На правах рукописи Тишина Екатерина Владимировна ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ

На правах рукописи
Тишина Екатерина Владимировна
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ
ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА МОКСОНИДИНЕ, У БОЛЬНЫХ С
МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.05 - Кардиология
14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат диссертации на соискание
ученой степени кандидата медицинских наук
Москва, 2012г.
1
Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и лаборатории
ультразвуковых методов исследования Отдела новых методов исследования
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский
кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Мычка Виктория Борисовна
Доктор медицинских наук
Саидова Марина Абдулатиповна
Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор кафедры
госпитальной терапии №2 ФГБУ ВПО «РНИМУ им.Н.И. Пирогова» МЗ и СР
РФ Гендлин Геннадий Ефимович
Доктор
медицинских
наук,
профессор
кафедры
клинической
функциональной диагностики ФГБУ ВПО МГМСУ МЗ и СР РФ
Хадзегова Алла Блаловна
Ведущая организация: ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР
РФ
Защита диссертации состоится « 5 » июля 2012г. в 13 часов 30 минут
на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой
степени кандидата медицинских наук в ФГБУ Российский кардиологический
научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (121552 Москва, 3-я
Черепковская ул., 15а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК»
Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан_______________2012 года.
Ученый секретарь диссертационного
совета, к.м.н.
Полевая Т.Ю.
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
БКК - блокаторы кальциевых каналов
ВО - висцеральное ожирение
ГИ - гиперинсулинемия
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГХТ - гидрохлортиазид
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДД - диастолическая дисфункция
ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИВ - индекс времени
ИММЛЖ индексированная масса миокарда левого желудочка
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
МАУ – микроальбуминурия
ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка
МС - метаболический синдром
НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
ОТ - окружность талии
ПАД - пульсовое АД
ПОМ - поражение органов-мишеней
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
СКФ скорость клубочковой фильтрации
СМАД - суточное мониторирование АД
СНС - симпатическая нервная система
ССО - сердечнососудистые осложнения
ТГ - триглицериды
ТД - тиазидные диуретики
ТМД - тканевая миокардиальная допплерография
ХС - холестерин
ЧСС - частота сердечных сокращений
3
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) обусловлен его высокой
распространенностью, а также тем, что он является предиктором сахарного диабета (СД) 2
типа и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Последние, наряду с СД 2 типа, являются основными причинами смертности среди
населения [Чазова И.Е., 2008]
В рекомендациях Европейского Общества Кардиологов, Европейского Общества по
Артериальной Гипертензии от 2007 г., Всероссийского Научного Общества Кардиологов от
2010 г. МС включен в стратификацию риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие у
больного с МС сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) позволяет оценить риск как
высокий и очень высокий даже при высоком нормальном артериальном давлении. Также
согласно вышеперечисленным рекомендациям больным с АГ высокого и очень высокого
риска на старте лечения уже необходима терапия комбинацией препаратов [Профилактика,
диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК. 2010].
Одним из механизмов формирования АГ при МС является повышение активности
симпатической нервной системы (СНС), приводящее к повышенной выработке в почках
ренина и активацией всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Увеличение
продукции циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует
экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека. На выходе развивается задержка
натрия и воды, рост ОПСС и повышение в конечном итоге АД. Ангиотензин II (ATII), в свою
очередь, усиливает выброс норадреналина (НА) в окончаниях симпатических нервов и
реактивность адренорецепторов, вызывая повышение активности СНС наряду с другими
гормональными факторами [Окороков А.Н., 2007].
Дезадаптивное ремоделирование органов и тканей при АГ и МС обусловлено
функционированием локальной, или тканевой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС), которая представлена в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге,
сосудах, периферической мускулатуре. Воздействие основного эффектора РААС, а именно
АТП, на ангиотензиновые рецепторы первого типа (AT1), стимулирует пролиферацию
клеток и процессы ремоделирования. Рядом исследователей была подтверждена высокая
распространенность поражения органов-мишеней (ПОМ) и корреляция различных
проявлений ПОМ между собой у пациентов с МС [Шарипова Г.Х., 2009; Navarro J, 2007].
Одним из характерных изменений при АГ на фоне МС является структурнофункциональное ремоделирование сердца. Нарушение диастолической функции (ДФ) ЛЖ у
больных АГ – наиболее раннее проявление миокардиального фиброза и предвестник ГЛЖ,
обусловливающих повышение ригидности стенки ЛЖ. Для пациентов с МС характерно, что
ДД зачастую представлена у них даже в отсутствие ГЛЖ и систолической дисфункции.
Методика тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), основанная на оценке скорости
движения самого миокарда в области фиброзных колец митрального и трикуспидального
клапанов, а также в отдельных сегментах миокарда желудочков не зависит от преднагрузки
ЛЖ и, следовательно, характеризует истинное состояние активного расслабления ЛЖ.
Агонисты имидазолиновых рецепторов нашли свое применение в лечении больных с МС и
сахарным диабетом в связи с тем, что механизм действия этих препаратов заключается в
снижении активации СНС, что в свою очередь приводит к уменьшению секреции НА,
вазодилятации, а также в блокаде неблагоприятных эффектов ряда нейрогуморальных
систем.
Больным с МС эта группа препаратов показана также в связи с их способностью
4
повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать показатели углеводного обмена.
В литературе имеется достаточное количество данных о влиянии моксонидина,
назначаемого в качестве монотерапии, на все проявления МС, в том числе на выраженность
ВО, ГИ, гиперлептинемии, адипонектинемии, показатели липидного и углеводного обмена, а
также ПОМ [Masuo К, 2002]. Однако, в доступной литературе мы не нашли работ,
посвященных изучению эффективности комбинированной терапии, основанной на
моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценка эффективности терапии комбинациями агониста
имидазолиновых рецепторов моксонидина с БКК, ТД и иАПФ в отношении показателей
лабораторно-клинического статуса, структурно-функционального состояния левых отделов
сердца, ригидности аорты и функции почек у больных АГ с МС.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1.
Определение и сравнительная оценка показателей суточного мониторирования
артериального давления (СМАД) у больных с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24недельной терапии комбинациями препаратов: моксонидин + амлодипин, моксонидин +
гидрохлортиазид (ГХТ), моксонидин + эналаприл.
2.
Исследование и сравнительная оценка параметров ремоделирования левых отделов
сердца, а также диастолической функции левого желудочка с использованием технологии
тканевой миокардиальной допплерографии у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24недельной комбинированной антигипертензивной терапии.
3.
Исследование и сравнительная оценка показателей ригидности аорты у больных АГ
1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
4.
Определение и сравнительная оценка содержания альбумина в моче и СКФ у
больных с МС и АГ 1-2 ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной
антигипертензивной терапии.
5.
Определение и сравнительная оценка показателей липидного, углеводного,
пуринового обмена у пациентов с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной
комбинированной антигипертензивной терапии.
6.
Определение и сравнительная оценка динамики массы тела, индекса массы тела,
окружности талии у больных с МС и АГ1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной
комбинированной антигипертензивной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
В данной работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций
агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с ингибитором с БКК амлодипином, с
ТД ГХТ и иАПФ эналаприлом, в лечении больных с МС и АГ 1-2ст., а также влияние
вышеперечисленных комбинаций препаратов на состояние органов-мишеней у данной
категории пациентов. Кроме того, впервые оценивалось влияние указанных комбинаций
антигипертензивных препаратов на показатели углеводного, липидного и пуринового
обмена, висцеральное ожирение, показатели ремоделирования миокарда, ригидность аорты и
функциональное состояние почек у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Впервые было установлено, что у пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинация моксонидина с
амлодипином более эффективна в отношении снижения АД, чем комбинация моксонидина с
эналаприлом и ГХТ, причем последняя показала наименьшую антигипертензивную
5
активность.
Впервые продемонстрировано снижение ЧСС на фоне применения моксонидина в
комбинации с амлодипином, ГXT и эналаприлом у пациентов с МС и AT.
Впервые продемонстрировано улучшение показателей структурно-функционального
ремоделирования сердца на терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и
эналаприлом у пациентов с МС и AГ 1-2ст. Причем наибольшую эффективность в плане
уменьшения массы миокарда левого желудочка показала комбинация моксонидина с
эналаприлом, в то время как диастолическая функция наиболее значимо улучшалась на фоне
применения моксонидина и амлодипина.
В нашей работе впервые было показано улучшение показателей, отражающих жесткость
аорты, на фоне терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у
пациентов с МС и АГ, наиболее выраженное в группе пациентов, получавших моксонидин в
комбинации с амлодипином.
Впервые продемонстрировано уменьшение выраженности МАУ на фоне применения всех
трех комбинаций, основанных на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. При этом
показано негативное влияние комбинации моксонидина с ГХТ на экскреторную функцию
почек.
Впервые показана метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии,
представленной комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у
пациентов с МС и АГ 1-2ст., причем применение моксонидина в сочетании с ГХТ привело к
достоверному снижению уровня ЛПНП.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Результаты работы позволили оптимизировать подходы к антигипертензивной терапии у
больных с МС с учетом ее влияния на состояние таких органов-мишеней, как сердце, аорта,
почки.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 3 апреля 2012г. на межотделенческой
конференции НИИ клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР
РФ. Диссертация рекомендована к защите.
ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 7 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения,
обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения
полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы,
который содержит 436 источников. Работа содержит 25 таблиц и 19 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
После предварительного скрининга в исследование были включены 60 пациентов с МС и
АГ 1-2ст. [Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации
ВНОК. 2009]. 92% пациентов ранее получали антигипертензивную терапию.
Предшествующее лечение представляло собой в 62% случаев монотерапию, 30% больных
получали комбинированную антигипертензивную терапию и 8% пациентов были без
лечения. Методом конвертов пациенты были рандомизированы на 3 группы по 20 человек.
Пациентам первой группы назначался моксонидин (Физиотенз) (0,2-0,4мг/с) в комбинации с
6
амлодипином (5-10мг/с), пациентам второй группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации
с ГХТ (12,5мг), пациентам третьей группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации с
эналаприлом (10-20мг/с). Ранее не леченым пациентам назначалась какая-либо из
комбинаций моксонидина, а пациентам, ранее получавшим антигипертензивную терапию, но
не достигшим целевого уровня АД, без предшествующего периода отмывки производилась
ее замена на одну из комбинаций. Допускалась предшествующая терапия статинами и
фибратами, если ее продолжительность составляла не менее 6 месяцев до момента
включения пациента в исследование. В течение 24 недель наблюдения она оставалась
неизменной.
Всем пациентам исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной
терапии проводилось измерение массы тела с последующим расчетом индекса массы тела
(ИМТ) по формуле Кеттле, окружности талии (ОТ), определение показателей липидного и
пуринового обмена, тест толерантности к глюкозе, определение скорости клубочковой
фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта и MDRD, содержания альбумина в моче. Из
инструментальных методов исследования исходно и на фоне 24-недельной терапии
проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭХОкардиографическое исследование с определением ММЛЖ, индексированной к идеальной
площади поверхности тела, относительной толщины стенок, размеров левого предсердия,
параметров диастолической функции ЛЖ, в том числе с использованием метода тканевой
миокардиальной допплерографии (ТМД), определение показателей ригидности аорты с
расчетом СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации и индекса жесткости β
восходящей аорты.
Доля мужчин составила 33% (n=20), женщин - 67% (n=40). Средний возраст пациентов
составил 54,36±8,37 года. Три группы пациентов были сопоставимы друг с другом по таким
показателям как ИМТ, ОТ, возраст, пол, уровни ОХ, ЛПНП, ЛПВП, глюкозы натощак и
постпрандиальной (таблица 1). Также группы были сопоставимы по терапии, проводимой до
включения пациентов в исследование.
показатель
возраст (гг.)
пол (м/ж, %)
ОТ (см)
ИМТ (кг/м2)
САД (мм рт. ст.)
ДАД (мм рт. ст.)
ХС ЛПНП (ммоль/л)
ХС ЛПВП (ммоль/л)
ТГц (ммоль/л)
глюкоза натощак (ммоль/л)
глюкоза постпранд.
(ммоль/л)
I гр.
II гр.
III гр.
мокс.+амл.
54,1±7,2
(n=20)
35/65
104,2±14,2
34,7±7,1
149,4±14,2
88,2±8,1
3,9±0,6
1,4±0,4
1,9±1,1
5,9_0,8
мокс.+ГХТ
52,7±8,2
(n=20)
40/60
105,4±12,8
33,8±7,4
151,7±12,8
92,6±9,9
4,1±0,9
1,2±0,3
1,9±1,2
6,1±0,8
мокс.+энал.
56,2±7,6
(n=20)
35/65
106,35±19,4
32,8±7,1
154,2±12,5
90,1±8,5
3,7±0,8
1,3±0,3
1,9±1,4
5,8±0,7
7,9±2,7
7,9±2,6
7,9±2,2
Таб. 1. Исходная клиническая характеристика групп пациентов с МС и АГ 1-2ст.,
включенных в исследование
7
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У всех больных было выявлено висцеральное ожирение - ОТ у мужчин в среднем
составила 106,9±14,4см, у женщин - 103,5±15,0 см. Средняя масса тела и ИМТ были
100,0±12,1кг и 34,6±6,7 соответственно. Избыточная масса тела была выявлена у 18
пациентов (30%), ожирение 1ст. - у 21 человека (35%), ожирение 2ст. - у 12 человек (20%)%,
ожирение 3ст. - у 9 пациентов (15%). При оценке параметров структурного ремоделирования
сердца ГЛЖ была выявлена у 75%пациентов. При этом у 35% пациентов (n=21) была
выявлена концентрическая ГЛЖ, а у 40% (n=24) - эксцентрическая ГЛЖ. У 7% (n=4)
больных имелись признаки концентрического ремоделирования ЛЖ. Увеличение
индексированного объема левого предсердия было выявлено у 30% больных (n=18).
Диастолическая дисфункция была выявлена у значительной доли пациентов с МС и АГ.
Так патологические значения соотношения Е/А были зафиксированы у 40% пациентов
(n=24), повышенные значения IVRT - у 62% (n=37), DT - у 40% (n=24). Более чувствительны
в плане выявления ДД оказались показатели, определяемые с помощью методики ТМД: по
данным ТМД ДД была выявлена у 92% больных (n=55), включенных в исследование. В
таблице 2 отражены значения основных параметров структурно-функционального состояния
сердца у пациентов с МС и АГ 1-2ст. на момент начала исследования.
показатель
M±Std
ИММЛЖ (ASE) (г/м )
ИММЛЖ ("площадь/длина") (г/м2)
V ЛП/ППТ(мл/м2)
Е/А
IVRT (мс)
DT (мс)
Em sept, (см/сек)
E/Em sept.
Em lat. (см/сек)
E/Em lat.
Em av. (см/сек)
E/Em av.
2
141,8±41,4
110,2±24,3
36,7±13,17
1,0±0,3
104,5±11,4
220,9±21,3
7,8±2,1
9,9±2,7
8,4±2,5
8,9+2,7
8,1±2,1
9,4±2,3
Таб. 2. Характеристика структурно-функционального состояния сердца у пациентов с
МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, до начала терапии.
Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании
традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели
анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно
рекомендациям EAE/ASE 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в
30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35%
пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального
потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8,
что исключает возможность псевдонормализации у этой данной категории пациентов.
Нами был выявлен ряд взаимосвязей структурно-функциональных параметров сердца с
некоторыми параметрами СМАД, показателями липидного обмена, показателями,
отражающими функцию почек и ригидность аорты.
Корреляция была выявлена между ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av., E/Em av и ОТ (r=0,21;
8
p<0,001, r=0,24, r=0,21, r=0,28 и r=0,28; р<0,05 соответственно) Аналогично выглядели
взаимосвязи с ИМТ: r=0,19; р<0,001, r=0,2, r=0,24, r=0,25 и r=0,24; р<0,05 соответственно.
Причем корреляция ИММЛЖ с антропометрическими данными носила высокодостоверный
характер. Более тесные корреляционные связи ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av., E/Em av. были
выявлены с рядом показателей, характеризующих тяжесть АГ: среднесуточным САД
(r=0,55, r=0,51, г=0,51, r=0,64, r=0,6; р<0,05), среднесуточным ИВ САД (r=0,55, r=0,5, r=0,53,
r=0,61, r=0,58; р<0,05), дневным САД (r=0,57, r=0,54, r=0,59, r=0,49, r=0,44; р<0,05) и
дневным ИВ САД (r=0,54, r=0,56, r=0,58,r=0,41, r=0,44; р<0,05)
Взаимосвязь слабой силы была выявлена у ИММЛЖ, Е/А и Еm av.c нарушениями
липидного обмена. Так с указанными ЭХО-кардиографическими показателями коррелировал
уровень ОХ (r=0,32, r=0,34, r=0,3; р<0,05) и ЛПНП (r=0,32, r=0,36, r=0,31; р<0,05)
Тесные взаимосвязи были выявлены между показателями структурно-функционального
ремоделирования сердца и показателями, отражающими поражение других органовмишеней. Так были выявлены корреляции ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av. с СКФ (r=0,41,
r=0,44, r=0,46, r= -0,61; р<0,05) и ИММЛЖ, Е/А, Em av., E/Em av. с СПВ (r=0,54, r=-0,42, r=0,58, r=0,63; р<0,05)
Полученные данные отражены в таблице 3.
9
показатель
ОТ
ИМТ
САДс/сут.
ИВ САД
с/сут.
САД дн.
ИВ САД дн
ОХ
ЛПНП
СКФ
СПВ
ИММЛЖ
0,21**
0,19**
0,55*
0,55*
0,57*
0,54*
0,32*
0,32*
0,41*
0,54*
Е/А
0,24*
0,2*
0,51*
0,5*
0,54*
0,56*
0,34*
0,36*
0,44*
-0,42*
IVRT
0,21*
0,24*
0,51*
0,53*
0,59*
0,58*
-
-
0,46*
-
Em av.
0,28*
0,25*
0,64*
0,61*
0,49*
0,41*
0,3*
0,32*
-0,61*
-0,58
E/Em av.
0,28*
0,24*
0,6*
0,58*
0,44*
0,46*
-
_
-
0,63*
*-р<0,05;**-р<0,001
Табл. 3. Корреляционные взаимосвязи параметров структурно-функционального ремоделирования сердца и основных клинико-функциональных
показателей.
10
Характерной для пациентов с МС и АГ 1-2ст. по данным первичного обследования оказалась
повышенная ригидность аорты. Так повышение СПВ на сегменте от нисходящей аорты до
бифуркации отмечалось у 100% пациентов.
Корреляционный анализ СПВ, помимо взаимосвязи с рядом параметров СМАД, с длительностью
АГ, выраженностью ВО, коэффициентом жесткости β, рассчитанным для восходящего отдела
аорты, СКФ и некоторыми показателями, отражающими состояние ДФ. При этом наиболее тесные
взаимосвязи СПВ выявлены с длительностью АГ (r=0,68; р<0,001) и дневным уровнем ДАД и ИВ
ДАД (r= - 0,71; р=0,002 и r= - 0,74; р=0,003 соответственно) (таблица 4)
показатель
возраст
длительность АГ
ОТ
ИМТ
ЧСС с/сут.
ЧСС дн.
ДАД с/сут.
ИВ ДАД с/сут.
ДАД дн.
ИВ ДАД дн.
СИ САД
СИ ДАД
СКФ
В восх. аорты
ОТС
Em/Am inf.
Em/Am ant.
коэффициент корреляции
0,56
0,68
-0,59
-0,55
0,55
0,56
-0,56
-0,54
-0,71
-0,74
-0,41
-0,48
-0,6
0,36
0,41
-0,43
-0,48
р
0,01
<0,001
0,001
0,001
<0,001
<0,001
0,001
0,002
0,002
0,003
0,023
0,007
<0,001
0,041
0,025
0,024
0,01
Табл. 4. Взаимосвязи СПВ с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с
МС и АГ 1-2ст.
Микроальбуминурия (МАУ) была выявлена у 16 больных (27%). Было выявлено, что
значительная доля - 47% (n=28) - приходится на пациентов с гиперфильтрацией, у которых СКФ
превышает 110 мл/мин/1,73м2. 27% (n=16) и 25% (n=15) составили больные с нормофильтрацией
(СКФ 90-110 мл/мин/1,73 м2) и гипофильтрацией (СКФ менее 90мл/мин/1,73 м2) соответственно.
При оценке взаимосвязей показателей, характеризующих функцию почек, а именно СКФ и МАУ,
также был выявлен ряд прямых корреляций. Были определены наиболее тесные высоко
достоверные и достоверные корреляционные взаимосвязи СКФ с выраженностью ВО, возрастом,
длительностью АГ, СПВ, взаимосвязи меньшей силы - с показателями липидного обмена, рядом
параметров СМАД (в том числе ЧСС), СПВ и некоторыми показателями, отражающими наличие
ДД (таблица 5).
Для МАУ были выявлены достоверные корреляции слабой силы со среднесуточным и ночным
уровнем ДАД (r=0,23 и r=0,26 соответственно; р<0,05)
11
показатель
возраст
длительность АГ
ОТ
ИМТ
ОХ
ТГ
ЧСС
САД с/сут.
ИВ САД с/сут.
САД дн.
ИВ САД дн.
ПАД с/сут.
СПВ
Em/Am inf.
Em/Am ant.
коэффициент корреляции r
-0,66
-0,6
-0,81
-0,79
0,29
0,31
-0,27
-0,27
-0,34
-0,29
-0,37
-0,4
-0,54
0,27
0,3
р
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,03
0,03
0,049
0,04
0,01
0,032
0,005
0,03
0,005
0,049
0,03
Табл.5. Взаимосвязи СКФ с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с
МС и АГ 1-2ст.
Данные, отражающие исходное состояние функции почек и ригидность аорты у пациентов с МС
и АГ 1-2ст., включенных в исследование, представлены в таблице 6.
показатель
СПВ (м/сек)
β
СКФ/1,73м2 (мл/мин/1,73м2)
МАУ (г/л)
M±Std
9,9±3,2
8,6±4,0
96,9±21,1
10,2±7,2
Таб. 6. Характеристика показателей, отражающих ригидность аорты и функцию почек, у
пациентов с МС и АГ 1-2ст. до начала терапии
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели СМАД.
На фоне 24-дельной комбинированной терапии, основанной на моксонидине, во всех трех
группах нами была зарегистрирована достоверная динамика снижения среднесуточного САД. Так в
первой группе среднесуточное САД снизилось с 143,9±14,6 до 124,6±10,6 мм рт. ст. (на 19,3±11,4
мм рт. ст.; р<0,001), во второй группе - с 142,5±12,5 до 135,8±11,2 (на 6,86±10,8; р<0,05), в третьей
группе- с 143,2±11,8 до 128,2±10,9 (на 11,3±2,18; р<0,001). Среднесуточное ДАД достоверно
снижалось только у пациентов третьей группы: с 83,1±7,6 до 79,6±4,4 мм рт. ст. (на 3,5±4,6 мм рт.
ст.) В первой и второй группах исходный уровень ДАД составил 86,8±6,2 и 84,7±9,3 соответственно,
снизившись в дальнейшем до 84,2±6,1 и 79,5±8,2 соответственно (р>0,05) (рисунок 1). Динамика
дневного и ночного САД и ДАД отражена на рисунках 2 и 3.
Целевого уровня АД по данным СМАД в первой группе достигли 70% пациентов, во второй 40%, в третьей - 60%.
12
Δ, мм рт. ст.
0
САД
ДАД
ПАД
-3,6
-5
-4,1 -4,77
Р=0,06
-6,5
Р=0,07
-8,26
-10
-15
-13,5*
-14,68*
-20
-21,05*
мокс./амл.
-24,32**
-25
мокс./ГХТ
мокс/энал.
Рисунок 1. Динамика среднесуточного САД, ДАД и ПАД на фоне комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, у пациентов с МЧС и АГ 1-2ст.(* - р<0,05; ** -р<0,001)
0
САД
-2
ДАД
-4
-5,5*
-6
-8
-4,9**
-8,6*
-10
-12
-11,5**
-13,3**
-14
-16
-18
-20
-18,8**
мокс./амл.
Δ, мм рт. ст.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис.2. Динамика дневного САД и ДАД на фоне комбинированной терапии, основанной на
моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - p< 0,05; **-р<0,001)
0
САД
-2
ДАД
-1,6
-2,2
-4
-6
-6,5*
-8
-9,6**
-10
-10*
-12
-14
-16
-18
-20
Δ, мм рт. ст.
-19,1**
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 3. Динамика ночного САД и ДАД на фоне комбинированной терапии, основанной на
моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05; ** -р<0,001)
13
Во всех трех группах терапии было отмечено достоверное снижение среднесуточной ЧСС,
причем эта динамика формировалась за счет снижения ЧСС в дневные часы, в то время как в
ночное время значимой динамики ЧСС выявлено не было. Так у пациентов первой группы
среднесуточная и дневная ЧСС снизились с 75,5±9,6 до 70,0 уд/мин (на 5,6 уд/мин; р<0,05) и с
78,7±9,6 до 72,3±6,5 уд/мин (на 6,37 уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов второй группы -с
75,2±9 уд/мин до 73,1±7,6 уд/мин (на 4,1±7,2 уд/мин; р<0,05) и с 80,7±10 до 76,9±8,9 (на 6,84±9,9
уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов третьей группы - с 81,7±12,1 до 77,5±9,7 (на 5,2±14
уд/мин; р<0,05) и с 85,1±12 до 82,6±9,2 уд/мин (на 5,6±14,8 уд/мин; р<0,05) соответственно (рисунок
4)
Δ, уд/мин
0
ЧСС с/сут.
ЧСС дн.
ЧСС н.
-1
-0,68
-2
-2,1
-3
-2,89
-4
-4,05*
-5
-5,2*
-6
-5,55*
-5,63*
-6,37*
-7
-6,84*
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рисунок 4. Динамика среднесуточной, дневной и ночной ЧСС на фоне комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на структурно-функциональное
состояние сердца.
На фоне 24 недель терапии в третьей группе была отмечена достоверная динамика уменьшения
ИММЛЖ. Она снизилась с 121,5±30,8 г/м2 до 116,4±29,8 (на 5,1г/м2; р<0,05). В первой группе
отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ: с 123,8±38 г/м2 до 119,4±36,4 г/м2 (на 4,4г/м2; р=0,09) У
пациентов второй группы значимой динамики ИММЛЖ выявлено не было: до лечения ИММЛЖ составила
123,68±22,66 г/м2, на фоне 24 недель терапии - 120,91±21,45 г/м2 (рисунок 5)
• по формуле ASE
Δ, г/м²
• по формуле
«площадь/длина»
Δ, г/м²
0
0
-0,5
-1
-1
-1,5
-2
-2
-2,78
-3
-2,5
-2,71
-3
-4
-5
-3,5
-4,38
Р=0,08
-4
-5,11*
-4,5
-5
-6
мокс./амл.
мокс./энал.
-3,98
Р=0,07
-4,99*
мокс./ГХТ
Рис. 5. Динамика массы миокарда левого желудочка на фоне комбинированной терапии, основанной
на моксонидине, у пациентов с МС и АГ /-2cm. (* -р<0,05)
14
Наибольшее улучшение показателей, отражающих состояние диастолической функции, было
выявлено в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Достоверно
улучшались параметры трансмитрального потока: соотношение пиков Е/А повышалось с 1,0±0,4 до
1,4±0,5 (р<0,05), время замедления раннего трансмитрального кровотока DT снижалось с 219,5±21,5
мс до 208,9±16,2 мс (р<0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ IVRT менялось
несущественно: с 104,8±14,9 до 97,9±14,0 мс (р>0,05). По данным ТМД было отмечено увеличение
амплитуды пика Em sept. от кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородки
с 8,1±2,2 до 9,1±3,3 м/с (р<0,05), пика Em lat. от кольца митрального клапана в области боковой
стенки ЛЖ с 8,7±3,0 до 10,4±2,4 м/с (р<0,05), уменьшение соотношения пиков E/Em sept. с 10,2±1,8
до 8,9±2,8 (р<0,05), Е/Ем lat. с 9,0±2,8 до 8,4±1,5. Усредненные показатели Em average (Em av.) и
E/Em average (E/Em av.) менялись аналогичным образом: Em av. повышался с 8,4±2,4 до 9,7±2,5 м/с
(p<0,05), E/Em av. снижался с 9,3±1,8 до 8,5±1,5 (p<0,05) (рисунки 6 и 7)
В группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, из всех параметров
диастолической функции достоверная динамика была зарегистрирована только для DT: величина
данного показателя уменьшалась с 225,4±16,1 до 106,8±1 мс (на 9,4±12,8 мс) (р<0,05) Е/А и IVRT
менялись недостоверно: с 1±0,3 до 1,11±0,35 и с 105,21±8,17 до 99,47±8,6 мс соответственно
(р>0,05). Существенной динамики не было выявлено также и по данным ТМД: Em sept., Em lat. от
кольца митрального клапана, Em av., E/Em sept., E/Em lat., E/Em av. исходно составили 8,0±2,0
см/сек, 8,7±2,1 см/сек, 8,1±1,8 см/сек, 9,7±2,4, 9,0±2,7, 9,2±2,2, а по истечении 24 недель терапии 7,6±1,6 см/сек, 8,8±2,0 см/сек, 8,2±1,4 см/сек, 9,9±2,6, 8,8±2,3, 9,1±2,2 соответственно (p>0,05)
(рисунки 6 и 7) третьей группе достоверно улучшались такие параметры трансмитрального потока
как DT и IVRT: соответственно с 221,3±23,6 до 212,1±20,6 мс (р<0,05) и с 103,7±11,2 до 97,7±11,3
(р<0,05), отмечалась тенденция к повышению Е/А - с 1,0±0,2 до 1,1±0,2 (р=0,09). По данным ТМД
была выявлена положительная динамика практически всех показателей. Так Em sept. от кольца
митрального клапана повысился с 7,2±1,8 до 7,4±1,5 м/с (р<0,05), Em lat. с 8,0±2,38 до 8,3±1,9 м/с
(р<0,05), соотношение E/Em sept. уменьшилось с 10,9±2,2 до 10,7±2,4, Е/Ем lat. с 9,9±2,5 до 9,7±2,4
(р<0,05). Усредненные показатели Em av. и E/Em av. составили на момент начала исследования
7,6±2,0 м/с и 10,22±2,05 соответственно, а по прошествии 24 недель терапии -7,9±1,4 (р<0,05) и 10,0
соответственно (рисунки 6 и 7)
Δ, см/сек
2
1,74*
1,35*
1,5
0,95*
1
0,5
0,24*
0,32*
0,28*
0,13
0,06
0
Em sept.
-0,5
Em lat.
Em av.
-0,41
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 6. Динамика пика Ет на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у
пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р<0,05)
15
Δ
E/Em sept.
0,4
E/Em lat.
E/Em av.
0,2
0
0,22
-0,11
-0,15
-0,2
-0,2
-0,19
-0,21
-0,4
-0,52
-0,6
-0,8
-0,81*
-1
-1,2
-1,28*
-1,4
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 7. Динамика соотношения пиков Е/Ет на фоне комбинированной терапии, основанной
на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на эластические
свойства аорты.
В первой группе пациентов СПВ уменьшилась с 11,3±4,6 м/с до 8,8±2,8 м/с (р<0,05), во
второй - с 10,1±2,3 до 8,6±2,3 (р<0,05) в третьей - с 9,7±2,8 до 8,2±2,4 (р<0,05). Динамика
индекса жесткости β восходящего отдела аорты не достигла статистической достоверности
ни в одной из групп. Так исходное значение индекса жесткости β составило в первой группе
9,3±6,0, во второй группе - 8,9±1,3, в третьей группе - 10,0±6,3, а через 24 недели терапии
7,7±4,4, 8,2±1,1 и 9,7±5,0соответственно (р>0,05) (рисунок 8).
Δ
0
СПВ
индекс жесткости β
-0,2
-0,4
-0,38
-0,51
-0,6
-0,8
-0,89
-1
-1,07*
-1,2
-1,31*
-1,4
-1,6
-1,62*
-1,8
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 8. Динамика показателей отражающих ригидность аорты, - СПВ (м/с) и индекса
жесткости β- на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов
с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине на функцию почек.
У пациентов всех трех групп было отмечено достоверное уменьшение содержания
альбумина в моче. Так в первой группе оно снизилось с 12,4±10,1 мг/л до 8±9,3 мг/л (р<0,05),
во второй группе - 10,7±9,0 мг/л до 7,6±8,5 мг/л (р<0,05), в третьей - с 9,6±7,02 мг/л до
16
7,2±6,6 мг/л (р<0,05) (рисунок 9)
Δ, г/л
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-2,42*
-3
-3,5
-3,13*
-3,62*
-4
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 9. Динамика содержания альбумина в моче на фоне комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
СКФ (MDRD) достоверно снижалась только у пациентов, получавших моксонидин в
комбинации с ГХТ: с 100,1±20,2 до 94,5±20,3 мл/мин/1,73м2 (р<0,05). Это нашло отражение в
увеличении числа пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения числа пациентов с
нормальными значениями СКФ: оно возросло с 20% до 30%. В двух других группах
соотношение долей пациентов с различным состоянием экскреторной функции почек на
фоне проводимой терапии также менялось. В первой группе при неизменном количестве
пациентов со сниженными значениями СКФ доля пациентов с нормофильтрацией возросла с
30% до 45% за счет уменьшения доли пациентов с гиперфильтрацией, в третьей группе доля
пациентов с гиперфильтрацией уменьшилась с 50% до 40%, при этом наблюдалось как
увеличение доли пациентов с нормальными значениями СКФ (с 25% до 30%), так и
увеличение доли пациентов со сниженными значениями СКФ (с 25% до 30%). Исходные
значения СКФ (MDRD) в первой и третьей группах составили 99,7±15,83 и 95,73±22,4
соответственно, а через 24 недели терапии - 99,19±16,87 мл/мин/1,73м2 и 94,74±28,2
мл/мин/1,73 м2 (р>0,05) (рисунок 10)
17
СКФ (К-Г)
Δ, мл/мин
СКФ (MDRD)
0
-1
-0,98
-2
-3
-2,5
-2,75
-3,5
-4
-5
-5,57*
-6
-6,16*
-7
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 10. Динамика СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта и MDRD, на фоне
комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели
липидного, углеводного и пуринового обмена.
При анализе динамики показателей липидного, пуринового и углеводного обмена было
выявлено, что в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином,
отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак. Так до начала терапии ее
уровень составил 5,9±0,6 ммоль/л (р<0,05), а по прошествии 24 недель терапии - 5,7±0,6
ммоль/л. Остальные показатели углеводного и липидного обмена у пациентов данной
группы не показали существенной динамики. Так уровень постпрандиальной глюкозы изменился с 7,49±1,88 до 7,15±2,15 ммоль/л (р>0,05), OXC - с 5,7±0,81 ммоль/л до 5,73±1,03
ммоль/л (р>0,05), ТГ – с 1,96±l,25 до 1,79±0,82 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП - с 3,57±0,76 до
3,58±0,94 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПВП - с 1,33±0,37 ммоль/л до 1,36±0,32 ммоль/л (р>0,05)
соответственно (рисунок 11).
При лечении моксонидином в комбинации с ГХТ достоверной динамики уровня глюкозы
натощак и постпрандиальной глюкозы выявлено не было: исходный уровень показателей
углеводного обмена составил 5,86±0,77 и 7,79±2,79 соответственно, а через 24 недели
терапии - 5,76±0,63 ммоль/л (р>0,05) и 7,87±2,48 ммоль/л соответственно (р>0,05). В данной
группе достоверно улучшились такие показатели, как ХС ЛПНП и ХС ЛПВП: отмечалось
снижение ХС ЛПНП с 3,7±0,8 ммоль/л до 3,5±0,9 ммоль/л (р<0,05) и повышение ХС ЛПВП с
1,3±0,2 ммоль/л до 1,4±0,2 ммоль/л (р<0,05). Уровни ОХС и ТГ снижались недостоверно: с
5,89±0,87 ммоль/л до 5,75± 1,1 ммоль/л (р>0,05) и 1,73±0,56 ммоль/л до 1,63±0,55 ммоль/л
(р>0,05) соответственно (рисунок 11)
У пациентов третьей группы показатели липидного и углеводного обмена значимо не
менялись: на момент начала наблюдения уровень глюкозы натощак и после углеводной
нагрузки составил 5,87±1,03 и 8,64±2,71 ммоль/л соответственно, а по истечение 24 недель
терапии -5,97±0,96 ммоль/л (р>0,05) и 8,44±2,65 ммоль/л (р>0,05) соответственно. На фоне
терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом статистически достоверной динамики
отмечено не было. Так уровень ОХС изменился с 5,95±0,93 до 5,86±1,1 ммоль/л (р>0,05), ТГ
с 2,1±l,61 до 2±1,26 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП с 4,06±0,8 до 3,91±0,7 ммоль/л (р>0,05), а
ХС ЛПВП с 1,32±0,28до 1,38±0,26 ммоль/л (р>0,05) (рисунок 11).
18
0,1
Δ, ммоль/л
0,08
0,1
0,06* 0,06
0,05
0,02
0,02
0
-0,03
-0,05
-0,1
ОХ
ЛПНП
ЛПВП
ТГ
-0,09
-0,15
-0,11 -0,1
-0,12
-0,13
постпранд
гл.
-0,11
-0,17
-0,18*
-0,2
гл. натощак
-0,2
-0,25
-0,24*
-0,3
-0,35
-0,34
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рuс. 11. Динамика показателей липидного и углеводного обмена на фоне комбинированной
терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05)
Уровень мочевой кислоты ни в одной из групп пациентов не показал значимой динамики: в
первой группе исходный уровень мочевой кислоты составил 306,2±94,94 мкмоль/л, по
прошествии 24 недель терапии - 286,0±75,6 мкмоль/л (р>0,05), во второй группе - 334,4±55,4
мкмоль/л 315,2±48,9 мкмоль/л (р>0,05), в третьей группе - 321,3±8б,5 313,9±69,1 мкмоль/л
(р>0,05) соответственно.
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на выраженность
висцерального ожирения.
Во всех трех группах была зарегистрирована достоверная динамика снижения массы тела и
ИМТ. Так в первой группе масса тела и индекс массы тела (ИМТ) снизились в среднем с
90,3±21,3 кг до 88,6±21,4 кг (р<0,05) и с 38,5±6,4 кг/м2 до 37,8±6,3 кг/м2 (р<0,05)
соответственно, во второй - с 104,5±17,6 до 102,3±17,9 (р<0,05) и с 38,5±6,2 до 37,8±6,3
соответственно (р<0,05), в третьей - с 90,4±17,5 до 88,9±16,5 (p<0,05) и с 33,2±5,9 до 32,7±5,9
(р<0,05) соответственно. ОТ достоверно уменьшалась только в группе пациентов,
получавших моксонидин в комбинации с эналаприлом: с 105,8±15,5 до l03,6±14,3 (p<0,05)
(рисунок 12)
Δ
0
масса тела
ИМТ
-0,5
ОТ
-0,49*
-0,67*
-0,77*
-1
-1,5
-1,47*
-1,78*
-1,76*
-1,93
-2
-2,13*
-2,28
-2,5
мокс./амл.
мокс./ГХТ
мокс./энал.
Рис. 12. Динамика массы тела, ИМТ и окружности талии на фоне комбинированной
терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05)
19
Переносимость терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и
эналаприлом.
На фоне 24 недель терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и
эналаприлом возникновение такого побочного эффекта как сухость во рту было отмечено у
10% пациентов первой группы (n=2), у 15% (n=3) пациентов второй группы и у 10% (п=2)
пациентов третьей группы. В первой группе был зарегистрирован один случай (5%)
появления отеков лодыжек. Ни у одного пациента возникновение побочных эффектов не
потребовало отмены терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
В нашем исследовании проводилось изучение эффективности комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, в отношении выраженности висцерального ожирения,
показателей СМАД, липидного, углеводного и пуринового обмена и параметров
ремоделирования таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки, а также корреляционный
анализ основных клинико-функциональных параметров у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Нами было выявлено, что большая выраженность ВО у пациентов с МС и АГ 1-2ст.,
включенных в исследование, ассоциируется с нарушениями липидного обмена, почечной
гиперфильтрацией, структурно-функциональным ремоделированием левых отделов сердца.
Анализируя выявленные корреляционные взаимосвязи, в том числе и опосредованные,
можно констатировать, что выраженность ВО, оцененная по ОТ, в большей степени
коррелирует с тяжестью поражения сердца - ГЛЖ, ремоделированием ЛП, ДД. При этом
СПВ у пациентов с МС и АГ обратно коррелирует с ОТ. Это можно объяснить тем, что
наиболее полные пациенты, включенные в наше исследование, оказались и наиболее
молодыми. Отрицательная корреляционная взаимосвязь ОТ с СКФ находит объяснение в
характерной для пациентов с ожирением гиперфильтрации, отражающей начальные
нарушения экскреторной функции почек. Корреляционные взаимосвязи между
показателями, отражающими состояние органов-мишеней, и основными клиникофункциональными параметрами (выраженностью ВО, тяжестью АГ, нарушениями
липидного обмена) у пациентов с МС и AГ 1-2cт. объясняются, по-видимому, едиными
патогенетическими механизмами формирования того или иного нарушения на фоне
висцерального ожирения, как ключевого компонента МС.
В нашем исследовании применение моксонидина в комбинациях с амлодипином, ГХТ,
эналаприлом показало позитивное влияние на выраженность висцерального ожирения (ВО).
Наибольшая эффективность комбинации с ГХТ в отношении динамики массы тела и ОТ, на
наш взгляд, объясняется снижением гиперволемии на фоне применения мочегонного
препарата. Эффективность самого моксонидина в отношении выраженности ВО объясняется
его способностью повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и,
следовательно, приводить уменьшению выраженности ГИ.
Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в нашем исследовании
показали хорошую антигипертензивную эффективность. Так целевого уровня достигли 70%
пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с амлодипином, 40% пациентов,
принимавших моксонидин в комбинации с ГХТ, и 60% пациентов, принимавших моксонидин
в комбинации с эналаприлом. Результаты нашего исследования согласуются с результатами
проведенного ранее крупного международного исследования TOPIC (Treatment of Physiotens
in Combination), которое было посвящено изучению эффективности моксонидина,
применяемого в комбинациях с амлодипином, ГХТ и эналаприлом и в виде монотерапии, у
пациентов с АГ. Это исследование показало наибольшую антигипертензивную
20
эффективность терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, в то время как
комбинация с ГХТ, оказала наименьшее антигипертензивное действие [Waters J, 1999].
Имеются данные, подтверждающие сопоставимость антигипертензивной эффективности
моксонидина и препаратов других групп: БКК, диуретиков, иАПФ [Вигдорчик В.И., 2004;
Sanjuiiani AF, 2004; Frei M, i994].
Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного эффекта моксонидина описаны во
многих работах. Значительная их часть посвящена изучению влияния моксонидина на
выраженность гиперсимпатикотонии на фоне ИР [Sanjuiiani AF, 2004]. Причем описывается
роль СНС как в центральных структурах, так и на периферии, в частности в почечной ткани
[Rumantir MS,
1999]. Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия,
жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в
результате к повышению АД. Агонисты имидазолиновых рецепторов, снижая центральную
гиперсимпатикотонию, способны уменьшить, кроме того, активность почечной РААС (по
данным оценки показателей ренина и AT II) и привести к снижению ИР.
В пользу снижения гиперсимпатикотонии на фоне проводимого лечения различными
комбинациями моксонидина говорят результаты нашего исследования, показавшие
достоверное снижение ЧСС во всех трех группах терапии. Причем оказалось, что снижение
ЧСС максимально выражено в дневные часы, когда имеет место наибольшая активность
СНС. Это объясняется симпатолитическим эффектом моксонидина.
Описанная в нашей работе метаболическая нейтральность комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, во многом, на наш взгляд, объясняется его способностью
снижать выраженность ИР [Prichard BN, 1999; Lithell H, 1997; Rosen P, 1997]. В литературе
также имеются данные, свидетельствующие о метаболической нейтральности амлодипина и
эналаприла. Что касается ТД, в ряде исследований показана их способность оказывать
негативное влияние на липидный и углеводный обмен [Чазова И.Е., 2008]. При этом
необходимо отметить, что неблагоприятное действие мочегонных препаратов на
углеводный, липидный и пуриновый обмен проявляется при назначении их в относительно
больших дозировках, эквивалентных 25-50мг ГХТ. В нашей работе было показано, что
терапия моксонидином в комбинации с ГХТ привела к достоверному улучшению таких
показателей как ЛПНП и JIПВП, что, на наш взгляд, объясняется как позитивным влиянием
самого моксонидина, так и применением ГХТ в низкой дозировке.
Нами было продемонстрировано влияние проводимой нами комбинированной терапии,
основанной на моксонидине, на параметры структурно-функционального ремоделирования
сердца. Так было показано, что применение комбинации моксонидина с амлодипином в
значительной мере отразилось на состоянии диастолической функции: динамика ее
улучшения была максимальной в сравнении с другими группами терапии. При этом также
отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ. На фоне терапии моксонидином в комбинации
с эналаприлом наоборот, было зарегистрировано значимое снижение ИММЛЖ, в то время
как диастолическая функция улучшалась хоть и достоверно, но не столь ощутимо, как в
первой группе. У пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, значимой
динамики не было выявлено ни в отношении регрессии ГЛЖ, ни в отношении уменьшении
выраженности ДД
Различия в динамике показателей структурно-функционального состояния сердца
объясняются влиянием использованных комбинаций моксонидина на различные механизмы
ремоделирования. Известно, что важную роль в становлении и прогрессировании ГЛЖ
играют гемодинамические (перегрузка ЛЖ давлением и объемом - при ожирении, снижение
21
податливости крупных артерий) и нейрогуморальные механизмы (прямые и косвенные
стимулирующие рост эффекты НА и ATII на кардиомиоциты, усиление процессов
фиброзирования миокарда под влиянием ATII и альдостерона) [Hunter JJ, 1999]. Так более
мощный сосудорасширяющий эффект амлодипина сказывается на снижении постнагрузки на
миокард ЛЖ. Этому влиянию амлодипина на состояние сосудистого русла находится
отражение и в более выраженном улучшении эластических свойств аорты, полученное в
нашей работе. Причем необходимо отметить, что снижение ОПСС на фоне применения
амлодипина развивается в короткие сроки. Тем быстрее в ответ на терапию улучшается
функциональное состояние органов-мишеней, в данном случае сердца. И уже на более
поздних сроках наблюдения применение амлодипина способно привести к регрессу ГЛЖ за
счет длительного и стабильного антигипертензивного эффекта. Результаты ряда
исследований показывают, что амлодипин сравним с иАПФ по своему влиянию на регресс
ГЛЖ наряду с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. В исследовании TOMHS, в
котором принимали участие пациенты с АГ, наибольшее снижение ИММЛЖ было отмечено
в группе больных, лечившихся амлодипином. Но нельзя не заметить, что наблюдение за
больными продолжалось в течение 4 лет [Liebson PR, 1995]. Возможно, не столь выраженная
динамика снижения ИММЛЖ у пациентов, находившихся на терапии моксонидином и
амлодипином, полученная в нашем исследовании, находит объяснение именно в
недостаточной продолжительности наблюдения.
Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании
традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели
анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно
рекомендациям EAE/ASE 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в
30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35%
пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального
потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8,
что исключает возможность псевдонормализации у пациентов этой подгруппы. Таким
образом, методика ТМД оказывается более чувствительной в выявлении ДД, в то время как
оценка параметров трансмитрального потока лишь отчасти помогает в выявлении ДД. Это
одна из возможных причин выявленного несоответствия.
Другой причиной может являться увеличение преднагрузки, отражающее увеличение
ОЦК, характерное для пациентов с ожирением. Подтверждением этому служит увеличение
объема ЛП, индексированного к ППТ, выявленное у значительной части пациентов,
включенных в исследование.
На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом происходит блокада
эффектов РААС, как циркулирующей, что сказывается на краткосрочном снижении ОПСС,
так и тканевой. Именно влияние на активность тканевой РААС играет роль в
органопротекции, характерной для иАПФ. Она реализуется благодаря снижению выработки
и блокаде конечных эффектов АТII, альдостерона, ренина. Влияние иАПФ на регресс ГЛЖ
хорошо изучено. В эксперименте на лабораторных животных показано, что механизмы
регрессии ГЛЖ на фоне применения иАПФ включают в себя снижение массы
кардиомиоцитов, уменьшение выраженности гиперплазии фибробластов и содержания
коллагена [Der Sarkissian S, 2003].
При этом необходимо отметить, что блокада РААС, помимо иАПФ, характерна и для
антигипертензивных препаратов центрального действия, а именно для агонистов
имидазолиновых рецепторов. Она обусловлена нивелированием эффектов СНС. В случае
22
комбинирования препаратов, блокирующих РААС, с препаратами, блокирующими СНС,
можно говорить о взаимном потенцировании их эффектов, в частности, в отношении
тканевой РААС. Результаты исследования, проведенного Paquette P.-А. и соавторами на
лабораторных моделях, продемонстрировали механизм реализации кардиопротективных
эффектов моксонидина: они проявляются в снижении содержания ДНК в миокарде, с одной
стороны за счет уменьшения интенсивности процессов ее синтеза, с другой - за счет
усиления ее фрагментации [Paquette P.-A., 2008]
В нашей работе, к сожалению, не было отмечено существенной динамики ЭХОкардиографической картины в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с
ГХТ. Объяснить данную картину можно недостаточной эффективностью ГХТ, как второго
компонента терапии, с точки зрения отсутствия у него способности влиять на основные
патогенетические механизмы формирования ГЛЖ и диастолической дисфункции, а также
наименее выраженной антигипертензивной эффективностью данной комбинации
препаратов.
Нами было продемонстрировано уменьшение жесткости аорты по данным определения
СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации во всех трех группах терапии. В то же
время, достоверной динамики индекса жесткости β, рассчитанного для восходящей аорты,
получено не было. Снижение СПВ мы объясняем антигипертензивным эффектом
проводимой терапии, так как СПВ во многом определяется уровнем АД, а отсутствие
значимой динамики индекса жесткости β - недостаточной выраженностью регресса
процессов ремоделирования стенки аорты, заключающихся в избыточном накоплении
коллагена, недостатке эластина и - в ряде случаев - кальцинозе. Возможную причину этого
мы видим в недостаточном сроке наблюдения за пациентами.
Продемонстрированная в нашей работе динамика улучшения эластических свойств аорты
также может быть обусловлена действием основного препарата - моксонидина. С одной
стороны его позитивное влияние на состояние сосудистой стенки обусловлено возможным
уменьшением выраженности ИР и ГИ, которые ассоциируются с повышением жесткости
артерий на фоне ожирения, в том числе у молодых и относительно здоровых лиц [Urbina EM,
2012]. Вторым механизмом улучшения показателей жесткости аорты на фоне терапии
моксонидином является его собственно антигипертензивный эффект, а также блокада
эффектов РААС, опосредованная снижением активности СНС. В ряде клинических
исследований представлены свидетельства снижения артериальной жесткости на фоне
терапии отдельных препаратов других групп: иАПФ, БКК, блокаторами рецепторов
ангиотензина, диуретиков [Жаринов О.И., 1995].
В нашем исследовании на фоне проводимой комбинированной антигипертензивной
терапии отмечалось достоверное снижение содержания альбумина в моче, наблюдавшееся в
том числе в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, для которого
описано неблагоприятное влияние на состояние фильтрационной функции почек. С одной
стороны, это объясняется собственно антигипертензивным действием применяемых
комбинаций препаратов и снижением системного АД, другой стороны, может быть
объяснено снижением массы тела пациентов. Второй механизм видится нам особенно
вероятным в свете литературных данных, свидетельствующих об уменьшении выраженности
МАУ на фоне снижения массы тела. Патогенетическое объяснение этого факта кроется в
повышении чувствительности к инсулину, снижении ГИ, продукции таких адипокинов, как
лептин, снижении активации РААС, повышении продукции адипонектина, обладающего
антипротеинурическими и нефропротективными свойствами [Kacso I, 2011; Laville M, 2011].
23
Таким образом, полученное в нашем исследовании снижение содержания альбумина в моче,
возможно, связано с уменьшением выраженности ГИ на фоне применения моксонидина.
На фоне проводимой терапии моксонидином в комбинации с амлодипином и эналаприлом нами не
было получено достоверной динамики СКФ, однако в обеих группах отмечалось уменьшение доли
пациентов с признаками гиперфильтрации. Ранее уже была показана способность моксонидина,
назначаемого в монотерапии, снижать СКФ, причем преимущественно у пациентов с
гиперфильтрацией [Abellan J, 2005]. Причину этого мы видим в способности моксонидина
блокировать эффекты внутрипочечной РААС. Для эналаприла снижение СКФ вполне объяснимо
с той точки зрения, что местом приложения его действия является эфферентная артериола, и,
следовательно, конечным эффектом становится снижение внутриклубочкового давления с
последующим снижением фильтрации. Для амлодипина свойственно, наоборот, вазодилятирующее
влияние на афферентную артериолу при сохранении интактным тонуса эфферентной артериолы.
Это приводит к повышению внутриклубочкового давления и усугублению внутриклубочковой
гипертензии [Hayashi К, 2003]. Тем не менее, в исследовании ALLHAT амлодипин в плане
нефропротекции оказался эффективнее, чем иАПФ и диуретики.
В нашем исследовании в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ,
динамика снижения СКФ носила достоверный характер. Причем это отразилось на увеличении
доли пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения доли пациентов с нормальными
значениями СКФ. Этот неблагоприятный эффект ГХТ в отношении экскреторной функции почек
описан в литературе и объясняется, по-видимому, выраженным снижением почечного кровотока.
Таким образом, наше исследование показало, что для пациентов с МС и АГ 1-2ст. характерно
поражение органов-мишеней, как структурно-функциональное ремоделирование сердца,
повышение ригидности аорты, различные варианты нарушения функции почек - нарушение
экскреторной функции почек с формированием на ранних стадиях поражения гиперфильтрации и
микроальбуминурия. Проводимая терапия комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и
эналаприлом показала метаболическую нейтральность и эффективность в плане снижения АД и
улучшения показателей ригидности аорты. Лечение пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинациями
моксонидина с амлодипином и эналаприлом сопровождалось улучшением параметров структурнофункционального ремоделирования левых отделов сердца. Применение комбинации моксонидина с
амлодипином и эналаприлом благоприятно отразилось на показателях, отражающих функцию
почек, в то время как совместное применение моксонидина с ГХТ привело к ухудшению
экскреторной функции почек.
ВЫВОДЫ:
1. У большинства больных с МС и АГ 1-2ст. была выявлена ГЛЖ (85%), ДД (92%),
повышенная ригидность аорты (100%); значительную долю составили пациенты с
признаками почечной гиперфильтрации (47%). Обнаружены тесные корреляционные
взаимосвязи
между
показателями,
отражающими
состояние
органов-мишеней:
выраженностью ГЛЖ, тяжестью диастолической дисфункции, повышением ригидности
аорты, нарушением экскреторной функции почек, а также достоверные корреляции между
поражением органов-мишеней и выраженностью висцерального ожирения и тяжестью АГ.
2. По данным СМАД наиболее выраженный антигипертензивный эффект был отмечен у
пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином (целевого уровня АД
достигло 70% пациентов). Применение комбинации моксонидина и эналаприла привело к
достижению целевого уровня АД у 60% пациентов, комбинации моксонидина с ГХТ – у 40%
пациентов.
24
3. На фоне комбинированной терапии у пациентов с МС и АГ 1-2ст. отмечалось
улучшение показателей, отражающих структурно-функциональное ремоделирование сердца.
На фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином было зарегистрировано
наиболее значимое улучшение диастолической функции, в то время как комбинация
моксонидина с эналаприлом привела к более значимому снижению ММЛЖ. На фоне
применения моксонидина в комбинации с ГХТ не было отмечено значимой динамики
показателей ремоделирования и диастолической функции левого желудочка.
4. Применение всех трех комбинаций моксонидина привело к уменьшению СПВ в
сегменте от нисходящей аорты до бифуркации, наиболее выраженному в группе пациентов,
получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Значимой динамики индекса
жесткости β восходящей аорты не было зарегистрировано ни в одной из групп.
5. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у
пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено значимое снижение содержания альбумина в
моче. В группе пациентов, находившихся на терапии моксонидином в комбинации с ГХТ,
было также зарегистрировано значимое снижение СКФ, которое неблагоприятно отразилось
на экскреторной функции почек.
6. Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в лечении пациентов с
МС и АГ 1-2ст. показали себя как метаболически нейтральные в отношении показателей
углеводного, липидного и пуринового обмена. Более того, в группе пациентов, получавших
моксонидин в комбинации с ГХТ, было отмечено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП и
повышение уровня ХС ЛПВП.
7. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у
пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено уменьшение выраженности висцерального
ожирения, максимальное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с
эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Больным с МС и АГ показано применение комбинаций моксонидина с
амлодипином, ГХТ и эналаприлом, так как они являются безопасными в отношении
углеводного и липидного обмена.
2.
В связи с наибольшей антигипертензивной активностью комбинации
моксонидина с амлодипином ее применение можно рекомендовать пациентам с более
высоким исходным уровнем АД.
3.
Применение комбинации моксонидина с эналаприлом показано пациентам с
выраженной ГЛЖ, в то время как комбинации моксонидина с амлодипином - пациентам с
преимущественным нарушением диастолической функции.
4.
Применение комбинаций моксонидина с амлодипином и эналаприлом показано
пациентам с нарушением барьерной и экскреторной функции почек, так как доказано их
благоприятное влияние на содержание альбумина в моче и нейтральное либо позитивное (в
зависимости от исходных значений) действие в отношении СКФ.
5.
В связи с выявленным негативным влиянием на функцию почек комбинации
моксонидина с ГХТ рекомендуется по возможности ограничить ее применение. В случае
необходимости назначения моксонидина в комбинации с ГХТ рекомендуется проведение
исходной оценки экскреторной функции почек и ее дальнейший мониторинг на фоне
лечения.
25
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Физиотенз в лечении артериальной гипертонии. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова
М.А. Эффективная фармакотерапия. 2011. №4: 8-12.
2.
Значение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных
артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Результаты исследования MERSY
в России. Мычка В.Б., Тишина Е.В., Жернакова Ю.В., Хеймец Г.И., Чазова И.Е. Системные
гипертензии. 2010; 21: 52-56.
3.
Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин в лечении артериальной
гипертонии у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Тишина Е.В. Мычка
В.Б., Жернакова Ю.В., Иванов К.П., Тостов С.Н., Чазова И.Е. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика, 2011.-N 3. -С. 40-46.
4.
Перспективы лечения нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с
метаболическим синдромом. Масенко В.П., Иванов К П, Чазова И.Е., Жернакова Ю.В.,
Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.N 4.-С.77-82.
5.
Возможности применения прямого ингибитора ренина — алискирена у пациенток с
менопаузальным метаболическим синдромом и артериальной гипертонией. Иванов К.П.,
Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В., Пономарев Ю.А.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011.-N 4.-С.33-38.
6.
Комбинированная антигипертензивная терапия, основанная на моксонидине, у
пациентов с метаболическим синдромом. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова М.А.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; N :
7.
Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и
аторвастатина у больных с метаболическим синдромом. Блинова Н.В., Саидова М.А., Тишина Е.В.,
Чазова И.Е. Системные гипертензии. 2012.N 2:
26