МОСКОВСКИЙ ИНЖЕНЕРНО-ФИЗИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

МОСКОВСКИЙ ИНЖЕНЕРНО-ФИЗИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ)
На правах рукописи
ЧЕРНЯВСКИЙ ИГОРЬ ЛЕОНИДОВИЧ
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ И АУТОРЕГУЛЯЦИИ
ПРИ ТЕЧЕНИИ КРОВИ В СОСУДАХ
Специальность 05.13.18 — математическое моделирование,
численные методы и комплексы программ
Диссертация на соискание учёной степени
кандидата физико-математических наук
Научный руководитель — доктор физико-математических наук,
профессор Кудряшов Николай Алексеевич
Москва — 2008
Содержание
Введение
3
1 Математические модели взаимодействия стенки сосуда и
потока крови
1.1 Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Зависимость давления крови от радиуса артерии . . . . . .
1.3 Вывод уравнения состояния для вязкоэластичного сосуда
с помощью вариационного подхода . . . . . . . . . . . . . .
1.4 Гидродинамическое описание кровотока в сосудах . . . . .
1.5 Математические модели взаимодействия потока крови со
стенкой артерии и методы их исследования . . . . . . . . .
1.6 Выводы по первому разделу . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии
2.1 Система уравнений для описания течения крови в вязкоэластичном сосуде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях . . . . . . . . . . . . . . .
2.4 Численное моделирование распространения возмущений в
вязкоэластичном сосуде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.5 Выводы по второму разделу . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
14
15
18
24
29
39
44
45
45
49
60
65
69
3 Регуляция кровотока с помощью оксида азота в тонкостенной артерии
3.1 Механизм эндотелий-зависимого расслабления
мышц в стенке артерии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Основные предположения модели для описания процесса
локальной ауторегуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Динамическая система для описания адаптации артерии к
изменению кровотока с учетом биохимических процессов .
3.4 Исследование устойчивости равновесного состояния артерии
3.5 Качественный анализ динамической системы
ауторегуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.6 Выводы по третьему разделу . . . . . . . . . . . . . . . . .
70
71
73
81
83
85
92
4 Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии
93
4.1 Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов . . . . . . . . . 93
4.2 Система уравнений для описания течения крови в артерии,
с учетом ”активного” напряжения . . . . . . . . . . . . . . 95
4.3 Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном
сосуде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.4 Модель для описания расширения ”пассивной” артерии . . 99
4.5 Стационарные распределения концентраций оксида азота
и ионов кальция в сосудистой стенке . . . . . . . . . . . . . 101
4.6 Численное моделирование процесса ауторегуляции вблизи
равновесного состояния артерии . . . . . . . . . . . . . . . 103
4.7 Выводы по четвертому разделу . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Заключение
115
Приложение: алгоритмы численного моделирования
117
Список литературы
121
2
Введение
Объектом исследования диссертационной работы являются математические модели процессов распространения нелинейных волн и ауторегуляции при течении крови в артериях.
Актуальность работы. Сосуды кровеносной системы (артерии, артериолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции [1–4]. Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом
к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к
сглаживанию импульсов давления.
Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению,
как первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение
проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета артерии вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к
ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии. Нарушением демпфирующей
функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к
повышению кровяного давления (гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов. Поэтому представляет интерес построение и анализ
модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда.
Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторная функция характерна для артерий среднего
и малого калибра, вплоть до прекапилляров [6]. Глобальное или местное
изменение сопротивления потоку крови позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.
3
Исследование особенностей волновых процессов и ауторегуляции при
течении крови в артериях может способствовать изучению развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данное направление носит как фундаментальное, так и прикладное значение, поскольку понимание роли механических свойств артерии и биохимических процессов в ее стенке при адаптации к кровотоку дает возможность построения упрошенных математических моделей и программных комплексов,
воссоздающих основные свойства кровотока в артерии. Характеристики
кровотока, измеряемые с помощью современных методов доплеровской
ультразвуковой и лазерной флоуметрии [6], могут быть проанализированы на предмет проявления сосудистых патологий путем их сравнения
с результатами математического моделирования. Это позволяет создавать новые методы неинвазивной диагностики (без хирургического вмешательства) в клинической практике [7].
Изучение Т. Юнгом, Д. Дж. Кортевегом и А. И. Моэнсом [8, 9] влияния таких механических свойств артерии как упругость и толщина ее
стенки, а также плотность крови на скорость распространения пульсовой волны давления стимулировало последующие исследования в этом
направлении. В большинстве ранних подходов при изучении кровотока
в сосудах использовались линейные модели [10]. Однако, необходимость
учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [11–13]. Для описания взаимодействия стенки упругой трубки с потоком жидкости в ряде
работ получены уравнения, связывающие давление в жидкости с радиусом трубки [14–17]. Анализ нелинейных одномерных замкнутых систем в
длинноволновом приближении приводит к набору редуцированных уравнений [14, 17–20]. Среди них имеются уравнения Буссинеска, Бюргерса,
Кортевега - де Вриза и Кортевега - де Вриза — Бюргерса.
Влияние отражения волн давления на ветвлениях артерий изучено
в работах [11, 21, 22]. Вопросы существования автоколебательных процессов при пережатии артерии и образования осциллирующих ударных
фронтов при пережатии артерии (звуки Короткова), а также коллапса (схлопывания) некоторых кровеносных сосудов исследованы в работах [23–26].
4
Целый ряд работ посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязкоупругих и упругих трубках с использованием метода конечных разностей [27] и конечных элементов, (см., например, обзорную работу А. Квартерони с соавторами [28]). При этом, высшие производные,
отвечающие вязкоэластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования [15]. Вместе с тем, вязкоэластичность
стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных колебаний в потоке крови, что подчеркивалось, например, в работах
Т. Педли и др. [11].
Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения
состоит в прямом переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [14,15,29]. Но в ряде
случаев, например, для резистивных артерий, имеющих мощный гладкомышечный слой, необходимо учитывать различия обычной ”пассивной”
и ”активной” трубок. Как отмечается в ряде работ, механическая природа локальной регуляции тонуса артериальной стенки при постоянном
кровяном давлении обусловлена сдвиговым напряжением на его поверхности [5, 30–33]. Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии — рассмотрение механизма расширения сосуда
(вазодиляции) под действием оксида азота (NO), выделяемого в эндотелиальном слое клеток, выстилающих русло сосуда [5, 34–38]. Это, так
называемый, эндотелий-зависимый фактор расслабления гладких мышц
– оксид азота (EDRF-NO), впервые обнаруженный в 1980 году Р. Фурчготтом с соавторами [39, 40]. Впоследствии, оксид азота был предложен
в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эндотелиальным и гладкомышечным слоем.
Процесс диффузии оксида азота в сосудистой стенке впервые изучался в работах [41,42]. В последующих работах предложены различные модели диффузии, конвекции и реакции с участием оксида азота [38,43–45].
Моделирование мышечного сокращения, начатое А. Хиллом и А. Хаксли [46, 47], развито в работах [48–52]. Математическая модель для процесса адаптации (ремоделирования) стенки артерии к длительному изменению характеристик кровотока представлена в [37]. В работе [53] ре5
гуляция кровотока описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений, с учетом временной задержкой. Упрошенная
динамическая модель ауторегуляции, без учета диффузии оксида азота
в стенке артерии, предложена в работе [54].
Наиболее полное описание современного состояния исследований, посвященных математическому описанию распределения оксида азота в
стенке кровеносного сосуда и участия NO в регуляторных реакциях,
представлено в обзорной работе С. А. Регирера, Н. Х. Шадриной [55],
в которой подчеркивается отсутствие удовлетворительных экспериментальных и теоретических описаний, учитывающих одновременно биохимические процессы, протекающие в стенке сосуда, и активность гладких
мышц стенки.
Несмотря на многолетний интерес к проблеме математического описания кровообращения, некоторые задачи остаются открытыми и малоизученными. При описании распространения возмущений в кровеносном
сосуде часто не учитывается нелинейная вязкоэластичность материала
стенки, существенная для описания демпфирующей функции артерии и
объяснения формы пульсовых волн давления и расхода [11]. До настоящего времени, не существовало комплексных исследований процесса локальной регуляции кровотока, учитывающих гидродинамическое напряжение сдвига, действующего на стенку артерии, и протекающие в ней
диффузионно-кинетические процессы [55,56]. Поэтому, эти вопросы требуют дополнительного изучения.
Целью диссертационной работы является исследование распространения пульсовых волн и изучение особенностей процесса ауторегуляции
при течении крови в артерии.
Методы исследования. В диссертационной работе использовано сочетание аналитических и численных методов исследования. Для вывода математических моделей применялся вариационный подход, метод
усреднения, элементы теории упругих оболочек и диффузионно-кинетических процессов. При анализе и упрощении полученных систем уравнений использовались подходы теории возмущений, метод многих масштабов и теория динамических систем. Для поиска точных решений нели6
нейных дифференциальных уравнений применялся метод ”простейших”
уравнений [57]. При нахождении численного решения задач, соответствующие математические модели аппроксимировались с помощью конечноразностных одношаговых и итерационных методов.
В диссертационной работе решены следующие задачи:
• предложена математическая модель для описания течения крови в
сосудах;
• получены нелинейные эволюционные уравнения для описания нелинейных волн давления в вязкоэластичном сосуде;
• найдены точные решения уравнений, описывающие распространение возмущений в артерии;
• изучены аналитические свойства динамической модели, описывающей процесс ауторегуляции кровотока в приближении тонкостенной артерии;
• проведено численное моделирование процесса локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов;
• выполнено сравнение результатов расчета с экспериментальными
данными.
Научная новизна работы.
• Предложена математическая модель локальной ауторегуляции кровотока в артерии с помощью сдвигового напряжения, с учетом диффузионных процессов для оксида азота;
• Изучены случай регуляции кровотока в тонкостенном сосуде и случай пассивного расширения артерии под воздействием вазодиляторов (сосудорасширяющих препаратов);
• Получено уравнение движения стенки нелинейно-вязкоэластичного
сосуда с помощью вариационного подхода;
7
• Расширено семейство нелинейных эволюционных уравнений, используемых при описании распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде;
• Найдены точные решения для описания нелинейных волн давления
в артерии;
• Установлена роль вязкоэластичности в обеспечении устойчивости
равновесного состояния артерии и проведено исследование влияния
диссипативных процессов на демпфирующую функцию кровеносного сосуда.
Обоснованность и достоверность результатов работы определяется
выбором математических моделей, основанных на законах сохранения,
а также подтверждаются сравнением результатов численных расчетов с
тестовыми точными решениями и экспериментальными данными.
Апробация работы. Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных семинарах и конференциях: на семинаре кафедры прикладной математики МИФИ «Современные проблемы математики» в 2005 и 2006 годах;
на семинаре Лаборатории информационных технологий Объединенного
института ядерных исследований, Дубна, сентябрь 2007 года; на семинаре кафедры Гидромеханики МГУ под руководством А.В. Аксенова и
А.Н. Голубятникова, сентябрь 2007 года; на IX всероссийском съезде
по теоретической и прикладной механике, Нижний Новгород, Россия,
август 2006; на XIII международной научной конференции студентов,
аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006», МГУ, Москва, Россия,
апрель 2006 года; на XXXII и XXXIII международной летней школе–
конференции «Актуальные проблемы механики», Санкт-Петербург, Россия, июнь 2004 и 2005 года (APM-2004, APM-2005); на V съезде по физиологическим течениям, Империал Колледж, Лондон, Великобритания,
сентябрь 2007 года; на ежегодной Научной Сессии МИФИ в 2004, 2005,
2006 и 2007 годах [58–66].
Практическая значимость работы. Получаемые в диссертационной
работе модели могут быть использованы в клинической практике для ди8
агностирования и прогнозирования развития патологических процессов
в стенке артерии и при конструировании искусственных сосудов.
На защиту выносятся:
• математическая модель для описания течения крови в вязкоэластичном сосуде с учетом нелинейных механических свойств стенки;
• математическая модель для описания процесса локальной ауторегуляции кровотока с учетом сдвигового напряжения и биохимических реакций в стенке артерии;
• нелинейные эволюционные уравнения для описания пульсовых волн
в потоке крови;
• точные решения семейства нелинейных эволюционных уравнений
четвертого порядка для описания распространения волн давления
в артерии;
• точные стационарные решения для концентраций основных реагентов процесса ауторегуляции;
• условие линейной устойчивости стационарного состояния в задаче
локальной ауторегуляции;
• результаты численного моделирования процесса ауторегуляции кровотока в артерии.
Краткое содержание работы.
Первый раздел посвящен выводу математических моделей, которые
будут детально рассмотрены в последующих главах. Представлен исторический обзор задач гемодинамики и развитие методов их исследования. Обсуждаются уравнения состояния, характеризующие соотношение
между напряжениями и деформациями для биологических тканей стенки кровеносного сосуда. С помощью вариационного принципа наименьшего действия для полной механической энергии артерии получено уравнение связи давления крови и радиуса сосуда.
9
Приводятся профили осевых скоростей для двумерного аксиальносимметричного течения несжимаемой жидкости в вязкоэластичном сосуде. Учитываются установившиеся режимы для квазистационарного и
пульсирующего потока. В квазиодномерном приближении получены гидродинамические уравнения сохранения массы и импульса, усредненные
по поперечному сечению артерии.
Рассматриваются аналитические и численные подходы к изучению
замкнутых систем уравнений, описывающих взаимодействие потока крови и сосудистой стенки для моделей различной размерности и в разных
геометриях. Обсуждаются вычислительные сложности задач гемодинамики и перспективы сочетания аналитических и численных методов,
позволяющих выделить существенные механические свойства артерии
и определить их влияние на особенности кровотока.
Во втором разделе предложено описание методов анализа сформулированной в первом разделе системы уравнений течения несжимаемой жидкости в нелинейно-вязкоэластичном аксиально-симметричном
сосуде. Предполагается, что течение характеризуется большими числами
Рейнольдса и является докритическим, то есть скорость течения много
меньше скорости распространения возмущений в потоке.
Для линеаризованной системы уравнений гемодинамики находится
скорость Моэнса–Кортевега распространения волн давления, расхода и
эластических волн в кровеносном сосуде. Выбираются безразмерные переменные и исходная система уравнений анализируется с привлечением математического аппарата теории возмущений и метода многих масштабов, учитывающих наличие малых параметров. Находится семейство
нелинейных эволюционных уравнений для описания распространения
длинноволновых возмущений (пульсовых волн) в сосуде.
Получены точные решения некоторых уравнений из этого семейства
и приводится классификация влияния механических свойств модели на
эволюцию возмущений в различных пространственно-временных масштабах. Представлено численное исследование волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и выполнено сравнение различных типов диссипации при распространении пульсовой волны. Показано,
10
что уравнение Бюргерса эффективно подавляет длинноволновые возмущения, а нелинейное уравнение четвертого порядка эффективно демпфирует более коротковолновые гармоники, сглаживая профиль волны. Тем
самым подтверждается важность вязкоэластичности сосудистой стенки
в осуществлении демпфирующей функции артерии.
В третьем разделе изучается процесс ауторегуляции кровотока с
учетом вязкого сдвигового напряжения и биохимических реакций, протекающих в сосудистой стенке мелких артерий и артериол. Формулируется математическая модель для случая квазистационарного кровотока
при постоянном трансмуральном давлении, включающая кинетические
процессы для основных агентов: оксида азота, свободного кальция и миозина, и уравнение движения стенки, учитывающее активное мышечное
напряжение. Осуществляется переход к безразмерным переменным.
Дается условие устойчивости по Ляпунову равновесного состояния
линеаризованной динамической системы ауторегуляции. Численно определяются области значений параметра вязкости стенки для линейной
устойчивости.
Анализируется поведение фазовых траекторий динамической системы вблизи положения равновесия. Показывается существование предельных циклов и нерегулярных осцилляций радиуса и концентраций в стенке сосуда для области нелинейной устойчивости, где величина вязкоэластичности выступает в качестве бифуркационного параметра.
Четвертый раздел содержит результаты исследования математической модели ауторегуляции, являющейся развитием динамической модели из третьего раздела. Рассматривается процесс регуляции просвета
кровеносного сосуда, обусловленный чувствительностью стенки к сдвиговому напряжению, в рамках двуслойной диффузионно-кинетической
модели. Определяются граничные и начальные условия для процесса
ауторегуляции и выбираются безразмерные переменные.
Находится условие на характерную толщину стенки сосуда (калибр
артерии), определяющее применимость приближения тонкостенной артерии. Методами аналитической теории дифференциальных уравнений
получается точное решение, описывающее резкое расслабление артерии,
11
которое использовано при тестировании разностной схемы. Находятся
точные решения задачи ауторегуляции, соответствующие положению равновесия артерии. Стационарные распределения концентраций основных
реагентов приводятся в работе в виде графиков.
Приведены результаты численного моделирования процесса ауторегуляции. Показан переход системы в новое равновесное состояние при
изменении уровня кровотока. Сравнение зависимости диаметра артерии
от уровня кровотока, полученной в результате серии расчетов, дает удовлетворительное согласие с экспериментальными данными.
В приложение вынесено описание численных методов, использованных при моделировании волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и системы уравнений локальной ауторегуляции сдвиговым напряжением.
Основные результаты диссертации представлены в работах:
1. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Нелинейные волны при течении
жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2006. №1. С. 54-67.
2. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв. РАН Механика жидкости
и газа. 2008. №1. С. 38-56.
3. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. A mathematical model for autoregulation of the arterial lumen by endothelium-derived relaxing factor
// Advanced Science Letters. 2008. Vol. 1.
4. Чернявский И.Л., Численное исследование периодических решений
обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т.
М.:МИФИ, 2004. Т. 7. С. 106-108.
5. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и
анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб.
науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2005. Т. 7. С. 99-100.
12
6. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Модель авторегуляции течения
крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора — оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т.
М.:МИФИ, 2006. Т. 7. С. 116-117.
7. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИ2007: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2007. Т. 7. С. 103-105.
8. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A., Migita A.V., Numerical simulation
of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashinsky equation //
XXXII International Summer School–Conference ”Advanced Problems
in Mechanics”. С. 65 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2004).
9. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. System of equations for nonlinear
pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer
School–Conference ”Advanced Problems in Mechanics”. С. 33 (СанктПетербург, Репино, июнь 2005).
10. Чернявский И.Л. Математическая модель ауторегуляции течения
крови в артерии // XIII Международная научная конференция
студентов, аспирантов и молодых ученых ”Ломоносов-2006”. Т. 4.
С. 87-88 (Москва, МГУ, апрель 2006).
11. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л., Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии // IX Всероссийский
съезд по теоретической и прикладной механике. Т. 1. С. 150-151
(Нижний Новгород, август 2006).
12. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. Blood flow autoregulation by endothelium-derived relaxing factor – nitric oxide // 5th Physiological Flow
Meeting. P. 19-20. (Imperial College London, UK, сентябрь 2007)
13
I. Математические модели взаимодействия
стенки сосуда и потока крови
Задачами биомеханики и, в частности, гидродинамики крови (гемодинамики) исследователи интересуются уже более трехсот лет, начиная
с открытия Уильямом Гарвеем замкнутой системы кровообращения в
1615 году. Примечательно, что к необходимости существования невидимой невооруженным глазом сети капилляров как недостающего звена
между артериальной и венозной системой Гарвей пришел логическим
путем, оценив расход крови сердцем в предположении выделенного направления течения [4]. В 1775 году Леонард Эйлер представил СанктПетербургской академии наук основополагающую работу по математическому описанию течения крови в артериях. Томас Юнг в 1808 и независимо от него Дидерик Кортевег и Адриан Моэнс в 1878, а также Горас
Ламб в 1898 получили оценку для скорости распространения пульсовой
волны в артерии в рамках линейного приближения течения невязкой
жидкости в тонкостенной упругой трубке [8, 9, 67, 68].
Многие законы физики были открыты при изучении функционирования организма человека. Даниил Бернулли опубликовал в 1738 одноименный закон гидродинамики идеальной жидкости, открытый им совместно с Л. Эйлером при изучении связи скорости течения и давления
крови в артерии [69]. Томас Юнг сформулировал принцип интерференции волн в 1801, начав с исследования механики вибраций для объяснения генерации голоса у человека. Жан Пуазейль открыл закон установившегося ламинарного течения вязкой жидкости в 1838 году, изучая
кровоток в тонких сосудах. Бальтазар Ван-дер-Поль в 1929 году использовал предложенный им нелинейный осциллятор для электрической модели работы сердца [70].
14
Одним из первых напрямую измерил давление и скорость крови в артерии Стивен Гейлс в 1727 году. Он также определил податливость стенки аорты и разработал первую теорию, развитую позднее Отто Франком
и называемую windkessel-эффектом [71], которая объясняет преобразование исходящего из сердца пульсирующего кровотока в более сглаженный
поток с помощью эластических свойств стенок сосудов, где стенки аорты
и других крупных артерий выступают в роли компрессионных камер [4].
1.1
Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов
Известно, что артерия представляет собой сложный биологический
объект, стенка которой обладает рядом особых свойств, таких как:
• нелинейная упругость и вязкоэластичность;
• многослойная структура;
• способность к саморегуляции активного мышечного напряжения.
Рис. 1.1. Срез сосуда. Стенка состоит из нескольких слоев с различными
механическими свойствами (иллюстрация из: W.K. Purves et al. Life: the
Science of Biology).
Построение и анализ моделей для гемодинамики сопряжено с рядом
трудностей. Первая проблема состоит в проявлении как гидродинамической, так и реологической нелинейности при течении крови. Поскольку
15
известно, что кровь представляет собой вязкоэластичную неньютоновскую жидкость со сложным многокомпонентным составом, а стенки артерий имеют многослойную структуру и нелинейные вязкоупругие свойства, то есть сочетают упругие свойства твердых тел с вязкими свойствами жидкостей [4, 11]. Другая сложность состоит в необходимости учета влияния регуляторных механизмов на тонус стенки сосудов как глобальных (нервных, передаваемых через электрические импульсы, и гуморальных, переносимых химическими соединениями–гормонами), так
и локальных, обусловленных потоком и давлением. Последняя проблема
заключается в сильной вариации калибра и механических свойств сосудов кровеносной системы, учете их геометрии, ветвлении и замыкании
системы кровообращения [72, 73].
Среди многочисленных функций сосудов кровеносной системы, артерий и артериол, выделяют проводящую и демпфирующую функции [1–4].
Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления, так что на некотором удалении
от аорты течение крови становится почти стационарным. Наблюдаемые
осцилляции кровотока в артериолах и других сосудах микроциркуляции
модулируются активным мышечным напряжением стенки сосуда в процессе ауторегуляции [6].
Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению как
первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина и сужения просвета, вплоть
до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в
первую очередь, крупные артерии, вызывая разрастание атеросклеротической бляшки и утолщение внутренней оболочки сосуда (интимы). При
неблагоприятном течении заболевания, атеросклероз приводит к тромбозу пораженной артерии [3].
Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, в особенности, их средней оболочки – медии, что
16
приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дальнейшей перестройке сосудистой стенки, называемой ремоделированием артерии [1, 2].
Несмотря на различные механизмы поражения атеросклероз и артериосклероз часто дополняют друг друга, вызывая комплексную патологию сердечно-сосудистой системы [3].
Рис. 1.2. Схематическое изображение атеросклероза, характеризуемого
уменьшением просвета артерии, (слева) и артериосклероза, проявляющегося в структурных изменениях стенки артерии, их утолщении и увеличении жесткости (справа) (иллюстрация из [1]).
Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторная функция характерна для артерий среднего
и малого калибра вплоть до прекапилляров, например, для, так называемых, резистивных артерий, имеющих в стенке развитый мышечный
слой и способных сокращаться или расслабляться в ответ на нервные импульсы и на факторы различной механической или химической природы.
Таким образом, глобальное или местное изменение сопротивления позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между
органами и тканями.
Многие сосудистые заболевания связаны с нарушением функционирования выстилающего русло артерии слоя эндотелиальных клеток, осуществляющих регуляцию мышечного тонуса. Эндотелиальный слой содержит на поверхности целый ряд рецепторов чувствительных как к хи17
мическим, так и к механическим стимулам, поэтому его повреждение
непосредственно сказывается на регуляторной функции артерий [74, 75].
Эндотелиальная дисфункция наблюдается при гипертонической болезни
и образует положительную обратную связь с прогрессированием заболевания.
Существуют два основных механизма локальной ауторегуляции кровотока. Первый - это мышечный тонус стенки артерии, обусловленный
напряжением сдвига на ее внутренней поверхности [35–38]. Второй механизм определяется величиной среднего трансмурального давления крови
(разности внутреннего и внешнего давлений на стенку сосуда) через чувствительность мышечной ткани к растягивающему напряжению и известен как эффект Бейлисса или миогенный ответ [53,76]. Кроме того, имеет место механизм регуляции, осуществляемый с помощью вегетативной
нервной системы через барорецепторы сосудистой стенки чувствительные к трансмуральному давлению [77].
Открытие механизмов связи скорости кровотока и давления с напряжением мышц в стенке артерии заложило основу в понимании локальной
ауторегуляции течения крови, показав определяющую роль не глобальных химических и электрических сигналов, а местных механических напряжений [78].
1.2
Зависимость давления крови от радиуса артерии
Определение уравнения состояния. Для описания взаимодействия
потока крови со стенкой артерии необходимо установить зависимость
между давлением крови и радиусом сосуда. Данное уравнение, известное
также как уравнение состояния стенки артерии, описывает основные механические свойства стенки (нелинейную упругость, вязкоэластичность)
и действие внешних сил, таких как давление крови, активное мышечное
напряжение и сопротивление окружающих сосуд тканей. Другими словами, уравнение состояния можно отождествить с уравнением движения
для стенки сосуда, которое определяется статическими и динамическими
напряжениями в стенке и используется для замыкания системы уравне18
ний течения крови в артерии [4, 11].
В основе уравнений состояния таких идеальных материалов как абсолютно упругое твердое тело или несжимаемая ньютоновская жидкость
лежат классические законы Гука и Ньютона:
σij = Cijkl εkl ,
σij = −P δij + 2 µ Vij
(1.1)
здесь σij – тензор напряжений, εkl – тензор деформации, Vij – тензор
∂u
скорости деформации ( Vij = 12 ( ∂∂ xuji + ∂ xji ), ui – компоненты скорости
течения); Cijkl – коэффициенты упругости твердого тела, P , µ – давление
и динамическая вязкость жидкости.
Вместе с тем, в большинстве биологических тканей, в том числе и в
материале стенки кровеносных сосудов, проявляются нелинейные механические свойства [4]. Среди основных особенностей стенки выделяются
диссипативные процессы, выраженные в вязкоэластичности, и нелинейная зависимость упругого напряжения от деформации (растяжения или
сжатия) сосуда. Например, для линейно вязкоэластичного материала,
который проявляет одновременно свойства твердого тела и жидкости,
связь между деформациями и напряжениями имеет вид:
σij = cijkl εkl + µijkl
∂ εkl
∂t
(1.2)
здесь тензор cijkl описывает упругие, а тензор µijkl вязкие свойства среды.
Обзор уравнений состояния для стенки артерии. Для построения
уравнения состояния существует два подхода. Первый способ основан
на вариационном принципе наименьшего действия для полной механической энергии стенки сосуда. Второй подход базируется на локальном
балансе напряжений по закону Ньютона для малого элемента стенки артерии.
Уравнение движения стенки сосуда можно записать в общем виде:
∂ σij
∂ 2 ξi
+ fi
=
ρw
∂ t2
∂ xj
19
(1.3)
где ξi – компоненты смещения координат стенки артерии от равновесной конфигурации, ρw – плотность материала стенки. Первое слагаемое
в правой части (1.3) описывает результирующую напряжений (поверхностных сил) стенки сосуда, а второе слагаемое определяет результат
действия на стенку внешних объемных сил (например, силы гравитации).
В случае равновесия для цилиндрической тонкостенной оболочки имеет место уравнение Лапласа:
P =
h
σθθ
R
(1.4)
здесь P – разность внутреннего и внешнего давлений (трансмуральное
давление) на оболочку, R, h – радиус и толщина деформированной оболочки (h << R), σθθ – тангенциальное напряжение в стенке оболочки (рис. 1.3).
Рис. 1.3. Малый элемент стенки аксиально-симметричного сосуда в цилиндрической геометрии.
В первых работах по описанию механических свойств сосудистых стенок полагалось линейное уравнение связи давления и радиуса [15], являющееся следствием уравнения Лапласа (1.4) для линейно упругого ма-
20
териала
σθθ =
E
1−ζ 2
R−R0
R0
P (A) = Pe + κ0
:
√
√
A − A0
√
,
A0
κ0 =
E h0
R0 (1 − ζ 2 )
(1.5)
где Pe – внешнее давление со стороны окружающих кровеносный сосуд
тканей, R – радиус сосуда, A = πR2 – площадь поперечного сечения,
R0 , h0 , A0 – невозмущенные радиус, толщина и площадь просвета сосуда,
E – модуль упругости Юнга, ζ – коэффициент Пуассона.
В [79] предложено феноменологическое алгебраическое соотношение
для давления и площади сечения артерии, учитывающее нелинейную
упругость стенки:
A(P ) = Am
P − P0
1 1
+ arctan
2 π
P1
(1.6)
здесь постоянные Am , P0 , P1 определяются экспериментально. Данная
аппроксимация применима для описания упругих свойств крупных сосудов, которые, начиная с некоторых значений растягивающего давления,
проявляют сильные нелинейные свойства.
Другой используемый тип соотношения давление–площадь сечения
имеет экспоненциальный вид [80]:
√ √ A− A0
β √
P (A) = P0 e
A0
(1.7)
где площадь A0 отвечает давлению P0 , а показатель жесткости стенки β
(изменяющийся с возрастом от 5 до 20) задается на основании экспериментальных данных.
Предполагается, что подобное поведение упругих напряжений связано с двумя типами волокон в стенке: эластином и коллагеном. Жесткость коллагена намного выше жесткости эластина, но в недеформированном состоянии волокна коллагена сложены ”гармошкой” (см. рис. 1.4)
и не препятствуют малым растягивающим напряжениям, при этом напряжения обусловлены, в основном, линейно упругим эластином. По до21
стижении определенной величины трансмурального давления коллагеновые волокна полностью распрямляются и определяют резкое повышение
жесткости стенки [11, 81].
Рис.1.4. Микрофотография поперечного сечения стенки сонной артерии:
в отсутствии внутреннего давления (слева) и при давлении 120 мм.рт.ст.
(справа) (иллюстрация из [81]).
Помимо приведенных статических соотношений между давлением крови и радиусом сосуда, представляет интерес описание динамических
свойств стенки. В качестве базовых уравнений движения стенки артерии используется теория тонких оболочек Тимошенко [14, 27, 28]:
∂ 2η
Eh
η
ζ ∂s
∂ 2η
+ P − Pe
−
+
ρw h 2 = k Gh
∂t
∂ x2 R0 (1 − ζ 2 ) R0 ∂ x R0
2
∂ 2s
Eh
ζ ∂η
∂ u ∂ s
ρw h 2 =
+
−µ
∂t
1 − ζ 2 ∂ x 2 R0 ∂ x
∂ r r=R
(1.8)
здесь η определяет радиальные аксиально-симметричные отклонения стенки сосуда от равновесного положения, а s описывает продольные смещения; k – корректирующий параметр Тимошенко, G – модуль сдвига
материала стенки, u – осевая компонента скорости течения крови.
Известно, что кровеносные сосуды достаточно прочно связаны с окружающими их тканями. Это следует, в частности, из трудности определения внешней границы наружной оболочки артерии (адвентиции). Поэтому перемещения стенок сосуда сильно ограничены, особенно в продольном направлении [11].
При пренебрежении продольными смещениями стенки и распределением отклонений радиуса вдоль оси сосуда система (1.8) сводится к
22
динамическому обобщению уравнения Пуассона (1.5):
∂ 2η
Eh
ρw h 2 + 2
η = P − Pe
∂t
R0 (1 − ζ 2 )
(1.9)
Уравнение (1.9) называют моделью ”независимых колец” [28]. Уточнения
уравнения движения стенки артерии возможно путем учета продольного натяжения сосуда, тангенциальной и продольной вязкости и изгибов
стенки [15].
Другой подход состоит в экспериментальном определении зависимости энергии удельных напряжений (W ) от относительных деформаций
сосуда. В качестве аппроксимационных функций предложены зависимости полиномиального и экспоненциального вида и их комбинации [82,83].
В работе Фанга и Жоу [82] предложен следующий вид потенциальной
энергии, учитывающий нелинейную упругость и анизотропию материала стенки:
W = c eQ − 1 ,
2
2
Q = a1 Eθθ + a2 Ezz + a3 (Eθz
+ Ezθ
) + a4 Eθθ Ezz ,
1
1
Eθθ = (λ2θ − 1), Ezz = (λ2z − 1)
2
2
(1.10)
где Eθθ , Ezz – окружные и продольные деформации Грина, λθ = R/R0 и
λz – окружные и продольные растяжения. Параметры c, a1 , . . . , a4 определялись из эксперимента.
Связь тангенциальных и продольных компонент тензора напряжений
Коши с удельной энергией W дается следующими формулами:
σθθ = λ2θ
∂W
,
∂ Eθθ
σzz = λ2z
∂W
∂ Ezz
(1.11)
В случае малых аксиально-симметричных радиальных отклонений (R =
R0 + η) из (1.10), (1.11) получаем приближенное уравнение состояния,
учитывающее нелинейные свойства материала:
σθθ
a1 η 2
5 η2
η3
η
R02
+
+
2
e
= a1 c
R0 2 R02
R03
23
(1.12)
Таким образом, одномерное уравнение движения стенки аксиальносимметричного вязкоэластичного кровеносного сосуда имеет вид:
∂ 2η
∂ 2η
∂η
h
ρw h 2 − Kh
+
βh
+
σθθ (η) = P − Pe
∂t
∂ x2
∂t R
(1.13)
где η = R − R0 – радиальные отклонения стенки, K – характеризует
продольное натяжение сосуда, β – коэффициент вязкости для окружных деформаций, σθθ = σθθ (η) задает статические нелинейно-упругие
свойства материала стенки.
1.3
Вывод уравнения состояния для вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода
Рассмотрим участок сосуда в цилиндрической системе координат
(r, θ, x ≡ z).
r
R(x,t)
x
l
0
Рис. 1.5. Рассматриваемый сегмент аксиально–симметричного сосуда.
Для вывода уравнения движения стенки сосуда воспользуемся принципом наименьшего действия. В соответствии с этим принципом, истинное движение реализуется на экстремалях действия
J[R(x, t)] =
Z
t1
L dt
t0
−→
min
R(x,t)
(1.14)
Запишем лагранжиан L, характеризующий состояние системы, который можно представить как разность кинетической и потенциальной
энергии.
24
Кинетическую энергию элемента сосуда длины l, где l отвечает характерным длинам волн при течении жидкости, можно представить в
виде
Z
l
T =
0
π ρw h R Rt2 dx
где ρw — объемная плотность стенки артерии, h — ее толщина, R =
R(x, t) — радиус стенки сосуда. Из условия постоянства плотности стенки сосуда и требования сохранения ее объема вытекает соотношение:
hR = const ≃ h0 R0 , где h0 и R0 — толщина невозмущенной стенки
и равновесный радиус артерии. Тогда кинетическая энергия принимает
вид:
Z
l
T =
0
π ρw h0 R0 Rt2 dx
(1.15)
Упругая потенциальная энергия элемента сосуда длины l состоит из
двух частей. Первая часть характеризует упругую энергию стенки как
системы независимых нелинейно упругих колец:
Z l
2π κ1 h
2
3
π κ h (R − R0 ) +
U1 =
(R − R0 ) dx
3
0
Здесь κ — коэффициент линейной упругости, характеризующий растяжение элемента сосуда, используя модуль продольной упругости Юнга
E и коэффициент Пуассона σ, κ = E/R0 (1 − σ 2 ); κ1 — коэффициент
нелинейной упругости (квадратичная добавка к закону Гука).
Вторая часть характеризуется упругой энергией продольных волокон
стенки, пропорциональной приращению площади элемента стенки длины
l за счет изгиба вдоль оси x
U2 =
Z
0
l
Z l
p
2 π k h R 1 + Rx2 dx −
2 π k h R dx
(1.16)
0
Коэффициент k характеризует продольные напряжения стенки. Согласно [15], он равен σxx , где σxx – нормальная аксиальная компонента тензора напряжений для стенки. Для кровеносных сосудов это соответствует
величине их постоянного напряжения вдоль оси.
25
При малых относительных деформациях (Rx2 << 1) из (1.16) с точностью до членов порядка O(Rx4 ) получаем
U2 =
Z
0
l
π k h R Rx2 dx
Общая упругая потенциальная энергия участка сосуда длины l определяется выражением
Z l
2
2
3
πκ h (R − R0 ) + πκ1 h (R − R0 ) + πk h R Rx2 dx (1.17)
Uel =
3
0
Пусть давление Pe на внешнюю поверхность артерии является постоянным, давление крови примем постоянным по сечению сосуда P (x, t).
По аналогии с вязкостью в жидкости будем учитывать вязкие силы стенок сосуда. Элементарная работа δA этих вязких сил [84], сил сопротивления при движении стенки, сил давления крови, а также внешних сил
давления по приращению радиуса артерии на величину δR может быть
учтена с помощью формулы
l
Z l
∂R p
2 π R hf − µ
δA =
2 π R (P − Pe ) d x δR
1 + Rx2 d x δR +
∂t
0
0
(1.18)
где сила f определяется через радиальную компоненту тензора напряжений вязких сил [84]
∂ 3R
(1.19)
f =χ
∂ x2 ∂ t
Преобразуя выражение (1.18) с учетом (1.19) и, снова используя предположение Rx2 << 1, имеем
Z
δA =
Z
0
l
∂R
∂ 3R
−µ
+ P − Pe d x δR
2πR χh
∂ x2 ∂ t
∂t
(1.20)
Здесь χ — коэффициент вязкости стенки артерии, введенный по аналогии с динамической вязкостью жидкости, µ — коэффициент пропорциональности силы сопротивления среды, окружающей артерию, при движении стенки сосуда.
26
С учетом сказанного выше, лагранжиан системы может быть записан
в виде
L = T − U, U = Uel − A
(1.21)
где A — работа диссипативных сил и сил давления при расширении сосуда.
Принимая во внимание выражения (1.15), (1.17) и (1.21), имеем лагранжиан в виде
L=
Z l
0
2
π ρw h0 R0 Rt2 − πκh(R − R0 )2 − πκ1 h(R − R0 )3
3
2
−π k h R Rx d x + A
где A задается выражением (1.20).
Минимизируя функционал (1.14) на классе гладких функций R(x, t),
рассматриваемых на временном интервале [t0 , t1 ], в соответствии с принципом наименьшего действия, получаем уравнение Эйлера-Лагранжа и
условия трансверсальности в виде
R(P − Pe + χh Rtxx − µRt ) = ρw h0 R0 Rtt − khRRxx −
kh 2
Rx + κh(R − R0 ) + κ1 h(R − R0 )2 ,
−
2
∂R(x, t) = 0,
∂x x=0
x=l
(1.22)
∂R(x, t) =0
∂t t=t1
Принимая во внимание малые возмущения радиуса стенки η(x, t)
(|η| << R0 )
R(x, t) = R0 + η(x, t), h = h0
R0
,
R
R0 = const, h0 = const
и пренебрегая членом kh0 ηx2 /2R0 и членами более высокого порядка малости, из уравнения (1.22) в приближении длинноволновых возмущений
27
(R0 << l) получаем
P − Pe = ρw h0 ηtt − kh0 ηxx − χh0 ηtxx + µ ηt +
κh0
κ2 h0 2
η
η+
R0
R0 2
(1.23)
где κ2 ≡ κ1 R0 − 2κ
Уравнение (1.23) является, по существу, уравнением состояния при
движении крови в вязкоэластичном сосуде. В простейшем стационарном
случае давление крови в артерии зависит линейно от ее радиуса.
Уравнение состояния для артерии с учетом активного напряжения. Приведенные выше уравнения состояния, связывающие давление
и радиус вязкоэластичного сосуда, не учитывают активной регуляции
мышечного напряжения в стенке артерии.
Однако, тогда как содержание гладкомышечных волокон в стенке
аорты и магистральных сосудов не превышает 25% от общей массы, в
более мелких артериях доля гладких мышц (толщина слоя медии) увеличивается, а в резистивных артериолах мышечный слой занимает большую часть стенки (более 60%) [11]. Возможность изменять мышечный
тонус стенки, и, следовательно, равновесный радиус артерии составляет
основу регуляции кровотока.
В общем случае, одномерное уравнение движения стенки кровеносного сосуда можно представить в виде:
∂ 2η
ρw h 2 = F
∂t
∂ η ∂ 2η
η,
,
, . . . , σact , P − Pe
∂ t ∂ x2
(1.24)
где σact характеризует ”активную” составляющую тензора напряжений,
определяемую сокращением мышц стенки.
Для определения вклада мышечной силы в уравнение движения стенки артерии (1.24) необходимо описать связь гидродинамических сил (напряжения сдвига и трансмурального давления) с мышечной активностью. В качестве такой связи была предложена цепочка диффузионнокинетических процессов, протекающих в сосудистой стенке с участием
сигнальной молекулы – оксида азота.
28
1.4
Гидродинамическое описание кровотока в сосудах
Профиль скоростей для различных режимов течения крови.
Рассмотрим ламинарное течение несжимаемой жидкости в цилиндрической трубке постоянного сечения. Считаем жидкость ньютоновской, течение аксиально-симметричным и градиент давления отличным от нуля
только в направлении оси x (V~ = {0, 0, u(r, x, t)}, ∇P = {0, 0, ∂∂ Px }).
Тогда система уравнений Навье-Стокса для несжимаемой жидкости
divV~ = 0,
1
∂ V~
+ (V~ , ∇) V~ + ∇P = ν ∆V~
∂t
ρ
(1.25)
принимает вид:
∂u
∂u
1 ∂P
1 ∂
r
(1.26)
=−
+ν
∂t
ρ ∂x
r∂r
∂r
где ν – кинематческая вязкость жидкости.
Уравнение (1.26) дополняется граничными условиями ”непроскальзования” на поверхности стенки трубки и ограниченности решения:
ur=R = 0,
|u| < ∞
(1.27)
В случае постоянного градиента давления, стационарное решение задачи (1.26)–(1.27) следующее:
c R2
u(r) =
4ρν
r2
1− 2
R
,
−
dP
= c = const
dx
(1.28)
Определив среднее по сечению от скорости течения ū, (1.28) можно
переписать в виде:
r2
u(r) = 2ū 1 − 2 ,
R
1
ū =
πR2
Z
0
R
c R2
u(r) 2πr dr =
8ρν
(1.29)
Полученный параболический профиль скоростей соответствует течению
29
Пуазейля [85]. Из решения исходной краевой задачи (1.26)–(1.27) с некоторым начальным профилем известно, что характерное время установления стационарного распределения скоростей в течении есть τ ∼ R2 /ν.
Данное распределение скоростей может быть обобщено на течение
крови в податливой артерии в случае, если осевое течение является преобладающим над радиальным и изменения радиуса малы по сравнению
с его равновесным значением.
Можно предположить, что профиль аксиальной компоненты скорости по радиусу имеет вид степенного обобщения закона Пуазейля [15,86]:
r s i
s+2h
1−
ū(x, t),
u(r, x, t) =
s
R
2
ū(x, t) = 2
R
Z
R(x,t)
u(r, x, t)r d r
0
(1.30)
здесь s — показатель крутизны профиля (рис. 1.6). При s = 2 имеем
параболический профиль скоростей Пуазейля. Для описания профиля
скоростей при течении крови в крупных артериях используется значение
s = 9 [15], для кровотока в артериолах показатель s = 2.3÷4 дает форму
профиля близкую к наблюдаемой в эксперименте [75].
u
<u>
2
s=2
s=4
s = 10
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
−1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
r/R
Рис. 1.6. Профили осевой скорости обобщенного течения Пуазейля для
различных значений показателя s.
Рассмотрим теперь случай пульсирующего кровотока. Наряду с без30
размерной характеристикой вязкого течения – числом Рейнольдса (Re =
ūR/ν), для осциллирующего течения c частотой ω характерной безразp
мерной величиной является число Уомерсли: α = R ω/ν [87]. Оно определяет соотношение между толщиной пограничного слоя и радиусом
трубки. В сосудистой системе значение α, рассчитанное для основной
частоты сердечных сокращений, изменяется от величины порядка 10 в
устье аорты до порядка 10−3 в капиллярах [11].
Пусть градиент давления вместе с постоянной содержит осциллирующую компоненту:
−
∂P
= c (1 + δ cos ωt),
∂x
c, δ = const
(1.31)
Тогда задача (1.26)–(1.27) c начальным профилем скоростей u0 (r)
принимает вид:
∂u
∂u
1 ∂
r
+ c (1 + δ cos ωt),
=ν
∂t
r∂r
∂r
ur=R = 0, |ur=0 | < ∞,
ut=0 = u0 (r)
(1.32)
Установившееся решение задачи (1.32) при достаточно больших временах (t >> τ ∼ R2 /ν) выражается через цилиндрические функции
Бесселя [88]:



r



 δc eiωt
J0 i3/2 α
r2
c R2


R
1 − 2 + Re
u(r, t) =

1 −


4ρν
R
J0 i3/2 α

 i ωρ
(1.33)
Первое слагаемое (1.33) отвечает профилю скоростей в течении Пуазейля, а второе слагаемое определяет осциллирующий профиль скоростей,
полученный Дж. Р. Уомерсли в 1954 году [88] (см. рис. 1.7).
Среднее по сечению от осциллирующей компоненты скорости (1.33)
31
1
t=0
0.5
0
−1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
t = 0.1T 0.5
0
−1
1
t = 0.4T 0.5
0
−1
0.5
t = 0.5T
0
−0.5
−1
0
t = 0.6T−0.5
−1
−1
0.5
t = 0.9T
0
−0.5
−1
1
r/R
Рис. 1.7. Распределение осциллирующей компоненты скорости Уомерсли
(1.33) по радиусу для α = 4 в различные моменты времени.
имеет вид:
ūosc (t) =
"
δc
sin ωt + Re
ωρ
(
iωt
2 e J1
α i1/2 J0
)#
i α
i3/2 α
3/2
(1.34)
В случае малых чисел Уомерсли (α . 1), отвечающем течению в
артериях среднего и малого калибра [89], удерживая в степенных разложениях члены порядка не выше α2 , получим выражения для средней по
сечению скорости (1.33):
c R2
[1 + δ cos(ωt − φ)] ,
ū(t) =
8ρν
φ = arctan(α2 /6)
(1.35)
Отметим, что средняя скорость ū и поток крови Q = πR2 ū запаздывают относительно градиента давления (1.31) на фазу φ. С уменьшением
числа Уомерсли разность фаз стремится к нулю [11].
При больших числах Уомерсли пограничный слой становится много
тоньше радиуса сосуда и профиль скоростей становится более пологим
(рис. 1.8). По этой причине степенное обобщение профиля скоростей Пуазейля (1.30) является удобной аппроксимацией для описания распреде32
u
<u>
2
α=1
α=2
α=3
α=5
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
−1
−0.8
−0.6
−0.4
−0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
r/R
Рис. 1.8. Профили осевой скорости течения Уомерсли (1.33) для различных параметров α при t = 0, δ = 4.
ления мгновенной скорости кровотока по радиусу как в крупных, так и
в мелких кровеносных сосудах.
Квазиодномерное приближение для течения, усредненного по
сечению артерии. Для описания течения несжимаемой жидкости в
вязкоупругой, аксиально-симметричной трубке переменного сечения воспользуемся уравнением непрерывности и аксиальной компонентой двумерного уравнения Навье-Стокса:
1 ∂ (r v) ∂ u
+
= 0,
(1.36)
r ∂r
∂x
2
∂u
∂u
∂u
∂u 1 ∂P
∂ u 1 ∂
r
(1.37)
+
+v
+u
+
=ν
∂t
∂r
∂x ρ ∂x
∂ x2 r ∂ r
∂r
где v - радиальная, u - аксиальная компоненты скорости течения; ν —
коэффициент кинематической вязкости, ρ — плотность жидкости (крови).
Проведем усреднение по поперечному сечению сосуда системы уравнений (1.36)–(1.37) аналогично работе [86], в предположении постоянства
давления крови по сечению артерии (P = P (x, t)). Это условие выполняется при характерных продольных масштабах течения l много больших
33
равновесного радиуса сосуда R0 .
Определим осевую скорость течения, усредненную по поперечному
сечению площади A = πR2 , следующим образом:
1
ū(x, t) =
A
Z
R(x,t)
u(r, x, t) 2πr d r
(1.38)
0
Умножим уравнение непрерывности (1.36) на r и проинтегрируем в
пределах от r = 0 до r = R(x, t):
r=R ZR ∂ (r u)
r v
dr = 0
+
r=0
∂x
(1.39)
0
Используя теорему переноса Рейнольдса для преобразования интеграла, получим:
R v
∂
+
r=R ∂ x
ZR
0
∂R
u r dr − R ur=R
=0
∂x
(1.40)
Для обеспечения непрерывности на границе жидкость-стенка требуем, чтобы нормальная компонента скорости течения подчинялась следующему соотношению:
∂R
Vn r=R =
+ q(x, t),
∂t
"
2 #− 12
∂R
∂R
1+
(V~ , ~n) = v − u
∂x
∂x
(1.41)
где q(x, t) – учитывает скорость протекания крови через стенку сосуда
или в ответвляющийся кровеносный сосуд.
В предположении малых изгибов стенки, пренебрегаем слагаемым
( ∂∂ Rx )2 по сравнению с единицей. Тогда граничное условие (1.41) принимает вид:
∂R
∂R
+
+ q(x, t)
(1.42)
v r=R = ur=R
∂x
∂t
34
Из (1.40), с учетом (1.42), получаем:
R

∂R
∂ R2  2
+Rq +
∂t
∂ x 2 R2
ZR
0

u r dr = 0
(1.43)
Умножая обе части на 2π и воспользовавшись определением (1.38),
окончательно получаем уравнение сохранения массы протекающей жидкости, усредненное по поперечному сечению сосуда:
∂ A ∂ (A ū)
+
= −2πR q(x, t)
∂t
∂x
(1.44)
Проведем аналогичное усреднение для аксиальной компоненты уравнения сохранения импульса (1.37):
ZR
∂ (r u)
dr +
∂t
0
ZR R2 ∂ P
∂u
∂ (r u)
dr +
rv
+u
=
∂r
∂x
2ρ ∂ x
0
=ν
ZR
0
(1.45)
∂ u ∂ 2 (r u)
dr + νR
∂ x2
∂ r r=R
Используя полученное с учетом уравнения непрерывности (1.36) тождество
∂ (r u)
∂ u ∂ (r v u)
=
+u
,
(1.46)
rv
∂r
∂r
∂x
теорему Рейнольдса и граничное условие непроскальзования u = 0,
r=R
из (1.45) получаем:
2 R2 ∂ P
∂ R2
R 2
∂
u +
ū +
=
∂t 2
∂x 2
2ρ ∂ x
∂ u ∂R
∂ u ∂ 2 R2
−
ν
R
ū + νR
=ν 2
∂x
2
∂ r r=R
∂ x r=R ∂ x
(1.47)
Для замкнутой формы уравнения (1.47) необходимо задать градиент
профиля осевой скорости на границе. Воспользуемся профилем скоро-
35
стей для степенного обобщения течения Пуазейля (1.30):
s s+2
r
u(r, x, t) =
1−
ū(x, t),
s
R(x, t)
s≥2
(1.48)
Помножив обе части уравнения (1.47) на 2π и пренебрегая ( ∂∂ Rx )2 по
сравнению с единицей, получим:
A ∂P
∂
∂ 2 (Aū)
∂ (Aū)
2
+
= −2(s + 2)πν ū + ν
ψAū +
∂t
∂x
ρ ∂x
∂ x2
(1.49)
здесь ψ = u2 /ū2 – корректирующий множитель для импульса [15, 86]. В
случае обобщенного профиля скоростей Пуазейля:
2
ψ= 2
R
s+2
s
2 Z
0
R
1−
r
R(x, t)
s 2
r dr =
s+2
s+1
(1.50)
Видно, что для развитого параболического течения Пуазейля с s = 2
корректирующий множитель ψ = 4/3, а для показателя s = 9 множитель
ψ = 1.1.
Усредненное уравнение (1.49) можно переписать в переменных площади сечения A и расхода крови Q = Aū как
Q2
A ∂P
∂
Q
∂ 2Q
∂Q
ψ
+
+
= −2(s + 2)πν + ν
∂t
∂x
A
ρ ∂x
A
∂ x2
(1.51)
Сравним вклад диссипативных слагаемых в правой части (1.51) в случае характерных масштабов течения вдоль оси сосуда (l) много больших
невозмущенного радиуса (R0 ).
Введем следующие безразмерные переменные:
x = lx′ ,
Тогда
A = πR02 ,
∂ 2Q
∂ x2
Q = Q0 Q′ ;
Q
= O(ε2 )
A
ε=
R0
<< 1
l
(1.52)
(1.53)
т. е. вторым диссипативным слагаемым в правой части (1.51) можно
36
пренебречь, по сравнению с первым.
Таким образом, из (1.51) и (1.44) получаем систему уравнений, усредненных по поперечному сечению сосуда:
∂A ∂Q
+
= ϕ(x, t),
∂
t
∂
x
Q2
A ∂P
∂Q
∂
Q
ψ
+
+
= −2(s + 2)πν
∂t
∂x
A
ρ ∂x
A
(1.54)
где ϕ(x, t) = −2πR q(x, t) – интенсивность источников или стоков на
границе сосуда.
Систему уравнений (1.54) называют квазиодномерной, хотя ее переменные зависят только от одной пространственной координаты, поскольку двумерный характер течения учитывается за счет переменного радиуса R = R(x, t), входящего в интегральные характеристики: площади
сечения A и расхода Q.
Предполагая, что на рассматриваемом участке кровеносного сосуда
нет ответвлений или фильтрации крови через стенку (ϕ = 0) и профиль скоростей имеет пологую форму (s >> 1, ψ ≃ 1), систему уравнений (1.54) можно преобразовать к виду:
∂ A ∂ Aū
+
= 0,
∂t
∂x
∂ ū A ∂ P
∂ ū
∂ A ∂ Aū
+
+ Aū
+
= −2(s + 2)πν ū
+A
ū
∂t
∂x
∂t
∂x ρ ∂x
(1.55)
Поделив первое из уравнений системы (1.55) на 2πR, а второе на
A = πR2 , получим окончательно квазиодномерную систему уравнений
для описания течения крови в податливой артерии:
∂ A ∂ Aū
+
= 0,
∂t
∂x
∂ ū
∂ ū 1 ∂ P
ū
+ ū
+
= −2(s + 2)πν
∂t
∂x ρ ∂x
A
(1.56)
Система уравнений (1.56) является аналогом одномерной системы
уравнений газоподобной среды [90], где податливость стенки (площадь
37
сечения A) выступает в роли плотности сжимаемой среды ρ.
Случай квазистационарного кровотока. Предполагаем, что изменение потока крови вследствие движения стенки артерии незначительно,
по сравнению с величиной расхода, и вязкие силы являются доминирующими по отношению к инерционным (соответствующие числа Рейнольдса и Уомерсли малы).
Тогда систему (1.54) в отсутствии источников (ϕ = 0) можно свести
к обобщенному уравнению Хагена–Пуазейля:
π R4 (t) c(t)
,
Q(t) =
2 (s + 2) ρ ν
∂Q
=0
∂x
(1.57)
где c(t) = − ∂∂ Px .
Таким образом, расход крови Q определяется градиентом давления
на рассматриваемом участке x ∈ [0, l].
Полученное выражение для расхода крови (1.57) называют квазистационарным приближением, поскольку для каждого значения градиента
давления кровоток считается установившимся.
Из (1.57) следует, что средняя по сечению скорость течения ū = Q/A
для обобщенного профиля скоростей имеет вид:
c(t) R2 (t)
ū(t) =
2 (s + 2) ρ ν
(1.58)
Заметим, что при s = 2, c, R = const выражение (1.58) совпадает со
средней скоростью течения Пуазейля (1.29) для стационарного ламинарного течения вязкой жидкости в трубе постоянного сечения.
Данное приближение применимо для описания кровотока в мелких
артериях и артериолах [55].
38
1.5
Математические модели взаимодействия потока
крови со стенкой артерии и методы их исследования
Первой моделью сосудистой системы является двуэлементная модель
упругого резервуара (модель ”windkessel”), предложенная Отто Франком
в 1899 году:
dP (t)
1
C
P (t) = Q(t)
(1.59)
+
dt
Rp
где P (t) – давление крови, Q(t) – функция расхода крови; C – податливость сосудистых стенок, Rp – периферическое сопротивление кровеносной системы [4].
Модель windkessel является линейной, поэтому решение задачи Коши
для уравнения (1.59) можно представить в виде:
P (t) =
1
P (0) +
C
Z
t
Q(τ ) eτ /CRP dτ
0
e− t/CRP
(1.60)
Уравнение (1.59) является примером модели с сосредоточенными параметрами или модели кровотока ”нулевой размерности” по пространству (рис. 1.9).
C
Q(t)
Inflow
RP
Elastic
chamber
P(t)
Outflow
Peripheral vessel
Рис. 1.9. Двуэлементная модель windkessel (иллюстрация из [4]).
Учитывая (1.24), (1.56) и A = πR2 , получим замкнутую систему квазиодномерных уравнений для описания течения крови в аксиально-симметричном вязкоэластичном сосуде:
Rt + ūRx + 12 R ūx = 0,
ū
,
R2
ρw hRtt + F (R, Rt , Rxx , . . . , σact ) = P − Pe
ūt + ū ūx + ρ1 Px = −2(s + 2)ν
39
(1.61)
где R(x, t) – радиус артерии, ū(x, t) – средняя по сечению осевая скорость кровотока, P (x, t) – давление крови; Pe – внешнее давление, σact
– активное мышечное напряжение, функция F определяет статические
нелинейно-упругие и вязкоэластичные свойства стенки в соответствии с
уравнением состояния.
Модели подобного типа называют задачами взаимодействия жидкости со структурой (Fluid–structure interaction). Здесь в роли жидкости
выступает кровь, а в роли структуры – стенка артерии.
Данная система является нелинейной, поэтому численное или аналитическое решение уравнений (1.61), дополненных соответствующими
граничными и начальными условиями, требует привлечения специальных методов. Дальнейшее повышение размерности модели и уточнение
анизотропных, нелинейных свойств сосудистой стенки и крови еще более
усложняют задачу.
Численные методы исследования течения жидкости в вязкоэластичном сосуде. Для некоторого класса функций F и при больших
числах Рейнольдса квазиодномерная система (1.61) является гиперболической, поэтому ранние подходы к численному моделированию процессов
течения крови в артерии основаны на использовании метода характеристик для построения конечно-разностных схем. Вместе с тем, дальнейшие исследования показали непригодность данного подхода для моделей,
учитывающих вязкость крови и вязкоэластичность стенки. Корректная
реализация сеточных методов в этом случае возможна только с привлечением итераций [72].
В рамках квазиодномерной модели течения (1.54) по магистральной
артерии, учет ветвления осуществляется за счет функции источников
ϕ(x, t). Альтернативный способ моделирования кровотока в крупных системных артериях состоит в согласованном сопряжении граничных условий системы (1.61) для каждого раздвоения (бифуркации) сосуда и определения проводимости для терминальных периферических ветвей на основе линеаризованных уравнений (1.61). Таким образом задается двоичное дерево [91]. Другой подход заключается в решении квазиодномерной
40
системы уравнений на графе сосудов, аппроксимирующем замкнутую систему кровообращения [92, 93].
При описании двумерного и трехмерного течения крови в крупных
артериях, необходимо учитывать их реальную геометрию. В силу податливости сосудистых стенок, кровоток приходиться рассматривать в области с переменными границами. Это вызывает сложность при использовании методов конечных разностей на неподвижных ортогональных
сетках (в эйлеровых координатах) и на подвижных сетках (в лагранжевых координатах, связанных со стенкой сосуда).
Для дискретизации дифференциальных уравнений по пространственным переменным, в случае сложной геометрии задачи, наиболее удобен
метод конечных элементов (FEM), согласно которому рассматриваемая
область разбивается на подобласти (элементы), обычно, тетраэдрической или призматической формы, а сеточное решение аппроксимируется
кусочно-полиномиальной функцией, являющейся полиномом над каждым элементом. Характерной особенностью FEM является то, что при
разбиении области на элементы не требуется наличия выделенных направлений (ортогональности) в отличие от сеточных методов конечных
разностей [28].
Рис.1.10. Мультимасштабный подход к моделированию кровообращения.
В качестве системы с сосредоточенными параметрами используется аналог электрической цепи (иллюстрация из [94]).
В настоящее время получил развитие метод мультимасштабного моделирования кровеносной системы. В его ранних вариантах, участок
исследуемого сосуда описывался с помощью системы квазиодномерных
уравнений, а граничные условия для втекающего и вытекающего пото41
ков замыкались на модель с сосредоточенными параметрами, которая
отвечала всей остальной системе кровообращения (см. рис. 1.10). Современный вариант мультимасштабного подхода предполагает постепенное
повышение размерности от нуль-размерных систем с сосредоточенными
параметрами для периферических сосудов, до квазиодномерных моделей
для средних и крупных артерий, примыкающих к изучаемому сосуду, и
до двумерного или трехмерного моделирование кровотока на интересующем участке артерии [94, 95].
Задачи, решаемые при моделировании течения крови в сложных геометриях включают:
• изучение влияния анизотропии, кривизны и сужения сосуда на характер течения и распространение пульсовых волн;
• детализированное моделирование кровотока вблизи разветвлений
(бифуркаций) артерии;
• определение распределения напряжения сдвига на внутренней поверхности сосудистой стенки;
• анализ влияния патологического сужения артерии (стеноза) и искусственных обходных сосудов и вставок (шунтирования и стентирования) на особенности кровотока, и планирование хирургического вмешательства.
Вместе с тем, даже с привлечением мультимасштабных методов моделирования, физиологически удовлетворительное воспроизведение гемодинамических процессов представляется затруднительным как в силу
большого объема вычислений, так и из-за отсутствия исчерпывающих
данных о биомеханических свойствах кровеносных сосудов и механизмах регуляции кровотока. Поэтому важное место в изучении процессов,
сопровождающих течение крови, занимают асимптотические методы исследования уравнений гемодинамики.
Аналитические подходы. Волны давления и расхода крови в артериях (пульсовые волны) обладают характерной длиной волны l ∼ 1 метра,
42
что много больше равновесного радиуса сосуда R0 . Следовательно, в системе уравнений (1.61) имеется малый параметр ε = R0 /l ≪ 1.
Одним из аналитических подходов к изучению волновых процессов в
артериях является получение приближенных нелинейных эволюционных
уравнений, описывающих распространение пульсовых волн [14, 17]. Подобный анализ исходной системы (1.61) дает возможность оценить влияние различных механических свойств артерии на профиль пульсовой
волны и ее динамику. Получаемые редуцированные (упрощенные) уравнения также облегчают численное моделирование, снижая трудоемкость
вычислений [14].
Для нахождения эволюционных уравнений используется техника метода многих масштабов и теории возмущений (см., например, [96, 97]),
которая заключается в перемасштабировании координат и времени и поиске решения системы (1.61) в виде асимптотических степенных разложений по малому параметру ε.
Таким образом, для наиболее полного изучения особенностей течения
крови в артерии и сопутствующих этому волновых явлений и процесса ауторегуляции представляется целесообразным сочетание аналитических и численных подходов.
43
1.6
Выводы по первому разделу
Основные результаты по первому разделу следующие:
1. Сформулированы математические модели для описания поведения
стенки артерии и кровотока в аксиально–симметричных вязкоэластичных кровеносных сосудах, с учетом их основных механических
свойств;
2. С помощью вариационного подхода выведено уравнение движения
стенки нелинейно-вязкоэластичного сосуда;
3. Описаны профили осевых скоростей для установившихся режимов
течения крови;
4. Получено квазистационарное приближение для описания кровотока в мелких кровеносных сосудах;
5. Для случая нестационарного кровотока выведены квазиодномерные уравнения гидродинамики, усредненные по сечению артерии;
6. Изложены методы численного и аналитического исследования математических моделей, описывающих взаимодействие кровотока со
стенкой артерии.
44
II. Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии
Рассмотрим течение крови, которую считаем несжимаемой, в аксиально–симметричной вязкоэластичной артерии, принимая во внимание
следующие предположения: 1) плотность стенки сосуда постоянна; 2) деформация сосуда характеризуется изменением ее радиуса, который зависит от координаты и времени; 3) деформации стенки и ее толщина
предполагаются малыми по сравнению с радиусом, а характерные длины волновых процессов много больше равновесного радиуса; 4) давление
крови в потоке считается одинаковым по всему сечению артерии и зависит от координаты и времени.
2.1
Система уравнений для описания течения крови
в вязкоэластичном сосуде
Для описания течения крови в вязкоупругом, аксиально–симметричном сосуде переменного сечения (рис. 1.5) воспользуемся полученной в
разделе 1 квазиодномерной системой уравнений (1.61), и зависимостью
давления крови от радиуса (1.23), при учете малых радиальных деформаций:
(2.1)
Rt + ūRx + 12 R ūx = 0 ,
ūt + ū ūx + ρ1 Px = −2(s + 2)ν
ū
,
R2
ρw h0 Rtt − kh0 Rxx − χh0 Rtxx + µRt + κh0
(2.2)
R − R0
+
R0
(R − R0 )2
= P − Pe
+ κ2 h0
R0 2
45
(2.3)
здесь R(x, t) – радиус артерии, ū(x, t) – средняя по сечению осевая скорость кровотока, P (x, t) – давление крови; Pe (x, t) – внешнее давление.
Рассмотрим систему уравнений (2.1) – (2.3), учитывая малые, но конечные возмущения радиуса сосуда, скорости кровотока и давления крови {η, u′ , P ′ } вблизи их стационарных значений {R0 , u0 , P0 (x) = Pe (x)},
полагая
R = R0 + η(x, t),
ū = u0 + u′ (x, t),
P = P0 (x) + P ′ (x, t)
(2.4)
причем − ρ1 ddPx0 = 2(s + 2)ν Ru02 и осевая компонента скорости Vx (r, x, t) =
0
u(r) + u′ (x, t), где u отвечает стационарному профилю, а u′ – возмущениям, однородным по сечению.
Заметим, что зависимость внешнего давления Pe от продольной координаты в уравнении (2.3) эквивалентна изменению жесткости стенки
κ или равновесного радиуса R0 вдоль оси x [98] (например, в силу слабой конусности артерий или увеличения жесткости крупных артерий в
направлении вниз по течению [11]). Так линейный рост модуля упругости при стационарном значении радиуса меньшем невозмущенного эквивалентен линейному понижению внешнего давления при отсутствии
деформаций стенки.
В данной работе анализ нелинейных волн будем проводить в длинноволновом приближении, учитывая большие числа Рейнольдса. В кровеносных сосудах такое приближение справедливо для крупных и средних
артерий [11, 15]. В этом случае можно пренебречь вязкими силами сопротивления в правой части уравнения (2.2) и стационарное решение
системы уравнений (2.1) – (2.3) взять следующим: R0 , u0 , P0 = const.
Подставляя (2.4) в систему уравнений (2.1) – (2.3), имеем (штрихи у
переменных u′ , P ′ далее опущены):
1
1
R 0 ux + η u x = 0 ,
2
2
1
ut + u 0 ux + u u x + P x = 0 ,
ρ
κ2 h0 2
κh0
η +
η
P = ρw h0 ηtt − kh0 ηxx − χh0 ηtxx + µ ηt +
R0
R0 2
η t + u 0 ηx + u η x +
46
(2.5)
Замкнутую систему уравнений (2.5) далее используем для описания
распространения одномерных возмущений при течении крови в вязкоэластичном сосуде.
Распространение линейных волн в упругом сосуде. Скорость
Моэнса–Кортевега. Предполагая, что давление в потоке пропорционально возмущению радиуса, и опуская нелинейные слагаемые в системе уравнений (2.5), получаем простейшую линеаризованную систему для
описания течения крови в эластичном сосуде:
R0
ux = 0 ,
2
1
ut + u 0 u x + P x = 0 ,
ρ
κh0
P =
η
R0
η t + u 0 ηx +
(2.6)
При u0 = 0, что эквивалентно переходу в сопутствующую систему
координат τ = t, ξ = x − u0 t, из системы уравнений (2.6) получаем:
ηt +
R0
ux = 0 ,
2
1
ut + Px = 0 ,
ρ
P =
κh0
η
R0
(2.7)
Из (2.7) получаем систему уравнений:
R0
ux = 0 ,
2
κh0
ηx = 0
ut +
ρR0
ηt +
Дифференцируя первое уравнение по x, а второе по t и исключая η,
получаем линейное волновое уравнение для возмущений скорости:
utt =
κh0
uxx
2ρ
Аналогичное уравнение справедливо для возмущения радиуса и давления.
Характерная скорость распространения пульсовых волн (волн давле47
ния и расхода крови) при течении крови в артерии, полученная Моэнсом
и Кортевегом в 1878 году, имеет вид:
c0 =
s
κh0
=
2ρ
s
Eh0
2ρR0 (1 − σ 2 )
(2.8)
где E – модуль упругости Юнга, σ – коэффициент Пуассона.
В общем случае квазиодномерного невязкого течения (1.54) без учета
ветвления сосудов и при статической зависимости давления от площади
сечения сосуда A, имеем линеаризованную систему, описывающую распространение волн в сосуде, в виде:
At + A0 ux = 0 ,
1
ut + Px = 0 ,
ρ
d P (A − A0 )
P = P (A) ≃
d A
(2.9)
A0
При этом, скорость Моэнса–Кортевега дается формулой:
c0 =
s
A0 d P ρ d A A0
(2.10)
Для однородного и изотропного материала стенки тонкостенного сосуда
получаем [99]: P ′ (A0 ) = Eh0 / 2R0 A0 (1 − σ 2 ) и выражение (2.10) переходит в (2.8).
Скорость распространения пульсовой волны в крупных артериях удовлетворительно описывается при линейном приближении, однако влияние различных механических свойств артерии на профиль волны может
быть описано только с учетом нелинейных вязкоэластических свойств
сосудов [11], поэтому изучим пульсовые волны, принимая во внимание
нелинейные свойства артерий.
Система уравнений для описания распространения возмущений при течении крови, в безразмерных переменных. Введем
48
безразмерные переменные:
t=
l ′
t,
c0
x = l x′ ,
u = c 0 u′ ,
P = P0 P ′ ,
η=
R0 ′
η,
2
(2.11)
P0 = Pe
В безразмерных переменных (2.11) система уравнений (2.5) для описания распространения возмущений давления и расхода (пульсовых волн
– см. рис. 2.1) при течения крови имеет вид (штрихи опущены):
1
u0
ηx + ux + ηux + uηx = 0 ,
c0
2
u0
1
ut + ux + uux + Px = 0 ,
c0
α
P = γ ηtt − β ηxx + λ ηt − δ ηtxx + α η + α1 η 2
ηt +
(2.12)
В (2.12) использованы следующие обозначения параметров системы уравнений, описывающей течение крови в сосудах:
ρ c20
kh0 R0
α=
, β=
,
P0
2P0 l2
µ R0 c 0
χh0 R0 c0
λ
=
δ=
2P0 l3
2P0 l
2.2
ρw h0 R0 c20
γ=
,
2P0 l2
κ1 h0 R0
−α
α1 =
4P0
(2.13)
Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах
Большинство эволюционных нелинейных уравнений получены, используя технику метода многих масштабов и метода возмущений, которая в настоящее время широко представлена в литературе (см., например, [96,100]). В системе уравнений (2.12) имеются малые параметры
ε << 1 (ε1 = a0 /R0 , ε2 = R0 /l и ε3 = u0 /c0 ), где a0 – амплитуда возмущений радиуса, R0 – равновесный радиус артерии, l – характерные
длины волн возмущений, u0 – средняя скорость кровотока, c0 – линейная скорость распространения пульсовой волны Моэнса-Кортевега. Эти
49
Рис. 2.1. Пульсовые волны давления и скорости течения крови на различных участках артериального дерева человека (иллюстрация из [11]).
параметры для артерий имеют характерные значения 0.1, 0.01 и 0.02
соответственно [14, 18, 101]. Коэффициенты (2.13), характеризующие механические свойства стенки трубки, также являются малыми. Значение
этих параметров зависит от калибра артерии.
Поскольку, при распространении пульсовой волны, нелинейные и вязкоэластичные эффекты, отвечающие производным высокого порядка,
проявляются на больших характерных масштабах длины и времени, то
для изучения эволюции возмущений в приближении длинных волн малой
амплитуды удобно перейти к переменным ”медленного” времени, выделив направление распространения волны.
В линейном случае показано, что возмущение u(x, t) описывается волновым уравнением и распространяется со скоростью Моэнса-Кортевега.
Для учета влияния нелинейных, дисперсионных и диссипативных эф50
фектов на профиль пульсовой волны согласно теории возмущений полагаем, что u(x, t) медленно меняется со временем в новой системе координат (ξ, τ ), движущейся со скоростью линейной волны. В общем случае,
такая замена координат для возмущения u(x, t) имеет следующий вид (в
безразмерных переменных):
u(x, t) = ε1 ũ(ε2 (x − t), ε3 t)
Отметим, что малые параметры ε2 , ε3 характеризуют дисперсионное соотношение для длинноволновых мод данного волнового процесса [97].
Вместо трех различных параметров, удобнее проводить перемасштабирование и дальнейший анализ с использованием различных степеней
(”показателей масштаба”) одного малого параметра. В качестве такого
параметра ε выберем наименьший (ε ∼ 0.01). Тогда решение системы
уравнений (2.12) ищем, используя переменные:
η = εp η̃,
u = εp ũ,
ξ = εm (x − t),
P = εp P̃ ,
τ = εn t,
∂
∂
= εm ,
∂x
∂ξ
m, n ∈ N,
p∈N
n>m
(2.14)
(2.15)
∂
∂
∂
= εn
− εm
∂t
∂τ
∂ξ
Подставляя (2.15) и (2.14) в (2.12) и сокращая на εm+p выражения в
первых двух уравнениях и на εp в последнем, приходим к системе уравнений
1
u0
n−m
η̃ξ + ũξ + εp η̃ũξ + εp ũη̃ξ = 0 ,
ε
η̃τ − 1 −
c0
2
u0
1
εn−m ũτ − 1 −
ũξ + εp ũũξ + P̃ξ = 0 ,
(2.16)
c0
α
P̃ = ε2n γ η̃τ τ − εn+m 2γ η̃τ ξ + ε2m (γ − β) η̃ξξ + εn λ η̃τ −
− εm λ η̃ξ − εn+2m δ η̃τ ξξ + ε3m δ η̃ξξξ + α η̃ + εp α1 η̃ 2
Поскольку характерная скорость распространения пульсовых волн
(c0 ∼ 5 ÷ 10 m/s) много больше средней скорости течения крови
(u0 ∼ 0.1 ÷ 0.2 m/s) [101], то, пренебрегая членом u0 /c0 по сравнению с
51
единицей, имеем систему уравнений (2.16) в виде:
1
η̃ũξ + εp ũη̃ξ = 0 ,
2
1
εn−m ũτ − ũξ + εp ũũξ + P̃ξ = 0 ,
α
2n
n+m
P̃ = ε γ η̃τ τ − ε
2γ η̃τ ξ + ε2m (γ − β) η̃ξξ + εn λ η̃τ −
εn−m η̃τ − η̃ξ + ũξ + εp
(2.17)
− εm λ η̃ξ − εn+2m δ η̃τ ξξ + ε3m δ η̃ξξξ + α η̃ + εp α1 η̃ 2
Решение этой системы уравнений ищем в виде асимптотического разложения
ũ = u1 + εq u2 + O(ε2q ) ,
η̃ = η1 + εq η2 + O(ε2q ) ,
P̃ = P1 + εq P2 + O(ε2q ) ,
(2.18)
q∈N
Подставляя (2.18) в (2.17) и приравнивая коэффициенты при ε0 , имеем соотношения в нулевом приближении
−η1 ξ + u1 ξ = 0 ,
1
−u1 ξ + P1 ξ = 0 ,
α
P1 = α η1
Откуда находим
u1 (ξ, τ ) = η1 (ξ, τ ) + ψ(τ ) ,
P1 (ξ, τ ) = α η1 (ξ, τ )
(2.19)
где ψ(τ ) — произвольная функция, которая определяется из краевых
условий для u1 и η1 .
Нас интересуют решения u1 (ξ, τ ), η1 (ξ, τ ), которые при |ξ| → ∞ обращаются в ноль, т. е. уединенные волны или волновые фронты, поэтому
полагаем ψ(τ ) = 0.
При выводе эволюционных уравнений, с учетом первого приближения (∼ εq ), содержащих производную по τ и нелинейный член uuξ , полагаем
n−m=p=q
52
В этом случае слагаемые большего порядка малости, чем n − m
(n > m) не учитываем, и система (2.17), после исключения P̃ , принимает
вид
1
εn−m η̃τ − η̃ξ + ũξ + εp η̃ũξ + εp ũη̃ξ = 0 ,
2
δ
2α1
γ−β
η̃ξξξ + ε3m η̃ξξξξ + η̃ξ + εp
η̃ η̃ξ =
εn−m ũτ − ũξ + εp ũũξ + ε2m
α
α
α
λ
= εm η̃ξξ
α
Откуда получаем уравнение:
εn−m (η̃τ + ũτ ) + εp (ũũξ + 21 η̃ũξ + ũη̃ξ +
δ
λ
+ ε3m
η̃ξξξξ = εm
η̃ξξ
α
α
2α1
α η̃ η̃ξ )
+ ε2m
γ−β
η̃ξξξ +
α
(2.20)
Изменение масштабов времени и амплитуды пульсовой волны.
Без нарушения общности рассуждений, полагая m = 1 и учитывая соотношение n − m = p = q, имеем три случая для значений p, q и n:
1) p = q = 1, n = 2; 2) p = q = 2, n = 3 и 3) p = q = 3, n = 4.
Увеличение параметра n соответствует тому, что с течением времени
определяющую роль в математической модели играют члены с производными более высоких порядков.
Найдем эволюционные уравнения для описания возмущений при течении крови в вязко-эластичном сосуде.
Если малость коэффициентов уравнения состояния стенки сосуда α,
β, γ, δ, λ специально не обсуждается, то полагаем их порядка единицы.
1) Случай m = p = q = 1, n = 2. Подставляя (2.18) в (2.20) и
приравнивая нулю коэффициенты при ε1 , имеем уравнение, отвечающее
системе (2.12) с погрешностью O(ε2 )
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
2α1
λ
1
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ = η1ξξ
2
α
α
53
Откуда с учетом соотношений (2.19) приходим к эволюционному уравнению
5 α1
λ
ψ ′ (τ )
η1τ +
η1 + ψ(τ ) η1ξ =
+
η1ξξ −
(2.21)
4
α
2α
2
Здесь ψ(τ ) дает добавку в скорость распространения волны и, в то же
время, (при ψ(τ ) 6= const) соответствует источнику. Функцию ψ(τ ) можно определить из соотношений (2.19). Согласно предположению u1 =
η1 = 0, при ξ → +∞ или ξ → −∞, имеем ψ(τ ) = 0. Тогда уравнение (2.21) переходит в уравнение Бюргерса:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 η1ξ =
λ
η1ξξ
2α
(2.22)
Безразмерные коэффициенты уравнения (2.22) выражаются через физические параметры модели, если использовать (2.8) и (2.13). Коэффициент при нелинейном члене определяется формулой
5 α1
1 R0 κ1
+
= +
4
α
4
2 κ
Отсюда следует, что крутизну фронта нелинейной волны определяет отношение нелинейной и линейной упругости. Если стенка линейно упругая, т.е. κ1 = 0, то α1 = −α и уравнение (2.22) принимает вид:
λ
1
η1ξξ
η1τ + η1 η1ξ =
4
2α
Коэффициент при второй производной в уравнении (2.22) имеет вид
R0
λ
µ
=
2α 4ρ l c0
Таким образом, затухание волны пропорционально коэффициенту сопротивления окружающей артерию среды.
В случае ψ(τ ) = const = ψ0 уравнение (2.21) приводится к (2.22)
невырожденной заменой:
θ = ξ − ψ0 τ,
54
τ′ = τ
Учитывая (2.14), (2.15), (2.18) и (2.19), решение исходной системы
уравнений (2.12) выражается формулами
η(x, t) = εη̃(ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = εũ(ξ, τ ) ≃ εu1 (ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = εP̃ (ξ, τ ) ≃ εP1 (ξ, τ ) = ε α η1 (ξ, τ ) ,
τ = ε2 t
где ξ = ε(x − t),
2) Случай m = 1, p = q = 2, n = 3. Подставляя (2.18) в (2.20)
и приравнивая коэффициенты при ε2 в предположении малости коэфλ
фициентов γ−β
= O(ε2 ), то есть пренебрегая сопротивлением среды, по
сравнению с упругими свойствами стенки, получаем уравнение
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
2α1
γ−β
1
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ +
η1ξξξ = 0 (2.23)
2
α
α
Учитывая (2.19), из (2.23) приходим к эволюционному уравнению
η1τ +
5 α1
+
4
α
γ−β
ψ ′ (τ )
η1 + ψ(τ ) η1ξ +
η1ξξξ = −
2α
2
(2.24)
Полагая ψ ≡ 0, получаем уравнение Кортевега - де Вриза:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 η1ξ +
γ−β
η1ξξξ = 0
2α
(2.25)
Используя (2.8) и (2.13), коэффициент при дисперсионном члене можно представить в виде
γ−β
1
=
2α
4
R0
l
2 h0 ρw
σxx
− 2(1 − σ 2 )
R0 ρ
E
Таким образом, значение коэффициента дисперсии определяется отношением плотностей стенки и крови и отношением продольного напряжения стенки к ее модулю упругости.
Приближенное решение системы уравнений (2.12) определяется через
55
решения уравнения Кортевега — де Вриза с помощью соотношений
η(x, t) = ε2 η̃(ξ, τ ) ≃ ε2 η1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = ε2 ũ(ξ, τ ) ≃ ε2 u1 (ξ, τ ) ≃ ε2 η1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = ε2 P̃ (ξ, τ ) ≃ ε2 P1 (ξ, τ ) = ε2 α η1 (ξ, τ ) ,
где ξ = ε(x − t),
τ = ε3 t
3) Случай m = 1, p = q = 3, n = 4. Подставляя (2.18) в (2.20)
и приравнивая коэффициенты при ε3 в предположении γ−β
= O(ε2 ),
δ
λ
3
δ = O(ε ), то есть пренебрегая сопротивлением среды и продольным
натяжением стенки, по сравнению с ее вязкоэластичными свойствами,
находим уравнение:
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
1
2α1
δ
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ + η1ξξξξ = 0
2
α
α
(2.26)
Учитывая (2.19), из (2.26) приходим к эволюционному уравнению:
η1τ +
5 α1
+
4
α
δ
ψ ′ (τ )
η1 + ψ(τ ) η1ξ +
η1ξξξξ = −
2α
2
(2.27)
Предполагая, что ψ ≡ 0, получаем нелинейное эволюционное уравнение
четвертого порядка в виде:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 η1ξ +
δ
η1ξξξξ = 0
2α
(2.28)
Используя (2.8) и (2.13), получим, что коэффициент при четвертой
производной имеет вид
δ
h0 R0
χ
=
2α 4ρ l3 c0
Таким образом, затухание амплитуды волны, описываемой уравнением
(2.28), пропорционально коэффициенту вязкости артерии.
Приближенное решение исходной системы уравнений (2.12) выража-
56
ется формулами
η(x, t) = ε3 η̃(ξ, τ ) ≃ ε3 η1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = ε3 ũ(ξ, τ ) ≃ ε3 u1 (ξ, τ ) ≃ ε3 η1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = ε3 P̃ (ξ, τ ) ≃ ε3 P1 (ξ, τ ) = ε3 α η1 (ξ, τ ) ,
где ξ = ε(x − t),
τ = ε4 t
Если принять характерное время, для которого волновой процесс описывается уравнением Бюргерса за единицу, то для процесса, описываемого уравнением Кортевега - де Вриза, характерное время будет порядка ε−1 безразмерных единиц, а для процесса, описываемого нелинейным
эволюционным уравнением (2.28), характерное время будет порядка ε−2
безразмерных единиц.
Изменение масштабов времени и длины пульсовой волны. Полагаем n = m + 1, тогда из соотношения n − m = p = q, имеем p = q = 1.
Масштабированные переменные (2.15) и асимптотическое разложение
(2.18) принимают вид:
ξ = εm (x − t),
τ = εm+1 t,
m ∈ Q, m > 0
(2.29)
ũ(ξ, τ ) = u1 + εu2 + ε2 u3 + . . .
η̃(ξ, τ ) = η1 + εη2 + ε2 η3 + . . .
(2.30)
P̃ (ξ, τ ) = P1 + εP2 + ε2 P3 + . . .
Поделив обе части уравнения (2.20) на ε, c учетом (2.19) и ψ = 0, имеем следующее основное уравнение для описания распространения пульсовых волн [102]:
η1τ +
γ
−
β
η1ξξξ +
η1 η1ξ + ε2m−1
α
λ
δ
η1ξξξξ = εm−1
η1ξξ
+ ε3m−1
α
α
5 α1
+
4
α
(2.31)
Увеличение параметра m соответствует тому, что с течением времени
57
определяющую роль в математической модели играют волновые процессы с большой длиной волны.
Найдем эволюционные уравнения для описания возмущений при течении крови в вязко-эластичном сосуде.
δ
Если малость коэффициентов αλ , γ−β
α , α специально не обсуждается,
то полагаем их порядка единицы (∼ O(1)).
1) Случай: m = 1. Основное уравнение (2.31) переходит в уравнение
Бюргерса:
λ
5 α1
+
η1ξξ
η1τ +
η1 η1ξ =
4
α
2α
которое совпадает с уравнением (2.22), полученным при масштабировании характерный амплитуды и времени пульсовой волны, совпадающим
с данным.
2) Случай: m = 1/2, αλ = O(ε1/2 ). Из (2.31) получаем уравнение
Бюргерса – Кортевега - де Вриза:
η1τ +
λ
γ−β
5 α1
+
η1ξξξ =
η1ξξ
η1 η1ξ +
4
α
2α
2α
(2.32)
Условие αλ = O(ε1/2 ), соответствуют тому, что в качестве основных
факторов при распространении пульсовых волн выделяются упругие
свойства стенки сосуда и сопротивление среды, при доминировании первых. При большем порядке малости коэффициента сопротивления среды
λ
α диссипативным членом в правой части (2.32) можно пренебречь и распространение пульсовой волны описывается уравнением Кортевега – де
Вриза (2.25).
Приближенное решение исходной системы уравнений (2.12) выражается через решения уравнения (2.32) в виде:
η(x, t) ≃ εη1 (ξ, τ )
u(x, t) ≃ εu1 (ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ )
P (x, t) ≃ εP1 (ξ, τ ) = ε α η1 (ξ, τ )
ξ = ε1/2 (x − t),
58
τ = ε3/2 t
1/3
3) Случай: m = 1/3, αλ = O(ε2/3 ), γ−β
). Из (2.31) имеα = O(ε
ем уравнение четвертого порядка, называемое обобщенным уравнением
Курамото-Сивашинского:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 η1ξ −
γ−β
δ
λ
η1ξξ +
η1ξξξ +
η1ξξξξ = 0
2α
2α
2α
(2.33)
Здесь, в качестве основных факторов при распространении возмущений выделяются упругие и вязкие свойства стенки сосуда, а коэффициент сопротивления среды является малым более высокого порядка.
Аналогично можно показать, что при различных малостях коэффициентов в последнем уравнении системы (2.12) реализуются все частные
случаи уравнения (2.33).
Приближенное решение исходной системы уравнений (2.12) выражается через решения (2.33) формулами
η(x, t) ≃ εη1 (ξ, τ )
u(x, t) ≃ εu1 (ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ )
P (x, t) ≃ ε3 P1 (ξ, τ ) = ε α η1 (ξ, τ )
ξ = ε1/3 (x − t),
τ = ε4/3 t
Проанализируем полученное семейство эволюционных уравнений, используя физиологические данные, соответствующие артериям крупного
и среднего калибра (см. таблицу 2.1) [102]. Ряд надежных экспериментальных сведений для некоторых механических параметров артерии в
настоящее время, к сожалению, отсутствует. Прежде всего, это относится к вязкости сосудистой стенки. В работах различных авторов можно
наблюдать значительный разброс данных для одного и того же параметра.
В соответствии с [102], безразмерные коэффициенты уравнения (2.20)
принимают значения: λ/α = 4 · 10−6 , (γ − β)/α = 1 · 10−4 , δ/α = 1 · 10−10 .
Полагая ε = 0.01, получим λ/α = O(ε3 ), (γ − β)/α = O(ε2 ), δ/α =
O(ε5 ). Для показателей масштаба m = 1, p = q = 4, n = 5, подставляя
(2.18) в (2.20) и приравнивая коэффициенты при ε4 , с учетом (2.19),
59
Таблица 2.1. Характерные значения параметров модели для описания
распространения нелинейных волн давления в сосуде.
Параметр Значение Источник
R0
0.5 см
[103]
0.2 см
[103]
h0
l
30 см
[103]
3
ρw
1.1 г/см
[28]
3
1.05 г/см
[14]
ρ
5
E
5 · 10 Па
[28]
σ
0.5
µ/ρw h0
2.5 с−1
[25]
4
2
2.5 · 10 г/с
[28]
kh0
χh0
0.01 г/с
[28]
приходим к уравнению Бюргерса – Кортевега - де Вриза:
η1τ +
5 α1
γ−β
λ
η1 η1ξ +
+
η1ξξξ =
η1ξξ
4
α
2α
2α
Для больших значениях показателя (m > 1) получаем уравнение Бюргерса.
2.3
Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях
В пункте 2.2 получено, что возмущение скорости течения крови в артерии, нормированное на величину 5/4 + α1 /α, подчиняется обобщенному уравнению Курамото-Сивашиского, изученному в работах [104–107]:
ut + u u x −
γ−β
δ
λ
uxx +
uxxx +
uxxxx = 0
2α
2α
2α
(2.34)
и ряду эволюционных уравнений, являющихся частными случаями (2.34)
при различных характерных масштабах времени, амплитуды, длины волны и порядков малости коэффициентов системы (2.12):
ut + u u x =
60
λ
uxx
2α
(2.35)
γ−β
uxxx = 0
2α
ut + u u x +
(2.36)
δ
uxxxx = 0
(2.37)
2α
Аналогичным уравнениям подчиняются возмущение давления и возмущение радиуса сосуда.
В настоящее время уравнения (2.35) и (2.36) хорошо изучены. Уравнение (2.35) является уравнением Бюргерса. Преобразованием КоулаХопфа [108, 109]
λ ∂ ln Z
(2.38)
u=−
α ∂x
уравнение (2.35) приводится к линейному уравнению теплопроводности
относительно функции Z(x,t) в виде
ut + u u x +
Zt =
λ
Zxx
2α
(2.39)
Пример решения в виде бегущей волны (рис. 2.2):
u(x, t) = C0 −
λ
tanh[κ(x − C0 t)]
α
(2.40)
Рис. 2.2. Решение (2.40) уравнения (2.35) в виде бегущей волны.
Решения уравнения (2.35) могут быть получены по формуле (2.38),
61
используя решения (2.39). Уравнение (2.36) является уравнением Кортевега - де Вриза. Решение задачи Коши для этого уравнения находится
методом обратной задачи рассеяния [110]. В переменных бегущей волны
уравнение (2.36) имеет солитонное решение (рис. 2.3):
u(x, t) =
γ−β
2α
31
C0
cosh−2
2
"√
C0
2
γ−β
2α
− 31
!#
x − C0 t
(2.41)
Рис. 2.3. Решение (2.41) уравнения (2.36) в виде бегущей волны.
Уравнение (2.37), впервые полученное из дисперсионного соотношения в работе [111], является новым для описания распространения нелинейных пульсовых волн. Его можно назвать редуцированным уравнением Курамото-Сивашинского.
Изучим возможные решения уравнения (2.37) в переменных бегущей
волны
u(x, t) = y(z), z = x − C0 t
После интегрирования по z уравнение (2.37) принимает вид
1
C1 − C0 y + y 2 + ν yzzz = 0,
2
ν=
δ
2α
(2.42)
Покажем, что в отличие от уравнений (2.35) и (2.36), уравнение (2.37)
не относится к классу точно решаемых уравнений. С этой целью про62
верим уравнение на свойство Пенлеве [112]. Полагая y = a0 /(z − z0 )p ,
получаем p = 3, a0 = 120 ν. Полагая y = a0 /(z − z0 )p + Λ(z − z0 )j−3 и
приравнивая нулю слагаемые при первой степени Λ, находим индексы
√
Фукса для (2.42): j1 = −1, j2,3 = (13 ± i 71)/2.
Два индекса Фукса являются комплексно-сопряженными и поэтому
уравнение (2.42), а следовательно и нелинейное эволюционное уравнение
(2.37) не относится к классу точно решаемых уравнений.
Для поиска точных решений уравнения (2.42) можно использовать
ряд методов, базируемых на основе методов Пенлеве. Ниже используем метод простейших уравнений [112, 113], который недавно предложен
Н. А. Кудряшовым и является обобщением предложенных ранее подходов [104–106, 114–116].
Учитывая, что общее решение уравнения (2.42) имеет полюс третьего
порядка, решение этого уравнения можно искать в виде функционального ряда
y(z) = A0 + A1 Y (z) + A2 Y (z)2 + A3 Y (z)3
(2.43)
где предполагается, что Y (z) удовлетворяет уравнению Риккати, общее
решение которого обладает полюсом первого порядка
Yz = −Y 2 + a Y (z) + b
(2.44)
После подстановки (2.43) и (2.44) в уравнение (2.42) находятся коэффициенты A0 = C0 + 15 ν a3 , A1 = 90 ν a2 , A2 = −180 ν a, A3 = 120 ν и
параметр b = −a2 /4. Решение уравнения (2.42) при C1 = C02 /2 принимает вид
120 ν
(2.45)
u(x, t) = C0 +
(x − C0 t + C2 )3
где C0 и C2 - произвольные постоянные.
Рис. 2.4 иллюстрирует решение задачи, описываемой уравнением
(2.37) на полубесконечной прямой при заданном граничном условии в
точке x = 0, соответствующим (2.45) при t1 = 0, t2 = 0.2 и t3 = 0.4.
При построении решений использованы следующие значения параметров: C0 = −1.0, ν = 0.025, C2 = 1.0. Точное решение (2.45) использовано
63
2
1
2
3
1.5
1
u
0.5
0
−0.5
−1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
x
Рис. 2.4. Решение (2.45) уравнения (2.37) в переменных бегущей волны в
моменты времени: t = 0, 0.2, 0.4 (кривые 1–3).
для проверки численных решений, описываемых нелинейным волновым
уравнением (2.37).
Периодические решения уравнения (2.42) могут быть найдены, используя также метод простейших уравнений, принимая во внимание полюс третьего порядка общего решения уравнения (2.42). Если в качестве
простейшего уравнения брать уравнение для невырожденной эллиптической функции Q(z), также имеющей только простые полюса, то решение
уравнения (2.42) ищется в виде
y (z) = A0 + A1 Q + A2 Q2 + A3 Q3 + B1 Qz + B2 Q Qz
(2.46)
где коэффициенты A0 , A1 , A2 , A3 , B1 и B2 находятся после подстановки
(2.46) в уравнение (2.42), Q(z) является решением уравнения для эллиптической функции
Q2z − Q4 − a Q3 − b Q2 − c Q − d = 0
(2.47)
Подставляя (2.46) в уравнение (2.42) и принимая во внимание уравнение (2.47), после приравнивания выражений при одинаковых степенях
64
Q(z) нулю, получаем
A0 = C0 ± 15 ν c,
A1 = ± 30 ν b
A2 = ± 45 ν a,
A3 = ± 60 ν,
B1 = −15 ν a,
B2 = −60 ν,
d=
1
1 2
ac −
b
4
12
(2.48)
1 2
135 2
135 2 2
C0 − 20 ν 2 b3 +
ν bca −
ν c+
2
2
2
135 2 3
45
ν a c
+ ν 2 a2 b2 −
8
8
Решение, выраженное через эллиптические функции, имеет вид:
C1 =
y (z) = C0 ± 15 ν c ± 30 b ν Q ± 45 a ν Q2 ± 60 ν Q3 −
−15 a ν Qz − 60 ν Q Qz
Здесь Q(z) удовлетворяет уравнению (2.47) при ограничении (2.48)
на параметр d.
2.4
Численное моделирование распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде
Численное моделирование переноса импульса давления в вязкоэластичной трубке, описываемого уравнениями Бюргерса и Кортевега – де
Вриза, в настоящее время не представляет трудностей. Эволюция динамики импульсов, описываемыми этими уравнениями детально изучена в
литературе (см., например, [117–119]).
Импульс, описываемый уравнением Бюргерса, с течением времени
уменьшается по амплитуде из-за диссипации и одновременно искажается
по форме из-за нелинейности.
Уравнение Кортевега - де Вриза имеет решения в форме солитонов,
которые переносятся в среде без искажения и диссипации. Если началь65
ный импульс не соответствует солитонному решению, то возможен распад первоначального импульса на несколько солитонов, каждый из которых переносится без искажения и с постоянной скоростью, зависящей
от амплитуды.
Рассмотрим распространение пульсовой волны в артерии, описываемой уравнением (2.37). Для численной реализации использована неявная
двухслойная пятиточечная конечно-разностная схема (см. Приложение).
На точном решении (2.45) с шагом по координате h = 0.05 и по времени
τ = h2 она дает относительную погрешность менее одного процента.
Сравнивая импульсы давления, описываемые уравнением Бюргерса
и уравнением (2.37) при периодических граничных условиях, можно сделать выводы об особенностях волн, подчиняющихся этим уравнениям.
В качестве начального профиля были взяты периодический импульс
давления в виде: u(x, 0) = cos(4/5 πx) и уединенный гауссовский импульс давления: u(x, 0) = exp (−4(x − 5)2 ) на отрезке длины l = 10. При
расчете полагалось: α, δ, λ = 1.
Старшие производные в уравнениях (2.35) и (2.37) соответствуют диссипативным процессам. Однако, как можно заметить из (рис.2.5-2.7),
диссипация волн, описываемых уравнениями (2.35) и (2.37), происходит
по-разному. Для нелинейных волн эволюционного уравнения четвертого порядка (2.37) происходит дополнительное сглаживание импульсов
давления. В линеаризованном случае коротковолновые гармоники в начальном профиле затухают быстрее, чем в случае уравнения Бюргерса
(2.35), а длинноволновые, напротив, медленнее.
Анализ полученного семейства эволюционных уравнений позволяет
предложить следующую классификацию влияния механических свойств
модели при распространении нелинейных волн в артерии (заданной характерной длины и убывающей со временем амплитуды): на начальном этапе возмущения затухают в соответствии с уравнением Бюргерса
(2.35). Основным фактором диссипации волн на этом этапе является сопротивление среды при движении стенки. На втором этапе распространение пульсовых волн описывается уравнением Кортевега - де Вриза (2.36).
Нелинейные волны при этом переносятся без искажения формы. Опре66
u
u
1
1
t=0
0
0
−1
−1
0
2
4
6
8
10
1
t = 0.05
t = 0.1
0
0
−1
2
4
6
8
10
1
1
0
0
−1
−1
0
2
4
6
8
10
1
t = 0.15
0
0
−1
0
2
4
6
8
10
t = 0.2
0
0
−1
2
4
6
8
x
(a)
4
6
8
10
t = 0.05
0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
t = 0.1
t = 0.15
0
2
4
6
8
10
1
−1
0
2
1
−1
1
0
1
−1
0
t=0
10
t = 0.2
0
2
4
6
8
x
10
(b)
Рис. 2.5. Пространственно-временная эволюция периодической волны
давления описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (2.37)
(справа).
1
1
0.8
0.8
0.6
0.6
u
u
0.4
0.4
0.2
0.2
0
0
−0.2
10
−0.2
10
8
1.4
1.2
6
4
x
0.6
0.4
2
0
0.2
8
1.4
1.2
6
1
0.8
1
0.8
4
t
x
0.6
0.4
2
0
0
t
0.2
0
Рис. 2.6. Пространственно-временная эволюция уединенной волны давления, описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (2.37)
(справа).
67
1
um
0.8
0.6
1
0.4
2
0.2
0
0
1
2
t
3
Рис. 2.7. Зависимость амплитуды уединенной волны давления от времени, описываемая уравнением Бюргерса (кривая 1) и уравнением (2.37)
(кривая 2).
деляющим фактором здесь являются чисто упругие свойства стенки. На
третьем этапе распространение нелинейных волн подчиняется уравнению (2.37). На этом этапе характерно резкое сглаживание (демпфирование) волны. Главным фактором при этом, становятся вязкие свойства
стенки артерии. На всем протяжении эволюции возмущения крутизна
профиля волны определяется нелинейной упругостью стенки.
В случае, когда изменением амплитуды возмущения с течением времени можно пренебречь, то на начальном этапе пульсовая волна описывается уравнением Курамото-Сивашинского, где старшая производная
четвертого порядка обеспечивает эффективное подавление относительно коротковолновых гармоник, а на более поздних этапах возмущения
давления и расхода подчиняются уравнению Бюргерса или Бюргерса –
Кортевега - де Вриза, в которых диссипация волны реализуется благодаря производной второго порядка более эффективно уменьшающей
энергию длинноволновых мод.
68
2.5
Выводы по второму разделу
Основные результаты по второму разделу следующие:
1. Получены выражения для линейной скорости распространения
пульсовой волны в упругом сосуде;
2. Найдено семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови с учетом различных пространственно-временных
масштабов и для разных порядков малости параметров математической модели;
3. Изучены свойства нелинейных эволюционных уравнений и влияние механических свойств артерии на эволюцию волн давления и
расхода крови;
4. Найдены точные решения нелинейного дифференциального уравнения четвертого порядка, описывающего вязкоэластичные свойства артерии;
5. Проведено численное моделирование распространения нелинейных
возмущений, описываемых уравнениями (2.35) и (2.37);
6. Показано, что определяющую роль в демпфирующей функции длинных артерий играет вязкоэластичность стенки сосуда.
69
III. Регуляция кровотока с помощью оксида
азота в тонкостенной артерии
Распространенным подходом к задачам моделирования сосудистой
системы является перенос классических моделей гидродинамики течения жидкости через упругие трубки на случай течения крови по артериям [14, 15, 29]. Однако, в ряде случаев, например, для резистивных
мышечных артерий, необходимо учитывать различия между обычной
пассивной и ”биологической” активной трубкой [56].
Стенка артерий и артериол содержит гладкую мускулатуру, которая
способна сокращаться или расслабляться в ответ на нервные импульсы
и на факторы различной механической или химической природы, тем
самым осуществляя регуляцию просвета сосуда, давления и потока крови. Существуют два основных механизма процесса локальной ауторегуляции. Первый обусловлен мышечным тонусом стенки артерии, связанным с напряжением сдвига на ее внутренней поверхности [35–38]. Второй
механизм определяется зависимостью величины среднего трансмурального давления крови от чувствительности мышечной ткани к растягивающему напряжению и известен как эффект Бейлисса или миогенный
ответ [53, 76]. Кроме того, имеет место механизм регуляции, осуществляемый с помощью вегетативной нервной системы через барорецепторы
сосудистой стенки чувствительные к трансмуральному давлению [77].
Если трансмуральное давление крови поддерживается постоянным,
а ее градиент и, следовательно, кровоток меняется (см. например, экспериментальные работы [5, 35]), тогда первый упомянутый эффект напряжения сдвига играет главную роль.
В данном разделе рассматривается обусловленный влиянием сдвигового напряжения эффект расширения кровеносного сосуда с помощью
70
оксида азота (NO), с учетом биохимических реакций в артериальной
стенке, в которые он вовлечен [41, 42].
3.1
Механизм эндотелий-зависимого расслабления
мышц в стенке артерии
В течение долгого времени предполагалось, что клетки эндотелия,
выстилающие внутреннюю поверхность артериального русла, обеспечивают лишь изоляцию крови от тканей стенки и уменьшают сопротивление кровотоку. Однако, в 1980 году Роберт Ф. Фурчготт и его коллеги
показали, что эндотелиальный слой клеток играет ключевую роль в расслаблении гладких мышц артерии. Тем самым был открыт эндотелийзависимый фактор расслабления мышечной ткани сосуда (EDRF) [39,40].
Как результат последующих исследований, оксид азота был предложен
в качестве сигнальной молекулы, устанавливающей связь между эндотелием и гладкими мышцами в стенке артерии. EDRF-механизм позволил
также объяснить принцип действия сосудорасширяющих препаратов экстренной помощи нитроглицерина и нитропрусида натрия, используемых
прежде без достаточного понимания их роли.
Механическая природа регуляции тонуса артериальной стенки подчеркивалась в ряде работ [5, 31, 32, 37, 54, 120], в которых показано, что
увеличение напряжения сдвига между кровотоком и внутренней артериальной поверхностью вызывает расслабление гладкомышечного слоя
в стенке артерии. За этим следует увеличение артериального радиуса и
уменьшение сдвигового напряжения, поэтому процесс в целом является
системой с обратной связью.
В артериальной стенке выделяют три основных слоя. Первый, внутренний слой, называется интимой (i), средний слой - медией (m), и внешний - адвентицией (a) (см. рис. 1.1). Внутренняя граница слоя интимы, то
есть внутренняя артериальная поверхность, покрыта клетками эндотелия. Интима также содержит эластическую мембрану из соединительной
ткани, отделяющую ее от медии. Слой медии включает множество гладкомышечных и эластических клеток. Толщины слоев зависят от типа
71
артерии или артериолы. Ниже рассматриваются резистивные артерии,
которые имеют развитый мышечный слой в медии. Типичное отношение
толщин слоев интимы и медии порядка 10−1 .
Сценарий, связанный с изменением сдвигового напряжения на стенке сосуда и с его влиянием на релаксацию мышц сосуда, следующий.
Увеличение напряжения сдвига τsh на поверхности эндотелиальных клеток открывает кальциевые каналы, что приводит к увеличению синтеза
NO из L-аргинина, катализируемого NO-синтазой. Затем NO диффундирует с поглощением сквозь слой интимы к гладкомышечным клеткам в
слое медии. Будучи липофильной молекулой, NO легко проникает сквозь
мембраны гладкомышечных клеток и инициирует синтез циклического
гуанозина-монофосфата (cGMP). В результате, cGMP стимулирует отток внутриклеточного Ca2+ , который ведет к понижению концентрации
сокращающихся актино-миозиновых комплексов и, как следствие, расслаблению гладкомышечных клеток [121]. Обусловленное потоком сужение сосудов происходит vice versa (схема процесса ауторегуляции изображена на рис. 3.1).
Рис. 3.1. Схема процесса ауторегуляции, связанного со сдвиговым напряжением.
Целью данного раздела является формулировка и исследование но72
вой математической модели для описания локальной ауторегуляции кровотока, которая учитывает вязкоэластическую природу артериальной
стенки и кинетические процессы для концентраций основных реагентов:
оксида азота (NO), ионов кальция (Ca2+ ) и фосфорилированного (активного) миозина.
3.2
Основные предположения модели для описания
процесса локальной ауторегуляции
Рассмотрим течение крови в артерии при следующих предположениях: 1) артерия полагается аксиально-симметричным сосудом с вязкоэластичным и несжимаемым материалом стенки; 2) кровь считается несжимаемой и ньютоновской жидкостью; 3) поток предполагается квазистационарным, а трансмуральное давление постоянным; 4) при описании
радиального профиля осевых скоростей используется степенное обобщение закона Пуазейля; 5) учитывается линейная зависимость мышечной
силы от концентрации фосфорилированного миозина в гладкомышечной
клетке; 6) интенсивность производства NO в слое эндотелия на внутренней поверхности артериальной стенки предполагается пропорциональной
напряжению сдвига.
Пусть имеется участок артерии длины l, с площадью поперечного
сечения A и с толщиной стенки h, рассматриваемый в цилиндрической
системе координат (r, θ, x ≡ z). Слои интимы, медии, и адвентиции имеют координаты Ri , Rm , Ra соответственно.
1. Зависимость напряжения сдвига от кровотока. Аналогично
[15], рассматриваем обобщенный профиль осевой скорости кровотока (1.6),
описанный в разделе 1:
s r
s+2
1−
u(x, t)
Vx (r, x, t) =
s
R(t)
(3.1)
Здесь Vx – осевая компонента скорости течения, u – усредненная по
поперечному сечению осевая компонента скорости, R – внутренний ради73
ус артерии, s – крутизна профиля скоростей. Случай s = 2 соответствует
параболическому профилю скоростей, описывающему ламинарное течение ньютоновской жидкости по жесткой цилиндрической трубке.
В случае ньютоновской жидкости с динамической вязкостью µ, сдвиговое напряжение на стенке трубки имеет вид [85]:
τsh
Q
∂ Vx u
= −µ
= (s + 2)µ = (s + 2)µ
∂ r r=R
R
πR3
(3.2)
где Q = Au – объемный расход крови через поперечное сечение площади A.
Учитывая (3.1), (3.2) и усредняя по поперечному сечению уравнения
для сохранения массы и импульса текущей жидкости (1.36)–(1.37), согласно пункту 1.4 первого раздела, имеем:
∂A
+
∂t
∂Q
Q2
∂
α0
+
+
∂t
∂x
A
∂Q
=0
∂x
(3.3)
A ∂P
Q
= −2 πν (s + 2)
ρ ∂x
A
(3.4)
где α0 = (s + 2)/(s + 1) – корректирующий множитель для импульса [15]
при заданном профиле скоростей (3.1).
Полагая, что реализуются квазистационарное ламинарное течение
крови, система уравнений (3.3)–(3.4) сводится к обобщенному уравнению
Хагена–Пуазейля (1.57):
∂Q
=0
∂x
π R4 ∆P
Q=
2(s + 2)µ l
(3.5)
где ∆P – разность давлений на участке артерии длины l.
Таким образом, уровень кровотока определяется градиентом давления. Из уравнений (3.5) видно, что кровоток линейно зависит от градиента давления и пропорционален четвертой степени радиуса артерии.
Рассмотрим процесс локальной ауторегуляции на достаточно корот74
ком участке артерии так, чтобы квазистационарные значения давления,
потока и радиуса можно было считать постоянными.
В случае аксиально-симметричных радиальных возмущений
R(t) = R0 (1 + η(t)) из (3.2) получаем:
τsh =
(s + 2)µ
Q
πR03 (1 + η)3
(3.6)
Существует гипотеза о тенденции к поддержанию постоянной величины сдвигового напряжения τsh = const [33, 37]. Увеличение кровотока
влечет за собой увеличение равновесного радиуса артерии, чтобы скомпенсировать повышение напряжения сдвига. Из (3.6) следует оценка соотношения между величиной нового установившегося расхода крови и
новым стационарным значением артериального радиуса:
R − R0
=
R0
s
3
!
Q
−1
Q0
(3.7)
Отметим различие реакции артерии на увеличение и уменьшение кровотока около предыдущего стационарного значения. Изменение радиуса
в ответ на увеличение потока меньше, чем при понижении потока на ту
же самую величину. Это объясняется обратной кубической зависимостью
сдвигового напряжения от радиуса артерии.
Для малых радиальных возмущений (|η| << 1) имеет место приближенно линейная зависимость между возмущением радиуса артерии
и уровнем кровотока.
2. Синтез оксида азота в эндотелиальных клетках. Согласно
EDRF-механизму, управляемому потоком крови, концентрация произведенного клеткой эндотелия оксида азота определяется величиной сдвигового напряжения (см. рис. 3.1).
Рассмотрим процесс производства оксида азота в эндотелиальных
клетках и его транспорт к клеткам гладких мышц, предполагая, что
диффузионные процессы для NO в стенке артерии протекают достаточно быстро, по сравнению с кинетическими процессами. Это приближение
75
справедливо для мелких артерий и артериол с толщиной стенки меньше
некоторой характерной h0 . Оценка данной характерной толщины приведена в пункте 4.3 раздела 4.
Производство оксида азота в эндотелии определяется напряжением
сдвига τsh , поэтому баланс концентрации оксида азота в эндотелиальном
слое может быть описан уравнением:
d ne d ne
d ne − Db
− kr ne + k3 τsh
(3.8)
= Di
dt
d r r=Ri + ∆r
d r r=Ri − ∆r
2
2
где Di , Db – коэффициенты диффузии оксида азота в слое интимы и
потоке крови соответственно, kr – константа скорости реакции оксида
азота в эндотелиальной клетке, ∆r – характерная толщина эндотелия,
k3 – коэффициент пропорциональности.
С учетом разностной формы потоков и в соответствии с теорией тепломассопереноса, уравнение (3.8) можно преобразовать к виду:
d ne
= ki (n1 |r=Ri + ∆r − ne ) − kb (ne − nb |r=Ri − ∆r ) − kr ne + k3 τsh
2
2
dt
(3.9)
где ki , kb – коэффициенты массопереноса через границы слоев эндотелий–
интима и кровь–эндотелий соответственно, ne = ne (t) – концентрация
NO в эндотелии, n1 = n1 (r, t) – распределение концентрации NO в слое
интимы, nb = nb (r, t) – распределение концентрации NO в потоке крови,
Переходя к пределу при ∆r → 0 и полагая концентрацию оксида азота в потоке крови малой, по сравнению с концентрацией NO в эндотелии,
и n1 | r=Ri = ne , из (3.9) получим:
d ne
= −ke ne + k3 τsh (t)
dt
(3.10)
где ke = kb +kr – коэффициент, учитывающий убыль концентрации оксида азота в потоке крови и эндотелиальном слое сосудистой стенки. Связь
τsh с радиусом артерии задается выражением (3.6).
При производстве оксида азота, в квазистационарном случае, концентрацию NO на внутренней границе слоя интимы можно считать про76
порциональной τsh . Это предположение используется в математической
модели, предложенной в работе [37], которая описывает ремоделирование (разрастание тканей) артериальной стенки. Далее учитываем общий
нестационарный случай производства оксида азота.
Для указанного выше случая тонкостенной артерии считаем концентрацию NO одинаковой по всей толщине стенки сосуда n = ne (t). Уравнение (3.10) в этом случае описывает кинетический процесс для оксида
азота в артериальной стенке.
3. Уравнение для кинетики ионов кальция в клетке гладкой
мышцы. При выводе уравнения баланса для концентрации Ca2+ в гладкомышечной клетке будем учитывать входящие и выходящие потоки
ионов кальция. Существуют два источника ионов кальция: внеклеточное
пространство и внутриклеточные контейнеры – саркоплазматический ретикулум. Концентрация Ca2+ в них в 104 раз выше, чем во внутриклеточном пространстве. Баланс ионов кальция в гладкомышечном слое клеток, отвечающим координате r, может быть записан в следующем виде:
∂ C(r, t)
= −α(n) C + β(P ) (Ce − C)
∂t
(3.11)
где первый член отвечает за активный перенос Ca2+ из внутриклеточного пространства, а второй член описывает пассивный транспорт ионов
кальция в клетку через кальциевые каналы, определяемую разностью
между внутриклеточной C и внеклеточной Ce концентрацией.
В общем случае, коэффициент активного переноса α(n) зависит от
концентрации оксида азота в гладкомышечной клетке n2 (r, t), а коэффициент пропускания β(P ) является функцией величины давления крови [54]. Полагая, что зависимость α от концентрации NO является линейной, и, учитывая постоянство трансмурального давления, β = const,
имеем:
α(n) = α1 + k1 n2 (r, t), α1 , k1 = const
(3.12)
где α1 – коэффициент, отвечающий независимой от оксида азота активной откачки Ca2+ , k1 – коэффициент, характеризующий опосредованное
77
NO понижение внутриклеточной концентрации ионов кальция.
Учитывая, что Ce >> C, рассматриваем второе слагаемое в правой
части (3.11) как постоянный источник ϕ0 . Тогда уравнение (3.11) принимает вид:
∂C
= −α1 C − k1 n2 C + ϕ0
(3.13)
∂t
Здесь ϕ0 = βCe = const.
В более общем случае, откачка ионов кальция из гладкомышечной
клетки описывается кинетическим уравнением Михаэлис-Ментен [54,122],
учитывающим присутствие ферментов-посредников в данном процессе:
∂C
α n2 C
=−
+ ϕ0
∂t
K +C
(3.14)
где α – константа реакции, K – некоторая характерная концентрация
кальция. При C ≪ K, уравнение (3.14) сводится к (3.11).
Уравнения (3.13) и (3.14) используются при описании кинетики ионов
кальция в гладкомышечном слое. В приближении тонкостенного сосуда,
пренебрегаем распределением концентрации Ca2+ и NO в стенке, полагая
C = C(t), n2 = ne (t).
4. Уравнение кинетики активного миозина, определяющего мышечный тонус. Напряжение, развиваемое гладкомышечной клеткой в
результате сокращения, определяется уровнем активности миозиновых
головок, который, в свою очередь, зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция и порога чувствительности к Ca2+ специфических
ферментов, активирующих (фосфорилирующих) миозин.
Кинетику фосфорилированного миозина будем описывать аналогично кинетике ионов кальция:
∂ f (r, t)
= −α2 f + γ (C − Cth ) θ(C − Cth )
∂t
(3.15)
где первый член отвечает за процесс дефосфориляции (деактивации)
миозина, а второе слагаемое описывает кальций-зависимую активацию
актино-миозинового комплекса с учетом порога чувствительности к кон78
центрации Ca2+ . Здесь θ – единичная функция Хэвисайда, α2 – коэффициент интенсивности дефосфориляции, γ – коэффициент фосфориляции, Cth – пороговая концентрация ионов кальция (в общем случае,
предположительно, зависящая от концентрации оксида азота). Параметры уравнения (3.15) далее полагаем постоянными.
Уравнение (3.15) используется для описания регуляции мышечного
напряжения, осуществляемой ионами кальция. Для случая тонкостенной
артерии полагаем, аналогично кинетике ионов кальция, f = f (t).
5. Уравнение движения стенки артерии. Для построения замкнутой системы ауторегуляции кровотока, необходимо иметь соотношение
между возмущением радиуса артерии и внешними силами, такими как
давление и мышечная сила [4, 72]. Соответствующее уравнение состояния (1.24), учитывающее активное мышечное напряжение, может быть
найдено из уравнения движения для участка стенки артерии.
Рассмотрим несжимаемый вязкоэластичный элемент стенки массы
∆m, плотности ρw , толщины h, радиуса R и длины ∆x (рис. 1.3). Согласно закону сохранения импульса:
d 2R
∆m 2 = fr + fp ,
dt
fr = −σθθ 2πh ∆x, fp = (P − Pe ) 2πR ∆x
(3.16)
где ∆m = ρw 2πR∆xh, fr пропорциональна тангенциальной компоненте
тензора напряжений σθθ , fp – результирующее трансмуральное давление
(разность между внутренним и внешним давлением).
Компонента тензора напряжений σθθ состоит из трех частей: пассивной силы упругости (слабо нелинейной с квадратичной добавкой), вязкой
силы сопротивления и активной силы, обусловленной мышечным тонусом
"
2 #
R − R0
dR
E(F ) R − R0
+ κ1
+ k2 F
(3.17)
+λ
σθθ =
2
1−ξ
R0
R0
dt
здесь E(F ) – модуль Юнга, зависящий от усредненной по объему кон79
центрации фосфорилированного миозина в мышечном слое; ξ – коэффициент Пуассона; κ1 – коэффициент нелинейной упругости; λ – коэффициент вязкости стенки артерии; F =< f (r, t) > – усредненная по
объему гладкомышечного слоя концентрация сокращающихся актиномиозиновых нитей, определяющая величину активного мышечного напряжения; k2 – коэффициент пропорциональности для реакции мышечного тонуса на уровень концентрации фосфорилированного миозина.
Подставляя (3.17) в (3.16) с учетом линейной зависимости мышечной силы от концентрации миозина и несжимаемости стенки артерии
h0 R0 = hR, имеем уравнение для возмущений радиуса η ( R = R0 (1 + η),
|η| << 1 ):
dη
d 2η
ρw h0 R0 2 + λh0
+ κ(F ) η + κ1 η 2 =
dt
dt
(3.18)
h0
k2 F
= (P − Pe ) −
R0
где
F
h0 E0
κ(F ) = κ0 1 + ε
, κ0 =
F0
R0 (1 − ξ 2 )
(3.19)
Z Ra
2
F = 2
f (r, t) r dr ,
2
Ra − Rm
Rm
F0 – среднее по объему от стационарного распределения концентрации
активного миозина f (0) (r).
Обозначим постоянное трансмуральное давление P0 = P − Pe =
const. Таким образом, получаем интегро-дифференциальное уравнение
для описания движения стенки с учетом мышечного тонуса
ρw h0 R0
dη
h0 k2
d 2η
2
F
+
λh
+
κ(F
)
η
+
κ
η
=
P
−
0
1
0
d t2
dt
R0
(3.20)
В случае отсутствия мышечных сил (полного расслабления стенки)
из уравнения (3.20) получается уравнение нелинейного затухающего осциллятора с внешней вынуждающей силой (трансмуральным давлением). Наличие зависимости от концентрации миозина обеспечивает обратную связь и делает артерию отличной от пассивной вязкоэластичной
трубки.
80
Для статических нелинейно-упругих напряжений, заданных в экспоненциальной форме (1.12):
σθθ = a c η + κ1 η 2 + κ2 η 3
e aη
2
(3.21)
где κ1 = 5/2, κ2 = 2, a, c – коэффициенты упругости, определенные из
эксперимента на участке аорты собаки [82], уравнение состояния принимает вид:
h0 k2
dη
d 2η
2
F
+ κ(F ) η + κ1 η 2 + κ2 η 3 e c η = P0 −
ρw h0 R0 2 + λh0
dt
dt
R0
(3.22)
Уравнения (3.20) и (3.22) использованы для описания колебаний артериальной стенки.
3.3
Динамическая система для описания адаптации
артерии к изменению кровотока с учетом биохимических процессов
Система уравнений для описания процесса ауторегуляции кровотока
в тонкостенной артерии посредством сдвигового напряжения имеет вид:
d ne (t)
ψ0
= −ke ne +
,
dt
(1 + η)3
d C(t)
= −α1 C − k1 ne C + ϕ0 ,
dt
d f (t)
= −α2 f + γ [C − Cth ] θ(C − Cth ),
dt
d 2η
dη
h0 k2
ρw h0 R0 2 + λh0
f
+ κ(f ) η + κ1 η 2 = P0 −
dt
dt
R0
(3.23)
Далее используются следующие безразмерные переменные:
ne = n0 n,
C − Cth = x0 x,
t = t0 t′ ,
f = f 0 f ′,
r = R0 r ′
81
η≡y=
R−R0
R0 ,
(3.24)
Система уравнений (3.23) может быть переписана в безразмерной
форме (штрихи опущены):
dn
a
= −k n +
,
dt
(1 + y)3
dx
= −α1 x − k1 nx − γ1 n + b,
dt
(3.25)
df
= −α2 f + γ x,
dt
d 2y
dy
2
= B − Af
+
β
+
κ
(1
+
εf
)
y
+
κ
y
0
1
d t2
dt
′
Здесь безразмерные константы: k = ke′ , a = ψ0′ , α1,2 = α1,2
, k1 = k1′ ,
γ1 = k1′ Cth /x0 , b = (ϕ′0 −α1′ )Cth /x0 , γ2 = γ ′ x0 /Cth , β = λ′ , κ0 = κ0′ , A = k2′ ,
B = P0′ (см. соотношения (4.17) в разделе 4), n0 , x0 , f0 – характерные
концентрации оксида азота, ионов кальция и миозина в стенке сосуда, y
– малые отклонения артериальной стенки (|y| ≪ 1).
Пренебрегаем инерцией стенки артерии (в силу малости собственного периода колебаний стенки по сравнению с характерными временами
кинетических процессов), тогда динамическая система (3.25) принимает
вид:
a
dn
= −k n +
dt
(1 + y)3
dx
= −α1 x − k1 nx − γ1 n + b
dt
(3.26)
df
= −α2 f + γ2 x
dt
B
A
κ0
dy
=− f−
(1 + εf ) y + κ1 y 2 +
dt
β
β
β
Аналогично, заменяя в системе уравнений (3.23) уравнение кинетики
ионов кальция на (3.14), уравнение движения стенки на (3.22), и предполагая, что мышечная сила линейно зависит от концентрации кальция
(т. е. справедливо квазистационарное приближение для концентрации
миозина), приходим к следующей динамической системе, описывающей
процесс ауторегуляции в мелких артериях и артериолах (в безразмерных
82
переменных, штрихи опущены):
dn
a
= −k n +
dt
(1 + y)3
αnx
dx
=−
+b
dt
x+K
dy
=z
dt
dz
2
= −A x − β z − κ0 (1 + ε x)(y + κ1 y 2 + κ2 y 3 ) e c y + B
dt
(3.27)
где n ≡ ne (t)/n0 – концентрация оксида азота в эндотелии, x ≡ (C(t) −
Cth )/x0 – концентрация Ca2+ в гладкомышечном слое артерии выше пороговой (причем x0 ≫ Cth ), y ≡ η(t) = (R − R0 )/R0 – отклонения радиуса сосуда, z = dη/dt – скорость осцилляций стенки; α′ = αt0 n0 /x0 ,
K ′ = (K + Cth )/x0 .
Изучим свойства нелинейной динамической системы (3.26) и (3.27)
для описания процесса регуляции кровотока в тонкостенных сосудах.
3.4
Исследование устойчивости равновесного состояния артерии
Найдем стационарные точки системы (3.26). Принимая во внимание,
что
α2 B
bk − aγ1
=
(3.28)
α1 k + ak1
γ2 A
получаем стационарную точку {n = a/k, x = α2 B/γ2 A, f = B/A,
y = 0}, отвечающую невозмущенному состоянию артерии. Соотношение (3.28) отражает баланс между мышечными силами, определяемыми
концентрацией ионов кальция, и силами давления в крови. Равновесная
концентрация Ca2+ равна x = α2 B/γ2 A ∼ P0 R0 /f0 h0 .
Исследуем устойчивость динамической системы (3.26) в предположении квизистационарности процесса фосфориляции миозина (f = γ2 x/α2 ).
Рассмотрим линеаризованную систему вблизи стационарной точки упрошенной системы {n0 = a/k, x0 = B/A1 , y0 = 0}, принимая во внимание
83
соотношение (3.28):
dX
= MX + F ,
dt


−k 0 −3a


M =  −C −D 0 
0 − Aβ1 − κβ
X = (n, x, y)T ,
(3.29)
F = (a, b + k1 n0 x0 , B/β)T
где A1 = γ2 A/α2 , ε1 = γ2 ε/α2 , C = k1 x0 + γ1 , D = k1 n0 + α1 , κ =
κ0 (1 + ε1 x0 ).
Устойчивость стационарного состояния линеаризованной системы исследуем с помощью критерия Рауса-Гурвица, который дает условие, когда все собственные значения матрицы M имеют отрицательную действительную часть [123].
Теорема 1 (Рауса-Гурвица) Все корни характеристического многочлена c вещественными коэффициентами f (λ) = a0 λn + a1 λn−1 + . . . +
an , a0 > 0 имеют отрицательные действительные части тогда и
только тогда, когда положительны все главные миноры матрицы Гурвица, составленной из чередующихся строк коэффициентов с нечетными и четными номерами:
H1 = a1 > 0,
a a 1 3
H2 = > 0,
a0 a2 a1 a3 a5 H3 = a0 a2 a4 > 0,
0 a1 a3 ...
Теорема 2 (Ляпунова) Пусть имеется нормальная система обыкновенных дифференциальных уравнений ẋ = M x + F(t, x), F(t, 0) = 0,
где M – постоянная вещественная матрица, все собственные значения
которой имеют отрицательные действительные части, и при t ≥ t0 и
достаточно малом |x| выполняется | F(t, x)| ≤ C |x|1+α , где α и C – положительные постоянные. Тогда положение равновесия x = 0 данной
системы уравнений асимптотически устойчиво.
Используя условия, полученные из критерия Рауса-Гурвица, и теорему
84
Ляпунова об устойчивости по первому приближению, получим достаточное условие устойчивости равновесного состояния исходной системы.
Оно имеет вид:
(kD2 + k 2 D)β 2 + (κD2 + 2kκD − 3aA1 C + k 2 κ)β + κ 2 D + kκ 2 > 0 (3.30)
Соотношение (3.30) позволяет определить диапазон значений вязкости β артериальной стенки для обеспечения линейной устойчивости равновесного положения.
Результаты численного анализа устойчивости для исходной системы (3.26) иллюстрируются на рис. 3.2 (в безразмерных переменных).
Принимая во внимание положительность коэффициентов системы (3.26),
в работе получено достаточное условие линейной устойчивости по параметру β (верхняя полуплоскость на рис. 3.2 в, отвечающая положительности определителя Гурвица H3 ).
3.5
Качественный анализ динамической системы
ауторегуляции
В области нелинейной устойчивости по параметру вязкости стенки
(нижняя полуплоскость на рис. 3.2 в) показано существование режима
незатухающих периодических осцилляций. Это позволяет предположить,
что для нормального функционирования EDRF-регуляции кровотока в
сосуде и ее взаимодействия с другими механизмами регуляции, требуется чтобы параметр вязкости β находился в диапазоне незатухающих
осцилляций. Значение диссипации модели для обеспечения устойчивости
в рамках EDRF-механизма также подчеркивается в работе [53].
Численный анализ динамической модели (3.26) в фазовом пространстве (n, x, f, y) подтверждает предварительные оценки (см. двумерную
проекцию фазовой траектории системы на плоскость (x, y), рис. 3.2): для
β вне диапазона линейной устойчивости наблюдается рождение предельного цикла (a), для β в диапазоне линейной устойчивости – затухающие
осцилляции (б).
85
y
a
0.15
0.1
0.05
0
0.9
0.95
1
1.05
1.1
x
-0.05
-0.1
-0.15
y
б
0.2
0.1
0
0.9
0.95
1
1.05
1.1
x
-0.1
-0.2
800
(b/k0)3 H3
в
600
400
200
-1
0
1
2
3
b/k0
-200
-400
-600
-800
Рис. 3.2. Фазовая траектория системы (3.26) на плоскости (x, y) для различных значений параметра β (а, б) и области линейной устойчивости
динамической системы по параметру вязкости стенки β > 0, отвечающие верхней полуплоскости (в).
86
Для динамической системы (3.27) наблюдается более сложное поведение. Данная система уравнений обладает стационарной точкой
{n = ka = 1, x = B
A = 1, y = 0, z = 0} при соотношении между коэффициентами (условии баланса сил давления, мышечных и упругих сил):
aB
b = k(AαK+B)
.
Анализ линейной устойчивости по параметру вязкости стенки β для
системы (3.27) вблизи точки {n = 1, x = 1, y = 0, z = 0} дает условие
устойчивости, аналогичное (3.30), которое приведено на рис. 3.3. Таким
образом, показано существование критической величины вязкости (βcr ),
при которой система теряет линейную устойчивость.
Рис. 3.3. Области линейной (β > βcr ) и нелинейной устойчивости для
стационарного состояния динамической системы (3.27).
Численное моделирование поведения системы на фазовой диаграмме
вблизи точки покоя позволило выделить различные режимы ауторегуляции (рис. 3.4, 3.5). Показано, что величина вязкости стенки сосуда может
определять устойчивое равновесие, предельный цикл или более сложные
осцилляции радиуса артерии, концентрации оксида азота и ионов кальция.
Для приведенных расчетов, критическое значение вязкости стенки
βcr = 1.31. При потере линейной устойчивости (β < βcr ) происходит
бифуркация рождения предельного цикла (β = 1), для меньших значе87
ниях вязкости (β = 0.3) наблюдается удвоение периода колебаний, при
этом существует узкий диапазон величин вязкости, в котором осцилляции имеют нерегулярный характер (β = 0.22). Дальнейшее уменьшение
параметра β приводит к серии бифуркаций периода, в результате которой система возвращается к однократному предельному циклу, смещенному в область низких концентраций ионов кальция.
При анализе нерегулярных осцилляций на предмет экспоненциального перемешивания траекторий в фазовом пространстве вычислялись
показатели Ляпунова (3.31) [124].
λ1 (t) =
1
t
λ3 (t) =
1
t
ln n(t)
n ,
0
ln y(t)
y0 ,
λ2 (t) =
1
t
λ4 (t) =
1
t
ln x(t)
x ,
0
ln z(t)
z0 ,
(3.31)
t≫1
В случае отрицательности всех показателей Ляпунова имеет место
асимптотическая устойчивость положения равновесия. При одном из показателей λi = 0 в системе возникает колебательный режим. Существование, по крайней мере, одного положительного показателя Ляпунова
свидетельствует об экспоненциальном разбегании траекторий [125].
Результаты вычислений, показанные на рис. 3.6, не позволяют сделать вывод о стремлении какого-либо из показателей λi к положительной
величине.
Исследование поведения автокорреляционной функции
fˆ(τ ) =
Z
T
y(t) y(t + τ ) dt,
0
T →∞
показывает колебательный характер и отсутствие убывания функции
fˆ(τ ) по экспоненциальному закону.
Нерегулярные осцилляции (см. рис. 3.5 при β = 0.22), по-видимому,
нельзя отнести к хаотическим.
Однако, существование сложных колебательных режимов динамической модели (3.27) может служить объяснением наблюдаемых in vivo
спонтанных осцилляций радиуса мелких кровеносных сосудов [126].
88
β=2
β=1
β = 0.3
Рис. 3.4. Фазовая траектория системы (3.27) в проекции на (x, y, z) для
различных значений параметра β.
89
β = 0.22
β = 0.17
β = 0.11
β = 0.08
β = 0.05
Рис. 3.5. Фазовые траектории системы (3.27) (продолжение).
90
β=2
β=1
β = 0.22
Рис. 3.6. Показатели Ляпунова (3.31) при различных режимах ауоторегуляции.
91
3.6
Выводы по третьему разделу
Основные результаты по третьему разделу следующие:
1. Получены уравнения для описания биохимических реакций, сопровождающих процесс регуляции просвета сосуда с помощью активного мышечного напряжения, согласно механизму EDRF;
2. Сформулированы динамические модели для описания процесса локальной ауторегуляции в малых артериях и артериолах;
3. Найдено достаточное условие линейной устойчивости стационарного состояния сосуда, определяемое формулой (3.30);
4. Построены фазовые портреты динамических систем и изучена зависимость колебательных режимов от параметра вязкоэластичности;
5. Показана важность вязкоэластичности для обеспечения устойчивости равновесного состояния системы.
92
IV. Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии
В данном разделе рассматривается обусловленный влиянием сдвигового напряжения эффект расширения кровеносного сосуда с помощью
оксида азота (NO), с учетом его диффузии, поглощения и биохимических реакций в артериальной стенке [41, 42].
Целью данного раздела является формулировка и исследование новой математической модели для описания локальной ауторегуляции кровотока, которая учитывает вязкоэластическую природу артериальной
стенки и двуслойные диффузионно-кинетические процессы для концентраций ключевых агентов: оксида азота (NO), ионов кальция (Ca2+ ) и
фосфорилированного (активного) миозина (см. рис. 3.1).
4.1
Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов
Используем предположения аналогичные сформулированным в разделе 3. Артерия полагается аксиально-симметричной, вязкоэластичной
и несжимаемой. Кровь считается несжимаемой и ньютоновской жидкостью. Поток предполагается квазистационарным, а трансмуральное давление постоянным. При описании радиального профиля осевых скоростей используется степенное обобщение закона Пуазейля. Учитывается
линейная зависимость мышечной силы от концентрации фосфорилированного миозина в гладкомышечной клетке. Интенсивность производства NO в слое эндотелия на внутренней поверхности артериальной стен93
ки предполагается пропорциональной напряжению сдвига.
Согласно EDRF-механизму, управляемому потоком крови, концентрация произведенного клеткой эндотелия оксида азота определяется
величиной сдвигового напряжения (рис. 3.1). Введем цилиндрическую
систему координат для описания слоев в стенке артерии (рис. 4.1).
Рис. 4.1. Слои сосудистой стенки, используемые в модели ауторегуляции
для описания биохимических процессов (реальные масштабы не соблюдены).
Рассмотрим перенос NO к ткани гладкой мышцы как диффузионный
процесс с поглощением (D1 – коэффициент диффузии, δ1 – скорость реакции). В гладкомышечной ткани оксид азота продолжает диффундировать с коэффициентом диффузии D2 и скоростью реакции δ2 .
В качестве внутреннего граничного условия для диффузии оксида
94
азота сквозь артериальную стенку используется решение уравнения (3.10),
описывающего производство NO в эндотелиальном слое (n|r=Ri = ne ). На
границе слоев интимы и медии учитывается равенство концентраций и
потоков. На внешней границы слоя медии предполагается условие непроницаемости.
Таким образом, с учетом (3.6), (3.10), система уравнений и граничные
условия для концентрации оксида азота имеют следующий вид:
d ne
ψ0
= −ke ne +
,
dt
(1 + η(t))3
∂ nj
1 ∂
∂ nj
= Dj
r
− δj nj ,
∂t
r∂r
∂r
Ri < r < Rm для j = 1 (интима)
Rm < r < Ra для j = 2 (медия)
n1 |r=Ri = ne
n1 |r=Rm = n2 |r=Rm ,
∂ n2 =0
∂ r r=Ra
(4.1)
∂ n1 ∂ n2 D1
= D2
∂ r r=Rm
∂ r r=Rm
Здесь ψ0 = k3 (s + 2)µ Q/πR03 , Ri , Rm , Ra – координаты границ слоев
интимы, медии, и адвентиции соответственно.
В (4.1) считаем, что для NO имеет место реакция первого порядка. Система уравнений (4.1) вместе с начальными условиями описывает
двуслойный диффузионно-кинетический процесс для оксида азота в артериальной стенке.
4.2
Система уравнений для описания течения крови
в артерии, с учетом ”активного” напряжения
Полученная в разделе 3 система уравнений (3.23) для описания процесса ауторегуляции кровотока с помощью механизма EDRF, с учетом
95
диффузионно-кинетических процессов для оксида азота (4.1), имеет вид:
d ne
ψ0
= −ke ne +
,
dt
(1 + η)3
∂ n1
r
− δ1 n1 ,
∂r
∂ n2
1 ∂
∂ n2
= D2
r
− δ2 n2 ,
∂t
r∂r
∂r
∂ n1
1 ∂
= D1
∂t
r∂r
(4.2)
Ri < r < Rm
(4.3)
Rm < r < Ra
(4.4)
∂ C(r, t)
= −α1 C − k1 n2 (r, t) C + ϕ0 , Rm < r < Ra
∂t
∂ f (r, t)
= −α2 f + γ [C − Cth ] θ(C − Cth ), Rm < r < Ra
∂t
h0 k2
dη
d 2η
F
+ κ(F ) η + κ1 η 2 = P0 −
ρw h0 R0 2 + λh0
dt
dt
R0
(4.5)
(4.6)
(4.7)
Используем следующие граничные условия:
n1 |r=Ri = ne ,
n1 |r=Rm = n2 |r=Rm ,
∂ n2 =0
∂ r r=Ra
∂ n1 ∂ n2 D1
= D2
∂ r r=Rm
∂ r r=Rm
(4.8)
В качестве начальных условий возьмем возмущенные стационарные
решения.
Уравнение (4.2) описывает синтез оксида азота в эндотелиальной клетке, зависящий от величины сдвигового напряжения, уравнения (4.3), (4.4)
характеризуют диффузию NO в интиме и медии соответственно, уравнение (4.5) описывает баланс Ca2+ в гладкомышечной клетке, уравнение
(4.6) отвечает генерации активного мышечного напряжения (концентрации сокращающихся актин-миозиновых комплексов), задаваемого уровнем концентрации ионов кальция, а уравнение (4.7) определяет движение
стенки артерии под влиянием средней концентрации фосфорилированного миозина.
В системе уравнений (4.2) – (4.8) введем следующие безразмерные
96
переменные:
ne = n0 n′e ,
C = Cth C ′ ,
n1 = n0 n′1 ,
f = f 0 f ′,
t = t0 t′ ,
где
n2 = n0 n′2 ,
η = η′ =
R−R0
R0 ,
(4.9)
r = R0 r ′
ψ0
k3 (s + 2)µ Q
=
ke
ke πR0 3
Z Ra
2
f (0) (r) r dr
f 0 ≡ F0 = 2
2
Ra − Rm R m
(4.10)
ψ0′
d ne
′
= −ke ne +
,
dt
(1 + η)3
(4.11)
n0 = n0e ≡
После подстановки (4.9) система уравнений (4.5) – (4.7) принимает
вид (штрихи у переменных опущены):
∂ n1
∂ n1
′1 ∂
′
= D1
r
− δ1′ n1 , 1 < r < Rm
∂t
r∂r
∂r
∂ n2
∂ n2
′
′1 ∂
r
− δ2′ n2 , Rm
< r < Ra′
= D2
∂t
r∂r
∂r
∂C
′
= −α1′ C − k1′ n2 C + ϕ′0 , Rm
< r < Ra′
∂t
∂f
′
= −α2′ f + γ ′ [C − 1] θ(C − 1), Rm
< r < Ra′
∂t
d 2η
′dη
′
2
= P0′ − k2′ F ,
+
λ
+
κ
(1
+
ε
F
)
η
+
κ
η
1
0
2
dt
dt
Z Ra′
2
f r dr
F = ′2
′2
Ra − Rm
′
Rm
97
(4.12)
(4.13)
(4.14)
(4.15)
(4.16)
где безразмерные константы определяются формулами:
ψ0 t0
,
n0
D1,2 t0
′
δ1,2
= δ1,2 t0 ,
2 ,
R0
γ Cth t0
ϕ0 t0
′
, γ′ =
,
= α1,2 t0 , k1′ = k1 n0 t0 , ϕ′0 =
α1,2
Cth
f0
κ0 t0 2
E0 t0 2
λ t0
′
′
, κ0 =
≡
,
λ =
ρw R 0
ρw h0 R0
ρw R02 (1 − ξ 2 )
P0 t0 2
k2 f 0 t0 2
′
′
P0 =
, k2 =
ρw h0 R0
ρw R 0 2
ke′ = ke t0 ,
ψ0′ =
′
D1,2
=
(4.17)
Граничные условия принимают вид:
n1 |r=1 = ne
n1 |r=Rm′ = n2 |r=Rm′ ,
∂ n2 =0
∂ r r=Ra′
∂ n1 ∂ n2 D1
= D2
∂ r r=Rm′
∂ r r=Rm′
(4.18)
′
где R0 = Ri , Rm
= Rm /R0 , Ra′ = Ra /R0 , и начальные условия берутся
как возмущенные стационарные решения системы (4.14) – (4.16).
Из уравнения (4.11), с учетом (4.10), (4.17), следует зависимость концентрации оксида азота в эндотелии от уровня кровотока (Q), поскольку
коэффициент ψ0′ ∼ n0 ∼ Q.
4.3
Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном сосуде
Чтобы понять качественное поведение системы для описания локальной ауторегуляции кровотока в разделе 3 был рассмотрен предельный
бездиффузионный случай тонкостенной артерии. Похожая модель изучалась А. Рачевым, С.А. Регирером и др. [37, 53]. Получим оценки, позволяющие определить границы применимости данной динамической модели.
Первым соотношением является hi /hm << 1, которое позволяет рас98
сматривать только один слой для диффузионно-кинетических процессов.
Второе соотношение: Tdif << Tkin , где Tdif = h2 /D – характерное время диффузионного процесса и Tkin = min{1/δ, n0 /ψ0 , ...} – характерное
время кинетических процессов. Здесь hi , hm – толщина слоя интимы и
медии соответственно, h – пространственный масштаб толщины стенки.
Полагая, что кинетические процессы для оксида азота в стенке сосуда
протекают быстрее, чем на внутренней границе (в эндотелии), имеем:
h <<
r
D
≡ h0
δ
(4.19)
где h0 – характерная толщина стенки, для которой возможен предельный
переход. Принимая во внимание типичные значения параметров: D =
3300 мкм2 /с и δ = 0.25 с−1 [41, 55], получим h0 ≃ 115 мкм.
Для артерий большого и среднего калибра характерное значение толщины составляет h ∼ 100 ÷ 1000 мкм, тогда как для мелких артерий и
артериол имеет место более малые толщины h ∼ 10 мкм. Таким образом, данный предельный случай описывает ауторегуляцию кровотока в
малых артериях с h << 100 мкм.
В этом случае слои интимы и медии достаточно тонки, так что многослойную природу стенки артерии и диффузионные процессы в ней можно не учитывать.
4.4
Модель для описания расширения ”пассивной”
артерии
При равновесном распределении кальция по всей толщине стенки
ниже порогового уровня Cth наступает полное расслабление мышечного слоя. В этом случае ”активная” вязкоэластичная трубка становится
”пассивной”. Уравнение движения для артериальной стенки (4.16) в безразмерной форме (штрихи опущены) принимает следующий вид:
dη
d 2η
+λ
+ κ0 (η + κ1 η 2 ) = P0
2
dt
dt
99
(4.20)
Для получения точного решения уравнения (4.20) используем метод
”простейших уравнений” [57], который обобщает существующие подходы,
подобные методу ”гиперболического тангенса”, методу ”пробных эллиптических функций” [105] и др.
Учитывая полюс второго порядка в общем решении (4.20), ищем решение в виде следующего разложения:
η(t) = A0 + A1 G(t) + A2 G(t)2
(4.21)
где G(t) – решение с полюсом первого порядка уравнения
d G(t)
= k G(t) − k G(t)2
dt
(4.22)
Здесь A0 , A1 , A2 , k – произвольные константы, подлежащие определению.
Подставляя разложение (4.21) в уравнение (4.20), находим
6k(λ + 5k)
30λk + 25κ0 − λ2 + 25k 2
, A1 =
,
50κ0 κ1
5κ0 κ1
−36λ4 + 625κ02
λ
6k 2
, P0 = −
, k=±
A2 = −
κ0 κ1
2500κ0 κ1
5
A0 = −
(4.23)
Используя решение G(t) = 0.5 [1+tanh(0.5k(t−t0 ))] вспомогательного
уравнения (4.22) и выбрав k = λ/5, получим точное решение ОДУ (4.20)
в виде:
η(t) =
1
3λ2 − 25κ0 + 6λ2 tanh[0.1 λ(t − t0 )] −
50κ0 κ1
−3λ2 tanh2 [0.1 λ(t − t0 )]
(4.24)
где t0 – произвольная постоянная.
При дополнительном условии η(0) = 0, t0 = 0 имеют место следующие соотношения между параметрами:
4 κ1 P0
,
κ0 =
3
λ=
r
25κ0
3
(4.25)
Упростив (4.24), с учетом (4.25), окончательно получаем решение
100
уравнения (4.20) в форме кинка, описывающее пассивное расширение
артерии:
λt
λt
η(t) = η∞ tanh
2 − tanh
(4.26)
10
10
где η∞ = 2P0 /3κ0 .
Решение (4.26), изображенное кривой 1 на рис. 4.3, является волной
переключения и характеризует переход системы из одного стационарного
состояния в другое под воздействием постоянного силового поля.
Отметим, что решение (4.26) описывает невозмущенное состояние артерии в начальный момент времени η(0) = 0, при этом давление и гладкомышечная сила уравновешивают друг друга. После исчезновения мышечной силы (из-за резкого понижения уровня кальция) артерия расширяется до достижения баланса сил давления крови и сил упругости
стенки, то есть переходит в новое равновесное состояние.
Величина нового артериального радиуса зависит от трансмурального
давления и эластических свойств стенки и может быть оценена как η∞ .
4.5
Стационарные распределения концентраций оксида азота и ионов кальция в сосудистой стенке
Рассмотрим стационарные решения задачи (4.11) – (4.18), полагая
(0)
ne = 1, n1,2 = n1,2 (r), C = C (0) (r), f = f (0) (r), η = 0
(4.27)
В этом случае для описания процесса локальной ауторегуляции имеем систему уравнений (4.11) – (4.16) в следующем виде:
(0)
(0)
1 d n1
δ1′ (0)
d 2 n1
+
− ′ n1 = 0,
d r2
r dr
D1
(0)
(4.28)
′
Rm
≤ r ≤ Ra′
(4.29)
(0)
1 d n2
δ2′ (0)
d 2 n2
+
− ′ n2 = 0,
d r2
r dr
D2
ϕ′0
(0)
C (r) =
′
1 ≤ r ≤ Rm
α1′ +
(0)
k1′ n2 (r)
101
,
′
Rm
≤ r ≤ Ra′
(4.30)
γ ′ (0)
′
≤ r ≤ Ra′
f (r) = ′ [C (r) − 1] θ(C (0) (r) − 1), Rm
α2
Z Ra′
2 k2′
′
f (0) (r) r dr
P0 = ′ 2
2
′
Ra − Rm Rm′
с граничными условиями
(0)
(4.31)
(4.32)
(0)
n1 |r=1 = 1
(0)
(0)
n1 |r=Rm′ = n2 |r=Rm′ ,
(0) d n2 dr =0
(0)
d n1 dr =
′
r=Rm
(0)
D2 d n2 D1 d r ′
r=Rm
(4.33)
r=Ra′
Обыкновенные дифференциальные уравнения (4.28), (4.29) для концентрации NO имеют общие решения, выраженные через модифицированные функции Бесселя I0 (z), K0 (z):
(0)
n1 (r) = A1 I0
(0)
n2 (r) = B1 I0
s
δ1′
r
D1′
!
s
δ2′
D2′
!
r
+ A2 K0
s
δ1′
r
D1′
!
+ B2 K 0
s
δ2′
D2′
!
r
(4.34)
где A1 , A2 , B1 , B2 произвольные константы, определяемые из краевых
условий (4.33):
A1 I0 (ξ1 ) + A2 K0 (ξ1 ) = 1
B1 I1 (ξ2 Ra′ ) − B2 K1 (ξ2 Ra′ ) = 0
′
′
A1 I0 (ξ1 Rm
) + A2 K0 (ξ1 Rm
)=
′
′
)
) + B2 K0 (ξ2 Rm
= B1 I0 (ξ2 Rm
′
′
ξ1 (A1 I1 (ξ1 Rm
) − A2 K1 (ξ1 Rm
)) =
D2
′
′
=
ξ2 (B1 I1 (ξ2 Rm
) − B2 K1 (ξ2 Rm
))
D1
где ξ1 ≡
p
δ1′ /D1′ ,
ξ2 ≡
p
δ2′ /D2′
102
(4.35)
Используя характерные экспериментальные данные [55, 103, 127] для
резистивных мышечных артерий (см. таблицу 4.1), находим константы
A1 , A2 , B1 , B2 из краевых условий (4.35).
Стационарная концентрация ионов кальция C (0) (r) и фосфорилированного миозина f (0) (r) в гладкомышечном слое определяются из (4.30)
и (4.31). Равновесные распределения концентраций NO, Ca2+ и миозина
изображены на рис. 4.2 (в безразмерных переменных).
1
a
0.95
0.9
1
1.02
1.04
1.06
1.08
1.1
1.12
r
1.15
б
1.1
1.05
1
1.02
1.03
1.04
1.05
1.06
1.07
1.08
1.09
1.1
1.11
1.12
r
f
1.02
в
1.01
1
1.02
1.03
1.04
1.05
1.06
1.07
1.08
1.09
1.1
1.11
1.12
r
Рис. 4.2. Стационарные распределения концентрации NO (а), внутриклеточного Ca2+ (б) и фосфорилированного миозина (в) в стенке артерии.
4.6
Численное моделирование процесса ауторегуляции вблизи равновесного состояния артерии
Для описания процесса регуляции кровотока в общем случае рассматривалась двуслойная диффузионно-кинетическая модель (4.14) – (4.18) в
безразмерной форме. Для численного решения использовалась неявная
конечно-разностная схема (см. Приложение B). На каждом временном
шаге для определения величины отклонения радиуса проводились итерации по концентрации кальция и применялась квадратурная формула
103
трапеций. Для расчетов была взята равномерная сетка с шагом по радиусу ∆r = 1.2 · 10−3 , шагом по времени ∆t = 1.2 · 10−4 и погрешностью
итераций 1 · 10−4 . В качестве начальных условий задавались возмущенные стационарные распределения (4.30), (4.34).
В качестве тестового решения в случае пассивного расширения артерии использовалось точное решение (4.26). Подобный случай полного
расслабления мышц стенки может иметь место при введении в кровоток доноров оксида азота, таких как нитроглицерин и нитропрусид натрия [40]. Сравнение показывает хорошее согласие численного решения
с точным (рис. 4.3).
1.4
1
1.2
2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
0.002
0.004
0.006
0.008
0.01
0.012
0.014
0.016
0.018
0.02
t, c
Рис. 4.3. Сравнение точного (кривая 1) и численного (кривая 2) решения
уравнения (4.20), описывающего пассивное расширение артерии.
В ответ на изменение уровня среднего кровотока, определяемого коэффициентом ψ0′ ∼ Q в кинетическом уравнении (4.11), система приходит в результате затухающих колебаний к новому равновесному состоянию (рис. 4.4). При расчетах использованы характерные значения
параметров, представленных в таблице 4.1, а также величина модуля
упругости E0 = 0.15·105 Па и трансмуральное давление P0 = 2·104 Па ≃
150 мм.рт.ст.
104
0.01
a
0
-0.01
-0.02
-0.03
-0.04
-0.05
-0.06
-0.07
-0.08
-0.09
-0.1
0
50
100
150
200
250
t, c
0.1
б
0.09
0.08
0.07
0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0
-0.01
0
50
100
150
200
250
t, c
Рис. 4.4. Зависимость относительного отклонения радиуса артерии η от
времени при уменьшении на 25% (а) и при увеличении на 25% (б) средней
скорости кровотока.
Наблюдаемые при численном расчете медленные осцилляции радиуса
имеют характерный период около 50 секунд. Соответствующую оценку
на частоту колебаний можно получить из линеаризованной динамиче-
105
ской системы уравнений (3.29):
dn
= −k n − 3a y + ṅ0
dt
dx
= −C n − D x + ẋ0
dt
A1
κ
dy
= − x − y + ẏ0
dt
β
β
(4.36)
где ṅ0 = a, ẋ0 = b + k1 aB/kA1 , ẏ0 = B/β; A1 = γ2 A/α2 , ε1 = γ2 ε/α2 ,
C = k1 B/A1 + γ1 , D = ak1 /k + α1 , κ = κ0 (1 + ε1 B/A1 ), а остальные
безразмерные коэффициенты определяются согласно (4.17).
Полагая, что вязкость стенки достаточно мала для квазистационарного приближения при движении стенки (dy/dt ≃ 0), дифференцируем
второе уравнение (4.36) с учетом первого уравнения. Тогда система уравнений (4.36) сводится к дифференциальному уравнению второго порядка
для описания затухающих колебаний (в безразмерных переменных):
ẍ + D ẋ + ω02 x = C k n + const
(4.37)
где ω02 = 3 a A1 C/κ – собственная частота осцилляций.
Согласно (4.17), собственная частота в размерных
величинах дается
2
1 ψ0 (1−ξ ) R0 P0 + γ k2 Cth . Учитывая квазиставыражением ω02 = 3k
k2 γx0 h0
h0
α2
E0 1+ε α
2 R0 P0
ционарное условие баланса мышечных сил и сил давления
крови
(4.32)
2
)
Cth
γk2 /α2 = R0 P0 /h0 x0 , получим ω02 = 3k1 ψ0 Rh00 PE00(1−ξ
(1+ε) 1 + x0 . Здесь x0 ,
характерная концентрация ионов кальция, предполагается много большей пороговой концентрации Cth .
Результирующая круговая частота ”медленных” осцилляций, выраженная в размерных переменных, без учета влияния внешней вынуждающей силы имеет вид:
q
k1 ψ0
P
R
0
0
2
2
ω = ω0 − D2 , ω0 ≃ 3 k1 ψ0
, D = α1 +
(4.38)
h0 E0
ke
Используя данные, приведенные в таблице 4.1, получаем ω0 ≫ D и
оценку частоты колебаний радиуса сосуда и концентраций ионов каль106
ция, оксида азота и миозина в следующем виде:
T −1 ≃
s
3 k1 ψ0
4 π2
R 0 P0
h0 E0
∼ 0.01 Гц
(4.39)
Таким образом, выражение (4.39) содержит механическую и биохимическую части. Механическая составляющая определяется равновесным
радиусом R0 , толщиной стенки h0 , трансмуральным давлением P0 и модулем упругости E0 . Биохимическая часть зависит от коэффициентов
скорости N O-зависимой реакции понижения концентрации Ca2+ в гладкомышечных клетках k1 и интенсивности производства оксида азота в
эндотелиальных клетках ψ0 .
Определенные в результате численного моделирования и с помощью
формулы (4.39) частоты осцилляций согласуются с экспериментально
наблюдаемыми частотами колебаний в диапазоне 0.01 ÷ 0.02 Гц, обусловленными эндотелиальной регуляцией в артериолах и других сосудах микроциркуляции [6]. При этом, данные осцилляции определяются
не характерными частотами собственных механических колебаний артерии, а характерными временами кинетических процессов, протекающих
в стенке сосуда, т.е. модулируются активным мышечным напряжением.
Примечательна различная реакция системы на изменение потока крови. Времена релаксации при понижении и повышении кровотока различаются. Это объясняется зависимостью ширины диапазона линейной
устойчивости по параметру вязкости стенки артерии β от величины расхода крови согласно (3.30). Отклонение радиуса артерии несколько больше в случае понижения кровотока, что обусловлено обратной кубической
зависимостью сдвигового напряжения от радиуса.
Для верификации математической модели ауторегуляции просвета
сосуда, обусловленной сдвиговым напряжением, проведено сравнение результатов расчета с экспериментальными данными А.М. Мелькумянца и
С.А. Балашова, полученными на сонной артерии анестезированных кошек [128]. Давление на рассматриваемом участке артерии стабилизировалось с помощью автоматической системы слежения, а расход крови
107
регулировался с помощью перфузионного насоса. Эксперимент состоял
в ступенчатом увеличении уровня кровотока с 15 до 55 мл/мин с шагом
10 мл/мин в течение 5 − 6 мин, при этом измеряемый диаметр участка
артерии увеличивался примерно на 25 % от первоначального значения.
В реакции расслабления стенки наблюдалась временная задержка, не
превышающая 25 сек (см. рис. 4.5 б). Результаты численных расчетов
процесса ауторегуляции при сходных условиях показаны на рис. 4.5 а.
а
б
1.8
D, mm
1.75
1.7
1.65
1.6
1.55
1.5
1.45
1.4
1.35
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
t, sec
Q,
ml/min
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
t, sec
Рис. 4.5. Изменение диаметра сонной артерии при ступенчатом увеличении кровотока: (a) – результат численного моделирования (внизу: расход
крови Q ∼ ψ0 , вверху: внутренний диаметр артерии D), (б) – измерения
эксперимента [128] (сверху вниз: диаметр в мм, расход крови в мл/мин,
давление в мм.рт.ст.).
При численном моделировании использовались следующие значения
основных параметров: R0 = 700 мкм, h0 = 100 мкм, E = 1.5 · 105 Па,
P0 = 125 мм.рт.ст. ≃ 1.7 · 104 Па, Q0 = 15 мл/мин, ψ0 = 0.4 мкМ/с,
ϕ0 = 2.16·10−3 мкМ/с, α1 = 0.02 с−1 , k1 = 0.6·10−3 мкМ−1 с−1 Остальные
108
параметры соответствуют данным, представленным в таблице 4.1.
Сравним результаты численного моделирования с экспериментальными данными Х.М. Сноу с соавторами [34,129]. В данном эксперименте
на анестезированных собаках определялось количественное соотношение
между увеличением кровотока и диаметром артерии. Диаметр артерии
измерялся в двух позициях вдоль артерии, в одной из которых эндотелиальный слой был искусственно поврежден, а в другой оставлен неизменным. Увеличение кровотока достигалось путем комбинации вызванного
ацитилхолином расширения ниже по течению и электрической стимуляции сердечной деятельности. Таким образом, среднее трансмуральное
давление поддерживалось практически постоянным.
На участке с сохраненным эндотелием наблюдалось и фиксировалось
влияние краткосрочного (менее 1 мин) и поддерживаемого (более 3 мин)
увеличения уровня кровотока на величину диаметра артерии. Тогда как
на участке артерии с поврежденным эндотелиальным слоем изменения
диаметра были пренебрежимо малы и связаны с малыми изменениями
трансмурального давления [34].
Поддерживаемое увеличение (3-4 мин) среднего уровня кровотока от
104.7 ± 15.1 до 694.7 ± 135.1 мл/мин давало увеличение внешнего диаметра до 5.37 ± 0.10 мм от контрольного диаметра 4.89 ± 0.12 мм.
Соответствующие экспериментальные данные, полученные в работе [34]
на внешней подвздошной артерии собаки, представлены на рис. 4.6.
Характерные данные, использованные при численном моделировании
процесса ауторегуляции, представлены в таблице 4.1. Коэффициент интенсивности удаления Ca2+ оксидом азота в равновесном случае полагался имеющим порядок, не превышающий порядок δ2 скорости реакции NO
в слое медии (k1 = 0.0015 мкМ−1 с−1 ), интенсивность пассивной диффузии кальция в гладкомышечную клетку ϕ0 = 0.00581 мкМ/с (отметим,
что коэффициенты ϕ0 , k1 , α1 , определяющие кинетику кальция, влияют
также на степень нелинейности в зависимости диаметра артерии от кровотока (рис. 4.8 б)), пороговая молярная концентрация кальция в гладкомышечной ткани Cth = 0.1 мкМ, невозмущенная концентрация оксида
азота в эндотелии (n0 ) порядка 1 мкМ, скорость активации миозина γ по109
Рис. 4.6. Экспериментальные данные по влиянию повышения среднего
значения расхода крови при неизменном среднем трансмуральном давлении на диаметр артерии [34]: D1 – диаметр участка с сохраненным
эндотелиальным слоем клеток, D2 – диаметр участка артерии с удаленным эндотелием.
Таблица 4.1. Характерные значения параметров модели ауторегуляции.
Параметр
Значение
Источник
R0
2000 мкм
[34]
450 мкм
[34]
h0
ψ0
0.1 мкМ/с
[41]
−1
α1
0.05 с
[37]
−1
α2
0.5 с
[54]
2
3300 мкм /с
[55]
D1,2
−1
δ1
0.1 с
[55]
−1
δ2
0.01 с
[55]
5
3 · 10 Па
[15]
E
3
ρw
1100 кг/м
[15]
P0
115 мм.рт.ст.
[34]
Q0
105 мл/мин
[34]
рядка 10 с−1 , коэффициент Пуассона ξ = 0.5, доля нелинейной упругости
κ1 = 0.4, коэффициент пропорциональности в зависимости жесткости
110
стенки от мышечного тонуса ε = 0.1, коэффициент вязкого сопротивления артериальной стенки (λ) полагался равным 10% от сответствующего
модуля упругости с учетом характерного времени кинетических процессов (t0 = 10 с). Таким образом, λ = 0.1E0 t0 /R0 кг · м−2 · с−1 .
Результаты численного расчета зависимости среднего значения диаметра от времени при увеличении среднего уровня кровотока для параметров модели, соответствующих условиям эксперимента [34], показаны
на рис. 4.7 – 4.8. Почти семикратное увеличение расхода крови по закону гиперболического тангенса дало примерно 12% относительное увеличение внутреннего радиуса артерии. Отметим временную задержку в
расслаблении стенки сосуда (рис. 4.7 б) в ответ на увеличение уровня
кровотока (рис. 4.7 а), составляющую около 20 секунд и согласующуюся
с экспериментальными данными [5, 34, 35].
На рис. 4.8 представлено сравнение экспериментальной зависимости
изменения внешнего диаметра (∆D) от изменения максимального значения уровня кровотока во внешней подвздошной артерии собаки с сохраненным эндотелием, полученной в [34] (рис. 4.8 а) и зависимости ∆D
от изменения среднего уровня кровотока, полученной в результате численного моделирования при аналогичных условиях (рис. 4.8 б).
Средний наклон численной кривой (рис. 4.8 б), описывающей зависимость диаметра от расхода крови, равен 0.8 · 10−3 мм мл−1 мин. Данное
значение находится в согласии с наклоном экспериментальной кривой
(рис. 4.8 а): 0.83 ± 0.15 · 10−3 мм мл−1 мин , полученным в [34] с помощью линейного регрессионного анализа.
Можно отметить, что численная зависимость на рис. 4.8 является
слабо нелинейной. Это может объясняться обратной кубической зависимостью сдвигового напряжения от радиуса сосуда и нелинейной природой взаимодействия оксида азота и ионов кальция в клетках гладких
мышц артериальной стенки.
111
y0
7
а
6
5
4
3
2
1
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
t, c
0.14
б
(R - R0)/R0
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
t, c
Рис. 4.7. Зависимость изменения среднего радиуса артерии от времени
при изменении среднего уровня кровотока через внешнюю подвздошную
артерию.
112
a
0.6
б
D D, мм
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
100
200
300
400
500
600
700
D Qср , мл/мин
Рис. 4.8. Сравнение экспериментальной и численной зависимостей изменения диаметра артерии от изменения уровня кровотока: (а) – экспериментальные данные [34], (б) – результат математического моделирования
процесса локальной ауторегуляции.
113
4.7
Выводы по четвертому разделу
Основные результаты по четвертому разделу следующие:
1. Предложена двуслойная диффузионно-кинетическая модель для
описания процесса локальной ауторегуляции в артерии, обусловленной сдвиговым напряжением;
2. Получена оценка характерной толщины стенки (4.19) для динамических моделей (3.26), (3.27), описывающих предельный случай
тонкостенной артерии;
3. Найдены точные распределения концентраций ключевых реагентов: оксида азота, ионов кальция и фосфорилированного миозина
в стационарном случае;
4. Получено точное решение в форме кинка (4.26), описывающее пассивное расширение артерии в случае полного расслабления мышц
стенки артерии;
5. Проведено численное моделирование перехода системы в новое равновесное состояние с новым значением радиуса в ответ на изменение уровня кровотока;
6. Показано наличие временной задержки в реакции артерии и медленных затухающих осцилляций ее радиуса;
7. Выполнено сравнение результатов численного моделирования с экспериментальными данными работ [34, 35, 128].
114
Заключение
Основные результаты диссертационной работы следующие:
1. Получены уравнение, связывающее давление и радиус при течении жидкости в нелинейно-вязкоэластичном сосуде, и квазиодномерные уравнения гидродинамики, усредненные по сечению сосуда,
для описания квазистационарного и нестационарного потока;
2. Сформулирована математическая модель для описания движения
стенки артерии и кровотока в аксиально–симметричных вязкоэластичных кровеносных сосудах, с учетом их основных механических
свойств;
3. Найдено семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови в различных пространственно-временных масштабах и при различных порядках малости коэффициентов математической модели;
4. Изучены свойства нелинейных эволюционных уравнений, полученных с помощью метода многих масштабов и асимптотических разложений, и влияние механических свойств артерии на эволюцию
волн давления и расхода крови;
5. Найдены точные решения нелинейного дифференциального уравнения четвертого порядка, описывающего вязкоэластичные свойства артерии;
6. Предложены уравнения для описания биохимических реакций в
стенке артерии, сопровождающих процесс регуляции просвета со115
суда с помощью активного мышечного напряжения, согласно механизму EDRF–NO;
7. Сформулированы динамическая и диффузионно-кинетическая модели для описания процесса локальной ауторегуляции диаметра
артерии, обусловленного сдвиговым напряжением;
8. Получено достаточное условие линейной устойчивости стационарного состояния мелких артерий и артериол, определяемое формулой (3.30);
9. Найдены распределения концентраций ключевых реагентов: оксида азота, ионов кальция и фосфорилированного миозина в стационарном случае и точное решение в форме кинка, описывающее пассивное расширение артерии в случае полного расслабления мышц
стенки;
10. Изучены временная задержка в реакции артерии при изменении
среднего расхода крови, низкочастотные затухающие осцилляции
ее радиуса, и влияние вязкоэластичности сосудистой стенки на демпфирующую и регуляторную функции артерии.
116
Приложение: алгоритмы численного моделирования
A. Разностная схема для эволюционных уравнений,
описывающих распространение нелинейных пульсовых волн
Нелинейные пульсовые волны в соответствующих пространственновременных масштабах описываются эволюционными уравнениями (2.35)–
(2.37). Данные уравнения являются частными случаями обобщенного
уравнения Курамото-Сивашинского:
ut + uux + α uxx + β uxxx + γ uxxxx = f (x, t)
Для численного решения этого уравнения при периодических граничных уловиях была использована неявная двуслойная пятиточечная
конечно-разностная схема, предложенная в работе [106]:
a ûj−2 + b ûj−1 + c ûj + d ûj+1 + e ûj+2 = Fjn ,
ûj+N = ûj ,
j = 1...N
где
a=−
βh
+ γ,
2
b = αh2 + βh − 4γ,
c=
h4
− 2αh2 + 6γ,
τ
βh
+ γ,
d = αh2 − βh − 4γ, e =
2
2 i
h4 n h3 h n 2
n
4
uj−1 − uj+1
u +
,
Fj = h f (jh, nτ ) +
τ j
4
ûj ≡ un+1
j
Полученная система линейных разностных уравнений решалась ме117
тодом циклической прогонки для пяти-диагональной матрицы:
1. Прямой ход прогонки
d
p3 = − ,
c
q4 = −
e
q3 = − ,
c
e
,
b p3 + c
b
a
F2
b q3 + d
r3 = − , s3 = − , t3 = , p4 = −
,
c
c
c
b p3 + c
b r3 + a
b s3
F3 − b t3
r4 = −
, s4 = −
, t4 =
;
b p3 + c
b p3 + c
b p3 + c
−e
−rj (a pj−1 + b) − a rj−1
−qj (a pj−1 + b) − d
, qj+1 =
, rj+1 =
,
∆j
∆j
∆j
−sj (a pj−1 + b) − a sj−1
Fj − tj (a pj−1 + b) − a tj−1
=
, tj+1 =
,
∆j
∆j
pj+1 =
sj+1
где ∆j = pj (a pj−1 + b) + a qj−1 + c,
j = 4 . . . N −2
2. Обратный ход прогонки
ξN = 1,
ηN = 0,
ζN = 0,
ξN −1 = 0,
ηN −1 = 1,
ζN −1 = 0;
ξj = pj+1 ξj+1 + qj+1 ξj+2 + rj+1 ,
ηj = pj+1 ηj+1 + qj+1 ηj+2 + sj+1 ,
ζj = pj+1 ζj+1 + qj+1 ζj+2 + tj+1 ,
где j = N −2 . . . 2
A = a ξN −3 + b ξN −2 + d + e ξ2 ,
B = a ηN −3 + b ηN −2 + c + e η2 ,
C = a ξN −2 + c + d ξ2 + e ξ3 ,
D = a ηN −2 + b + d η2 + e η3 ,
Φ1 = a ζN −3 + b ζN −2 + e ζ2 − FN −1 , Φ2 = a ζN −2 + d ζ2 + e ζ3 − FN ,
B Φ2 − D Φ1
C Φ1 − A Φ 2
ûN =
, ûN −1 =
;
AD − B C
AD − B C
ûj = ξj ûN + ηj ûN −1 + ζj ,
где j = N −2 . . . 2
û1 = ûN
Для расчета выбиралась равномерная сетка из N точек с шагом h.
Разностная схема устойчива при выборе шага по времени τ ≤ O(h4 ).
При отсутствии дисперсионного члена (β = 0) схема является более
экономичной: τ ≤ O(h2 ). Порядок аппроксимации для данной конечноразностной схемы: O(τ + h2 ) [106].
118
B. Разностная схема для системы уравнений ауторегуляции течения крови сдвиговым напряжением.
Для численного моделирования процессов установления вблизи ста(0)
(0)
ционарных решений {η = 0, v ≡ η̇ = 0, ne = ne , n1,2 = n1,2 (r), c =
c(0) (r), f = f (0) (r)} системы (4.14)–(4.18) использовалась неявная двуслойная конечно-разностная схема. Сеточное распределение концентрации оксида азота {nkj }, описываемое разностным аналогом диффузионнокинетического уравнения, находилось с помощью метода прогонки для
диагонально преобладающей матрицы. Концентрации ионов кальция в
гладкомышечном слое {ckj } и оксида азота в эндотелиальных клетках
{(ne )k } определялись из дискретных аналогов соответствующих кинетических уравнений. Дискретизация интегрального вклада распределения
концентрации активного миозина в мышечных клетках F (fjk ) проводилась с привлечением квадратурной формулы трапеций. Для определения
сеточных функций на следующем временном слое проводились итерации
по концентрации фосфорилированного миозина, в качестве первой итерации выбирались значения {fjk } на предыдущем временном слое.
1
(0)
1
(0)
1
(0)
η 1 = η (0) , v 1 = v (0) , n1e = n(0)
e , nj = n (rj ), cj = c (rj ), fj = f (rj );
v k+1 =
k k
τk
1
k
k
κ
η
+
k
F
−
P
v
−
2
0 ,
1 + λτk + κ k τk2
1 + λτk + κ k τk2
η k+1 = η k + τk v k+1 ;
nk+1
e
τk
nke
ψ0
+
=
;
1 + ke τk 1 + ke τk (1 + η k+1 )3
k+1
k
Aj nk+1
+ Cj nk+1
j−1 + Bj nj
j+1 = Ej ,
nk+1
= nk+1
e ,
1
ck+1
=
j
k+1
nk+1
N −1 = nN ;
j = 2 . . . N −1 ,
τk
1
ckj +
ϕ0 , j = 1 . . . N −j0 ;
k+1
1 + (α1 + k1 nj )τk
1 + (α1 + k1 nk+1
)τ
k
j
119
fjk+1 =
1
τk
fjk +
γ [ck+1
− 1] θ(ck+1
− 1) ,
j
j
1 + α2 τk
1 + α2 τk
j = 1 . . . N −j0 ,
1, x ≥ 0
θ(x) =
0, x < 0
где
κ k = κ0 (1 + κ1 η k )[1 + εF k ],
k
F =
N
−j0
X
j=1
αj fjk rj′ ,
α
~=
h T
h
,
h,
...,
h,
2
2
,
rj′ = Rm + (j − 1)h ;
h
δ
1
h
i
Aj = 1 −
, Bj = − 2 + h2
+
, Cj = 1 +
,
2 rj
Di Di τ k
2 rj
h2 k
1, 1 ≤ rj ≤ Rm
k
Ej = −
nj , rj = 1 + (j − 1)h , i =
Di τ k
2, Rm < rj ≤ Ra
Здесь N – количество точек равномерной сетки с шагом h в слоях
интимы и медии, j0 – номер точки сетки, ближайшей (слева) к границе
раздела слоев интимы и медии в стенке артерии, τk – текущий шаг по
времени. Данная конечно-разностная схема обладает порядком аппроксимации O(τ + h2 ).
120
Список литературы
1. O’Rourke M. Mechanical principles in arterial
Hypertension. — 1995. — Vol. 26, No. 1. — P. 2–9.
disease
//
2. Лондон Ж. М. Ремоделирование артерий и артериальное давление
у больных с уремией // Нефрология и диализ. — 2000. — Т. 2, № 3. —
11 с.
3. Поливода С. Н., Черепок А. А. Ремоделирование артериальных сосудов у больных c гипертонической болезнью // Укр. ж. кардиологии. — 2003. — № 6. — 9 с.
4. Fung Y. C. Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissues. —
2nd edition. — New York: Springer-Verlag., 1993. — 592 p.
5. Мелкумянц А. М., Балашов С. А. Механочувствительность артериального эндотелия. — Тверь: Триада, 2006. — 208 с.
6. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. /
Под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова. — М.: Медицина,
2005. — 256 с.
7. Kizilova N. N. Reflection of pulse waves and resonance characteristics
of arterial beds // Fluid Dynamics. — 2003. — Vol. 38, No. 5. — P. 772–
781.
8. Young T. The croonian lecture: On the functions of the heart and
arteries // Phil. Trans. Roy. Soc. London. — 1809. — Vol. 99. — P. 1–31.
9. Korteweg D. J. Over de voortplantingsnelheid van golven in elastische
buizen (On the propagation of waves in elastic tubes): Acad.
121
proefschrift / Universiteit van Amsterdam. — The Netherlands, Leiden:
Van Doesburgh, 1878. — 166 p.
10. Кокс Р. Г. Сравнение моделей артериального движения крови, основанных на линеаризованных теориях распространения волн //
Гидродинамика кровообращения / Под ред. С. А. Регирера. — М.:
Мир, 1971. — С. 43–60.
11. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер,
У. Сид. — М.: Мир, 1981. — 624 с.
12. Регирер С. А. Некоторые вопросы гидродинамики кровообращения // Гидродинамика кровообращения / Под ред. С. А. Регирера. — М.: Мир, 1971. — С. 252–258.
13. Miekisz S. Non-linear theory of viscous flow in elastic tubes // Phys.
Med. Biology. — 1961. — Vol. 6, No. 1. — P. 103–109.
14. C̆anic S., Mikelic A. Effective equations modeling the flow of a viscous
incompressible fluid through a long elastic tube arising in the study
of blood flow through small arteries // SIAM J. Appl. Dyn. Syst. —
2003. — Vol. 2, No. 3. — P. 431–463.
15. Formaggia L., Lamponi D., Quarteroni A. One-dimensional models for
blood flow in arteries // J. Eng. Math. — 2003. — Vol. 47, No. 3-4. —
P. 251–276.
16. Nardinocchi P., Pontrelli G., Teresi L. A one-dimensional model for
blood flow in prestressed vessels // Eur. J. Mech. - A/Solids. — 2005. —
Vol. 24, No. 1. — P. 23–33.
17. Demiray H. On some nonlinear waves in fluid-filled viscoelastic tubes:
weakly dispersive case // Commun. Nonlin. Sci. Num. Simulation. —
2005. — Vol. 10, No. 4. — P. 425–440.
18. Cascaval R. C. Variable coefficient KdV equations and waves in elastic
tubes // Evolution Equations / Ed. by G. R. Goldstein, R. Nagel,
122
S. Romanelli. — Marcel Dekker, 2003. — Vol. 234 of Lecture Notes in
Pure and Appl. Math. — 440 p.
19. Волобуев А. Н. Течение жидкости в трубках с эластичными стенками (обзоры актуальных проблем) // Успехи физических наук. —
1995. — Т. 165, № 2. — С. 177–186.
20. Paquerot J.-F., Remoissenet M. Dynamics of nonlinear blood pressure
waves in large arteries // Phys. Lett. A. — 1994. — Vol. 194, No. 1-2. —
P. 77–82.
21. Taylor M. G. The input impedance of an assembly of randomly
branching elastic tubes // Biophys. J. — 1966. — Vol. 6, No. 1. — P. 29–
51.
22. Kizilova N. N. Modeling of intraorgan arterial vasculature. II.
Propagation of pressure waves // Biophysics. — 2007. — Vol. 52,
No. 1. — P. 77–82.
23. Ланда П. С. К теории акустического метода измерения кровяного
давления // Акустический журнал. — 1992. — Т. 38, № 4. — С. 716–
723.
24. Heil M., Jensen O. E. Flow Past Highly Compliant Boundaries and in
Collapsible Tubes / Ed. by P. W. Carpenter, T. J. Pedley. — Kluwer,
2003. — Vol. 72 of Fluid Mechanics and Its Applications. — P. 15–49.
25. Клочков Б. Н., Кузнецова Е. А. Нелинейные режимы изменения
формы упругой трубки с потоком жидкости в ней // Изв. РАН.
МЖГ. — 2000. — № 4. — С. 46–55.
26. Григорян С. С., Саакян Ю. З., Цатурян А. К. О механизме генерации звуков короткова // ДАН СССР. — 1980. — Т. 251, № 3. —
С. 570–574.
27. Кунделев А. Ю. Гидроупругое деформирование физически нелинейных цилиндрических оболочек: Дис. канд. техн. наук / Институт
123
проблем машиностроения им. А. Н. Подгорного НАН Украины. —
Харьков, 2003. — 133 с.
28. Quarteroni A., Tuveri M., Veneziani A. Computational vascular fluid
dynamics: problems, models and methods // Comp. Visualization in
Science. — 2000. — Vol. 2, No. 4. — P. 163–197.
29. Pontrelli G., Rossoni E. Numerical modelling of the pressure wave
propagation in the arterial flow // Int. J. Numer. Meth. Fluids. —
2003. — Vol. 43, No. 6-7. — P. 651–671.
30. Марков Х. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи
физиол. наук. — 2001. — Т. 32, № 3. — С. 49–65.
31. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human
peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides, W. E. Haefeli,
L. Linder et al. // Am. Heart Association: Circulation. — 1995. —
Vol. 91, No. 5. — P. 1314–1319.
32. Rubanyi G. M., Romero J. C., Vanhoutte P. M. Flow-induced release
of endothelium-derived relaxing factor // Am. J. Physiol. Heart. Circ.
Physiol. — 1986. — Vol. 250, No. 6. — P. H1145–1149.
33. Kamiya A., Togawa T. Adaptive regulation of wall shear stress to flow
change in the canine carotid artery // Am. J. Physiol. Heart. Circ.
Physiol. — 1980. — Vol. 239, No. 1. — P. H14–21.
34. The relationship between blood flow and diameter in the iliac artery
of the anaesthetized dog: the role of endothelium-derived relaxing
factor and shear stress / H. M. Snow, S. J. McAuliffe, J. A. Moors,
R. Brownlie // Exp. Physiol. — 1994. — Vol. 79, No. 5. — P. 635–645.
35. Characteristics of arterial wall shear stress which cause endotheliumdependent vasodilatation in the anaesthetized dog / H. M. Snow,
F. Markos, D. O’Regan, K. Pollock // J. Physiology. — 2001. — Vol.
531, No. 3. — P. 843–848.
124
36. Buchanan J. E., Phillis J. W. The role of nitric oxide in the regulation
of cerebral blood flow // Brain. Res. — 1993. — Vol. 610, No. 2. —
P. 248–255.
37. Rachev A. A model of arterial adaptation to alterations in blood flow //
J. Elasticity. — 2000. — Vol. 61, No. 1 - 3. — P. 83–111.
38. Smith K. M., Moore L. C., Layton H. E. Advective transport of nitric
oxide in a mathematical model of the afferent arteriole // Am. J.
Physiol. Renal. Physiol. — 2003. — Vol. 284, No. 5. — P. F1080–1096.
39. Furchgott R. F., Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells
in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. —
1980. — Vol. 288, No. 5789. — P. 373–376.
40. Furchgott R. F. Endothelium-derived relaxing factor: discovery, early
studies, and identification as nitric oxide // Les Prix Nobel 1998. —
1999. — P. 226–243. — (The Nobel Foundation, Stockholm, Sweden).
41. Lancaster J. R. J. Simulation of the diffusion and reaction of
endogeneously produced nitric oxide // PNAS. — 1994. — Vol. 91,
No. 17. — P. 8137–8141.
42. Vaughn M. W., Kuo L., Liao J. C. Effective diffusion distance of nitric
oxide in the microcirculation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. —
1998. — Vol. 274, No. 5. — P. H1705–1714.
43. Sherratt J., Weller R., Savill N. Modelling blood flow regulation by
nitric oxide in psoriatic plaques // Bulletin Math. Biology. — 2002. —
Vol. 64, No. 4. — P. 623–641.
44. Серая И., Нарциссов Р., Браун Г. Математическое моделирование
нестационарных пространственных градиентов оксида азота в мышечной стенке кровеносных сосудов // Биофизика. — 2003. — Т. 48,
№ 1. — С. 91–96.
125
45. Zhang W., Edwards A. Mathematical model of nitric oxide convection
and diffusion in a renal medullary vas rectum // J. Math. Biology. —
2006. — Vol. 53, No. 3. — P. 1–36.
46. Hill A. V. The heat of shortening and the dynamic constants of
muscle // Proc. Royal Soc. London. B. — 1938. — Vol. 126, No. 843. —
P. 136–195.
47. Huxley A. F. Muscle structure and theories of contraction // Prog.
Biophys. Biophys. Chem. — 1957. — Vol. 7. — P. 255–318.
48. Регирер С. А., Руткевич И. М., Усик П. И. Модель сосудистого
тонуса // Механика полимеров. — 1975. — № 4. — С. 585–589.
49. Parthimos D., Edwards D. H., Griffith T. M. Minimal model of
arterial chaos generated by coupled intracellular and membrane Ca2+
oscillators // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1999. — Vol. 277,
No. 3. — P. H1119–1144.
50. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: smooth
muscle cell model / J. Yang, J. W. Clark, R. M. Bryan, C. Robertson //
Med. Eng. Phys. — 2003. — Vol. 25, No. 8. — P. 691–709.
51. Muscle force is generated by myosin heads stereospecifically attached to
actin / S. Y. Bershitsky, A. K. Tsaturyan, O. N. Bershitskaya et al. //
Nature. — 1997. — Vol. 388, No. 6638. — P. 186–190.
52. Шестиков Д. А., Цатурян А. К. Моделирование структуры прочно связанного комплекса актина и миозина методом молекулярной
механики // Биофизика. — 2006. — Т. 51, № 1. — С. 57–64.
53. Регирер С. А., Шадрина Н. Х. Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика. —
2002. — Т. 47, № 5. — С. 908–913.
54. Payne S. J., Morris H. J., Rowley A. B. A combined haemodynamic
and biochemical model of cerebral autoregulation. — Proc. 27th IEEE
EMBS conf. — Shanghai, China: 2005. — P. 2295–2298.
126
55. Регирер С. А., Шадрина Н. Х. Математические модели транспорта
оксида азота в кровеносном сосуде // Биофизика. — 2005. — Т. 50,
№ 3. — С. 515–536.
56. Быкова А. А., Регирер С. А. Математические модели в механике
мочевой системы (обзор) // Изв. РАН. МЖГ. — 2005. — № 1. —
С. 4–23.
57. Kudryashov N. A. Simplest equation method to look for exact solutions
of nonlinear differential equations // Chaos, Solitons and Fractals. —
2005. — Vol. 24, No. 5. — P. 1217–1231.
58. Чернявский И. Л. Численное исследование периодических решений
обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т. —
Т. 7. — М.: МИФИ, 2004. — С. 106–108.
59. Chernyavsky I. L., Kudryashov N. A., Migita A. V. Numerical
simulation of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashinsky
equation // XXXII International Summer School–Conference
”Advanced Problems in Mechanics”. — Санкт-Петербург, Репино:
2004. — С. 65.
60. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Система уравнений течения
крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении
и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб.
науч. тр. в 16 т. — Т. 7. — М.: МИФИ, 2005. — С. 99–100.
61. Chernyavsky I. L., Kudryashov N. A. System of equations for nonlinear
pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer
School–Conference ”Advanced Problems in Mechanics”. — СанктПетербург, Репино: 2005. — С. 33.
62. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Модель авторегуляции течения
крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора – оксида
азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т. — Т. 7. —
М.: МИФИ, 2006. — С. 116–117.
127
63. Чернявский И. Л. Математическая модель ауторегуляции течения
крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых ”Ломоносов-2006”. — Т. 4. —
M.: МГУ, 2006. — С. 87–88.
64. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии // IX Всероссийский
съезд по теоретической и прикладной механике. — Т. 1. — Нижний
Новгород: 2006. — С. 150–151.
65. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия
МИФИ-2007: Сб. науч. тр. в 16 т. — Т. 7. — М.: МИФИ, 2007. —
С. 103–105.
66. Chernyavsky I. L., Kudryashov N. A. Blood flow autoregulation by
endothelium-derived relaxing factor – nitric oxide // 5th Physiological
Flow Meeting. — Imperial College London, UK: 2007. — P. 19–20.
67. Moens A. I. Ueber die Pulscurve (About the pulse curve) // E. J. Brill,
Leiden, The Netherlands. — 1878.
68. Lamb H. On the velocity of sound in a tube as affected by the elasticity
of the walls // Mem. Proc. Manchester Lit. Philos. Soc. — 1898. —
Vol. 42, No. 9. — P. 1–16.
69. Bernoulli D. Hydrodynamica, sive de Viribus et Motibus Fluidorum
Commentarii: Opus Academicum ab Auctore, dum Petropoli Ageret,
Congestum. — Argentorati (Strassburg): Dulsecker, 1738. — 304 p.
70. van der Pol B., van der Mark J. The heartbeat considered as a
relaxation oscillation, and an electrical model of the heart // Phil.
Mag. — 1928. — Vol. 6. — P. 763–775.
71. Frank O. Die Grundform des arteriellen Pulses (The basic shape of the
arterial pulse) // Zeitschrift für Biologie. — 1899. — Vol. 37. — P. 483–
526.
128
72. Pedley T. J. Mathematical modelling of arterial fluid dynamics //
J. Eng. Math. — 2003. — Vol. 47, No. 3 - 4. — P. 419–444.
73. McDonald D. A. Blood flow in arteries. — 2nd edition. — London:
Edward Arnold, 1974. — 512 p.
74. Melkumyants A., Balashov S., Khayutin V. Control of arterial lumen
by shear stress on endothelium // News Physiol. Sci. — 1995. — Vol. 10,
No. 5. — P. 204–210.
75. Reneman R. S., Arts T., Hoeks A. P. G. Wall shear stress – an
important determinant of endothelial cell function and structure – in
the arterial system in vivo // J. Vasc. Res. — 2006. — Vol. 43, No. 3. —
P. 251–269.
76. Kappel F., Peer R. O. A mathematical model for fundamental
regulation processes in the cardiovascular system // J. Math. Biology. —
1993. — Vol. 31, No. 6. — P. 611–631.
77. Blood pressure and blood flow variation during postural change from
sitting to standing: model development and validation / M. S. Olufsen,
J. T. Ottesen, H. T. Tran et al. // J. Appl. Physiol. — 2005. — Vol. 99,
No. 4. — P. 1523–1537.
78. Pries A. R., Reglin B., Secomb T. W. Structural response of
microcirculatory networks to changes in demand: information transfer
by shear stress // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2003. — Vol.
284, No. 6. — P. H2204–2212.
79. Langewouters G., Wesseling K., Goedhard W. The static elastic
properties of 45 human thoracic and 20 abdominal aortas in vitro and
the parameters of a new model // J. Biomech. — 1984. — Vol. 17,
No. 6. — P. 425–435.
80. Hayashi K. Experimental approaches on measuring the mechanical
properties and constitutive laws of arterial walls // J. Biomech. Eng. —
1993. — Vol. 115, No. 4B. — P. 481–488.
129
81. Gupta B. S., Kasyanov V. A. Biomechanics of human common carotid
artery and design of novel hybrid textile compliant vascular grafts //
J. Biomed. Mater. Res. — 1997. — Vol. 34, No. 3. — P. 341–349.
82. Zhou J., Fung Y. C. The degree of nonlinearity and anisotropy of blood
vessel elasticity // PNAS. — 1997. — Vol. 94, No. 26. — P. 14255–14260.
83. A stress-strain relation for a rat abdominal aorta / H. Demiray,
H. Weizsacker, K. Pascale, H. Erbay // J. Biomech. — 1988. — Vol. 21,
No. 5. — P. 369–374.
84. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теоретическая физика. Т. 7. Теория
упругости. — М.:Физматлит, 2001. — 264 с.
85. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теоретическая физика. Т. 6. Гидродинамика. — М.:Физматлит, 2001. — 736 с.
86. Ottesen J. Valveless pumping in a fluid-filled closed elastic tubesystem: one-dimensional theory with experimental validation //
J. Math. Biology. — 2003. — Vol. 46, No. 4. — P. 309–332.
87. Womersley J. R. Oscillatory flow in arteries: the constrained elastic
tube as a model of arterial flow and pulse transmission // Physics in
Medicine and Biology. — 1957. — Vol. 2, No. 2. — P. 178–187.
88. Womersley J. R. Method for the calculation of velocity, rate of flow
and viscous drag in arteries when the pressure gradient is known //
J. Physiol. — 1955. — Vol. 127, No. 3. — P. 553–563.
89. Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. — М.: Мир,
1983. — 400 с.
90. Аксенов А. В. Нелинейные периодические волны в газоподобных средах: Дис. д-ра физ.-мат. наук: 01.02.05 / Механикоматематический ф-т МГУ им. М.В. Ломоносова. — Москва, 2004. —
242 с.
130
91. Olufsen M. S. Structured tree outflow condition for blood flow in larger
systemic arteries // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1999. —
Vol. 276, No. 1. — P. H257–268.
92. Методика математического моделирования cердечно-сосудистой системы / М. В. Абакумов, И. В. Ашметков, Н. Б. Есикова и др. //
Матем. моделирование. — 2000. — Т. 12, № 2. — С. 106––117.
93. Математическое моделирование кровообращения на основе программного комплекса CUSS / А. П. Фаворский, И. В. Ашметков,
А. . Буничева и др. // Компьютерные модели и прогресс медицины. — М.: Наука, 2001. — 300 с.
94. Multiscale modelling of the circulatory system: a preliminary analysis /
L. Formaggia, F. Nobile, A. Quarteroni, A. Veneziani // Comput.
Visual. Sci. — 1999. — Vol. 2, No. 2 - 3. — P. 75–83.
95. Pontrelli G. A multiscale approach for modelling wave propagation in an
arterial segment // Comput. Meth. Biomech. Biomed. Eng. — 2004. —
Vol. 7, No. 2. — P. 79–89.
96. Su C. H., Gardner C. S. Korteweg–de Vries equation and
generalizations. III. Derivation of the Korteweg–de Vries equation and
Burgers equation // J. Math. Phys. — 1969. — Vol. 10, No. 3. — P. 536–
539.
97. Лэм Д. Л. Введение в теорию солитонов / Под ред. В. Е. Захарова. — Меркурий-пресс, 2000. — 294 с.
98. Grotberg J. B., Jensen O. E. Biofluid mechanics in flexible tubes //
Ann. Rev. Fluid Mech. — 2004. — Vol. 36, No. 1. — P. 121–147.
99. Jensen O. E. Physiological fluid dynamics // Summer School Program
– Introduction to Mathematical Medicine / University of Waterloo. —
2003. — July 21-26. — 32 p.
131
100. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Нелинейные волны при течении
жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН. МЖГ. — 2006. —
№ 1. — С. 54–67.
101. Вицлеб Э. Функции сосудистой системы // Физиология человека: в
3-х томах / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. — М.: Мир, 1996. — Т. 2. —
С. 498–566.
102. Кудряшов Н. А., Синельщиков Д. И., Чернявский И. Л. Нелинейные эволюционные уравнения для описания возмущений в вязкоэластичной трубке // Нелинейная динамика. — 2008. — Т. 4, № 1. —
С. 69–86.
103. CRC Handbook of Engineering Tables / Ed. by R. C. Dorf. — CRC
Press, 2003. — Vol. 32 of Electrical Engineering Handbook. — 656 p.
104. Кудряшов Н. А. Точные солитонные решения обобщенного эволюционного уравнения волновой динамики // Прикл. мат. мех. —
1988. — Т. 52, № 3. — С. 465–470.
105. Kudryashov N. A. Exact solutions of the generalized KuramotoSivashinsky equation // Phys. Lett. A. — 1990. — Vol. 147, No. 5-6. —
P. 287–291.
106. Kudryashov N. A., Zargaryan E. D. Solitary waves in active-dissipative
dispersive media // J. Phys. A: Math. Gen. — 1996. — Vol. 29, No. 24. —
P. 8067–8077.
107. Kliakhandler I. L., Porubov A. V., Velarde M. G. Localized finiteamplitude disturbances and selection of solitary waves // Phys.
Rev. E. — 2000. — Vol. 62, No. 4. — P. 4959–4962.
108. Hopf E. The partial differential equation ut +u ux = µ uxx // Commun.
Pure Appl. Math. — 1950. — Vol. 3, No. 3. — P. 201–230.
109. Cole J. D. On a quasi-linear parabolic equation occurring in
aerodynamics // Quart. Appl. Math. — 1951. — Vol. 9, No. 3. — P. 225–
236.
132
110. Method for solving the Korteweg-de Vries equation / C. S. Gardner,
J. M. Greene, M. D. Kruskal, R. M. Miura // Phys. Rev. Lett. — 1967. —
Vol. 19, No. 19. — P. 1095–1097.
111. Руденко О. В., Робсман В. А. Уравнение нелинейных волн в рассеивающей среде // ДАН. — 2002. — Т. 384, № 6. — С. 755–759.
112. Кудряшов Н. А. Аналитическая теория нелинейных дифференциальных уравнений. — М.-Ижевск: ИКИ, 2004. — 360 с.
113. Kudryashov N. A., Demina M. V. Polygons of differential equations
for finding exact solutions // Chaos, Solitons and Fractals. — 2007. —
Vol. 33, No. 5. — P. 1480–1496.
114. Weiss J., Tabor M., Carnevale G. The Painlevé property for partial
differential equations // J. Math. Phys. — 1983. — Vol. 24, No. 3. —
P. 522–526.
115. Kudryashov N. A. On types of nonlinear nonintegrable equations with
exact solutions // Phys. Lett. A. — 1991. — Vol. 155, No. 4-5. — P. 269–
275.
116. Kudryashov N. A. Method for deriving rational solutions of some
nonlinear evolution equations // J. Phys. A: Math. Gen. — 1997. —
Vol. 30, No. 15. — P. 5445–5453.
117. Ланда П. С. Нелинейные колебания и волны. —
Физматлит, 1997. — 496 с.
М.: Наука-
118. Ньюэлл А. Солитоны в математике и физике. — М.: Мир, 1989. —
323 с.
119. Абловиц М., Сигур Х. Солитоны и метод обратной задачи. — М.:
Мир, 1987. — 480 с.
120. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв. РАН. МЖГ. — 2008. —
№ 1. — С. 38–56.
133
121. Lopata R. G. P. Say NO to atherosclerosis – modelling the role of
NO in vasodilation and vascular dysfunction: Practical Training Report
02/BMT/S05: Eindhoven University of Technology, 2002.
122. Murray J. D. Mathematical Biology. I: An Introduction. — 3rd
edition. — Springer, 2004. — Vol. 17 of Interdisciplinary Applied
Mathematics. — 551 p.
123. Карташев А. П., Рождественский Б. Л. Обыкновенные дифференциальные уравнения и основы вариационного исчисления. — 2-е
изд. — М.: Наука, 1980. — 288 с.
124. Данилов Ю. А. Лекции по нелинейной динамике. Элементарное
введение. Синергетика: от прошлого к будущему. — 2-е изд. — М.:
УРСС, 2006. — 208 с.
125. Анищенко В. С. Знакомство с нелинейной динамикой. — 2-е изд. —
М.-Ижевск: ИКИ, 2002. — 144 с.
126. Parthimos D., Edwards D. H., Griffith T. M. Shil’nikov homoclinic
chaos is intimately related to type-III intermittency in isolated rabbit
arteries: Role of nitric oxide // Phys. Rev. E. — 2003. — Vol. 67, No. 5. —
P. 051922–051927.
127. Li J. K.-J. Dynamics of the Vascular System. — World Scientific,
2004. — Vol. 1 of Bioengineering and Biomedical Engineering. — 272 p.
128. Balashov S. A., Mel’kumyants A. M. Changes in tone of the cat carotid
artery in response to changes in rate of blood flow // Bulletin Exp. Biol.
Med. — 1984. — Vol. 98, No. 5. — P. 1455–1458.
129. Reverse arterial wall shear stress causes nitric oxide-dependent
vasodilatation in the anaesthetised dog / F. Markos, B. Hennessy,
M. Fitzpatrick et al. // Pflügers Archiv Eur. J. Physiol. — 2002. —
Vol. 445, No. 1. — P. 51–54.
134