Место «респираторных» фторхинолонов в лечении
advertisement
терапевтическая практика åÂÒÚÓ «ÂÒÔˇÚÓÌ˚ı» ÙÚÓıËÌÓÎÓÌÓ‚ ‚ ΘÂÌËË ‚Ì·ÓθÌ˘ÌÓÈ ÔÌ‚ÏÓÌËË Û ‚ÁÓÒÎ˚ı Ä.à.ëËÌÓԇθÌËÍÓ‚1, Ä.Ä.á‡ÈˆÂ‚2 ÉÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È ËÌÒÚËÚÛÚ ÛÒӂ¯ÂÌÒÚ‚Ó‚‡ÌËfl ‚‡˜ÂÈ åé êî, åÓÒÍ‚‡ 2 É·‚Ì˚È ‚ÓÂÌÌ˚È ÍÎËÌ˘ÂÒÍËÈ „ÓÒÔËڇθ ËÏ. ç.ç.ÅÛ‰ÂÌÍÓ, åÓÒÍ‚‡ 1 В небольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени остается ведущей причиной смерти в ряду инфекционных болезней (число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых). Ежегодно только в 5 европейских странах – Великобритании, Франции, Италии, Германии, Испании – диагностируется около 3 млн случаев заболевания, а в США эта цифра достигает 5–6 млн. В России (согласно расчетным данным) общее число больных в возрасте 18 лет и старше превышает 1,5 млн человек в год [1]. Актуальность данного заболевания обусловливается также высокой летальностью: в частности, в США в перечне ведущих причин смерти пневмония располагается на 6-м месте (после сердечно-сосудистых заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, злокачественных новообразований, травм и отравлений) [2]. Согласно данным экспертов ВОЗ1 летальность при пневмонии уступает таковой только при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Как свидетельствуют современные фармакоэкономические исследования только прямые затраты здравоохранения США, связанные с ведением больных ВП, составляют 10–12 млрд долларов США в год, а непрямые затраты при этом заболевании достигают астрономической суммы – 25 млрд долларов США [3]. Таблица 1. Этиология ВП у взрослых в зависимости от тяжести заболевания (в %) [4] Микроорганизмы Амбулаторные пациенты S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae Enterobacteriaceae Legionella spp. S. aureus Респираторные вирусы Этиология не установлена 14 16 12 1 – – – 15 44 Госпитализированные пациенты в отделение общего профиля в ОРИТ 25 6 3 5 – 3 – 10 37 17 – – 3 5 10 5 4 41 1 Актуальные возбудители Наиболее актуальным возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. Атипичные микроорганизмы2 – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К редким (3–5%) возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, еще реже встречаются случаи заболевания, ассоциируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными бактериями. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести течения заболевания, наличия сопутствующей патологии. Так, например, у пациентов, госпитализированных в отделения общего профиля, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится около 10% случаев заболевания. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий (табл. 1). Особенности терапии Антибактериальная терапия ВП должна начинаться, по возможности, в первые часы после установления диагноза/госпитализации пациента (отсрочка с назначением антибиотиков на 4–8 ч и более существенно ухудшает прогноз заболевания – увеличиваются летальность, длительность госпитального этапа лечения). В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует от врача знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности. С практической точки зрения целесообразно выделять группы пациентов с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести ВП, для каждой из которых с большой вероятностью можно предсказать этиологию заболевания, а также чувствительность потенциального возбудителя (табл. 2). Наибольшие трудности при лечении возникают при ВП, вызываемой лекарственноустойчивыми штаммами пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (увеличивается роль S. aureus, возбудителей семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в указанных клинических ситуациях чаще имеют место неэффективность стартовой антибактериальной терапии, развитие осложнений и фатальные исходы заболевания. www.who.int. Атипичные микроорганизмы - микроорганизмы, которые не удается идентифицировать при бактериоскопии или посеве на обычные питательные среды. 2 68 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | www.consilium-medicum.com | терапевтическая практика Таблица 2. Группы пациентов с ВП и вероятные возбудители [1] Группа Характеристика пациентов Вероятные возбудители 1 Нетяжелое течение пневмонии (возможность, с медицинских позиций, лечения в амбулаторно-поликлинических условиях) у лиц с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний, не принимавших в течение последних 3 мес системные антибиотики ≥ 2 дней. S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae 2 Нетяжелое течение пневмонии (возможность, с медицинских позиций, лечения в амбулаторно-поликлинических условиях) у лиц с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или принимавшими в течение последних 3 мес системные антибиотики ≥ 2 дней. S. pneumoniae H. influenzae C. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae 3 Нетяжелое течение заболевания (необходимость, с медицинских позиций, госпитализации в отделение общего профиля – терапевтическое, пульмонологическое). S. pneumoniae H. influenzae C. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae 4 Тяжелое течение заболевания (необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии). S. pneumoniae Legionella spp. S. aureus Enterobacteriaceae При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность препарата в отношении потенциальных возбудителей ВП, высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента, благоприятный профиль безопасности, оптимальный режим дозирования (минимальная кратность приема при назначении антибиотика внутрь), приемлемый уровень лекарственных взаимодействий. В настоящее время для лечения ВП у взрослых пациентов рекомендованы β-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и респираторные фторхинолоны. К положительным сторонам β-лактамов следует отнести бактерицидную активность против типичных возбудителей ВП, однако слабыми сторонами этого класса антибиотиков являются отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей (M . pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp.), устойчивость ряда штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы, к «незащищенным» аминопенициллинам (ампициллину, амоксициллину), недостаточную активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении S. pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину, а также в ряде случаев низкую комплаентность терапии (режим дозирования большинства антибиотиков данной группы составляет 3 раза в сутки в течение 7–10 дней). В настоящее время едва ли не повсеместно все большую актуальность приобретает проблема распространения штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину, причем многие из них обладают устойчивостью сразу к нескольким классам антибиотиков (полирезистентные штаммы) [5]. С учетом фармакокинетических особенностей, хорошей переносимости и удобства применения наиболее приемлемым препаратом среди тетрациклинов является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S.pneumoniae, H.influenzae) и атипичных микроорганизмов; несомненным достоинством антибиотика является его низкая стоимость. Однако высокая частота выделения штаммов пневмококка, устойчивых к тетрациклину, в России (27,5–29,6%) не позволяет использовать его в режиме монотерапии для лечения ВП [1]. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) активны в отношении как типичных, так и атипичных возбудителей ВП. Однако следует учиты- 70 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | www.consilium-medicum.com | вать преимущественно бактериостатический механизм действия препаратов (риск индукции и селекции устойчивых штаммов микроорганизмов) и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи при их назначении. Так, по данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997 г. от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S.pneumoniae обладали резистентностью к макролидам [7]. Согласно результатам другого международного многоцентрового исследования PROTEKT [8] распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составляет 31,5%. В 2000–2001 гг. в ряде стран Европы резистентность пневмококков к макролидам составляла от 12,2% (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно). В этой связи применение данного класса антибиотиков в режиме монотерапии нецелесообразно у пациентов с факторами риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae или грамотрицательных энтеробактерий (пожилой или старческий возраст; системная антибактериальная терапия, проводимая в предшествующие 3 мес; осложненное или тяжелое течение заболевания, наличие сопутствующих заболеваний – застойной сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и др.). Респираторные фторхинолоны В этом контексте особого внимания заслуживают так называемые респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) с повышенной по сравнению с «классическими» фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин) активностью в отношении S. pneumoniae (независимо от его чувствительности к пенициллинам и макролидам) и атипичных возбудителей. Здесь следует напомнить, что первый представитель класса хинолоновых антибиотиков – налидиксовая кислота – был открыт в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина [9]. На протяжении более чем двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответст- терапевтическая практика Таблица 3. Классификация хинолонов/фторхинолонов [11] Время появления, годы 1960-е Поколение Препарат Спектр активности I – нефторированные хинолоны Налидиксовая кислота Пипемидиевая кислота Оксалиниевая кислота В основном граммотрицательная флора (Enterobacteriaceae) Грамотрицательная флора, S. aureus 1980-е II – «классические» фторхинолоны Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Ципрофлоксацин Низкая активность против S. pneumoniae, M. pneumoniae и C. pneumoniae 1990-е III – «респираторные» фторхинолоны Левофлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин* Грепафлоксацин* Повышенная активность против S.pneumoniae, M. pneumoniae и C. pneumoniae 2000 IV – «респираторные» фторхинолоны Тровафлоксацин* Клинафлоксацин* Моксифлоксацин Гатифлоксацин Гемифлоксацин Гареноксацин** Повышенная активность против S.pneumoniae, M. pneumoniae, C.pneumoniae, анаэробов *Запрещен к применению. **Находится на стадии клинических испытаний. венно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Новый этап развития препаратов был представлен появлением в 1980-е годы фторированных соединений (фторхинолонов) с принципиально новым уровнем антимикробной активности: антибиотики оказались высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей и характеризовались привлекательными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность и др.). – ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин [10]. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов ограничивала их применение при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в том числе и при ВП. Следующий этап развития хинолонов (1990-е годы.) связан с появлением ди- и трифторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно S. pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данные качества и обусловили название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, – относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям хинолонов/фторхинолонов (табл. 3). Респираторные фторхинолоны обладают высокой бактерицидной активностью в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, Наилучшим антипневмококковым эффектом обладают гемифлоксацин и моксифлоксацин. Моксифлоксацин характеризуется также высокой активностью против анаэробов, сравнимой с таковой имипенема, метронидазола и клиндамицина [12, 13]. Для фторхинолонов характерна концентрационнозависимая бактерицидная активность в отношении пневмококков. На моделях in vitro и in vivo показано, что соотношения ПФК1/МПК2 и, в меньшей степени, Сmax3/МПК наиболее четко коррелируют с антимикробной активностью и эффективностью терапии. Считается, что для фторхинолонов показателями, предсказывающими эффективность, являются ПФК/МПК>100–125 для грамотрицательных микроорганизмов и ПФК/МПК>40–50 для S. pneumoniae. Наибольшие значения ПФК/МПК в отношении пневмококка демонстрируют моксифлоксацин и гемифлоксацин (96 и 97–127 соответственно), тогда как у левофлоксацина этот параметр занимает пограничное положение – 40 (табл. 4). Здесь следует отметить, что существенно более низкая (по сравнению с моксифлоксацином и гемифлоксацином) антипневмококковая активность левофлоксацина несет в себе повышенный риск индукции резистентных штаммов S. pneumoniae к левофлоксацину и остальным респираторным фторхинолонам, сопровождается отдельными случаями терапевтических неудач при его назначении, что заставило североамериканских экспертов рекомендовать использование более высоких доз препарата (750 мг) при лечении ВП4 [18]. Респираторные фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочке бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций. В отличие от левофлоксацина моксифлоксацин и гемифлоксацин лишь в 19 и 27% соответственно выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т.е. элиминация антибиотика осуществляется 1 ПФК – площадь под фармакокинетической кривой. МПК – минимальная подавляющая концентрация. 3 Сmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови. 4 В Российской Федерации данная дозировка препарата не зарегистрирована. 2 | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | 71 терапевтическая практика Таблица 4. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры фторхинолонов при однократном приеме стандартной дозы внутрь [16, 17] Параметр Антибиотик левофлоксацин моксифлоксацин гемифлоксацин 500 99 5,08 1,7 48,0 6,2 40 6,9 31 83 400 91 3,2 1,7 15,4 >20 96 12,1 48 19 320 70 1,19 1,2 7,3–9,0 >20 97–127 8,0 60 27 Доза, мг Биодоступность, % Cmax, мкг/мл Время достижения Cmax препарата в плазме крови, ч Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК, мг/ч/л) Сmax/МПК ПФК/МПК Период полувыведения антибиотика, ч Связывание с белками плазмы, % Выведение через почки в неизмененном виде, % преимущественно неренальными путями, что не требует коррекции дозы антибиотика у пациентов с почечной недостаточностью. Левофлоксацин и моксифлоксацин доступны в лекарственных формах как для перорального, так и парентерального применения, что позволяет их использовать в рамках ступенчатой терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. В противоположность этому гемифлоксацин назначается только внутрь, что ограничивает область его применения преимущественно нетяжелыми формами заболевания. Ступенчатая терапия при среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии имеет ряд очевидных преимуществ как для пациента, так и для стационара. Для пациента это уменьшение количества инъекций, благодаря чему лечение становится более комфортным и снижается риск возникновения постинъекционных осложнений (флебитов, абсцессов, катетерассоциированных инфекций); сокращение срока госпитального лечения благоприятно отражается на психоэмоциональном состоянии пациента и позволяет снизить частоту нозокомиальных инфекций. Для стационара важным является уменьшение затрат в связи с меньшей стоимостью пероральных антибиотиков, устранением дополнительных расходов на специальные медицинские принадлежности (шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов и т.д.), более ранней выпиской больного из стационара. В настоящее время усилия экспертов во всем мире направлены на «сохранение» столь уникального класса антибиотиков для клинической практики. В этой связи их применение должно быть актуализировано, т.е. прежде всего у пациентов «групп риска» – наличие серьезных инвалидизирующих заболеваний внутренних органов, прием в течение последних 3 мес системных антибиотиков ≥ 2 дней и др. Эта тенденция, в частности, нашла отражение в новых согласительных рекомендациях Российского респираторного общества и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (2010 г.) по лечению ВП у взрослых, в которых «респираторные» фторхинолоны рассматриваются как препараты выбора наравне с β-лактамами и макролидами у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших антибиотики за последние 3 мес (табл. 5). Резистентность Несмотря на то что в основном резистентность к данной группе антибиотиков остается невысокой, в ряде стран (Южная Корея, Гонконг) вследствие бесконтрольного применения уже наблюдается клини- 72 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | www.consilium-medicum.com | чески значимая резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину [8]. В Европе более 97% штаммов S . pneumoniae чувствительны к респираторным фторхинолонам [19], в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к левофлоксацину и моксифлоксацину [6]. Однако общие тенденции свидетельствуют о том, что наибольший рост антибиотикорезистентности наблюдается к левофлоксацину, напротив, моксифлоксацин характеризуется низкими темпами роста резистентных штаммов пневмококка (см. рисунок). Для гемифлоксацина таковых данных не существует ввиду относительно непродолжительного периода клинического применения. Безопасность История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и др.) [21]. Среди респираторных фторхинолонов наряду с левофлоксацином наиболее благоприятным профилем безопасности обладает моксифлоксацин, для которого характерно отсутствие нефро-, фото- и гепатотоксичности [22]. Моксифлоксацин не оказывает влияния на продолжительность интервала QT [22]. При применении препарата не зарегистрировано ни одного случая артрита или тендинита [22]. Для гемифлоксацина данная проблема является основной, так как в процессе его применения зарегистрировано появление кожной сыпи (макулопапулезной) при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии [23]. В этой связи не рекомендуется назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов [24]. Кроме того, пока еще незначительный срок клинического применения препарата не позволяет в полной мере оценить безопасность его применения. Таким образом, в клинических ситуациях, требующих назначения респираторных фторхинолонов, наиболее предпочтительным является использование моксифлоксацина. В настоящее время существует терапевтическая практика Таблица 5. Антибактериальная терапия ВП у взрослых [1] Характеристика пациентов Препараты выбора Нетяжелое течение пневмонии (возможность, с медицинских позиций, лечения в амбулаторно-поликлинических условиях) у лиц с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний, не принимавших в течение последних 3 мес системные антибиотики ≥ 2 дней Амоксициллин внутрь или современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) внутрь Нетяжелое течение пневмонии (возможность, с медицинских позиций, лечения в амбулаторно-поликлинических условиях) у лиц с серьезными сопутствующими заболеваниями1 и/или принимавшими в течение последних 3 мес системные антибиотики ≥ 2 дней Амоксициллин/клавуланат± макролид или «респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин) внутрь Нетяжелое течение заболевания (необходимость, с медицинских позиций, госпитализации в отделение общего профиля - терапевтическое, пульмонологическое)2 β-лактам + макролид в/в или «респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин) в/в Тяжелое течение заболевания (необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии) «респираторный» фторхинолон β-лактам +макролид в/в или (моксифлоксацин, левофлоксацин) + цефалоспорин III (цефтриаксон, цефотаксим) в/в Примечание: ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение 2 Предпочтительна ступенчатая терапия 1 значительное количество исследований, посвященных анализу препарата при лечении пациентов с ВП (табл. 6), на основании которых можно сделать вывод о его высокой эффективности при лечении данного заболевания [25–37]. Кроме того, использование моксифлоксацина по сравнению с другими режимами терапии характеризуется высокой рентабельностью лечения. Возможные проблемы и терапевтические рекомендации Как уже было отмечено, наибольшие трудности возникают при лечении пациентов с факторами риска резистентных штаммов S. pneumoniae. К числу последних относятся возраст больных старше 65 лет, системная антибиотикотерапия в последние 3 мес, терапия системными глюкокортикостероидами в последние 3 мес, сопутствующие заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), иммунодефицитные состояния. Современные рекомендации по ведению данной категории больных включают использование комбинированной терапии β-лактамами (защищенные аминопенициллины) + макролид либо монотерапии респираторным фторхинолоном [1]. У пациентов пожилого и старческого возраста кроме высокой частоты обнаружения антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в развитии заболевания возрастает роль β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки, S. aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae, коинфекций атипичных (внутриклеточных) микроорганизмов. Кроме того, у пожилых больных увеличивается риск аспирации (анаэробной инфекции), особенно при наличии серьезной гериатрической патологии (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, последствия острого нарушения мозгового кровообращения). В этой связи у такого рода пациентов рекомендуется в качестве терапии первой линии применение за- Динамика резистентности S. pneumoniae к фторхинолонам [12]. 1,2 – левофлоксацин – гатифлоксацин – моксифлоксацин 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1997 1998 1999 2000 2001 годы щищенных аминопенициллинов, в случае же предшествующей ранее терапии указанными препаратами либо при их неэффективности показано назначение респираторных фторхинолонов. Из числа последних предпочтительны препараты, обладающие также антианаэробной активностью (моксифлоксацин). В частности, по данным многоцентрового проспективного двойного слепого сравнительного исследования эффективности ступенчатой терапии у больных с ВП в возрасте старше 65 лет, моксифлоксацин показал лучшую эффективность по сравнению с левофлоксацином: клиническая эффективность лечения составила 92,2 и 87,9% соответственно [37]. У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение комбинированной терапии β-лактам ± макролид либо монотерапии респираторными фторхинолонами, так как использование в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении атипичных микроорганизмов улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре. При наличии факторов риска антибиотикорезистентных | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | 73 терапевтическая практика Таблица 6. Результаты исследований по оценке эффективности лечения ВП моксифлоксацином [27] Авторы Препарат Количество пациентов Возраст пациентов Курс, дни Эффективность, % клиническая бактериологическая Fogarty. и соавт., 1999 [28] Patel и соавт., 2000 [29] Hoeffcen и соавт., 2001 [30] Petitpretz и соавт., 2001 [31] Finch и соавт., 2002 [32] Torres и соавт., 2003[33] Jardim и соавт., 2003 [34] Katz и соавт., 2004 [35] Portier и соавт., 2005 [36] Fogarty и соавт., 2005 [37] Welte и соавт., 2005 [38] Anzueto и соавт., 2006 [39] Моксифлоксацин Кларитромицин Моксифлоксацин Моксифлоксацин Моксифлоксацин Кларитромицин Моксифлоксацин Амоксициллин Моксифлоксацин Амоксициллин/клавуланат ± кларитромицин Моксифлоксацин Амоксициллин + кларитромицин Моксифлоксацин Амоксициллин Моксифлоксацин Цефтриаксон → цефуроксим ± макролид ± метронидазол Моксифлоксацин Амоксициллин/клавуланат ± рокситромицин Моксифлоксацин Моксифлоксацин Цефтриаксон ± эритромицин Моксифлоксацин Левофлоксацин 194 188 196 180 177 174 177 185 258 280 48 49 49 48,4±20,6 48±20,8 48,2±19,2 52±20,5 49,9±20,6 55,2±20,6 55,9±19,6 10 10 10 10 10 10 10 10 7–14 7–14 97 95 94 93,9 94,4 94,3 91,5 89,7 93,4 85,4 97 93 91 72,5 78,7 70,7 89,7 82,4 93,7 81,7 215 231 34 36 108 113 52,7±18,7 49,3±18,7 51,9 48,6 59,4±19 58,7±20,5 7–14 7–14 10 10 7–10 7–10 93,5 93,9 94,1 91,7 83,3 79,6 Н.о. Н.о. 88,2 87,5 82,3 62,5 151 138 59,3±17,9 62,4±18 10 10 86,8 87 76,7 74,2 131 161 156 141 140 56,4 ≥65 (43,5%) ≥65 (41%) 67,9±7,1 77,4±7,7 7–14 7–14 7–14 7–14 7–14 95,4 85,7 86,5 92,9 87,9 92,9 Н.о. Н.о. 81 75 Примечание. Н.о. – не определяли. микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и др., пациенты с факторами риска грамотрицательных энтеробактерий, проводимое ранее лечение β-лактамными антибиотиками, пневмония у пациентов, проживающих в домах престарелых) более предпочтительно использование респираторных фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии [38]. В настоящее время имеются данные контролируемых исследований о высокой эффективности монотерапии респираторными фторхинолонами при тяжелой ВП, сравнимой с комбинированным лечением β-лактамом с макролидом [36]. Однако подобные исследования немногочисленны, вследствие чего отечественные эксперты рекомендуют в качестве альтернативной схемы лечения тяжелой ВП применение респираторных фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Полный список литература приведен на сайте: www.consilium-medicum.com Литература 1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: OOO «Издательский дом «М-Вести», 2006. 2. Bariffi F, Sanduzzi A, Ponticiella A. Epidemiology of lower respiratory tract infections. J Chemother 1995; 7: 263–76. 3. Barlow GD, Lamping DL, Davey PG et al. Evaluation of outcomes in community-acquired pneumonia: a guide for patients, physicians and policy-makers. Clin Inf Dis 2003; 3: 476–88. 74 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | www.consilium-medicum.com | 4. Marrie TJ. Epidemiology, pathogenesis, and microbiology of community-acquired pneumonia in adults. 2008. www.uptodate.com 5. Amsden GW, Amankwa K. Pneumococcal resistance: The treatment challenge. Ann Pharmacother 2001; 35 (4): 480–8 . 6. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. биол. и антимикроб. химиотер. 2006; 1 (8): 33–4 7 . 7. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC et al. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997–1999. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 2): S81–93. 8. Shams E, Evans M. Guide to Selection of Fluoroquinolones in Patients with Lower Respiratory Tract Infections. Drugs 2005; 65 (7): 949–91. 9. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000; 46: 17–24. 10. Anderson MI, MacGowan AP. Development of the quinolones. JАС 2003; 51 Suppl. S1: 1–11. 11. Emmerson AM, Jones AM. The quinolones: decades of development and use. JАC 2003; 51 Suppl. S1: 13–20. 12. Nord C, Edlund C. Susceptibility of anaerobic bacteria to BAY 12–8039, a new methoxyquinolone. Clin Microb Infection 1997; 3 (Suppl. 2): 285. 13. MacGowan A, Bowker K, Holt H et al. BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone: comparative in vitro activity with nine other antimicrobials against anaerobic bacteria. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 503–9 . 14. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson JL et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. терапевтическая практика Diagn Microb Infect Dis 2001; 40: 51–7 . 15. Koeth LM, Jacobs MR, Bajaksouzian S et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin to other fluoroquinolones and non-quinolone agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Unated States in 1999–2000. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19: 33–7 . 16. Davis SL, Neuhauser MM, McKinnon. Quinolones. www.antimicrobe.org 17. Zanel GG, Noreddin AM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 459–63. 18. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of CommunityAcquired pneumonia in Adults. Clin Infect Dis 2007; 44: 27–72. 19. Jones M, Draghi D, Thornsberry C, Sahm D. A current perspective on S. pneumoniae and H.influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abstr. 1629. 20. Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology Letters 2002; 127: 269–77. 21. Jannini P, Mandel L. An updated safety profile of moxifloxacin. J Chemoter 2002; 14 (2): 29–34. 22. Morganroth J, DiMarco J, Anzueto A et al. A randomized trial comparing the cardiac rhytm safety of moxifloxacin vs levofljxacin in elderly patients yospitalized with Community-Acguired pneumonia. Chest 2005; 5 (128): 3398–406. 23. Ball P, Mandell L, Patou G et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 421–9 . 24. Ferrara A. A brief review of moxifloxacin in the treatment of elderly patients with Community-Acguired pneumonia. Clin Inter IN aging 2007; 2 (2): 179–87. 25. Fogarty S, Grossman C, Williams S et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs. clarithromycin for CommunityAcguired pneumonia. Effect Med 1999; 16: 748–63. 26. Patel T, Pearl J, Williams S et al. Efficacy and safety of ten day moxifloxacin 400 mg once daily in the treatment of patients with Community-Acguired pneumonia. Respir Med 2000, 94: 97–105. 27. Hoeffcen G, Meyer H, Winter J et al. Efficacy and safety of two oral day moxifloxacin regimens to oral clarithromycin in the treatment of patients with CommunityAcguired pneumonia. Respir Med 2001; 95: 553–64. 28. Petitpretz P, Arvis P, Marel M et al. Oral moxifloxacin vs. high-dosade amoxicillin in the treatment of mild to moderate, Community-Acguired subjected pnumococcal pneumonia in aduls. Chest 2001, 119: 185–95. 29. Finch R, Schurmann D, Collins O et al. Randomized controlled trial of seqentual i.v. and oral moxifloxacin compared with seqentual i.v. and oral co–amoxiclav with oe without clarithromycin in patients with Community–Acguired pneumonia reguiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 1746–54. 30. Torres A, Muir J, Corris P et al. Effectivenes of oral moxifloxacin in standart first-line therapy in CommunityAcguired pneumonia. Eur respir J 2003; 21: 135–43. 31. Jardim J, Rico J et al. A comparison of moxifloxacin and amoxicillin in the treatment of Community-Acguired pneumonia in Latin America: results of a multicenter clinical trial. Arch Bronconeumol 2003, 39: 387–93. 32. Katz E, Larsen L., Fogarty C et al. Safety and efficacy of seqentual i.v. to p.o. moxifloxacin versus conventional combination for the treatment of Community-Acguired pneumonia in patients reguiring initial i.v. therapy. J Emerg Med 2004; 27: 395–405. 33. Portier H, Brabilla C, Carre M et al. Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin-clavulanate plus roxitromycin for nonsevere Community-Acguired pneumonia in aduls with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 367–76. 34. Fogarty C, Torres A, Choudhri S et al. Efficacy of moxifloxacin for treatment of penicillin-, macrolideand multidrug-resistant S.pneumoniae in CommunityAcguired pneumonia. Int J Clin Pract 2005; 59: 1253–9 . 35. Welte T, Petermann W, Schurmann D et al. Treatment with seqentual i.v. or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvent than was standart therapy for hospitalized with Community-Acguired pneumonia. Clin Effect Dis 2005; 41: 1697–705. 36. Anzueto A, Niederman M, Pearle J et al. CommunityAcguired pneumonia recovery in the elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin. Clin Effect Dis 2006; 42: 73–81. 37. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2007; 9 (1): 4–19. 38. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluorquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Eng J Med 1999; 341: 233–39. 39. Eisen S, Miller D, Woodward R et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150: 1881–4 . Индекс лекарственных препаратов: Моксифлоксацин: Авелокс (Байер Шеринг Фарма) * | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 3 | 75
