Кишечная проницаемость и системные инфекции у больных в

Обзорная статья
Кишечная проницаемость и системные инфекции у больных в критических
состояниях: Эффекты глутамина.
Daurea A. De-Souza, MD, PhD; Lewis J. Greene, PhD
Critical Care Med 2005 Vol. 33, No. 5
Цель: Эта статья представляет критический обзор
доказательств, указывающих на то, что повышение
кишечной проницаемости приводит к развитию
бактериемии, сепсиса и синдрома полирганной
недостаточности, а также фактов, свидетельствующих
о том, что применение глутамина в фармакологических
дозах
понижает
острое
повышение
кишечной
проницаемости и частоту инфекции у больных в
критических состояниях.
Источник
данных:
Все
исследования,
опубликованные до декабря 2004 г, посвященные
кишечной проницаемости, бактериальной транслокации
и глутамину, содержащиеся в источниках медицинской
информации и в научных веб-сайтах. Списки литературы
обзорных статей и первичные публикации также
проверялись для выявления источников, которые не
могли быть определены компьютерным поиском.
Выбор исследований: Исследовали клинические и
экспериментальные работы, в которых изучалась
взаимосвязь
между
кишечной
проницаемостью,
бактериальной транслокацией и частотой инфекции,
связанной или не связанной с влиянием применения
глутамина.
Извлечение данных: Информация об обследуемой
популяции больных, дизайн исследования, дозы и
путь введения глутамина, предписанная питательная
терапия, методы, использованные для оценки
кишечной
проницаемости,
метаболические
особенности и частота инфекций были получены из
первичных литературных источников.
Обобщение данных: Кишечная проницаемость
повышена у больных при критических состояниях.
Результаты не всегда бывают постоянными, но дизайн
исследований, подтверждающих взаимосвязь между
проницаемостью и системной инфекцией, был лучше,
а
контрольные группы - более подходящими.
Применение
глутамина
внутривенным
или
пероральным путем в рекомендуемых дозах до или
сразу же после хирургического вмешательства, ожогов
или при парентеральном питании оказывало защитный
эффект, что предотвращало повышение или снижало
интенсивность повышенной кишечной проницаемости.
Глутамин снижал частоту системных инфекций и,
возможно, уменьшал транслокацию кишечных бактерий
и токсинов.
Заключение:
Применение
глутамина
улучшает
прогноз
пациентов
в
критических
состояниях
преимущественно
путем
поддержания
физиологического барьера кишечника и снижения
частоты инфекций. (Crit Care Med 2005; 33:1125-1135)
КЛЮЧЕВЫЕ
СЛОВА:
глутамин;
кишечная
проницаемость;
бактериальная
транслокация;
системные
инфекции;
синдром
полиорганной
недостаточности;
пациенты
в
критических
состояниях.
СВЯЗЬ ПОВЫШЕННОЙ КИШЕЧНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ С СИСТЕМНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ И СИНДРОМОМ ПОН
Несколько исследователей предположили, что усиление межклеточной кишечной проницаемости наблюдаемой у
пациентов в критических состояниях приводит к увеличению случаев транслокации бактерий и токсинов из просвета
кишечника в системный кровоток, что приводит к инфекционным осложнениям, таким как сепсис и синдром полиорганной
недостаточности (ПОН) (1, 2). Эту возможность впервые исследовал Ziegler et al. (3), который измерял экскрецию с мочой
перорально вводимой смеси лактулозы и маннитола (4) и обнаружил, что кишечная проницаемость у больных с ожогами
повышается при наличии инфекции (уровень отношения лактулоза/маннитол = 0.113 ± 0.033 у ожоговых больных с
инфекцией против 0.035 ± 0.005 у здоровых людей). В течение всего периода исследования у неинфицированных ожоговых
больных уровень отношения лактулоза/маннитол соответствовал таковому у здоровых лиц (0.036 ± 0.007). Несмотря на
оригинальность и важность, это исследование имело некоторые ограничения. Несколько больных (n = 15) были
обследованы только 18 ± 5 дней (инфицированные ожоговые больные) и 18 ± 5 дней (неинфицированные больные с
ожогами) после ожога. Не было четко показано, являлась ли ожоговая травма причиной повышения кишечной
проницаемости, или повышение кишечной проницаемости являлось причиной системной инфекции, или инфекция
повышала кишечную проницаемость.
Один из этих вопросов выяснил Deitch (5), продемонстрировавший, что межклеточная кишечная проницаемость
(уровень отношения лактулоза/маннитол) больных с ожогами более 20% поверхности тела, при стабильной гемодинамике и
без инфекции возрастает через 24 часа после ожога (0.052 ± 0.011 среди обожженных против. 0.017 ± 0.002 среди здоровых
лиц); то есть, при тяжелых ожогах per se возрастает кишечная проницаемость. Кроме того, Le Voyer et al. (6) установил, что
у обожженных с развитием клинически определяемой инфекции в течение 2-14 дней после ожога кишечная проницаемость
была значительно выше (уровень отношения лактулоза/маннитол = 0.208 ± 0.02), чем у обожженных, у которых инфекция
не развивалась (уровень отношения лактулоза/маннитол = 0.082 ± 0.02) и чем у здоровых лиц (уровень отношения
лактулоза/маннитол = 0.017 ± 0.003).
Зависимость между кишечной проницаемостью и системными инфекциями была установлена Faries et al. (7), который
показал, что на четвертый день после поступления у пациентов с множественными травматическими повреждениями
имеется значительная корреляция между повышенной кишечной проницаемостью и всеми индексами тяжести повреждения
(ASCOT, Trauma and Injury Severity Score, Injury Severity Score, RTS, and APACHE II). По сравнению с больными со средней
1
степенью увеличения кишечной проницаемости (уровень отношения лактулоза/маннитол 0.030-0.100, n = 18), у больных со
значительно повышенной проницаемостью (уровень отношения лактулоза/маннитол >0.100, n = 11) были выше: частота
системного воспа-лительного синдрома (SIRS) (83% против 44%), инфекционных осложнений (58% против 13%), а также
синдрома ПОН (55% против 17%). Похожие результаты были получены Doig et al. (8), когда они сравнили увеличение
кишечной проницаемости отношения лактулоза/маннитол) у 47 пациентов в критических состояниях с развитием синдрома
ПОН. Усиление кишечной проницаемости было единственной переменной, прогнозирующей развитие синдрома ПОН у 28
больных (60% выборки), у которых это осложнение развилось.
Кроме того, интенсивность повышения кишечной проницаемости было связано с тяжестью синдрома ПОН, которая
оцененивалась в соответствии с системой классификации Marshall et al. (9). Больные, у которых развился синдром ПОН,
имели длительное повышение кишечной проницаемости, представляющее значительные трудности в его нормализации,
по сравнению с теми пациентами, у которых синдром ПОН не развивался.
Высказывая мнение о результатах этих исследований, мы приходим к заключению о том что:
- с повышенной кишечной проницаемостью ассоциировались тяжелые повреждения (5) и наличие инфекции (6),
- более «высокая» (7) и продолжительная повышенная кишечная проницаемость (8) ассоциируется с более высокой
тяжестью клинических признаков и симптомов у пациентов и риском возникновения инфекционных осложнений, SIRS
(ССВО), и синдрома ПОН.
Данные Таблицы 1 представляют анализ как положительных, так и отрицательных результатов. Критерии,
удовлетворяющие большинство исследователей, которые продемонстрировали взаимосвязь между повышенной кишечной
проницаемостью и системными инфекциями следующие: a) обследовано действительно большое число больных; b)
критерии включения/исключения были четко определены; c) больные были лучше отобраны соответственно тяжести
повреждения и /или интенсивности повышения кишечной проницаемости; d) были заданы условия повышения точности
теста измерения кишечной проницаемости, такие наиболее близкие по характеристикам основная и контрольная группы
пациентов, использование для определения уровня экскреции с мочой двух специфических маркеров, а также определение
референтных величин показателей
популяции, находящейся в тех географических зонах, где проводилось
исследование.(14); e) пробы мочи замораживались и/или в них добавлялись бактериостатические агенты во время и/или
после процедуры проведения теста на проницаемость; f) у одного и того же больного проводились две или более проб в
разное время и g) похожие величины экскреции маннитола были получены у здорового контроля и у больных до
исследования проницаемости для маннитола (трансцеллюлярной), и не изменялись повреждением и/или инфекцией (15).
Эти основные положения суммированы в таблице 1. Ясно, что исследования, результаты которых продемонстрировали
взаимосвязь между кишечной проницаемостью и системными инфекциями имели лучше дизайн, в них использовались
лучшие контроли по сравнению с исследованиями, в результате проведения которых эта взаимосвязь не выявлена.
БАКТЕРИАЛЬНАЯ ТРАНСЛОКАЦИЯ
Может ли транслокация бактерий и токсинов из кишечного просвета в системную циркуляцию объясняться
взаимосвязью между повышенной кишечной проницаемостью и системными инфекциями у пациентов с критическими
состояниями? В клинической практике у пациентов с критическими состояниями часто обнаруживается бактериемия, сепсис
или синдром ПОН при невыявленной очаге инфекции. Goris et al. (16) показал, что септический очаг не определялся
клинически или даже на вскрытии у 34% больных (31 больной) с бактериемией, у которых развился сепсис или синдром
ПОН. Это наблюдение совпадает с положением о том, что кишка является резервуаром бактерий или бактериальных
продуктов (эндотоксины, экзотоксины и фрагменты клеточной стенки), которые могут поступать из просвета кишки в
мезентериальные лимфатические узлы, кровоток и иные органы. (1, 17). Считается, что у больных в критических
состояниях кишка является не только мишенью, но и местом, отвечающим за выработку воспалительных медиаторов,
которые могут способствовать и запускать ССВО (SIRS), также как бактериемию, сепсис и синдром ПОН (8, 18, 19). Риск
инфекционных осложнений, обусловленный кишечными бактериями, выше среди больных с ишемией/реперфузией
кишечника после сердечно-легочного шунтирования (20) или геморрагического шока (21); среди больных с кишечной
непроходимостью (22), иммуносупрессией (23), или недостаточностью питания (24); а также среди алкоголиков с циррозом
печени (25).
Непосредственно бактериальная транслокация была продемонстрирована у лабораторных животных на основе
мониторинга миграции бактерий с использованием гистологии тканей, микробных культур внутренних органов и
диссеминации специфически меченых кишечных бактерий. (26-28). У людей количество данных, продемонстрировавших
кишечную бактериальную транслокацию, ограничено (обзоры представлены в ссылках. 17, 29, 30). Обнаружение живых
кишечных бактерий из мезентериальных лимфатических узлов считается одним из наиболее чувствительных прямых
методов для демонстрации недостаточности кишечного барьера и бактериальной транслокации (1, 31), но другие не
уверены в этом, полагая, что положительные узлы представляют собой просто нормальный иммунный ответ или отражают
иную форму болезненного состояния (17, 18).
Увеличение проницаемости кишечной стенки, измеренной путем маркеров (в том числе, лактулоза/маннитол)
рассматривались Redl et al. (32) и предназначены для непрямой демонстрации бактериальной транслокации. Адекватность
использования лактулозы и маннитола в качестве пробы для измерения кишечной проницаемости была подтверждена
сообщением о том, что 100% этих маркеров, введенных внутривенно, обнаруживались в моче и фактом того, что
собственные объемы и части экскреции этих маркеров виртуально идентичны, а окисление внутривенно введенного
маннитола составляет только около 1% от дозы (33). Недавно обсуждались некоторые из предположения положенные в
основу сахарных тестов определения проницаемости. (34). Например, у здоровых крыс подвергнутых нагрузке жидкостью
наблюдается повышение уровня лактулоза/ рамноза не зависимо от изменений кишечной проницаемости (35). Более того,
диффузия маркеров через слизистую толстой кишки является главной и температуро-зависимой, что предполагает
включение активных процессов (36). Эти противоречивые результаты могут отражать только различия между видами или
тканями, и необходимость дальнейших исследований.
Методы, использованные для доказательства транслокации кишечных бактерий у лабораторных животных обычно не
могут быть применены у человека (32). Однако результаты нескольких клинических исследований показали, что бактерии,
изолированные от пациента с системными инфекциями, часто являются такими же, что и бактерии преимущественно
присутствующие в фекальной флоре (37), что грамм-отрицательные бактерии присутствуют в кишке даже являются
факторами, ответственными за инфекционные осложнения у госпитализированных больных с высоким риском (38), и что
кишечные бактерии, которые преимущественно транслоцировлись, иногда находятся в мезентериальных лимфоузлах
пациентов высокого риска, повергнутых хирургическому вмешательству (39). В дополнение, число случаев инфек-циионных
2
осложнений может быть снижено путем применения антибиотиков для селективной деконтаминации желудочно-кишечного
тракта (40, 41), и других терапевтических мероприятий, направленных на кишечную дисфункцию, также улучшает прогноз у
пациентов при критических состояниях (для обзоров, см. ссылки 42, 43). Этот успешный ответ пациента может объясняться
снижением продукции
провоспалительных факторов, что обеспечивается путем снижения экспрессии вирулентных генов бактерий кишечной
флоры. Взаимосвязь между бактериями и энтероцитами может быть изменена путем циркулирующих стресс-гормонов (для
обзоров, см. ссылки 44, 45). Сепсис кишечного происхождения может быть вызван у мышей, подвергнутых хирургическому
стрессу, экспрессией PA-1 лектин/ адгезин, ключевой вирулентной детерминанты экспериментальной Pseudomonas
aeruginosa, (46
Wells and Erlandsen (31) предположили, что транслокация бактерий из просвета кишки в системную циркуляцию
является ответственной за развитие бактериемии и сепсиса у больных с критическими состояниями. В исследовании
Moore et al. (48), 20 больных в критических состояниях были проанализированы после массивной травмы тела (13
больных-с закрытой и семь больных с проникающей травмой), некоторые из них в состоянии шока во время госпитализации
(систолическое давление <90 мм. рт. ст. у 12 больных, т.е., в 60% случаев), требующих срочной лапаротомии. Среди этих
больных наличие бактерий непосредственно определяли в культуре крови, полученной во время лапаротомии (восемь
положительных культур из 212 взятых проб крови) и далее 6,12,24, 48 часов и 5 дней после повреждения. Более того, эти
позитивные культуры могли быть результатом контаминации, при этом лишь одна культура из системного кровотока была
положительной. Однако во время послеоперационного периода у шести больных (30% случаев) имел место синдром ПОН.
Очевидное различие между действительно низким количеством позитивных культур в крови портальной вены и
постановкой диагноза синдром ПОН, продемонстрированные Moore et al. (48), были использованы в качестве аргумента в
вопросе о том, является ли транслокация бактерий и/или токсинов первой или единственной причиной в развитии
синдрома ПОН после кишечной ишемии/реперфузии. (19, 44). Однако повреждение физиологического кишечного барьера
приводит к скоплению и/или проникновению кишечных бактерий в клети кишечника. (49, 50). Ранняя транслокация бактерий
и/или токсинов через стенку кишки может запускать СИРС и приводить к дисфункции отдаленных органов путем активации
кишечного воспалительного ответа даже когда транслокация бактерий разрушает иммунные и неиммунные клетки кишки. В
этих условиях кишка может стать продуцентом цитокинов и других провоспалительных факторов, а мезентериальная
микроциркуляция – местом активации циркулирующих нейтрофилов (19). С другой стороны, поздняя бактериальная
транслокация во время повреждения кишечного барьера индуцирует много факторов у иммунодефицитных хозяев и
пораженных пациентов, находящихся в терминальном состоянии вследствие бактериемии, сепсиса или синдрома ПОН
(18).
Положение о том, что кишечные лимфатические узлы являются важным патологическим путем для токсинов или
провоспалительных факторов, продуцируемых кишкой, которыми впоследствии обогащается системная циркуляция,
подтверждается Клиническими и экспериментальными данными. Лимфатические мезентериальные узлы являются первой
и часто единственной тканью, в которой обнаруживается положительная культура кишечных микроорганизмов. (19, 29),
также повышенные уровни собственного кишечного эндотоксина можно определить в грудном лимфатическом протоке до
его непосредственного обнаружения в портальном кровотоке. (51). Недавно на крысах с поражениями кишки, вызванными
геморрагическим шоком или ожогами, было показано, что неидентифицированные биологи-чески активные вещества
присутствуют в мезентериаальной лимфе, но не в плазме портальной крови. (52). Эти вещества обладают токсичностью
для эндотелиальных клеток и активированных нейтрофилов, как предполагают, могут приводить к изначально кишечной
органной недостаточности.. (53). У людей транслокация бактерий и токсинов из лимфы изучается редко. В исследовании,
выполненном у пациентов при критических состояниях Lemaire et al. (54) представлены доказательства транслокации
эндотоксина от мезентериальных лифоузлов в грудной проток, но отличий в концентрациях в лимфе и крови обнаружено
не было между больными без и с синдромом ПОН, а количество эндотоксина, переносимого в грудной проток было низким
(41-63 Ед./л). Однако уровни цитокинов и антагонистов рецепторов цитокинов лимфоцитов были выше в группе больных с
синдромом ПОН. Эти результаты, полученные у больных, нашли дальнейшее подтверждение в экспериментальных
исследованиях, указывающих на то, что кишка может стать провоспалительным органом и что небактериальные факторы,
продуцируемые в кишке, присутствуют в мезентериальной лимфе и могут вызывать дистантное повреждение органов.
Эти объяснения согласуются с кажущимися, противоречивыми результатами исследований, определяющих кишку как
важный орган, ответственный за выработку воспалительных медиаторов при ССВО и при развитии синдрома ПОН,
несмотря на отрицательные посевы портальной крови. Хотя наличие этих данных не является прямым доказательством
бактериальной транслокации из просвета кишки в системную циркуляцию, а только доказательствами, касающимися
транслокации кишечных эндотоксинов в алифатическую циркуляцию у человека, вероятно, что кишечные бактерии и
токсины могут запускать, поддерживать ССВО и синдром ПОН у пациентов с дисфункцией физиологического кишечного
барьера.
КИШЕЧНЫЙ БАРЬЕР
Физиологический кишечный барьер, состоит из механического клеточного барьера и внутриклеточных функций,
иммунологического барьера, нормальной микрофлоры, и печеноно-кишечной оси. (55). Сообщалось, что повреждение всех
этих компонентов кишечного барьера делает возможным транслокацию бактерий и токсинов (56). Недостаточность
кишечного барьера первично характеризуется повреждением всасывания питательных веществ,
компрометирует
кишечный иммунный ответ, и усиливает кишечную проницаемость (1,2). Усиление кишечной проницаемости показано у
больных в критических состояниях, поступающих в отделение интенсивной терапии при различных клинических состояниях
(8,10), у больных с ожогами (3, 5, 6), у, поступивших больных, требующих проведения полного парентерального питания
(20), у жертв тяжелых политравматическими поражений (7, 11), у реципиентов трансплантации костного мозга (57), у
алкоголиков с циррозами (25).
Повышение проницаемости кишечной слизистой является триггером таких изменений как окислительный стресс с
повышением продукции оксид-азота и его производных, продукции цитокинов, снижения внутрислизистого pH и гипоксии
(58, для обзора см. ссылку 59). Повышение кишечной проницаемости прямо связано с наличием ишемии слизистой (60). В
ситуациях повышения уровня метаболизма вторично по отношению к сепсису и клетки слизистой нуждаются в
увеличенном поступлении кислорода. Удивительно, но в этих случаях снижение кислорода возможно до величин ниже
критических уровней вследствие снижения освобождения и поглощения кислорода клетками кишечной слизистой (61).
Концентрации внутриклеточного кислорода, которые неадекватно поддерживают нормальное митохондриальное дыхание,
индуцируют анаэробный гликолиз со снижением АТФ и внутриклеточным ацидозом, факторами, которые предрасполагают
3
к увеличению проницаемости кишечной слизистой (62). Повреждение кишечной слизистой, вызванное ишемией, может
усугубляться вследствие реперфузии, возможно, путем активации ксантин-оксидазного пути, усиливающего образование
соединений реактивного кислорода, таких как анион супероксида. (63). Свободные радикалы, образованные из кислорода,
являются причиной дополнительных нарушений, повреждающих эндотелиальные клетки и активирующих нейтрофилы,
которые в свою очередь, продуцируют более активные соединения кислорода (61). Эти повреждения приводят к
повышению поражения тканевой микроциркуляции с усилением ишемического поражения кишки и повышением кишечной
проницаемости (64, 65).
В клинических наблюдениях и экспериментальных моделях посвященных повышению парацеллюлярной
проницаемости, мишенью повреждения является межклеточное соединение. Межклеточные соединения и
парацеллюлярная эпителиальная проницаемость контролируются физиологически посредством внутриклеточных
медиаторов, возможно, путем изменения основного актинового цитоскелетного каркаса. (см. ссылки. 66, 67). Однако при
наличии системного воспаления
в ответ на инфузию липополисахарида мышам, было показано
повышение
индуцированной синтетазы оксид-азота, вызывающее генерализованную дисфункцию эпителиальных межклеточных
соединений, что было показано на кишечнике (68), печени (69) и легких (70).
Эффекты цитокинов усиливались в под влиянием кислой среды (73) и в присутствии супероксидного радикального
аниона (72), потому что возрастало превращение оксид азота в продукты с высокой окислительной способностью, таких как
пероксинитрит и пероксинитратнатная кислота (74, 75). Эти мощные оксидантные повреждения клеточной ДНК и развитие
перекисного окисления липидов мембран, окисление некоторых незаменимых молекул, таких как тиолы и аскорбаты,
инактивация митохондриальной аконитазы и снижение регуляции экспресии нескольких ключевых белков межклеточных
соединений в подвздошной и толстой кишке. (68, 76, 77). Изменения в цитоскелете энтероцитов связанны с повышенным
нахождением и межклеточным проникновением Proteus mirabilis, E. coli, and Enterococcus gallinarum (49, 50), были
продемонстрированы после экспозиции монослоев Caco-2 кишечных клеток с токсинами Clostridium difficile (49), с
этанолом (76), и с цитохалазином (78). Более того, на крысах, подвергнутых ожогам показано, что снижение уровней
пероксинитрита путем ингибирования индукции синтетазы оксид азота S – метилтиомочевиной, снижает транслокацию
кишечных бактерий в мезентериальные лимфатические узлы (4 из 8 против 11 из 11), в печень (2 из 10 против. 10 из 11), и
в селезенку (0 из 10 против. 6 из 11) (79).
Клиническими наблюдениями установлено, что наличие внутрислизистого ацидоза, токсических производных оксид азота
и цитокинов усиливает кишечную проницаемость и что целенаправленная терапия с использованием желудочной тонометрии
совместно с вазоактивными препаратами и антиоксидантами может защитить кишечную проницаемость. (74). Инотропные
агенты, которые улучшают спланхническую перфузию путем регуляции кровотока и кислорода в соответствии с
метаболическими потребностями (в том числе, добутамин) и отсутствие других агентов, которые перераспределяют ток
крови из кишечной слизистой, может поддерживать межклеточную кишечную проницаемость и целостность слизистой
пациентов с повреждениями (см. ссылки 60,80). Более того, на монослоях кишечных клеток Caco-2 показано, что вещества,
которые убирают перекиси азота или снижают образование перекисей азота и супероксидных радикалов, устраняют
вредные вляния как систем, образующих перекиси, так и этанола. (76, 81). Антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин,
образующий глутатион, L-цистеин и глутамин также лимитировали выработку пероксинитритов и кислот пероксинитратов,
влияющих на выработку перекисных радикалов и повышающих кишечную проницаемость (74, 76). Показано, что у
лабораторных животных, подвергнутых кишечной ишемии/реперфузии, внутривенные инфузии несколько сохраняют уровни
кишечного глутатиона и снижают перекисное окисление липидных мембран. (82).
ВЛИЯНИЕ ГЛУТАМИНА НА КИШЕЧНУЮ ПРОНИЦАЕМОСТЬ
Глутамин и кишечная проницаемость. Полученные результаты, развивающие представления о влиянии глутамина на
кишечную проницаемость вариабельны и напрямую зависят от способа применения и дозы (83, 84, 85). Важным аспектом
экспериментального дизайна считается начало применения в связи со сроками от момента повреждения. Некоторые
исследователи показали, что применение глутамина до (86) или немедленно после повреждения предотвращает увеличение
кишечной проницаемости (87-89). Другой протокол применяется исследователями, которые хотят определить, снижается или
повышается достигнутое повышение кишечной проницаемости введением глутамина (90,91). Эти экспериментальные
протоколы приводили к различной информации и поэтому мы предположили, что результаты исследований, которые
свидетельствовали о взаимосвязи между глютамином и кишечной проницаемости были проанализированы в терминах
«защитный» эффект глутамина, который предотвращает и/или минимизирует острое повышение кишечной проницаемости и
«терапевтический» эффект глутамина при хронически повышенной кишечной проницаемости (Таблица 2).
Клинические и экспериментальные исследования показали, что применение глутамина до или немедленно после
хирургического вмешательства, ожогов или при применении в составе парентерального питания оказывает защитный эффект
оказывает защитный и/или снижает интенсивность повышения кишечной проницаемости (Таблица2). Jiang et al. (87), в
проспективном двойном слепом мультицентровом исследовании, включавшем 120 пациентов с массивными абдоминальными
хирургическими вмешательствами показал, что добавление внутривенно 0.50 г/кг/день аланил-глутамина (что эквивалентно
0.34 г глутамина/кг/день) в программу искусственного питания в течение 6 дней снижает проницаемость кишки для
бактерий и токсинов в послеоперационном периоде. В этом исследовании отношение лактулоза/маннитол составило 0.058 ±
0.049 против 0.047 ± 0.029 до операции и 0.097 ± 0.063 против 0.132 ± 0.081 (p = .02) на 7 день после операции у пациентов,
которым вводили глутамин и пациентов контрольных групп соответственно. У больных, получавших глутамин, был лучше
кумулятивный баланс азота и короче время госпитального лечения (12.5 дней, т.e. на 4 дня меньше, чем в контрольной группе),
не было больных с развившейся инфекцией во время хирургического вмешательства (у трех пациентов контрольной группы
были инфекционные осложнения). Похожие результаты были получены Zhou et al. (88), который показал, у 20 пациентов с
тяжелыми ожогами, методом лактулоза/маннитол, что при применении до 11 дня глутамина-дипептида в дозе 0,50 г/кг/день
(что эквивалентно 0.34 г L-глутамина/кг/день) с первого дня после ожога кишечная проницаемость понижалась (третий
день), нормализовалась (6 день) и окончательно приходила в норму (12 день). У пациентов группы глутамина
значительно лучше шло заживление ран (у 86 ± 2% против. 72 ± 3% на 30 день, p = .041) и снижалось время
госпитализации (67 ± 4 дней против 73 ± 6 дней, p = .026).
В дополнение к этим результатам van der Hulst et al. (86) продемонстрировал, что парентеральное/энтреральное
питание с введением внутривенно дипептида глицил-L- глутамина (0.23 г глутамина/кг/день пациентам, получающим 1.56 г
белка/ кг/день) предотвращало усиление повышения кишечной проницаемости лактулоза/ маннитол) у больных с
хроническими заболеваниями или опухолями кишечника. У всех пациентов, которые не получали глутамина, сохранялась
4
повышенная кишечная проницаемость.
Наиболее успешным оказалось применение фармакологических доз глутамина у больных в критических состояниях (83-85)
при использовании внутривенного пути введения, поскольку установлено более эффективное восстановление уровней
плазменного глутамина у хирургических больных (94), и это является особенно показанным для больных со сниженной
всасывательной способностью кишечника. Вопрос о пути применения и дозах глутамина требует осторожного отношения,
поскольку пероральное применение при попытке получить «терапевтический эффект» может быть неэффективно или даже
ухудшать состояние, если решено обеспечить с его помощью обеспечить общее количество азота, потребляемого в день, что
снизит поступление других источников белка, которые содержат незаменимые аминокислоты (95) или, напротив, повысить
общее количество азота, примененного в день до необъяснимых уровней (96). Эта проблема также существует, когда
большие количества глутамина применялись внутривенно в виде дипептида, включавшего глутамин плюс заменимую
аминокислоту аланин или глицин. Сто миллилитров коммерческого продукта Dipeptiven (Fresenius Kabi, Bad Homberg,
Germany) содержит 20 г N (2)-L-аланил-L-глутамина, что соответствует 8.20 g г L-аланина и 13.46 г L-глутамина. Пациент в
критическом состоянии (массой тела 70 кг), который должен получать около 1,5 г белка/кг/день, что составляет 105 белка г в
день (16,8 г азота). Если мы введем 30 г глутамина в день (5,8 г азота), мы также введем 18,3 г аланина (2.9 г азота). Это
предполагает, что другие белки могут быть введены в количестве, соответствующем только 8.1 г азота (т.e.,
необходимо ввести 50.6 г других источников белка, которые включают незаменимые аминокислоты), То есть,
конечное количество белка, полученное из других источников, меньше, чем в настоящее время рекомендуется для
пациентов в критических состояниях (1.5 г/кг/день, (97).)
Результатами, полученными в клинических исследованиях предполагается, что дозы глутамина, оказывающие
«защитный» эффект путем предотвращения или уменьшения интенсивности повышенной кишечной проницаемости при
внутривенном применении глутамина до (86) или немедленно после начала ситуации повреждения (87) должны составлять
около 0.34 г глутамина/кг/день, соответствующие 0.50 г аланил-глутамина/кг/день. Положительные эффекты по снижению
повышенной кишечной проницаемости были также продемонстрированы при энтеральном применении
фармакологических доз глутамина в виде дипептида (88) или «гранул» (89) у пациентов с острым повреждением. На основе
этих соображений мы рекомендуем использовать глутамин в дозах около 0,34 г/кг/день как фармакологическую поддержку
дополнительно к основной терапии пациентов в тяжелых состаояниях.
Более того, этот глутамин не должен рассчитываться как часть пищевого белка, потребляемого больным. В настоящее
время доказано что глутамин эффективен в отношении «острой» кишечной недостаточности и повышенной проницаемости, но
пока невозможно дать заключение о том, оказывает ли глутамин «терапевтический» на повышенную хроническую кишечную
проницаемость. В нескольких исследованиях, которые освещали этот вопрос, пациенты получали недостаточные дозы
глутамина (90) оральным путем (90, 91) хотя при этом всасывательная способность кишки у них могла быть снижена.
Глутамин, бактериальная транслокация и системная инфекция
Эффекты глутамина по защите или восстановлению барьерной функции кишки, снижающие транслокацию и системную
диссеминацию кишечных бактерий были продемонстрированы у лабораторных животных с различными типами повреждений:
ожогами (28), метотрексатом (101), или облучением (102). У людей не могли быть выполнены исследования, использующие
такие методы, как исследование культура мезентериальных лимфатических узлов, демонстрирующая эффекты добавки
глутамина на транслокацию кишечных бактерий (см. ссылки 17, 30). В нескольких клинических исследованиях было показано,
что применение глутамина снижает количество инфекций у пациентов при критических состояниях с ССВО (SIRS) (98) и у
пациентов с синдромом ПОН (104), снижается частота инфекций, вызываемых P. aeruginosa (105) и грамм-негативной
бактериемии у пациентов с тяжелыми ожогами (106), сокращается частота инфекций, вызываемых Candida и смертность от
них, при повышении шестимесячной выживаемости после поступление в отделение интенсивной терапии (84). Хотя эти
результаты могут быть связаны с улучшением иммунного ответа у пациентов, которым добавляли глутамин (107, 108), также
возможно, что глутамин снижает транслокацию кишечных бактерий у человека. Основанием этого положения является факт,
при котором внутривенное применение дипептида L-аланил-L-глутамин (0.3 г/кг/день) у пациентов с критическими состояниями
предотвращает атрофию слизистой с сохранением всасывательной способности кишки (тест с D-ксилозой) (109).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Применение глутамина улучшает прогноз у пациентов в критических состояниях
путем сохранения физиологического кишечного барьера и уменьшения частоты инфекций
предположительно
Может ли глутамин быть стандартно применен всем больным, подвергшимся тяжелому острому повреждению? Причинная
связь между возрастанием кишечной проницаемости, синдромом системной воспалительной реакции, бактериемией, сепсисом,
синдромом полиорганной недостаточности не была тщательно исследована у людей. Однако мнение имеющихся клинических
исследований (6-8) и потенциальная важность этой зависимости для прогноза пациентов с критическими состояниями, при
применения глутамина для предотвращения и /или лечения кишечной дисфункции и снижения системной инфекции у
пациентов, четко продемонстрированы. Положительные эффекты в связи с обратным развитием и/или предотвращением
повышения кишечной проницаемости были установлены при применении глутамина до (86) или немедленно после
повреждения (87-89) в фармакологических дозах около 0.34 г глутамина/кг/день внутривенным путем (86, 87, 88, 89). Эти
заключения основаны на недавно публикованных исследованиях (83-85), которые сообщили о том, что более очевидные и
значимые успехи, касающиеся снижения частоты инфекций, времени продолжительности госпитализации, уровня
смертности у больных с критическими состояниями получены при применении больших доз глутамина (>0.2 г/кг/день) при
парентеральном введении (аланил-глутамин дипептид) в течение длительного периода времени (>9 дней).
Более определенные заключения в соответствии с влиянием глутамина на кишечную проницаемость и системные
инфекции у пациентов с критическими состояниями смогут быть получены при клинических исследованиях, которые проверят
зависимость между бактериями и кишечными токсинами, запускающими ССВО и синдром ПОН у больных с острой
дисфункцией кишечного барьера. В дополнение, очень важно установить молекулярные механизмы действия глутамина и его
метаболитов в поддержании физиологичности кишечного барьера.
5
Таблица 1. Исследования, которые установили или не установили связь между повышенной кишечной проницаемостью и системными
инфекциями у госпитализированных пациентов
Взаимосвязь между высокой кишечной
проницаемостью и инфекцией была установлена
Взаимосвязь между высокой кишечной
проницаемостью и инфекцией не была установлена
№.больных
Из большого числа пациентов
включено 15 пациентов с ожогами (6)
29 пациентов с множественными
травмами (7) 47 пациентов в
критических состояниях (8)
Использовано малое число пациентов и/или
пациенты с различными патологиями, разделенные
по отделениям интенсивной терапии (10), 11
пациентов с травмами и 8 пациентов с
аневризмами (11)
Пациенты с множественными повреждениями
разделены на 11 пациентов с синдромом
полиорганной недостаточности и 21 без такового (12)
21 больной раком пищевода, 27 больных раком
желудка, 20 больных с карциномой поджелудочной
железы, подвергнутых оперативному вмешательству
(13)
Критерии включения/исключения
(хроническая
почечная
недостаточ-носсть,
анурическая
почечная
недостаточность,
хроническое
воспалительное
заболевания кишечника, использование противовоспалительных
агентов, использование среди
других лактулозы и маннитола
как части лечебного плана)
Лучшее определение критериев
включения/исключение больных (6-8)
Менее точно определенные критерии
включения/исключения (10-13)
Проведена хорошая оценка; средняя
площадь поверхности ожога тела: 53.5 ±
5.1% (6) ASCOT, TRISS, ISS, RTS, APACHE
II (7) APACHE II, TISS, APS (8)
Проведена более простая оценка
APACHE II, TISS (10)
APACHE II для всех больных с, ISS для больных с
травмой (11)
ISS (12)
Больные раком желудка, пищевода и
поджелудочной железы (13)
Используемые критерии тяжести
поражения пациентов
Деление больных по степени
повышения
кишечной
проницаемости
Средний возраст группы больных
и контрольной
Деление проводилось
Повышенная кишечная проницаемость - L/M"
между 0.030 и 0.100, значительно повышенная
кишечная проницаемость - L/M" > 0.100 (7)
Граница нормы лимитировалась: 0.030
(несколько сотен здоровых лиц) (8)
Сходные величины 25.6 ± 1.9 лет в
контрольной группе против 32.7 ±3.6 лет
группе ожоговых больных (6)
28 ± 2 лет в контрольной группе против 33
± 16 лет в группе пациентов с критическими
состояниями (7)
Схожие величины 10.3% в контрольной
группе против 9.2%у ожоговых больных (6)
Деление не проводилось
Средний возраст 22 года в контрольной группе
против 55 лет у пациентов с критическими
состояниями (10); 31 ± 9 лет в контрольной группе
против 69 ± 6 лет у пациентов с аневризмами (11).
Не было контрольной группы(13); Различные
величины 10.4% [7.1 до 14.8]для пациентов при
критических состояниях против 31.07% [20.8 to
37.5] для контрольной группы (10)
9.2 ± 11.6% для пациентов после травмы и 9.6 ±
8.3% для пациентов с аневризмами против
контрольной группы 21.9 ± 8.3% (11)
Нет упоминания о контрольной группе.
Использованы величины из источников
литературы. (13) Не сообщается о мерах (12)
Величины экскреции маннитола с
мочой у здоровых (контрольные
группы) и групп больных
Процедура проводилась
Моча замораживалась и хранилась при -20°C (6)
Добавлялся триэтаноламиновый буфер (7)
Добавлялся гентамицин и 10% тимол (8)
Консервация проб мочи,
содержащей сахара (лактулоза,
маннитол и др.) во время и /или
немедленно после теста
2 или более измерений (6-8)
Одно измерение (11)
Количество измерений кишечной
проницаемости
TRISS Индекс тяжести травмы и повреждения; ISS Индекс тяжести повреждения. В скобках
указаны номера ссылок.
6
Таблица 2. Влияние глутамина на кишечную проницаемость у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями
Клинические состояния
Эффект
глутамина /тип
поражения
"Защитный" эффект
глутамина
у
пациентов с острыми
повреждениями
Ссылка
Больные
исследуемой
группы
Больные
контрольной
группы
Дозы глутамина
Сроки начала,
способ и
продолжительность
применения
Jiang et al (87)
60 пациентов после
тяжелой
абдоминальной
операции
60 пациентов после
тяжелой
абдоминальной
операции
0.50 г/кг/день аланил-глутамин
дипептида (Dipeptiven,
Fresenius Kabi Bad Homberg,
Германия), эквивалентного
0.34 г глутамина/кг/день
Первый день после
операции,
внутривенно, 6
дней
Zhou et al (88)
20 пациентов после
тяжелых ожогов
20 пациентов после
тяжелых ожогов 0
patients exposed to
severe burns
Первый день после
ожога, энтерально,
11 дней
Peng et al (89)
25 пациентов после
тяжелых ожогов
23 пациента после
тяжелых ожогов
0.50 г/кг/день аланилглутамин дипептида
(Ajinomoto, Tokyo, Japan)
эквивалентного 0.35 г
глутамина/кг/день
0.50 г/кг/день глутамина
«гранулы» (Chongqing Yao
You Pharmaceutical)
van der Hulst
et al (86)
10 пациентов с
воспалительными
заболеваниями кишки и
неопластическими
болезнями
10 пациентов с
воспалительными
заболеваниями кишки и
неопластическими
болезнями
0.23 г (0.20-0.26)
глутамина/кг/день
Глицил-L-Глутамин
Через 24 часа
после ожога,
прием через
рот, 14 дней
С первого дня
полного парентерального
питания, внутривенно 10-14
дней
"Сравнение с контрольными больными; *сравнение с больными перед исследованием. Число в скобках – нор ссылки источника.
REFERENCES
1. Swank GM, Deitch EA: Role of the gut in
multiple organ failure: Bacterial translocation
and permeability changes.World
J Surg 1996; 20:411–417
2. Rombeau JL, Takala J: Summary of round
table conference: Gut dysfunction in critical
illness. Intensive Care Med 1997; 23:
476–479
3. Ziegler TR, Smith RJ, O’Dwyer ST, et al:
Increased intestinal permeability associated
with infection in burn patients. Arch Surg
1988; 123:1313–1319
4. Bjarnason I, Macpherson A, Hollander D:
Intestinal permeability: An overview. Gastroenterology
1995; 108:1566–1581
5. Deitch EA: Intestinal permeability is increased
in burn patients shortly after injury.
Surgery 1990; 107:411–416
6. Le Voyer T, Cioffi WG, Pratt L, et al: Alterations
in intestinal permeability after thermal
injury. Arch Surg 1992; 127:26–30
7. Faries PL, Simon RJ, Martella AT, et al:
Intestinal permeability correlates with severity
of injury in trauma patients.
J Trauma 1998; 44:1031–1036
8. Doig CJ, Sutherland LR, Sandham JD, et al:
Increased intestinal permeability is associated
with the development of multiple organ
dysfunction syndrome in critically ill
ICU patients. Am J Respir Crit Care Med
1998; 158:444–451
9. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al:
Multiple organ dysfunction score: A reliable
descriptor of a complex clinical outcome.
Crit Care Med 1995; 23:1638–1652
10. Harris CE, Griffiths RD, Freestone N, et al:
Intestinal permeability in the critically ill.
Intensive Care Med 1992; 18:38–41
F, et al:
Am J Gastroenterol 1999; 94:200–207
26. Deitch EA, Morrison J, Berg R, et al: Effect
of hemorrhagic shock on bacterial translocation,
intestinal morphology, and intestinal
permeability in conventional and antibiotic-
Lack of correlation between failure of gut
barrier function and septic complications
after major upper gastrointestinal surgery.
Ann Surg 2000; 231:88–95
14. Menzies IS, Zuckerman MJ, Nukajam WS,
et al: Geography of intestinal permeability
and absorption. Gut 1999; 44:483–489
15. Shippee RL, Johnson AA, Cioffi WG, et al:
Simultaneous determination of lactulose
and mannitol in urine of burn patients by
gas-liquid chromatography. Clin Chem
1992; 38:343–345
16. Goris JA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, et
al: Multiple organ failure. Generalized autodestructive
inflammation? Ann Surg
1985; 120:1109–1115
17. Lipman TO: Bacterial translocation and enteral
nutrition in humans: An outsider
looks in. J Parenter Enteral Nutr 1995; 19:
156–165
18. Moore FA: The role of the gastrointestinal
tract in postinjury multiple organ failure.
Am J Surg 1999; 178:449–453
19. Deitch EA: Bacterial translocation or lymphatic
drainage of toxic products from the
gut: What is important in human beings?
Surgery 2002; 131:241–244
20. Riddington DW, Venkatesh B, Boivin CM, et
al: Intestinal permeability, gastric intramucosal
pH, and systemic endotoxemia in patients
undergoing cardiopulmonary bypass.
JAMA 1996; 275:1007–1012
21. Rush BF, Sori AJ, Murphy TF, et al: Endotoxemia
and bacteremia during hemorrhagic
shock. Ann Surg 1988; 207:549–554
22. Deitch EA: Simple intestinal obstruction
causes bacterial translocation in man. Arch
Surg 1989; 124:699–701
23. Cicalese L, Sileri P, Green M, et al: Bacterial
translocation in clinical intestinal transplantation.
Transplantation Proc 2000; 32:
1210
24. Welsh FKS, Farmery SM, MacLennan K, et
al: Gut barrier function in malnourished
patients. Gut 1998; 42:396–401
25. Keshavarzian A, Holmes EW, Patel M, et al:
Leaky gut in alcoholic cirrhosis: A possible
mechanism for alcohol-induced liver damage.
7