Война и мир» с патогенами - Биологический факультет МГУ
advertisement
Межфакультетский учебный курс МГУ «Война и мир» с патогенами Лекция ГАРИБ Фируз Юсуфович, профессор 27/03/2013 fgarib@yandex.ru Кафедра иммунологии биологического факультета МГУ План лекции Глобальная проблема -Инфекционные болезни, Эпидемии, Пандемии Возбудители инфекционных заболеваний у человека - вирусы, прионы, бактерии, грибы и простейшие Цель патогенов - размножение и обретение новых хозяев путем преодоления факторов иммунной защиты. «Хитроумная» стратегия инфекционных агентов: ускользание от иммунного распознавания, блокада врожденных реакций иммунитета, управление адаптивным иммунным ответом и т.д. Эволюционные механизмы формирования стратегии патогенов Важное значение результатов современных исследований в области «антииммунной» стратегии патогенов для познания новых молекулярногенетических механизмов работы иммунной системы и разработки оригинальных иммуномодулирующих лечебных и профилактических препаратов. Можно ли победить в войне с патогенами? Информация к размышлению: -Мировые инфекции во все времена уносили и уносят миллионы человеческих жизней – значительно больше, чем все катастрофы и войны, вместе взятые Похороны жертв чумы в Турне («Burying Plague Victims of Tournai») Фрагмент иллюстрации из рукописи, называемой «Хроники Гилля Майзета» («Annals Gilles de Muisit», 1272–1352 гг.), настоятеля монастыря святого праведника Мартина. Рукопись хранится в Библиотеке короля Альберта I, Брюссель. Показанные художником события относятся к чуме «черной смерти» в бельгийском городе Турне в 1349 г. Новые глобальные инфекции (35 за 40 лет) Информация к размышлению: Лидирующими болезнями становятся: -ВИЧ-инфекция (25% от всей инфекционной заболеваемости) - Малярия (12%) - Туберкулез (10%) Главенствующие позиции в ХХI веке стали занимать вирусные инфекции. Самая серьёзная – это ВИЧ-инфекция. В настоящее время в мире 42 млн ВИЧинфицированных в 210 странах мира. Распространение ВИЧ сокращает перспективы социального развития мирового человеческого сообщества, поскольку более половины инфицированных-это молодежь в возрасте 15-25 лет. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Острая респираторная инфекция 3 905 000 Туберкулез 3 000 000 Диарея (в т.ч. дизентерия) 2 473 000 Малярия 1 500 000 - 2 700 000 СПИД 1 500 000 Гепатит B 1 156 000 Корь 1 010 000 Коклюш 355 000 Столбняк 310 000 Трипаносомоз (сонная болезнь) 150 000 Общее количество умерших от инфекций ≈ 17 миллионов (при 59 миллионах ежегодных смертей во всем мире). КОЛИЧЕСТВО СМЕРТЕЙ В МИРЕ ЗА 2009 ГОД Биотерроризм Вакцинацияинтеллектуальный ответ патогенам • Вакцинация позволяет сформировать «коллективный» иммунитет, когда более 80% населения невосприимчиво к определенной инфекции- кори, дифтерии, столбняку, полиомиелиту и др. • Великое достижение – искоренение оспы путем вакцинаций на глобальном уровне В середине ХХ века в мире возникла иллюзия возможности полного искоренения инфекционных болезней. Почему? -Созданы и внедрены антибактериальные и противовирусные профилактические и лечебные препараты (антибиотики, вакцины) • Общее число инфекционных болезней у людей составляет примерно 400, а вакцины созданы только против примерно 40 возбудителей. • Следовательно современных вакцин недостаточно, чтобы предотвратить развитие инфекционных осложнений Увеличение пропорции Т-клеток памяти с возрастом препятствует соданию новых вакцин • Неожиданный вывод: • При использовании эффективных вакцин блокируется распространение инфекций , поэтому, длительное отсутствие селективного давления возбудителей на популяции людей приводит к накоплению людей с дефектами иммунной системы. • Тем самым создаются благоприятные условия для возвращения в человеческие популяции возбудителей инфекционных болезней, обычно не развивающихся у людей с эффективно функционирующей иммунной системой (туберкулез, проказа и др.). НЕУЖЕЛИ? ДА! • При использовании эффективных вакцин блокируется распространение инфекций , поэтому, длительное отсутствие селективного давления возбудителей на популяции людей приводит к накоплению людей с дефектами иммунной системы. • Частичные «победы», например избавление от чумы или оспы, с одной стороны-благо (сокращается смертность), а с другой стороны-беда (поскольку перестает работать естественный отбор). • Тем самым создаются благоприятные условия для возвращения возбудителей инфекционных болезней, обычно не развивающихся у людей с эффективно функционирующей иммунной системой (туберкулез, проказа и др.). • Появляются новые инфекции • История биосферы учит, что микробную жизнь человек победить не может. • А бороться надо! «Неожиданное» заключение Рассматриваются 5 категорий патогенных микроорганизмов: Внеклеточные бактерии (размножаются в жидкой среде организма) Внутриклеточные бактерии Вирусы Прионы Грибки Простейшие и многоклеточные паразиты Категории патогенных микроорганизмов • Бакте́рии -греч.— палочка) — домен (надцарство) прокариотных (безъядерных) микроорганизмов, чаще всего одноклеточных. • К настоящему времени описано около 10 000 видов бактерий и предполагается, что их существует свыше миллиона Патогенные бактерии Helicobacter pylory Вирус гриппа Для того, что бы быть патогенными, возбудители болезней должны: -инфицировать слизистые поверхности, альвеолы (вдыхание аэрозоля) или кожу (укусы переносчиков); -проникать через них в хозяина; -размножаться во внутренней среде хозяина; -противодействовать его защитным механизмам и -причинять ему вред, но при незначительном деструктивном действии паразита может произойти «перемирие» и иммунная система долгие годы не реагирует на носительство инфекционного агента (латентное течение). Что «умеет» патоген? • Видео. Логика иммунного ответа • Авторы А.П.Ризопулу, О.В. Лавриненко, 2012 Фибробласты Гемопоэз Эндотелиальные клетки TNF IL-1 TGF PDGF Гипоталамус TNF IL-1 ДК- Макрофаг M-CFS, TNF, GM-CFS, G-CFS, IL-1, IL-6, 11, 12 IL-1,6, TNFa Нейтрофил IL-8, TNFa Активированный В-лимфоцит IL-10,4 Покоящийся Влимфоцит Покоящийся Тh и CTL IL-3,6,7, GM-CSF Тучная клетка IL-3, 4, 10 IL-3, 5 Эозинофил IFNγ, IL-2,12,15 IL-4 TGFb, IL-2,4,5,13, IFNg Активированный Тh IL-2 В-клетка памяти IL-6 Плазматическая клетка IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IFNab, TNFa IL-3,4,10,17, IFNγ, TNFa Стволовая клетка IL-2 T-reg NK IFN-γ IL-2, IL-7, IL-15 IL-2 Клональная экспансия Т киллер Т-клетка памяти Видео «Хемотаксис» Антифагоцитарное действие «успешного» патогена – микобактерии туберкулеза Fundamental Immunology,2013 • Туберкулез легких Заражено 2 миллиарда Заболевает 20 миллионов Умирает 2-3 миллиона в год Формирование грануломы предотвращает развитие туберкулеза, но инфекция сохраняется в организме Модуляция поверхности патогена – образование капсулы; – белки, закрывающие мембрану; – вариации липида А в липополисахариде; – адгезины и инвазины К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа (1/12) Гипервариабельность антигена – множество изменяющихся белков на поверхности; – пили, мембранные протеины; – вариации липополисахаридов К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Стафилококкивозбудители гнойно-септических заболеваний Изменения поверхности стрептококков ТРИПАНОСОМЫвозбудители сонной болезни • • • • • By Gilles Vanwalleghem, Daniel Monteyne, Etienne Pays, and David Pérez-Morga, Université Libre de Bruxelles Trypanosoma brucei, a protozoan parasite, is the causative agent of African sleeping sickness in humans (T. b. gambiense and T. b. rhodesiense) and nagana in cattle (T. b. brucei). These diseases result in much economic hardship and morbidity in Sub-Saharan Africa. The life cycle of these organisms requires an insect vector and a mammalian host. Two T. brucei parasites (blue pseudocolor) are pictured in close interaction with innate immune cells in the liver of an infected mouse. These interactions will probably result in phagocytosis of the parasite. Feeling Blue Image: Scanning electron microscopy of a liver slice. Изменения антигенов трипаносом Подавление эффекторных функций фагоцитов (фагоцитоз, синтез цитокинов, продукция радикалов кислорода и азота в фагосоме) – активация ингибирующих рецепторов на фагоцитах (рецептор к С3) К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Подавление врожденного ответа через ингибирующие рецепторы Ускользание от иммунного разрушения – предотвращение слияния фагосом с лизосомами; – подавление фагоцитоза К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа (3/12) Модификация фагоцитоза патогенами Антифагоцитоз – это так интересно! Блокирование ключевых сигнальных молекул внутриклеточными патогенами Igor E. Brodsky a.Ruslan Medzhitov. Nature cell biology.V.11,2009 Секреция модуляторов или токсинов – инъекция в клетки хозяина эффекторных протеинов; – различные токсины; – протеазы К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа (6а/12) Инъекция бактерией иммуномодулятора в клетку хозяина «Бактериальный шприц» для прямого введения в клетку хозяина вирулентных дисрегулирующих и токсических веществ по механизмам секреции III и IV типов (Coburn et al., 2007) Внедрение сальмонелл в слизистую оболочку кишечника Механизм проникновения сальмонеллы в эпителиальную клетку слизистой оболочки хозяина B. Brett Finlay, Grant McFadden,Cell, 2006 • Молекулярные механизмы ускользания вирусов и бактерий от иммунных реакций Патогенным микроорганизмам уже давно все известно о механизмах иммунных реакций О, Великий ПАТОГЕН! Научи нас как управлять иммунной системой! Что способствует формированию стратегии ускользания патогенов от иммунных реакций? З миллиарда лет назад Тихо! Амебы-будущие фагоциты, обедают!!! Бактериофаги вносят в бактерии разнообразный генетический материал, из которого вырезаются отдельные гены и рекомбинируются в новый комплекс генов отвечающих за патогенные свойства бактерий (островков патогенности): –проникновение в организм хозяина -воздействие на систему иммунитета -переход в другого хозяина Эти островки патогенности могут передаваться в другие бактерии, что позволяет бактериям выживать в новых условиях Непатогенные микроорганизмы Стимуляция развития иммунной системы у детей Нормальная микрофлора защищает хозяина от патогенных и условнопатогенных микроорганизмов Нормальная микрофлора кишечника содействует пищеварению и вырабатывает витамины Патогенные микроорганизмы Содействие эволюцинному развитию иммунной системы в филогенезе повышение специфичности реагирования на патогены «Выбраковка» особей с генетическими дефектами в системе иммунитета Митохондрии в клетках человека-бывшие бактерии Генетические рекомбинации иммуноглобулиновых генов обеспечиваются рекомбиназами RAG,гены которых внесены микробами в филогенезе на уровне челюстных рыб. Возможность вынашивания плода связана с внедрением генов, обеспечивающих супрессивный эффект на иммунные реакции Польза от воздействия микроорганизмов на хозяина Стало понятным, что патогенные бактерии реально управляют всеми иммунными реакциями, по сути – всей иммунной системой, используя для этого многочисленные, весьма хитроумные способы часть из которых приведена выше. Стратегические механизмы патогенных бактерий: ускользание (evasion); обход (avoid); обрушение (subversion); подавление (inhibition); инактивация (inactivation); блокирование (blockade); модуляция (modulation), имитация (imitation); активация (activation), Заключение 1. Вам важно знать, как работает иммунная система? 2. Вам нужны принципиально новые вакцины? 3.Нужны эффективные лекарства? 4.Вы хотите уверенно смотреть в будущее? Изучайте механизмы эвазии (ускользания) патогенов! ПАТОГЕН ПОСТАВИЛ МОЩНУЮ СИСТЕМУ ИММУНИТЕТА Будем оптимистами!
