НПВП-индуцированные язвы - congress

NOLI NOCERE
или
Обезболивание
Без
Вреда
М.А. Евсеев
Городская клиническая больница № 52
Департамента здравоохранения г. Москвы
Научно-практический журнал
«ХИРУРГИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА»
Нестероидные
противовоспалительные
препараты (НПВП)
Почему хирурги
обсуждают НПВП?
• Лечение пациентов
с осложнениями терапии НПВП
• Использование НПВП для
обезболивания
в послеоперационном периоде
Причины «сомнительности
очевидного» мультидисциплинарность проблемы
ИНТЕРНИСТЫ
терапевты
неврологи
ревматологи
НПВП
Гастроэнтерологи
КРОВОТЕЧЕНИЕ
ПЕРФОРАЦИЯ
НЕПРОХОДИМОСТЬ
ОТДЕЛЕНИЯ
НЕОТЛОЖНОЙ
ХИРУРГИИ
НПВП-индуцированные
гастродуоденальные язвы
Что нам известно?
Прием НПВП
Относительный риск
развития
гастродуоденальных язвенных
кровотечений
повышается в 5 - 6 раз.
Некоторые эпидемиологические
штрихи
• Язвы гастро-дуоденальной зоны
возникают у 15 – 40% пациентов,
принимающих НПВП.
• Риск кровотечения и перфорации при
приеме НПВП увеличивается в 4 – 5 раз
• Смертность у пациентов, принимающих
НПВП, в 2 раза выше, чем в популяции.
Е.Л. Насонов (2010), А.А. Пономарев (2003),
J. Laporte (2009), H. Tanenbaum (2005), J. Forrest (2005)
Традиционные НПВП могут вызывать язву
желудка уже через 1 неделю применения
Развитие язвы желудка
Пациенты, не имеющие
осложнений со стороны ЖКТ
19 %
81 %
У 19% пациентов после кратковременного (недельного)
приема традиционных НПВП эндоскопически
диагностируется развитие язвы желудка
Simon LS et al. Arthritis Rheum. 1998 Sep;41(9):1591-602
Нестероидная гастродуоденопатия
НПВП-индуцированные язвы тонкой кишки (J. Goldstein, 2003)
Летальность у пациентов, госпитализированных по поводу
НВПВ-индуцированных язв (по A. Lanas, 2005).
Летальность
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
28,5%
26,7%
10,0%
0,0%
Перфорации язв
Язвенные
кровотечения
Хроническая язва желудка / ДПК
(операционные препараты)
НПВП-индуцированная
гастропатия
(секционный препарат)
НПВП-индуцированная
гастропатия
Простагландин Е1 (Pg E1)
ТРАДИЦИОННЫЕ
НПВП
Продукция
слизи
Секреция
бикарбонатов
Интенсивный
кровоток
Снижение резистентности слизистой
Кислотнопептический
фактор
Камбиальная
пролиферация
Различные формы НПВП –
различная фармакокинетика
Per os
Per rectum
Intramusculare
Intravenosus
ПОРТАЛЬНЫЙ
КРОВОТОК
СИСТЕМНЫЙ
КРОВОТОК
Трансформация
в печени
СЛИЗИСТАЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ ТРУБКИ
НПВП-индуцированные
гастродуоденальные язвы,
осложненные кровотечением
Собственные
наблюдения
НПВП и гастродуоденальные
язвенные кровотечения, n=1228: анамнез
НЕ
принимали
НПВП;
41%
Принимали
НПВП;
59%
Корреляция
этиология источника кровотечения летальность
30%
24,9%
25%
20%
15%
9,9%
10%
4,8%
5%
0%
Язвенная болезнь
Стресс-язвы
НПВП-язвы
Возраст пациентов с
гастродуоденальными
язвенными кровотечениями
< 45 лет
100%
45-59 лет
60-75 лет
> 75 лет
4,4
90%
80%
23,6
40,9
70%
60%
50%
34,6
19,7
40%
30%
20%
21,1
37,4
10%
18,3
0%
Язвенная болезнь
НПВП-язвы
Диагностика кровотечения из
НПВП-индуцированных язв
34,8%
58,0%
7,2%
Тяжесть кровопотери
при гастродуоденальных язвенных
кровотечениях
100%
80%
8,9%
6,6%
IV ст.
31,2%
54,1%
60%
40%
III ст.
II ст.
35,1%
I ст.
34,4%
20%
24,8%
4,9%
0%
Язвенная болезнь
НПВП-язвы
Эффективность консервативного лечения
пациентов с кровотечением из НПВП-язв
23,9%
76,1%
No gaster – no problem
Операции при кровоточащих
НПВП-язвах:
• Пациенты пожилого и старческого
возраста
• Выраженная сопутствующая патология
• Тяжелая кровопотеря
• Множественные язвы
• Необходимость обширных резекций
желудка
• Патогенетическая необоснованность
резекции желудка при НПВП-язвах
НПВП-индуцированные язвы:
объем оперативного вмешательства - ?
(секционный препарат)
Особенности НПВП-язв,
осложненных кровотечением
Пациенты пожилого и старческого возраста
Выраженная сопутствующая патология
Стертая клиническая симптоматика гастропатии
и кровотечения
Тяжелая кровопотеря
Быстропрогрессирующая декомпенсация
постгеморрагических расстройств
Летальность:
общая – 24,9%
послеоперационная – 100%
НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы,
осложненные перфорацией
Общая летальность
– 27,3%
НПВП-индуцированные
гастродуоденальные язвы
Варианты решения
проблемы
Пути решения проблемы
НПВП-язв, осложненных
кровотечением
Лечение
Профилактика
Прогнозирование
Летальность
25%
Исключение
НПВП-гастропатии
Группа риска по кровотечению
из НПВП-индуцированных язв
 Возраст старше 65 лет
 Хронические заболевания, требующие прием
НПВП
 Высокие дозы НПВП
 Применение 2-х и более НПВП
 Применение НПВП более 3 мес.
 Заболевания с системной дисциркуляцией
 Прием антикоагулянтов, антиагрегантов
традиционные
НПВП
Дефицит
простагландинов
в слизистой
оболочке
Кислотнопептический
фактор
Антисекреторная
терапия
Заместительная терапия
(синтетические
аналоги
простагландинов)
Снижение
резистентности
слизистой
оболочки
НПВП-индуцированное повреждение
слизистой оболочки желудка и ДПК
Ингибиторы протонной помпы
vs. H2-блокаторы
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,74
0,62
Н2-блокаторы
Ингибиторы протонной промпы
Относительный риск развития ЖК-кровотечений (95% ДИ)
A. Lanas et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding. GUT online, 2006.
Эффективность лечения пациентов с
НПВП-язвами ингибиторами протонной
помпы (7 суток терапии)
Двенадцатиперстная
кишка
Желудок
93%
37%
Sung J., 2000; Rodrigues G., 2002
Принципиальная (не)возможность
профилактики альтерации
Желчные
кислоты
Ингибитор
протонной помпы
HCl - пепсин
Алиментарные
факторы
Прямое
токсическое
действие НПВП
Активированные
протеазы,
липазы
Токсины
бактерий
Этанол
…..
…..
…..
традиционные
НПВП
Оптимизация терапии
НПВП
Дефицит
простагландинов
в слизистой
оболочке
Кислотнопептический
фактор
Снижение
резистентности
слизистой
оболочки
НПВП-индуцированное повреждение
слизистой оболочки желудка и ДПК
Механизм действия НПВП
Арахидоновая
кислота
ЦОГ-1
КОКСИБЫ
ЦОГ-2
фермент циклооксигеназа 1
фермент циклооксигеназа 2
Постоянно активна.
Отвечает за физиологические
реакции.
синтезируется при воспалении
традиционные
X
НПВП
Желудок
Кишечник
Почки
….
X
Зона воспаления:
· Макрофаги
· Тучные клетки
· Эндотелиоциты
Простагландины
1982г.
Нобелевская премия по физиологии и
медицине
за «исследования биологических
эффектов простагландинов и близких
к ним веществ»
Sune Bergstrom Bengdt Samuelsson
John Vane
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (СОХ-2)
КОКСИБЫ
Критерий селективности НПВП
в отношении ЦОГ-2
(критерий безопасности НПВП)
- отсутствие
дозозависимой
гастротоксичности
Дозозависимая токсичность НПВП
(10006 + 24078 пациентов в исследованиях)
М
ел
ок
с
ик
а
м
ли
д
Н
им
ес
у
се
н
ро
к
Н
ап
Ке
то
пр
о
ф
ен
ин
И
нд
ом
ет
ац
ф
ен
И
бу
пр
о
Д
ик
ло
ф
ен
ак
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Частота язвообразования при применении Целебрекса
равна плацебо при любой дозировке
% Больных с язвами
30
* Достоверные отличия от всех остальных
лечебных групп: Р<0,001
25
70/283*
20
15
10
5
19/295
8/205
8/164
16/303
8/130
0
Плацебо
Целебрекс, Целебрекс,
50 мгх2
100 мгх2
Целебрекс, Целебрекс,
200 мгх2
400 мг х2
Напроксен,
500 мгх2
Geis GS et al. Arthritis & Rheum 1998: 41 (9) Suppl: 1990A.
Данные в файле: Исследования 021 и 022
Мета-анализ 8 исследований (8405 пациентов)
(кровотечения – 32,1%)
16
14,4
14
12
9
8,6
10
9,8
8
6
3,1
2,7
4
1
2
к
Ке
то
ро
ла
М
ел
ок
си
ка
м
ме
та
ци
н
Ин
до
Ке
то
пр
оф
ен
ен
ак
Ди
кл
оф
г)
10
0м
(<
Ас
пи
ри
н
еб
ре
кс
0
Це
л
Относительный риск кровотечения (ДИ95%)
Риск кровотечения из гастродуоденальной зоны,
связанный с приемом НПВП
A. Lanas et al., 2006
Ингибиторы протонной помпы
vs. H2-блокаторы
6
5,09
5
3,83
4
3
2,12
2
1
0
НПВП
НПВП+ИПП
Целекоксиб
Относительный риск НПВП-индуцированной гастропатии (ДИ 95%)
B. Wolfe, J. Andersson. Journal of rheumatology, 2002, vol. 29, no3, pp. 467-473 .
НПВП:
эффективность с точки зрения
хирурга
• Противовоспалительный эффект и
обезболивание в послеоперационном
периоде
• Возможность конкуренции с опиоидами
• Способность купировать сильную
острую боль
Противовоспалительный эффект
при ингибиторовании ЦОГ-2
Синдром
локальной
воспалительной
реакции
Синдром
системной
воспалительной
реакции
Анальгетический эффект при
ингибиторовании ЦОГ-2
НПВП для послеоперационного
обезболивания
Выраженный
анальгетический и
противовоспалительный
эффект
Отсутствие
токсического влияния
на слизистую ЖКТ
Целекоксиб
200 – 800 мг
Целекоксиб
vs. синтетические опиоиды
O’Donnel JB. The effictiveness of a weak opioid medication vs COX-2 sNSAIDs in treating flare-up
of CLBP. Journal of International medical research. 2009;37(6); 1789-1802
Быстрое развитие обезболивающего эффекта –
быстрое действие в купировании острой боли
BAYER
Целекоксиб после экстракции зуба:
быстрота действия
минуты
60
>24 ч.
40
28
26
20
0
Целебрекс
Ибупрофен
Плацебо
171 больных, перенесших удаление 3-го моляра
Целекоксиб 400 мг vs ибупрофен 400 мг vs плацебо
(Cheung R.,2007)
Целекоксиб после экстракции зуба:
длительность эффекта
11
часы
11
8,5
9
7
Целебрекс
Ибупрофен
171 больных, перенесших удаление 3-го моляра
Целекоксиб 200 мг vs ибупрофен 200 мг
(Cheung R.,2007)
Длительность обезболивающего эффекта)
Целекоксиб: длительное обезболивающее
действие (амбулаторная хирургия)
>24 часов
24
20
16
12
10.16
10.58
10.56
8
4
0
1.51
Плацебо
Study N49-02-06-191
Celecoxib
50mg
Celecoxib
200mg
Celecoxib
400mg
Ibuprofen
400mg
Гибкий режим дозирования при острой и хронической
боли
1. НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2
являются эквипотенциально эффективными
анальгетиками для лечения острой боли;
2. После операций большого объема НПВП (в
т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) должны
являться базисным компонентом
мультимодальной анальгезии;
3. После операций среднего и малого объема
НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2)
могут применяться в виде монотерапии;
Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2-nd edition, 2005;
Guidelines on pain management. European Association of Urology, 2010
4. Дополнение НПВП введением
парацетамола повышает эффективность
обезболивания;
5. НПВП, ингибиторы ЦОГ-2 и
парацетамол являются важнейшими
компонентами мультимодальной
анальгезии;
Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2-nd edition, 2005;
Guidelines on pain management. European Association of Urology, 2010
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
+
БЕЗОПАСНОСТЬ
БЕЗОПАСНОСТЬ