Шкуратов РВ, Кинякин ВО. - Кемеровская государственная

ШКУРАТОВ Р.В., КИНЯКИН В.О.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ
ОСОБЕННОСТЕЙ ВИРУСОВ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА И ВЕТРЯНОЙ
ОСПЫ.
Кафедра дерматовенерологии
Кемеровской государственной медицинской академии, г. Кемерово
Научные руководители - к.м.н., доцент Т.В. Каминская
ассистент О.Г. Раковецкая
Вирус – это неклеточный инфекционный агент, который может
воспроизводиться только внутри живых клеток. Существует множество
различных семейств вирусов. Нас больше интересует, наверное, самый
распространенный вирус среди людей – Virus Herpes Simplex (Вирус
простого герпеса). Но чтобы понять, какие процессы жизнедеятельности
позволяют ему существовать и отличают его от других вирусов, сравним
его с другим вирусом – возбудителем ветряной оспы и опоясывающего
лишая, Varicella Zoster Virus.
Цель исследования - по данным научной литературы выявить
различия между двумя видами вирусов, изучить и понять их особенности,
выявить механизмы персистенции в организме хозяина.
Материалы и методы исследования
Был проведен ретроспективный анализ научной отечественной и
иностранной литературы.
Результаты и обсуждения
Подсемейство Alphaherpesviruses включает вирусы простого герпеса
1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) и вирус варицелла зостер (Varicellazoster) (ВВЗ), которые могут вызывать персистириующую в течение всей
жизни организма латентную инфекцию. Все три вируса способны
реактивироваться и вызывать рецидивы заболевания.
Заболевания, вызванные этими вирусами, поражают кожу и
слизистые оболочки, а сами вирусы навсегда остаются в латентном
состоянии в нейронах чувствительных ганглиев. Вирусы осуществляют
свое патогенное действие через разные механизмы. ВПГ-1 способен к
росту в культурах тканей, в то время как ВВЗ такими свойствами не
обладает. К тому же ВВЗ намного более специфичен к хозяину, чем ВПГ-1:
есть небольшое количество животных в организмах, которых возможно
точно воспроизвести первичную и латентную инфекции, а также
реактивацию ВПГ-1, но ВВЗ в условиях организмов животных не склонен
к репликации [1].
При исследовании строения вирусов и их генетического аппарата
выяснилось, что белковый набор вирусного генома этих двух вирусов не
полностью одинаковый. Небольшое количество генов специфично для
каждого вируса. ВПГ-1 имеет порядка 10 генов отсутствующих у ВВЗ, в то
время как ВВЗ имеет лишь шесть генов, отсутствующих у ВПГ. К тому же
геном ВВЗ и ВПГ имеет некоторые различия на уровне нуклеотидных
последовательностей. Геном ВПГ (~152Kbp) больше, чем ВВЗ (~125Kbp) и
имеет, по неизвестным причинам, намного больше пар оснований Г+Ц
(67% у ВПГ, 47% у ВВЗ) [2].
Функции вирусных белков лучше изучены у ВПГ-1, чем у ВВЗ. У
обоих вирусов различают белки раннего ответа (у ВПГ-1 их число
равняется шести, у ВВЗ – трем), белки коротких областей, где ВПГ-1 имеет
12 белков, а ВВЗ – 4, и белки оболочек (их число оказалось равным – 4
против 4) [2].
Реализация патогенных организмов ВПГ-1 и ВВЗ различна. ВПГ-1 и
ВПГ-2 обычно инициируют первичную инфекцию на периферии, и
последующие рецидивы происходят вследствие реактивации и
проявляются в тех же самых местах или рядом с ними. ВПГ, как правило,
поражает ротовую полость (ВПГ-1) или слизистую оболочку влагалища
(ВПГ-2), но оба вируса могут инфицировать кожу, глаза и другие участки
тела. ВПГ инфекция редко приобретает системный характер [1].
Клеточные
элементы
иммунной
системы
являются
иммунопривилегированной тканью, где персистирующие вирусы избегают
действия специфического ответа со стороны Т-клеток. Вирусы способны
проникать в иммунокомпетентные клетки и проходить в них частичную
или полную репродукцию. ВПГ- 1 и ВВЗ проникают в Т-лимфоциты
больного, где происходит экспрессия их ранних генов. Связанное с этим
нахождение инфекта в лимфоцитарных клетках изменяет их
функциональную активность, что проявляется в дисбалансе всей системы
иммунитета [1].
В течение первичной инфекции вирус получает доступ к аксонным
окончаниям чувствительных нервов, затем он транспортируется к ядрам
нейронов чувствительных ганглиев и находится там в латентном
состоянии. В отличие от ВПГ первичная инфекция ВВЗ включает
виремическую стадию и системную диссеминацию, что более характерно
для инфицирования представителями бета- и гаммагерпесирусов. Недавние
исследования [2] на мышах со СКИД сделали вклад в относительно новую
теорию первичной ВВЗ инфекции, в которой вдыхание вирусных частиц
инициирует первичную инфекцию в лимфатической ткани, например в
гландах. Там ВВЗ продуктивно инфицирует многие циркулирующие
клетки,
включая
CD4+T-лимфоциты.
ВВЗ
также
инфицирует
специализированные антигенпрезентирующие клетки, такие как моноциты,
дендритные клетки и макрофаги, которые затем могут переносить вирус к
Т-лимфоцитам в лимфатических узлах. Виремия, обеспечиваемая Тлимфоцитами, способствует доставке вируса в кожу и приводит к
появлению очагов первичной инфекции по завершении миграции через
стенку капилляров. Таким образом, ВВЗ инфекция начинается с базального
слоя эпидермиса, тогда как ВПГ инфекция с поверхности кожи.
ВПГ и ВВЗ формируют синергические взаимоотношения с их
хозяином, что способствует гармоничному сосуществованию. Первичная
инфекция происходит в иммунологически ослабленных организмах. Тогда
как рецидивные ВПГ-1 и ВВЗ заболевания возникают на фоне активного
адаптивного иммунного ответа. Врожденный иммунитет противостоит
вирусам при помощи цитокинов, интерферонов альфа и гамма, оксид азота
(NO), PML. Для адаптивного иммунитета важны дендритные макрофаги и
Т-лимфоциты. Гуморальный ответ задействует иммуноглобулины классов
A,G и M [2].
Вирусы обходят врожденный и адаптивный иммунитет, что,
предположительно, способствует развитию рецидива заболевания на фоне
здорового иммунитета (существует специальный белок (ICP47),
препятствующий работе антигенной презентации вируса) [2].
Если ВПГ-1 поражает по большей части ротовую и носовую полости,
и персистирует он преимущественно в ганглии тройничного нерва без
системного распространения, то ВВЗ – в ганглиях по всему спинному
мозгу, то есть проявиться этот вирус может в любом участке тела.
Во время персистенции вирусов ВПГ и ВВЗ в нейронах их геном
представлен в виде циркулярных эписомальных структур, которые
ассоциированы с хроматином. Особую роль в формировании латентной
инфекции приписывают LAT-транскрипту (latency associated transcripts).
LAT-транскрипт представляет из себя фрагменты РНК, которые
синтезируются на базе вирусной ДНК в течение латентного периода и
накапливаясь в клетке препятствуют ее нормальной жизнедеятельности,
например путем блокировки нейронального апоптоза. ВВЗ по всей
видимости не имеет эквивалента LAT транскрипта, но экспресирует
некоторые литические транскрипты в течение латентности, что было
замечено в ганглиях ВВЗ инфицированных грызунов [2]. Однако такую
экспрессию следует отнести к одному из проявлений абортивной формы
инфекции, так как ВВЗ не способен к репликации или реактивации в
организме животных. Таким образом, механизмы, лежащие в основе
латентного периода у ВВЗ, до сих пор не изучены. Оба вируса формируют
латентную инфекцию в чувствительных нейронах, способы реактивации и
рецидивирующие заболевания, которые они вызывают, значительно
отличаются. ВПГ-1 реактивируется часто и может вызывать явные
клинические проявления в течение всей жизни. Но рецидив становится
менее заметен с возрастом. Напротив, ВВЗ проявляется обычно только
однократно, после 50 лет, что связывают с изменением иммунного статуса.
Реактивация ВПГ редко затрагивает более чем один или несколько
нейронов. В то время как ВВЗ отражает периферическую доставку вируса
от многих нейронов. Хотя субклиническая реактивация и распространение
ВВЗ мало изучены, можно предположить, что одним из факторов является
пребывание в условиях экстремального стресса. В пользу этого
предположения служит факт определения ВВЗ в слюне космонавтов. Один
из главных факторов, способствующих реактивации ВВЗ – это возраст, что
отражает иммунное старение и нарушение клеточного иммунитета из-за
большого количества хронических заболеваний [1, 2].
Важным фактором, сопутствующим реактивации ВВЗ является боль
и хроническая невралгия у 30% пациентов, после исчезновения видимых
проявлений заболевания на коже. Главной причиной возникновения боли
является обширная репликация ВВЗ в ганглиях, что приводит к изменению
функционирования нейронов. Что касается ВПГ-1, то его клинические
проявления не сопровождаются болью.
Вывод. Следовательно, что ВПГ отличается от ВВЗ по многим
параметрам: диапазон поражения организмов, пути заражения и
распространения,
транспорт
в
чувствительные
нейроны,
жизнедеятельность в латентной стадии, область поражения и клинические
проявления и строение вируса. В последнее время, достигнут очень
большой прогресс в изучении вирусов, что, возможно, позволит найти
эффективное лечение не только первичной инфекции, но и предотвратить
или вовсе исключить рецидивы заболевания. Но все же на многие вопросы
пока еще не нашли ответов.
Список литературы:
1. Paul R Kinchington, Anthony J St Leger, Jean-Marc G Guedon, Robert
L Hendricks. Herpes simplex virus and varicella zoster virus, the house guests
who never leave.// Herpesviridae 2012 Jun 12;3(1):5. doi: 10.1186/2042-4280-35.
2. О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий. Вирусная
персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты
патогенеза.// Бюллетень Сибирской медицины. — 2003 . —Том 2, N 4. — С.
113-119. —ISSN 1682-0363.