современный арсенал антигерпетических лекарственных средств

СОВРЕМЕННЫЙ АРСЕНАЛ АНТИГЕРПЕТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
А.А. Арова, А.В. Петров
Кафедра детских инфекционных болезней ВолГМУ
Кафедра стоматологии детского возраста ВолГМУ
Неуклонный рост числа герпетических забо­
леваний у взрослых и детей, высокие перина­
тальные потери и рождение детей с тяжелыми
поражениями мозга, паренхиматозных органов и
легких обусловливают необходимость всесто­
роннего изучения герпетической инфекции и
разработку эффективных методов профилактики
и лечения разнообразных форм герпетической
патологии.
Герпесвирусная (от греч. Herpes - ползучий)
инфекция - одна из наиболее распространенных
и плохо контролируемых инфекций человека.
Герпес-вирусы могут циркулировать в организме
с нормальной иммунной системой бессимптомно,
но у людей с иммуносупрессией вызывают тяже­
лые заболевания со смертельным исходом. По
данным ВОЗ, смертность от герпетической ин­
фекции среди вирусных заболеваний находится на
втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).
На сегодняшний день открыто более 80 пред­
ставителей семейства вирусов герпеса (Herpesvi-
ridae), из которых 8 типов патогенны для
человека (табл.1).
Все 8 типов представлены ДНК-содержащими вирусами с единой морфологией, не диффе­
ренцируемой при электронной микроскопии.
Патогенез герпетической инфекции взаимо­
связан с клиникой и эпидемиологией. Попадая в
организм человека, вирус простого герпеса
(ВПГ) пожизненно персистирует в нем, периоди­
чески вызывая различной тяжести рецидивы. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся
тем местом, в котором вирусы герпеса (ВПГ и цитомегаловирус - ЦМВ) находятся в латентном
состоянии в виде L-PREP- частиц.
Вирус герпеса убиквитарен, т.е. распростра­
нен повсеместно и является к тому же политропным агентом, поражая различные ткани и вызы­
вая разнообразные клинические формы заболева­
ния:
• поражение кожи (герпес губ, крыльев носа,
лица, рук, ягодиц и др.)
Таблица 1
Герпес-вирусы и вызываемые ими заболевания
Типы
вирусов герпеса
Вызываемые заболевания
ВПГ-1 (вирус простого герпеса
типа 1)
Поражение кожи, слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивы или
роговицы глаза, энцефалиты
ВПГ-2 (вирус простого герпеса
типа 2)
Поражение слизистых оболочек гениталий, у новорожденных - централь­
ной нервной системы
ВЗВ (вирус ветряной оспы - Ветряная оспа, опоясывающий лишай, постгерпетическая невралгия; яз­
венно-некротическая форма опоясывающего герпеса - СПИД-индикатор­
опоясывающего лишая)
ный признак заболевания
ЦМВ
Патологии новорожденных; осложнения после трансплантации органов и
костного мозга; интерстициальная пневмония, гастроинтестинальные рас­
стройства, гепатиты
ВЭБ (вирус Эпштейна-Барра)
Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, рак носоглотки
ВГ-6
Вирус, вызывающий интерстициальные пневмонии и инфекционные розео­
лы новорожденных
ВГ-7
Вирус, выделенный от больных с синдромом хронической усталости
ВГ-8
Вирус, выделенный из биоптата больного саркомой Капоши, ассоцииро­
ванный с лимфопролиферативными заболеваниями
Примечание. ВГ - вирус герпеса.
Лекарственный вестник, 5/2006
15
• поражение слизистых оболочек (стоматит, гин­
гивит, фарингит и др.)
• офтальмогерпес (конъюнктивит, кератит, иридоциклит, увеит и др.)
• генитальный герпес (воспалительные, везику­
лярные и язвенные поражения полового члена,
яичек, вульвы, влагалища, цервикального ка­
нала матки и придатков)
• висцеральные поражения (пневмония, гепатит,
эзофагит и др.)
• герпетические поражения нервной системы
(менингит, энцефалит, неврит, менингоэнцефалит, полинейропатии и др.).
Первые 4 формы наиболее широко распро­
странены и имеют тенденцию к прогрессированию и рецидивирующему течению. Показано,
что персистенция герпес-вирусов в организме че­
ловека связана со способностью вирусов усколь­
зать от иммунологического пресса и изначально­
го состояния системы иммунитета, т.е. иммунокомпетентности организма в целом.
Все большую актуальность в последние
годы приобретает проблема генитального герпе­
са, которым предположительно поражено более
15% населения России. Рецидивы отмечаются в
50-75% случаев, а само заболевание часто носит
характер пожизненной персистирующей инфек­
ции. Частые рецидивы заболевания являются
причиной развития у больных состояний психи­
ческого дискомфорта, а в ряде случаев - психиче­
ских расстройств.
Среди этиологических факторов перинаталь­
ной патологии одно из важных мест занимают
вирусные инфекции, вызываемые вирусами се­
мейства Herpesviridae, в частности ЦМВ и виру­
сом генитального герпеса (ВПГ). По данным Ко­
митета экспертов ВОЗ, около 1,5% всех новорож­
денных были антенатально инфицированы ЦМВ
и 0,03% - интранатально ВПГ.
Ряд авторов считают ВПГ-2 этиологическим
агентом карциномы шейки матки, а ЦМВ рас­
сматривают как потенциально онкогенный
ДНК-содержащий вирус.
Особое внимание обращено на способность
ЦМВ и ВПГ повреждать клеточный иммунитет,
оказывая иммуносупрессивное воздействие на
организм и проявляя этим свой онкогенный по­
тенциал. В период обострения происходит акти­
вация вирусов. К тому же длительная персистен­
ция вирусов приводит к вторичному иммуноде­
фициту, однако же и вторичный иммунодефицит
способствует активации самих вирусов. Поэтому
в патогенезе заболевания большое значение име­
ет иммунокомпетентность организма больного.
Группой наибольшего риска для активации
ЦМВ-инфекции являются лица с супрессией сис­
темы иммунитета. У таких больных часто наблю­
дается диссеминированная форма заболевания с
вовлечением почти всех систем и органов.
Лечение герпетической инфекции остается
сложной задачей. Длительный хронический
процесс приводит к негативной иммунной пере­
16
стройке организма: развитию вторичной иммун­
ной недостаточности, угнетению реакций
клеточного иммунитета, снижению неспецифи­
ческой защиты организма, выражающейся в сни­
жении α- и γ-интерферон-продуцирующей спо­
собности лейкоцитов, гипоиммуноглобулинемии, сенсибилизации к антигенам вируса.
Учитывая этиологию, патогенез, клиниче­
скую симптоматику, для терапии герпетических
заболеваний были предложены многочисленные
препараты этиотропного и иммунокоррегирующего действия, которые целесообразно разде­
лить на 3 большие группы по механизму дейст­
вия (табл. 2).
Класс
соединений
Препараты
Химиопрепараты
Ацикловир, бонафтон, нельфиновир, рибавирин, эпервудин, левамизол, изопринозин, керецид,
мирамистин, оксолин, эпиген-интим
ИФН и их
индукторы
Виферон, интерлок, интерферон
бета, интерферон α-2b, ларифан,
мегосин, полудан, реаферон,
ЧЛИ
Иммуномодуляторы
Инозин пранобевс, левамизол,
продигиозан, Т-активин, цитотект
В настоящее время антигерпетики составля­
ют около 80% существующих антивирусных пре­
паратов, что является лишним доказательством
актуальности проблемы. Возникает вопрос: по­
чему при таком изобилии и разнообразии лекар­
ственных средств герпетические заболевания
остаются плохо контролируемыми? Причинами
этого, на наш взгляд, могут быть следующие:
• разнообразие клинических поражений
• отсутствие радикальных способов терапии (не­
достижимость полной эрадикации вируса из
организма)
• вариабельность чувствительности больных к
используемым препаратам
• возможность развития резистентности вируса
к лекарственным средствам
• необходимость использования комбинирован­
ной терапии
• выработка герпес-вирусами в процессе эволю­
ции механизмов, способствующих их собст­
венному выживанию путем модификации эф­
фективности иммунного ответа хозяина (моле­
кулярная мимикрия, т.е. общие антигены
вируса и тканей хозяина).
Кроме того, в последние годы мы все больше
имеем дело со смешанными микст-инфекциями.
При микст-инфекции в отношении инфекцион­
ных агентов может быть как взаимостимуляция
(аддитивный эффект), так и угнетение одним
агентом размножения других (интерференция).
Длительная персистенция вирусов приводит к
необратимости клеточных и тканевых процессов
в органах и системах с последующим апоптозом.
Так, по последним данным литературы, реакти­
вация герпес-вирусов в ганглиях тройничного
нерва и антигенемия коррелируют с повышением
уровня цитокинов, в том числе ИФН-γ, ИЛ-6,
ИЛ-10, ФНО-α, что является еще одним доказа­
тельством вовлеченности системы ИФН и каска­
да цитокинов в патогенез реактивации латентных
герпес-вирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ).
Успех лечения зависит от правильного выбо­
ра противовирусного препарата, его дозы и дли­
тельности терапии, использования комбинации
препаратов.
Активный поиск противогерпетических пре­
паратов привел к созданию группы аномальных
нуклеозидов (ацикловир и его семейство: валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, фамцикловир). Для ингибирования вирусной ДНК-полимеразы монофосфат ациклического нуклеозида
должен быть фосфорилирован до трифосфата,
причем 1-е фосфорилирование осуществляется
вирусным ферментом - вирусной тимидинкиназой, 2-е фосфорилирование - клеточными киназами.
Наиболее широко используемый в клиниче­
ской практике ацикловир является относительно
плохим субстратом для всех тимидинкиназ
(ТК)-герпес-вирусных ферментов, однако же его
трифосфатная форма - лучший ингибитор каж­
дого фермента ДНК-полимеразы; пенцикловир
идеален для лечения герпетической инфекции,
вызванной ВПГ-1, а его трифосфатная форма ингибирует не только ВПГ-1, но и ВПГ-2; а также
Virus zoster, препарат соривудин эффективен в
отношении Virus zoster.
Эффективность препарата в отношении
каждого вируса определяется сочетанием двух
параметров: способностью к каталитическому
превращению в инфицированных клетках в мо­
нофосфатную форму под действием вирусных
ТК и способностью трифосфатных форм пре­
паратов ингибировать вирусную ДНК-полимеразу.
За последнее время увеличилось число сооб­
щений об устойчивости ВПГ к ацикловиру.
Предполагается 3 возможных механизма такой
резистентности:
1. Отсутствие индукции вирусом специфиче­
ской ТК.
2. ТК продуцируется, однако этот фермент
генетически изменен и не может фосфорилировать ацикловир.
3. Мутация в гене ДНК-полимеразы со сни­
жением чувствительности к тормозящему дейст­
Лекарственный вестник, 5/2006
вию ацикловира трифосфата. В этих случаях
следует использовать другие антигерпетики, не
требующие активации этими ферментами (на­
пример, фоскарнет - производное фосфономуравьиной кислоты).
В таблице 3 суммированы данные о новых антигерпетиках, относящиеся к трем основным на­
званным выше группам антивирусных препара­
тов.
Механизм действия химиопрепаратов (ано­
мальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира,
фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза
вирусной ДНК и репликации вирусов путем кон­
курентного ингибирования вирусной ДНК-поли­
меразы. В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний)
активнодействующие вещества обладают имму­
ностимулирующими свойствами в отношении
клеточного и гуморального иммунитетов, окис­
лительно-восстановительных процессов, синтеза
цитокинов.
В последние годы появилось новое поколе­
ние лекарственных средств, способных занять
одно из ведущих мест в комплексной проти­
вовирусной терапии, это, в первую очередь, ин­
дукторы ИФН - препараты (амиксин, неовир,
циклоферон), удачно сочетающие этиотропный и
иммуномодулирующий эффекты действия. Пре­
параты индуцируют образование эндогенных
ИФН (а, Р, у) Т- и В- лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.
Ведутся исследования по применению пероральных форм ганцикловира, лобукавира, ISIS
2922 и цидофовира для подавления ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, п-доконазола при ВПГ-инфекциях, а сидофовира - ВПГ
и ЦМВ-инфекциях.
Однако пока нерешенной остается проблема
токсичности антигерпетических средств.
Особое место среди средств противовирус­
ной терапии занимает герпетическая вакцина
для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация
преследует 2 цели: предупреждение первичной
инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или более легкое
течение заболевания.
Анализ результатов использования предло­
женных препаратов показывает, что к наиболее
эффективным относятся препараты, обладающие
этиотропным (химиопрепараты, ИФН, индукто­
ры ИФН) и иммунокорригирующим (цитокины,
иммуномодуляторы и др.) действием.
Максимальный клинический эффект может
быть получен только при рациональной комплек­
сной терапии лекарственных средств с различ­
ным механизмом действия.
17
Тавлица 3
Новые антигерпетические препараты
Название
препарата
Состав и форма
выпуска
Фармакологическое
действие
Показания
Применение и дозировка
1
2
3
4
5
Химиопрепараты (аномальные нуклеозиды)
Валацикловир
(валтрекс)
1 таблетка содержит валацикло- Противовирусное
вира (L-валиновый эфир ацикловира) 500 мг; в упаковке - по
10 и 42 таблетки
Опоясывающий герпес (в том числе боли
при острой и постгерпетической неврал­
гии); инфекции кожи и слизистых оболо­
чек, вызванные вирусом простого герпе­
са (в том числе впервые выявленный и
рецидивирующий генитальный герпес);
профилактика рецидива простого герпе­
са
Внутрь взрослым при опоясывающем гер­
песе - по 1000 мг 3 раза в день (7 дней), про­
стом герпесе - по 500 мг 2 раза в день; при ре­
цидивах - в течение 5 дней. При эпизоде с тя­
желым течением длительность лечения может
быть увеличена до 10 дней
Пенцикловир
(вектавир)
1 г крема содержит пенцикло- Противовирусное
вира 10 мг; в тубах - по 2 г
Герпетический везикулярный дерматит
губ (Herpes labialis), простой герпес в лю­
бой клинической стадии
Наружно. Взрослым и детям старше 16 лет на­
носят на высыпания каждые 2 ч. днем в тече­
ние 4 дней
Фамцикловир
(фамвир)
1 таблетка, покрытая оболоч­ Противовирусное
кой, содержит фамцикловира
125 или 250 мг; в блистере - 10
или 21 таблетка соответствен­
но; в коробке - 1 блистер
Острые и рецидивирующие инфекции,
вызванные Herpes zoster (опоясывающий
лишай), Herpes simplex I и II, постгерпе­
тическая невралгия, длительная супрес­
сивная терапия рецидивирующей герпе­
тической инфекции, вызванной Herpes
simplex I и II
Внутрь взрослым при острой инфекции, выз­
ванной Herpes zoster, по 250 мг 3 раза в день в
течение недели; при постгерпетической не­
вралгии - по 500 мг 3 раза в день; при впервые
возникшем эпизоде или рецидиве ранее не ле­
ченной герпетической инфекции, вызванной
Herpes simplex I и II, - 250 мг 3 раза в день в те­
чение 5 дней, для лечения повторного эпизода
рецидивирующего герпеса - по 125 мг 2 раза в
день в течение 5 дней; длительная супрессив­
ная терапия для профилактики клинически вы­
раженных или латентно протекающих рециди­
вов герпетической инфекции - по 250 мг 2 раза
в день
Ганцикловир
(цимевен)
1 флакон с лионизированным Противовирусное
порошком для приготовления
инъекционного раствора содер­
жит ганцикловира (в форме
натриевой соли) 500 мг; 1 кап­
сула - 250 мг; во флаконе - 84
капсулы
ЦМВ-инфекция (ретинит, колит, эзофа- Дозу подбирают индивидуально. Обычно на­
гит, пневмония, другие поражения внут­ чинают с внутривенного введения 5 мг/кг с по­
ренних органов). Капсулы: поддержива­ стоянной скоростью в течение 1 ч. каждые 12 ч.
ющая терапия ЦМВ-ретинита у больных (10 мг/кг/сут.) в течение 14-21 дня. Для поддер­
с ослабленным иммунитетом; профилак­ живающей терапии вводят 6 мг/кг 5 раз в неделю
тика ЦМВ-инфекции у ВИЧ-положите­ или 5 мг/кг ежедневно. Внутрь, во время еды.
льных лиц группы риска по ЦМВ-инфек­ Больным с ЦМВ-ретинитом поддерживающая
доза - 3 г в сутки (по 1 г 3 раза в сутки). Для
ции
профилактики ЦМВ-инфекции - по 1 г 3 раза в
сутки
1
2
4
3
5
Индукторы ИФН
Тилорон (амиксин)
1 таблетка, покрытая оболоч­ Противовирусное, имкой, содержит тилорона 0,125 г; муномодулирующее
в пластмассовой банке - по 10 и
6 таблеток, в картонной короб­
ке
ЦМФ, герпетические инфекции
Внутрь, после еды. По 0,125-0,25 г (1-2 таблет­
ки) в день в течение 2 дней, затем
по 0,125 г через 48 ч. в течение 4 нед.
Неовир
1 ампула с 2 мл раствора для Противовирусное, ан­
инъекций содержит неовира тибактериальное, им­
250 мг, натрия цитрата - 5 мг; в муностимулирующее
блистере - 5 ампул
Инфекции, вызываемые вирусом Herpes Внутримышечно, в обычной дозе по 250 мг
simplex (в том числе тяжелые формы пер­ (4-6 мг на 1 кг массы тела). При урогенитальвичного Herpes simplex genitalis, у лиц с ных инфекциях применяют курс лечения 5-7
нарушениями иммунной системы); пер­ инъекций с интервалом 48 ч. При длительном
вичные и рецидивирующие инфекции, или профилактическом применении рекомен­
вызванные Herpes Varicella zoster (вклю­ дуется интервал 3-7 суток
чая лиц с иммунодефицитом)
Циклоферон
1 ампула с 2 мл раствора для Иммуностимулирую­
инъекций содержит циклоферо- щее, антивирусное,
на 250 мг; в блистере - 5 ампул противовоспалитель­
ное
ЦМФ-инфекции, герпес любой локализа­ Внутримышечно или внутривенно, разовая
ции
доза 0,25 г 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем
через день. Базовые курсы при простом герпе­
се или Herpes zoster составляют: курс из 10
инъекций по схеме: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17,20 и
23-й день, повторный курс (для закрепления
эффекта) через 10-12 дней - 5-7 инъекций; при
хронических формах рекомендуется сочетание
с другими противовирусными препаратами и
лечебной вакциной
Иммуномодуляторы
Алпиразин
1 таблетка содержит вещество Иммуномодулируюксантоновой природы (манги- щее
ферин), получаемое из листьев
манго - 0,1 г; в пачке 20 шт.
5%-ная мазь, в банках - по 10 г
Назначают взрослым внутрь и наружно
при простом герпесе кожи и слизистых
оболочек
Внутрь принимают (независимо от приема
пищи) по 0,1 г (1 таблетке) 3-4 раза в сутки в
течение 5-10 дней. Курс лечения 10-30 дней.
Одновременно назначают местные апплика­
ции 5%-ной мази на кожу или 2%-ной мази на
слизистые оболочки. Мазь наносят на пора­
женные участки кожи без повязки 2-3 раза в
день. Продолжительность курса лечения 1030 дней в зависимости от тяжести и формы за­
болевания. При рецидиве рекомендуются по­
вторные курсы
2
3
4
5
Иммунофан
1 ампула с 1 мл раствора для
инъекций содержит иммунофана 0,05 мг; в контурной ячейко­
вой упаковке 5 ампул
Иммуностимулирую­
щее, дезинтоксикационное, гепатопротективное, антиоксидантное
Иммунодефицитные состояния различ­
ной этиологии (профилактика и лече­
ние), в том числе ЦМФ-инфекции
Подкожно, внутримышечно. При оппортуни­
стических инфекциях (ЦМФ и герпетическая
инфекция) —10—15 инъекций каждые 3-й сутки
Ликопид
1 таблетка содержит N-аце- Иммунокорригируютилглюкоз-аминил-1 -4-N-ацeщее, противовоспали­
тилмурамонил-аланил-D-изог- тельное
лутамина 1 или 10 мг; в блис­
терной упаковке - 10 таблеток
Офтальмогерпес. Опоясывающий гер­
пес, герпес любой локализации
Для лечения герпеса любой локализации, кро­
ме герпетического кератита (в сочетании с про­
тивовирусными препаратами): при легких фор­
мах - по 2 таблетки (1 мг) 3 раза в сутки, при
тяжелых - по 1 таблетке (10 мг) 1-2 раза в сут­
ки в течение 6 дней. При герпетическом кера­
тите (в сочетании с противовирусными препа­
ратами) по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в сутки,
2 трехдневных курса с интервалом в 3 дня
Полиоксидоний
1 ампула или 1 флакон с лиофи- Иммуностимулирую­
лизированным порошком для щее, дезинтоксикациинъекций содержит 3 или 6 мг онное
полиоксидония; в коробке 5 штук. 1 ректальный суппози­
торий - 3, 6 или 12 мг; в блисте­
ре 5 штук, в коробке - 2 блисте­
ра
Иммунодефицитные состояния (в соста­
ве комплексной терапии), в том числе
хронический рецидивирующий герпес
Взрослым: внутримышечно (содержимое ам­
пулы или флакона растворяют в 1,5-2 мл воды
для инъекций или изотонического раствора
хлорида натрия). Хронический рецидивирую­
щий герпес - по 6 мг через день, курс 10 инъек­
ций в сочетании с антигерпетическими препа­
ратами, ИНФ и индукторами ИНФ. Детям:
внутримышечно или внутривенно капельно в
дозе 0,1-0,15 мг/кг 1 раз в сутки в течение
2-3 дней курсом 5-7 инъекций
1