Диагностика латентного туберкулеза с помощью теста

НОВЫЙ МЕТОД
ДИАГНОСТИКИ
ЛАТЕНТНОГО
ТУБЕРКУЛЕЗА
QuantiFERONTB Gold
ЗАО БиоХимМак
Смирнова М.А.
Туберкулез: история
 Палеолит (Израиль) – 9000 лет
 Египетские мумии: туберкулез
позвоночника (5000 лет),
Индия (3300 лет), Китай (2300
лет)
 17-18 вв- урбанизация
 19в - индустриализация
TB = до 25% смертей среди
взрослого населения
Ежегодная смертность от
туберкулеза в мире
Туберкулез в современном мире
 По оценкам ВОЗ ежегодно в
мире фиксируется 8,8 млн
новых случаев туберкулеза и
около 2 млн смертей от этого
заболевания.
 Каждые 17 секунд в мире 1
человек умирает от
туберкулеза
 Каждый третий в мире
инфицирован Mycobacterium
tuberculosis, а это два
миллиарда человек.
 Туберкулез – главная причина
смерти ВИЧ-инфицированных
 В 2008 г в мире
зафиксировано 390,000 510,000 случаев MDR
туберкулеза.
WHO Global Control Report, 2009
Туберкулез в Российской Федерации
В России в
2008 г ежедневно
умирало от
туберкулеза 68
человек (в 2007г
– 72), а каждый
час – 3 человека.
В РФ среди
всех умерших в
2008 г в
стационаре от
инфекционных и
паразитарных
болезней – 70%
умерло от
туберкулеза.
Шилова, Эпидемиология и санитария, 2/2009
ТУБЕРКУЛЕЗ
 Инфекционная доза, возможно, <10 клеток.
 При отсутствии лечения один больной активным
туберкулезом может инфицировать 10 - 15 человек в год.
Иммунный ответ: активный и
латентный туберкулез
Активный туберкулез vs
латентный туберкулез (LTBI)
Из 100 здоровых людей,
подвергшихся воздействию
высокой дозы возбудителя:
5% начнут в скором
времени проявлять
симптомы болезни.
Около 5% вообще
невосприимчивы к инфекции
У 90% латентный
туберкулез
("тубинфицированность").
Носители латентной инфекции могут заболеть активным туберкулезом
с вероятностью 5% в течение остальной жизни.
Латентный туберкулез
(тубинфицированность)
Нет симптомов туберкулеза
Человек не чувствует себя больным
Человек не является источником
заражения
Кожный тест обычно положителен
В ряде случаев может развиться
активный туберкулез (при отсутствии
специфического лечения)
Диагностика туберкулеза
Кожный тест
Ложно положительная реакция у
лиц не страдающих туберкулезом
(вакцинация BCG, др. возбудители)
Ложно отрицательная реакция у
лиц с туберкулезом
Необходим повторный визит в врачу
через 2-3 дня для учета результатов
теста
Субъективная оценка результата
(два разных специалиста – два
ответа)
Бустерный эффект
Неправильное введение
туберкулина
Почтенный возраст теста – 100 лет…
Ослабление кожной реакции или ложно
отрицательный результат кожного теста
 Вирусные инфекции (например, ВИЧ, корь, паротит, ветряная оспа)
 Бактериальные инфекции (например коклюш, бруцеллез, лепра,
диссеминированный туберкулез)
 Грибковые инфекции
 Вакцинация живыми вирусами (например, корь, паротит, полиомиелит)
 Недоедание/белковое истощение
 Лимфоидные опухоли (например, заболевание Ходжкина, лимфома,
хронический лимфоцитарный лейкоз)
 Саркоидоз
 Лекарственная терапия (кортикостероиды, иммунодепрессанты)
 Возраст (новорожденные и пожилые)
 Туберкулезная инфекция, приобретенная в течение последних 8 недель
 Другие факторы, вызывающие подавление клеточного иммунитета
 Местные повреждения кожи (дерматит, травма)
 Некорректное хранение и обращение с туберкулином
 Неправильное использование (связанное с внутрикожным введением и оценкой
уплотнения) …….
Усиление кожной реакции или ложно
положительный результат кожного теста
Контакт или инфекция
нетуберкулезными микобактериями
Вакцинация BCG
Травма или раздражение кожи в месте
введения туберкулина перед оценкой
результата теста…
Кожный тест - у кого действительно
есть туберкулез???
 Нет возможности дифференцировать ложно
положительный результат от истинно
положительных, следовательно, каждый
положительный результат требует
дополнительной диагностики и лечения
 Стоимость дополнительных исследований:
оплата медицинского персонала,
рентгенография, лекарственные препараты,
побочное действие, диагностика для членов
семьи пациента…
Диагностика туберкулеза
QuantiFERON
(QFT) Gold
одобрен FDA
(2004)
Латентный
туберкулез
Туберкулиновый
тест
(1890)
1880
Активный Микроско
пия
туберкуле мокроты
(1882)
з
1900
Рентгенограф
ия (1896)
Культуральны
й метод
(1882)
Тест IGRA
разработан
для КРС
QFT In-Tube
одобрен во
всех развитых
странах
(1990)
(2009)
X
X
X
1920
1940
1960
1980
X
X
X
X
X
2000
NAT
2020
Кожный тест vs. тест in vitro
Andersen P et al, Lancet 2000
Современная диагностика туберкулеза –
использование TB-специфичных
антигенов
Диагностика латентного туберкулеза –
метод QuantiFERON®-TB Gold IT
Диагностика латентного туберкулеза –
метод QuantiFERON®-TB Gold IT
QFT в 6 раз точнее кожного теста прогнозирует развитие активного туберкулеза
Чувствительность при активном
туберкулезе
QFT на 34% более
чувствителен, чем
кожный тест при
активном
туберкулезе
P < 0.001
Клинические характеристики
QuantiFERON TB-Gold
 Чувствительный тест – точное выявление
лиц с инфекцией, как латентной, так и с
активной (максимальное количество истинно
положительных результатов)
 Специфичный тест – точное выявление
неинфицированных лиц (максимальное
количество истинно отрицательных
результатов)
ни
Педиатрия
 Как минимум у 50% детей младшего возраста
и 15% более старших детей с LTBI (не
получающих лечение) в течение 2 лет после
инфицирования развивается активный
туберкулез (Shingadia, Novelli, Lancet Infect Dis 2003; 3:624-32).
 Риск инфекции среди детей, контактирующих
с больными взрослыми, превышает 50% (Almeida
et al., Pediatr Infect Dis J 2001; 20:1061–5).
Педиатрия
•
•
•
•
336 детей (средний возраст 54 месяца) протестированы QFT и TST
16 - диагностирован активный TB
44 с LTBI – выявлены на основании результатов TST!
276 неинфицированных - на основании результатов TST!
– НО все эти дети либо контактировали с больными, либо были
усыновлены из эндемичных стран
•
Высокая чувствительность QFT (93.8%) при активном TB у детей
•
TST возможно “пропустил” 23 случая LTBI (QFT – более высокая
специфичность)
Bianchi et al The Pediatric Infectious Diseases Journal 2009
Педиатрия
 «QFT может заменить TST при выявлении латентной туберкулезной
инфекции у детей в возрасте ≤ 5 лет, особенно в тех случаях когда
имеет место ложно положительный результат кожного теста
вследствие вакцинации BCG или инфекции нетуберкулезными
микобактериями».
Okada et. Al., Epidemiol Infect 2007; 8:1-9.
 2 ребенка (возраст < 6 мес ) с подозрением на перинатальный
туберкулез.
TST – отрицательный результат (рентгенография – подозрение на
милиарный туберкулез)
QFT – положительный результат
Спустя 6 недель из аспиратов желудка выделена культура MTB
Connell et al., Clin Infect Dis 2006; 42:82–5.
Иммуносупрессия: риск развития
активного туберкулеза
*Увеличение риска развития активного TB по сравнению с общей популяцией
ВИЧ/СПИД
 ВИЧ является одним из наиболее важным среди
известных факторов риска для реактивации LTBI.
 У пациентов с коинфекцией ВИЧ и M. tuberculosis
риск перехода латентного туберкулеза в активный
повышается в 50-200 раз.
 Этот риск также растет у пациентов, получающих
антиретровирусную терапию.
 Туберкулез является основной причиной смерти
среди пациентов, страдающих ВИЧ/СПИД.
 В регионах с большой распространенностью ВИЧ
количество случаев туберкулеза растет.
ВИЧ/СПИД
 Было показано, что при использовании у
ВИЧ-инфицированных пациентов с активным
туберкулезом QuantiFERON отличается
более высокой чувствительностью, чем TST
(77-85% по сравнению с 15-46%).
Vincenti et al., Clin exp Immunol 2007; 150:91-8
Nagai et al., Kekkaku 2007; 82:635-40
ВИЧ/СПИД
Результаты, полученные в
QuantiFERON, отличаются очень
высокой воспроизводимостью.
Исследование в США: только 3 из 206
образцов, проанализированных в
дублях, показали несовпадающий
результат.
•
Jones et al., Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11:1190-5
ВИЧ/СПИД
 Среди пациентов с ВИЧ инфекцией
вероятность ложноотрицательного
результата TST увеличивается по мере
снижения количества CD4-клеток.
 Неопределенные результаты в QuantiFERON
преобладают у пациентов, имеющих <100
CD4-клеток/мкл. В таких случаях TST обычно
отрицателен и, в отличие от QuantiFERON, не
позволяет дифференцировать истинно
отрицательные результаты от анергии.
Скрининг среди работников
системы здравоохранения
 Швейцария: 777 медиков
• 87.4% вакцинированы BCG (12.1% вакцинированы
несколько раз)
• Только 59 (7.6%) были QFT положительны
(ассоциация с факторами риска: происхождение из
эндемичных стран, уровень потенциальной
опасности на рабочем месте)
Stebler et al 2008. Infect. Control Hosp. Epidemiol.
 Распространенность LTBI среди медицинских
работников:
Германия 10%
Португалия 30%
Скрининг среди работников системы здравоохранения
Отслеживание контактов с
больными туберкулезом
 >20,000 людей, контактировавших с больным (AFB +)
работником супермаркета:
“...результаты TST были ассоциированы с возрастом, в то
время как положительный отклик по интерферону-γ (QFT) был
четко связан c общим временем, проведенным в супермаркете
…таким образом, результаты теста in vitro были ассоциированы
с риском инфекции, в отличие от результатов TST.”
Arend et al., Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(6):618-27
Отслеживание контактов с
больными туберкулезом
Швейцария, армия
A:тот же взвод, та же спальня;
B: тот же взвод другая спальня;
C:персонал и пациенты госпиталя,
D:новобранцы из трех других взводов и
командование
Bodmer, Vancouver 2007
Международные контакты
(путешественники…)
 Путешественники /экспатрианты, проводящие в эндемичных районах > 3
месяцев.
 Медицинские работники (включая студентов) работающие/волонтеры в
местностях с высокой распространенностью TB .
 Люди, работающие в условиях повышенного риска (например, лагеря
беженцев и транзитные лагери).
 Риск, связанный с постоянными путешествиями (например, коммерческие
авиаперевозчики).
 Иностранные студенты.
 Туристы /путешественники длительное время (> 3месяцев) – пребывающие в
районах с высокой распространенностью TB .
Рекомендуется проводить тест перед поездкой и через 8 -10 недель после
возвращения. Для лиц, путешествующих постоянно, рекомендован ежегодный
скрининг.
Международные визовые требования. Многие страны
требуют тестирования для иммигрантов, беженцев и
соискателей убежища.
Рекомендации и руководства
CDC 2005 guidelines (MMWR 2005;54(RR15):49-55):
 Рекомендация: QFT-G может быть
использован во всех случаях, когда
в настоящее время использовался
TST, включая исследование
контактов, тестирование
иммигрантов и периодическое
тестирование работников
здравоохранения
• QFT-G может быть использован
вместо (но не в дополнение к)
TST
CDC guidelines for preventing the
transmission of TB in healthcare settings
(MMWR 2005; 54(RR-17):1-141):
 QFT-G может быть использован
вместо TST для надзора за
распространением инфекции
Рекомендации и руководства
UK National Institute for Health
and Clinical Excellence (NICE)
2006 guidelines:
 Двухшаговая (гибридная)
стратегия для диагностики
LTBI: начальный скрининг
TST, затем лица с
положительным
результатом (или те, у кого
результаты TST могут быть
недостоверны, или TST
противопоказан) должны
быть протестированы с
помощью IGRA для
подтверждения
поожительного результата
TST.
Рекомендации и руководства
National Institutes of Health - 2008
Рекомендуется выполнение QFT (или
TST):
Во время первичного обследования
ВИЧ-инфицированных пациентов.
Перед началом антиретровирусной
терапии независимо от количества
CD4 клеток.
Повторно у пациентов с
прогрессирующим заболеванием
ВИЧ (т.е. CD4+ <200 клеток/мкл),
после начала антиретровирусной
терапии (при росте количества
СD4+ клеток свыше 200
клеток/мкл).
2009 год – QuantiFERON включен в
национальные руководства и
рекомендации 17 стран:
США, Канада, Великобритания, Япония, Франция,
Испания, Италия, Германия, Швейцария, Австралия,
Нидерланды, Дания, Чехия, Словакия, Корея,
Польша и Норвегия.
 Три основных подхода:
– TST должен быть полностью заменен IGRA (т.e.
используется только IGRA)
– Можно использовать или TST или IGRA
– Двухшаговый подход: сначала TST, затем IGRA
2010 г – QuantiFERON-TB
зарегистрирован в Российской
Федерации