Иммунопатология и микробы

Лекция
От редакции
Уважаемые коллеги, представляем вашему вниманию нашу лекцию, посвященную проблеме иммунопатологии,
причинам стремительного роста рапространенности этой группы болезней в последние десятилетия, роли микробов
в формировании иммунитета. Мы уверены, точка зрения, представленная в данной лекции, даст «пищу» для многих
умов, и для будущих многочисленных научных исследований.
Л.С. Намазова-Баранова, Н.А. Маянский
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Иммунопатология и микробы
Контактная информация:
Маянский Николай Андреевич, доктор медицинских наук, заведующий лабораторным отделом НИИ педиатрии Научного центра
здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 134-02-18
Статья поступила: 24.04.2011 г., принята к печати: 23.05.2011 г.
Эпидемиологические данные последних трех-четырех десятилетий четко указывают на постоянный рост числа аллергических и аутоиммунных болезней в развитых странах
(рис. 1, справа), который сопровождает снижение инфекционной заболеваемости (рис. 1, слева) [1]. Совершенно
очевидно, что обе эти тенденции взаимосвязаны или взаи-
мозависимы. Каким же образом можно объяснить такую
взаимосвязь и взаимозависимость? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, вспомним, что мы знаем об агентах,
которые являются причиной инфекций, т. е. микробах.
Все микроорганизмы по степени опасности для человека
можно разделить на три категории: непатогенные, условно-
Рис. 1. Эпидемия иммунопатологии [1]
400
Болезнь
Крона
Ревматизм
100
Гепатит А
Туберкулез
50
Эпид.
паротит
Корь
Заболеваемость
иммунными болезнями (%)
Заболеваемость инфекциями (%)
54
Рассеянный
склероз
300
СД 1 типа
200
Астма
0
1950
100
1960
1970
1980
1990
2000
1950
1960
L.S. Namazova-Baranova, N.A. Mayanskiy
Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Immunopathology and microbes
1970
1980
1990
2000
Рис. 2. Микробы: знаем ли мы их настоящее «лицо»?
Большинство
микроB
организмов
Нейтральны
~103 видов
Полезны
~102 видов
Симбиоз (комменсалы,
условноBпатогенная
флора, колонизируют
кожу и слизистые)
Болезнь
(патогенные бактерии)
Опасны
Механизмы защиты
Рис. 3. «Эшелоны» иммунитета
Приобретенный
(специфический)
иммунитет
ТиВл
Ат
3 линия
защиты
Фагоциты, NK
Врожденный
(неспецифический)
иммунитет
2 линия
защиты
55
Кожа, слизистые,
ферменты, нормальная
микрофлора, комплемент
1 линия
защиты
Примечание. л — лимфоциты; Ат — антитело; NK — естественные
киллеры (клетки крови).
Рис. 4. Иммунопатология
Гиперчувствительность
Безвредные Аг
Иммунная
система
Иммунодефицит
Аутоагрессия
АутоBАг
Инфекция
«Чужое»
«Свое»
Примечание. Аг — антиген.
витие иммунопатологии, привлекла внимание сравнительно недавно. Приведем несколько наблюдений,
иллюстрирующих антииммунопатологический потенциал инфекционных агентов. Весомые доказательства
причинно-следственной связи между микробами, аллергией и аутоиммунными заболеваниями были получены
на моделях у животных. Так, аутоиммунные болезни
у склонных к ним линий мышей и крыс возникают раньше
и чаще у животных, которые живут в специально созданных стерильных условиях. На рис. 5 представлен эффект
инфекции на заболеваемость диабетом у самок NODмышей [1]. Из поколения в поколение примерно у 40%
этих мышей в обычных условиях развивается диабет
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 3
патогенные и патогенные (рис. 2) [2]. Большинство микробов являются непатогенными и безвредны для человека,
устойчивость к ним — видовой признак, который наследуется конституционально. Невосприимчивость человека
к тому или иному микроорганизму (который, впрочем,
может быть опасен для другой биосистемы) обусловлена
рядом факторов: неадекватностью температурного режима, недостатком ростовых факторов, отсутствием рецепторов для адгезии или условий для образования токсина
и т. п. Таким образом, благодаря видовому иммунитету наш
организм не реагирует на множество микробов, окружающих нас, и именно поэтому внимание клинических дисциплин сфокусировано на патогенных и условно-патогенных
микробах. Условно-патогенные микробы, колонизирующие кожу и слизистые оболочки, обычно мирно сосуществуют с хозяином. Они вызывают болезни (становятся
патогенными) только в определенных условиях: например,
при заражении лиц с врожденными и приобретенными
дефектами иммунитета и ослабленных больных, инфицировании в результате повреждения кожи и слизистых
оболочек (вторичное инфицирование), внутрибольничном
инфицировании. Патогенные микробы, безусловно, вызывают первичные инфекции, поражая здоровых людей.
Микробы и инфекции большинством людей воспринимаются как нечто негативное и опасное. Действительно,
инфекционные болезни могут быть тяжелыми и жизнеугрожающими. Однако не следует забывать о пользе,
которую приносят нам контакты с микроорганизмами
(об этом речь пойдет ниже), и о надежности рубежей
иммунитета, которые нас защищают.
Говоря о противоинфекционном иммунитете, не следует
противопоставлять друг другу его различные факторы
и механизмы, пытаясь выделить среди них более или
менее значимые [2]. Весь механизм будет эффективен,
только когда его компоненты работают в содружестве
(рис. 3). На первой линии (кожа и слизистые оболочки) защита носит бесконфликтный характер. При проникновении микроорганизма в субэпителиальную ткань
сопутствующее инвазии повреждение будет вызывать
ответную реакцию — воспаление. При первом контакте
с патогеном реакции специфического иммунитета развиваются медленно, поэтому к защите сначала будут
подключаться преформированные факторы врожденного (неспецифического) иммунитета, действующие более
оперативно. Проспециализировавшись в результате контакта с микробами, эффекторы приобретенного иммунитета в дальнейшем будут быстро реагировать на повторную инвазию и препятствовать развитию болезни.
Сбои в работе системы иммунитета могут приводить
к развитию иммунопатологии, многообразие проявлений
которой можно свести к нескольким основным видам
(рис. 4): иммунодефицитам, гиперчувствительности
(аллергии) и аутоагрессии.
Здесь мы подходим к обсуждению взаимосвязи между
микробами и иммунопатологией. Конкретный микроорганизм может стать причиной конкретной иммунопатологии
[3]. Например, при ревматизме антитела, выработанные
в ответ на стрептококковую инвазию, могут перекрестно
реагировать с миокардиальными антигенами, вызывая
аутоиммунную реакцию. Кроме того, инфекционные возбудители могут быть триггером возникновения или прогрессирования иммунопатологии у генетически предрасположенных субъектов, в частности респираторно-синцитиальный
вирус повышает риск возникновения астмы.
Эти факты хорошо известны и много обсуждаются, однако обратная сторона проблемы, а именно способность
микробов и/или их компонентов предотвращать раз-
Заболеваемость СД 1 типа (%)
Рис. 5. Заболеваемость диабетом у NOD-мышей в зависимости от условий жизни
Обычные условия
Стерильные условия
100
Поколение 1 (n = 177)
Поколение 2 (n = 200)
75
50
25
Поколение 3 (n = 236)
Поколение 4 (n = 210)
0
0
20
40
60
80
0
20
40
60
80
Возраст (нед)
Лекция
56
(см. рис. 5, слева). При помещении потомства этих мышей
в стерильные условия заболеваемость диабетом возрастает в 2 раза и достигает 80% (см. рис. 5, справа). Важно
отметить, что развитие диабета у «стерильных» животных
можно предотвратить путем инфицирования мышей различными бактериями и вирусами сразу после рождения.
Другие исследования свидетельствуют о том, что у детей,
посещающих детские сады и другие организованные
коллективы, снижается риск заболевания сахарным диабетом 1-го типа, бронхиальной астмой и атопией [4–6].
Кроме того, наличие старших сиблингов в семье также
уменьшает вероятность развития иммунопатологии. Этот
эффект связывают с увеличением частоты инфекционных
заболеваний и близостью социальных контактов, которые дают возможность ребенку раннего возраста встретиться с максимальным числом микробов. Таким образом, как это ни парадоксально звучит, но более частые
инфекции могут в будущем защитить ребенка от такого
вида иммунопатологии, как аллергия.
Каковы механизмы, которые включает инфекция для
предотвращения развития иммунопатологических состояний? Для объяснения этого феномена была предложена так называемая «гигиеническая гипотеза» [7, 8].
Она предполагает, что избыточная чистота окружающей
среды (в микробиологическом смысле) приводит к снижению качества и количества инфекционных стимулов,
необходимых для правильного и сбалансированного развития иммунной системы. Напротив, богатая нормальной
микробной флорой окружающая среда в раннем периоде
жизни направляет развитие иммунной системы по пути,
который уменьшает предрасположенность к иммунопатологии вообще и к атопии, в частности (рис. 6). Микробные
антигены способствуют формированию иммунологических реакций по вектору Т хелперов 1-го типа (Th1), тогда
как недостаток микробной стимуляции ведет к образованию Th2 клеток. Эти функциональные варианты Т хелперов различаются по спектру продуцируемых цитокинов
(рис. 7). В ответ на контакт с антигеном Th1 вырабатывают цитокины 1-го типа, которые усиливают реакции
клеточного иммунитета, а Th2 продуцируют цитокины
2-го типа, стимулирующие гуморальное звено и регулирующие, в частности, выработку антител и переключение
их изотипа. От преобладающего варианта Т хелперов
(Th1 или Th2) зависит направление иммунного ответа,
а также вероятность развития той или иной иммунопатологии. Одним из последствий сдвига иммунного ответа
Рис. 6. Гигиеническая гипотеза
Рис. 7. Функциональные варианты Т хелперов
Антиген
Th2
Предрасположенность
к атопии
Безмикробная среда
в раннем возрасте
Th1
Защита от атопии
IL 12
IFN TGF Th0
Активация Мф
IFN АТBзависимая Th1
клеточная
цитотоксичность
IFN ГЗТ
IL 2
TGF Контакт с микробами
в раннем возрасте
Примечание. Th — Т лимфоциты-хелперы.
IL 4
Th2
IL 10
IL 4
IL 5
IL 13
IL 10
Синтез IgA,
IgG1 и IgE
Пролиферация
тучных клеток
и эозинофилов
Немедленная
аллергия
Клеточный
иммунитет
Гуморальный
иммунитет
Органоспецифическая ИП
(СД1, рассеянный склероз),
привычное невынашивание
Бронхиальная астма,
СКВ, болезнь Крона
Примечание. Мф — макрофаги; ИП — иммунопатология;
СКВ — системная красная волчанка; CД — сахарный диабет;
Th — Т лимфоциты-хелперы; IL — интерлейкин;
IFN — интерферон; TGF — трансформирующий фактор роста.
Рис. 8. Роль микробов в формировании сбалансированной
иммунной системы
Регуляторные
Т лимфоциты
Микроб
(PAMP)
Рис. 9. Подавление аутоиммунной реакции регуляторными
Т лимфоцитами
Агрессивный клон
Т лимфоцитов
MHC
ПаттернB
распознающий
рецептор (PRR)
Активация
ИРBгенов
Регуляторный
Т лимфоцит
в сторону Th2-реакций при недостаточной микробной
стимуляции является склонность к атопии (см. рис. 6, 7).
Микробные продукты обладают уникальными структурными особенностями, так называемыми РАМР (pathogen
associated molecular pattern), которые постоянно «тонизируют» антиген-представляющие клетки (рис. 8) [3].
Специальные рецепторы на поверхности антиген-представляющих клеток распознают эти паттерны, что ведет
к активации иммунорегуляторных генов. Их продукты помогают формированию пула регуляторных Т лимфоцитов. Роль
регуляторных Т лимфоцитов в иммунной системе существенно шире, чем иммунный ответ на конкретный микроб:
они обеспечивают сбалансированную работу иммунитета,
в частности поддержание иммунологической аутотолерантности. Например, в отсутствие их регулирующего влияния
аутореактивные клоны лимфоцитов, периодически появляющиеся у здоровых людей, получают возможность пролиферировать и вызывать аутоиммунную патологию (рис. 9).
Таким образом, постоянный контакт с микроорганизмами,
особенно на ранних этапах становления иммунной системы, способствует «тонкой настройке» иммунологических
реакций, препятствуя развитию иммунопатологических
состояний. Недостаток микробной стимуляции вследствие
избыточной гигиены или ограничения контактов со сверстниками, т. е. недостаток микробного воспаления при
естественном развитии ребенка, приводит к «ошибке
программирования» нормального иммунитета (рис. 10).
Наличие причинного фактора аллергии (аллергенов) будет
направлять иммунологические реакции по патологическому пути, обусловливая развитие аллергических болезней.
Из этих рассуждений можно сделать неожиданные выводы. Во-первых, инфекция не всегда является негативным
событием в жизни ребенка, поэтому не следует искус-
АнтигенBпредставляющая клетка
Рис. 10. Теория «Перезагрузки»
Аллергены
Иммунная
система
ребенка
Естественное
развитие
Микробное
воспаление
Аллергический путь
Ошибка
программы
Путь нормального
иммунного ответа
ственно сужать круг его общения, а наоборот, предоставить возможность познакомиться с максимальным
числом микробных антигенов. Во-вторых, микробы,
вероятно, позволят аллергокомпрометированным детям
излечиться самостоятельно, если удастся с их помощью
перепрограммировать, «перезагрузить» характер иммунного ответа (см. рис. 10). В связи с этим название редакционного комментария журнала New England Journal of
Medicine к цитированной выше статье [5] звучит вполне
логично: «Детский сад, сиблинги и астма: пожалуйста,
чихните на моего ребенка!» [9]. Заметим здесь, что есть
определенная доля «иронии природы» в том факте, что
теперь нам следует искать новые способы воспроизвести инфекционные заболевания, против которых мы
боролись с большим успехом в последние десятилетия.
Безусловно, в определенной степени этот процесс моделируется в процессе вакцинации, не зря многочисленные
исследования свидетельствуют о том, что у вакцинированных при рождении детей аллергия возникает реже,
чем у их невакцинированных сверстников.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bach J. F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune
and allergic diseases // NEJM. — 2002; 347: 919–920.
2. Маянский А. Н. Лекции по иммунологии. — Н. Новгород:
Издательство НижГМА, 2003. — 272 с.
3. Chervonskiy A. Influence of microbial environment on
autoimmunity // Nat. Immunol. — 2010; 11: 28–35.
4. Kramer U., Heinrich J., Wjst M. et al. Age of entry to day nursery
and allergy in later childhood // Lancet. — 1999; 353: 450–454.
5. Ball T. M., Castro-Rodriguez J. A., Griffith K. A. et al. Siblings,
day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during
childhood // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 538–543.
6. McKinney P. A., Okasha M., Parslow R. C. et al. Early social mixing
and childhood type 1 diabetes mellitus: a case-control study in
Yorkshire, UK // Diabet. Med. — 2000; 17: 236–242.
7. Garn H., Renz H. Epidemiological and immunological evidence
for the hygiene hypothesis // Immunobiology. — 2007; 212:
441–452.
8. Schroder N. W., Maurer M. The role of innate immunity in
asthma: leads and lessons from mouse models // Allergy. — 2007;
62: 579–590.
9. Christiansen S. C. Day care, siblings, and asthma — please,
sneeze on my child // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 574–575.
57
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 3
АнтигенBпредставляющая клетка