Еженедельный эпидемиологический бюллетень

Еженедельный эпидемиологический бюллетень
27 сентября 2013 года, 88-й год
№ 39, 2013, 88, 413-428
http://www.who.int/wer
Вакцинация против гемофильной инфекции типа b (Hib)
Документ по позиции ВОЗ – июль 2013 года
В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять
государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ
публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по
вакцинам и их комбинациям, которые используются против болезней, представляющих
международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую
очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ
иммунизации. Они обобщают основную информацию о болезнях и вакцинах и излагают
текущую позицию ВОЗ относительно использования вакцин в глобальном контексте.
Документы рассматриваются внешними экспертами и сотрудниками ВОЗ, затем
анализируются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ
(СКГЭ) (http://www.who.int/immunization/sage/en) по иммунизации. Методология GRADE
использована для систематической оценки качества имеющихся данных. Описание
процесса разработки документов по позиции относительно вакцин можно найти по адресу
http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf
Эти документы предназначены для использования, в основном, сотрудниками
национальных служб здравоохранения и руководителями программ иммунизации. Он
могут также представлять интерес для международных финансирующих агентств,
производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения.
Этот обновленный документ по вакцинам против гемофильной инфекции типа b (Hib)
заменяет предыдущий документ по позиции ВОЗ 2006 года и обобщает последние данные
в этой области. Рекомендации ВОЗ по использованию Hib-вакцин обсуждались на
совещании СКГЭ в апреле 2013 ода. Данные, представленные на этом совещании, можно
найти по адресу http://www. who.int/immunization/sage/previous/en/index.html
Общие сведения
Эпидемиология
В 2000 году до широкого внедрения Hib-вакцины в странах с недостаточными ресурсами
гемофильная инфекция типа b была причиной, по крайней мере, 8,13 миллионов
серьезного заболевания среди детей в возрасте от 1 до 59 месяцев (амплитуда колебания
7,33-13,2 миллиона) и 371 000 смертельных исходов (амплитуда колебания 247 000 –
527 000)1. На тот период времени 62 государства-члена использовали Hib-вакцину в
рамках своих национальных календарей прививок. К 2008 году 136 государств-членов
внедрили вакцину и, по оценкам, инфекция была причиной 203 000 смертельных исходов
среди детей в возрасте младше 60 месяцев (амплитуда колебания 136 000 – 281 000)2.
Бактерия Hib локализуется на слизистой носоглотки человека, откуда она может быть
передана другому человеку воздушно-капельным путем благодаря распространению
выделений носоглотки. Только у очень небольшого числа тех, кто дает убежище Hib,
появляются клинические признаки заболевания, однако носители Hib в носоглотке
являются важными распространителями возбудителя. Распространенность носительства в
носоглотке варьирует в зависимости от возраста, географической территории, плотности
населения, социально-экономических факторов и охвата прививками. Во время,
предшествующее вакцинации, 3-5% здоровых детей дошкольного возраста в
промышленно развитых странах являлись носителями Hib без наличия каких-либо
симптомов, и распространенность носительства постепенно снижалась с возрастом.
Исследования, проведенные среди невакцинированного населения в странах Азии,
выявили, что уровни носительства среди детей в возрасте младше 5 лет значительно
варьируют от очень низкого, т.е. 0,6-1,3% в Тайване и Гонконге, до 6-8% в Индии и
Таиланде3.
Инфицирование Hib и заболевание начинается с появления колоний возбудителя в
носоглотке. Вслед за этим возбудитель может вызвать заболевание либо (i) в результате
инвазии кровяного потока с вторичным распространением в другие органы, что приводит
к возникновению менингита, пневмонии и других серьезных заболеваний, включая
септические артриты, остеомиелит, перикардит, целлюлит и эпиглоттит (известных, как
инвалидное заболевание гемофильной инфекцией типа b), либо (ii) путем
распространения по окружающим тканям в параназальные пазухи или среднее ухо, что
приводит к возникновению синуситов и среднего отита.
Среди невакцинированного населения Hib является доминирующей причиной
возникновения неэндемического бактериального менингита у детей в возрасте младше 12
месяцев. Факторы окружающей среды, такие как высокая плотность населения, плохая
вентиляция в домохозяйствах и воздействие загрязненной окружающей среды, включая
загрязнение воздуха внутри помещений, ассоциируются с повышенным риском
возникновения заболевания гемофильной инфекцией типа b4,5.
Хотя заболевание гемофильной инфекцией типа b наблюдается в любой возрастной
группе, более 90% системного заболевания наблюдается среди детей в возрасте младше 5
лет. 59% менингита, вызванного Hib у детей в возрасте младше 5 лет (95% ДИ: 55-62%),
приходится на младенцев в возрасте младше 12 месяцев. Однако это соотношение
варьирует в зависимости от территорий и уровней смертности. В регионах с низким
уровнем смертности и в Европе число случаев среди младенцев в возрасте младше 12
месяцев составляет 37-46%. Однако при высоком уровне смертности в Африке и Азии эта
1
Watt JP et al. Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global
estimates. The Lancet, 2009, 374:(9693) 903–911.
2
Estimated Hib and pneumococcal deaths for children under 5 years of age. Geneva, World health Organization,
2008. Available at http://www.who.int/immunization_monitoring/burden/Pneumo_hib_estimates/en/; accessed
September 2013.
3
Chandran A, Watt JP, Santosham M. Haemophilus influenzae vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA,
eds. Vaccines, 6th ed. Philadelphia, PA, Saunders-Elsevier,2013, pp. 560–621.
4
Wenger J. Epidemiology of Haemophilus Influenzae type b disease and impact of Haemophilus influenzae type b
vaccines in the United States and Canada. The Pediatric Infectious Disease Journal, 1998, 17: S132–S136.
5
Tarr PI, Peter G. Demographic factors in the epidemiology of Haemophilus influenzae meningitis in young
children. The Journal of Pediatrics, 1978, 92: 884–888.
цифра приближается к 80%, в других местах колеблется от 68 до 86%. В то время как 20%
(95% ДИ: 18-23%) регистрируемых случаев менингита, вызванного Hib, наблюдается
среди младенцев в возрасте младше 6 месяцев, то количество также значительно
варьирует. В регионах с низкой смертностью и в Европе это 9-13%, тогда как в других
местах в этой возрастной группе это 20-46%6,7.
Заболеваемость гемофильной инфекцией типа b относительно невысокая у младенцев
первых 2-х месяцев жизни вследствие, по всей вероятности, получения защиты,
обеспеченной материнскими антителами. У ранее здоровых детей в возрасте старше 24
месяцев обычно наблюдается хороший иммунный ответ на инфицирование гемофильной
палочкой типа b. Таким образом, в большинстве случаев наибольшее бремя болезни
ложится на детей в возрасте 4-18 месяцев. Однако возрастной пик в отношении бремени
болезни значительно колеблется8. Исключение из общей тенденции наблюдается у
инфицированных детей с ВИЧ-инфекцией, у которых гемофильная инфекция типа b
может наблюдаться в более старшем возрасте9. По данным исследования, проведенного в
Южной Африке, приблизительно 25% (5/19) ВИЧ-инфицированных детей с
бактериальной пневмонией были в возрасте старше 2-х лет. Аналогичная картина
наблюдалась в отношении менингита, вызванного Hib10.
В целом у ВИЧ-инфицированных детей в 5,9 раз (95% ДИ: 2,7-12,6) риск возникновения
инвазивной формы гемофильной инфекции типа b выше, чем среди детей, не
инфицированных вирусом иммунодефицита10. У ВИЧ-инфицированных детей более
вероятно развитие бактериальной Hib-пневмонии, чем менингита такой этиологии. По
сравнению с не инфицированными вирусом иммунодефицита детьми риск развития
менингита, обусловленного Hib, лишь слегка выше у ВИЧ-инфицированных детей, однако
повышенная тяжесть течения с тяжелыми неврологическими последствиями у выживших
наблюдалась у 5/7 (71%) среди ВИЧ-инфицированных детей по сравнению с 7/30 (30%)
среди не инфицированных ВИЧ детей. У ВИЧ-инфицированных детей с менингитом,
обусловленным Hib, также нередко наблюдаются сопутствующая пневмония и местные
проявления гемофильной инфекции в виде среднего отита, мастоидита или синусита9.
Влияние вакцинации
Конъюгированные Hib-вакцины используются с начала 1990-х годов, и вакцинация этими
вакцинами считается высокоэффективным методом борьбы с инфекцией. К марту 2013
года 184 страны (95% государств-членов ВОЗ, в которых дети, рожденные в 2012 году,
составляют 81% от этой когорты населения в мире) включили конъюгированные Hibвакцины в свои программы иммунизации. Использование конъюгированных Hib-вакцин
привело к значительному снижению (более 90%) заболеваемости инвазивной формой
6
Global literature review of Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae invasive disease among
children less than 5 years of age 1980-2005. Geneva, World Health Organization, 2009. Available from
http://whqlibdoc.who.int/hq/2009/WHO_IVB_09.02_eng.pdf; accessed September 2013.
7
Haemophilus influenzae type b (Hib) meningitis in the pre-vaccine era: a global review of incidence, age
distributions, and case-fatality rates. Geneva, World Health Organization, 2002. Available from
http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_V&B_02.18.pdf; accessed September 2013.
8
Briere E et al. Age at Hib disease, and the implications for different schedules, November 2012. Available at
http://www.who.int/entity/immunization/sage/meetings/2012/november/Hib_sanderson.pdf ; accessed September
2013.
9
Mangtani P et al. Haemophilus influenzae type b disease in HIV-infected children: A review of the disease
epidemiology and effectiveness of Hib conjugate vaccines. Vaccine, 2010, 28:1677–1683.
10
Madhi SA et al. Reduced effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in children with a
high prevalence of human immunodeficiency virus type 1 infection. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2002,
21(4):315–321.
гемофильной инфекции типа b в странах, включивших эти вакцины в свои национальные
программы иммунизации11,12.
Колонизация Hib носоглотки значительно снижена среди населения там, где охват
иммунизацией против гемофильной инфекции типа b был высок. Отчасти это обусловлено
наличием коллективного иммунитета вследствие использования конъюгированных Hibвакцин13.
Возбудитель
Haemophilus influenzae является грамотрицательной коккобактерией, которая существует в
виде инкапсулированных и неинкапсулированных штаммов, оба вида из которых могут
вызывать заболевание. Неинкапсулированные штаммы обычно вызывают заболевание в
виде среднего отита или синусита благодаря распространению возбудителя по тканям из
носоглотки, тогда как инкапсулированные штаммы обычно вызывают заболевание
благодаря вторичной инвазии кровяного русла.
Инкапсулированные штаммы классифицируются по химической структуре
полисахаридной капсулы. Выделено шесть серотипов – a, b, c, d, e и f. Из них
приблизительно 95% всех инвазивных заболеваний, обусловленных Haemophilus
influenzae, вызывается серотипом b. Другие серотипы и неинкапсулированные штаммы
могут вызвать средний отит у детей и заболевания у лиц в пожилом возрасте, а также у
лиц с ослабленным иммунитетом14.
Капсула Hib состоит из полимеров рибозил и рибитолфосфата (PRP), и это является
первичным фактором, ассоциированным с вирулентностью возбудителя. Структура
капсулы позволяет бактерии уклоняться от фагоцитоза и поэтому способствует
распространению возбудителя кровотоком; следовательно, капсула PRP является важным
определяющим фактором патогенеза инвазивного заболевания. Специфические антитела к
капсуле ассоциируются с защитой от инфекции. Как и другие полисахариды, производные
от бактерии, PRP индуцирует Т-независимый ответ антителами. Дети не в состоянии
вырабатывать хороший ответ на истинные полисахаридные антигены до достижения ими
18-месячного возраста, что делает их высоко восприимчивыми к инвазивному Hibзаболеванию14.
Заболевание
Инвазивное Hib-заболевание наиболее часто проявляется в виде менингита
(приблизительно в 50-65% системного заболевания), но может также наблюдаться в виде
бактериальной пневмонии, бактериемии, целлюлита, эпиглоттита, септического артрита,
остеомиелита и перикардита.
11
Watt JP, Chen S, Santosham M. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine: review of observational data
on long term vaccine impact to inform recommendations for vaccine schedules, Geneva, World Health
Organization, 2012. Available from
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2012/november/5_Review_observational_data_long_term_vaccine
_impact_recommendations_vaccine_schedules_Watt_J_et_al_2012.pdf; accessed September 2013.
12
Morris SK, Moss WJ, Halsey N. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness. The
Lancet Infectious Diseases, 2010, 8: 435–443.
13
Jackson C et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae Type b Vaccines Administered According to Various
Schedules: Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Data, Pediatric Infectious Disease Journal, postacceptance, July 2013, online PDF version only: http://journals.lww.com/pidj/Abstract/publishahead/
Effectiveness_of_Haemophilus_influenzae_Type_b.98281.aspx
14
Immunological basis for immunization series-module 9: Haemophilus influenzae type b. Geneva, World Health
Organization, 2009. Available from http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241597869_eng.pdf; accessed
September 2013.
Заболевние, вызываемое распространением возбудителя непосредственно из носоглотки
по тканям, обычно считается неинвазивным и включает небактериальную пневмонию,
средний отит, синусит и конъюнктивит. Время между инфицированием и появлением
симптомов колеблется от 2-х до 10-ти дней.
Менингит, обусловленный Hib-инфекцией, не может быть отдифференцирован от
менингита, вызываемого другими патогенами, только по клинической картине;
клиническая картина бактериального менингита может варьировать в значительной
степени. Наиболее общими симптомами являются острое начало лихорадки, головная
боль, судороги и один или более из следующих признаков: ригидность мышц затылка,
нарушение сознания и другие проявления менингита (например, светобоязнь). У
младенцев в возрасте младше 6 месяцев признаки и симптомы могут быть не
специфичными, но часто включают выбухание родничка. Даже при адекватном лечении
5% детей с менингитом, обусловленным Hib, погибает, а 20-40% выживших страдает
тяжелыми последствиями, включая слепоту, глухоту и расстройство способности к
обучению15. Там, где ресурсы ограничены, уровень летальности значительно выше: от 20
до 60%6,16.
Пневмония, обусловленная Hib, клинически неотличима от пневмонии, вызванной
другими бактериями. Симптомы включают кашель, лихорадку, учащенное дыхание (более
40 вдохов в минуту) и втяжение межреберных промежутков в нижней части грудной
клетки17.
Острый эпиглоттит – это воспаление и отек надгортанника и окружающих тканей, что
может привести к острой непроходимости дыхательных путей. Эта форма гемофильной
инфекции типа b была распространена среди детей более старшего возраста в Северной
Америке и Европе до внедрения вакцинации против этой инфекции; она редко
регистрируется в развивающихся странах, где инфекция встречается среди детей более
раннего возраста. Симптомы включают высокую температуру тела, фарингит и
затрудненное глотание и свистящее шумное дыхание.
Диагноз
При наличии клинического случая, подозрительного на менингит, обусловленного Hib,
этиологический диагноз может быть поставлен по результатам выделения гемофильной
палочки типа b из спинномозговой жидкости (СМЖ), проведения реакции латексагглютинации или полимеразной цепной реакции (ПЦР) с жидкостью из спинномозгового
канала на Hib, обнаружения в окрашенной по Граму гноевидной СМЖ
грамотрицательных коккобацилл или путем получения культуры Hib при посеве крови.
Заболевание других органов может быть вызвано путем демонстрации наличия Hib или ее
специфических компонентов в пораженных тканях или жидкости соответствующих
органов. Однако культивирование Hib требует специальных транспортных условий и
условий для роста; лечение антибиотиками, проведенное до получения
бактериологических проб, может затруднить выделение возбудителя18.
15
Edmond K et al. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infectious Diseases, 2010, 10(5):317–328.
16
de Jonge RC et al. Predicting sequelae and death after bacterial meningitis in childhood: a systematic review of
prognostic studies. BMC Infectious Disease, 2010, 10:232. Available at http://www.biomedcentral.com/14712334/10/232; accessed September 2013.
17
Pocket Book of Hospital Care for Children. Geneva, World Health Organization, 2013. Available at
http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_hospital_care/en/; accessed September 2013.
18
Bacterial meningitis (including Haemophilus influenzae type b (Hib), Neisseria meningitidis and Streptococcus
pneumoniae. Geneva, World Health Organization, 1999. Available from
http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/meningitis_surveillance/en/; accessed September 2013.
Трудно определить бактериальную этиологию пневмонии. Культивирование является
точным методом идентификации бактериального возбудителя, вызвавшего пневмонию, но
по причине, отмеченной выше, культура крови дает позитивный результат лишь в
небольшом числе случаев бактериальной пневмонии, включая и случаи, обусловленные
Hib. Культивирование легочных выделений также точный метод, но эта процедура редко
выполняется из-за ее инвазивности. Таким образом, бремя пневмонии, обусловленной Hib,
вероятно, недооценено.
Лечение
Заболевание, вызванное Hib, лечится соответствующими антибиотиками, проводится
симптоматическая терапия и поддерживающая терапия последствий. Выбор терапии
зависит от проявлений заболевания и местной ситуации относительно резистентности к
антибиотикам. Резистентность к антибиотикам – это возрастающая проблема.
Резистентность к антибиотикам изолятов Hib была впервые зарегистрирована в Европе и
Соединенных Штатах между 1972 и 1974 гг. и в настоящее время составляет 20-30%
изолятов, резистентных к ампициллину. Резистентные штаммы сейчас распространены во
всех регионах мира.
Пневмония подлежит лечению по разным схемам в зависимости от тяжести клинического
течения заболевания. В большинстве случаев дети в возрасте 2-59 месяцев без признаков
наличии ослабленного иммунитета могут быть по-прежнему пролечены амоксициллином,
принимаемым внутрь. Детям этой возрастной группы с очень тяжелой пневмонией
рекомендуется парентеральное введение ампициллина и гентамицина. Дети с
ослабленным иммунитетом (такие как, например, ВИЧ-инфицированные) также должны
получать это лечение, независимо от тяжести течения пневмонии. Цефтриаксон может
быть использован в качестве лечебного препарата второго ряда при лечении детей с
тяжелой пневмонией, если препараты первого ряда оказались не эффективными17.
В случае менингита лечебные препараты должны вводиться парентерально. В
большинстве случаев используется ампициллин или препарат 3-го поколения из
цефалоспоринов (цефтриаксон, цефотаксим), которые все еще считаются приемлемыми19.
Если есть признаки гипоксемии, необходимо больному давать кислород 17.
Эпиглоттит – это случай чрезвычайного состояния. Дети с симптомами эпиглоттита
должны без промедления подвергнуться лечению антибиотиками и мероприятиями,
поддерживающими дыхание.
Вакцины
Факт низкой заболеваемости гемофильной инфекцией типа b среди детей более старшего
возраста и взрослых связан с наличием в их сыворотке крови антител к полисахариду
капсулы Hib, PRP, что привело к разработке вакцины, основанной на только капсулярном
полисахариде типа b. В 1977 году в Финляндии было продемонстрировано, что эта Hib
PRP-вакцина обладает защитными свойствами среди детей более старшего возраста.
Однако она оказалась не эффективной среди детей в возрасте младше 18 месяцев 20. Два
иммунологических свойства ограничили ее использование среди младенцев и детей
младшего возраста – слабая иммуногенность в отношении полисахаридных антигенов в
этом возрасте и неспособность индуцировать иммунологическую память. Усилия по
решению проблемы с ограниченностью PRP с Т-зависимыми антигенами привели к
получению более эффективных вакцин. В случае конъюгации с белковым носителем Т19
Gentamicin is not useful for treatment of meningitis since it does not cross the blood-brain barrier.
Peltola H. Haemophilus influenzae type b disease and vaccination in Europe: lessons learned. Pediatric Infectious
Diseases Journal, 1998, 17:S126–S132.
20
зависимый В-клеточный иммунный ответ на PRP приводит к более длительному
иммунитету и индуцирует иммунологическую память21.
Существующие формы выпуска
Все вакцины, лицензированные в настоящее время для использования против
гемофильной инфекции типа b, конъюгированные, но они отличаются друг от друга по
белковому носителю, методу конъюгации, размеру полисахарида и адъюванту, что
придает им в какой-то степени разные иммунологические своства14. В лицензированных
вакцинах использовалось четыре типа носителей: дифтерийный анатоксин (PRP-D),
столбнячный анатоксин (PRP-T), нетоксичный вариант дифтерийного токсина CRM 197
(PRP-CRM 197) и комплекс протеина наружной мембраны Neisseria meningitidis типа В
(PRP-OMP). Было обнаружено, что PRP-D менее иммуногена у детей в возрасте младше
18 месяцев, чем другие, и она была изъята с рынка.
Hib-вакцина выпускается в разных формах: жидкая конъюгированная Hib-вакцина
(моновалентная), жидкая комбинированная Hib-вакцина с вакциной против коклюша,
дифтерии и столбняка (АКДС) и/или вакциной против гепатита В, комбинированная
конъюгированная Hib-вакцина с менингококковыми антигенами, лиофилизированная
конъюгированная Hib-вакцина с солевым растворителем (моновалентная) и
лиофилизированная конъюгированная Hib-вакцина для использования с жидкой АКДС
или АКДС в комбинации с другими антигенами, такими как инактивированная
полиовакцина или вакцина против гепатита В.
Все Hib-вакцины должны храниться при температуре +2-+8оС. Жидкая Hib-вакцина
никогда не должна подвергаться замораживанию. Лиофилизированную вакцину можно
хранить в замороженном виде до ее разведения. Однако, поскольку используемый для
разведения растворитель (жидкая вакцина, содержащая АКДС) не должен подвергаться
замораживанию, рекомендуется, чтобы лиофилизированная Hib-вакцина также хранилась
при температуре +2-+8оС. Рекомендации производителей варьируют в зависимости от
формы выпуска; инструкции по применению вложенные в упаковку, необходимо
проконсультировать со специалистами в отношении специфических деталей.
Рекомендованные производителями методы введения и календари
Конъюгированная Hib-вакцина вводится внутримышечно в передне-латеральную
поверхность бедра или детям более старшего возраста в дельтовидную мышцу по
внешней поверхности плеча. Стандартная доза – 0,5 мл.
Согласно инструкциям производителей первичный курс вакцинации против гемофильной
инфекции типа b состоит из 2-х или 3-х доз, при этом первая доза вводится как можно
скорее по достижении ребенком возраста в 4 недели. Первичный курс прививок должен
быть завершен к 6-месячному возрасту.
Существующие календари прививок включают первичный курс из 3-х доз без бустерной
дозы (3р+0), первичный курс из 2-х доз с интервалом 8 недель с последующей бустерной
дозой (2р+1) и первичный курс из 3-х доз с бустерной дозой (3р+1).
Согласно большинству инструкций производителей бустерная доза может быть введена в
период от 12 до 18 месяцев с вариантами в зависимости от формы выпуска. Некоторые
производители рекомендуют вводить бустерную дозу в возрасте 5-ти лет.
21
WHO Expert Committee on biological standardization (Annex 1). Geneva, World Health Organization, 2000,
WHO Technical report series 897. Available from http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_897.pdf; accessed
September 2013.
Производители указывают, что Hib-вакцина может эффективно и безопасно
использоваться одновременно с вакцинами, включенными в календари программ
плановой иммунизации. Если Hib-вакцина вводится в виде отдельной инъекции
одновременно с другими вакцинами, их введение необходимо осуществлять в разные
места. Недопустимо смешивать Hib-вакцину с другими вакцинами ни во флаконе, ни в
шприце, пока вакцина не будет специально произведена и лицензирована для такого
использования.
Иммуногенность, действенность и эффективность
При исследованиях относительно анти-PRP IgG, проведенных на животных и людях, было
установлено, что 0,15 мкг/мл является необходимым уровнем для обеспечения
краткосрочной защиты от инвалидного заболевания гемофильной инфекцией типа b.
Полевые исследования установили уровень в 1 мкг/мл через месяц после завершения
первичного курса вакцинации в качестве уровня, необходимого для долгосрочной защиты
от инвазивного заболевания14. Хотя последующие наблюдения дали повод полагать, что
индуцирование иммунной памяти может быть более подходящим маркером долгосрочной
защиты22, эти уровни продолжают использоваться контрольными органами для
клинической оценки вакцины вместе с дополнительными данными об изотипе и подклассе
композиции, овидности антител и функциональной активности, включая бактерицидную
активность сыворотки крови21.
Существующие в настоящее время конъюгированные Hib-вакцины обладают различной
иммуногенностью в зависимости от белкового носителя. Было показано, что PRP-OMP
индуцирует уровни анти-PRP антител выше установленных в 0,15 мкг/мл или 1 мкг/мл у
большего количества детей после одной дозы вакцины, чем другие конъюгированные
Hib-вакцины14. По этой причине PRP-OMP использовалась среди групп населения с
высокой частотой раннего начала заболевания. Однако PRP-T и PRP-CRM 197 вызывают
высокие уровни анти-PRP антител после первичного курса вакцинации из 3-х доз23. Все
конъюгированные Hib-вакцины индуцируют хороший ответ, когда вводятся в качестве
бустерной дозы на втором году жизни, хотя бустерный эффект PRP-OMP слабее по
сравнению с PRP-T и PRP-CRM 19714.
Нет убедительных данных о разнице в иммунном ответе на моно- или комбинированную
конъюгированную Hib-вакцину24. Однако есть некоторые данные о том, что
конъюгированная Hib-вакцина в комбинации с бесклеточной коклюшной вакциной
(АбКДС- Hib) индуцирует меньший ответ антителами, чем конъюгированная Hib-вакцина
в комбинации с цельноклеточной коклюшной вакциной (АцКДС- Hib) или отдельно
введенные АцКДС и конъюгированная Hib-вакцина.
Внедрение Hib-вакцины впечатляюще снизило число случаев заболевания гемофильной
инфекцией типа b в странах, использующих эту вакцину, независимо от уровня развития
или экономического статуса страны11.
Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) и обсервационные исследования
клинической эффективности Hib-вакцин в отношении менингита, пневмонии и других
22
Eskola J et al. Combined vaccination of Haemophilus influenzae type b conjugate and diphtheria-tetanus-pertussis
containing acellular pertussis. The Lancet, 1999, 354 (9195): 2063–2068.
23
Watt J, Levine O, Santosham M. Global reduction of Hib disease: what are the next steps? Proceedings of the
meeting, Scotsdale, Arizona, September 22-25, 2002. The Journal of Pediatrics, 2003,143: S163–S187.
24
Bar-On ES et al. Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines
for primary prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae b (Hib) (Review).
Cochrane Database systematic reviews, 2012.
форм инвалидного заболевания гемофильной инфекцией типа b продемонстрировали, что
Hib-вакцина эффективно защищает от этих заболеваний13,25,26.
Значительное снижение уровня колонизации Hib носоглотки наблюдалось после
внедрения конъюгированных Hib-вакцин. Это привело к значительно большему
снижению заболеваемости, чем могло непосредственно приписываться действию
вакцины, вызывая предположение, что широко распространенное использование вакцины
привело к индуцированию коллективного иммунитета26.
Календари прививок
Имеющиеся данные дают право полагать, что, по крайней мере, 3 дозы необходимы для
достижения высокой действенности и эффективности вакцины. Это осуществляется путем
введения 3-х доз в качестве первичного курса вакцинации без бустерной дозы (3р+0) или с
бустерной дозой (3р+1), или путем введения вначале 2-х доз с последующей бустерной
дозой (2р+1).
Систематические обзоры обсервационных данных и данных РКИ показали, что прививки
согласно календарям первичной иммунизации, предусматривающие введение 2-х и 3-х доз
вакцины, которые используются в настоящее время, вызывают схожую краткосрочную
защиту. Однако при проведении одного РКИ было обнаружено, что использование 2дозового календаря с бустерной дозой индуцирует уровень анти-PRP антител выше 1
мкг/мл среди большей группы реципиентов, чем использование 3-дозового
календаря11,13,26,27.
При проведении двух РКИ сравнивались результаты использования календаря из 3-х доз
плюс бустерная доза (3р+1) с календарем из 2-х доз плюс бустерная доза (2р+1). При этом
было обнаружено, что в обоих случаях индуцировался одинаковый иммунный ответ28.
Сравнение 3-дозового календаря с бустерной дозой (3р+1) и 3-дозового календаря без
бустерной дозы (3р+0) при проведении 2-х РКИ показало, что иммунизация по схеме 3р+1
индуцирует иммунный лучший ответ выше установленного уровня, чем иммунизация по
схеме 3р+011,13,26,29.
Имеющиеся данные дают право полагать, что использование конъюгированных Hibвакцин в течение 5 лет по схеме 3р+0 вызвало стойкое снижение заболеваемости
менингитом среди детей младшего возраста в ряде развивающихся стран. Недавно
проведенная оценка в 4-х странах Южной Америки показала, что заболеваемость
менингитом, обусловленным Hib, оставалась на схожем уровне через 6-10 лет после
внедрения вакцины в странах, где использовалась и не использовалась бустерная доза11.
Возраст для вакцинации
25
Grading of scientific evidence –Table 1: Clinical effectiveness of Hib vaccine against Hib invasive disease.
Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/Hib_effectiveness.pdf
26
Low et al. Comparing Haemophilus influenzae type b Conjugate Vaccine Schedules: A Systematic Review and
Meta-Analysis of Vaccine Trials, Pediatric Infectious Disease Journal: post-acceptance, June 2013, online PDF
version only: http://journals.lww.com/pidj/Abstract/publishahead/Comparing_Haemophilus_influenzae_
type_b_Conjugate.98295.aspx
27
Grading of scientific evidence –Table 2: Hib vaccination schedules: 3 primary doses versus 2 primary doses plus
one booster dose. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/Hib_schedule_3p0_vs_2p0.pdf
28
Grading of scientific evidence –Table 3: Hib vaccination schedules: 3 primary
doses plus one booster dose versus 2 primary doses plus one booster dose. Available at
http://www.who.int/immunization/position_papers/Hib_schedule_3p0_vs_2p1.pdf
29
Grading of scientific evidence –Table 4: Hib vaccination schedules: 3 primary doses plus one booster versus 3
primary doses only. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/Hib_schedule_3p1_vs_2p1.pdf
Возраст для вакцинации может быть важным фактором в отношении иммуногенности и
эффективности вакцины. Исследование, проведенное среди британских детей, показало,
что иммунный ответ на бустерную дозу PRP-T возрастает с возрастом30. Данные шести
когортных исследований наводят на мысль, что первичная вакцинация более старших
групп населения приводит к большей эффективности вакцины в отношении инвазивного
заболевания гемофильной инфекцией типа b13,27, но это нуждается в сопоставлении
возраста начала и пика заболеваемости, которая может варьировать среди разных групп
населения. Конкретные данные по странам ставят вопрос о необходимости ранней
первичной вакцинации в условиях, когда эпидемиологические особенности поддерживают
высокую передачу Hib-инфекции среди детей более раннего возраста31.
Продолжительность защиты
Хотя есть некоторые данные о снижении со временем пропорции реципиентов Hibвакцины с более высокими уровнями антител, чем установленные стандартные уровни,
существуют лишь ограниченные данные, дающие право полагать, что это снижение
ассоциируется с ростом числа клинических случаев заболевания. После успешной борьбы
с Hib-инфекцией несколько стран, используя календарь первичной иммунизации с 3-мя
дозами вакцины, сообщили о небольшом росте заболеваемости, но она была значительно
ниже той, что наблюдалась до внедрения вакцины11,32. Однако такое возрождение
инфекции не может наблюдаться, пока не пройдет много лет с момента внедрения
вакцины, как это случилось в Соединенном Королевстве, где возрождение инвазивной
Hib-инфекции было отмечено после десятилетия успешной борьбы с инфекцией, что
потребовало внедрения бустерной дозы33.
В настоящее время имеется недостаточно информации для определения, есть или нет
необходимости в бустерной дозе, на что могут влиять местная эпидемиологическая
ситуация, одновременное введение вакцин и потенциал для естественного бустерного
эффекта, а также другие факторы. Эта неопределенность подчеркивает необходимость
продолжения высококачественного эпиднадзора за Hib-инфекцией.
Интервал между введениями доз вакцины
Систематические обзоры не выявили четкого или клинически обоснованного различия в
отношении иммуногенности или исходов заболевания в зависимости от использования
более короткого (например, четырехнедельного) и более длительного (например,
восьмимесячного) интервалов между тремя дозами вакцины, вводимыми в соответствии с
трехдозовым календарем первичной вакцинации. Однако важно отметить, что интервал не
менее 8 недель использовался только при проведении первичной вакцинации в процессе
осуществления исследований по оценке календаря 2+1.
Специальные группы риска
Ограниченные данные (в основном из Южной Африки) говорят о том, что ВИЧинфицированные дети получат пользу от бустерной дозы вакцины независимо от числа
полученных доз препарата в рамках первичной вакцинации и от антиретровирусной
терапии9.
30
Southern J et al. Immunogenicity of a fourth dose of Haemophilus influenzae type b Hib conjugate vaccine and
antibody persistence in young children from the United Kingdom who were primed with acellular or whole cell
pertussis component-containing Hib combinations. Clinical Vaccine Immunology, 2007, 14 (10): 1328–1333.
31
Galil K SR. Reemergence of invasive Haemophilus influenzae type b disease in a well-vaccinated population in
remote Alaska. Journal of infectious Disease, 1999, 179:101–106.
32
Von Gottberg A. Invasive disease due to Haemophilus influenzae serotype b ten years after routine, South Africa,
2003-2009. Vaccine, 2012, 30(3):565-571.
33
Ladhani S et al. Long-Term Immunological Follow-Up of Children with Haemophilus influenzae serotype b
vaccine failure in the United Kingdom. Clinical Infectious Diseases, 2009, 49:372–380.
Последние данные дают право полагать, что лица с ослабленным иммунитетом,
обусловленным другими причинами, а не ВИЧ-инфекцией, подвергаются большему риску
приобретения инфекции, вызываемой нетипируемой Haemophilus influenzae. Нет
достаточных данных для определения значительного риска возникновения заболевания
гемофильной инфекцией типа b, и поэтому нет причины продвигать идею необходимости
бустерной дозы для таких групп населения34,35.
Неблагоприятные побочные проявления
Реакции в месте инъекции являются обычным явлением после введения Hib-вакцин; при
этом у 20-25% вакцинированных отмечаются боль и болезненность при нажатии места
инъекции в пределах 24 часов. Эти реакции обычно незначительны и преходящие, не
отличаются по интенсивности в зависимости от места инъекции и самостоятельно
проходят в пределах 3-х дней36. Повышение температуры наблюдается у 2%
вакцинированных37.
Серьезные побочные проявления после введения Hib-вакцины независимо от того,
используется ли моновакцина или комбинация с другими антигенами, отмечаются редко,
в результате чего эта вакцина считается одной из наиболее безопасных имеющихся в
настоящее время вакцин. При исследовании, которое включало более 4000 младенцев, не
было выявлено разницы в типе и частоте тяжелых побочных проявлений среди
вакцинированных и получивших плацебо38.
Анафилаксия не регистрировалась при проведении клинических испытаний вакцины в
долицензионный период. Постмаркетинговый эпиднадзор выявил всего несколько
возможных случаев. На основании имеющихся данных нельзя сделать твердого
заключения о причинно-следственной связи между Hib-вакциной и анафилаксией39.
Экономическая эффективность
Обзор исследований по экономической эффективности выявил 17 документов по
экономической эффективности использования Hib-вакцины в 14 странах 40. Для такой
оценки использовались различные методы, такие как сравнение годовых затрат на
вакцинацию против гемофильной инфекции типа b и получение пользы в результате
34
Hawdon et al. Antibody against Haemophilus influenzae protein D in patients with chronic conditions causing
secondary immunodeficiency. Vaccine, 2012, 30(7):1235–1238.
35
Samuelson et al. Characterization of Haemophilus influenzae isolates from the respiratory tract of patients with
primary antibody deficiencies: evidence for persistent colonizations. Scandinavian Journal of Infectious Disease,
1995, 27(4):303-313.
36
Fritzell BPS. Efficacy and safety of a Haemophilus type b capsular polysaccharidetetanus protein conjugate.
Journal of Pediatrics, 1992,121:355–362.
37
Valdheim CM et al. Safety evaluation of PRP-D Haemophilus influenzae type b conjugate in children immunized
at 18 months of age and older: Follow-up study of 30 000 children. Pediatric Infectious Disease Journal, 1990,
9:555–561.
38
US Centers for Disease Control and Prevention. Haemophilus b conjugate vaccines
for prevention of Haemophilus influenzae type b disease among infants and children. Recommendations of the
advisory committee on immunization practices (ACIP).combined diptheria, tetanus. Morbidity and Mortality
Weekly report, 40 (RR1): 1–7.
39
Information sheet on observed rate of vaccine ractions. Geneva, World Health Organization (Department of
Global Vaccine Safety, Immunization, Vaccines and Biologicals), 2012. Available at
http://www.who.int/entity/vaccine_safety/initiative/tools/HiB_Vaccine_rates_information_sheet.pdf; accessed
September 2013.
40
Griffiths UK. Economic evaluations of Haemophilus influenzae type b vaccine: systematic review of the
literature. Expert Reviews Pharmacoeconomic Outcomes Research, 2009, 9(4):333–346.
снижения заболеваемости, или затраты на улучшение качества применительно к годам
жизни, что сделало невозможным проведение сравнения между странами. Однако при
проведении большинства исследований были сделаны выводы, что вакцинация против
Hib-инфекции представляет собой ценный финансовый вклад. Только согласно двум
отчетам – одному из Москвы, в котором расчеты показали значительно более высокие
затраты на предотвращение нетрудоспособности применительно к годам жизни
(благодаря высокой стоимости вакцины и низкой заболеваемости инфекцией), и одному
из Южной Кореи – вакцинация против Hib-инфекции экономически не эффективна.
С момента публикации этих документов стоимость Hib-вакцины значительно понизилась,
поскольку на рынок вышли новые производители. Региональный анализ экономической
эффективности Hib-вакцины, основанный на этих более низких ценах на вакцину, в
дополнение к новым данным о существенной потере производительности по причине
последствий менингита в условиях низких доходов населения41, привел к выводу о том,
что использование Hib-вакцины либо приводит к экономии, либо высоко экономически
эффективно в странах с низкими и средними доходами населения42.
Позиция ВОЗ
С учетом продемонстрированных безопасности и эффективности ВОЗ рекомендует
включить конъюгированные Hib-вакцины во все программы иммунизации младенцев.
Вакцинация остается единственным методом профилактики заболевания гемофильной
инфекцией типа b и становится все более важной в связи с ростом резистентности
возбудителя к антибиотикам.
Использование Hib-вакцин должно быть частью комплексной стратегии борьбы с
пневмонией наряду с грудным вскармливанием в течение 6 месяцев, мытьем рук с мылом,
улучшением водоснабжения и санитарных условий, снижением загрязненности воздуха в
домовладениях и улучшением ведения случаев заболевания в домашних условиях и в
лечебных учреждениях43.
ВОЗ рекомендует следующие календари прививок при вакцинации против Hib-инфекции:
3 дозы в качестве первичной вакцинации без бустерной дозы (3р+0); 2 дозы в качестве
первичной вакцинации с бустерной дозой (2р+1) и 3 дозы в качестве первичной
вакцинации с бустерной дозой (3р+1).
В странах, где пик бремени тяжелого заболевания гемофильной инфекцией типа b
приходится на младенцев раннего возраста, введение 3-х доз вакцины в раннем возрасте
может принести большую пользу.
В некоторых условиях (например там, где наибольшие заболеваемость и смертность
наблюдаются позднее, или там, где уровень снижения числа случаев заболевания не
поддерживается после планового использования Hib-вакцины) бустерная доза может быть
полезной в рамках либо 2р+1, либо 3р+1 календарей.
41
Griffiths UK et al. Costs of meningitis sequelae in children in Dakar, Senegal. Pediatric Infectious Disease
Journal, 2012, 31(11):e189–195.
42
Griffiths UK, (2013). Cost-Effectiveness of Haemophilus influenzae Type b Conjugate Vaccine in Low- and
Middle-Income Countries: Regional Analysis and Assessment of Major Determinants. Journal of Pediatrics, 2013,
163(1 Suppl):S50–S59.e9.
43
Ending Preventable Child Deaths From Pneumonia and Diarrhoea by 2025: The integrated Global Action Plan for
Pneumonia and Diarrhoea. Geneva, World Health
Organization/The United Nations Children’s Fund (UNICEF), 2013. Available at
http://www.who.int/maternal_child_adolescent/news_events/news/2013/gappd_launch/en/; accessed September
2013.
Возраст для введения первой дозы и число доз для первичной вакцинации должны быть
определены после рассмотрения местных эпидемиологических особенностей, формы
выпуска вакцины (конъюгированная Hib-моновакцина или конъюгированная Hib-вакцина
в комбинации с другими антигенами), а также того, как вакцинация против Hib-инфекции
укладывается в общий календарь плановой иммунизации. Поскольку серьезное
заболевание Hib-инфекцией наблюдается чаще всего среди детей в возрасте от 4-х до 18ти месяцев, иммунизацию необходимо начинать с шестинедельного возраста или как
можно раньше после достижения этого возраста.
Интервал между дозами должен быть не менее 4-х недель в случае, если вводится 3 дозы в
качестве первичной вакцинации, и не менее 8-ми недель в случае введения 2-х доз. В
случае использования бустерной дозы последняя должна вводиться не ранее 6 месяцев
после завершения первичной вакцинации.
Если курс вакцинации был прерван, календарь должен быть возобновлен без повторения
введенных ранее доз. Дети, которым введение вакцины было начато позднее, но в
возрасте младше 12 месяцев, вакцинация должна быть завершена согласно календарю
(например, 3 дозы в качестве первичной вакцинации или 2 дозы с бустерной дозой). Когда
первая доза вводится ребенку в возрасте старше 12 месяцев, рекомендуется еще лишь
одна доза вакцины. Hib-вакцина не рекомендуется здоровым детям в возрасте старше 5
лет.
Hib-вакцина противопоказана лицам с аллергией к любому компоненту вакцины. Других
известных противопоказаний или предосторожностей нет.
Важно установить и поддерживать высококачественный эпиднадзор за Hib-инфекцией с
целью мониторинга влияния вакцинации на эпидемиологию Hib-инфекции и ее изменений
по прошествии времени. Эпиднадзор должен распространяться не только на целевую для
иммунизации возрастную группу населения, но также и на более старшие возрастные
группы, для того чтобы документировать влияние вакцинации на возрастную структуру
заболеваемости и выявить необходимость в бустерной дозе и время ее введения.
В некоторых странах наблюдается рост заболеваемости через несколько лет после
внедрения вакцины, но он весьма невелик относительно общего снижения заболеваемости
Hib-инфекцией, наблюдаемого после внедрения вакцины. Рост заболеваемости следует
незамедлительно расследовать, включая документацию по возрасту, прививочному
статусу в отношении Hib-вакцины, времени с момента получения последней дозы Hibвакцины, статусу в отношении ВИЧ-инфекции случаев заболевания гемофильной
инфекцией типа b.