Онкология

Онкология
Возмитель М.А.1, Дубровский А.Ч.2, Рогов Ю.И.1, Казаков Д.В.3
1
Белорусская медицинская академия последипломного образования
2
РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, РБ
3
Кафедра патологии Карлова Университета, Плзень, Чешская Республика
Сосудистые изменения при
первичном нейроэндокринном
раке кожи. Морфологическое
исследование на основе 94
случаев наблюдений из практики
Резюме
Первичный нейроэндокринный рак кожи (ПНРК) – редкая агрессивная опухоль, которая
повторяет ряд общих морфологических свойств нейроэндокринных и невральных опухолей
различных локализаций, в частности характеризуется заметным новообразованием сосудов
из предсуществующих. Поскольку детальное изучение сосудистых изменений при первичном
нейроэндокринном раке не проводилось ранее, мы провели морфологическое исследование
данного феномена в группе из 94 наблюдений опухоли. Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии 7 типов сосудистых изменений при нейроэндокринном раке кожи,
отдельные из которых могут служить в качестве критерия диагностики.
„ ВВЕДЕНИЕ
Первичный нейроэндокринный рак кожи (ПНРК) – редкая агрессивная опухоль с высокой склонностью к метастазированию и инвазивному росту. Ангиогенез, новообразование сосудов из предсуществующих,
представляет собой типичное свойство нейроэндокринных опухолей
различных локализаций. Как признак ПНРК ангиогенез упоминался
вскользь только в двух работах [1, 2].
„ ЦЕЛЬ
Оценка морфологических особенностей изменения сосудов при
ПНРК, определение частоты того или иного типа изменений, а также выявление возможной диагностической роли ангиогенеза.
«Рецепт» № 4 (66), 2009
63
Сосудистые изменения при первичном нейроэндокринном раке кожи.
Морфологическое исследование на основе 94 случаев наблюдений из практики
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В патологоанатомическом отделении РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова (Беларусь) и патологоанатомическом отделении лечебного факультета Карлова Университета в Плзни (Чехия) за период с 1994 по
2008 годы было диагностировано и собрано 94 случая первичного нейроэндокринного рака кожи. Морфологические исследования проводились на гистологических срезах толщиной 4 мкм парафинизированной
опухолевой ткани, предварительно фиксированной в 10% забуференном формалине по стандартной методике. Диагноз во всех случаях был
верифицирован морфологически на основании критериев ПНРК, изложенных в классификации опухолей кожи ВОЗ последнего пересмотра
[3], согласно которым первичный нейроэндокринный рак представляет
собой мелкокруглоклеточную внутридермальную опухоль с преимущественно диффузным или солидным, реже трабекулярным, типом роста,
цитологически отличающуюся пролиферацией клеток с круглыми или
овальными пузырьковидными ядрами, четкой ядерной мембраной и
скудной цитоплазмой, большим количеством митозов.
Статистический анализ полученных данных выполняли с применением программы R-system V. 2.8.0 (GPL лицензия).
„ РЕЗУЛЬТАТЫ
На фоне классической морфологической картины ПНРК (рис. 1, А) в
72 случаях при световой микроскопии микропрепаратов опухоли наблюдались сосудистые изменения, которые составляли небольшую, но
Рисунок 1
А – классическое строение первичного нейроэндокринного рака кожи; Б –
гиперплазия перицитов; В – пиогенные гранулемаподобные изменения сосудов; Г –
гемангиоэндотелиомаподобные изменения. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение
микроскопа 50, 100, 100 и 200, соответственно
64
Онкология
заметную часть опухоли и располагались как по периферии опухоли на
границе с окружающими тканями, так и в ее центре. В качестве критерия наличия или отсутствие сосудистых изменений мы приняли присутствие какого-либо из описываемых вариантов изменений в 5 случайных
полях зрения при увеличении микроскопа 100.
Поскольку сосудистые изменения носили своеобразный морфологический характер и повторялись из случая к случаю с разной частотой,
то это позволило нам классифицировать их на следующие семь вариантов.
Гиперплазия перицитов – тип изменения сосудов, который отличается выраженной пролиферацией клеток, окружающих эндотелиальные, с формированием коротких или длинных, местами анастомозирующих неоваскулярных структур (рис. 1, Б). Пролиферирующие перициты
выстраивались в 2–3 и более рядов. Гиперплазия перицитов представляла собой самый частый вариант сосудистых изменений при ПНРК, мы
наблюдали его в 64 случаях.
Пиогенные гранулемаподобные изменения сосудов характеризовалась пролиферацией сосудов капиллярного типа с формированием долек, или гирлянд, отличавшихся набухшим эндотелием. В отечной
строме неоваскулярных структур наблюдался полиморфноклеточный
воспалительный инфильтрат разной степени выраженности, представленный преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, тучными клетками, нейтрофилы встречались очень
редко (рис. 1, В). В строме долек местами наблюдался фиброз, отдельные сосудистые пролифераты разделяли фиброзные прослойки разной
толщины. Тип пролиферации, напоминающий пиогенную гранулему,
встречался реже, чем гиперплазия перицитов и отмечался нами в 32
случаях.
Гемангиоэндотелиомаподобный тип сосудистых изменений характеризовался плотно расположенными сосудами капиллярного типа
с овальными или веретеновидными эндотелиоцитами с пузырьковидными ядрами и немногочисленными митозами. Цитологическая атипия
либо отсутствовала, либо была слабо выражена (рис. 1, Г). Эти сосудистые пролифераты, в основном, формировали своего рода футляр на
границе между опухолью и окружающими тканями. Мы наблюдали подобные изменения в 9 случаях.
Эпителиоидная гемангиомаподобный вариант представлял собой фокальную пролиферацию сосудов, выстланных набухшими эндотелиоцитами, которые выдавались в просвет или полностью выполняли
просвет сосуда. Цитологически клетки неоваскулярных структур отличались овальными пузырьковидными ядрами и обильной бледной цитоплазмой, в некоторых клетках можно было обнаружить внутрицитоплазматические вакуоли (рис. 2, А). Данный тип сосудистых изменений
отмечался в 4 случаях.
Феномен Аззопарди – инкрустация стенок сосудов базофильным
материалом ядерного происхождения (хроматином), наблюдался нами
в 4 случаях (рис. 2, Б).
Пелиозоподобный вид изменений сосудов характеризовался
формированием кровяных озер разного размера без эндотелиальной
выстилки (рис. 2, В). Последовательный процесс формирования таких
«Рецепт» № 4 (66), 2009
65
Сосудистые изменения при первичном нейроэндокринном раке кожи.
Морфологическое исследование на основе 94 случаев наблюдений из практики
Рисунок 2
А – эпителиоидный гемангиомподобный вариант изменения сосудов; Б – феномен Аззопарди;
В – пелиозоподобный вариант; Г – вариант изменений сосудов, напоминающий опухоль из
фолликулярных дендритических клеток. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение
микроскопа 200, 100, 100 и 100, соответственно
озер можно проследить от начальных этапов в виде локального нарушения проницаемости – деструкции сосудистой стенки и экссудацией.
Большие по размеру озера крови мы наблюдали в 2 случаях, небольшие
очажки, возникающие периваскулярно, содержащие некротизированные опухолевые клетки, плазматические клетки, наблюдались достаточно часто, а именно в 30 из 94 случаев (29,89%).
Вариант изменений сосудов, напоминающий опухоль из фолликулярных дендритических клеток отличается гиперплазией толстостенных сосудов в развитой соединительнотканной строме, которая
формирует тяжи и сопровождается выраженной лимфоидной инфильтрацией лимфоцитами (рис. 2, Г). Мы наблюдали только один случай с
подобного рода изменениями.
Все вышеперечисленные варианты сосудистых изменений встречались либо поодиночке, либо в комбинации. По одному варианту сосудистых изменений встречалось в 19 случаях, по два в 37 случаях, по три в
13, а по четыре разных варианта сосудистых изменений наблюдались в
3 случаях, во всех присутствовала гиперплазия перицитов и пиогенная
гранулемаподобные изменения.
Чаще других встречались следующие варианты комбинаций:
ƒ в 26 из 94 случаев наблюдалось сочетание гиперплазии перицитов и
изменений сосудов, напоминающих пиогенную гранулему;
ƒ реже, в 17 случаях из 94, наблюдалось сочетание гиперплазии перицитов и пелиозоподобных изменений;
66
Онкология
ƒ
в 8 случаях мы отмечали одновременное сочетание гиперплазии перицитов, изменений сосудов, напоминающих пиогенную гранулему
и пелиозоподобных изменений;
ƒ в 2 случаях мы отмечали сочетание пелиозоподобных изменений и
пролиферации, напоминающей пиогенную гранулему,
ƒ в 1 случае сочетались изменения сосудов, напоминающих пиогенную гранулему и гемангиоэндотелиома подобный тип сосудистых
изменений;
ƒ в 5 случаях отмечалось сочетание одновременно 4 вариантов сосудистых изменений.
Поскольку некоторые виды сосудистых изменений наблюдались
достаточно часто, чтобы представлять собой случайное явления, мы
выдвинули предположение о возможной диагностической роли описываемых морфологических вариантов сосудистых изменений. Для определения эффективности диагностических процедур использовались
расчеты чувствительности, специфичности, точности, а также оценки
вероятности получения ложноположительных и ложноотрицательных
результатов. Доверительный интервал оценивался исходя из биноми-
Таблица 1
Результат определения чувствительности диагностического метода по отношению к гиперплазии
перицитов
Тест
Положительный
Отрицательный
N'
% (N')
Нет
0
18
18
0.0
100.0
p
Фактически
Есть
N
64
64
8
26
72
90
88.9
71.1
11.1
28.9
95% доверит. инт.
нижний верхний
0.6997
0.8741
0.7874
0.9474
0.7812
0.9949
0.8275
0.9581
Распространенность
0.8000
Чувствительность
0.8889
Специфичность
1.0000
Точность
0.9111
Для любого теста вероятность, что тест будет:
положительный
0.7111
0.6045
отрицательный
0.2889
0.2006
Для положительного теста вероятность, что тест будет:
истинно положительный
1.0000
0.9295
ложно положительный
0.0000
0.0014
Для отрицательного теста вероятность, что тест будет:
истинно отрицательный
0.6923
0.4810
ложно отрицательный
0.3077
0.1509
«Рецепт» № 4 (66), 2009
67
0.7994
0.3955
0.9986
0.0705
0.8491
0.5190
Нет,%
0.0
69.2
20.0
Есть,%
100.0
30.8
80.0
Сосудистые изменения при первичном нейроэндокринном раке кожи.
Морфологическое исследование на основе 94 случаев наблюдений из практики
нального распределения параметра. Для гиперплазии перицитов р составил 0.8889 (табл. 1), для сочетания гиперплазии перицитов и пиогенная гранулемаподобного варианта сосудистых изменений р составил
0.9722 (табл. 2).
„ ОБСУЖДЕНИЕ
Известно, что ангиогенез, новообразование кровеносных сосудов
из предсуществующих, может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях. Пролиферация сосудов представляет собой характерный морфологический признак нейроэндокринных
и невральных опухолей различных локализаций, таких как эстезионейробластома, ганглионейробластома, офтальмонейробластома, медиастинальная тератома, примитивная нейроэктодермальная опухоль,
интраабдоминальная десмопластическая мелкоклеточная опухоль,
медуллярная карцинома щитовидной железы [2, 4]. Пролиферация сосудов доброкачественного характера отмечалась в невральной ткани
тератом яичников [5] и в случае метастаза мелкоклеточного нейроэндокринного рака легких в головной мозг [6].
Таблица 2
Результат определения диагностической чувствительности для сочетания гиперплазии
перицитов и пиогенная гранулемаподобного варианта сосудистых изменений
Фактически
Нет
Есть
N
0
70
70
18
2
20
18
72
90
0.0
97.2
77.8
100.0
2.8
22.2
P
95% доверит. инт.
нижний
верхний
Распространенность
0.8000
0.6997
0.8741
Чувствительность
0.9722
0.8942
0.9952
Специфичность
1.0000
0.7812
0.9949
Точность
0.9778
0.9144
0.9961
Для любого теста вероятность, что тест будет:
положительный
0.7778
0.6755
0.8559
отрицательный
0.2222
0.1441
0.3245
Для положительного теста вероятность, что тест будет:
истинно положительный
1.0000
0.9352
0.9987
ложно положительный
0.0000
0.0013
0.0648
Для отрицательного теста вероятность, что тест будет:
истинно отрицательный
0.9000
0.6687
0.9825
ложно отрицательный
0.1000
0.0175
0.3313
Тест
Положительный
Отрицательный
N'
% (N')
68
Нет,%
0.0
90.0
20.0
Есть,%
100.0
10.0
80.0
Онкология
Сосудистые изменения, наблюдавшиеся в наших случаях, морфологически напоминают сосудистые изменения, описанные ранее для
нейроэндокринных опухолей других локализаций, но мы применяем
для их определения другие термины. Тип пролиферации пиогенная
гранулемаподобный, гемангиоэндотелиомаподобный и эпителиоидная
гемангиомаподобный прежде назывались одним термином «гломерулоидный» [2], что, на наш взгляд, не совсем верно. С одной стороны,
перечисленные выше три типа изменений сосудов достаточно сильно
отличаются морфологически, чтобы получить отдельные названия. С
другой стороны, вариант реактивной пролиферации сосудов кожи, известный как гломерулоидная гемангиома, встречается у пациентов с
мультисистемным типом болезни Кастельмана. Данный тип сосудистой
пролиферации отличается тем, что в расширенном просвете капилляра
пролиферируют сосуды капиллярного типа с наличием как эндотелиоцитов, так и перицитов, при этом образовавшиеся структуры напоминают клубочки почки [7]. Если обратиться к иллюстрации сосудистых
изменений при невральных и нейроэндокринных опухолях, приведенной в статье Gaudin и соавторов [2], то можно отметить наличие пролиферации сосудов капиллярного типа без признаков пролиферации
перицитов, с умеренно выраженной мононуклеарной инфильтрацией в
строме и отсутствием структур, напоминающих клубочек почки. Подобная гистологическая картина скорее свойственна пиогенной гранулеме
(лобулярной гемангиоме), чем гломерулоидной гемангиоме.
Интересно отметить, что наряду с изменениями сосудов пролиферативного характера наблюдались изменения сосудов некротического
характера, при этом «пролиферативные» и «некротические» изменения
сочетались между собой в пределах одной опухоли. К последним, наряду с хорошо известным феноменом Аззопарди, относится пелиозоподобный тип сосудистых изменений. Подобного рода изменения никогда
прежде не рассматривались в рамках нейроэндокринных опухолей.
Термин «пелиоз» применяется для описания обширных кистозных полостей лишенных эпителиальной выстилки заполненных кровью обычно в парафолликулярных зонах селезенки или, реже, в печени. Пелиозоподобные изменения в ПНРК встречались относительно часто, мы наблюдали их в 30 случаях из 94 (30%), но значительно выраженными они
были в небольшом числе случаев (2 случая). Мы отмечали сочетание
гиперплазии перицитов и пелиозоподобных изменений в 18 случаях
(18,4%), в 8 случаях (8,0%) мы отмечали одновременное сочетание гиперплазии перицитов, изменений сосудов, напоминающих пиогенную
гранулему и пелиозоподобных изменений, в 2 случаях (2,0%) сочетались пелиозоподобные изменения и пролиферация, напоминающая
пиогенную гранулему, в 5 случаях из 94 (5,0%) сочетались сразу 4 типа
изменений сосудов и пролиферативного характера и некротического
характера. На наш взгляд, сочетание в большом числе наблюдений пелиозоподобных изменений и пролиферативных изменений сосудов не
является случайностью, а может косвенно указывать на связь процессов некроза и ангиопролиферации. Ангиопролиферация может быть
обусловлена высвобождением ангиоактивных веществ из цитоплазмы
погибших опухолевых клеток, а также высвобождением из плазмы кро-
«Рецепт» № 4 (66), 2009
69
Сосудистые изменения при первичном нейроэндокринном раке кожи.
Морфологическое исследование на основе 94 случаев наблюдений из практики
ви веществ с ангипролиферативной активностью, изучение которых не
входило в рамки нашего исследования.
На основании статистической обработки полученных результатов,
сосудистые изменения могут играть важную роль в диагностике нейроэндокринного рака кожи. Высокой диагностической чувствительностью обладают гиперплазия перицитов как самостоятельный вариант
и сочетание гиперплазии перицитов и пиогенная гранулемаподобных
изменений.
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нейроэндокринном раке кожи с высокой частотой встречаются
участки сосудистых изменений 7 вариантов. Сосудистая пролиферация
является неотъемлемой частью нейроэндокринного фенотипа, а наличие описанных нами сосудистых изменений может быть использовано
для диагностики нейроэндокринного рака наряду с характерными морфологическим изменениями и в сочетании с адекватной иммуногистохимической диагностикой. Отдельные типы изменений сосудов, гемангоэндотелиомаподобный тип и эпителиоидная гемангиомаподобный
тип изменений, хотя и являются редкими, но могут представлять собой
потенциальную диагностическую ошибку, особенно при небольшом
объеме материала.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Frigerio B. et al. Merkel cell carcinoma of the skin: the structure and origin of normal Merkel
cells. // Histopathology. – 1983. – № 7 (2). – Р. 229–49.
2. Gaudin P.B. and J. Rosai, Florid vascular proliferation associated with neural and neuroendocrine
neoplasms. A diagnostic clue and potential pitfall. // Am J Surg Pathol. – 1995. – № 19 (6). – Р.
642–52.
3. LeBoit P.E. et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of
Skin Tumours. IARC Press: Lyon, 2006.
4. Birner P. et al. Vascular Patterns in Glioblastoma Influence Clinical Outcome and Associate with
Variable Expression of Angiogenic Proteins: Evidence for Distinct Angiogenic Subtypes. // Brain
Pathology. – 2003. – № 13 (2). – Р. 133–143.
5. Baker P., J. Rosai and R. Young. Ovarian Teratomas with Florid Benign Vascular Proliferation: A
Distinctive Finding Associated with the Neural Component of Teratomas that may be Confused
with a Vascular Neoplasm. // International Journal of Gynecological Pathology. – 2002. – № 21
(1). – Р. 16–21.
6. Ito T. et al. A comparative study of vascular proliferation in brain metastasis of lung carcinomas. //
Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. – 1993. – № 423(1). – Р. 13–17.
7. Chan J., C. Fletcher and G. Hicklin Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion
of multicentric Castleman’s disease associated with POEMS syndrome. // Am J Surg Pathol. –
1990. – № 14. – Р. 1036–1046.
70