Триклозан относится к группе антибактериальных препаратов с
advertisement
ЗУБНЫЕ ПАСТЫ С МЕСТНЫМИ АНТИСЕПТИКАМИ И ИХ РОЛЬ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСНОВНЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Соловьева А.М., д.м.н., профессор, СПбМАПО. Основные стоматологические заболевания: кариес и хронические воспалительные заболевания пародонта по механизму возникновения относятся к группе инфекционно обусловленных: их развитие и прогрессирование вызвано нарушением баланса в системе «хозяин- микроорганизм». Имеются многочисленные свидетельства того, что нарушения нормального состава микрофлоры полости рта со смещением баланса в сторону количественного или качественного повышения содержания оппортунистических или условно-патогенных видов микроорганизмов могут сопровождаться повышением тяжести течения стоматологической патологии, снижением эффективности стоматологического лечения и ростом предрасположенности к развитию рецидивов болезни. Показано, что, в сравнении со здоровыми лицами, у пациентов с выраженными клиническими проявлениями основных стоматологических заболеваний имеются стойкие нарушения в составе микрофлоры полости рта и зубного налета. Так, на фоне активного течения кариеса отмечается рост содержания кислоторезистентных стрептококков в составе микробной зубной бляшки, а для активных форм воспалительных заболеваний тканей пародонта характерно повышение численности и видового разнообразия грам- отрицательных анаэробных палочковидных форм в составе над- и поддесневого зубного налета [1-2]. Сказанное выше определяет ключевую роль гигиенических мероприятий в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта и кариеса. Полноценная индивидуальная гигиена полости рта является неотъемлемым компонентом всех схем профилактики и лечения основных стоматологических заболеваний на различных стадиях. Базовая задача индивидуальной гигиены полости рта — механическое удаление неминерализованного зубного налета. Однако простой механической очистки может оказаться недостаточно для нормализации микробной экологии полости рта и снижения патогенных свойств микробных биопленок, а, значит, для эффективного лечения инфекционно-обусловленной стоматологической патологии и снижения риска рецидива заболевания. Сказанное определяет целесообразность применения дополнительных методов направленного воздействия на состав и свойства микробных биопленок полости рта. Концепция «направленного контроля (или модификации) микробной экологии зубной бляшки», впервые предложенная в 90-е годы, предусматривает воздействие на микробный состав зубной бляшки с целью подавления активности патогенных видов возбудителей, а также восстановления и поддержания микробной экосистемы, характерной для здорового состояния органов и тканей полости рта [3]. Основными путями направленной модификации состава и свойств зубной бляшки являются: 1) нормализация естественных механизмов противомикробной защиты полости рта, 2) ограничение условий, способствующих нарушению микробного гомеостаза и избирательному росту патогенной флоры, 3) применение антимикробных средств для воздействия на возбудителей стоматологических заболеваний инфекционного генеза. Среди методов направленного воздействия на состав и свойства зубной бляшки важное место принадлежит местным антисептикам, обладающим противомикробными и антиадгезивными свойствами. Антимикробный препарат для местного применения должен отвечать ряду требований: высокая антимикробная эффективность, широкий спектр действия в отношении представителей условно-патогенной микрофлоры полости рта, отсутствие микробной резистентности к препарату и выраженных побочных эффектов [4]. Способом применения местных антисептиков, доказавшим свою эффективность, является их включение в состав средств индивидуальной гигиены полости рта. Местное применение антисептиков в составе зубных паст и ополаскивателей полости рта в настоящее время получило широкое распространение. Хлоргексидин биглюконат триклозан и - самые популярные антимикробные ингредиенты, которые применяются ведущими производителями зубных паст. Наряду со средствами гигиены, эти антисептики входят в состав многих других гигиенических и косметических продуктов. Хлоргексидин биглюконат (соединение, относящееся к катионным бигуанидам) широко применяется в медицине в течение уже нескольких десятилетий. Антимикробный спектр хлоргексидина включает широкий спектр бактерий, в т.ч. вегетативные формы, многие грибы и оболочечные вирусы. Бактерицидные концентрации препарата приводят к разрушению клеточной мембраны. Благодаря длительной персистирующей бактериостатической активности, хлоргексидин препятствует размножению микроорганизмов как минимум в течение 6 ч после применения препарата. Однако следует учитывать, что выраженность и характер (бактерицидный или бактериостатический) антимикробного воздействия хлоргексидина имеют отчетливый дозозависимый эффект. Наиболее широким спектром антимикробной активности обладает хлоргексидина биглюконат в высокой терапевтической концентрации (не менее 0,2%). Основным гигиеническим средством-носителем хлоргексидина традиционно являются ополаскиватели полости рта. Их формула позволяет обеспечить необходимые терапевтические концентрации, а включение в состав стабилизирующих добавок существенно повышают устойчивость и биодоступность препарата [5-6]. В многочисленных клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность ополаскивателей с хлоргексидином в качестве противовоспалительного и противоналетного средства гигиены полости рта. Введение хлоргексидина в состав зубных паст долгое время было проблематичным. Причина заключается в несовместимости анионов (как неорганических, так и органических) с хлоргексидином, обладающим катионными свойствами. Абразивы, традиционно применяемые при изготовлении зубных паст, вступают во взаимодействие с хлоргексидином, приводя к его быстрой инактивации при хранении. В последние годы были предложены патентованные формулы абразивных систем, которые позволяют вводить этот препарат в зубные пасты. Однако на сегодняшний день клиническая эффективность зубных паст с хлоргексидином изучена крайне недостаточно. В единичных публикациях по оценке противовоспалительного и противоналетного эффектов зубной пасты с хлоргексидином авторы оценили дополнительный лечебно-профилактический эффект, в сравнении с обычной фторид-содержащей пастой, как клинически малозначимый [7]. Возникает и другой вопрос – сохранены ли в полной мере реминерализующие свойства зубной пасты, использующей новую формулу абразива? Однозначный ответ на этот вопрос могут дать только долгосрочные клинические исследования противокариозного эффекта указанных зубных паст. Помимо ограничений в выборе средств гигиены, местное применение хлоргексидина в программе индивидуальной гигиены полости рта может быть ограничено рядом нежелательных побочных эффектов. В литературе описываются следующие основные побочные эффекты действия хлоргексидина: поверхностное окрашивание зубов и других поверхностей в полости рта; усиление образования зубного камня; временное обратимое изменение вкусовых ощущений. Новое поколение препаратов, применяемых для контроля отложения и патогенных свойств зубного налета - некатионные антибактериальные препараты. Их представителем является триклозан. Триклозан широким спектром относится к группе антибактериальных препаратов с антимикробной активности и высокой эффективностью, подтвержденной более чем 40-летним опытом применения. Tриклозан входит в качестве одного из компонентов в состав сотен наименований различных косметических и гигиенических продуктов [8]. Основанием для использования триклозана в стоматологии послужили широкий спектр антибактериальной активности в отношении условнопатогенной микрофлоры полости рта [9]. Триклозан обладает хорошей совместимостью с другими компонентами средств гигиены, что послужило важной предпосылкой для широкого применения триклозана в качестве альтернативы хлоргексидину. В основе успешного клинического применения в качестве местного антисептика лежит уникальное сочетание следующих свойств триклозана: - высокая эффективность, даже в очень низких концентрациях - немедленный и длительный эффект в борьбе со всеми видами бактерий - безопасность для человека - крайне низкая аллергичность, нетоксичность - действие на антибиотико-резистентные бактерии Клинической успешности использования триклозана при инфекционном воспалении, вероятно, способствует и имеющиеся у него свойства прямого противовоспалительного эффекта за счет подавления выработки медиаторов воспаления [10]. Безопасность триклозана, в том числе при долгосрочном применении, показана в многочисленных исследованиях: не выявлено токсического, аллергизирующего, мутагенного или терратогенного эффектов триклозана при использовании в дозах, применяемых на практике; препарат не аккумулируется в органах и тканях. В 1989 году DeSalva et al на основании анализа опубликованных данных о фармакологических и токсикологических свойствах триклозана сделали заключение о том, что "триклозан является безопасным препаратом и может быть рекомендован для включения в состав средств гигиены полости рта"[11]. Согласно результатам исследований Bagley DM, Lin YJ. , 2002 , даже после 12-недельного курса употребления зубной пасты на основе 0.3% триклозана, в режиме ежедневной трехкратной чистки зубов с полным проглатыванием 1,25 г пасты кумулятивный эффект триклозана отсутствует [12]. В 2004 году FDA опубликовал отчет о результатах массового повседневного применения зубных паст на основе триклозана. Согласно заключению экспертов FDA, в научной литературе не описаны документированные случаи осложнений, связанные с применением зубных паст или ополаскивателей полости рта с триклозаном. Нет данных о каких-либо клинических осложнениях, вызванных применением средств гигиены полости рта на основе триклозана, имеющих одобрение FDA, за период начиная с 1997 г., когда FDA впервые одобрило применение зубной пасты «Colgate Total» на основе комплекса «триклозан-кополимер». FDA заключил, что "запас прочности" по безопасности использования этой пасты оказался достаточным даже в условиях широкой доступности безрецептурной продажи [13]. Результаты клинических микробиологических исследований свидетельствуют о том, что применение триклозана в составе зубных паст и других средств гигиены полости рта способствует снижению обсемененности полости рта патологическими микроорганизмами при соответствующем времени воздействия (чистке зубов от 3 до 5 минут). Антимикробными свойствами объясняют и противоналетный эффект триклозана. Изучение оптимальной концентрации триклозана в составе средств гигиены для полости рта показало, что концентрация 0,3% является наиболее эффективной в подавлении накопления зубного налета. Однако, эффект изолированного применения триклозана в составе средств гигиены (например, ополаскивателей полости рта) оказался существенно ниже, по сравнению с хлоргексидином в терапевтических концентрациях. С целью повышения клинической эффективности противоналетного действия триклозана были предложены две документированной формулы: 1) способностью комбинация к с нарушению цитратом адгезии цинка, зубного обладающего налета и предотвращению формирования зубного камня; 2) комбинации триклозана с сополимером РVМ/МА, который, благодаря свойствам поверхностно активного вещества, оказывает антиадгезивный эффект, а также способствует удлинению периода ретенции триклозана в полости рта. Последняя формула получила наиболее широкое распространение в повседневной практике. При сочетанном применении с поливинилметиловым эфиром малеиновой кислоты PVM/MA, антибактериальный и противоналетный эффекты триклозана в составе зубных паст и ополаскивателей для полости рта оказались сопоставимы с эффектом применения ополаскивателей на основе хлоргексидина, что было подтверждено в исследованиях in vitro и в клинике. В сравнении с иными формулами на основе триклозана, формула «0,3% триклозан/ 2% РVМ/МА кополимер» гораздо более эффективно подавляет отложение мягкого зубного налета, а также препятствует формированию зубного камня [14]. Последнее свойство выгодно отличает препарат от хлоргексидина, который, напротив, способствует ускоренной минерализации микробных биопленок с формированием наддесневого зубного камня. Уникальное сочетание свойств: противоналетное воздействие на мягкий зубной налет, сходное по эффективности с хлоргексидином, и выраженный эффект подавления отложения зубного камня, отсутствующий у хлоргексидина, определили популярность средств гигиены на основе комплекса «триклозан-кополимер». Смесь триклозана и кополимера PVM/MA запатентована под маркой Gantrez, входящего в состав зубных паст «Colgate Total» Зубная паста «Colgate Total», явилась первой пастой на основе триклозана, получившей одобрение Американского комитета по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA). Ниже приведен обзор клинических исследований по изучению основных лечебнопрофилактических эффектов, связанных с регулярным применением средств гигиены на основе комплекса «триклозан-кополимер»: клинически значимое предотвращение отложения мягкого зубного налета и зубного камня, устранение галитоза (неприятного запаха изо рта), противовоспалительное действие с ускоренной ликвидацией явлений гингивита и подавлением активности патологических процессов при пародонтитах. Эффективность зубных паст со смесью "триклозан-кополимер РVM/MA" для профилактики гингивита и предотвращения формирования зубной бляшки. В настоящее время имеются данные многочисленных долгосрочных клинических исследований подтверждающих положительное влияние зубной пасты «Colgate Total» на снижение показателей воспаления десны и отложения микробной зубной бляшки, в сравнении с обычной фтор-содержащей зубной пастой. Уменьшение отложения зубной бляшки (по гигиеническому индексу Quigley-Hein Index) было отмечено в пределах от 12% до 59%. Уменьшение воспалительных изменений десны по индексу гингивита Silness-Loe составило от 19% до 32% [15-24]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что эффект воздействия не ограничивается сокращением выраженности гингивита, прогрессирующее развитие воспалительного но способен предотвращать поражения всего комплекса тканей пародонта. Так, в ходе долгосрочного 36-месячного наблюдения, Rosling B et al , 1997, отметили, что у пациентов с повышенной предрасположенностью к развитию пародонтита регулярное применение зубной пасты «Colgate Total», привело к сокращению распространенности глубоких пародонтальных карманов и числа участков с прогрессирующей потерей глубины прикрепления и резорбцией кости по сравнению с контрольной группой, а также способствовало достоверному количественному и качественному сокращению содержания условнопатогенных видов возбудителей в составе поддесневой микрофлоры [25]. Данные Ellwood RP et al ,1998, изучавших влияние регулярного применения зубной пасты с комплексом «триклозан-кополимер» на динамику потери зубо-десневого прикрепления у подростков в сроки от 3 до 36 месяцев, также указывают на достоверное сокращение среднего прироста глубины пародонтальных карманов. [26] Эффективность зубных паст со смесью "триклозан-кополимер РVM/MA" для предотвращения формирования зубного камня. По данным разных исследователей, применение зубной пасты «Colgate Total» в сравнении с обычной фторсодержащей пастой, способствует статистически достоверному снижению отложения наддесневого зубного камня на 23% - 36%.[27-29]. Эффективность зубных паст со смесью "триклозан-кополимер РVM/MA" для профилактики и устранения галитоза. Профилактика и устранение неприятного запаха изо рта связаны, в первую очередь, с подавлением жизнедеятельности микроорганизмов, продуцирующих летучие сернистые соединения, а также с предотвращением развития и прогрессирования воспалительных заболеваний тканей пародонта. Данные клинического исследования Sreenivasan P., 2003, свидетельствуют, что через 4 часа после чистки зубов пастой, содержащей триклозан-кополимер, обсемененность микроорганизмами, продуцирующими летучие сернистые соединения, сокращается, соответственно, на 52% и 72% по сравнению с эффектом чистки обычной фторидсодержащей пастой. Продолжительное применение зубной пасты с триклозаномкополимером привело к снижению общей бактериальной обсемененности слюны на 49%, в том числе к сокращению содержания бактерий, отвечающих за галитоз, на 66% по сравнению с эффектом обычной фторидсодержащей зубной пастой [30]. Показано, что использование зубной пасты с композицией «триклозан-кополимер» обеспечивает органолептически эффективное устранение неприятного запаха изо рта в течение не менее 7-12 часов, а также предотвращает застойное утреннее дыхание [31, 32]. Эффективность зубных паст со смесью "триклозан-кополимер РVM/MA" для профилактики кариеса зубов. Клиническая оценка противокариозной эффективности зубной пасты «Colgate Total» проводилась в ряде долгосрочных клинических исследований, подтвердивших, что применение антибактериальной зубной пасты оказывает достоверный профилактический противокариозный эффект, который полностью сопоставим с действием клинически проверенных противокариозных фторидсодержащих зубных паст. [33, 34] Позже была продемонстрирована регулярного применения зубной пасты дополнительная клиническая эффективность Colgate Total для профилактики кариеса [35]. Mann J и соавт, 2001, в ходе 2-летнего клинического наблюдения группы численностью более 3300 человек, установили, что применение этой зубной пасты обеспечило дополнительное снижение прироста интенсивности кариеса на 12,2% через 1 год и на 16,6% через 2 года наблюдения по сравнению с обычной фторид-содержащей зубной пастой [36]. Вопрос безопасности применение местных антисептиков и проблема микробной резистентности. Широкое применение местных антисептиков в составе косметической и гигиенической продукции повседневного применения закономерно привело к возникновению вопроса о потенциальном риске появления штаммов, резистентных к указанным средствам. Теоретической основой для подобных предположений явились данные экспериментальных лабораторных тестов о принципиальной возможности приобретения резистентности ранее чувствительными штаммами в присутствии низких концентраций антисептиков. Опубликованы также результаты нескольких in vitro исследований, свидетельствующие, что остаточные концентрации дезинфектантов могут оказаться фактором селекции антибиотикорезистентных бактерий. Высказаны предположения о возможности перекрестной резистентности к биоцидам и антибиотикам, основанной на сходстве их «мишеней действия». Клинические подтверждения приобретения микробной резистентности к местным антисептикам ограничены. Имеются отдельные клинические наблюдения, связанные с выработкой резистентности к хлоргексидину. Авторы некоторых исследований высказывают предположение, что широкое применение хлоргексидина может приводить к появлению множественной резистентности у грамотрицательных микроорганизмов, обусловленной снижением проницаемости внешней клеточной мембраны [37]. Учитывая приведенные выше данные о дозозависимом характере антимикробного эффекта хлоргексидина, «корень зла», очевидно, следует искать в применяемых концентрациях. Развитию резистентных форм микроорганизмов и возникновению лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний способствует содержание хлоргексидина в гигиенических средствах в концентрациях ниже терапевтической дозы. Доказано, что бактерицидный эффект проявляется только при достаточной концентрации хлоргексидина, а в меньшей концентрации воздействие ограничивается бактериостатическим эффектом, при этом создаются условия для появления резистентных штаммов. В международном журнале Critical Care, публикующем материалы по доказательной медицине, в 2008 году была размещена публикация Klarin B. et al , в которой авторы высказывают опасения, связанные с применением средств гигиены полости с низкой дозировкой хлоргексидина: «Риск селекции и распространения бактериальной резистентности увеличивается при низких концентрациях хлоргексидина, возникающих между процедурами гигиенической обработки полости рта, а также за счет того, что хлоргексидин разбавляется слюной» [38]. Данное положение подтверждено многочисленными клиническими и лабораторными исследованиями, отражено в ряде учебных пособий и методических рекомендаций, а также в постановлениях Роспотребнадзора РФ [39]. В последние годы высказывались также опасения, связанные с риском появления штаммов, резистентных к триклозану. В 90-е гг бактериальные штаммы, обладающие резистентностью к триклозану, были получены только лабораторным путем. После 2000 г. появились отдельные сообщения о выделении нескольких природных, а также дермальных и кишечных штаммов бактерий, обладающих резистентностью к триклозану. Это привело к высказыванию мнения о потенциальной возможности выработки резистентности к триклозану в естественных условиях, а также опасений развития перекрестной или ко-резистентности к другим антимикробным средствам. Следует, однако, отметить, что большинство исследований по этому вопросу являются лабораторными, а не клиническим. Данные клинических исследований на сегодняшний день не дают фактических оснований для подтверждения вышеназванных предположений [40-43]. Несколько недавних исследований [44-46] не выявили связь между использованием триклозана в терапевтических дозах и выработкой устойчивости к антибиотикам. В частности, не документированы факты того, что добавление триклозана в зубные пасты способствует формированию антибиотикорезистентности у микрофлоры полости рта. Так, в шведском исследовании, посвященном изучению влияния триклозана, входящего в рецептуру зубной пасты, на состав нормальной микрофлоры, а также на чувствительность к антибактериальным препаратам зеленящих стрептококков, обитающих в ротовой полости, было показано: двухнедельное использование зубной пасты с триклозаном не вызывает никаких микрофлоры, а клинически также не значимых приводит к неблагоприятных изменению изменений профиля состава биоцидной и антибиотикочувствительности стрептококков ротовой полости [47]. . При микробиологическом анализе состава наддесневой зубной бляшки у лиц, регулярно употребляющих зубную пасту, содержащую 0,3% триклозан и 2,0% кополимер РVM/MA, (Colgate Total) не было выявлено неблагоприятных изменений микробной экологии зубной бляшки, связанных с активизацией роста условнопатогенной и патогенной флоры, ни через 6 мес [48], ни через 1 год [49]. В целом, большинство экспертов приходит к заключению, что, несмотря на принципиальную возможность формирования у бактерий резистентности к биоцидам, многие микроорганизмы сохраняют к ним высокую чувствительность, что оправдывает концепцию введения антибактериальных компонентов в средства гигиены, однако лишь при условии подтвержденной клинической эффективности. Заключение Таким образом, включение методов направленной коррекции микрофлоры полости рта в комплекс лечебно-профилактических мероприятий сопровождается благоприятными изменениями в микробном составе поддесневого зубного налета, способствует повышению эффективности профилактики и лечения основных стоматологических заболеваний, а также стабильности достигнутых результатов. Использование средств гигиены полости рта с антисептическими компонентами является эффективным методом лечения стоматологических заболеваний инфекционной природы. Зубная паста «Colgate Total», содержащая 0,3% триклозан и 2,0% кополимер РVM/MA, (на основе 0,32% фторида натрия/пирогенного оксида кремния) подавляет процесс бляшкообразования и формирование зубного камня, предотвращает развитие и способствует уменьшению выраженности гингивита. Клинический эффект применения антибактериальной зубной пасты «Colgate Total» значительно выше в сравнении с обычными фторсодержащими зубными пастами. Динамическое изучение микрофлоры полости рта свидетельствует о том, что долговременное (продолжительностью до 1 года) употребление зубной пасты «Colgate Total» не вызывает неблагоприятных изменений микрофлоры полости рта в сторону роста оппортунистической и патогенной флоры, а также способствует сокращению в количественном и качественном отношении содержания патогенных микроорганизмов в слюне и зубном налете. Дальнейшее углубление представлений о периодонтопатогенных возбудителях и комплексное воздействие на микробные экосистемы может быть перспективным направлением совершенствования методов профилактики и лечения в стоматологии. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1 . Loe, H. (2000). Oral hygiene in the prevention of caries and periodontal disease. Int Dent J 50, 129–39. 2 . Hancock, E. B. & Newell, D. H. The role of periodontal maintenance in dental practice. Journal of the Indiana Dental Association 2002:81, 25–30. 3 . Marsh, P. D. Microbiological aspects of the chemical control of plaque and gingivitis. J Dent Res 1992:71, 1431–8. 4 . Eley, B. M. Antibacterial agents in the control of supragingival plaque—a review. British Dental Journal 1999: 186, 286–96. 5. Walsh, T. F., Glenwright, H. D. & Hull, P. S. Clinical effects of pulsed oral irrigation with 0.2% chlorhexidine digluconate in patients with adult periodontitis. . J Clin Periodontol 1992: 19, 245–8. 6 Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антимикробная терапия в стоматологии. М: МИА 2004;143 с. 7 Rathe F, Auschill T M, Sculean A, Gaudszuhn Ch, Arweiler N B The plaque and gingivitis reducing effect of a chlorhexidine and aluminium lactate containing dentifrice (Lacalut aktiv) over a period of 6 months. . J Clin Periodontol 2007;34(8):646-51. 8 Lindhe J. Triclosan/ copolimer/fluoride dentifrieces: A new technology for the prevention of plaque, calculus, gingivitis and caries./ Am.J. Dent., 1990, 3: 53-54. 9 Nabi N, Gaffar A: Antibacterial antiplaque oral composition. United States Patent No. 4,894,220; Issued January 16, 1990. 10 Gaffar A, Scherl D, Afflitto J, Coleman EJ. The effect of triclosan on mediators of gingival inflammation. J Clin Periodontol. 1995;22(6):480-4. 11 DeSalvaSJ, Kong BM, LinYJ Triclosan: A safety profile. / Am.J.Dent., 1989, 2:185-196/ 12 Bagley DM, Lin YJ. Clinical evidence for the lack of triclosan accumulation from daily use in dentifrices. / Am J Dent. 2000;13(3):148-52. 13 Safety and Efficacy Data in Support of Additional OTC Antigingivitis/ Antiplaque Ingredient: Triclosan [Docket No. 1981 N-0033P] Ciba Specialty Chemicals Corporation (“Ciba”‘), Business Line Home and Personal Care 14. Nabi N, Mukerjee C, Schmid R, Gaffar A: In vitro and in vivo studies on triclosan/PVM/MA copolymer/NaF combination as an anti-plaque agent. Am J Dent 1989: 2:197–206,. 15. Соловьева А.М., Афанасьева У.В. Клинико-лабораторное обоснование выбора средств гигиены для профилактики и лечения заболеваний пародонта у детей и подростков. // Пародонтология, 1999, №2 , С.44- 47. 16. Garcia-Godoy F, Garcia-Godoy F, DeVisio W, Volpe AR, Ferlauto RJ, Miller JM Effect of triclosan/copolymer/fluorife dentifrice on plaque formation and gingivitis: A 7-month clinical study./ Am.J.Dent., 1990, 3:S15-S26. 17. Cubells AB, Dalmau L, Petrone ME, Chaknis P, Volpe AR The effect triclosan/copolymer/fluorife dentifrice on plaque formation and gingivitis: A six-month clinical study./ J. Clin. Dent., 1991, 2: 63-69. 18. Deasy MJ, Singh SM, Rustogi KN, Petrone DM, Battista G, Petrone ME, Volpe AR Effect of dentifrice containing triclosan and copolymer on plaque formation and gingivitis. / J. Prevent. Dent., 1991, 13: 12-19. 19. Mankodi S, Walker C, Conforti N, DeVizio W, McCool JJ, Volpe AR Clinical effect of triclosan-containing dentifrice on plaque and gingivitis: A six-month study./ Clin. Prevent. Dent., 1992, 14:4-10. 20. Denepitiya JL, Fine D, Singh SM, DeVizio W, Volpe AR, Person P Effect upon plaque formation and gingivitis of a triclosan/copolymer/fluorife dentifrice: A 6-month clinical study./ Am.J.Dent., 1992, 5:307-311. 21. Bolden TE, Zambon JJ, Sowinski J, Ayad F, McCool JJ, Volpe AR, DeVizio W The clinical effect of dentifrice containing triclosan and copolymerin a sodium fluoride/silica base on plaque formation and gingivitis: A six-month study./ J. Clin. Dent., 1992, 4:125-131. 22. Palomo F, Wantland L, Sanchez A, DeVizio W, Petrone M, Volpe AR, Petrone D Plaque/gingivitis efficacy of triclosan dentifrices./ J.Dent.Res., 1993, 72: 334. 23. Triratana T, Tuongratanaphan S, Rustogi KN, Petrone M, Volpe AR, Petrone D Plaque/gingivitis efficacy of triclosan/copolymer dentifrices./ J.Dent.Res., 1993, 72: 334. 24. Lindhe J, Rosling B, Socransky SS, Volpe AR The effect of triclosan containing dentifrice on established plaque and gingivitis./ J Clin Reriodontol, 1993. 25. Rosling B, Wannfors B, Volpe AR, Furuichi Y, Ramberg P, Lindhe J.The use of a triclosan/copolymer dentifrice may retard the progression of periodontitis. J Clin Periodontol. 1997 Dec;24(12):873-80. 26. Ellwood RP, Worthington HV, Blinkhorn AS, Volpe AR, Davies RM. Effect of a triclosan/copolymer dentifrice on the incidence of periodontal attachment loss in adolescents. J Clin Periodontol. 1998 May;25(5):363-7. 27. Schiff T, Cohen S, Volpe AR, Petrone ME Effects of two fluoride dentifrices containing triclosan and a copolymer on calculus formation./ Am.J.Dent., 1990, 3:S43-S45. 28. Lobene RR, Battista GW, Petrone DM, Volpe AR, Petrone ME Clinicalefficacy of an anticalculus fluoride dentifrice containing triclosan and a copolymer: A 6-month study./Am.J.Dent., 1991, 4:83-85. 29. Volpe AR, Schiff TJ, Cohen S, Petrone ME, Petrone D Clinical comparison of the anticalculus efficacy of two triclosan-containing dentifrices./ J.Clin.Dent., 1992, 3:93-95. 30. Sreenivasan P. The effects of a triclosan/copolymer dentifrice on oral bacteria including those producing hydrogen sulfide. Eur J Oral Sci. 2003 Jun;111(3):223-7. 31. Sharma NC, Galustians HJ, Qaquish J, Galustians A, Rustogi KN, Petrone ME, Chaknis P, Garcia L, Volpe AR, Proskin HM. The clinical effectiveness of a dentifrice containing triclosan and a copolymer for controlling breath odor measured organoleptically twelve hours after toothbrushing. J Clin Dent. 1999;10(4):131-4. 32. Niles HP, Vazquez J, Rustogi KN, Williams M, Gaffar A, Proskin HM. The clinical effectiveness of a dentifrice containing triclosan and a copolymer for providing long-term control of breath odor measured chromatographically. J Clin Dent. 1999;10(4):135-8. 33. Feller R, Kiger R, Triol C, Volpe AR, Garcia L Anticaries efficacy of a triclosan/copolimer dentifrice./ J. Dent. Rec., 1993, 72: 248. 34. Mann J, Karniel C, Triol C, Volpe AR, McCool JJ Clinical caries study of a triclosan/copolymer dentifrice./J. Dent. Rec., 1993, 72: 248 35. Zhang YP, Blake-Haskins J, Din CS, Gaffar A. The improved remineralization and fluoride uptake in vivo of triclosan/copolymer/sodium fluoride toothpaste vs. sodium fluoride toothpaste. J Clin Dent. 2003;14(1):23-8. 36. Mann J, Vered Y, Babayof I, Sintes J, Petrone ME, Volpe AR, Stewart B, De Vizio W, McCool JJ, Proskin HM. The comparative anticaries efficacy of a dentifrice containing 0.3% triclosan and 2.0% copolymer in a 0.243% sodium fluoride/silica base and a dentifrice containing 0.243% sodium fluoride/silica base: a two-year coronal caries clinical trial on adults in Israel. J Clin Dent. 2001;12(3):71-6. 37. Kamagate A; Kone D; Coulibaly N T; Brou E; Sixou M [In vitro study of chlorhexidine resistance in subgingival bacteria] Odonto-stomatologie tropicale 2002;25(97):5-10. 38. B.Klarin, G. Molin, B.Jeppsson, A. Larsson Use of the probiotic Lactobacillus plantarum 299 to reduce pathogenic bacteria in the oropharynx of intubated patients: a randomised controlled open pilot study Critical Care 2008, 12:R136 39. Постановление №68 от 10.12.2008 Главного государственного санитарного врача РФ Об усилении надзора за средствами интимной гигиены. 40. Eley, B. M. Antibacterial agents in the control of supragingival plaque—a review. British Dental Journal 1999; 186, 286–96. 41. Sreenivasan, P. & Gaffar, A. (2002). Antiplaque biocides and bacterial resistance: a review. . J Clin Periodontol 2002; 29, 965–74. 42. Fine, D. H., Furgang, D., Bonta, Y. et al. (1988). Efficacy of a triclosan/NaF dentifrice in the control of plaque and gingivitis and concurrent oral microflora monitoring. Am J Dent 1998; 11, 259–70. 43. Zambon JJ, Reynolds HS, Dunford RG, DeVizio W, Volpe AR, Berta R, Tempro JP, Bonta Y. Microbial alterations in supragingival dental plaque in response to a triclosan-containing dentifrice, Oral Microbial Immunol, 1995; 10: 247-55. 44. Braoudaki, M, anHilton, AC, Adaptive Resistance to Biocides in Salmonella entericu and Escherichia coli 0157 and Cross-resistance to Antimicrobial Agents, ] Clin Microbiol, 2004, 1: 73-78. 45. Cole, EC, Addision RM, Rubino JR, et al., Investigation of antibiotic and antibacterial agent cross-reistance in target bacteria from homes of antibacterial product users and nonusers, J Applied Microbiology 2003, 95, 664-678. European Commission, Opinion of the Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Food Products Intended for Consumers - Opinion Concerning Triclosan, SCCNFP/0600/02 final, September 17, 2002. 46. Russell, AD, Whither triclosan? J of Antimicrobial Chemotherapy, 2004; 53, 693-695. 47.A. Sullivan, B. Wretling и C.E. Nord Will triclosan in toothpaste select for resistant oral streptococci? Clinical Microbiology & Infections 2003; 9: 306-309 48. Zambon JJ, Reynolds HS, Dunford RG, Bonta CY Effect of a triclosan/copolymer/fluoride dentifrice on the oral microflora./ Am.J.Dent., 1990, 3:S27-S34. 49. Bonta CY, Reynolds HS, Dunford RG, Zambon JJ Long term effect of a triclosan/copolymer/fluoride dentifrice on the oral microflora. J.Dent Res, 1992, 71:577.
