Лечение дислипидемии (рекомендации Европейского общества

КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ
ОТ РЕДАКЦИИ
Лечение дислипидемии
(рекомендации Европейского общества кардиологов
и Европейского общества атеросклероза)
В
РАЗВИТЫХ СТРАНАХ сердечно-сосудистые
заболевания, связанные с атеросклерозом и тромбозом сосудов, остаются ведущей причиной
смертности и нетрудоспособности. В Европейском
Союзе ежегодные прямые и непрямые затраты, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, оцениваются в 192 млрд евро. Ключевую роль в их развитии
играют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска, в частности дислипидемии. Среди нарушений
липидного обмена наиболее важное значение имеет
повышение уровня общего холестерина и холестерина
липопротеидов низкой плотности (ЛНП). В многочисленных рандомизированных исследованиях убедительно доказана эффективность снижения этих показателей
в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и
смертности. Соответственно, снижение уровней общего
холестерина и холестерина ЛНП считают первичной
целью гиполипидемической терапии. Ниже приводятся
основные положения рекомендаций Европейского
общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий,
которые были опубликованы в 2011 году.
Оценка риска сердечно-сосудистых исходов
Все современные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний предполагают оценку
риска развития сердечно-сосудистых исходов. Риск
считают высоким или очень высоким у пациентов с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, и некоторыми другими состояниями, такими как сахарный диабет 2 типа или
хроническая болезнь почек. В таких случаях нет
необходимости в дополнительной оценке риска, а все
пациенты нуждаются в активной модификации имеющихся факторов риска. В остальных случаях рекомендуется оценивать риск с помощью различных индексов,
таких как SCORЕ (Systemic Coronary Risk Estimation),
учитывающий пол, возраст, курение, систолическое АД
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2012, 21 (4)
и уровень общего холестерина (рис. 1). Индекс SCORE
позволяет рассчитать 10-летний риск смерти от атеросклеротического заболевания, а также внезапной сердечной смерти. Чтобы определить суммарный риск
фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых исходов, значение индекса SCORE следует умножить на 3 у
мужчин и на 4 у женщин. Критерием повышенного
риска смерти от сердечно-сосудистых причин считают
значение индекса SCORE≥5%.
В зависимости от уровня риска развития сердечнососудистых осложнений выделяют следующие группы
пациентов.
Группа очень высокого риска (наличие любого из перечисленных состояний)
- Сердечно-сосудистое заболевание, подтвержденное с
помощью инвазивных или неинвазивных методов
(коронарная ангиография, сцинтиграфия, стрессэхокардиография, ультразвуковое исследование сонных артерий), острый коронарный синдром или
ишемический инсульт в анамнезе, заболевание периферических артерий, реваскуляризация коронарных
(стентирование или шунтирование) и других артерий.
- Сахарный диабет 2 типа или сахарный диабет 1 типа
в сочетании с поражением органов-мишеней (например, микроальбуминурией).
- Средне-тяжелая или тяжелая хроническая болезнь
почек (скорость клубочковой фильтрации <60
мл/мин/1,73 м2).
- Расчетный индекс SCORE ≥10%.
Группа высокого риска
- Значительное повышение отдельных факторов риска,
например, семейная дислипидемия или тяжелая
артериальная гипертония.
- Индекс SCORE ≥5% и <10%.
Группа среднего риска
- Индекс SCORE ≥1% и <5%. В этой группе дополнительными факторами риска могут быть отягощенный
5
Систолическое АД, мм рт. ст.
ОТ РЕДАКЦИИ
Рис. 1. Таблица для расчета индекса SCORE на основании возраста, пола, уровня холестерина, систолического АД, курения
семейный анамнез, абдоминальное ожирение, малоподвижный образ жизни, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, высокие
уровни триглицеридов, высокочувствительного Среактивного белка, липопротеина (а), фибриногена,
гомоцистеина и аполипопротеина В.
6
Группа низкого риска
- Индекс SCORE <1%.
Целевые уровни липопротеидов
Целевые уровни липидов основываются на результатах
клинических исследований. Практически во всех иссле-
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2012, 21 (4)
ОТ РЕДАКЦИИ
дованиях критерием ответа на гиполипидемическую
терапию было снижение уровня холестерина ЛНП.
Соответственно, этот показатель рассматривается в
качестве первичной цели в большинстве рекомендаций
по лечению дислипидемии. В последнем мета-анализе
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration более чем у
170000 пациентов было подтверждено дозозависимое
уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний
при снижении уровня холестерина ЛНП. Интенсивность гиполипидемической терапии зависит от
риска развития сердечно-сосудистых исходов. Чем он
выше, тем ниже целевые уровни холестерина ЛНП.
Снижение уровня холестерина ЛНП на 1,0 ммоль/л
сопровождается уменьшением сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности на 22%. Если экстраполировать результаты клинических исследований, то оптимальный профилактический эффект дает снижение
уровня холестерина ЛНП <1,8 ммоль/л или по крайней
мере на 50%. У большинства больных подобного
эффекта можно добиться при монотерапии статинами.
Соответственно, у пациентов группы очень высокого
риска целевой уровень холестерина ЛНП составляет
<1,8 ммоль/л (или снижение по крайней мере на 50%).
У пациентов группы высокого риска целевым уровнем
холестерина следует считать <2,5 ммоль/л, а у пациентов группы среднего риска – <3,0 ммоль/л.
В настоящее время целевые уровни холестерина
липопротеинов высокой плотности (ЛВП) или триглицеридов не определены, хотя повышение уровня холестерина
ЛВП
позволяет
предсказать
регресс
атеросклероза, а низкая концентрация холестерина
ЛВП ассоциировалась с увеличением риска сердечнососудистых исходов у больных коронарным атеросклерозом, даже при уровня холестерина ЛНП менее 1,8
ммоль/л. Тем не менее, в клинических исследованиях
профилактический эффект модификации этих показателей не доказан, поэтому они рассматриваются как
вторичные или дополнительные.
Целесообразность снижения повышенного уровня
высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ)
была показана при субанализе результатов исследований PROVE-IT и A-to-Z, а также в исследовании
JUPITER. В последнем исследовании частота сердечнососудистых исходов при лечении розувастатином была
самой низкой у пациентов с уровнем холестерина ЛНП
менее 2,0 ммоль/л и вчСРБ менее 2,0 мг/дл. В настоящее время снижение вчСРБ не считают вторичной
целью гиполипидемической терапии, однако этот показатель может быть полезным при стратификации сердечно-сосудистого риска.
- anorexia nervosa;
- лечение иммуносупрессивными препаратами;
- кортикостероиды.
Устранение этих причин, например, часто встречающегося легкого гипотиреоза, сопровождающегося повышением уровня холестерина, может привести к
улучшению липопротеидного спектра крови.
Важную роль в лечении дислипидемий играют диета
и модификация образа жизни (снижение массы тела,
увеличение потребления овощей, фруктов, рыбы,
ограничение потребления насыщенных жиров и замена
их на мононенасыщенные и полиненасыщенные жиры,
уменьшение потребления соли менее 5 г/сут, увеличение физической активности, прекращение курения и
др.). Для медикаментозной терапии чаще всего применяют статины, эффективность которых в первичной и
вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний установлена в многочисленных контролируемых
клинических исследованиях. Кроме того, статины
замедляли развитие коронарного атеросклероза или
даже вызывали его регресс. По данным мета-анализа 26
рандомизированных исследований у 170000 пациентов,
снижение уровня холестерина ЛНП при лечении статинами на 1,0 ммоль/л сопровождалось уменьшением
общей смертности на 10% и смертности от ИБС на
20%, а также риска основных коронарных исходов на
23% и инсульта на 17%. Этот эффект был сопоставимым в различных подгруппах пациентов. Он проявлялся в течение первого года после начала лечения и
усиливался при продолжении гиполипидемической
терапии. Увеличения риска смерти от других причин, в
частности злокачественных опухолей, отмечено не
было. Результаты лечения статинами зависят в основном от степени снижения уровня холестерина ЛНП, а
не выбора конкретного препарата, хотя статины в терапевтических дозах отличаются по степени гиполипидемической активности. Из зарегистрированных в России
статинов наиболее выраженное гипохолестеринемическое действие оказывает розувастатин.
В европейском руководстве содержатся следующие
рекомендации по применению статинов:
- оценить суммарный риск сердечно-сосудистых исходов у пациента;
- выбрать целевой уровень холестерина ЛНП с учетом
расчетного риска;
- рассчитать степень снижения холестерина ЛНП в
ТАБЛИЦА 1. Необходимая степень снижения холестерина
ЛНП (в %) в зависимости от исходного и целевого уровней
Исходный холестерин
ЛНП, ммоль/л
Лечение дислипидемии
При обследовании пациентов с дислипидемией следует
учитывать возможность ее вторичного генеза:
- гипотиреоз;
- нефротический синдром;
- беременность;
- синдром Иценко-Кушинга;
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2012, 21 (4)
>6,2
5,2-6,2
4,4-5,2
3,9-4,4
3,4-3,9
2,9-3,4
2,3-2,9
1,8-2,3
Целевой холестерин ЛНП, ммоль/л
<1,8
<2,5
<3
>70
65-70
60-65
55-60
45-55
35-45
22-35
<22
>60
50-60
40-50
35-40
25-35
10-25
<10
-
>55
40-55
30-45
25-30
10-25
<10
-
7
ОТ РЕДАКЦИИ
ТАБЛИЦА 2. Рекомендации по мониторированию уровней липидов и других биохимических показателей при лечении
дислипидемии
Уровни липидов
Как часто измерять уровни липидов перед началом лечения?
- По крайней два раза с интервалом 1-2 недели за исключением тех случаев, когда необходимо немедленно начинать медикаментозную
терапию, например, при ОКС.
Как часто измерять уровни липидов во время терапии?
- Каждые 8 (±4) недель после начала медикаментозной терапии до тех пор, пока не будет достигнут целевой уровень холестерина ЛНП.
- Через 8±4 недели после модификации терапии.
- После достижения целевого уровня – по крайней мере ежегодно.
Уровни аминотрансфераз и КФК
Как часто измерять уровни печеночных ферментов при лечении дислипидемии?
- Перед лечением.
- Через 8 недель после начала лечения или увеличения дозы препарата.
- В последующем ежегодно, если активность печеночных ферментов ниже трех норм.
Что делать при повышении активности печеночных ферментов?
- Менее 3 норм: продолжить терапию и определить активность ферментов через 4-6 недель.
- Три нормы и выше: отменить статин или снизить дозу и определить активность ферментов через 4-6 недель; в случае нормализации
активности АЛТ можно осторожно возобновить терапию.
Как часто измерять активность КФК?
- Перед началом лечения (если исходная активность КФК превышает 5 норм, не начинать лечение и определить уровень фермента
повторно).
- Во время терапии рутинное мониторирование активности КФК не требуется; ее следует определить при появлении миалгии
Что делать при повышении активности КФК?
- Более 5 норм: прекратить лечение, определить функцию почек и измерять активность КФК каждые 2 недели; исключить возможные
причины преходящего повышения активности КФК (например, физическая нагрузка); при персистировании повышенной активности
КФК после прекращения терапии обсудить возможные причины вторичной миопатии.
- Пять норм и менее: при отсутствии мышечных симптомов продолжить терапию, а при их наличии контроль симптомов и регулярное
измерение уровня КФК.
процентах, необходимого для достижения целевого
уровня (табл. 1);
- выбрать статин, который способен обеспечить требуемое снижение уровня холестерина ЛНП;
- ответ на лечение статинами вариабельный, поэтому
необходимо титрование дозы выбранного препарата;
- если монотерапия статином не приводит к снижению уровня холестерина ЛНП до целевого значения,
обсудить возможность комбинированной терапии.
Статины в целом хорошо переносятся, а серьезные
нежелательные явления встречаются редко. Факторы
риска их развития включают в себя пожилой возраст,
низкий рост, женский пол, дисфункцию почек и
печени, периоперационный период, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Самым серьезным нежелательным эффектом статинов является миопатия
(увеличение активности креатинфосфокиназы более
чем в 5 раз выше верхней границы нормы два раза подряд), которая может осложниться рабдомиолизом с развитием почечной недостаточности и смерти. Частота
миопатии низкая (<1/1000). Миалгии, не сопровождающиеся повышением активности креатинфосфокиназы,
наблюдаются у 5-10% пациентов. В таких случаях лечение может быть продолжено, если симптомы не причиняют серьезного беспокойства. Частота повышения
активности аминотрансфераз (более чем в 3 раза) при
лечении статинами составляет 0,5-2,0% и зависит от
дозы. При снижении дозы активность печеночных фер8
ментов обычно снижается. Лечение прекращают в случае персистирования повышения активности печеночных ферментов. Недавно было показано, что терапия
статинами может ассоциироваться с увеличением частоты развития сахарного диабета, однако это не должно
быть основанием для отказа от терапии, так как ее
польза перевешивает возможный риск.
Если монотерапия статином в максимальной дозе не
приводит к снижению уровня холестерина ЛНП до
целевого значения или сопровождается нежелательными эффектами, возможна комбинированная терапия
статином и другими препаратами, например, эзетимибом, который ингибирует всасывание холестерина в
кишечнике. В клинических исследованиях монотерапия
эзетимибом снижала уровень холестерина ЛНП на 1522%. Присоединение препарата к статину приводило к
дополнительному снижению уровня холестерина ЛНП
на 15-20%. В плацебо-контролируемом исследовании
SHARP длительная терапия симвастатином и эзетимибом у больных с хронической болезнью почек привела к
снижению риска сердечно-сосудистых исходов на 17%
по сравнению с плацебо.
Рекомендации по мониторированию уровней липопротеидов и других лабораторных показателей при
лечении дислипидемии приведены в табл. 2.
1.
The Task Force for the management of dyslipidaemias of theEuropean Society of
Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS
Guidelines for the management of dyslipidaemias. Europ. Heart J., 2011, 32,
1769–1818.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2012, 21 (4)