Современные методы поиска новых лекарственных средств
advertisement
Химия УДК 544.165+615.31 Ю.С. ГОЛОВКО, О.А. ИВАШКЕВИЧ, А.С. ГОЛОВКО СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ The recent innovations in the drug design and discovery process are reviewed. The data on peculiarities of drug development main stages are systematized. Special attention is given to new technologies application in the last decade. The most perspective development tends in drug design are discussed. Вторая половина ХХ в. ознаменовалась существенным увеличением средней продолжительности жизни людей. В значительной степени это обусловлено разработкой новых лекарственных средств (ЛС) и терапевтических стратегий. В последние годы наблюдается существенный прогресс во всех областях, сопровождающих процесс разработки ЛС, что обусловлено в первую очередь вовлечением в исследования новых технологий [1, 2]. Несмотря на наличие множества публикаций, в названиях которых присутствуют ключевые слова «drug design» или «drug discovery», данная работа, в значительной мере опирающаяся на материалы обобщающих статей по рассматриваемой проблематике за последние 10 лет, представляется весьма актуальной. Цель публикации – систематизация различных подходов к разработке ЛС с акцентом на внедрение современных технологий из смежных областей и применение компьютерного моделирования. Помимо анализа текущего состояния дел, обозначены представляющиеся наиболее перспективными направления развития дизайна лекарств в будущем. Как известно, процесс разработки ЛС включает две основные фазы – доклинические исследования и клинические испытания. При этом клинические испытания представляют собой весьма длительную стадию, и в силу ряда объективных причин ускорить ее сложно. Поэтому основной вклад в оптимизацию процесса разработки ЛС можно внести именно в фазе доклинических исследований, которая проанализирована нами с позиций такой современной области естествознания, как медицинская химия. Обзор содержит информацию об основных этапах доклинической фазы испытаний – от идентификации мишени до предварительных фармакологических тестов с акцентом на интеграцию новейших достижений в компьютерном моделировании, геномике и протеомике, виртуальном и тотальном скрининге, хемоинформатике. С учетом ярко выраженной междисциплинарности конструирования лекарств затрагиваются проблемы эффективности взаимодействия исследователей различного профиля. 1. Эволюция процесса поиска биологически активных веществ Исследователи всегда стремились создать «идеальное лекарство» и даже сформулировали требования, которым таковое должно отвечать: эффективность, безопасность, минимум побочных эффектов, селективность, достаточная длительность воздействия и желательно возможность применения в виде пероральной формы. Однако, поскольку любое средство затрагивает как патологические, так и нормальные биохимические процессы, идеальность вряд ли может быть достигнута, и всегда имеет место определенный компромисс. Процесс поиска новых ЛС на протяжении всей истории их использования претерпевал существенные изменения. Исторически первым методом терапии следует считать применение растительного и животного сырья в различных вариантах. При этом чаще всего использовались экстракты с неустановленным действующим началом – то, что принято называть галеновыми препаратами. Вещества естественного происхождения сохранили свое значение и до наших дней. Качественный скачок произошел во второй половине XIX в., когда в связи с бурным развитием химии были установлены активные компоненты многих лекарств и внедрены первые чисто синтетические препараты. Структурная же идентификация основных потенциальных мишеней для лекарств позволила П. Эрлиху разработать концепцию хеморецепторов, основанную на идее о том, что различия во взаимодействии разных веществ с рецепторами могут быть использованы в терапевтических целях [3, 4]. Понятие о рецепторах и последующее установление их конкретной структуры явилось основой для рационального конструирования ЛС: возникло понимание необходимости модификации структур потенциальных лекарств с целью увеличения их эффективности. Первая половина XX в. ознаменовалась выделением и активным использованием метаболитов животных и микроорганизмов (антибиотики, витамины, инсулин и др.). Совершенствование методов органического синтеза привело к открытию новых лекарств, в качестве которых часто фигурировали интермедиаты и побочные продукты ряда превращений. Развитие биохимии и молекулярной биологии способствовало появлению разнообразных процедур тестирования с использованием клеточных 7 Вестник БГУ. Сер. 2. 2012. № 1 культур, включая оценку взаимодействия биолиганд – рецептор in vitro (до 1960-х гг. испытания биологической активности веществ проводились преимущественно на животных). Серьезным шагом к рациональному дизайну ЛС, основанному на знании структурных особенностей рецептора, явилось установление трехмерных структур белков-рецепторов и их комплексов с некоторыми лигандами. Это стало возможным в связи с совершенствованием в 1970-е гг. методов рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса. Прогресс комбинаторной химии привел к созданию на рубеже тысячелетий обширных коллекций веществ – комбинаторных библиотек, а автоматизация и информатизация способствовали созданию платформ для тотального развернутого скрининга, когда огромное количество соединений тестируется в отношении множества биологических эффектов. Поиск биологически активных веществ в последние годы наиболее активно ведется именно в таких коллекциях [5, 6]. Современный процесс создания новых ЛС интегрирует все перечисленные подходы и характеризуется возрастающим удельным весом компьютерных технологий. За счет экстенсификации и усложнения (и, как следствие, снижения удельной эффективности) проводимых исследований стоимость выведения на рынок ЛС за последние 30 лет возросла на два порядка при сохранении все того же 10–12-летнего периода разработки [7, 8]. Рис. 1 схематически отображает усредненные затраты времени и отсев соединений при разработке ЛС. Рис. 1. Затраты времени и отсев соединений Несмотря на присутствующие в литературе оптимистичв процессе создания новых лекарственных ные оценки нынешней ситуации с разработкой ЛС, в полном средств смысле слова рациональное конструирование эффективных лекарств для этиотропной или патогенетической терапии становится возможным лишь в настоящее время благодаря прорывам в молекулярной биологии, геномике, компьютерных технологиях. До последнего же времени практически каждое лекарство создавалось методом проб и ошибок. 2. Основные направления в компьютерном моделировании биологической активности веществ Стратегия поиска биологически активных молекул во многом определяется тем, известны или нет трехмерные структуры молекулы-биолиганда и рецептора-мишени. При этом более ценным является знание структуры рецептора, позволяющее проводить прямое моделирование (непрямое базируется на сравнительном анализе структурных особенностей активных и неактивных соединений) [9]. Таблица отражает возможные сочетания знаний о структуре лиганда и рецептора и основные подходы к разработке лекарственных веществ (ЛВ) в каждом из случаев. Кратко охарактеризуем названные методы. Основные стратегии, применяемые в компьютерном моделировании биологической активности веществ, в зависимости от наличия информации о структуре лигандов и рецепторов Структура лиганда Структура рецептора Известна (прямой дизайн) Неизвестна (непрямой дизайн) Известна Неизвестна Докинг Аналоговый дизайн (QSAR) Дизайн de novo Скрининг, поиск подобия Прямое моделирование – один из наиболее эффективных подходов при поиске ЛВ. Это неудивительно, поскольку в его рамках воссоздается структура лиганд-рецепторного комплекса с оценкой конформаций и взаимного сродства [10]. Докинг-процедуры оценивают комплементарность известных структур данному активному центру [11]. Для поиска удобно использовать имеющиеся обширные базы данных известных соединений. Разработано множество программных пакетов для практической реализации этого подхода [12–14]. Основные методологические трудности докинга связаны с учетом конформаций лиганда, гибкости рецептора и построением оценочной функции [15–17]. В методах de novo структура целевых молекул воссоздается путем постепенного конструирования на основе небольших фрагментов, помещаемых в активный сайт рецептора, путем минимизации энергии отталкивания групп (стерический фактор) и максимизации энергии связывания [18]. Используемые компьютерные процедуры строят гипотетические структуры, которые должны обладать высоким сродством к рецептору. Недостатками этой методологии являются относительно невысокая 8 Химия надежность оценки сродства лигандов к связыванию (тенденция к предсказанию ложных активных молекул) и слишком общие правила построения молекул (значительная доля генерируемых структур не может быть синтезирована на практике) [19, 20]. Непрямые подходы базируются преимущественно на построении зависимостей «структура – активность» (Quantitative Structure – Activity Relationship (QSAR)) и фармакофорном моделировании. При фармакофорном анализе предполагается, что основной вклад в лиганд-рецепторное взаимодействие вносят некоторые функциональные группы, поэтому их можно считать ответственными за взаимосвязь структуры и активности. Чаще всего в качестве таких структурных элементов рассматриваются потенциальные доноры и акцепторы при реализации водородных и координационных связей [21]. Как правило, анализ включает два этапа: выявление фармакофорных групп и пространственное совмещение активных конформаций ряда молекул или их силовых полей для лучшего понимания ключевых структурных особенностей [22]. К настоящему времени разработано значительное количество программ для практической реализации данного подхода [23–25]. Очевидно, что применение фармакофорного моделирования будет расширяться с появлением новых сведений о лигандрецепторных комплексах, усовершенствованием силовых полей молекулярной механики и методов учета сольватации, интеграцией с другими подходами [26]. QSAR применяют в моделировании биологической активности уже более 40 лет. В последнее время наметилась тенденция перехода от использования простых статистических корреляций к применению физически интерпретируемых дескрипторов и методик, подобных CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis, или 3D QSAR), использующих совмещение полученных с помощью подходящего «химического зонда» трехмерных силовых полей соединений, проявляющих конкретный вид биологической активности [11, 27–29]. Представленные в обзорах [30, 31] данные показывают, какой широкий круг лигандов, рецепторов и их свойств вовлечен в моделирование. Область применения 3D QSAR может быть существенно расширена при условии преодоления несовершенства алгоритмов суперпозиции молекул, а также за счет использования ориентационно инвариантных дескрипторов [32–34]. Для более детального ознакомления с описанными методами можно рекомендовать ряд обобщающих работ [9, 22, 28, 30, 34]. 3. Модернизация ключевых этапов процесса разработки лекарственных средств Вопросами конструирования ЛВ занимается медицинская химия. Несмотря на относительную молодость этой области естествознания, здесь уже сложились определенные понятийный аппарат и методология, о чем свидетельствует появление монографий [35–37]. Область интересов медицинской химии составляют поиск и создание биологически активных веществ на основе выявления взаимосвязи «структура – активность» и решения обратной задачи – конструирования структур с заданным свойством [5]. Как отмечалось ранее, основной вклад в оптимизацию процесса разработки ЛС можно внести на стадии доклинических испытаний. Традиционно в доклинической фазе создания ЛВ выделяют следующие ключевые этапы: идентификацию и валидацию мишени, поиск соединения-лидера, оптимизацию базовой структуры и доклиническую оценку фармакологических свойств [38]. Каждая из этих стадий в последнее время существенно обогатилась как некоторыми экспериментальными процедурами, так и методами компьютерного моделирования (рис. 2). Рис. 2. Дополнение различных этапов доклинической фазы разработки лекарственных средств методами компьютерного моделирования 9 Вестник БГУ. Сер. 2. 2012. № 1 3.1. Выявление мишени для лекарственного вещества Для создания ЛВ прежде всего необходимы сведения о патологическом процессе в организме, а также разработка соответствующей терапевтической стратегии. Ранее традиционно рассматривались различные метаболические превращения в клетках и на основании структуры метаболитов или регуляторов выбирались группы соединений для скрининга. Современное развитие геномики и протеомики позволяет точно идентифицировать мишени, ответственные за патогенез того или иного заболевания. Секвенирование генома ведет к открытию все новых мишеней, многие из которых участвуют в развитии патологий [39, 40]. По некоторым оценкам, около четверти разработок фармацевтических компаний уже базируется на достижениях геномики [41]. Существуют различные процедуры выявления мишеней. Чаще всего используются молекулярногенетические подходы для определения функции гена, а также направленного изменения его экспрессии на уровне ДНК, матричной РНК или белкового продукта. Помимо тотального секвенирования нуклеотидной последовательности, применяются такие современные технологии, как позиционное клонирование, создание библиотек маркированных EST-повторами (Expressed Sequence Tags) кДНК и баз данных генов с тканеспецифической экспрессией на основе технологии биочипов (microarrays) [42]. Здесь нами не обсуждаются особенности этих методов, поскольку им посвящены специальные публикации [43–45]. Отметим лишь, что с учетом существенного увеличения числа потенциальных мишеней возникает проблема выбора тех из них, которые действительно отвечают за развитие патологического состояния. Для подтверждения истинности мишени (target validation) также используются различные процедуры [46, 47]. Можно отметить метод направленного «нокаутирования» генов (Targeted Gene Disruption – TGD), снижение экспрессии определенного белка с помощью блокирования мРНК «антисмысловыми» или ее каталитического расщепления рибозимными олигонуклеотидами, блокирование функций белка низкомолекулярными регуляторами или аптамерами. Большие надежды возлагаются на развитие методов функционального клонирования [48], биоинформатики [49] и хемогеномики – области, призванной связать множество химических веществ и многообразие биологических мишеней (в пределе – исследовать активность всех лигандов в отношении всех рецепторов) [50]. 3.2. Поиск соединения-лидера Под соединением-лидером подразумевается вещество, проявляющее необходимую биологическую активность в отношении определенной мишени. В каждом конкретном случае к подобным соединениям предъявляются свои критерии (например, определенное значение минимальной ингибирующей концентрации в отношении какого-либо фермента). Потенциально существует множество источников таких базовых соединений, однако в последнее время большинство из них находят путем тотального скрининга комбинаторных библиотек [51, 52]. Аналогичные коллекции интенсивно создаются практически каждой фармацевтической компанией, и многие из них коммерчески доступны. Эффективность поиска соединения-лидера определяется композицией библиотеки, наличием информации о пространственном строении рецептора-мишени и способом фиксации биологического отклика при скрининге. Показано, что библиотеки на основе de novo дизайна существенно эффективнее случайных коллекций [51]. Достижения комбинаторной химии позволяют целенаправленно создавать небольшие коллекции (focused), сочетающие «лекарственное подобие» со структурным разнообразием [53, 54]. При этом проблема виртуальных библиотек, являющихся источником соединений с желаемыми фармакологическими характеристиками, тесно связана с проблемой молекулярного подобия и структурного разнообразия [55]. Естественно, что каждое базовое соединение должно пройти ряд биологических испытаний на определенный тип активности. Эта стадия может занимать от нескольких часов до многих месяцев. Хотя тотальный скрининг позволяет тестировать порядка 106 соединений с существенно возросшей надежностью, его эффективность редко превышает 0,1 % [56]. Поэтому на данном этапе возможно существенное совершенствование этого метода в первую очередь за счет технологий оценки «лекарственного подобия» и отсева «безнадежных» структур. Среди основных новаций здесь выделяются: скрининг на основе ЯМР, фармакофорный анализ, виртуальный скрининг, тотальный докинг, методы хемо- и биоинформатики. Наряду с рентгеноструктурным анализом ЯМР широко используется для определения трехмерной структуры объектов, в том числе и биомакромолекул. Магниторезонансные методики позволяют исследовать связывание биолигандов с белками-рецепторами, в том числе на уровне слабых взаимодей10 Химия ствий (за счет большого различия в релаксационных характеристиках) и при отсутствии начальной информации [57]. Автоматизация и повышение чувствительности процесса дают возможность анализировать сложные смеси и получать структурные данные. Разработан ряд методик приложения ЯМР к скринингу ЛВ [58]. Другим подходом к поиску соединений-лидеров является фармакофорный анализ. Под фармакофором понимается особое расположение функциональных групп в трехмерной структуре молекулы, необходимое для ее взаимодействия с мишенью. Отображение фармакофора позволяет сформулировать критерии, которым должны отвечать соединения-лидеры, и является основой для виртуального скрининга [23]. Совершенствование компьютерных технологий дает возможность более эффективно вести поиск удачных соединений в обширных базах данных. Не в последнюю очередь это связано с совмещением фармакофорного анализа и методов QSAR [59], развитием многоточечной системы «отпечатков пальцев» [22], нахождением молекулярного подобия [60], применением эволюционной методологии [61, 62]. Последние достижения в поиске соединений-лидеров связаны с виртуальным скринингом. Под этим понятием часто объединяют различные компьютерные технологии – от моделирования на основании гомологии до тотального докинга и фармакофорного анализа [28, 63, 64]. Развитие вычислительной техники и информационных баз данных делает этот процесс одним из самых дешевых способов поиска соединений-лидеров [12]. Системы виртуального скрининга особенно эффективны в тех случаях, когда, помимо сведений о структуре лигандов и рецепторов и знания общих закономерностей действия ЛС, имеется доступ к обширной базе данных соединений, характеризующейся должным химическим разнообразием [65]. В этой связи одной из наиболее острых проблем, стоящих перед разработчиками платформ виртуального скрининга, является проблема лекарственного подобия, тесно связанная с ограниченностью числа соединений, которые по тем или иным характеристикам могут проявлять соответствующую биологическую активность [66]. Совершенствование алгоритмов реализации процедуры причаливания (докинга) привело к развитию тотального варианта этой методики поиска базовых соединений. Для поиска удобно использовать имеющиеся обширные базы данных для уже синтезированных соединений. Если структура рецептора считается жестко фиксированной, то существующие алгоритмы позволяют проводить поиск с высокой скоростью и весьма эффективно, что, однако, неприменимо к гибким структурам [67]. По некоторым оценкам, при поиске соединений-лидеров докинг-процедуры показали в 103 раз большую эффективность по сравнению с традиционным скринингом [14]. Данный подход активно развивается в связи с увеличением числа доступных через Интернет удаленных баз данных и существенным расширением банка белков (Protein Data Bank) [68]. В случае отсутствия трехмерной структуры белка широко применяется моделирование на основании гомологии [69]. Уже существует направление, связанное с тотальным докингом множества комбинаторных библиотек в отношении ряда рецепторов на основе алгоритмов «разделяй и властвуй», позволяющих эффективно проводить анализ как биологически активных конформаций, так и оптимальных заместителей в данном ряду [70]. Подробный анализ тотального докинга содержится в [71]. Огромный поток информации, получаемой специалистами в области геномики, тотального скрининга и комбинаторного синтеза, привел к необходимости развития исследований на стыке химии, биологии, математики, компьютерных технологий в рамках новых направлений, к которым можно отнести хемо- и биоинформатику [72]. Применяемые методики охватывают широкий круг проблем – от создания и совершенствования баз данных до анализа молекулярного подобия и построения моделей QSAR [73]. Обсуждаемые подходы развиваются в направлении создания новых дескрипторов структуры, методов визуализации и статистической обработки информации, программного обеспечения, повышающих эффективность виртуального скрининга [54]. Компьютерная обработка информации ведется на уровне дескрипторов молекулярной структуры, поэтому особенно важна проблема поиска новых (в особенности трехмерных) дескрипторов, определение границ их применимости, а также их использование для анализа молекулярного подобия [74–77]. 3.3. Оптимизация соединения-лидера Как правило, в медицинской химии после нахождения базового соединения проводят его синтетическую модификацию с целью повышения активности и селективности действия и минимизации побочных эффектов. Сложилась определенная система функционализации соединений-лидеров, однако ее возможности существенно расширяются с привлечением компьютерного моделирования для 11 Вестник БГУ. Сер. 2. 2012. № 1 построения зависимостей «структура – активность» [78]. Отсев бесперспективных соединений снижает объем синтетической работы и ускоряет оптимизацию в целом. Рациональное использование компьютерного моделирования позволяет уйти от построения названных эмпирических зависимостей [79] и направленно создавать коллекции новых соединений [7]. Как уже отмечалось, наличие информации о трехмерной структуре рецептора или лигандрецепторного комплекса дает возможность проводить прямое моделирование (structure-based design), в частности de novo дизайн [80]. Знание структуры мишени ускоряет оптимизацию за счет установления биологически активной конформации ЛВ и его пространственной ориентации при взаимодействии [81]. Далее, как правило, повторяются итерационные циклы, включающие компьютерный анализ, дизайн лигандов, их синтез, биологические тесты (с возможной корректировкой структуры лигандрецепторного комплекса), приводящие к новым соединениям-лидерам с удовлетворительными свойствами [82]. Такие методики широко используются для создания различных ЛС – от противодиабетических препаратов [83] до средств терапии ВИЧ [84]. Методологической основой рациональной оптимизации базовых соединений при отсутствии данных о структуре рецептора выступает QSAR, в рамках которого выявляются корреляции между биологической активностью и структурными молекулярными свойствами (дескрипторами) для ряда сходных соединений с помощью статистических методов. Целями моделирования зависимости «структура – активность» являются идентификация и анализ факторов, определяющих данный биологический отклик, для лучшего понимания изучаемой системы и предсказания свойств новых соединений. Существенными моментами здесь выступает допущение возможности численного описания структуры дескрипторами и одинаковый механизм действия веществ. В настоящее время наблюдается переход от традиционной экстратермодинамической методологии [85] к трехмерному описанию структур [27], что особенно актуально при существовании различий в структуре неизменной части молекул. Несмотря на то, что подходы 3D QSAR вошли в исследовательскую практику только в начале 1990-х гг., их используют весьма широко. В дополнение к традиционному CoMFA разработаны методы, не зависящие от суперпозиции структур, такие как CoMMA (Comparative Molecular Moment Analysis), EVA (EigenVAlues vector descriptors), WHIM (Weighted Holistic Invariant Molecular descriptors) [33, 34]. Важными моментами являются статистическая оценка и содержательная интерпретация моделей QSAR (перевод результатов расчетов в структурные формулы соединений для синтеза) [32, 86, 87]. Обычно ищут баланс между предсказательной способностью, возможностью интерпретации и компьютерной эффективностью [88]. C помощью 3D QSAR разрабатываются различные препараты – от ингибиторов циклооксигеназы [89, 90] до аминогликозидных антибиотиков [91] и противопротозойных веществ [92]. Конечно, компьютерное моделирование биологической активности еще не гарантирует создания ЛС, однако существенно детализирует и ускоряет этот процесс, в частности, на стадии оптимизации соединения-лидера. 3.4. Доклиническая оценка фармакологических свойств Проявление определенным веществом желаемой биологической активности на уровне молекулмишеней или клеток не гарантирует в дальнейшем использования его в качестве лекарства [93]. В настоящий момент незначительная доля соединений, проявивших соответствующую активность, доходит до рынка ЛС [94]. Отсев остальных веществ часто происходит лишь на дорогостоящей завершающей стадии клинических испытаний. Ситуацию можно кардинально улучшить, научившись моделировать фармакокинетические и токсикологические свойства соединений, обозначаемые аббревиатурой ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity). Вещества, имеющие допустимые фармакокинетические характеристики, называют «подобными лекарствам» [95]. Отсев соединений с низкой биодоступностью, неспособных преодолевать биологические барьеры либо имеющих «ложную» активность в связи с наличием реакционноспособных групп, необходимо проводить как можно раньше [96]. Поскольку клиническим испытаниям предшествуют тесты на клеточных культурах и животных, важно уметь переносить результаты этих исследований на человека [97]. Понятно, что раннее предсказание фармакокинетических свойств и особенностей метаболизма имеет первостепенное значение. Существует потребность в разработке in silico методов оценки ADMET-свойств, таких как биодоступность, проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), степень связывания белками плазмы. Именно предсказание «лекарственного подобия» и токсичности соединений позволит увеличить эффективность клинических испытаний и всего процесса разработки ЛС, поэтому оценке фар12 Химия макокинетического профиля отводится важное место [98, 99]. Например, при пероральном введении ЛВ, прежде чем достигнет системного кровотока, должно быть абсорбировано в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), необходимыми условиями этого процесса являются адекватные водорастворимость и проницаемость через биологические барьеры [100, 101]. При транспорте вещества в организме его количество, достигающее биологической мишени, может существенно уменьшиться за счет связывания с белками плазмы. Для соединений, действующих на центральную нервную систему, крайне важна способность преодоления ГЭБ [102]. Компьютерное моделирование ADMET-свойств осложняется множеством обусловливающих их физиологических механизмов и малым объемом надежных экспериментальных данных. В то же время разработаны методы предсказания направления и скорости метаболизма [103, 104] и клиренса [105] – характеристик, во многом определяющих эффективность ЛС. Побочные эффекты от действия лекарств пока не столь предсказуемы, как соответствующие методы прогноза активности. Основные трудности в оценке побочных эффектов связаны с отсутствием информации о полном метаболическом пути соединений [106–108]. В работах [96, 109] систематизированы результаты моделирования ADMET-свойств в последние годы. Приемлемая точность предсказаний достигнута для разнообразных характеристик: биодоступности, абсорбции веществ в ЖКТ, связывания с белками плазмы, метаболической стабильности. При этом в качестве дескрипторов молекулярной структуры чаще всего используются коэффициент распределения, площадь полярной части молекул, поляризуемость, липофильность, индексы электронного состояния, топологические характеристики. Улучшение качества результатов моделирования фармакокинетических свойств новых соединений неразрывно связано с уточнением физиологических и биохимических механизмов и переходом от эмпирических корреляций «структура – свойство» [110] к построению моделей для предсказания конкретных параметров [111]. Потенциал данного направления демонстрирует, например, разработка препаратов для терапии болезни Альцгеймера [112]. *** Постоянное совершенствование процесса разработки ЛС обусловлено его ярко выраженной междисциплинарностью и возможностью привлечения новейших достижений в смежных областях: геномике, протеомике, биохимии, молекулярной биологии, медицине, фармакологии, компьютерном моделировании. Бурное развитие медицинской химии создает предпосылки для перехода от метода проб и ошибок к действительно рациональному дизайну лекарств, когда эмпирический синтез с последующей проверкой активности уступает место направленному созданию веществ с желаемыми физико-химическими свойствами и биологическим действием. Трудно предсказать заранее, какие именно подходы войдут в исследовательский обиход, однако несомненно, что расшифровка генома и совершенствование информационных технологий существенно изменят процесс разработки ЛС. С установлением новых мишеней и уточнением путей метаболизма расширяются возможности рационального конструирования лекарств. В фармакологии наблюдается переход от создания симптоматических средств к созданию средств этиотропной терапии. Следует ожидать, что с улучшением понимания генома эта тенденция усилится. Очевидно, что роль компьютерного моделирования на разных этапах создания ЛС будет неуклонно возрастать, а совершенствование in silico и in vitro методов позволит минимизировать in vivo исследования и клинические испытания, сделав дизайн лекарств эффективнее, быстрее и дешевле. 1. M e y e r E . F . , S w a n s o n S . M . , W i l l i a m s J . A . // Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 85. № 3. Р. 113. 2. M a k r i y a n n i s A . , B i e g e l D . Drug Discovery Strategies and Methods. New York, 2003. 3. D r e w s J . // Science. 2000. Vol. 287. № 5460. Р. 1960. 4. L i e b e n a u J . // Med. Hist. 1990. Vol. 34. № 1. Р. 65. 5. З е ф и р о в а О . Н . , З е ф и р о в Н . С . // Вестн. МГУ. Сер. 2. Химия. 2000. Т. 41. № 1. С. 43. 6. З е ф и р о в а О . Н . , З е ф и р о в Н . С . // Там же. № 2. С. 103. 7. O o m s F . // Curr. Med. Chem. 2000. Vol. 7. № 2. Р. 141. 8. T a n g Y . , Z h u W . , C h e n K . , J i a n g H . // Drug Discov. Today: Technologies. 2006. Vol. 3. № 3. Р. 307. 9. T a y l o r R . D . , J e w s b u r y P . J . , E s s e x J . W . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. Vol. 16. № 3. Р. 151. 10. Z s o l d o s Z . , S a b o I . , S a b o Z . , J o h n s o n A . P . // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 666-667. Р. 659. 11. S i p p l W . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. Vol. 16. № 11. Р. 825. 12. S e i f e r t M . H . J . , W o l f K . , V i t t D . // Biosilico. 2003. Vol. 1. № 4. Р. 143. 13. S t a h l M . // Perspectives Drug Discov. Des. 2000. Vol. 20. № 1. Р. 83. 14. S h o i c h e t B . K . , M c G o v e r n S . L . , W e i B . , I r w i n J . J . // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. Vol. 6. № 4. Р. 439. 13 Вестник БГУ. Сер. 2. 2012. № 1 15. Z s o l d o s Z . , R e i d D . , S i m o n A . et al. // J. Mol. Graph. Model. 2007. Vol. 26. № 1. Р. 198. 16. H a w k i n s P . C . D . , S k i l l m a n A . G . , N i c h o l l s A . // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. № 1. Р. 74. 17. M o h a n V . , G i b b s A . C . , C u m m i n g s M . D . et al. // Curr. Pharm. Des. 2005. Vol. 11. № 3. Р. 323. 18. S t a h l M . , T o d o r o v N . P . , J a m e s T . et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. Vol. 16. № 7. Р. 459. 19. G a s t e i g e r J . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2007. Vol. 21. № 6. Р. 307. 20. G a s t r e i c h M . , L i l i e n t h a l M . , B r i e m H . , C l a u s s e n H . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2006. Vol. 20. № 12. Р. 717. 21. G h o s e A . K . , W e n d o l o s k i J . J . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 9-11. Р. 273. 22. M a s o n J . S . , G o o d A . C . , M a r t i n E . J . // Curr. Pharm. Des. 2001. Vol. 7. № 7. Р. 567. 23. K u r o g i Y . , G u n e r O . F . // Curr. Med. Chem. 2001. Vol. 8. № 9. Р. 1035. 24. D i x o n S . L . , S m o n d y r e v A . M . , R a o S . N . // Chem. Biol. Drug Des. 2006. Vol. 67. № 5. Р. 370. 25. P a t e l Y . , G i l l e t V . J . , B r a v i G . , L e a c h A . R . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. Vol. 16. № 5. Р. 653. 26. G r i f f i t h R . , L u u T . T . T . , G a r n e r J . , K e l l e r P . A . // J. Mol. Graph. Model. 2005. Vol. 23. № 5. Р. 439. 27. D e b n a t h A . K . // Mini Rev. Med. Chem. 2001. Vol. 1. № 2. Р. 187. 28. B e n d e r A . , J e n k i n s J . L . , L i Q . et al. // Ann. Rep. Comp. Chem. 2006. Vol. 2. Р. 141. 29. W i l d m a n S . A . , C r i p p e n G . M . // J. Mol. Graph. Model. 2002. Vol. 21. № 3. Р. 161. 30. K i m K . H . , G r e c o G . , N o v e l l i n o E . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 12-14. Р. 257. 31. N o r i n d e r U . // Ibid. Р. 25. 32. C r a m e r R . D . , W e n d t B . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2007. Vol. 21. № 1-3. Р. 23. 33. T o d e s c h i n i R . , G r a m a t i c a P . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 9-11. Р. 355. 34. M a r t i n Y . C . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 12-14. Р. 3. 35. Х е л т ь е Х . - Д . , З и п п л ь В . , Р о н ь я н Д . , Ф о л ь к е р с Г . Молекулярное моделирование: теория и практика. М., 2010. 36. S i l v e r m a n R . B . The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. 2nd ed. New York, 2004. 37. P a t r i c k G . L . An Introduction to Medicinal Chemistry. 3nd ed. New York, 2005. 38. V e r k m a n A . S . // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004. Vol. 286. № 3. P. C465. 39. I s a a c s o n R . E . // Curr. Pharm. Des. 2002. Vol. 8. № 13. Р. 1091. 40. A n d e r s o n S . // Drug Discov. Today. 2002. Vol. 7. № 2. Р. 105. 41. C a r o n P . R . , M u l l i c a n M . D . , M a s h a l R . D . et al. // Curr. Opin. Chem. Biol. 2001. Vol. 5. № 4. Р. 464. 42. J o n e s D . A . , F i t z p a t r i c k F . A . // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. Vol. 3. № 1. Р. 71. 43. L i n d s a y M . A . // Drug Discov. Today. 2005. Vol. 10. № 23-24. Р. 1683. 44. M a t s o n R . Applying Genomic and Proteomic Microarray Technology in Drug Discovery. New York, 2005. 45. H e T . , J i n K i m Y . , H e i d b r i n k J . L . et al. // Expert Opin. Drug Discov. 2006. Vol. 1. № 5. Р. 477. 46. A b u i n A . , H o l t K . H . , P l a t t K . A . et al. // Trends Biotechnol. 2002. Vol. 20. № 1. Р. 36. 47. B u y s s e J . M . // Curr. Med. Chem. 2001. Vol. 8. № 14. Р. 1713. 48. K l e y N . // Chem. Biol. 2004. Vol. 11. № 5. Р. 599. 49. A m b e s i - I m p i o m b a t o A . , d i B e r n a r d o D . // Curr. Bioinform. 2006. Vol. 1. № 1. Р. 3. 50. S c h r e i b e r S . L . // Bioorg. Med. Chem. 1998. Vol. 6. № 8. Р. 1127. 51. B e a v e r s M . P . , C h e n X . // J. Mol. Graph. Model. 2002. Vol. 20. № 6. Р. 463. 52. L a z o J . S . , W i p f P . // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 293. № 3. Р. 705. 53. G h o s e A . K . , V i s w a n a d h a n V . N . , W e n d o l o s k i J . J . // J. Comb. Chem. 1999. Vol. 1. № 1. Р. 55. 54. X u e L . , B a j o r a t h J . // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2000. Vol. 3. № 5. Р. 363. 55. S h e r i d a n R . P . , K e a r s l e y S . K . // Drug Discov. Today. 2002. Vol. 7. № 17. Р. 903. 56. S h o e m a k e r R . H . , S c u d i e r o D . A . , M e l i l l o G . et al. // Curr. Top. Med. Chem. 2002. Vol. 2. № 3. Р. 229. 57. H i c k s R . P . // Curr. Med. Chem. 2001. Vol. 8. № 6. Р. 627. 58. K i e f e r P . A . // Drug Discov. Today. 1997. Vol. 2. № 11. Р. 468. 59. T r o p s h a A . , Z h e n g W . // Curr. Pharm. Des. 2001. Vol. 7. № 7. Р. 599. 60. E c k e r t H . , B a j o r a t h J . // Drug Discov. Today. 2007. Vol. 12. № 5-6. Р. 225. 61. D o u g u e t D . , T h o r e a u E . , G r a s s y G . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2000. Vol. 14. № 5. Р. 449. 62. d e J u l i a n - O r t i z J . V . // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2001. Vol. 4. № 3. Р. 295. 63. L a n g e r T . , H o f f m a n n R . D . // Curr. Pharm. Des. 2001. Vol. 7. № 7. Р. 509. 64. L e n g a u e r T . , L e m m e n C . , R a r e y M . , Z i m m e r m a n n M . // Drug Discov. Today. 2004. Vol. 9. № 1. Р. 27. 65. W a l t e r s W . P . , S t a h l M . T . , M u r c k o M . A . // Drug Discov. Today. 1998. Vol. 3. № 4. Р. 160. 66. W a n g J . , R a m n a r a y a n K . // J. Comb. Chem. 1999. Vol. 1. № 6. Р. 524. 67. B o n v i n A . M . J . J . // Curr. Opin. Struct. Biol. 2006. Vol. 16. № 2. Р. 196. 68. R o c h e O . , K i y a m a R . , B r o o k s C . L . // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. № 22. Р. 3592. 69. F e r r a r a P . , J a c o b y E . // J. Mol. Model. 2007. Vol. 13. № 8. Р. 897. 70. L a m b M . L . , B u r d i c k K . W . , T o b a S . et al. // Proteins. 2001. Vol. 42. № 3. Р. 296. 71. C o r n e l l W . D . // Ann. Rep. Comp. Chem. 2006. Vol. 2. Р. 297. 72. А р ч а к о в А . И . // Вопр. мед. химии. 2000. Т. 46. № 1. С. 3. 73. L u s c o m b e N . M . , G r e e n b a u m D . , G e r s t e i n M . // Method Inform. Med. 2001. Vol. 40. № 4. Р. 346. 74. С к в о р ц о в а М . И . , С т а н к е в и ч И . В . , П а л ю л и н В . А . , З е ф и р о в Н . С . // Успехи химии. 2006. Т. 75. № 11. С. 1074. 75. Р а е в с к и й О . А . // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 6. С. 555. 76. G o z a l b e s R . , D o u c e t J . P . , D e r o u i n F . // Curr. Drug Targ. – Infect. Disord. 2002. Vol. 2. № 1. Р. 93. 77. K u b i n y i H . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 9-11. Р. 225. 78. J o s e p h - M c C a r t h y D . // Ann. Rep. Comp. Chem. 2005. Vol. 1. Р. 169. 79. H a n s c h C . , M a l o n e y P . P . , F u j i t a T . , M u i r R . M . // Nature. 1962. Vol. 194. № 4824. Р. 178. 80. D e s s a l e w N . , B h a r a t a m P . V . // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. № 11. Р. 3728. 14 Химия 81. K l e b e G . // J. Mol. Med. 2000. Vol. 78. № 5. Р. 269. 82. B a b i n e R . E . , B e n d e r S . L . // Chem. Rev. 1997. Vol. 97. № 5. Р. 1359. 83. N a i r P . C . , S o b h i a M . E . // J. Mol. Graph. Model. 2007. Vol. 26. № 1. Р. 117. 84. M a k h i j a M . T . , K a s l i w a l R . T . , K u l k a r n i V . M . , N e a m a t i N . // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. № 9. Р. 2317. 85. K u b i n y i H . // Quant. Struct.-Act. Relat. 1988. Vol. 7. № 3. Р. 121. 86. L a n g e r T . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 12-14. Р. 215. 87. K r o e m e r R . T . , H e c h t P . , G u e s s r e g e n S . , L i e d l K . R . // Perspectives Drug Discov. Des. 1998. Vol. 12-14. Р. 41. 88. T r o p s h a A . // Ann. Rep. Comp. Chem. 2006. Vol. 2. Р. 113. 89. L e s s i g i a r s k a I . , N a n k o v A . , B o c h e v a A . et al. // Il Farmaco. 2005. Vol. 60. № 3. Р. 209. 90. S i n g h S . K . , S a i b a b a V . , S r i n i v a s a R a o K . et al. // Eur. J. Med. Chem. 2005. Vol. 40. № 10. Р. 977. 91. Z h a n g X . , W a n g X . , L i u C . // J. Mol. Struct. (Theochem). 2005. Vol. 730. № 1-3. Р. 85. 92. L o p e z - V a l l e j o F . , M e d i n a - F r a n c o J . L . , H e r n a n d e z - C a m p o s A . et al. // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. № 2. Р. 1117. 93. L i n J . H . , L u A . Y . H . // Pharmacol. Rev. 1997. Vol. 49. № 4. Р. 403. 94. S t o u c h T . R . , K e n y o n J . R . , J o h n s o n S . R . et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2003. Vol. 17. № 2-4. Р. 83. 95. L i p i n s k i C . A . // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2000. Vol. 44. № 1. Р. 235. 96. C l a r k D . E . // Ann. Rep. Comp. Chem. 2005. Vol. 1. Р. 133. 97. B a r n a r d R . , G u r e v i c h K . G . // Theor. Biol. Med. Model. 2005. Vol. 2. Art. 3. 98. M a a s J . , K a m m W . , H a u c k G . // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007. Vol. 66. № 1. Р. 1. 99. S a u n d e r s K . C . // Drug Discov. Today: Technologies. 2004. Vol. 1. № 4. Р. 373. 100. E k i n s S . , R o s e J . // J. Mol. Graph. Model. 2002. Vol. 20. № 4. Р. 305. 101. H o u T . , W a n g J . , Z h a n g W . , X u X . // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47. № 1. Р. 208. 102. Z h a o Y . H . , A b r a h a m M . H . , I b r a h i m A . et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47. № 1. Р. 170. 103. L a n g o w s k i J . , L o n g A . // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. Vol. 54. № 3. Р. 407. 104. B o y e r S . , Z a m o r a I . // J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002. Vol. 16. № 5-6. Р. 403. 105. Y a p C . W . , L i Z . R . , C h e n Y . Z . // J. Mol. Graph. Model. 2006. Vol. 24. № 5. Р. 383. 106. B u g r i m A . , N i k o l s k a y a T . , N i k o l s k y Y . // Drug Discov. Today. 2004. Vol. 9. № 3. Р. 127. 107. C r o n i n M . T . D . // Il Farmaco. 2001. Vol. 56. № 1-2. Р. 149. 108. V e d a n i A . , D o b l e r M . , L i l l M . A . // Tox. Appl. Pharm. 2005. Vol. 207. № 2. Р. S398. 109. B u t i n a D . , S e g a l l M . D . , F r a n k c o m b e K . // Drug Discov. Today. 2002. Vol. 7. № 11. Р. S83. 110. L i p i n s k i C . A . , L o m b a r d o F . , D o m i n y B . W . , F e e n e y P . J . // Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. Vol. 23. № 1-3. Р. 3. 111. M a g e r D . E . // Ibid. 2006. Vol. 58. № 12-13. Р. 1326. 112. D a S i l v a C . H . T . P . , C a m p o V . L . , C a r v a l h o I . , T a f t C . A . // J. Mol. Graph. Model. 2006. Vol. 25. № 2. Р. 169. Поступила в редакцию 21.04.11. Юрий Сергеевич Головко – кандидат химических наук, ассистент кафедры электрохимии. Олег Анатольевич Ивашкевич – академик НАН Беларуси, доктор химических наук, профессор, проректор по научной работе. Антон Сергеевич Головко – магистрант химического факультета. 15
