Рис.3. Этиологические факторы острой ИТП у детей разных
advertisement
На правах рукописи МЕРКУРЬЕВ Дмитрий Владимирович ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, ВОЗРАСТНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ЛЕЧЕНИЕ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ 14.00.09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Пермь - 2007 2 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Доктор медицинских наук, профессор Мерзлова Нина Борисовна НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Доктор медицинских наук, профессор Аверьянова Наталья Ивановна Кандидат медицинских наук Кочергина Екатерина Альбертовна Ведущая организация – Российский государственный медицинский университет Защита состоится «_____»___________2007 года в_____часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26. Автореферат разослан «______»____________________2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор В.В. Щекотов 3 Актуальность проблемы. Геморрагическим диатезам в структуре гематологической патологии принадлежит одно из ведущих мест (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; К.И. Григорьев, 2004; А.Г. Румянцев, 2004). В последние годы с появлением качественно новых методов оценки гемостаза и иммунной системы интерес к этой группе заболеваний возрос. Однако многие этиопатогенетических вопросы, механизмов связанные развития, с изучением особенностей заболеваемости, клинического течения патологического процесса в рамках возрастного подхода, на сегодняшний день остаются недостаточно раскрытыми (Н.П. Шабалов, 1998; И.Н. Цымбал, 2000; D.B. Cines, V. Blanchette, 2002). Рост гематологической заболеваемости детей Пермского края, обусловленный как социальными, так и экологическими факторами, определяет значимость изучения геморрагических диатезов в данном регионе (Е.В. Лобанова, В.М. Чернов, А.Г. Румянцев, 1999). Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, в области педиатрии не выполнялось. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является одним из наиболее распространенных заболеваний среди геморрагических диатезов у детей (А.В. Мазурин и соавт., 2000; К.И. Григорьев, 2004; С.А. Ходулева, Т.И. Козарезова, 2005). Несмотря на то, что клинико-лабораторная картина этого заболевания подробно описана многими авторами, возрастные особенности течения острой ИТП освещены недостаточно (А.В. Мазурин и соавт., 1984). На сегодняшний день нет однозначных представлений о состоянии клеточного звена иммунитета при остром и хроническом течении заболевания, а также у пациентов, подвергнутых спленэктомии (К.О. Омарова, Н.А. Торубарова, 1984; Н.А. Торубарова, И.В. Кошель, Ч.Д. Мамбетова, 1989; Е.К. Донюш, 1999). Базисными методами лечения ИТП являются глюкокортикоидная терапия и спленэктомия (А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова, 2006; К.М. Абдулкадыров, 2006). В последнее десятилетие в детской гематологической практике в лечении больных как 4 с острым, так и хроническим течением заболевания широко используется иммуноглобулин для внутривенного введения (ВВИГ), а при хронической рефрактерной ИТП применяются препараты интерферона-альфа (R.J. Cohn et al., 1993; V.S. Blanchette et al., 1994; Е.К. Донюш, 1997; Н.А. Торубарова и соавт., 1999; М. Воrte et al., 2004; Е.К. Донюш и соавт., 2005; В.Ю. Петров, 2005; И.В. Осипова, А.И. Прудников, 2005). Однако однозначных данных о долгосрочной эффективности ВВИГ при острой ИТП и интерферона-альфа (ИФН-α) при хронической ИТП у детей на сегодняшний день нет. Цель и задачи исследования. совершенствование диагностики и Целью настоящего оценка эффективности исследования явилось лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в детском возрасте. При проведении исследования были поставлены следующие задачи: 1) изучить заболеваемость ИТП и наиболее тяжело протекающими геморрагическими диатезами (гемофилией и геморрагическим васкулитом) у детей; 2) определить возрастные особенности течения острой ИТП у детей; 3) изучить клинико-лабораторные показатели хронической ИТП у детей; 4) оценить клиническую эффективность и нежелательные эффекты глюкокортикоидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении острой ИТП; глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа в терапии хронической ИТП у детей; 5) изучить клинико-гематологический и иммунологический катамнез пациентов, подвергнутых спленэктомии. Научная новизна. Впервые в Пермском крае изучена заболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой детей в возрасте с рождения до 14 лет. Показано, что заболеваемость этой патологией имеет отчетливую тенденцию к росту за счет остро текущих форм, а частота хронических форм в структуре ИТП составляет в среднем 19,2 ± 2,5%. Впервые в возрастном аспекте охарактеризованы этиологические факторы и 5 основные клинико-лабораторные показатели при острой ИТП у детей. Установлено, что в грудном возрасте вакцининдуцированная ИТП развивается достоверно чаще, чем в другие возрастные периоды жизни. Отмечена значимость специфических вирусных инфекций в развитии острой ИТП у детей раннего и дошкольного возраста и возможность беспричинной манифестации в 1/3 случаев остро текущего процесса у пациентов-школьников. Выявлена возрастная эволюция клинико-гематологических показателей острой ИТП, заключающаяся в увеличении частоты влажной формы заболевания и тяжести тромбоцитопении по мере роста возрастной категории. Показано, что хроническая ИТП более чем у половины детей характеризуется постепенным началом, отсутствием связи с этиологическим фактором, непрерывно-рецидивирующим течением. Доказана высокая информативность иммунофенотипического исследования при остром и хроническом течении процесса. Отмечены сходства (дефицит абсолютного числа Т-хелперов и NK-клеток) и различия (снижение абсолютного уровня цитотоксических лимфоцитов) в структуре циркулирующего лимфоидного пула при обоих вариантах течения ИТП. При анализе эффективности современных методов фармакотерапии заболевания отмечено, что частота выздоровления пациентов, получавших ВВИГ по поводу острой ИТП, сопоставима с частотой выздоровления больных, пролеченных глюкокортикоидами, а длительная ремиссия после лечения препаратами интерферона-альфа развивается у 33,3% лиц с хроническим течением. Впервые сопоставлены иммунологические параметры у больных хронической ИТП с неудаленной и удаленной селезенкой. Выявлено, что у спленэктомированных больных увеличивается относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, а также абсолютный уровень цитотоксических Т-лимфоцитов. Однако содержание IgM и IgG у аспленированных лиц достоверно ниже, чем у больных с селезенкой, что предрасполагает к развитию частых бактериальных инфекций в постспленэктомическом периоде. Практическая значимость работы. Данные о состоянии клеточного звена иммунитета у больных острой и хронической ИТП дополняют представления о патогенезе 6 данной нозологии и позволяют спрогнозировать развитие хронической формы заболевания. Выявленная закономерность более тяжелого течения острой ИТП у больных школьного возраста послужит основанием для гематологов к этой категории более внимательного отношения педиатров и детей. Удовлетворительные результаты терапии иммуноглобулином для внутривенного введения детей с острой ИТП в совокупности с безопасностью такого лечения позволяют рассчитывать на более широкое применение данного терапевтического подхода при рассматриваемой нозологии. Высокая частота развития у спленэктомированных больных бактериальных и вирусных процессов и хронической патологии определяет значимость проведения у данной категории лиц мероприятий по специфической и неспецифической профилактике инфекционных заболеваний и регулярной санации очагов хронической инфекции. Внедрение в практику. Разработанные принципы диагностики и патогенетической терапии детей, больных ИТП, внедрены в отделение гематологии ПОДКБ (база кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»). Материалы диссертации по диагностике, клинике, лечению ИТП у детей используются в учебных курсах для студентов педиатрического факультета и при проведении семинаров с интернами, ординаторами, врачами-педиатрами детских лечебнопрофилактических учреждений Пермского края. Результаты собственных исследований обсуждались на II Всероссийской научнопрактической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), Х Съезде педиатров России (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2007), юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2005), IХ научнопрактической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в ХХI веке» (Киров, 2005), VI и VI Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 7 2006), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины (Пермь, 2005), научной сессии (Пермь, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), конференции молодых ученых (Пермь, 2006). По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, изданы 2 методические рекомендации: «Клиническое течение и дифференциальная диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Пермь, 2006», «Современные принципы терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Пермь, 2006». Разработанные принципы диагностики, патогенетической терапии и диспансеризации больных ИТП целесообразно внедрять в практическую деятельность врачей-педиатров и гематологов детских соматических и гематологических отделений. Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 90 работ отечественных и 71 зарубежных авторов. Работа содержит 159 страниц, 19 таблиц, 24 рисунка. Степень личного участия. Автор самостоятельно провел отбор больных, оценку клинико-гематологических и иммунологических показателей, анализ и статистическую обработку полученных результатов, отразил результаты исследования в публикациях. Положения, выносимые на защиту: 1. В Пермском крае отмечается рост заболеваемости детей тромбоцитопенической пурпурой. Особенностями острой идиопатической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей грудного возраста являются вирусиндуцированный и вакцинассоциированный характер болезни, преобладание сухой формы над влажной; у детей раннего и дошкольного возраста - наиболее частое развитие заболевания после неспецифических и специфических вирусных инфекций; одинаковая частота встречаемости 8 сухой и влажной формы заболевания; у детей школьного возраста - собственно идиопатический характер болезни в 1/3 случаев; тяжелое течение процесса, обусловленное преобладанием влажной пурпуры над сухой и более глубокой тромбоцитопенией. 2. Долгосрочная эффективность схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении детей с острой ИТП сопоставима с эффективностью глюкокортикоидов. При хронической ИТП терапия препаратами интерферона-альфа индуцирует длительную ремиссию у 1/3 больных. 3. Спленэктомия несмотря на высокую клинико-гематологическую эффективность негативно отражается на иммунологической резистентности организма, что проявляется частыми инфекциями бактериальной этиологии. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ При изучении заболеваемости геморрагическими диатезами (ИТП, гемофилия, геморрагический васкулит) в Пермском крае установлена отчетливая тенденция к росту ИТП у детей в возрасте с рождения до 14 лет за счет остро текущих форм, что явилось основанием для полного углубленного клинико-лабораторного обследования 151 пациента. Из них 93 больных с острой формой ИТП и 58 детей - с хронической формой. Обследование и лечение детей с данной патологией проводилось в отделениях гематологии и раннего возраста Пермской областной детской клинической больницы (главный врач - к.м.н., заслуженный врач России В.И. Батурин). В работу включены дети с острой ИТП, заболевшие с января 1994 г. по апрель 2006 г. и с хронической ИТП, заболевшие с января 1989 г. по апрель 2006 г. Критерии включения больных в исследование: изолированная тромбоцитопения (иногда в сочетании с постгеморрагической анемией) при отсутствии других отклонений в гемограмме; отсутствие выраженной спленомегалии (селезенка пальпируется не более чем на 2 см ниже края реберной дуги); отсутствие клинико-лабораторных проявлений других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией. 9 Критерии исключения из исследования: тромбоцитопения в сочетании со стойкой лейкопенией, нейтропенией; выраженная спленомегалия (селезенка пальпируется на 3 см и более ниже края реберной дуги); тромбоцитопения на фоне вирусных гепатитов, диффузных заболеваний соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваний, аплазий кроветворения, приема лекарств; трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Углубленное клинико-анамнестическое обследование проведено у всех пациентов. Возрастные особенности клинического течения ИТП изучены на примере острой формы заболевания у 93 детей (рис.1) в трех возрастных группах: 1-я группа - грудные дети в возрасте от 1 месяца до 1 года 6 месяцев (25 больных); 2-я группа - дети раннего и дошкольного возраста - от 1 года 7 месяцев до 6 лет 6 месяцев (46 детей); 3-я группа - дети школьного возраста - от 6 лет 7 месяцев до 17 лет (22 больных). Гемофилии (тип А, В) Острая ИТП (N=93) Клинические, лабораторные особенности Геморрагический васкулит Заболеваемость Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) N=151 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ОСТРАЯ ИТП ХРОНИЧЕСКАЯ ИТП Хроническая ИТП (N=58) (N=58) Клинические, лабораторные особенности Дети грудного возраста (n=25) Дети раннего, дошкольного возраста (n=46) Дети школьного возраста (n=22) Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды ВВИГ ИФН-α СПЛЕНЭКТОМИЯ Клинико-гематологический катамнез Иммунологический катамнез Рекомендации по диспансерному наблюдению Рис. 1. Дизайн научного исследования 10 Общеклинические, биохимические, серологические, электрокардиографические и ультразвуковые исследования проводили по общепринятым методам. Иммунологические исследования выполнялись на фоне отсутствия терапии глюкокортикоидами. Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител фирм «IQ Test» и «Immunotech» (Нидерланды), меченных изотиоционат флюоресцеином или фикоэритрином. Определяли CD20+ (В-лимфоциты), CD3+ (Тлимфоциты), СD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-супрессоры/цитотоксические Т-лимфоциты), CD3+/HLADR+ (активные Т-лимфоциты), CD56+ (NК-клетки). Рассчитывался иммунорегуляторный индекс (СD4+/CD8+). Анализ образцов проводили на лазерном проточном цитометре «FACStrak» фирмы «Becton Dickinson» (США). Сравнение показателей CD3+, CD4+, CD8+ и индекса CD4+/CD8+ осуществлялось с возрастными нормативами, разработанными для Уральского региона (В.А. Черешнев и соавт., 2004). Остальные иммунологические параметры сравнивались с общепринятыми нормативами (Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров, Ю.А. Митин, 2001) в связи с отсутствием региональных нормативов. Уровень иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G сыворотки крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Уровень общего IgE в крови оценивали с помощью твердофазного ИФА. Для изучения фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови использовался эритроцитарный диагностикум производства СанктПетербургского НИИ вакцин и сывороток. Расчитывали процент нейтрофильными фагоцитами и фагоцитарный индекс. Результаты фагоцитоза вышеуказанных иммунологических методов сравнивались с региональными нормативами (И.П. Корюкина и соавт., 1991; В.А. Черешнев и соавт., 2004). Эффективность терапии острой ИТП оценивалась по частоте полного клиникогематологического ответа (купирование геморрагического синдрома, увеличение уровня тромбоцитов до 150 х 109/л и более) и по долгосрочным исходам болезни - выздоровлению 11 или переходу в хроническое течение. Основным критерием оценки эффективности хронической ИТП была частота развития длительной (не менее 9 месяцев) клиникогематологической ремиссии. У всех спленэктомированных больных при опросе и анализе историй развития изучалась инфекционная и соматическая заболеваемость в послеоперационном периоде. У 23 лиц без селезенки проведено исследование иммунологического статуса. Статистическая обработка полученных материалов проводилась методом вариационной статистики с использованием пакетов статистических программ «Биостат». Для каждой группы значений вычисляли среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (σ), среднюю ошибку (m). Различия между группами оценивались с помощью t-test с уровнем достоверности 0,05 (А. Афифи, С. Эйзен, 1982; Э.А. Вуколов, 2004). Коррелятивные связи устанавливались методом расчета коэффициента корреляции. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Показатель заболеваемости детей Пермского края ИТП колебался от 3,55 до 7,21 на 100 000 детей (рис. 2), составив в среднем 4,88 ± 0,39 на 100 000 детей в возрасте до 14 лет. Выявлена тенденция к росту заболеваемости с ежегодным увеличением в среднем на 0,39 на 100 000 детского населения и ежегодным темпом прироста 9,5%. 8 7,21 заболеваемость 7 5,4 5,2 6 4,48 5 4,44 4 4,27 3 4,47 3,55 2 1 0 годы 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Рис.2. Заболеваемость ИТП детей в возрасте с рождения до 14 лет (тонкая линия – кривая заболеваемости, толстая – линия тренда) 12 Увеличение заболеваемости происходило за счет остро протекающей ИТП. Частота встречаемости хронической ИТП в общей структуре заболевания в зависимости от года колебалась от 7,1% до 28,6%, составив в среднем 19,2 ± 2,5%. Среднегодовой показатель заболеваемости гемофилией был равен 0,57 ± 0,12 на 100 000 детей. Доля больных гемофилией А составила 81,2%, гемофилией В - 18,8% (соотношение 4:1). Наметившаяся с 1998 по 2003 гг. тенденция к росту заболеваемости была прервана в последующие годы, обусловив незначительный отрицательный линейный тренд. Среднегодовой показатель заболеваемости детей геморрагическим васкулитом составил 19,11 ± 2,58 на 100 000 детей в возрасте до 14 лет. Выявлен ряд возрастных особенностей острой ИТП у детей. У пациентов грудного возраста по сравнению с другими возрастными группами развитие заболевания после вакцинации наблюдалось достоверно чаще (р < 0,05), будучи представленным у 36% детей (рис. 3). В раннем и дошкольном возрасте возрастал удельный вес в этиологии ИТП специфических вирусных инфекций (краснуха, грипп, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, острая цитомегаловирусная инфекция). 50% 40% 30% 20% 10% 0% 44% 36,9% 40,9% 36% р < 0,05 31,8% 21,7% 4,3%* 4,5%* ОРВИ вакцинация дети грудного возраста дети школьного возраста 8% 9,1% 12% специфические вирусные инфекции 10,8% причина не выявлена дети раннего и дошкольного возраста Рис.3. Этиологические факторы острой ИТП у детей разных возрастных групп У пациентов-школьников отсутствие связи с воздействием этиологических факторов выявлялось чаще (в 31,8% случаев), чем в других возрастных группах. Однако в отношении детей раннего, дошкольного и старшего школьного возраста статистически значимых закономерностей преобладания тех или иных этиологических факторов не регистрировалось. 13 Высокий удельный вес вакцинации в структуре причин острой ИТП у детей грудного возраста объясняется тем, что именно в первые полтора года жизни ребенок получает бόльшую часть прививок, следующих друг за другом через короткий интервал. В раннем и дошкольном возрасте в связи с посещением детских дошкольных учреждений и расширением контактов детей с окружающими возрастает роль специфических вирусных инфекций. Отсутствие видимой связи с действием этиологических факторов у 1/3 детей школьного возраста обусловлено ролью эндогенных факторов, в частности, изменениями со стороны нейроэндокринного аппарата, отражающих перестройку гормональных механизмов регуляции в процессе созревания гонадостата. Отмечена возрастная эволюция клинической симптоматики остро протекающего заболевания: чем в более старшем возрасте развивалась ИТП, тем чаще она протекала во влажной форме. Если у грудных детей влажная форма регистрировалась только в 28% случаев (на долю сухой формы приходилось 72%), то у больных раннего и дошкольного возраста - в 45,6% случаев. Среди школьников влажная форма наблюдалась достоверно чаще, чем у детей раннего, дошкольного (р < 0,05) и грудного возраста (р < 0,01) и была представлена у 77,3% лиц. Выраженная клиническая симптоматика у пациентов-школьников ассоциировалась и с более тяжелой тромбоцитопенией. Средний уровень тромбоцитов в данной группе составил 7,6 ± 1,6 х 109/л и был достоверно ниже среднего количества этих клеток у пациентов раннего, дошкольного (13,5 ± 2,1 х 109/л; р < 0,05) и грудного возраста (24,0 ± 3,9 х 109/л; р < 0,001). Иммунофенотипическое исследование, проведенное у детей с острой ИТП, показало увеличение у 83,3% лиц относительного содержания СD3+-клеток, что подтверждало иммунологически опосредованный характер заболевания. Увеличение числа СD3+-клеток происходило за счет СD8+-лимфоцитов, повышенные относительные значения которых 14 определялись у 50% пациентов. Абсолютный уровень СD8+-клеток был выше возрастной нормы в каждом третьем случае. Следует отметить дефицит относительного (у 66,7% детей) и абсолютного (у 58,3% лиц) числа Т-хелперов. Установлено увеличение у 41,7% детей относительного уровня CD3+/HLADR+-клеток, отражающих остроту иммунологического процесса. Активация Т-клеточного механизма сопровождалось угнетением В-клеточного звена: у 55% лиц определялось снижение относительного, а у 60% - абсолютного уровня В- лимфоцитов. Активация CD20+-клеток (в абсолютных цифрах) имела место у 30% детей. Истощение системы NК-клеток (их дефицит отмечен у 75% детей в относительных значениях и у - 50% в абсолютных) могло быть обусловлено массивной антигенной нагрузкой при наличии инфекционного процесса, запускающего иммунный механизм. До характеристики клинико-лабораторного статуса пациентов с хронической ИТП, следует отметить наличие у 50% детей данной категории очагов хронической инфекции. У больных острой ИТП подобные очаги наблюдались только в 27,2% случаев (р < 0,05). У 58,6% детей с хронической ИТП заболевание развивалось без видимой причины (рис. 4). ОРВИ 22,4% специфические вирусные инфекции бактериальные инфекции 8,7% 58,6% 5,15% прочие факторы причина не выявлена 5,15% Рис. 4. Этиологические факторы хронической ИТП Беспричинное начало ИТП достоверно чаще (р < 0,001) наблюдалось при хроническом течении, чем при остром (16,1%). При хронической ИТП влажная форма регистрировалась достоверно чаще, чем при острой (82,8% и 48,4% соответственно; р < 0,001). Наиболее часто хроническая ИТП 15 протекала как непрерывно-рецидивирующий процесс (62,1%), у 22,4% детей отмечались частые рецидивы (более 2 раз в год), у 15,5% - редкие рецидивы (не более 2 за год). Развитие рецидивов у 34,5% лиц провоцировали инфекционные заболевания (ОРВИ, грипп, пневмония). В единичных случаях обострения развивались на фоне переохлаждения, перегревания, травм, приема облигатных аллергенов, применения ортофена. Среднее содержание тромбоцитов в период геморрагического криза у больных с хроническим течением заболевания составило 8,0 х 109/л, что было достоверно ниже (р < 0,01) среднего количества этих клеток у детей с острой ИТП (14,9 х 109/л). Иммунофенотипирование крови показало, что низкие относительные уровни СD20+клеток выявлялись достоверно реже (р < 0,05), чем при острой ИТП и встречались у 21,7% детей. Абсолютное число В-лимфоцитов у 43,5% лиц было снижено, у 17,4% - увеличено. Сниженное количество Т-хелперов в относительных значениях выявлялось в 39,1% случаев, в абсолютных - у 65,2% детей. У большинства лиц (47,8%) регистрировался дефицит абсолютного количества СD8+-клеток; нормальный их уровень определялся у 39,1% больных, увеличенный - у 13,1%. Недостаточность Т-супрессорного звена предрасполагала к хроническому течению процесса: при острой ИТП низкие абсолютные уровни CD8+-клеток регистрировались в 2,8 раза реже, чем при хронической. Сниженный относительный уровень NK-клеток при хронической ИТП определялся достоверно реже (р < 0,05), чем при острой, и был отмечен у 30,4% детей. Дефицит абсолютного числа CD56+-клеток регистрировался у 52,2% больных с хронической ИТП. Таким образом, при хронической ИТП определялся дефицит абсолютного числа не только Т-хелперов и NK-клеток (как при острой ИТП), но и цитотоксических лимфоцитов. При острой ИТП глюкокортикоидная терапия была проведена у 87 больных. Во всех случаях использовался преднизолон per os, который назначался в виде продленной терапии в дозе 2-3 мг/кг/сут в течение 10-34 дней (в среднем 14,1 ± 0,5 дней) с постепенной отменой (78 человек) и как пульс-терапия в дозе 3-5 мг/кг/сут в течение 4-7 дней (9 человек). Полный 16 клинико-гематологический ответ на такую терапию был достигнут у 82,8% детей. У 73,6% пациентов, получавших преднизолон, зафиксировано выздоровление; переход заболевания в хроническую форму наблюдался у 26,4% больных. Препараты ВВИГ (октагам, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, иммуновенин) использовались у 10 человек в курсовой дозе 0,2-2 г/кг (для иммуновенина - 10-30 мл/кг), которая вводилась в течение 2-7 дней. Монотерапия ВВИГ была проведена у 4-х детей, комбинированное лечение (ВВИГ + преднизолон 2 мг/кг/сут) получили 6 человек. Полный клинико-гематологический ответ был достигнут у 70% больных. Показатели, отражающие долгосрочные исходы такой терапии были сопоставимы с результатами, полученными при анализе эффективности лечения глюкокортикоидами: выздоровление отмечено у 70% больных, получавших ВВИГ, переход ИТП в хроническую форму выявлен у 30% детей (рис.5). Побочных эффектов на введение ВВИГ не зарегистрировано. 73,6% 80% 60% 70% 30% 26,4% 40% 20% 0% глюкокортикоиды Выздоровление ВВИГ Переход в хроническую ИТП Рис. 5. Эффективность глюкокортикоидов и схем с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении острой ИТП у детей В лечении больных хронической ИТП применялись следующие схемы глюкокортикоидной терапии: преднизолон 2-3 мг/кг/сут per os 2-3 недели с постепенной отменой; преднизолон per os + внутривенно в суммарной дозе 3-7 мг/кг/сут с быстрой отменой; дексаметазон 0,5 мг/кг/сут per os 3 курса по 4 дня каждый с интервалом 28 дней. Один курс лечения проведен 44 детям, 2 курса - 21 больному, 3 курса - 11 больным, 4 и более 17 курсов - 5 детям. Полный клинико-гематологический ответ в ходе проведения первого курса был достигнут у 52,3% детей, в ходе второго курса - у 52,4%, в течение 3 курса - у 27,3%. Длительная ремиссия после окончания лечения была достигнута у 18,2% больных. Терапия препаратами ИФН-α (реаферон, интрон А, роферон-А) проведена у 6 стероидорезистентных больных в возрасте 5-16 лет. Лечение состояло из индукции (длительность 1-3 месяца, препараты вводились подкожно или внутримышечно в дозе 500 тыс. - 3 млн. МЕ 3 раза в неделю) и поддерживающей терапии (длительность от 3 недель до 9 месяцев). В первые 4 недели индукции уровень тромбоцитов у всех больных повысился до 40 - 124 х 109/л. К концу индукции и в период поддерживающей терапии у 5 больных количество тромбоцитов увеличилось до 124 - 246 х 109/л, у 1 больного составляло 20 х 109/л. К концу лечения у 3-х больных число тромбоцитов снизилось до 20 - 25 х 109/л, у остальных составило 43 х 109/л, 97 х 109/л и 240 х 109/л. Длительная ремиссия после окончания лечения было отмечена в 2-х случаях (33,3% больных). Оперативное лечение было проведено у 26 больных (14 мальчиков, 12 девочек) с ИТП в возрасте от 3 до 17 лет. После проведения спленэктомии (у 21 человека лапаротомической, у 5 - лапароскопической) все больные были нами обследованы. Возраст пациентов на момент обследования составлял 4-24 года (в среднем 15,4 ± 1 год). Срок катамнестического наблюдения колебался от 4 месяцев до 14 лет (в среднем был равен 5,6 ± 0,7 лет). Положительный результат после хирургического лечения был достигнут у 77% больных. При этом полный клинико-гематологический эффект наблюдался у 46,2% больных, у которых максимальный уровень тромбоцитов составил 210-945 х 109/л (в среднем был равен 481,7 ± 79,5 х 109/л). Парциальный эффект был отмечен у 30,8% лиц, при этом снижение тромбоцитов достигало 8-140 х 109/л (минимальный уровень тромбоцитов в среднем составил 41,7 ± 16,6 х 109/л). Отсутствие эффекта было зарегистрировано у 23% больных, из них у половины лиц тромбоциты снижались до 5-20 х 109/л, у другой половины - до единичных в мазке. 18 Удаление селезенки неблагоприятно отразилось на иммунологической резистентости пациентов. Наиболее часто (в 34,6% случаев) в послеоперационном периоде у детей и взрослых происходило учащение заболеваемости бактериальными инфекциями (рис. 6). Более частое развитие ОРВИ (до 5-10 раз в год) наблюдалось у 26,9% больных, при этом вирусная инфекция у большинства из них протекала в легкой или среднетяжелой форме. 11,5% рецидивы герпесвирусной инфекции 11,5% грибковые инфекции 26,9% частые ОРВИ частые бактериальные инфекции 34,6% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Рис. 6. Частота инфекций у больных ИТП в постспленэктомическом периоде У 23,1% больных после проведения оперативного лечения сформировалась патология ЛОР-органов (хронический тонзиллит, аденоиды, хронический мезотимпанит). Следует упомянуть о развитии трансиммунной тромбоцитопенической пурпуры у новорожденного ребенка у одной из спленэктомированных пациенток. При изучении иммунологического статуса спленэктомированных больных (средний возраст 15,1 ± 1,2 года), сопоставив полученные данные с иммунологическими параметрами детей с хронической ИТП (средний возраст 9,6 ± 0,5 лет), не подвергнутых оперативному лечению. Ввиду очевидной возрастной разницы данных групп мы не сравнивали попарно иммунологические показатели в этих двух группах, а производили расчет процента сниженных, нормальных и увеличенных показателей для каждого параметра с последующим статистическим сопоставлением относительных величин. Было установлено, что доля аспленированных лиц с увеличенными относительными (34,8% больных) и абсолютными (47,8%) показателями CD20+ достоверно выше (р < 0,05) 19 количества пациентов с неудаленным органом, имеющих повышенное относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов (4,3% и 17,4% соответственно). Если у детей с сохраненной селезенкой активация CD3+-клеток (по относительным значениям) наблюдалась в 47,8% случаев, то у больных без селезенки – только в 8,7% (р < 0,01). Таким образом, в послеоперационном периоде происходило перераспределение относительного количества Т- и В-лимфоцитов в пользу увеличения числа последних. У спленэктомированных больных по сравнению с неспленэктомированными достоверно чаще регистрировался дефицит относительного содержания СD4+-клеток (91,3% и 39,1% соответственно; р < 0,001) и CD8+-лимфоцитов (43,5% и 4,3% соответственно; р < 0,01). Вместе с тем оперативное вмешательство приводило к ликвидации дефицита абсолютного количества CD8+-клеток, так характерного для больных с хронической ИТП с неудаленной селезенкой. Если в последнем случае такой дефицит был отмечен у 47,8% больных, то у аспленированных лиц недостаточность CD8+-клеток обнаруживалась только в 13% случаев (р < 0,05). Изучение показателей гуморального иммунитета показало, что у спленэктомированных больных дефицит IgM в сыворотке крови регистрировался в 59,1% случаев, тогда как у пациентов с неудаленной селезенкой достоверно реже – в 18,5% случаев (р<0,01). Подобная же закономерность прослеживалась и в отношении сывороточного IgG, дефицит которого наблюдался у 31,8% спленэктомированных больных и у 3,7% лиц с неудаленной селезенкой (р < 0,05). Для сывороточного IgA и показателей фагоцитарной активности нейтрофилов достоверных различий между этими группами больных зафиксировано не было. Следовательно, у спленэктомированных пациентов по отношению к больным хронической ИТП с сохраненной селезенкой имеет место активация В-клеточного звена, дефицит относительного количества Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов на фоне увеличения абсолютного числа последних, дефицит сывороточных IgM и IgG. 20 ВЫВОДЫ 1. Показатель заболеваемости детей Пермского края в возрасте с рождения до 14 лет идиопатической тромбоцитопенической пурпурой составляет 4,88 ± 0,39 на 100 000 детского населения и имеет тенденцию к росту, в среднем на 0,39 на 100 000 детей ежегодно. 2. Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей грудного возраста наиболее часто протекает в сухой форме. В раннем и дошкольном возрасте одинаково часто встречаются сухая и влажная формы заболевания. У детей школьного возраста преобладает влажная пурпура. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей характеризуется отсутствием связи преобладанием влажной формы, с воздействием провоцирующих факторов, непрерывно-рецидивирующим течением, тяжелой тромбоцитопенией. 3. Острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется дефицитом Т-хелперов и NK-клеток, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура – дефицитом Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток. 4. При острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре глюкокортикоиды позволяют добиться полного клинико-гематологического ответа у 82,8% больных, выздоровления - у 73,6% детей. Терапия с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения приводит к достижению полного клинико-гематологического ответа и выздоровлению у 70% детей. 5. При хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре препараты интерферона-альфа индуцируют длительную ремиссию у 1/3 больных, глюкокортикоиды – у 18,2% пациентов. 6. Эффективность спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей составляет 77%. У спленэктомированных пациентов по отношению к больным хронической ИТП с сохраненной селезенкой наблюдаются активация В-клеточного звена, 21 дефицит относительного уровня Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов на фоне увеличения абсолютного числа последних, дефицит сывороточных IgM и IgG. РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ Для избежания рецидивов у больных хронической ИТП необходимы профилактика инфекций, травм, переохлаждений и перегреваний, санация очагов хронической инфекции, ограничение употребления облигатных аллергенов, отказ от использования нестероидных противовоспалительных препаратов. Пациенты, подвергнутые спленэктомии, должны находиться на диспансерном наблюдении гематолога и педиатра (терапевта) независимо от исхода операции. Врачи, наблюдающие больного без селезенки, должны быть осведомлены о заболеваниях, развившихся в послеоперационном периоде. В процессе диспансерного наблюдения кроме контроля клинического анализа крови с тромбоцитами необходимы проведение иммунограммы (не ранее, чем через 1 месяц после выполнения операции и окончания глюкокортикоидной терапии), санация очагов инфекции, адекватная противовирусная и антибактериальная терапия в случае инфекционных заболеваний. У новорожденных детей, рожденных от спленэктомированных по поводу ИТП матерей, необходим контроль общего анализа крови с тромбоцитами в течение первых двух недель после рождения для исключения трансиммунной тромбоцитопенической пурпуры. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Батурин, В.И. Геморрагические диатезы у детей в Пермской области / В.И. Батурин, Н.Б. Мерзлова, Д.В. Меркурьев// Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения: сб. тез. – Ростов н/Д., 2005. - С. 110. 2. Заболеваемость детей Пермского края идиопатической тромбоцитопенической пурпурой /Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, С.Ф. Мезенцев и др. 22 //Здоровье и образование в XXI веке: материалы VII Международной научнопрактической конференции. – М., 2006. - С. 342-343. 3. Иммуноглобулин для внутривенного введения в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей / Д.В. Меркурьев, С.Ф. Мезенцев, Н.А. Домнина и др. // Здоровье ребенка – здоровье нации: сборник научных работ. - Киров, 2006. - С. 98-99. 4. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, перенесших спленэктомию / Н.Б. Мерзлова, Д.В. Меркурьев, В.И. Батурин и др. // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI Международной научно-практической конференции – М., 2005. С. 336-337. 5. Катамнез больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, перенесших спленэктомию/ Н.Б. Мерзлова, Д.В. Меркурьев, В.И. Батурин и др. // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков: сб. науч. работ. - Уфа, 2005. - С. 193-195. 6. Лазерная проточная цитометрия в диагностике состояния иммунной системы человека / Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, В. И. Батурин и др. // Пермский медицинский журнал. - 2006. – Т. 23. - № 5. - С. 71-77. 7. Мерзлова, идиопатической Н.Б. А-2β-интерферон тромбоцитопенической пурпуры в у лечении детей и хронической подростков / Н.Б. Мерзлова, Д.В. Меркурьев //Человек и лекарство: тез. докл. XIII Российского национального конгресса. – М., 2006. - С. 213-214. 8. Меркурьев, Д.В. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей в Пермской области (предпосылки развития, клинические особенности, эффективность лечения) / Д.В. Меркурьев // Здоровье и образование: материалы II Всероссийской научно-практической конференции. - Пермь, 2004. - С. 189-191. 9. Меркурьев, Д.В. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей / Д.В. Меркурьев // Пермский медицинский журнал. – Прилож. «Актуальные вопросы медицины». - 2006. – Т. 23. - №1. - С. 87-89. 10. Меркурьев, Д.В. Особенности идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей раннего возраста / Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, В.И. Батурин// Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: материалы Российской научной конференции с международным участием. - Курск, 2006. - С. 445-449. 23 11. Меркурьев, Д.В. Особенности иммунограммы у детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой/ Д.В. Меркурьев// Молодежная наука и современность: материалы юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ.– Курск, 2005. - С. 30-31. 12. Меркурьев, Д.В. Случай гетероиммунной тромбоцитопенической пурпуры, ассоциированной с вакцинацией АДС-М / Д.В. Меркурьев // Педиатрия: из XIX в XXI век: материалы Российской научной конференции – СПб., 2005. - С. 132. 13. хронической Меркурьев, Д.В. идиопатической Состояние желудочно-кишечного тромбоцитопенической тракта пурпуре у при детей/ Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, В.И. Батурин // Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России. – М., 2006. - С. 27-28. 14. Меркурьев, Д.В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика острой и хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей /Д.В. Меркурьев// Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины: материалы Всероссийской научной конференции. - Пермь, 2005. - С. 173-175. 15. Меркурьев, Д.В. Эффективность глюкокортикоидной спленэктомии при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре терапии и у детей/ Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, Н.А. Домнина // Человек и лекарство: тез. докл. XII Российского национального конгресса. – М., 2005. - С. 468. 16. Меркурьев, Д.В. Эффективность терапии хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей/ Д.В. Меркурьев// Вятский медицинский вестник. – Спец. вып. «Материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в ХХI веке». - №1. - 2005. - С. 33. 17. Состояние Т- и NK-клеточного иммунитета у детей раннего и дошкольного возраста, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой / Д.В. Меркурьев, Н.Б. Мерзлова, В.И. Батурин и др. // Материалы юбилейной научной сессии 2006 года. Том II. - Пермь, 2006. - С. 174-175. 18. Течение острой тромбоцитопенической пурпуры у детей в разные возрастные периоды жизни/ Н.Б. Мерзлова, Д.В. Меркурьев, В.И. Батурин и др. // Успехи современного естествознания. ISSN № 1681-7494. - 2006. - № 8. - С. 50-52.