Инновационные лекарственные препараты и проблема оценки сравнительной эффективности терапии

Инновационные лекарственные
препараты и проблема оценки
сравнительной эффективности
терапии
Проблема внедрения инноваций
•
•
•
•
•
Иметь инновации
Понимать баланс пользы и вреда
Иметь инфраструктуру для внедрения
Кадры
Знать, как распределить ограниченные
ресурсы для внедрения инноваций
– Кто платит
– Поскольку денег на все не хватит – этические
дебаты о правилах рационирования
Создание инновационных
продуктов
• Поиск инновационных продуктов
– Опора на исторический опыт (выделение
химических веществ из лекарственных растений)
– Счастливая случайность (пенициллин)
– Клиническая наблюдательность (неожиданное
действие вещества – сильденофил)
– «Грубая сила» - скрининг библиотек веществ на
взаимодействие с молекулой-мишенью
– Дизайн лекарственного средства
(моноклональные антитела)
История одной инновации
•
•
•
•
•
•
•
1911 год – обнаружение вируса саркомы Рауса (P.Rous)
1980 – публикация последовательности онкогена v-src
1979 – обнаружение c-src (M. Bishop, H. Varmus)
Выявление того, что продукт гена – тирозинкиназа
1960 - обнаружение филадельфийской хромосомы при ХМЛ (P. Nowell)
1973 – филадельфийская хромосома как продукт транслокации (J. Rowley)
Обнаружение, что филадельфийская хромосома является следствием
перемещения abl прото-онкогена к точке bcr с формированием нового продукта
–
•
Продукт – активированная тирозинкиназа без возможности ее нормального
подавления
–
•
BCR-ABL киназа
Поиск веществ, взаимодействующих с тирозинкиназой
–
•
•
•
•
•
Abl (онкоген Абельсона – тирозинкиназа)
Скрининг библиотек (HTS) – модификация найденного соединения для усиления
связывания
Проведение клинических испытаний -> иматиниб
Мутации в bcr-abl
Резистентность к иматинибу
Модификация молекулы иматиниба – нилотиниб
Поиск других веществ, связывающихся с bcr-abl тирозинкиназой – дазатиниб
Моноклональные
антитела
•
•
Ренессанс сывороток
Возможность получения «ключиков» к замкам
– 1983 г. Senger и соавт. обнаруживают белок, приводящий к увеличению
проницаемости сосудов при инъекции в морских свинок (VPF)
– 1989 г. Ferrara и Henzel выделяют эндотелиальный митоген VEGF
– VPF=VEGF
– Выясняется, что VEGF основной фактор ангиогенеза при многих опухолях,
стимулируется факторами роста (EDGF/PDGF и др), воспалительными
цитокинами, внутренними активационными каскадами (например, ras)
– 1992 г. создаются мышиные моноклональные антитела против VEGF
– 1997 г. мышиные моноклональные антитела «очеловечиваются» (антигенсвязывающие участки «присоединяются» к системе, состоящей из легких и
тяжелых цепей)
– Дополнительные модификации
– Клинические испытания
– Бевацизумаб
– Удаление части молекулы (остается только Fab) для интравитреального
введения
– Ранибизумаб
Инновации
• Конъюгаты моноклональных антител с
цитостатиками/ иммунотоксинами
– Новые, более мощные, токсины
– Новые, более эффективные системы связи между
антителом и токсином
• Эпигенетические средства
– Ингибиторы метилирования ДНК
– Ингибиторы деацетилазы гистоновых белков
– Активаторы сиртуина
• Стволовые клетки
–
–
–
–
Мезенхимальные
Пуповинной крови
Жировой ткани
Аутологичные, костного мозга
Однако…
• Популяции пациентов оказываются
гетерогенными
• Стоимость разработки растет
• Эффективность падает
Количество новых препаратов
Количество разрешений на новые препараты, а также биологические
препараты, выданные FDA в 1993-2011 годах (в 2012 году ожидается
меньшее число новых препаратов)
Nature Review Drug Discovery, 2012, v. 11, February, p. 92
Эффективность исследований
Стоимость вывода препарата на
рынок
Стоимость в млн. долл.
Снижение эффективности
научных исследований
•
Постоянное снижение числа лекарственных средств на каждый миллиард
долларов, затраченных на научный поиск. Связано со снижением частоты
вывода препаратов на рынок. Возможные причины:
–
–
–
–
Для вывода на рынок лекарство должно быть значительно лучше имеющихся и
действовать у большой группы пациентов (наличие эффективных препаратов для
лечения ХНИЗ блокирует вывод новых препаратов)
Усиление жесткости контроля со стороны разрешительных органов
Экстенсивный путь развития научных подразделений компаний
Поиск лекарств путем «грубого скрининга» (скрининг библиотек химических
соединений по способности связываться с целевыми молекулами)
Scannell J., Blanckley A., Boldon H., Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical
R&D efficiency//Nature Reviews Drug Discovery.- 2012.- v. 11.- p. 191-200
Снижение эффективности
научных исследований
• Неадекватное качество университетских
преклинических исследований (определение
мишеней), на которых базируется поиск
лекарств
– Amgen попытался повторить результаты 53
наиболее значимых исследований в онкологии.
Воспроизвести удалось только 6 (11%)
– Bayer Health Care обнаружил, что подтверждены
могут быть только 25% исследований
Begley C.G., Ellis L. M. Raise standards
for preclinical cancer research//Nature.2012.- v. 483.- p. 531-533
Ситуация меняется
• Найти эффективное лекарство для большой
группы пациентов сложно
• Большая часть «неудовлетворенных
потребностей» находится в небольших
группах пациентов с редкими заболеваниями
• А для них искать лекарство сложно
– Мало пациентов – дорога разработка на одного
– Мало пациентов – сложно проводить
исследования (большие группы пациентов
набрать сложно)
Возможные решения
• Изменения в области научного поиска
– Изменение акцента в поиске лекарств с ХНИЗ на
редкие заболевания, ревматологию и онкологию
• “Время «блокбастеров» прошло” (T. Strüngmann, FAZ,
11/04/2012)
– Изменения акцента с малых молекул на
биологические препараты (в частности,
моноклональные антитела)
• «Дизайнерские лекарства»
– Уход от препаратов рассчитанных на всех
пациентов с данной нозологией к персонализации
(одновременная разработка ЛС и теста на его
активность)
Биологические препараты
Нынешняя ситуация
Рост рынка
IMS Health, 2011
Нозологический подход
•
•
•
•
Есть стандарт лечения
Построен по МКБ-10
Разработали новый препарат
Проверили на группе людей с этим
кодом МКБ
• Все хорошо?
Проблема классификации
•
Амплификация и гиперэкспрессия ErbB2 (продукт – HER 2) в 30%
случаев рака молочной железы
– Гиперэкспрессия также возникает при ряде раков яичника, желудка, матки
•
•
1 из 500 пациентов с ВИЧ-инфекцией относятся к LTNP (мутации FUT2,
delta32CCR ??)
У 4% пациентов с муковисцедозом имеется мутация (G551D), при
которой трансмембранный белок (CFTCR) синтезируется, но не
функционирует нормально.
– При других мутациях этот белок укорочен (класс I), или не может принять
адекватную конформацию (класс II).
•
•
Возрастная дегенерация сетчатки (возрастная макулярная
дегенерация) в 10 % случаев наблюдается в экссудативногеморрагической форме.
Рак почки – роль гена Хиппеля-Ландау, наопления гипоксийных
факторов и гиперэкспрессия VEGF, IL8 и PDGF
– Кажущийся идентичным рак является гетерогенным заболеванием на
молекулярном уровне и терапия может помогать только небольшой группе
людей, а остальные будут получать побочные эффекты без положительных
(Forner, Bruix, 2012)
В реальности
• Классификация может не только
помогать лечению, но и являться
тормозом на его пути
• Необходимо признать, что
существующие заболевания крайне
гетерогенны
• «Лечить больного, а не болезнь»
– Персонализированная медицина
• Killing average (Scientific American, July 12, 2011)
Персонализированная медицина
• В реальности термин, скорее маркетинговый,
правильнее было бы говорить о
«стратифицированной медицине» (Cohen,
2008)
• Идея заключается в нахождении подгруппы
пациентов, у которых препарат активен и/или
не вызывает побочных эффектов
• Подгруппа выделяется на основании ряда
маркеров
• Источник маркеров может использоваться и
для поиска ЛС
Персонализированная медицина
• В настоящий момент основной акцент
на фармакогенетике и
фармакогеномике
• Очевидную важность будут
приобретать особенности
функционирования белковых
ансамблей (протеомика)
• А также суммарное метаболическое
действие (метаболомика)
Персонализированная терапия
• Осознание того, что люди отличаются
друг от друга генетически значительно
больше, чем думали
• Источники
– SNP (полиморфизм одного нуклеотида)
– Вставки и делеции
– CNV (вариабельность числа повторов)
– Структурная вариабельность генома
– Эпигенетические изменения
Персонализированная медицина
• Различия в ответе на ЛС
– Различия в мишениях и
транспортерах/модификаторах
• CYP2D6 – метаболизм более, чем 60 ЛС
– Различия в заболеваниях
• Апо Е, болезнь Альцгеймера и ответ на такрин
• Наличие определенных мишеней (bcr-abl)
• Большая токсичность препаратов (6-МР,
иринотекан), ответ на терапию
(CYP2C9/VKORC1 и варфарин)
Персонализированная медицина
• Связь между прогрессированием
метастатического рака поджелудочной
железы, метастатического рака почки,
полиморфизмом длины нуклеотидных
фрагментов (SNP) в генах пути VEGF и
терапией бевацизумабом (Lambrechts и
соатв., 2012)
– Выявлен вариант полимофризма в рецепторе
VEGF который ассоциирован с изменением
продолжительности жизни при терапии
бевацизумабом (но не в группе плацебо)
– Интересно, что сам продукт гена не страдал,
замена приводила к активации его синтеза
Персонализированная медицина
• Полиморфизм CYP2C19 и CYP2D6
– Метаболизм 25% лекарств, находящихся на рынке – Amplichip
• Полиморфизм UGT1A1
– Иринотекан и др.
• Полиморфизм ВИЧ
• Определение прогноза при раке молочной железы
• Определение подформ рака почки с разным прогноз по
короткому плечу (увеличению) 8 хромосомы (c-myc)
• И т.д.
• Признание гетерогенности пациентов….
• Только в онкологии на 2011 год было более 100 генетических
тестов и 35 из них были введены в практику после 2006 года
(Trosman и соавт., 2011)
Персонализированная медицина
• Все больше компаний одновременно выпускают
препарат и диагностическую систему (рис. а –
процент проектов, полагающихся на биомаркеры,
рис. b – области, где компании считают
персонализацию наиболее важной)
Nature Review Drug Discovery, March 2012, p. 178
Персонализированная медицина
• Появление персонализированной медицины резко
повышает важность оценки эффективности на
основании общего показателя, поскольку
суррогатные маркеры становятся различными для
разных подтипов заболевания
• Группы становятся меньше, что может затруднять
анализ эффективность (но зато гомогеннее, общий
эффект неизвестен)
• Люди отличаются по оценке согласия тратить
средства на терапию
– Многие согласны оплачивать терапию рака, которая продлит
предстоящую жизнь с четырех до пяти месяцев.
Персонализированная медицина
• Как и инновации в целом – дело
дорогое
• Конкуренция за ограниченные ресурсы
• Политика сдерживания расходов
– Надо поощрять инновации
– Но и следить за бюджетом
• «Ограниченный по времени монополизм»
патентной зашиты
Еще об инновациях и
законодательстве
• Приказ Минздрава России от 20 декабря 2012
г. № 1175н «Об утверждении порядка
назначения и выписывания лекарственных
препаратов, а также форм рецептурных
бланков на лекарственные препараты,
порядка оформления указанных бланков, их
учета и хранения».Зарегистрирован
Минюстом России 25 мая 2013 г.
• Все ли МНН созданы равными?
МНН/ воспроизведенный
препарат / галеновский препарат
•
МНН учитывает только активное вещество
–
–
–
–
воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее
такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических
субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное
средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального
лекарственного средства;
лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее
способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого
лечебного эффекта
исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического
исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для
определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции,
количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и
результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности
воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме
и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату;
исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид
клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого
осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов
определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей
безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических
эффектов при их применении; (61-ФЗ)
Воспроизведенные ЛС
• В США
– AUC: 90% доверительный интервал в пределах
80-125%
– Cmax: 90% доверительный интервал в пределах
80-125%
• В России
– препараты считаются биоэквивалентными если
границы 90% доверительного интервала для AUCt,
AUC∞ и AUCt.ss находятся в пределах 80-125%.
Для показателей Cmax/AUCt, Cmax/AUC∞ и
Cmax/AUCt.ss характеризующихся большей
вариабельностью, эти пределы составляют 75133%
Проблема биоэквивалентности
Поэтому
• Многие страны делают более узкий
диапазон эквивалентности для
лекарств с узким терапевтическим
диапазоном
• Создают специальные списки
взаимозаменяемости
Но это не всегда решает
проблему…
• «неактивных компонентов» лекарства.
– Разные масляные растворы циклоспорина
– Абсорбция после еды сравнима
– Похожая концентрация C0 (through)
–…
– А без приема еды?
– А С2 (AUC0-4)?
Баланс вреда и пользы
• Проблема
– Клинические испытания обычно не имеют
достаточной мощности для выявления
всех побочных эффектов
• Необходима система фармаконадзора
– Как оценить «цену» нежелательных
явлений?
• Оценка качества жизни как показатель
QALY
• Quality-adjusted life years – года жизни,
откорректированные на качество
QALY и DALY
• Для системы здравоохранения очень важно
знать, что приводит к потере качественной
жизни, поэтому был предложен показатель
DALY
DALY
Какие QALY хороши?
• Garber & Phelps (1987) считают, что
эффективными считаются вмешательства,
при которых стоимость QALY составляет
менее удвоенного годового дохода
• Другие подходы
– Стоимость года программного гемодиализа
– Стоимость года программного гемодиализа * 1,2
– Трехкратный ВВП/ душу населения («стандарт
ВОЗ»)
– Стоимость статистической жизни/ количество лет
качественной жизни у среднего человека
Стоимость-эффективность
Проблема QALY/ DALY
• Чрезмерное усреднение. Общество не всегда
готово платить одинаковую сумму за QALY
• Представим себе ситуацию, при которой за
одинаковую стоимость увеличивается
продолжительность жизни пациента с раком
на один месяц и снижается уровень
несильного зуда на протяжении двух лет.
Выигрыш в QALY одинаков
– Но чувство справедливости говорит, что ситуации
не равноценны
Индивидуализированная оценка
стоимости-эффективности
• Аналогичные показатели стоимости-эффективности, разные
показатели стоимости-полезности
– Разные пациенты, разные состояния
• Приоритет может быть отдан большему улучшению
– Различные вмешательства для одного и того же состояния
• Вариабельность в аверсии к риску
– Различные индивиды с аналогичным состоянием
• Вариабельность оценки исходов
• Аналогичные показатели стоимости-эффективности,
аналогичные показатели стоимости-полезности, разные выборы
– Похожие пациенты с аналогичными состояниями
• Различия в аверсии к риску
– Один и тот же пациент
• Разное исходное состояние здоровья
• Разные личные ситуации
Ioannidis JPA, Garber AM (2011) Individualized CostEffectiveness Analysis. PLoS Med 8(7): e1001058.
Индивидуализированный анализ
стоимости-эффективности
• Эффект в QALY или днях для каждого
человека
• Стоимость на человека
• Оценка данных по подгруппам на основании
хорошо документированных и
валидизированных подгрупп с известными
источниками гетерогенности
• Разброс (дисперсия) эффектов в целом и по
подгруппам
• Разброс (дисперсия) расходов в целом и по
подгруппам
И еще
• QALY в случае фармакоэкономического анализа не
учитывают
– Положительные экстерналии
• Инновационность (потенциал стимулировать другие инновации)
• Общественные эффекты (влияние на временные
затраты/состояние здоровья супруга/ супруги и инвестиции в
детей [Christakis и соавт., 2009; Perry, 2008]
– Зависимости полезности от исходного состояния
• Люди хотят большого улучшения состояния более тяжелых
больных (Dolan и соавт., 2005, 2008). Первая половина шкалы
полезностей «стоит» двух третей всей шкалы (Dolan и соавт.,
2008)
– NICE дает большую оценку терапии терминальных больных
– Эффект отсутствия альтернативного лечения
– Реальную приверженность терапии
• Инъекционные и пероральные ЛС для лечения РС
Поэтому…
• Оценка эффективности должна быть более
широкой и включать
– Инновационность продукта/ технологический
«перелив» (spillover)
– Влияние на общество в целом, в первую очередь
на ухаживающих
– Насколько тяжело исходное заболевание
– Наличие или отсутствие альтернативной терапии
– Возможность увеличения приверженности терапии
Precision Health Economics, 2009
Для принятия решения о минимальном ICER для возмещения
учитываются все эти факторы.
Выводы
• Хотя QALY/ DALY останутся важным инструментом принятия
решений, при этом необходимо учитывать уровень от которого
идет улучшение
– Тяжелые заболевания должны иметь предпочтительное отношение
• При планировании исследований в области
персонализированной медицины необходимо учитывать, что
регуляторные агентства будут требовать информацию по
улучшению качества и количества жизни
• Исследователи в области медицины должны знать и адекватно
пользоваться инструментами оценки качества жизни с учетом
как абсолютного, так и относительного улучшения.
• Инновационные методы лечения требуют инновационных
методов оценки сравнительной эффективности
– Индивидуализированная оценка стоимости-эффективности