012261 Область техники, к которой относится изобретение

012261
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, к способу их получения, содержащим по меньшей мере один подавляющий секрецию желудочной кислоты агент и один
или несколько прокинетических агентов, проявляющих уникальный бимодальный профиль высвобождения, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Предпочтительно настоящее изобретение описывает фармацевтические композиции ингибитора
протонного насоса и одного или нескольких прокинетических агентов. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пантопразола или его фармацевтически
приемлемым солям, сложным эфирам, гидратам или производным; и домперидона или его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, гидратам или производным. Эти композиции специфически
применяют для лечения заболевания гастроэзофагеального рефлюкса. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанных препаратов, имеющих повышенную растворимость прокинетического агента при щелочном рН.
Предшествующий уровень техники
Заболевания гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), рефлюкс пищевода, пептическая язва, язва желудка и другие, связанные с желудочной кислотой нарушения, являются нарушениями, имеющими патогенез, связанный с ослабленной двигательной функцией желудка и высвобождением избыточной желудочной кислоты. Помимо поведенческих изменений GERD и язва желудка успешно лечатся рядом ингибиторов желудочной кислоты, таких как ранитидин и омепразол, которые являются агентами, подавляющими секрецию кислоты. Стимуляция двигательной функции желудка была предложена для ускорения заживления язвы желудка. Известно, что прокинетические агенты, такие как домперидон, усиливают
двигательную функцию желудочно-кишечного тракта, предотвращают дуоденогастральный рефлюкс и
широко применяются для лечения GERD. Ингибиторы протонового насоса и прокинетические агенты
применяются в комбинации для лечения язвы желудка и других родственных заболеваний.
Ингибиторы протонового насоса, такие как ланзопразол, омепразол, пантопразол, быстро захватываются с антагонистов рецептора H2, особенно при рефлюксе пищевода. Известно, что омепразол обеспечивает достоверное увеличение уровня антагонистов рецептора Н2 на примере прекращения проявления симптомов, заживления и предотвращения рецидива рефлюкса пищевода.
Комбинированная терапия прокинетическим агентом и соединением, снижающим уровень желудочной кислоты, является рациональной и более эффективной, чем монотерапия ингибиторами протонового насоса. Показано, что введение цизаприда и ранитидина, кроме того, способствует уменьшению
воздействия на пищевод кислоты(т) (Inauen W. et al., Gut 1993; 34: 1025-1031). Показано, что такая терапия повышает скорость заживления (de Boer W.A. et al., Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 147-157).
Поддерживающая терапия часто необходима для предотвращения рецидивирующих симптомов и
эзофагита. Недавно была описана комбинированная терапия, комбинирующая агент, подавляющий секрецию кислоты с прокинетическим агентом (Vyneri et al.; N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1106-1110).
Патент США № 6132771 раскрывает комбинированную терапию ингибитором протонового насоса
и прокинетическим агентом, где прокинетический агент может быть в форме композиций с немедленным
высвобождением, замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением. Однако прокинетические агенты, такие как домперидон, требуют оптимального связывания с рецепторами. Следовательно, улучшенная терапевтическая эффективность может быть достигнута путем введения лекарства
в синхронизированной по времени форме с начальной ударной дозой и замедленно высвобождаемой дозой с замедленным высвобождением.
В WO публикации № 95/01803 описана фармацевтическая композиция фамотидина, цизаприда и,
необязательно, симетикона для лечения расстройства желудочно-кишечного тракта.
В WO публикации № 200471374А2 описана фармацевтическая композиция для перорального введения один раз в день, содержащая по меньшей мере один компонент с замедленным высвобождением,
где указанный компонент с замедленным высвобождением содержит ингибитор протонового насоса,
указанная композиция далее включает по меньшей мере один прокинетический агент с немедленным
высвобождением и/или с замедленным высвобождением. Указанная заявка раскрывает применение полимеров для составления композиций прокинетического агента с замедленным высвобождением. Однако
такие композиции имеют большой недостаток в отношении абсорбции прокинетического агента, который первоначально абсорбируется из тонкой кишки, и, следовательно, композиция с замедленным высвобождением является чрезвычайно предпочтительной.
Nagarsenker, M.S.; Garad, S.D.; Ramprakash, G. [Journal of Controlled Release (2000), 63(1-2), 31-39]
описывают соиспарение домперидона, полученного с использованием различных полимеров, путем технологии испарения растворителя. Скорость высвобождения лекарства зависела от концентрации полимеров в испаряемых веществах. Растворение лекарства в буфере с рН 6,8 улучшается с увеличением концентрации фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в испаряемых веществах.
Однако существует необходимость разработки фармацевтических композиций, содержащих комбинацию агента, подавляющего секрецию желудочной кислоты, предпочтительно ингибитора протонового
насоса, и прокинетического агента, где прокинетический агент присутствует в немедленно высвобож-1-
012261
даемой форме и замедленно высвобождаемой форме, применяемой для лечения заболевания гастроэзофагеального рефлюкса, рефлюкса пищевода, пептической язвы, язвы желудка и других нарушений, связанных с желудочной кислотой. Замедленно высвобождаемая форма прокинетического агента является
чрезвычайно важной, так как большинство прокинетических агентов показывают обычно лучшую абсорбцию в основном из области тонкой кишки желудочно-кишечного тракта (GIT), что является целью
настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение пероральной лекарственной формы, содержащей по меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько
прокинетических агентов, необязательно с другими фармацевтически пригодными эксципиентами, характеризующейся тем, что агент, подавляющий желудочную кислоту, присутствует в форме с отсроченным высвобождением и прокинетический агент присутствует в бимодально высвобождаемой форме, такой как немедленно высвобождаемая форма для обеспечения начальной ударной дозы и форма с отсроченным высвобождением для обеспечения дозы с замедленным высвобождением; при условии, что прокинетический агент не изготавливается с использованием полимера, контролирующего скорость, и не
присутствует в форме с замедленным высвобождением.
Целью настоящего изобретения является получение пероральной лекарственной формы, содержащей ингибитор протонового насоса, предпочтительно пантопразол или его фармацевтически пригодные
соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства, и домперидон или его фармацевтически
пригодные соли, сложные эфиры, гидраты или производные.
Также целью настоящего изобретения является способ получения лекарственной формы, содержащей по меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько
прокинетических агентов, необязательно с другими фармацевтически пригодными эксципиентами, характеризующийся тем, что агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, присутствует в форме с
отсроченным высвобождением и прокинетический агент присутствует в форме с бимодальным высвобождением, такой как форма с немедленным высвобождением для обеспечения начальной ударной дозы и
форма с отсроченным высвобождением для обеспечения дозы с замедленным высвобождением; при условии, что прокинетический агент не изготавливается с использованием полимера, регулирующего скорость, и не присутствует в форме с замедленным высвобождением, который включает следующие стадии:
i) обработку агента, подавляющего секрецию кислоты с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
ii) обработку прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
iii) получение из материала со стадий i) и ii) подходящей лекарственной формы.
Другой целью является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкса пищевода, пептической язвы, язвы желудка и других нарушений, связанных с желудочной кислотой, путем
введения пациенту, нуждающемуся в этом, лекарственной формы по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Комбинированная терапия, включающая агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты и
прокинетический агент, является привлекательной, рациональной и эффективной. Комбинация агента,
подавляющего секрецию желудочной кислоты, и прокинетического агента должна быть альтернативой
каждому из них в отдельности в случае неблагоприятного исхода. Однако из-за большого числа терапевтических таблеток/пилюль, которые должны приниматься каждый день при таком лечении, соблюдение
такой схемы лечения является проблематичной. Хорошо известно, что соблюдение больным режима и
схемы лечения является важным фактором получения хороших результатов консервативного лечения.
Введение двух, трех или даже нескольких различных таблеток больному является неудобным или неудовлетворительным для достижения оптимальных результатов. Настоящее изобретение предлагает новые пероральные лекарственные формы, содержащие два или несколько различных активных веществ,
комбинированных в одной фиксированной единичной дозированной форме, предпочтительно в виде
таблеток в капсуле.
Настоящее изобретение относится к лекарственным формам, содержащим по меньшей мере один
агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько прокинетических агентов
необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Предпочтительно настоящее
изобретение описывает лекарственные формы, включающие ингибитор протонового насоса и один или
несколько прокинетических агентов. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к лекарственной форме пантопразола или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов,
производных или пролекарств и домперидона или его фармацевтически приемлемых солей, сложных
эфиров, гидратов, производных или пролекарств.
Один аспект настоящего изобретения относится к пероральным лекарственным формам агентов,
модифицирующих двигательную функцию желудка, и комбинированной терапии на их основе, где модифицирующий двигательную функцию желудка агент имеет уникальный бимодальный профиль высвобождения. Прокинетический агент присутствует в бимодально высвобождаемой форме, такой как форма
-2-
012261
с немедленным высвобождением для обеспечения начальной ударной дозы и форма с отсроченным высвобождением для обеспечения дозы с замедленным высвобождением; при условии, что прокинетический агент не изготавливается с использованием полимера, контролирующего скорость, и не присутствует в форме с замедленным высвобождением. Эти препараты являются особенно полезными для лечения
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Ингибитор протонового насоса по настоящему изобретению выбран из группы, но не ограничиваясь ими, содержащей пантопразол, ланзопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол и т.п., их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства, применяемые или
отдельно, или в комбинации.
Прокинетический агент согласно настоящему изобретению выбран из группы, но не ограничиваясь
ими, содержащей домперидон, метоклопрамид, итоприд, мозаприд, цизаприд, рензаприд, закоприд, октреотид, налоксон, эритромицин и бетанехол, мотилиды, такие как мотилин, и т.п., их фармацевтически
приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства, применяемые или отдельно,
или в комбинации. Предпочтительно прокинетическим агентом является домперидон или метоклопрамид, или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные.
Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты по настоящему изобретению выбраны, но не
ограничиваясь ими, из группы, содержащей растворители, связывающие вещества, дезинтегрирующие
агенты, красители, смазывающие вещества, пластификаторы, покрывающие агенты, глушители, антиоксиданты и т.п., применяемые или отдельно, или в комбинации.
Подходящие растворители в соответствии с настоящим изобретением выбраны, но не ограничиваясь ими, из группы, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel® PH 101, Avicel®
PH 102, Avicel® PH 112, Avicel® PH 200, Avicel® PH 301 и Avicel® PH 302, лактозу, такую как лактозомоногидрат, безводная лактоза и Pharmatose® DCL21, двухосновной фосфат кальция, сахариды, такие
как маннит, Pearlitol® SD 200, крахмал, сорбит, сахароза и глюкоза; щелочные агенты, такие как магния
оксид, натрия бикарбонат или их смеси.
Подходящие дезинтегрирующие агенты в соответствии с настоящим изобретением выбраны, но не
ограничиваясь ими, из группы, содержащей сшитый поливинилпирролидон, поливинилпирролидон,
пшеничный крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы,
кроскармеллозу натрия, натрия гликолат крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или их
смеси.
Подходящие смазывающие вещества в соответствии с настоящим изобретением выбраны, но не ограничиваясь ими, из группы, содержащей коллоидный кремния диоксид, тальк, стеариновую кислоту,
магния стеарат, кальция стеарат, цинка стеарат и натрия стеарилфумарат или их смеси.
Подходящие материалы для нанесения покрытия в соответствии с настоящим изобретением выбраны, но не ограничиваясь ими, из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, Eudragit L-100,
Eudragit L-100 55, Opadry® желтый 03В52544 (Colorcon), Opadry® белый OY-IN-58901 (Colorcon),
Opadry® розовый 03В54579 (Colorcon), триэтилцитрат, пропиленгликоль, коллоидный кремния диоксид,
тальк, изопропиловый спирт, дихлорметан, дистиллированную воду и т.п.
В процессе исследований по настоящему изобретению было обнаружено, что, когда домперидон
был объединен с органической кислотой, он проявлял улучшенное растворение даже в условиях щелочного рН, встречающегося в желудочно-кишечном тракте.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа по изобретению домперидон объединяют с органической кислотой в соотношении от примерно 1:0,25 до примерно 0,25:1, предпочтительно от примерно 1:0,5 до примерно 0,5:1, более предпочтительно примерно 1:1. Объединение
может быть ускорено путем растворения двух ингредиентов с помощью нагревания с последующим охлаждением, когда растворенный материал отделяется. Отделенный материал может быть удален и высушен. Объединенный материал может быть включен в лекарственные формы, такие как таблетки, которые
могут быть далее комбинированы с таблетками ингибитора протонового насоса с энтеросолюбильным
покрытием и таблеткой домперидона с немедленным высвобождением в твердой желатиновой капсуле.
Еще в другом варианте осуществления лекарственная форма содержит 5-70 мас.% прокинетического агента от общего количества прокинетического агента в форме с немедленным высвобождением и
остальное количество прокинетического агента в форме с отсроченным высвобождением.
В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению композиция прокинетического агента, присутствующего в форме с немедленным высвобождением и в форме с отсроченным
высвобождением, содержит усилитель проницаемости, предпочтительно витамин Е токоферилпропиленгликоль сукцинат.
В варианте осуществления лекарственная форма по настоящему изобретению представлена в форме
лекарственной формы из множества частиц, содержащей смесь одного или несколько типов частиц, пилюль или мини-таблеток, имеющих различные характеристики высвобождения, необязательно заполняющих капсулу, или таблетки, либо составлена в виде жидкой лекарственной формы.
-3-
012261
Настоящее изобретение предлагает пероральные лекарственные формы, такие как множественная,
единичная, таблетированная лекарственная форма или капсула, заполненная более чем одним фармацевтически активным соединением. Активные соединения, присутствующие в лекарственной форме, являются предпочтительно чувствительными к кислоте ингибитором протонового насоса, который защищен
слоем энтеросолюбильного покрытия и одним или несколькими прокинетическими агентами. Прокинетический агент предпочтительно вводят как лучше растворяющийся комплекс с бимодальным высвобождением. Эти новые композиции предназначены для упрощения схемы приема лекарственного средства
и улучшения соблюдения больным режима и схемы лечения.
В предпочтительном варианте осуществления способа по настоящему изобретению композиция
представлена в форме таблеток, заполняющих твердую желатиновую капсулу, или в форме многослойных таблеток.
В другом варианте осуществления предлагается способ получения композиции, содержащей по
меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько прокинетических агентов, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, характеризующийся тем, что агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, представлен в форме с замедленным высвобождением и прокинетический агент представлен в бимодально высвобождаемой форме,
такой как форма с немедленным высвобождением для обеспечения начальной ударной дозы и форма с
замедленным высвобождением для обеспечения дозы с замедленным высвобождением; при условии, что
прокинетический агент не присутствует в форме с замедленным высвобождением, который включает
следующие стадии:
i) объединение агента, подавляющего секрецию кислоты с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в таблетки с энтеросолюбильным покрытием;
ii) объединение прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами частично в таблетки с пленочным покрытием и частично в таблетки с энтеросолюбильным покрытием;
iii) заполнение твердой желатиновой капсулы одной подавляющей секрецию кислоты таблеткой с
пленочным покрытием и одной таблеткой с энтеросолюбильным покрытием, содержащими прокинетический агент.
В еще одном варианте осуществления предлагается способ получения лекарственной формы, содержащей по меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько прокинетических агентов, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, характеризующийся тем, что агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, присутствует в
форме с замедленным высвобождением и прокинетический агент присутствует в форме с бимодальным
высвобождением, такой как форма с немедленным высвобождением для обеспечения начальной ударной
дозы и форма с отсроченным высвобождением для обеспечения дозы с отсроченным высвобождением;
при условии, что прокинетический агент не присутствует в форме с замедленным высвобождением, который включает следующие стадии:
i) переработку агента, подавляющего секрецию кислоты с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в гранулы с энтеросолюбильным покрытием;
ii) переработку одной части прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в гранулы с немедленным высвобождением и другой части в гранулы с энтеросолюбильным покрытием;
iii) прессование гранул со стадии i) и ii) в многослойную таблетку;
iv) необязательно покрытие таблетки.
Примеры, представленные ниже, служат иллюстрацией вариантов осуществления способов по настоящему изобретению. Однако они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
-4-
012261
Пример 1. Таблетки пантопразола и домперидона в капсуле.
Часть А. Таблетки пантопразола (замедленное высвобождение).
Часть В. Таблетки домперидона, покрытые пленкой (немедленное высвобождение).
-5-
012261
Часть С. Таблетки домперидона с энтеросолюбильным покрытием (замедленное высвобождение)
Методика.
Таблетки пантопразола.
1. Скомковать/раскомковать смесь пантапразола, безводного натрия карбоната, магния стеарата и
талька.
2. Смешать экстрагранулярный материал, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия со смазывающим веществом магния стеаратом и тальком и спрессовать в таблетки.
3. Покрыть таблетки Opadry® желтым 03В52544 и затем Eudragit® L-100.
Таблетки домперидона.
4. Растворить лимонную кислоту в горячей воде. Добавить домперидон и витамин Е TPGS в этот
горячий раствор. Перемешать суспензию в течение 3-4 ч и оставить для охлаждения. Затем отфильтровать суспензию, высушить осадок и размолоть до требуемого размера зернистости.
5. Добавить лактозу и кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк и спрессовать в таблетки.
6. Покрыть половину таблеток Opadry® белым OY-IN-58901.
7. Остальные таблетки со стадии 3 были покрыты Opadry® розовым 03В54519 и затем Eudragit®
L-100.
8. Заполнить каждую твердую желатиновую капсулу одной таблеткой пантопразола, одной таблеткой домперидона с энтеросолюбильным покрытием и одной таблеткой домперидона с пленочным покрытием.
Растворение капсулы, полученной выше, выполняют с использованием устройства для растворения
USP типа 2 (лопастной) при 100 об/мин следующим образом:
кислая стадия: среда для растворения: 0,1 М HCl, 750 мл; время: 2 ч;
буферная стадия: среда для растворения: фосфатный буфер 6,8 USP, 1000 мл; время: 1 ч.
Профиль растворения пантопразола и домперидона представлен в табл. 1 и 2 и показан на фиг. 1 и 2
соответственно.
Таблица 1
Профиль растворения таблеток пантопразола с энтеросолюбильным покрытием
-6-
012261
Таблица 2
Профиль растворения таблеток домперидона с энтеросолюбильным покрытием
Пример 2. Таблетки пантопразола и метоклопрамида в капсуле.
Часть А. Таблетки пантопразола (замедленное высвобождение).
Часть В. Таблетки метоклопрамида, покрытые пленкой (немедленное высвобождение).
-7-
012261
Часть C. Таблетки метоклопрамида с энтеросолюбильным покрытием (замедленное высвобождение).
Методика.
Таблетки пантопразола.
1. Скомковать/раскомковать смесь пантапразола, безводного натрия карбоната, кальция стеарата и
талька.
2. Смешать экстрагранулярный материал, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и коллидон
CL и смазывающий агент кальция стеарат и тальк и спрессовать в таблетки.
3. Покрыть таблетки Opadry желтым и затем Eudragit® L-100 55.
Таблетки метоклопрамида.
4. Смешать метоклопрамид, лактозу и кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк и спрессовать
в таблетки.
5. Покрыть половину таблеток Opadry белым.
6. Остальные таблетки со стадии 3 были покрыты Opadry розовым и затем Eudragit® L-100 55.
7. Заполнить каждую твердую желатиновую капсулу одной таблеткой пантопразола, одной таблеткой метоклопрамида с энтеросолюбильным покрытием и одной таблеткой метоклопрамида с пленочным
покрытием.
-8-
012261
Пример 3. Таблетки рабепразола и итоприда в капсуле.
Часть А. Таблетки рабепразола (замедленное высвобождение).
Часть В. Таблетки итоприда, покрытые пленкой (немедленное высвобождение).
-9-
012261
Часть С.Таблетки итоприда с энтеросолюбильным покрытием (замедленное высвобождение).
Методика.
Таблетки рабепразола.
1. Скомковать/раскомковать смесь рабепразола, магния оксида, кальция стеарата и талька.
2. Смешать экстрагранулярный материал, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, коллидон
CL, смазывающий агент кальция стеарат и тальк и спрессовать в таблетки.
3. Покрыть таблетки Opadry желтым и затем Eudragit® L-100 55.
Таблетки итоприда.
4. Смешать итоприд, лактозу и кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк и спрессовать в таблетки.
5. Покрыть половину таблеток Opadry белым.
6. Остальные таблетки этапа 3 были покрыты Opadry розовым и затем Eudragit® L-100 55.
7. Заполнить каждую твердую желатиновую капсулу одной таблеткой рабепразола, одной таблеткой итоприда с энтеросолюбильным покрытием и одной таблеткой итоприда с пленочным покрытием.
Пример 4. Таблетки омепразола и домперидона в капсуле.
Часть А. Таблетки омепразола (замедленное высвобождение).
- 10 -
012261
Часть В. Таблетки домперидона, покрытые пленкой (немедленное высвобождение).
Часть С. Таблетки домперидона с энтеросолюбильным покрытием (замедленное высвобождение).
Методика.
Таблетки омепразола.
1. Скомковать/раскомковать смесь омепразола, безводного натрия карбоната, магния стеарата и
талька.
2. Смешать экстрагранулярный материал, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, смазать магния стеаратом и тальком и спрессовать в таблетки.
3. Покрыть таблетки Opadry желтым и затем Eudragit® L-100.
Таблетки домперидона.
4. Растворить лимонную кислоту в горячей воде. Добавить домперидон и витамин Е TPGS в этот
горячий раствор. Перемешать суспензию в течение 3-4 ч и оставить для охлаждения. Затем отфильтровать суспензию, высушить осадок и смолоть до требуемого размера зернистости.
- 11 -
012261
5. Добавить лактозу и кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк и спрессовать в таблетки.
6. Покрыть половину таблеток Opadry белым.
7. Остальные таблетки со стадии 3 были покрыты Opadry розовым и затем Eudragit® L-100.
8. Заполнить каждую твердую желатиновую капсулу одной таблеткой пантопразола, одной таблеткой домперидона с энтеросолюбильным покрытием и одной таблеткой домперидона с пленочным покрытием.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пероральная лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько прокинетических агентов необязательно с другими
фармацевтически приемлемыми эксципиентами, отличающаяся тем, что агент, подавляющий секрецию
желудочной кислоты, присутствует в форме с отсроченным высвобождением и прокинетический агент
присутствует в бимодально высвобождаемой форме, такой как форма с немедленным высвобождением
для обеспечения начальной ударной дозы и форма с отсроченным высвобождением для обеспечения дозы с замедленным действием; при условии, что прокинетический агент не изготавливают с использованием полимера, контролирующего скорость.
2. Лекарственная форма по п.1, где агентом, подавляющим секрецию желудочной кислоты, является ингибитор протонного насоса.
3. Лекарственная форма по п.2, где ингибитор протонного насоса выбирают из группы, включающей пантопразол, ланзопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, их фармацевтически приемлемые
соли, сложные эфиры, гидраты или производные, применяемые отдельно или в комбинации.
4. Лекарственная форма по п.3, где ингибитором протонного насоса является пантопразол или его
фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства.
5. Лекарственная форма по п.1, где прокинетический агент выбран из группы, содержащей домперидон, метоклопрамид, итоприд, цизаприд, рензаприд, закоприд, октреотид, налоксон, эритромицин и
бетанехол, мотилиды, такие как мотилин, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные, применяемые отдельно или в комбинации.
6. Лекарственная форма по п.5, где прокинетическим агентом является домперидон или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства.
7. Лекарственная форма по п.5, где прокинетическим агентом является метоклопрамид или его
фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, производные или пролекарства.
8. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где другие фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, содержащей растворители, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, смазывающие вещества, пластификаторы, покрывающие агенты, глушители, антиоксиданты и т.п., применяемые отдельно или в комбинации.
9. Лекарственная форма по п.1, которая находится в форме таблеток, заполняющих твердую желатиновую капсулу.
10. Лекарственная форма по п.1, которая находится в форме многослойных таблеток.
11. Лекарственная форма по пп.1-10, где один прокинетический агент присутствует в форме с немедленным высвобождением и тот же агент присутствует в форме с отсроченным высвобождением.
12. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где прокинетический агент присутствует в количестве 5-70 мас.% от общего количества прокинетического агента в форме с немедленным высвобождением и остальное количество прокинетического агента присутствует в форме с отсроченным высвобождением.
13. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где прокинетический агент присутствует в форме с немедленным высвобождением и в форме с замедленным высвобождением, содержит усилитель проницаемости.
14. Лекарственная форма по п.13, где усилителем проницаемости является витамин Е токоферилпропиленгликоль сукцинат.
15. Способ получения лекарственной формы по п.1, содержащей по меньшей мере один агент, подавляющий секрецию желудочной кислоты, и один или несколько прокинетических агентов, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, включающий следующие стадии:
i) обработку агента, подавляющего секрецию кислоты с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
ii) обработку прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
iii) составление из материалов со стадий i) и ii) приемлемой лекарственной формы.
16. Способ по п.15, который включает следующие стадии:
i) переработку агента, подавляющего секрецию кислоты, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в таблетки с энтеросолюбильным покрытием;
ii) переработку прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами частично в таблетки с пленочным покрытием и частично в таблетки с энтеросолюбильным покрытием;
- 12 -
012261
iii) заполнение твердой желатиновой капсулы одной таблеткой с энтеросолюбильным покрытием,
содержащей агент, подавляющий секрецию кислоты, и одной таблеткой с пленочным покрытием, и одной таблеткой с энтеросолюбильным покрытием, содержащими прокинетический агент.
17. Способ по п.15, который включает следующие стадии:
i) переработку агента, подавляющего секрецию кислоты, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в гранулы с энтеросолюбильным покрытием;
ii) переработку одной части прокинетического агента с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в гранулы с немедленным высвобождением и другой части в гранулы с энтеросолюбильным покрытием;
iii) прессование гранул со стадий i) и ii) в многослойную таблетку;
iv) необязательно покрытие таблетки.
18. Способ по пп.15-17, где агентом, подавляющим секрецию желудочной кислоты, является ингибитор протонного насоса.
19. Способ по п.18, где ингибитор протонного насоса выбран из группы, содержащей пантопразол,
ланзопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные, применяемые отдельно или в комбинации.
20. Способ по п.19, где ингибитором протонного насоса является пантопразол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные.
21. Способ по п.15, где прокинетический агент выбран из группы, содержащей домперидон, метоклопрамид, итоприд, цизаприд, рензаприд, закоприд, октреотид, налоксон, эритромицин и бетанехол, мотилиды, такие как мотилин, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные, применяемые отдельно или в комбинации.
22. Способ по п.21, где прокинетическим агентом является домперидон или его фармацевтически
приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные.
23. Способ по п.21, где прокинетическим агентом является метоклопрамид или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты или производные.
24. Способ по п.15, где прокинетический агент совместно обрабатывают с органической кислотой.
25. Способ по п.15, где другие фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, содержащей растворители, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, смазывающие
вещества, пластификаторы, агенты для нанесения покрытия, глушители, антиоксиданты и т.п., применяемые или отдельно, или в комбинации.
26. Способ по любому из пп.15-25, где один прокинетический агент присутствует в форме с немедленным высвобождением и тот же агент представлен в форме с отсроченным высвобождением.
27. Способ по п.24, где соотношение прокинетического агента и органической кислоты составляет
от 1:0,25 до примерно 0,25:1.
28. Способ по п.24, где соотношение прокинетического агента и органической кислоты составляет
от 1:0,5 до примерно 0,5:1.
29. Способ по п.24, где соотношение прокинетического агента и органической кислоты составляет
1:1.
30. Способ по п.15, где прокинетический агент присутствует в количестве 5-70 мас.% от общего количества прокинетического агента в форме с немедленным высвобождением и остальное количество
прокинетического агента присутствует в форме с отсроченным высвобождением.
31. Способ по п.15, где прокинетический агент, представленный в форме с немедленным высвобождением и в форме с отсроченным высвобождением, содержит усилитель проницаемости.
32. Способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкса пищевода, пептической
язвы, язвы желудка и других, связанных с желудочной кислотой нарушений путем введения больному
при необходимости лекарственной формы по любому из пп.1-14.
33. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-14 в качестве лекарственного средства
для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкса пищевода, пептической язвы, язвы
желудка и других, связанных с желудочной кислотой нарушений и т.п.
- 13 -
012261
Фиг. 1
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 14 -