ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ИММУНИТЕТ ПОЛОСТИ РТА

Ли т е рат у р н ы е о б з о р ы, л е к ц ии
Экологическая система
и иммунитет
полости рта
Цель настоящего обзора – представить современные данные о состоянии проблемы экологической системы полости рта и выделить основные
ее аспекты, способные изменить существующие
подходы к лечению болезней полости рта.
Полость рта может рассматриваться как комплексная экологическая система, в которой внешние факторы (биологические, индивидуальные,
социальные) взаимодействуют с внутренними
(пародонт, метаболиты дентина, бактериальное
сообщество, локальная иммунная система слизистой оболочки, эпителий полости рта, слюна,
нервные окончания) [1]. Как и в окружающей
среде, все компоненты системы находятся в динамическом равновесии.
Идея представить полость рта как локальную
экологическую систему появилась еще в 80-х
годах XX века [2]. Первоначально как экологическая система рассматривались только зубные
камни, затем это понятие стало расширяться [3].
Составными частями этой системы являются не
только бактерии, но и любые патогены, в том
числе вирусы [4] и патогенные дрожжи, причем
стабильное микробное сообщество вытесняет многие патогенные агенты из полости рта [5].
Между различными видами микроорганизмов
обнаружена кооперация, способствующая повышению адгезии к структурам полости рта [6]. Метаболическая кооперация микробного сообщества
способствует оптимальному потреблению имеющихся питательных веществ [7].
Установлено, что протеолитические ферменты
в составе слюны регулируют рост и гибель бактерий полости рта [8]. В настоящее время обнаружена система обратной связи между бактериями
и слюной; показано, что микрофлора может вызвать гипосаливацию [9]. Пищевые вещества регулируют ферментативную активность слюны, что,
в свою очередь, влияет на развитие микробного
сообщества [10]. Повышение в продуктах питания уровня крахмалов с высокой степенью перевариваемости увеличивает концентрацию сахарозы
в полости рта и ее кариесогенный потенциал [11].
8
Ронь Г.И.
д.м.н., профессор,
кафедра терапевтической
стоматологии УГМА,
г. Екатеринбург,
ugma-zub@yandex.ru
Балян Л.Н.
к.м.н., кафедра
терапевтической
стоматологии УГМА,
г. Екатеринбург,
ugma-zub@yandex.ru
Резюме
В данной статье рассмотрены вопросы
экологической системы полости рта и ее
балансировки между иммунным ответом
и толерантностью к антигенам. Конечный ответ
определяется, скорее всего, количественными
характеристиками, т.е. интенсивностью воздействия
того или иного фактора. Наличие множества
бактерий в полости рта обусловливает высокий
противовоспалительный потенциал в десне.
Ключевые слова: экологическая система, полость
рта, иммунитет.
Ecological system and immunity of an
oral cavity
Ron G.I., Balyan L.N.
The summary
In this article questions of ecological system of an
oral cavity are considered and its balancing between
the immune answer and tolerance to anti-genes. The
final answer is defined, most likely, by quantitative characteristics, intensity of influence of this or that factor.
Existence of a set of bacteria in an oral cavity causes
high pro-inflammatory potential in a gum.
Keywords: ecological system, oral cavity, immunity.
П роблемы
стоматологии
/ A ctual
problems of stomatology
2012. № 2
L i t erat ure re v iew
Обнаружено, что различные популяции бактерий по-разному прикрепляются к эпителиальным
клеткам слизистой оболочки щек [12]. Существует
сложная многоуровневая система взаимодействия
бактерий и эпителиальных клеток, в которую входят цитокины, лиганды рецепторов апоптоза, ростовые факторы, бактериальные метаболиты бактерий,
а также специальные рецепторы – TLR, которые
определяют инвазию бактерий в клетки [13].
Лимфоциты, макрофаги, иммуноглобулины
и другие компоненты иммунной системы являются неотъемлемой составной частью экологической системы полости рта, что известно давно
[34]. Многочисленные публикации указывали
на негативное влияние бактерий на локальную
иммунную систему; в частности, бактерии периодонта способствуют деградации IgG и вследствие
этого – бактериальной экспансии на фоне локального гуморального иммунодефицита [14]. Бактерии
дегликозилируют IgA [45], который контролирует
адгезию бактерий к дентину и слизистой, что приводит к протеолизу иммуноглобулина и снижению
антибактериальной защиты [15]. Было также обнаружено, что иммунологические параметры в полости рта с возрастом изменяются [16].
Следующий этап в развитии идеи локальной
экологической системы ознаменовало наблюдение,
что антимикробное лечение заболеваний периодонта резко меняет экологию ротовой полости [17].
Затем появилось представление о заболеваниях
пародонта и периодонта как нарушении физиологического гомеостаза, развитии ответа на стресс
и результате резкого изменения состава микрофлоры [18-20]. В настоящее время считается, что
изменения в экологической системе полости рта
влияют на показатели здоровья всего организма
человека [21].
В полости рта имеется многокомпонентная
система защиты от негативного влияния окружающей среды, первой линией которой является
слизистая оболочка, включающая эпителиальные
клетки, клетки иммунной системы и их цитокины.
Эпителиальные клетки принято рассматривать как
интегральную часть иммунной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками [22]. Распознавание бактериальных структур эпителиоцитами
контролируется рецепторами TLR-4, TLR-2, NOD-1,
NOD-2, но не ограничено генами главного комплекса гистосовместимости, поэтому такой тип
защиты относится к природному иммунитету [23].
Ранее полагали, что клетки эпителия гипореактивны в отношении непатогенных бактерий, так
как уровень экспрессии рецепторов TLR на апикальной поверхности клетки низкий, тогда как
www.dental-press.com
инвазивные бактерии могут активировать рецепторы, расположенные только внутриклеточно или
базолатерально. Работами последнего времени
показано, что непатогенные бактерии также вызывают воспалительный ответ в слизистой. Эпителиальные клетки не фагоцитируют бактерии, которые
взаимодействуют с рецепторами адгезии, регулируют динамику активного цитоскелета, что позволяет бактерии сформировать пиноцитозный карман
и таким образом внедриться в клетку [27].
В ответ на бактериальные пептидогликаны
эпителиоциты полости рта синтезируют ряд
цитокинов, в том числе антимикробные пептиды
дефенсины, которые являются составной частью
природного иммунитета [24].
Эпителий регулирует иммунный ответ на
микробные агенты полости рта. Липополисахарид (ЛПС) бактерий и липотейховые кислоты
(ЛТК), синтезируемые бактериями, стимулируют
секрецию провоспалительных цитокинов клетками эпителия, в том числе интерлейкин (ИЛ) 1b,
ИЛ-8, фактор некроза опухолей (ФНО-a), которые
вызывают пародонтит. Воспаление слизистой оболочки полости рта сопровождается повышением
экспрессии рецепторов ростового фактора кератиноцитов (KGF) в базальном и парабазальном
эпителии карманов. ЛТК снижают экспрессию
генов основных компонентов дентина – коллагена I типа, сиалопротеина дентина и т.д., что
нарушает минерализацию зуба и синтез матрикса
дентина [25].
Трансформирующий ростовой фактор (TGF)-b,
высвобождаемый эпителиоцитами, ингибирует индуцированную бактериями активацию фактора транскрипции NF-kB, его взаимодействие с промотором
гена ИЛ-6, что вызывает модуляцию гистон-ацетилазы и изменение экспрессии генов, а также снижает
активность воспалительного процесса в тканях.
В природном иммунитете играет роль пептид кальпротектин, синтезируемый кератиноцитами десен;
его синтез регулируется TGF-b [26]. Кератиноциты
синтезируют цитокератины, инволюкрин, филагрин,
экспрессия которых повышается при воспалительных
заболеваниях полости рта.
Между бактериями и организмом-хозяином
существует взаимодействие по типу обратной
связи. Бактерии синтезируют полипептиды, гомологичные основным гликопротеинам плазматической мембраны клеток организма, что регулирует
адгезию и персистенцию бактерий в слизистой
полости рта. Некоторые бактерии индуцируют
синтез специфических гликанов клетками эпителия и используют их для повышения уровня своей
колонизации.
П роблемы
стоматологии
/ A ctual
problems of stomatology
2012. № 2
9
Ли т е рат у р н ы е о б з о р ы, л е к ц ии
Эпителий десен является резервуаром для размножения Actinomycetes actinomycetemcomitans,
Prevotella gingivalis и Tannerella forsythensis [28].
Эти виды находятся в клетке как компоненты внутриклеточного бактериального сообщества, каждый вид занимает определенное место в клетке
и не пересекает ареал размножения другого вида.
Бактерии P. gingivalis и Т. forsythensis не являются доминантными во внутриклеточной флоре
эпителия щек, их содержание в 4 раза меньше,
чем A. actinomycetemcomitans, но их клиническое значение определяется участием в развитии
пародонтита [29].
Сообще ство A. actinomycetemcomitans,
P. gingivalis и Т. forsythensis обнаружено в бактериальной пленке, покрывающей десневую бороздку,
язык, слизистую оболочку щек, и в слюне. При
лечении зубов наблюдается реколонизация бактерий и развитие пародонтита [30]. В случае повышения оксигенации полости рта происходит инвазия бактерий в клетки эпителия, что сохраняет их
популяцию [41].
Эпителий регулирует миграцию клеток иммунной системы в просвет ротовой полости и обратно
в ткани.
Слюна, как составная часть экологической
системы полости рта, характеризуется определенными физико-химическими свойствами, такими,
как рН, буферная емкость, скорость тока. В состав
слюны входят секреты околоушных желез, подъязычных и субмандибулярных, различающихся
по количественному содержанию белка, составу
цитокинов и активности ферментов. Больше всего
белка в секрете околоушных желез. В дентинной
жидкости при воспалении повышена активность
щелочной фосфатазы, которая оказывает влияние
на состав слюны [31]. Слюна содержит ряд биологически активных веществ, ферментов и регуляторных пептидов: ИЛ-1a, ИЛ-6, ИЛ-8, факторы
роста эпителия (EGF), нервов (NGF), KGF, ростовый фактор, синтезируемый тромбоцитами (PDGFAB), основной фактор роста фибробластов (bFGF)
и другие цитокины, концентрация которых повышается при воспалительных заболеваниях полости
рта и гиперпластической патологии [32]. Все эти
вещества действуют на слизистую оболочку щек,
десен и ткани пародонта.
Содержание цитокинов в слюне определяется
активностью макрофагов и моноцитов в слизистой оболочке полости рта и десневой жидкости.
В слюне имеется базовый уровень простагландина
(Pg) E и других простагландинов, которые играют
роль в патогенезе пародонтита. У здоровых лиц
10
PgE2 связывается с рецепторами R-E2 и R-E4,
что снижает синтез матриксных металлопротеиназ (ММР), в том числе ММР-3, играющих роль
в ремоделировании экстраклеточного матрикса.
У больных пародонтитом PgE2 связывается с
рецептором Е1, что повышает ИЛ-1b-зависимый
синтез ММР-3 и протеолиз тканей [33].
Протеолитическая система слюны регулирует
лизис и рост бактерий полости рта [43]. При этом
имеется система обратной связи, т.е. микрофлора
полости рта может вызвать гипосаливацию [9].
При гипосаливации вследствие приема медикаментов или другого генеза повышается процент
микроорганизмов рода Candida, Lactobacillus
и Streptococcus в составе поддесневого зубного
камня, снижается уровень контаминации языка
бактериями рода Fusobacterium nucleata, повышается уровень загрязнения вестибулярного региона
энтерококками [46].
Деградация дентина может происходить при
повышении активности протеолитических ферментов слюны [35]. Механический стресс и кислые
значения рН ускоряют эрозию дентина. К некариозным поражениям относятся: эрозия эмали, вызванная контактом с кислотами; стирание эмали
вследствие использования абразивных материалов
при чистке зубов, трещины эмали при физической
нагрузке на коронку зуба. Эти же изменения обнаружены в корневых каналах [36]. У пациентов с
резорбцией корня зуба высок уровень антител
класса IgG и IgM к дентину. Это указывает, вопервых, на выраженную иммуногенность дентина
и, во-вторых, на развитие первичного и вторичного
иммунного ответа на дентин [37].
Белки слюны взаимодействуют с полифенолами
пищи (эпигалокатехином, фитоцианином и др.),
которые имеются в чае, красном вине, шкурках
виноградных ягод и в других пищевых продуктах, что изменяет окраску зубов. На поверх­
ности зуба существует абразивный слой белков,
защищающих эмаль от повреждения. Он состоит
из обогащенных пролином кислых белков, статеринов и гистатинов, которые обладают повышенной сорбцией к гидроксиапатиту – главному
минеральному компоненту эмали зубов. Эти же
белки становятся мишенью действия полифенолов пищи, которые связывают белки эмали через
пролиновое кольцо [38].
Критической ступенью в развитии пародонтита
является нарушение эпителиального барьера слизистой патогенными микробами рода P. gingivalis,
которые прикрепляются к эпителиальным клеткам, внедряются в клетки, размножаются внутри
П роблемы
стоматологии
/ A ctual
problems of stomatology
2012. № 2
L i t erat ure re v iew
них и инактивируют сигналы природного иммунитета [39].
Хронический пародонтит – ответ иммунной
системы на повышение микробной контаминации
полости рта и десен. Локальный иммунный ответ
происходит на периферии пародонта, а общий
иммунный ответ затрагивает регионарные лимфатические узлы и селезенку [26]. Тяжелые формы
пародонтита встречаются у 10-15% взрослого населения, а гингивитами и пародонтитами страдают
большинство людей [40].
В полости рта содержится более 1000 видов
микробных сообществ, связанных с эпителием
слизистой оболочки или находящихся на поверхности зуба, 417 видов бактерий выделено из зубного
камня [42].
С пищей в полость рта человека постоянно
попадает значительное количество микроорганизмов. При анализе продуктов питания обнаружено
22 вида дрожжей, в том числе Candida parapsilosis,
Rhodotorula mucilaginosa, Debaryomyces
hansenii, Cryptococcus humicolus, Cryptococcus
albidus, Aureobasidum sp., Hanseniaspora
valbyensis, Metschnikowia pulcherrima, Lachancea
thermotolerans, Pichia anomala, Geotrichum
candidum, Yarrowia lipolytica [44].
Гр а м о т р и ц ат е л ь н ы е а н а э р о б н ы е б а к терии вызывают де струкцию пародонта –
A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, Prevotella
intermedia. Bacteroides forsythus, Campylobacter
rectus, E. nodatum, Peptostreptococcus micros,
S. intermedius и Treponema sp. [47]. При пародонтите P. gingivalis, P. intermedia и С. rectus высеваются в 77-86% случаев, в 62% случаев эти виды
высеваются одновременно [48].
У здоровых лиц P. gingivalis находят не чаще,
чем в 4% наблюдений, а при хроническом пародонтите их обнаруживают постоянно [49]. Лечение хронического пародонтита не приводит к полной элиминации P. gingivalis: сразу после лечения
начинается их реколонизация, что сопровождается
воспалением пародонта [50].
Большинство бактерий полости рта являются
сапрофитами, их вирулентность повышается
только при изменении условий окружающей среды.
Для организма в целом изменение микробиологического сообщества невыгодно, так как начинается
иммунный ответ на новые бактерии, что активирует воспалительную реакцию в слизистой оболочке полости рта [42].
Связанная со слизистыми оболочками лимфоидная ткань полости рта подразделяется на индуктивную и эффекторную. В индуктивную зону входят
www.dental-press.com
миндалины, лимфоидные фолликулы, лимфатические сосуды, обеспечивающие доставку клеток
иммунной системы к антигенам в слизистой оболочке. Эффекторная зона включает регионарные
лимфатические узлы, слизистую оболочку и эпителиальные клетки полости рта.
В настоящее время выделяют адаптивный
и природный иммунитет. Клетки, отвечающие за
природный иммунитет, являются филогенетически более ранними; распознавание ими антигена
генетически не ограничено, поэтому ответ на
чужеродные структуры происходит немедленно
после контакта. Клетки адаптивного иммунитета филогенетически более поздние и специализированные, их функциональная активность
зависит от присутствия на плазматической
мембране продуктов генов главного комплекса
гистосовместимости (Major Hystocompatibility
Complex – MHC). Сила иммунного ответа определяется генами МНС и изменяется под действием некоторых факторов. Выделяют клеточный
и гуморальный типы иммунного ответа, а также
неспецифическую реакцию организма, которые
представляют собой звенья единого механизма
поддержания гомеостаза организма, осуществляемого иммунной системой.
Слизистая оболочка полости рта содержит множество плазматических клеток, 90% которых является IgA-изотипическими. Одним из механизмов
защитного действия от микробов является синтез
секреторного IgA, что ограничивает контакт между
непатогенными бактериями и клетками эпителия
полости рта и, таким образом, предотвращает воспаление.
Экологическая система полости рта балансирует между иммунным ответом и толерантностью
к антигенам. Конечный ответ определяется, скорее всего, количественными характеристиками,
т.е. интенсивностью воздействия того или иного
фактора. Наличие множества бактерий в полости
рта обусловливает высокий провоспалительный
потенциал в десне. Бактерии регулируют продвижение клеток иммунной системы к очагу воспаления и супрессируют регуляторные лимфоциты,
что способствует выживанию бактерий в условиях
активного действия иммунной системы.
Антигены бактериальной стенки способны влиять на локальный иммунный ответ слизистой оболочки. В частности, обнаружены супрессия пролиферации лимфоцитов и макрофагов, изменение
экспрессии молекул адгезии и хомминг клеток
иммунной системы к очагу воспаления, ингибирование секреции цитокинов при контакте клеток
П роблемы
стоматологии
/ A ctual
problems of stomatology
2012. № 2
11
Ли т е рат у р н ы е о б з о р ы, л е к ц ии
иммунной системы с грамположительными бактериями [51].
Таким образом, представление о полости рта
как о сложной экологической системе имеет не
только теоретическое, но и практическое значение.
Суммируя приведенные данные, можно сказать,
что на современном этапе развития науки следует
учитывать взаимодействие всех структур, которые
могут повлиять на состояние полости рта и результаты лечения.
Литерат ура
1. Eriksen H., Dimitrov V., Rohlin M. et al. The oral ecosystem:
implications for education. J Dent Educ, 2006; 10:4:192-196.
2. Gombos F., SerpicoR., Gaeta G. The biologic basis of immunoprophylaxis of carious disease. Microbial ecosystem of the
oral cavity. Etiopathogenesis of caries. Arch Stomatol (Napoli)
1988; 29:5:1025-1040.
12
3. Пономарева И.Г. Экологическая значимость микрофлоры
полости рта в п лане стоматологической реабилитации:
Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Волгоград, 1993. – С.23.
4. Ammatuna P. Viruses in the oral ecosystem. Stomatol Mideterr
1985;5: 4:371-375.
5. Hillman J. Principles of microbial ecology and their application
to xerostomia-associated opportunistic infections of the oral
cavity. Adv Dent Res 1996; 10:1:66-68.
6. Kolenbrabder P. Coaggregations among oral bacteria. Methods
Enzymol 1995; 253:385-397.
7. Bradshaw D., Homer K., Marsh P., Beighton D. Metabolic cooperation in oral microbial communities during growth on mucin.
Microbiology 1994; 140:12:3407-3412.
8. Grenier D. Effect of proteolytic enzymes on the lysis and
growth of dental bacteria. Oral Microbiol Immunol 1994;
9:4:224-228.
9. Almstahl A., Wikstrom M. Microflora in oral ecosystems in
subjects with hyposalivation due to medicines or of unknown
origin. Oral Health Prev Dent 2005; 3:2:67-76.
10. Bowden G., Li Y. Nutritional influences on biofilm development.
Adv Dent Res 1997;11:1:81-99.
П роблемы
стоматологии
/ A ctual
problems of stomatology
2012. № 2