эрадикация хеликобактерной инфекции

ТО Ч К А З О Р У
УДК 616.33/34002.44
ЭРАДИКАЦИЯ ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ:
ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ СХЕМЫ ТЕРАПИИ
М.Б. Щербинина, А.И. Чередник
Днепропетровская государственная медицинская академия
Городская поликлиника № 1, Днепропетровск
Ключевые слова: схемы эрадикации хеликобактерной инфекции, болезни гастродуоденальной зоны,
«βКлатинол».
П
оследние два десятилетия отмечены значитель
ным прогрессом в понимании роли инфицирова
ния человека Helicobacter pylori (H. pylori). При мно
жестве факторов, способных изменять состояние
гастродуоденальной зоны, доказано: именно эта
бактерия является первичным инициатором ряда за
болеваний пищеварительной системы. Согласно
эпидемиологическим данным, хеликобактериоз, ве
роятно, наиболее часто встречающаяся хроническая
инфекция, выявляемая у 50% населения планеты
[14]. Считают, что колонизация H. pylori слизистой
оболочки желудка у большинства людей происходит
в детском возрасте и без лечения персистенция
микроорганизма становится пожизненной [18].
Через понятие континуума [9] хеликобактериоз
представляет собой пространственновременную
последовательность с непрерывной взаимосвязью
состояния здоровья человека и условий, определяю
щих вероятность возникновения той или другой па
тологии, а также развитие ее осложнений, приводя
щих к смерти (рисунок). Наиболее «старыми», абсо
лютно доказанными, ветвями континуума хеликобак
терной инфекции являются воспалительные измене
ния слизистой оболочки желудка и двенадцатипер
стной кишки с возможным язвообразованием, воз
никновением метаплазии желудочного эпителия и
переходом в атрофический гастрит, что значительно
повышает вероятность развития злокачественных
процессов [4].
Подтверждено влияние H. pylori на течение функ
циональной диспепсии, гастроэзофагеальной реф
люксной болезни и хронического панкреатита [4].
Объяснение этому кроется в воспалении, обуслов
ленном контаминацией H. pylori гастродуоденальной
зоны с последующим нарушением кислотообразова
ния в желудке, дисмоторике верхних отделов пище
варительного канала, что приводит к вовлечению в
патологический процесс окружающих органов.
В последнее время в континууме хеликобактерной
инфекции появляются «новые» ветви. Одна из них —
Рисунок. Схема континуума хеликобактерной инфекции
76
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
ТО Ч К А З О Р У
ишемическая болезнь сердца (ИБС). Хотя ни одно
рандомизированное клиническое исследование не
показало уменьшения частоты возникновения ИБС
на фоне эрадикации H. pylori, кардиологическое нап
равление сохраняет актуальность. Считают, что
H. pyloriинфекция утяжеляет течение сердечносо
судистой патологии за счет усиления эндотелиаль
ной дисфункции и активации тромбоцитов [13].
Активно обсуждают значение хеликобактериоза в
развитии железодефицитной анемии. При этом рас
сматривают такие возможные патогенетические ме
ханизмы, как скрытая кровопотеря при эрозивнояз
венных поражениях гастродуоденальной зоны, нару
шение процессов всасывания железа вследствие
хронического воспаления слизистой оболочки пище
варительного тракта, изменения секреторной функ
ции желудка, а также повышенный захват и утили
зация железа бактерией [3]. Кроме того, получены
данные о роли H. pylori в патогенезе иммунозависи
мой тромбоцитопении, пищевой аллергии, угревой
сыпи [3].
Наиболее вирулентными считают штаммы H. pylori,
которые имеют фенотипы СаgА и VасА (в особен
ности Vас s1а). Однако примитивное представление
микроб — болезнь как непосредственная причинная
связь неприемлемо. Причина того, что H. pylori при
водит к различным заболеваниям, различной тяжес
ти их течения и исходам, кроется не только в генети
ческой гетерогенности бактерии, но и в особен
ностях организма больного, а также ряде способ
ствующих условий [15].
В то же время не вызывает сомнения, что лечение
хеликобактериоза является краеугольным камнем
предотвращения «движения» по пути хеликобактер
ного континуума. Доказано, что эрадикация H. pylori
способствует заживлению 83% язв желудка и 96%
язв двенадцатиперстной кишки. При этом частота
рецидивирования заболеваний в течение года сни
жается соответственно с 49 до 9% и с 56 до 12%
[19]. Применение антихеликобактерной терапии
(АХТ) во многих странах Западной Европы, Северной
Америки и Дальнего Востока способствовало значи
тельному уменьшению случаев язвенной болезни,
многократному снижению ее осложненных форм, в
первую очередь — перфораций и кровотечений. На
примере Японии за последние годы прослеживается
тенденция неуклонного снижения смертности от ра
ка желудка. Многоцентровые исследования, прове
денные в Европе, Японии и США, показывают, что
распространенность H. pylori снизилась за десятиле
тие на 25% [1].
Рекомендации по тактике ведения пациентов с за
болеваниями, ассоциированными с H. pylori, исполь
зуют в странах Европы на протяжении более 10 лет. В
марте 2005 г. во Флоренции состоялся их третий пе
ресмотр (Маастрихт3 2005). Эксперты еще раз под
твердили, что показания для АХТ, определенные 1м
(1996 г.) и 2м (2000 г.) Маастрихтскими соглашения
ми, актуальны до настоящего времени. H. pylori дол
жна обязательно подвергаться эрадикации: при яз
венной болезни; атрофическом гастрите; мальтоме
желудка; после резекции желудка по поводу рака; у
родственников первой степени больных раком же
лудка; по настоянию пациента (после консультации с
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
врачом). Согласно новому консенсусу обязательному
обследованию на инфицированность H. pylori и про
ведению АХТ подлежат пациенты с неисследованной
функциональной диспепсией и осложненными фор
мами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Эрадикацию также рекомендуют проводить у инфи
цированных больных с ИБС, иммунозависимой тром
боцитопенией, железодефицитной анемией. Обяза
тельна АХТ в целях профилактики гастрита для паци
ентов, которые длительно принимают нестероидные
противовоспалительные препараты [2].
В новом документе в качестве терапии первой ли
нии остались тройные схемы, хорошо известные по
Маастрихтскому консенсусу2 (2000 г.): ингибитор
протонной помпы (ИПП) + кларитромицин + амокси
циллин или метронидазол. При определении лечеб
ной тактики ведения пациентов рекомендуют учи
тывать факторы, снижающие эффективность АХТ.
Поэтому продолжают дискутировать относительно
целесообразности использования в схемах конкрет
ных препаратов.
Один из вопросов, который задают наиболее час
то, — о выборе оптимального ИПП. Что же происхо
дит в слизистой оболочке под влиянием ИПП? Про
цесс секреции соляной кислоты строго аэробный.
Париетальные клетки, его обеспечивающие, принад
лежат к наиболее высокоэнергоемким в организме.
Прием пищи увеличивает кровообращение зоны кис
лотопродукции желудка в 8—10 раз по сравнению с
относительным функциональным покоем в межпи
щеварительный период. Во время активизации сек
реции соляной кислоты зона кислотопродукции же
лудка «перетягивает» на себя кровоток, значительно
снижая его уровень в луковице двенадцатиперстной
кишки и кислотонейтрализующей зоне, что может
вызывать нарушения микроциркуляции слизистой
оболочки. Вследствие снижения активности парие
тальных клеток при применении ИПП наблюдается
«выравнивание» кровообращения на протяжении же
лудка и ДПК [10]. При этом устраняется дистензия
мышечного слоя, нормализуется моторика верхних
отделов пищеварительного канала, а клинически ус
траняются болевой и диспепсический синдромы.
При применении ИПП за счет улучшения кровообра
щения возрастает концентрация антибиотиков в тка
ни слизистой оболочки желудка. Кроме того, ИПП
обладает антихеликобактерным эффектом.
Препараты этой группы имеют единый механизм
действия, сравнимы по клиническому эффекту, но
различаются по скорости и особенностям активации
в зависимости от внутриклеточного рН (так называе
мая рНселективность), продолжительности и выра
женности кислотоснижающего эффекта, особен
ностям метаболизма в системе цитохрома Р450, по
бочным эффектам и профилю безопасности.
После всасывания из кишечника в кровь ИПП нахо
дятся в неактивной форме, легко проникают через
клеточные мембраны, активируясь внутриклеточно в
кислой среде [5]. ИПП накапливаются преимущест
венно в секреторных канальцах париетальных клеток.
Благодаря тому, что в этих структурах рН снижен до
0,8—1,0 они превращаются из пролекарства в цикли
ческий сульфенамид, который при взаимодействии с
протонной помпой обеспечивает блокаду кислотной
77
ТО Ч К А З О Р У
продукции. Скорость этого превращения, а следова
тельно, быстрота наступления кислотоснижающего
эффекта у разных ИПП, неодинакова и зависит от
уровня внутриклеточного рН. При этом линия ИПП в
порядке уменьшения этого показателя выглядит сле
дующим образом: рабепразол > омепразол = ланзо
празол > пантопразол. Так, скорость активации пан
топразола в 2 раза снижается при рН 3,0; омепра
зола, эзомепразола и ланзопразола — при рН 4,0;
рабепразола — при рН 4,9. Таким образом, при рН
1,0—2,0, все ИПП действуют одинаково быстро. Од
нако при внутриклеточном рН 3,0 скорость активации
пантопразола снижается, а при рН 4,0 это соедине
ние практически не переходит в активную форму. Для
омепразола, эзомепразола и ланзопразола анало
гичные состояния наблюдаются при рН 4,0 и 5,0 со
ответственно. Рабепразол образует активную форму
в диапазоне рН от 1,0 до 4,0, а ее образование сни
жается наполовину лишь при рН 4,9—5,0. Из этого
следует, что пантопразол является наиболее, а ра
бепразол — наименее рНселективным ИПП.
Среди практических врачей распространено мне
ние, что такая низкая рНселективность рабепразола
является его преимуществом. Однако, по мнению
многих исследователей, скоре всего, это существен
ный недостаток препарата [7]. Дело в том, что, кро
ме париетальных клеток, мишенями для неселектив
ных ИПП могут стать другие ткани, в клетках которых
содержатся органеллы, экспрессирующие протон
ные помпы, — дистальная кишка, эпителий желчных
ходов, почечные канальцы, сосуды гладких мышц,
нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, остеокласты,
митохондрии сердца и печени и др. Это значит, что
неселективные ИПП могут оказывать нежелательные
побочные эффекты в виде торможения клеточных
функций. Например, рабепразол, реализуясь в лизо
сомах клеток неспецифической иммунной системы,
составляющей первую линию защиты против бакте
риальных и вирусных инфекций, приводит к повыше
нию частоты инфекционных и воспалительных по
бочных эффектов (риниты, фарингиты, ОРВИ) до 2—
5%. В отличие от рабепразола, наилучшие результа
ты по переносимости среди ИПП показывает панто
празол: при его приеме незначительные побочные эф
фекты зафиксированы только у 1,1% пациентов [11].
Интересно, что омепразол и другие ИПП вызывают
обратимую, а пантопразол необратимую блокаду
протонной помпы. После прекращения приема пер
вых упомянутых ИПП кислотность восстанавливается
за счет прерывания химической связи, а в случае с
пантопразолом — синтеза новых протонных помп.
Поэтому для восстановления исходной кислотопро
дукции для ланзопразола необходимо около 15 ч,
для омепразола и рабепразола — около 30 ч, для
пантопразола — примерно 46 ч. То есть пантопразол
имеет дополнительное преимущество в виде наибо
лее продолжительного кислотоснижающего эффек
та. Кроме того, пантопразол, в отличие от других
ИПП, имеет наиболее низкую афинность к печеноч
ной цитохром Р450ферментной системе. Известно,
что при одновременном применении нескольких
препаратов, метаболизирующихся цитохромом
Р450, их эффективность может меняться. Пантопра
зол не влияет на активность цитохрома Р450, поэто
78
му не дает клинически значимых перекрестных реак
ций с другими лекарственными средствами. Это зна
чительно расширяет область его применения с дос
тижением хорошего профиля безопасности [8]. Исхо
дя из вышеизложенного, препаратом наилучшего вы
бора из ИПП следует рассматривать пантопразол.
Не менее важны в схемах АХТ антибактериальные
препараты, поскольку одной из наиболее значимой
причин неэффективной эрадикации считается анти
бактериальная резистентность H. pylori. В настоящее
время накоплены данные об уровне резистентности
этого микроорганизма в разных регионах, определе
ны значения минимальной ингибирующей концент
рации различных антибактериальных агентов и их
способность достигать слизистой оболочки желудка.
Широко обсуждаются результаты клинических ис
следований, на основании которых можно сказать,
что лидирующую позицию среди антибактериальных
средств, применяемых при АХТ, занимает макролид
ный антибиотик кларитромицин. Препарат имеет ли
пофильные свойства, что позволяет ему легко про
никать через гистогематические барьеры. Внекле
точная концентрация кларитромицина в тканях в
10—100 раз превышает его уровень в плазме крови.
В принципе, антибиотики могут воздействовать на
H. pylori при попадании в желудок, но стабильные
концентрации препаратов в слизистой оболочке
гастродуоденальной зоны регистрируются только
при их системном введении, как и в других тканях
(антибиотики диффундируют в них из крови). По
сравнению с другими макролидами кларитромицин
наиболее кислотостабилен (в 100 раз устойчивее
эритромицина). Минимальная подавляющая кон
центрация препарата, при которой подавляется 90%
изолятов H. pylori, составляет 0,03 мкг/мл. Положи
тельным моментом является и то, что кларитроми
цин усиливает фагоцитоз бактерий благодаря синер
гическому действию с иммунной системой.
В схемах АХТ отдают предпочтение сочетанию кла
ритромицина с амоксициллином, а не с метронидо
золом. Это связано с тенденцией к увеличению мет
ронидазолрезистентности, которая в среднем по За
падной Европе составляет 30%. Резистентность к
кларитромицину находится на уровне 10—11%, к
амоксициллину практически отсутствует. Кроме того,
амоксициллин, представляющий группу полусинтети
ческих пенициллинов, обладает кислотоустойчивос
тью и выраженной активностью в отношении H. pylori.
Исследования, проведенные в Украине, показали
наличие метронидазолустойчивых штаммов H. pylori
в 29% случаев, кларитромицинустойчивых — в 6%
[6]. Таким образом, метронидазолрезистентность
H. pylori в Украине, по крайней мере, не ниже, чем в
странах Западной Европы, в то время как кларитро
мицинрезистентность H. pylori почти в 2 раза ниже.
Повидимому, это связано с более поздним выходом
макролидов на фармацевтический рынок Украины.
Использование в схемах антихеликобактерной те
рапии нитроимидазолов, в частности орнидазола, не
решает проблему резистентности H. pylori к метро
нидазолу. Это связано с тем, что резистентность у
нитроимидазолов (метронидазол, орнидазол, тини
дазол) перекрестная [12]. Атом хлора в структуре
орнидазола не играет ключевой роли в преодолении
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
ТО Ч К А З О Р У
резистентности H. pylori, поскольку у H. pylori нет ре
зистентности, связанной с нарушением проницаемос
ти клеточной стенки [16]. Этот вид резистентности
свойственен простейшим, например трихомонадам.
В качестве одной из причин неудач при эради
кации H. pylori рассматривают также плохой компла
енс. Установлено, что для достижения положитель
ного результата пациент должен принять не менее
90% назначенных на курс таблеток. В соответствии с
новым консенсусом трехкомпонентная комбиниро
ванная АХТ длительностью до 14 сут повышает эф
фективность эрадикации на 12% [2].
В связи с вышеизложенным обращает на себя вни
мание препарат «βКлатинол» фирмы Synmedic, ко
торый содержит: пантопразол (40 мг), кларитроми
цин (500 мг), амоксициллин (1000 мг).Таблетки при
нимают 2 раза в сутки. Курс терапии может состав
лять 7 либо 14 сут. Подбор лекарственных средств в
препарате полностью соответствует Маастрихтскому
консенсусу3 по составу и дозировкам. «βКлатинол»
является эффективным вариантом АХТ в условиях
Украины, что позволяет рекомендовать его для ши
рокого использования в клинической практике. Он
удобен для применения, имеет хорошую переноси
мость, что обеспечивает вероятность высокого ком
плаенса. Кроме того, приобретение трех медикамен
тов в одной упаковке гарантирует экономию денеж
ных средств пациента.
Для врачей назначение «βКлатинола» также дос
таточно удобно, поскольку позволяет реально прово
дить АХТ в соответствии с международным соглаше
нием, что, безусловно, приведет к повышению про
цента эрадикации инфекции H. pylori в условиях пер
вичного уровня оказания медицинской помощи.
В мировой практике для ведения первичных паци
ентов с симптомами желудочной диспепсии активно
используют стратегию test and treat («тестировать и
лечить») [17]. Ее целесообразность подтверждена в
ряде рандомизированных исследований для первич
ных пациентов с желудочной диспепсией. Возрас
тные границы варьируют от уровня заболеваемости
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Доказательная медицина: Ежегодный справочник.—
М.: Медиа Сфера, 2002.— С. 448—469.
2. Исаков В.А. Маастрихт3 2005:. Флорентийская мозаи
ка противоречий и компромиссов // Экспер. и клин. гастро
энтерол.— 2006.— № 1.— С. 78—83.
3. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз.— М.:
МедпрактикаМ, 2003.— 412 с.
4. Лазебник Л.Б., Морозов И.А., Ильченко А.А., Хомери
ки С.Г. Проблемы и перспективы инфекции Helicobacter pylo
ri // Экспер. и клин. гастроэнтерол.— 2006.— № 1.— С. 4—14.
5. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протон
ного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло
проктол.— 2002.— № 2.— С. 38—44.
6. Передерий В.Г., Володичев Ю.А., Ткач С.М. Оценка
эффективности лечения инфекции H. pylori разными произ
водными имидазола с учетом чувствительности in vivo // Ма
тер. междунар. науч.практ. конф. «Клиническая фармацея:
10 лет в Украине».— Харьков, 2003.— С. 43.
7. Ткач С.М. Сходства и различия ингибиторов протонной
помпы: какой препарат считать оптимальным? // Сучасна
гастроентерологія.— 2003.— № 2 (12).— С. 89—93.
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.
раком желудка в конкретной популяции, при этом
возрастной порог составляет от 45 до 55 лет. Учи
тывая, что для пациентов молодого возраста при от
сутствии тревожных симптомов в виде потери массы
тела или анемии злокачественные новообразования
желудка не характерны, считают, что в данной клини
ческой ситуации достаточно ограничиться примене
нием неинвазивного теста индикации H. pylori. При
позитивном результате теста проводят АХТ. Негатив
ный результат теста служит основанием для эмпири
ческого выбора лечения. В случае отсутствия клини
ческого эффекта показана гастроскопия.
Игнорирование стратегии test and treat для веде
ния первичных пациентов с симптомами желудочной
диспепсии, предпочтение эндоскопического иссле
дования у этой категории больных, часто без тести
рования на наличие инфекции H. pylori, является
ошибочной тактикой. Неоправданное увеличение ко
личества выполненных гастроскопий не компенсиру
ется положительными эффектами в виде улучшения
симптоматики или же повышения качества жизни па
циентов. Кроме того, существует риск инфицирова
ния/реинфицирования H. pylori при выполнении эн
доскопических манипуляций.
Подводя итог, хотелось бы еще раз отметить, что
заболевания, ассоциированные с хеликобактерио
зом, являются одними из наиболее распространен
ных, характеризуются преимущественно хроничес
ким течением, являясь причиной длительных страда
ний. Ранняя диагностика H. pyloriинфекции и ее
адекватное лечение в соответствии с международ
ными стандартами способствуют не только улуч
шению качества жизни, но и снижению показателя
смертности от заболеваний пищеварительной систе
мы. Именно такие задачи стоят при проведении гло
бальной кампании «Здоровый желудок», стартовав
шей в марте 2005 года при участии стран всего ми
ра. Учитывая, что в Украине средний уровень инфи
цированности H. pylori среди взрослого населения
достигает 70%, необходимо проведение организа
ционных мер по улучшению ситуации.
8. Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Марусанич Б.Н. Цитохром
р450 и метаболизм ингибиторов протонной помпы // Сучас
на гастроентерологія.— 2006.— № 1 (27).— С. 50—55.
9. Щербинина М.Б. Континуум хеликобактерной инфек
ции как научное обоснование принятия клинических реше
ний // Экспер. и клин. гастроэнтерол.— 2005.— № 4.—
С. 20—26.
10. Щербинина М.Б., Короленко А.С. Язвенная болезнь
желудка: особенности морфогенеза // Морфология.—
2007.— № 1.— С. 124—129.
11. Beil W., Staar U., Sewing K. Pantoprazole: a novel
H+/K+ATPase inhibitor with an improved pH stability // Eur. J.
Pharmacol.— 1992.— Vol. 218.— P. 265—271.
12. Canton R., Martin de Argila C., de Rafael L., Baquero F.
Antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Revievs in me
dical microbiology.— 2001.— 12 (1).— Р. 47—61.
13. Danesh J., Peto R. Risk factors for coronary heart disease
and infection with Helicobacter pylori: metaanalysis of 18 stu
dies // BMJ.— 1998.— Vol. 316.— P. 1130—1132.
14. Dunn B.E., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori //
Clin. Microbiol. Rev.— 1997.— Vol. 10, N 4.— P. 720—741.
15. Ernst P.B., Gold B.D. The Disease Spectrum of Helico
bacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer
79
ТО Ч К А З О Р У
and gastric cancer // Ann. Rev. Microbiol.— 2000.— N 54.—
P. 615—640.
16. Kui Jiang, Jianzhong Zhang, Guozong Pan. Mechanism of
metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Chinese J.
Digest. Dis.— 2001.— Vol. 2, N 2.— Р. 95—99.
17. McColl K.E.L., Murray L.S., Gillen D. et al. Randomised
trial of endoscopy with testing for Helicobacter pylori compared
with noninvasive H. pylori testing alone in the management of
dyspepsia // BMJ.— 2002.— Vol. 324.— P. 999—1002.
18. Parsonnet J. Helicobacter pylori: the size of the problem //
Gut.— 1998.— Vol. 43.— P. 6—9.
19. Penston J.G. Review article Clinical aspects of Helico
bacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease //
Aliment. Pharmacol. Ther.— 1996.— N 10.— P. 469—486.
ЕРАДИКАЦІЯ ГЕЛІКОБАКТЕРНОЇ ІНФЕКЦІЇ:
ВИБІР ОПТИМАЛЬНОЇ СХЕМИ ТЕРАПІЇ
М.Б. Щербиніна, О.І. Чередник
У статті розглянуто групу хвороб, асоційованих з гелікобактерною інфекцією, та вибір схеми першої лінії ан
тигелікобактерної терапії згідно з Маастрихтською угодою3 2005. Засвідчено подібність та відмінність в дії
інгібіторів протонної помпи, обговорено ефективність застосування окремих антибактеріальних препаратів,
які входять до схем ерадикації. Наведено дані про комбінований препарат «βКлатинол» фірми Synmedic,
який повністю відповідає вимогам щодо проведення терапії.
ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION:
THE CHOICE OF OPTIMAL THERAPEUTIC SCHEME
M.B. Shcherbinina, A.I. Cherednik
The article considers the group of diseases associated with Helicobacter pylori infection as well as the choice of
firstline scheme of antihelicobacter therapy according to Maastricht consensus3. 2005. It have been shown the
main similarities and differences of proton pomp inhibitors, discussed the efficiency of some antibacterial drugs,
included in the eradicative schemes. The data presented concerning of combinative drug βclatinol (Synmedic)
which is completely responds to uptodate demands to performing such therapy.
80
Сучасна гастроентерологія, № 4 (36), 2007 р.