вещества).
Вакцины - создают в организме достаточно стойкий
специфический иммунитет, а также неспецифически повышают
активность иммунной системы.
Иммунотропные,
иммуноактивные
препараты
иммуномодуляторы - избирательно или преимущественно влияют на
иммунную систему.
Иммунокорректоры, иммунорегуляторы - приближают состояние
иммунной системы к норме или восстанавливают ее активность. В
этом смысле нередко используют также термин «Иммуномодуляторы».
Иммуностимуляторы, адьюванты - повышают активность
иммунных процессов.
Иммуносупрессоры, иммунодепрессоры - подавляют активность
иммунных процессов.
Иммунозаместительные
средства
восстанавливают
недостающее звено в иммунной системе (чаще содержание
иммуноглобулинов в крови).
Профилактика и лечение
иммунозависимых болезней
Иммуноглобулины
Моноклональные антитела
Цитокины
Индукторы цитокинов, в т.ч. интерферонов
Иммуномодуляторы. Препараты из тимуса.
Перенос генов
Антагонисты протеинкиназы
Глюкокортикоиды
Антиаллергические, в т.ч. антигистаминные
препараты
• Противовоспалительные средства, в т.ч.
нестероидные
• Антимикробные пептиды
• Вакцины
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Иммунотропные средства
Подгруппы
Вакцины, сыворотки, фаги и анатоксины
Вакцины, сыворотки, фаги и анатоксины в
комбинациях
Иммунодепрессанты
Иммуномодуляторы
Интерлейкины
Интерфероны
Интерфероны в комбинациях
Индукторы интерферонов
Другие иммуномодуляторы
Другие иммуномодуляторы в комбинациях
Иммуноглобулины
Иммуноглобулины в комбинациях
Основные принципы назначения
иммунокорректоров:




Оценка характера иммунных нарушений
Выбор иммунокорректора
Учет возможного побочного действия
Иммунокорректор дополняет базисное
лечение
 Контроль за клиническим течением
болезни и состоянием системы
иммунитета
2. Для чего применяются иммунодепрессанты?
Осложнения иммуносупрессивной терапии
Фармакологическая группа - Иммунодепрессанты
Препаратов - 578, торговых названий – 64.
В определенных условиях иммунные механизмы, играющие важную роль
в защите организма от различных вредных воздействий, могут быть
причиной нежелательных реакций. Так, отторжение пересаженных тканей
и органов связано с иммунологической несовместимостью. При
тканевой несовместимости организм вырабатывает к антигенам
чужеродной ткани антитела, которые совместно с лимфоидными
клетками вызывают ее повреждение и гибель. По современным данным
некоторые заболевания (системная красная волчанка,
тромбоцитопеническая пурпура, узелковый периартериит,
аутоиммунный гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит,
ревматоидный артрит и др.) могут рассматриваться как аутоиммунные
процессы, возникающие в результате высвобождения содержащихся в
организме специфических антигенов. В нормальных условиях эти
антигены находятся в связанном состоянии и иммунопатологических
реакций не вызывают. В связи с указанными причинами получило развитие
новое направление поиска лекарств, тормозящих иммуногенез,
подавляющих продукцию антител: поскольку антитела вырабатываются
лимфоцитами и плазматическими клетками, иммунодепрессивной
активностью должны обладать химические соединения, подавляющие
пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпетентных)
тканях и угнетающие биосинтез нуклеиновых кислот. Как оказалось,
•
•
•
Классифицируют иммунодепрессанты следующим
образом: подавляющие иммунный ответ в целом (например
цитостатики), оказывающие специфическое
иммунодепрессивное действие (в т.ч. антилимфоцитарная
сыворотка), устраняющие реакции, сопровождающие иммунные
процессы, обладающие противовоспалительным и лишь частично
иммунодепрессивным действием (например глюкокортикоиды).
Особенно выраженная иммунодепрессивная активность присуща
цитостатикам .Иммунодепрессивные препараты могут снизить
тканевую несовместимость и быть весьма эффективными при
лечении аутоиммунных заболеваний.
Однако ныне существующие препараты не обладают достаточной
избирательностью действия, и их применение может
сопровождаться побочными явлениями. Они подавляют продукцию
интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении,
тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно
понижение общих защитных функций организма, активация
вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном
применении они могут способствовать развитию злокачественных
новообразований. Иммунодепрессанты (цитостатики, в т.ч.
азатиоприн и др.) должны применяться по строгим показаниям с
соблюдением необходимых мер предосторожности.
Пересадка органов и тканей требует проведения
иммуносупрессивной терапии (число трансплантаций
в США за 2005 год
Иммуносупрессивные препараты,
используемые для предупреждения и
лечения отторжения почечных
трансплантатов у человека
Предупреждение
отторжения
1. Преднизолон
2. Циклоспорин А
3. Азатиоприн
4. Такролимус (FK506)
5. Микофенолят
мофетила
Лечение острого
отторжения
1. Метилпреднизолон
2. Антитимоцитарный
глобулин
3. Моноклональные
антитела против Тклеток
Циклоспорин — мощный и селективный
иммуносупрессивный препарат
.
•
•
•
Циклоспорин А представляет собой циклический
полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Имееет
грибковое происхождение.
Циклоспорин является сильнодействующим
иммуносупрессивным препаратом, который у животных
увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи,
сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга,
тонкой кишки, легких. Циклоспорин подавляет развитие
клеточных реакций в отношении аллотрансплантата,
реакции гиперчувствительности замедленного типа,
экспериментального аллергического энцефаломиелита,
артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь
«трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Тлимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он
подавляет образование и высвобождение лимфокинов,
включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов).
Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в
фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Тлимфоцитами.
Торговые названия: Консупрен, Оргаспорин, Панимун Биорал,
Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклопрен, Циклорал-ФС,
Циклоспорин, Циклоспорин ГЕКСАЛ, Экорал®
СИРОЛИМУС
• Сиролимус, или рапамицин, — антибиотик макролидного
ряда, иммунодепрессант, применяемый при пересадке
тканей.
• Альтернативное название рапамицин происходит от
туземного названия острова Пасхи — «Рапа-Нуи»:
сиролимус является
продуктом бактерий вида Str.hydroscopicus из образца
почвы с этого острова. Изначально планировалось
использовать его в качестве противогрибкового средства,
однако в ходе исследований выявились его
иммунодепрессантные и антипролиферативные качества.
• В клетке сиролимус связывается с цитозольным
белком FKBP12, после чего комплекс сиролимус-FKBP12
связывается с серин-тирозиновой киназой mTOR и
блокирует её сигнальный путь, регулирующий рост,
пролиферацию и подвижность клетки.
3. Каковы принципы антицитокиновой терапии?
Биологическая активность цитокина IL-1
(по А.С.Симбирцеву, 2015)
Токсическое влияние цитокинов при
избыточной концентрации в крови
(по А.С.Симбирцеву, 2015)
4. Каков состав вакцин, используемых для
профилактики болезней человека?
Как ответить на угрозы человечеству
со стороны патогенов?
 Соблюдение санитарных норм и проведение
мероприятий против эпидемий (под руководством
ОНИЩЕНКО!)
 Создание вакцин и проведение массовых
профилактических прививок для формирования
«коллективного иммунитета»
Состав вакцины
• Антигенный материал;
• Вспомогательные лекарственные
вещества (адъюванты), помогающие
активировать иммунные клетки (обычно
ионы алюминия)
• Консерванты
• Нежелательные примеси, такие как
дрожжевые белки в генноинженерных
вакцинах, или яичный белок в вакцинах,
выращенных на куриных эмбрионах. Эти
примеси могут вызывать аллергию.
Бактериальные вакцины
1. Anthrax vaccine (Сибирская язва)
2. Diphtheria vaccine (Дифтерия)
3. Haemophilus influenzae (Hib) vaccine
(Пневмония)
4. Meningococcal vaccine (Менингит)
5. Pertussis vaccines (Коклюш)
6. Pneumococcal vaccines (Пневмония)
7. Tetanus vaccines (Столбняк)
8. Tuberculosis vaccines (BCG) (Туберкулез)
9. Typhoid vaccines (Брюшной тиф)
Вирусные вакцины
1. Hepatitis A vaccine (HAV) (Гепатит А)
2. Hepatitis B (HBV) vaccines (Гепатит В, Рак
печени)
3. Human papilloma virus (HPV) vaccine
(Рак шейки матки)
4. Influenza vaccine (Грипп)
5. Japanese encephalitis vaccine (Клещевой
энцефалит)
6. Measles vaccine (Корь)
7. Mumps vaccine (Паротит)
8. Polio vaccine (Полиомиелит)
9. Rabies vaccines (Бешенство)
10. Rotavirus vaccine (Ротавирусная инфекция)
11. Rubella vaccine (Краснуха)
12. Smallpox vaccine (Оспа)
13. Varicella vaccine (Герпес)
14. Yellow fever vaccine(Желтая лихорадка)
15. Zoster vaccine (Ветряная оспа и
опоясывающий лишай)
ТИПЫ ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ВАКЦИН
Живые вакцины содержат ослабленный живой микроорганизм. Примером могут служить
вакцины против полиомиелита, кори, свинки, краснухи или туберкулеза. Они способны
размножаться в организме и вызывать выработку защитных факторов, которые обеспечивают
невосприимчивость человека к патогену. Утрата вирулентности у таких штаммов закреплена
генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут возникнуть серьезные проблемы.
Инактивированные (убитые) вакцины (например цельноклеточная вакцина против коклюша,
инактивированная вакцина против бешенства), представляют собой патогенные
микроорганизмы, инактивированные (убитые) высокой температурой, радиацией,
ультрафиолетовым излучением, спиртом, формальдегидом и т.д. Такие вакцины реактогенны
и в настоящее время применяются редко (коклюшная, против гепатита А).
Химические вакцины содержат компоненты возбудителя.
Анатоксины - это вакцины, состоящие из инактивированного токсина продуцируемого
бактериями. Примером анатоксинов могут служить вакцины против дифтерии и столбняка.
Рекомбинантные вакцины получают методами генной инженерии. Суть метода: гены
болезнетворного микроорганизма, отвечающие за синтез определенных белков, встраивают в
геном какого - либо безвредного микроорганизма (например кишечная палочка). При их
культивировании продуцируется и накапливается белок, который затем выделяется,
очищается и используется в каяестве вакцина. Примером таких вакцин могут служить
рекомбинантная вакцина против вирусного гепатита B, вакцина против ротавирусной
инфекции.
Синтетические вакцины представляют собой искусственно созданные антигенные
детерминанты (белки) микроорганизмов.
Ассоциированные вакцины. Вакцины различных типов, содержащие несколько компонентов
(напимер АКДС).
ДНК ВАКЦИНА
Клетки организма
(мышечные,
эпителиальные и др.)
ДНК -ВАКЦИНА
В настоящее время ученые могут выделять гены в чистом виде
из природных объектов или синтезировать их химическими
методами. С помощью генноинженерных методов можно
встроить гены в так называемые векторные молекулы кольцевые ДНК, способные самопроизвольно размножаться
обеспечивать функционирование имеющихся в них генов при
попадании в клетку человека.
ДНК-вакцины представляют собой векторные молекулы,
которые содержат в себе гены, кодирующие белки опасных
вирусов или других патогенов. При введении ДНК-вакцины в
клетки человека происходит синтез чужеродного белка и очень
эффективная активация иммунной системы. Впервые ДНКвакцины были получены в CШA в 1993 году учеными фирм
"Мерк" и "Викал". Было показано, что иммунизация ДНК,
содержащей гены вируса гриппа, способна защищать животных
от последующего заражения смертельными дозами вируса
гриппа.
Вакцины против HIV:
возможности и проблемы
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
В процессе изучения 52 кандидатных вакцины против ВИЧ
Живой аттенуированный ВИЧ, у которого удален или видоизменен
NEF-ген или у которого удалено несколько регуляторных генов,
контролирующих GP-160 и GP-120.
Поверхностные протеины HIV (GP-160, GP-120), введенные в живые
векторы.
Цельные убитые вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ).
Гены для поверхностных белков, встроенных в ДНК плазмиды.
Синтетические пептиды вирусных белков
Препятствия для получения эффективной вакцины против ВИЧ
Высокая изменчивость ВИЧ.
Неспособность большинства антител анти-ВИЧ нейтрализовать
вирус.
Недостаток знаний коррелирует с отсутствием эффективной
вакцины.
Иммунологические
требования к вакцинам
1. Активация антиген-презентирующих клеток для
инициации процессирования антигенов и
продукции цитокинов.
2. Активация одновременно Т- и В-клеток для
повышения количества клеток памяти.
3. Генерация Т-клеток против нескольких
антигенных детерминант патогенов
4. Персистенция антигена на фолликулярных
дендритных клетках в лимфоидной ткани, где
необходимо возникновение В-клеток памяти.
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК
Возраст
Наименование прививки
Новорожденные (в первые 12 часов
жизни)
Первая вакцинация против вирусного гепатита В
Новорожденные (3-7 дней)
Вакцинация против туберкулеза
1 месяц
Вторая вакцинация против вирусного гепатита В
3 месяца
Первая вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка,
полиомиелита
4,5 месяца
Вторая вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка,
полиомиелита
6 месяцев
Третья вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка,
полиомиелита
Третья вакцинация против вирусного гепатита В
12 месяцев
Вакцинация против кори, краснухи эпидемического паротита
18 месяцев
Первая ревакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка,
полиомиелита
20 месяцев
Вторая ревакцинация против полиомиелита
6 лет
Ревакцинация против кори, краснухи, эпидемического паротита
7 лет
Ревакцинация против туберкулеза
Вторая ревакцинация против дифтерии, столбняка
13 лет
Вакцинация против краснухи (девочки)
Вакцинация против вирусного гепатита В (ранее не привитые)
14 лет
Третья ревакцинация против дифтерии, столбняка
Ревакцинация против туберкулеза
Третья ревакцинация против полиомиелита
Взрослые
Ревакцинация против дифтерии, столбняка - каждые 10 лет от
момента последней ревакцинации
5.Механизмы действия специфических и
поливалентных препаратов иммуноглобулинов.
Специфические иммуноглобулины
Применяют для профилактики и лечения конкретных инфекций.
Их получают из иммунных гомологичных сывороток и стандартизируют
по титру антител к антигенам соответствующего возбудителя.
Специфические иммуноглобулины наиболее эффективны при
введении сразу после заражения бешенством, столбняком,
стафилококковой инфекцией, сибирской язвой, лептоспирозом.
Гепатек предназначен для экстренной профилактики ВГВ. Его
применяют в случае возможного инфицирования ВГВ, если
пострадавший имеет титр антиНBs-Ат < 10 МЕ/мл.
Цитотект содержит высокие титры антител против цитомегаловируса и
других герпесвирусов. При лечении цитомегаловирусной инфекции для
достижения равного результата достаточно использовать в 4 раза
меньше цитотекта по сравнению с обычным препаратом гаммаглобулина.
Противостафилококковый иммуноглобулин особенно эффективен
при септическом течении заболеваний и при лечении стафилококковой
инфекции, вызванной антибиотикорезистентными штаммами.
Антирезусный иммуноглобулин используется для профилактики резусконфликта у резуснегативных рожениц.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
• Связывание и нейтрализация микробного
антигена
• Блокирование присоединения вирусов и бактерий
к целевой клетке
• Опсонизация и инициация поглощения и
переваривания вирусов и бактерий
фагоцитирующими клеткам
• Наличие нейтрализующих антител против
суперантигенов
• Иммуномодуляционное воздействие
• Регуляция производства интерлейкинов
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
ПРОФИЛАКТИКА и ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
• Профилактика бактериальных инфекций у
пациентов с первичными и вторичными
иммунодефицитами, в том числе при СПИДе у
детей с повторяющимися инфекциями
• Заместительная терапия при тотальном дефиците
IgG , дефиците специфических антител, дефиците
субклассов IgG
• Аллогенная трансплантация костного мозга
• Профилактика спонтанных абортов (лечение
антифосфолипидного синдрома)
6. Моноклональные антитела способы получения, их
преимущества.
Моноклональные антитела:
свойства и применение в медицине
• Моноклональные антитела (МАТ) синтезируются гибридомами,
полученные путем слияния антителопродуцирующих клеток с
опухолевыми клетками. В результате гибридные клетки наследуют
полезные свойства-интенсивный синтез антител и быстрое
размножение, т.е.искусственно создается фабрика «антител». Все
гибридомы имеют одного предшественника, т.е. являютя членами
одного клона созданной «по заказу» гибридной клетки ,
продуцирующей антитела против конкретной антигенной
детерминанты. За разработку гибридомной технологии
G.J.F.Kohler и C. Milstain получили в 1984 Нобелевскую премию.
• С помощью МАТ идентифицируют маркерные молекулы.
• На основе гибридомной рекомбинантной технологии получают
интересные варианты МАТ: иммунотоксины, в Fc фрагмент
которых встроен токсин для ибирательного удаления опухолевых
и других клеток, против которых направлено антитело. Это
бивалентное антитело, одна половина которого специфична для
опухолевого антигена, а вторая половина специфична к CD3
молекулам Т-клеточного рецепторного комплекса, что позволяет
соединять поверхности опухолевой клетки Т лимфоцита.
• С помощью МАТ можно воздействовать на отдельные молекулы в
организме
Получение гибридомпродуцентов моноклональных антител
Антиген
Слияние клеток
обоих типов
Клетки
плазмацитом
ы
Антителопродуцирующи
е плазматические клетки
Размножение
гибридом
Рост разных
гибридомных
клеток
Замораживание
гибридом для
сохранения
Выделение нужных
гибридомных клеток
Размножение гибридом в
мышах и производство антител
Получение очищенных
моноклональных антител
Авторы гибридомной технологии-лауреаты
Нобелевской премии 1976 г.
Цезарь Мильштейн
Георг Кохлер
Ритуксимаб (Мабтера) - химерные (человек-мышь) моноклональные
антитела к СD 20 рецептору для подавления продукции
аутоантител В-клетками
CD20- вовлечен в сигналинг через В-клеточный рецептор
и участвует в регуляции пролиферации и
дифференцировки.
Мышиная вариабельная зона
связывается с CD20
на В-клетках
Человеческий каппа-содержащий
регион
Человеческий IgG1
Химерный IgG
1
Механизмы действия моноклональных антител
против СD20 , снижающих количество В-клеток
у больных ревматоидным артритом
1.После присоединения моноклональных
антител к CD20 происходит активация
комплемента и разрушение В-клеток.
2. Через моноклональные антитела к Вклеткам через Fc-рецептор
присоедняются другие
цитотоксические клетки, которые и
убивают ее.
3. Антитела блокируют рецепторы Вклеток, в результате чего она
становится неспособной реагировать
на антигены и на цитокины.
4. В итоге, антитела против CD20 могут
инициировать апоптоз В-клеток.
Моноклональные антитела (МАТ)
(примеры)
Препараты
Описание
Показания
Abciximab
Химерный
моноклональный
Fab фрагмент к
тромбоцитам
IIb/IIIa
Острый инфаркт миокарда;
после перкутантной
ангиографии
Adalimumab
Человеческое МАТ
к TNF-α
Ревматоидный артрит, псориаз
Alemtuzumab
Человеческое МАТ
к CD52
Хроническая лимфоцитарная
лейкемия
Basiliximab
Химерное МАТ к
IL-2R
Острое отторжение
трансплантата почки
Bevacizumab
Человеческое МАТ
к VEGF
Метастатический
колоректальный рак
Моноклональные антитела
(продолжение)
Cetuximab
Химерное МАТ
EGFR
Метастатический рак
Daclizumab
Человеческое
МАТ к IL-2R
Острое отторжение
трансплантата почки
Efalizumab
Человеческое
МАТ к LFA-1
(CD11a)
Псориаз
Gemtuzumab
ozogamicin
Человеческое
МАТ к CD33
Острая миелоцитарная лейкемия
Ibritumomab
Мышиное МАТ
к CD20
Неходжкинская лимфома
Infliximab
Химерное МАТ
к TNF-α
Ревматоидный артрит, псориаз,
язвенный колит, ,
анкилозирующий спондилит
Моноклональные антитела
(продолжение)
Natalizumab
Человеческое
МАТ к α4β1
integrin
Множественный склероз
Omalizumab
Человеческое
МАТ к IgE
Тяжелая астма
Palivizumab
Человеческое
МАТ к RSV
Тяжелое течение респираторной
синтициальной инфекции
Rituximab
Химерное МАТ
к CD20
Неходжкинская лимфома,
ревматоидный артрит
Tositumomab
Мышиное МАТ
к CD20
Неходжкинская лимфома,
рефрактерная к rituximab
Trastuzumab
Человеческое
МАТ к HER-2
Метастатический рак груди
7. Когда для лечения применяют
интерфероны, индукторы интерферонов,
их преимущества?
Биологические эффекты интерферонов
Подавление
Усиление
1.
2.
1.
2.
3.
4.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Репродукции вирусов в клетках.
Размножения бактерий, хламидий,
риккетсий, протозоа.
Пролиферации клеток.
Дифференцировки клеток.
Подвижности клеток в культуре.
Синтеза ДНК и белка.
Чувствительности клеток-мишеней к
действию NK.
Антителообразования, ГЗТ, фиксации
комплемента, кожной анафилаксии.
5.
6.
Фагоцитарной активности макрофагов.
Цитотоксичности NK, Т-киллеров.
Продукции IFN.
Экспрессии антигенов клеточной
мембраны.
Адгезивности клеток.
Продукции простагландина Е.
Побочные эффекты
интерферонотерапии
 Гриппоподобный синдром
 Сахарный диабет
 • Заболевания щитовидной железы
 Синдром депрессии
 Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит,
волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура
 Угнетение костно-мозгового кроветворения
 Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения
 Ишемический колит, мелена
 Сепсис
 Отслоение сетчатки
 Ухудшение слуха
 Импотенция
Классификация индукторов интерферона
для клинического применения
Химическая природа
Коммерческое
название
Природные полимеры Ларифан
дс-РНК
Ридостин
Низкомолекулярные
природные
растительные
полифенолы производные
госсипола
Синтетические
низкомолекулярные
Комбинированные
Кагоцел
Рагосин
Гозалидон
Саврац
Мегасин
Амиксин
Циклоферон
Эндоферон
Cпектр действия
Противовирусное
Антибактериальное
Антитуморогенное
Иммунокорриги-рующее
Противовирусное
Радиопротекторное
Антибактериальное
Антибактериальное
Противовирусное
Противовирусное
Иммунокорригирующее
Противовоспалительное
• Преимущества эндогенного IFN перед
препаратами экзогенного IFN
 При введении индукторов IFN, вырабатывается эндогенный IFN,
не обладающий антигенностью, против которого не образуется
антител
 Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам
экзогенного IFN
 Синтез индуцированного IFN в организме сбалансирован и
подвергается влиянию контрольно-регуляторных механизмов
(репрессор трансляции), обеспечивающих защиту организма от
перенасыщения IFN
 Однократное введение в организм индуктора IFN обеспечивает
относительно долгую циркуляцию эндогенного IFN
 Сочетается с различными медикаментозными средствами,
традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая при
комбинированном использовании синергидный эффект (см. главу
7)
8. В чем суть генной терапии?
Примеры мутации генов, приводящие к аутоиммунитету
Гены
Фенотип нокаутированных мышей.Механизм срыва
толерант.
Деструкция эндокринных органов лимфоцитами
Срыв центральной толерантности
Болезни человека
SLЕ - системная красная волчанка
Нарушение клиренса иммунных комплексов
Лимфопролиферация, Т-клеточная инфильтрация
множества органов, в основном, сердца, и летальность
SLE
Fas/FasL
Анти-ДНК и другие аутоантитела,
иммунокомплексный нефрит, артрит,
лимфопролиферация
Аутоиммунный
лимфопролиферат.
синдром (HLPC)
Fox P3
Множестванная органная лимфоцитарная
IPEX
инфильтрация, истощение, воспаление кишечника,
антиэритроцитарные и анти-ДНК аутоантитела. Срыв
анергии CD4+ Т-клеток
Множественные аутоантитела
Неизвестно
Дефективные AICD в CD4+ Т-клетках
Дефицит регуляторных Т-клеток
Неизвестно
AICD - активация индукции клеточной смерти
AIRE - это аутоиммунный регуляторный ген
IPEХ - иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия
AIRE
C4
CTLA4
ИЛ2
ИЛ2R αβ
Аутоиммуный
полиэндокр. синдром
CTLA4 полиморфизм,
ассоц.аутоимм. забол.
Взломанные гены (1)
Международная группа ученых из Германии, Швейцарии, США и
Великобритании впервые использовала генную терапию для лечения
больных, страдающих хронической гранулематозной болезнью (ХГБ),
сцепленной с Х-хромосомой.
ХГБ – это иммунодефицитное состояние, связанное с наследственным
нарушением фагоцитоза. Фагоцитоз является защитной реакцией
организма: при этом особые клетки крови (в частности, нейтрофилы)
захватывают, поглощают и уничтожают микроорганизмы и твердые
частицы. Вследствие генетического дефекта при ХГБ, нейтрофилы
теряют способность вырабатывать активные формы кислорода,
необходимые для уничтожения захваченных микроорганизмов.
В большинстве случаев ХГБ связана с дефектом гена gp91phox,
расположенного в Х-хромосоме. Эта форма заболевания
диагностируется только у мальчиков; женщины являются
бессимптомными носителями дефектного гена.
Как правило, ХГБ проявляется уже в раннем детстве в виде постоянных
бактериальных и грибковых инфекций с поражением различных
органов.
• 2. Больным, страдающим этим генетическим заболеванием,
требуется постоянная (пожизненная) антибактериальная
терапия, необходимая даже при ремиссии инфекционных
проявлений. В случае тяжелых инфекционных осложнений
антибиотики и противогрибковые препараты вводятся
внутривенно.
• Для радикальной коррекции иммунного дефекта
применяется трансплантация костного мозга – методика,
сопряженная с многочисленными трудностями и имеющая
очень ограниченное применение при ХГБ вследствие
высокого риска инфекционных осложнений.
• Новый метод — генная терапия – был впервые применен для
лечения ХГБ у двух мужчин, госпитализированных в больницу
при Франкфуртском университете. Оба пациента с детства
страдали различными хроническими заболеваниями и
большую часть своей жизни проводили в больнице. У одного
из пациентов-первопроходцев – 26-летнего мужчины – имелся
абсцесс печени, плохо поддающийся лечению; второй — 25летний мужчина — страдал хронической инфекцией легких.
• 3.В ходе операции врачи под руководством Мануэля Греца
•
•
•
(Manuel Grez) извлекли стволовые клетки из костного мозга
каждого из пациентов и в лабораторных условиях ввели в них
нормальный ген gp91phox. Для доставки генетической
информации в клетки был использован один из традиционных
переносчиков — модифицированный ретровирус.
Часть собственных дефектных клеток костного мозга
пациентов была уничтожена с помощью
химиотерапевтических препаратов в низких дозах; вместо них
пациентам ввели клетки, содержащие новую генетическую
информацию.
Спустя 50 дней после проведения операции у больных были
взяты анализы крови, и к изумлению ученых, 20% нейтрофилов
оказались нормальными; в то время как для излечения
больных с ХГБ достаточно и 5% нормальных клеток.
Через 18 месяцев после проведения генетический терапии у
пациентов полностью отсутствовали проявления ХГБ: мужчины
прибавили в весе, избавились от застарелых инфекций и не
страдали тяжелыми бактериальными и грибковыми
заболеваниями, сообщает журнал Nature Medicine.
Мутация в гамма-цепи гена
рецептора ИЛ-2 приводит к тяжелому
комбинированному иммунодефициту
• Генная терапия начала применяться более
десяти лет назад для лечения таких генетических
болезней, как серповидно-клеточная анемия и
муковисцидоз.
• Наиболее впечатляющий успех генной терапии был достигнут
во Франции в ходе работы ученых с 10 детьми, страдавшими
редким наследственным заболеванием – тяжелым
комбинированным иммунодефицитом, связанным с
генетическим дефектом в Х хромосоме.
• Однако грандиозный успех сменился тяжелым
разочарованием после того, как стало известно, что у 3 из 10
детей развился лейкоз, и один из них погиб.
• По мнению специалистов, развитие рака спровоцировала
проведенная генная терапия. Определенную роль в
возникновении лейкоза могли сыграть вирусы, которые
служат основными средствами доставки измененных генов в
клетку. Применяемые при генной терапии вирусы сами по
себе не опасны, однако, их интеграция в клетки может
повлиять на соседние гены, в частности, инактивировать генсупрессор (ген, подавляющий развитие опухоли), полагают
ученые.
9. Каковы предпосылки для лечебного
применения стволовых клеток в
регенеративной медицине?
•
Потенциальные пациенты для терапии
стволовыми клетками в США (Perry, 2000)
В США официально стволовые клетки разрешено применять при 170
заболеваниях, например:
Сердечно-сосудистые заболевания
Аутоиммунные болезни
Диабет
Остеопороз
Рак
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Паркинсона
Тяжелые ожоги
Повреждения спинного мозга
Врожденные дефекты
Восстановление гемопоэза стволовыми
клетками из костного мозга
Трансплантация аллогенного (от человека к
человеку) костного мозга
Костномозговая трансплантация восстанавливает
кроветворную систему при лейкемии, опухолях,
наследственных поражениях крови и болезнях иммунной
системы.
.
В половине случаев аллогенной трансплантации возникает
«обратная» иммунологическая реакция, когда
пересаженные клетки развивают ответ против тканей
реципиента
– Реакцию трансплантата против хозяина (РТПХ),
которая часто приводит к летальному исходу.
Применение костномозговых аутологичных стволовых клеток
• С помощью малотравматичной безболезненной
операции проводится забор костного мозга пациента,
выделяются стволовые клетки, которые под действием
специфических индукторов дифференцируются в
нервные клетки, гепатоциты и т.д., которые через 10-12 дней
вводятся пациенту.
Рассеянном склерозе.
• Болезни Паркинсона.
• Последствиях перенесенного инсульта.
• Эпилепсии
• Травматическом повреждении спинного мозга
• Восстановлении хрящевой и костной ткани при
заболеваниях позвоночника и суставов.
• Инфаркте миокарда, ИБС.
• Сосудистых заболеваниях и сосудистых осложнениях
сахарного диабета, цирроза печение и др. заболеваниях.
• Аутоклетки костного мозга способствуют омоложению
организма, т.к. при введении в кровь, они попадают во все
органы, где превращаются под действием специфичных
индукторов в клетки соответствующей ткани, замещая
погибшие клетки и обновляя весь организм.
•
Часть препарата остается храниться в криобанке, что
дает возможность многократно повторять процедуру.
Аутотрансплантация костного мозга
Эмбриональные стволовые клетки
Эмбриональные стволовые клетки, возникают на ранних стадиях
эмбриона. Оплодотворение яйца спермой приводит к
образованию зиготы в самой ранней стадии эмбриона. Зигота
начинает делиться в течение 30 часов после оплодотворения 3-4
раза в день, а эмбрион представляет собой компактный шарик из
12 или более клеток, известных как морула.
Через пять-шесть дней после специализации и после нескольких
больших циклов клеточного деления клетки морулы начинают
специализироваться и носят название бластоцит, который имеет
размер около 150 микрон в диаметре. Внешний слой бластоцита
состоит из трофобластных клеток.
Внутри его содержится около 30 клеток внутренней клеточной
массы, которые являются мультипотентными стволовыми
клетками, из которых происходят все клеточные типы тканевых
слоев в эмбрионе : эктодермы, мезодермы и эндодермы.
Динамика увеличения числа клеток после оплодотворения
Синъя Яманака в 2012 году получил совместно с
английским учёным Джоном Гёрдоном нобелевскую
премию по физиологии или медицине
• Синъя Яманака ,род. 4 сентября 1962, — японский ученый,
профессор Института передовых медицинских наук
(Institute for Frontier Medical Sciences) в Университете
Киото, директор Центра по исследованию и применению
iPSС-клеток Университета Киото, ведущий исследователь
Института сердечно-сосудистых заболеваний Гладстона,
Сан-Франциско.
• В 2006 году впервые в мире получил индуцированные
плюрипотентные стволовые клетки (iPSС-клетки), благодаря
чему приобрел всемирную известность. Эти клетки
• Основные научные достижения Синъя Яманака
•
2003 — определил важнейшую роль Nanog в поддержании
плюрипотентности в ЭСК (Ген Nanog экспрессируется в
эмбриональных стволовых клетках и является основным фактором
плюрипотентности. NANOG вместе с другими факторами POU5F1
(Oct-4) и SOX2 обеспечивает статус эмбриональных стволовых клеток.
Эмбриональные стволовые клетки являются плюрипотентными, то есть
могут дать начало любым типам клеток организма,
дифференцироваться в три зародышевых листка.
• 2006 — впервые в мире получил iPSС - клетки мыши
(induced pluripotent stem cells, IPS cells)
• 2007 — впервые в мире получил iPSС-клетки человека
(одновременно с Томсоном)
• 2008 — получил iPSС-клетки без использования
интегрирующихся в ДНК вирусных векторов
Зрелые клетки - фибробласты - новый
источник полипотентных стволовых клеток
Отец говорит: «Сынок, иммунотерапия- это не паханное поле».
Сын отвечает: «Пойду учиться на кафедру иммунологии МГУ»
•
•
Primum non nocere!
Прежде всего – не вреди!
Гиппокра́т (др.-греч. Ἱπποκράτης,
лат. Hippocrates) (около 460 года до н. э., —
знаменитый древнегреческий врач.
Вошёл в историю как «отец медицины».