В-клетки

21.01.2014, Биофак МГУ
Лектор: профессор, д.б.н.
Дубынин
Вячеслав Альбертович
Клетки иммунной системы:
из стволовых клеток
красного костного мозга
Ф
Л
Л – лимфоцит
Ф – фагоцит
2
Иммунитет – устойчивость к инфекции
(чужеродному материалу = бактерии, вирусы, грибы,
простейшие, полимеры, трансплантант).
3
Иммунитет:
* естественный (врожденный,
неизменный; в течение минут-часов);
* приобретенный (в результате адаптивного
иммунного ответа; в течение дней-недель
формируется способность усиленно реагировать
на повторную встречу с возбудителем).
Аналогия: врожденные и приобретенные
реакции мозга.
Нежелательные эффекты (более характерны
для приобретенного иммунитета):
аутоиммунитет, гиперчувствительность,
отторжение трансплантанта.
4
Естественный иммунитет
(гуморальный и клеточный):
- лизоцим (мурамидаза): фермент,
атакующий клеточ. стенку бактерий;
- интерфероны: ответ на вирусную
инфекцию, блокада репликации вируса;
- система комплемента: группа белков
плазмы; при активации образует поры
в мембране клеток-мишеней
клетки,
зараженные
вирусами
- гранулоциты крови (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы = полиморфноядерные лейкоциты);
- тканевые макрофаги;
- натуральные
киллеры и др.
5
Приобретенный иммунитет
(гуморальный и клеточный):
- антитела (-глобулины): связываются с чуже-
родными веществами-антигенами,
нейтрализуя их, активируя фагоциты
и систему комплемента
- В-лимфоциты (выработка антител)
- Т-лимфоциты (делятся на
антигены
несколько субпопуляций):
* взаимодействующие с В-клетками
(Т-хелперы);
* убивающие зараженные
вирусами клетки
(Т-киллеры)
6
2) антиген запускает
синтез антител в
В-лимфоците
В-лимфоцит
1) бактерия
образует
антиген
антиген
3) антитела выбрасываются в кровь
комплекс
антигенантитело
антитело
4) антитела
«метят»
бактерия
бактерии,
производящие
антиген («опсонизация») + блокируют
антигены-токсины
фагоцит
5) фагоцит обнаруживает меченную бактерию
c помощью Fc-рецептора и поглощает ее
7
Антиген: свободный или на поверхности клетки
IgG
ПРИОБРЕТЕННЫЙ
ИММУНИТЕТ
Н – тяжелые цепочки
L – легкие цепочки
V – вариабельные участки (связывание с антигеном)
С – участки связывания с системой комплемента и лейкоцитами
8
Антиген: свободный или на поверхности клетки
IgG
ПРИОБРЕТЕННЫЙ
ИММУНИТЕТ
АКТИВАЦИЯ
ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА
Н – тяжелые цепочки
L – легкие цепочки
V – вариабельные участки (связывание с антигеном)
С – участки связывания с системой комплемента и лейкоцитами
9
10
АНТИГЕН И \ АНТИТЕЛА
АНТИТЕЛО
АНТИГЕНЫ
Аг1
распознавание
Аг2
распознавание
Аг3
распознавание
Паратопы
антител
настроены на
конкретные
фрагменты
(эпитопы)
антигена
антигены
Каждый тип антител с уникальным
паратопом образуется особой группой
В-лимфоцитов (клеточный клон).
Таких клонов в организме человека –
несколько миллионов «на все случаи
жизни», то есть для всех вариантов
эпитопов антигенов.
11
Источники разнообразия антител: множественность
аллелей генных фрагментов и их рекомбинация
Легкие цепи:
содержат вариабельные
V, J -фрагменты (локусы)
и константную С -цепь.
Тяжелые цепи:
содержат вариабельные
V, D, J –фрагменты (локусы)
и константную , , , 
либо  цепь (определяет
класс антитела).
3х3=9
12
Перегруппировка генов тяжелой цепи при созревании клонов
В-лимфоцитов
в красном костном мозге

14-я хр-ма
100 V-типов Х
20 D-типов Х
4 J-типа =
8000 вариантов
(формирование
клонов)
Выбор
класса
антитела
конкретной
В-клеткой:
G, M, A, E, D
Легкая цепь – 3000 вариантов
8000 х 3000 = 24 млн. вариантов

Варианты («классы») антител-иммуноглобулинов, которые могут
синтезироваться одним клоном В-лимфоцитов; все эти антитела
«настроены» на один и тот же эпитоп антигенов.
IgG
IgM
IgA
IgE
IgD
14
IgG
IgМ
IgA
рецептор
В-клетки (IgD)
рецептор
Т-клетки
Кроме иммуноглобулинов, антиген-распознающими свойствами и
огромной вариабельностью обладает рецептор Т-клеток; в случае
Т-клеток антиген должен предъявляться белками главного
комплекса гистосовместимости (МНС) типа I или типа 15
II.
IgD
Стимуляция
В-клетки
антигеном:
(слева - упрощенный
вариант, который
реализуется только
при высокой плотности
повторяющихся
эпитопов на антигене).
IgG
Результат: короткоживущие клетки,
образующие и выбрасывающие в
плазму антитела + В-клетки памяти,
обеспечивающие быструю вторичную реакцию на антиген.
Первичная и вторичная реакция при гуморальном иммунном ответе:
16
преимущественная продукция IgM сменяется преобладанием IgG.
17
Роль АПК и дальнейшая Т-В кооперация
Антиген-презентирующая клетка
(АПК) «предъявляет» антиген
Т-хелперам (Тх)
Т-хелпер с соответствующим
рецептором активируется,
запускается его размножение
Т-хелперы активируют
презентирующие сходные
антигены типы В-лимфоцитов
В-лимфоциты делятся, давая
антител-образующие клетки (АОК)
и В-клетки памяти (Вп)18
Т-хелпер
АПК
В-клетка
Антиген-презентирующие клетки (АПК).
Презентация антигена дендритной
клеткой кожи
(в лимфоузле)
Общая схема расщепления антигена
класса
II
Презентация антигена макрофагом
АПК осуществляет захват
антигена из внешней среды,
расщепляет его, а затем
«показывает» фрагменты на
своей поверхности с помощью
белков группы МНC-II.
20
Подробнее о взаимодействии
АПК и Т-хелпера:
МНС класса II
презентирует
антиген
CD4
Белок МНС класса II
Активация и
деление
T-хелперов
MHC – major histocompatibility
complex.
Генные фрагменты, задающие молекулу МНС, имеют большое число аллелей.
В связи с этим МНС обладает огромным
внутривидовым разнообразием
(у антител и рецепторов Т-клеток –
внутриорганизменное разнообразие).
МНC – уникальная молекулярная метка
для всех клеток одного и того же
организма (особенно важно учитывать
при трансплантации).
АПК предъявляют фрагменты (эпитопы) антигена на МНС класса II;
при этом CD4 – корецептор Тх,
дополнително «узнает» MHC-II.
Интерлейкин 2 – цитокин, ускоряющий деление Тх.
21
Цитокины – вещества, обеспечивающие
межклеточное взаимодействие при иммунном
ответе; аналогичны гормонам (в эндокринной
системе) и медиаторам (в нервной системе).
Цитокины в большинстве случаев секретируются
лейкоцитами. К цитокинам относятся
интерлейкины (более 20), интерфероны,
колониестимулирующие факторы, факторы
некроза опухолей и др.
22
Подробнее о Т-В кооперации:
Т-хелперы
антиген
В-лимфоциты имеют свойства АПК и, расщепив антиген,
презентируют его фрагменты
Tх с помощью MHC-II
Предварительно
активированный Тх, в свою
очередь, активирует деление
В-клетки и синтез антител
с помощью интерлейкина-4
23
MHC-II – на антигенпрезентирующих
клетках (представление «чужих» антигенов Т-хелперам);
взаимодействует с
корецептором CD4
Т-хелперов.
МНС-I
МНС-II
MHC-I – на всех клетках (представление
«своих» антигенов
Т-киллерам);
появление «чужих»
антигенов на МНС-I
является признаком
вирусной инфекции,
онкологии, повреждения, старения
клетки и т.п.;
с МНС-I взаимодействует корецептор CD8
Т-киллеров.
24
25
Противовирусный иммунитет
НК –
натуральный
киллер
Обратите внимание на два
пути узнавания зараженной
клетки натуральным киллером:
естественный (врожденный)
и через иммуноглобулин
комплемент
НК
MHC-I
НК
Тц
Тц – цитотоксическая клетка
(Т-киллер), СD8
активация
Тц и НК
с помощью
цитокинов
26
антиген
прямое
узнавание
антиген +
комплемент
макрофаги
антиген +
антитело
антиген презентирующая
клетка
антиген
+ МНСII
антитела
Т-Вкооперация
ИЛ-2
-ИФ, -ИФ
антигены
вируса
+ МНСI
В-лимфоцит
клетка, зараженная вирусом
антигены
вируса
лизис
Т-лимфоцит
(киллер)
ИЛ-4
Т-лимфоцит
(хелпер)
Сокращения:
ИФ – интерфероны
ИЛ – интерлейкины
комплемент, антитела,
натуральные киллеры
27
Эдуард
Дженнер
(1749-1823)
Работы –
с 1769 г.
Vacca –
корова
ВАКЦИНЫ И
СЫВОРОТКИ
28
Гибридомы и
моноклональные
антитела
Клеточная
адгезия
Использование моноклональных
антител к тубулину (фибробласты)
и CD4 (В-клетки)
На пов-ти
клетки и в
межклет.
среде
30
Иммунологическая
недостаточность
(первичная и
вторичная)
31
1:100
32
ОНКОЛОГИЯ И
ИММУНОЛОГИЯ
ОПУХОЛЬ – патологическое разрастание
клеток, характеризующихся бесконтрольным размножением и рядом других
атипизмов (метаболический, энергетический, морфо-функциональный и др.).
При этом клетки-киллеры перестают видеть опухоль.
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ –
способность раковых клеток к
отрыву от опухоли и переносу в
другие органы с последующим
развитием на месте
имплантации аналогичного
новообразования.
Клетки рака мозга
метастазы
меланомы
33
Специфическая пассивная иммунотерапия опухолей:
производство моноклональных антител
для детекции опухолевых клеток
Нормальная
клетка
Опухолевый
антиген
Рицин – чрезвычайно эффективный
растит. токсин, нарушающий работу
рибосом
Терапевтические
модификации
моноклональных
антител
Повреждаются не только клетки опухоли,
презентирующие антигены, но и соседние
клетки, которые могут «скрываться» от
иммунной системы (не несут антигены).
35
АЛЛЕРГИИ = реакции гиперчувствительности:
ринит, астма, дерматозы и не только…
Aspergillus spores
and hyphae
36
мелкие IgG
37
RhD- – около 16%,
носители – 48 %.
38
Злокачественная миастения: встречаемость около 1 : 10000
Аутоиммунные
заболевания –
нарушение процессов
негативной селекции
лимфоцитов в красном
костном мозге и тимусе
5% населения Земли
Не так много, как в случае аллергического ринита (20%), но проблем гораздо больше…
39 39
Молекулярная мимикрия: гомология компонентов микробных
клеток и компонентов организма человека как потенциально
перекрестнореактивных эпитопов, распознаваемых
Т-клетками.
 ревматоидный артрит
2-3 : 100
 рассеянный склероз
 злокачественная
миастения
Многие цитокины имеют гормональную и нейротропную
активность (в т.ч. прямую)
Гормоны и медиаторы
часто влияют на работу
иммунных клеток
нервная
система
эндокринная
система
иммунная
система
«Обитатели» лимфатического узла.
Зеленый монстр - натуральный киллер.
Супермен с бластером - Т-киллер.
Джентльмен в халате - Т-хелпер.
Желтая звезда - дендритная клетка.
Зелено-фиолетовая клякса - нейтрофил крови.
Зеленый водолаз - макрофаг.
Отличница с книжками - В-клетка памяти.
Девица внизу - клетка эндотелия.