Влияние ронколейкина на морфологию слизистой оболочки

4. Eamonn E. Chronic Intestinal Pseudo obstruction // Eamonn E.
(Foreword) Practical Guide to Gastrointestinal Function Testing. Medronic Gastrointestinal, 1997. P. 81–90.
5. Champion M. C. Treatment of Gastroparesis // Champion M. C.,
Orr W. C. (Foreword) Gastrointestinal Motility. Oxford, 1996. P. 108–147.
6. Quigiey E. M. M. Intestinal Pseudo-obstruction // Champion M. C.,
Orr W. C. (Foreword) Gastrointestinal Motility. Oxford, 1996. P. 171–199.
7. Sarna S. K. Cyclik motor activity; migrating motor complex //
Gastroenterology. 1986. Vol. 89. P. 386–395.
T. M. SEMENIKHINA, V. V. ONOPRIEV,
R. G. RYZHIKH, K. YU. MEZENCEVA
THE
EXPERIENCE
OF
USING
OF
ERYTHROMYCIN AT SURGERY FOR THE
CORRECTION OF MOTOR DISORDERS OF
STOMACH AND DUODENUM
On the basis of data of manometric researches
we developed the differentiated method of
prescription of erythromycin to patients with chronic
intestinal pseudo obstruction, taking into account
to its prokinetic effect motilinum is comparable to
erythromycin with doses from 3 to 4 mg/kg, but the
optimal dose per os is 3 and 3,5 mg/kg. Insufficient
clinical effect of medicaments therapy demands
raising a question about the necessity of surgical
operation.
Key words: chronic intestinal pseudo obstruction,
erytromycinum, gastroenterology, surgical.
Т. А. СМИРНОВА, Е. П. ПОНОМАРЕВА, Р. А. ХАНФЕРЯН,
О. В. БОРОВИКОВ, В. А. АВАКИМЯН, А. В. АВАКИМЯН
bkh“mhe pnmjnkeijhm` m` lnptnknch~
qkhghqŠni nankn)jh fekrdj` r ank|m{u “gbemmni
ankegm|~, `qqn0hhpnb`mmni q m. PYLORI
lrg %!%“*= K%…,= 1 2 jlkdn, C%,*,…,*= qj`k;
j3K=…“*,L %“3=!“2"……/L ,,…“*,L 3…,"!“,22, . j!=“…%=!
личных цитокинов. Степень выраженности инфильтрации зависит от степени обсемененности и «адгезии» НР [2, 17].
Помимо нейтрофилов в состав инфильтрата
собственной пластинки СОЖ входят Т- и В-лимфоциты, формирующие лимфоидные фолликулы, и
макрофаги. Ранее считалось, что взаимодействие с
лимфоцитами сводится к депрессии иммунного ответа, избирательной стимуляции Th2-клеток, тормозящих пролиферацию лимфоцитов и модулирующих коммитирование В-клеток, главным образом
в IgG-плазмоциты, а также нарушения полимеризации иммуноглобулинов [15]. В настоящее время
появилось достаточно работ, в которых доказано,
что при НР-ассоциированной ЯБЖ, большинство
клонов Т-клеток, выделенных из биоптатов СОЖ,
секретируют гораздо больше IFNγ, нежели IL-4, что
является характерным признаком Th1 типа иммунного ответа [4, 12]. В опытах in vitro НР стимулирует продукцию лимфоцитами периферической крови IL-12, который способствует дифференцировке
Т-лимфоцитов в Th1-клетки [16].
При нарушении клеточного обновления (дисрегенерации) под воздействием НР происходят атрофия, сопровождающаяся уменьшением количества нормальных желез, обеспечивающих секреторную функцию, и
кишечная метаплазия СОЖ [11]. При локализации язвы
в теле желудка кишечная метаплазия определяется в
антруме в 47,4%, в теле – в 6,2%, при локализации в пилорическом отделе – соответственно в 32% и 2%. Это
позволило в последнее время кишeчную метаплазию
СОЖ отнести к признакам хеликобактерной инфекции
УДК 616.33-002.44:08.615.37
Микроскопические изменения слизистой оболочки
(СО) при язвенной болезни желудка (ЯБЖ) подробно
описаны многими авторами [3, 23] и характеризуются
некрозом с деструкцией, захватывающей не только
эпителий СО, но и подслизистый и мышечный слои. В
этом главное отличие язвы от эрозии, представляющей
собой дефект только эпителия. Кроме того, доказано,
что заживление язвы происходит путем рубцевания
(поврежденный мышечный слой не регенерирует, а замещается соединительной тканью), а эрозия эпителизируется без рубцевания.
В слизистой оболочке желудка (СОЖ), окружающей
язву, можно выделить две зоны. Вблизи края язвы преобладают повреждения поверхностного эпителия, который разрыхлен, вакуолизиорован и обильно инфильтрирован полиморфно-ядерными эпителиоцитами.
В собственной пластинке воспаление выражено значительно меньше. Это периульцеральное воспаление
связано с реакцией на наличие самой язвы, и бактерии
H. pylori (НР) здесь не выявляются. Несколько отступя
от края язвы, морфологические изменения выражены
в основном в покровно-ямочном эпителии, при этом в
собственной пластинке определяется обильная гранулоцитарная инфильтрация, где в большинстве случаев
и выявляются НР [2, 4].
Под воздействием НР развивается нейтрофильная инфильтрация СОЖ. Она стимулируется как
непосредственно НР, которые выделяют водорастворимый белок, активирующий нейтрофилы [14],
так и опосредованно, путем стимуляции секреции
IL-8 эпителиоцитами желудка, а затем запуском
всего воспалительного каскада с секрецией раз-
123
А
Б
Рис. 1. Динамика морфологических изменений СОЖ
в зависимости от метода терапии через 1 (А) и 3 (Б) мес.
124
[2, 13, 21]. Известно, что атрофия и кишечная метаплазия СОЖ являются предраковым состояниям желудка
[7, 20, 10].
Сведения о дальнейших преобразованиях зон
кишечной метаплазии немногочисленны и неоднозначны. Наряду с дисплазией ее участков имеются факты регрессии метаплазии с восстановлением структуры СОЖ [2, 22]. В настоящее время
обратимость атрофии СОЖ не доказана, т. к. после
эрадикации НР степень выраженности достоверно
не уменьшается [18].
Оптимальным исходом любой репаративной регенерации является res-titutio ad integrum, то есть
полное восстановление структуры утраченной ткани. В желудке полное восстановление СОЖ наступает только при заживлении эрозий, острых язв и
при артифициальных повреждениях: биопсии, эндоскопической полипэктомии [2, 8, 19]. При ЯБЖ
заживление происходит с разрастанием соединительной ткани, проникающей в подслизистую и
субсерозную основы, между волокнами собственной мышечной оболочки, вызвая ее склероз и своеобразную фрагментацию [6, 2]. Строение СОЖ при
этом полностью не восстанавливается: в участках
рубцевания снижена оксигенация тканей, повышена проницаемость сосудов микроциркуляторного
русла, и это может служить одной из важных причин рецидивирования язв [5, 24].
Таким образом, для ЯБЖ типичны атрофия СОЖ
в краях язвы, разрастание соединительной ткани и
метаплазия эпителия, при этом обнаружение нейтрофильной инфильтрации и лимфоидных фолликулов в
гастробиоптатах рассматривается как признак хеликобактерной инфекции.
Целью настоящего исследования явилось определение клинико-морфологической и микробиологической эффективности лечения ЯБЖ, ассоциированной с Helicobacter pylori, препаратом рекомбинантного
IL-2 – Ронколейкином («Биотех», С.-Петербург) без
применения антибактериальных препаратов.
l=2
!,=/ , 2%/
Работа основана на результатах клинико-лабораторного и инструментального обследования больных
язвенной болезнью желудка, ассоциированной с НР,
получавших консервативное лечение в гастроэнтерологическом центре поликлиники СКАЛ (ГЦ СКАЛ)
МУЗ городской больницы № 2 Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения.
Под наблюдением и на лечении находилось 108 больных ЯБЖ: 77 мужчин и 31 женщина в возрасте от
21 года до 55 лет (средний возраст 45,3±3,6 года). Все
больные ЯБЖ методом случайной выборки были разделены на 2 группы: I – основная – 43 больных ЯБЖ
(32 мужчины и 11 женщин, средний возраст 45,6±3,7
года), в лечении которых использован ронколейкин;
II – группа сравнения – 65 больных ЯБЖ (45 мужчин
и 20 женщин, средний возраст 45,5±2,8 года), лечение
которых проводилось по традиционной антисекреторно-антибактериальной схеме. В качестве контроля
(III группа) нами обследовано 30 здоровых добровольцев (22 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 20 до 56 лет
(средний возраст 43,4±3,5 года). Обследование больных проводилось до начала терапии, через 1, 3 месяца
и 3 года после ее окончания.
Всем больным ЯБЖ и волонтерам проведено комплексное клинико-инструментальное обследование,
в том числе фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с
биопсией и морфологическим исследованием СОЖ,
рН-метрия. Наличие обсеменения НР до лечения определяли при помощи быстрого уреазного теста, микробиологическим и гистологическим (окраска парафиновых срезов по Романовскому–Гимзе) методами
в соответствии со стандартным протоколом, после
лечения – уреазным и микробиологическим методами. Сравниваемые группы больных ЯБЖ по основным
А
Б
Через 1 мес.
Через 3 мес.
Через 3 года
Рис. 2. Наличие инфицированности НР (А) и рецидивов ЯБЖ (Б)
в зависимости от метода терапии
клиническим параметрам (возрасту, полу, длительности язвенного анамнеза, локализации язвенного дефекта, наличию сопутствующих заболеваний) сопоставимы. Все больные ЯБЖ, включенные в обследование,
были инфицированы НР. Все это позволило провести
сравнительную оценку эффективности примененных
схем лечения.
Методика введения рекомбинантного ИЛ-2 – ронколейкина была разработана А. В. Авакимяном в 2000 г.
на кафедре клинической иммунологии и аллергологии
Кубанского государственного медицинского университета и в Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии в период работы над
диссертацией на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук [1].
Введение раствора ронколейкина осуществлялось
с интервалом 72 часа по 3 процедуры на курс. В трех
случаях (при диаметре язвенных дефектов более 2 см
и неполной эпителизации после трех инъекций) количество введений увеличивалось до 5.
Ронколейкин, растворенный в 0,9%-ном растворе
хлорида натрия, вводился параульцерально в подслизистую в 4–6 точек, а также внутривенно (медленно,
капельно, в течение 4–5 часов) с добавлением 5–8 мл
10%-ного раствора альбумина.
Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с помощью программы Microsoft
Exel 7,0 (Windows 98). Для выявления достоверности
различий использовали критерий Стьюдента.
При оценке клинической эффективности лечения использовались модифицированные критерии
А. А. Фишера и О. С. Радбиль [9]: сроки заживления
язвенного дефекта по данным ФГДС, динамика морфологических изменений СОЖ, наличие рецидивов, а
также наличие инфицированности НР.
p
ƒ362=2/ , %K“3›
…,
Заживление язвы в основной группе наступило в течение 10,79±0,46 дня, а в группе сравнения – 35,23±1,58
(р<0,001). К месячному сроку мониторинга заживление
язвы наблюдалось у 93,1% (40 чел.) пациентов I группы
и лишь у 72,3% (47 чел.) – II группы.
До начала терапии в краях язвы больных обеих
групп по данным морфологического исследования
выявлялся атрофический гастрит; в воспалительном
инфильтрате – выраженная нейтрофильная, плазмоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация со скоплениями клеток по типу лимфоидных фолликулов,
кишечная метаплазия покровно-ямочного и железистого эпителия. Выявленные изменения СОЖ, как известно, являются характерными морфологическими
признаками хеликобактериальной инфекции. К месячному сроку мониторинга у 51,2% больных I группы
отмечались значительное уменьшение воспалительного инфильтрата и полное отсутствие лимфоидных
фолликулов, а «опасная» в плане онкологической настороженности кишечная метаплазия покровно-ямочного и железистого эпителия отсутствовала у 60,46%
пациентов. В гастробиоптатах пациентов II группы на
этом сроке в 73,8% обнаруживалась инфильтрация
со скоплениями лимфоидных фолликулов, и, хотя
нейтрофильная и плазмоцитарная реакции уменьшались, кишечная метаплазия покровно-ямочного и
железистого эпителия сохранялась у 72,3% больных
этой группы (рис. 1А).
На 3-м месяце мониторинга у 95,35% пациентов
основной группы полностью отсутствовали воспалительные изменения СОЖ, у 81,4% не наблюдались кишечная метаплазия покровно-ямочного и железистого
эпителия и явления фиброза. У пациентов II группы на
этом сроке мониторинга нейтрофильная и плазмоцитарная инфильтрация СОЖ уменьшались, но скопления лимфоидных фолликулов сохранялись у 26,15%
больных, а кишечная метаплазия покровно-ямочного
и железистого эпителия – в 36,92% случаев (рис. 1Б).
Данный факт свидетельствует о том, что ронколейкин
нормализует морфологическую структуру СОЖ, что,
вероятно, является следствием его многофакторного
125
цитопротективного и стимулирующего нормальную регенерацию действия.
Следует отметить, что у пациентов основной группы язвы эпителизировались без образования рубца в
46,5% (20 чел.), тогда как в группе сравнения безрубцовое заживление имело место лишь у 10 чел. – 15,38%
(рис. 2Б).
g=*
…,
Таким образом, предлагаемый метод комплексного лечения ЯБЖ, ассоциированной с Helicobacter
pylori, с использованием системной и локальной
(параульцеральной) иммунотропной терапии ронколейкином является клинически и патогенетически обоснованным, приводит к быстрой полноценной
эрадикации Helicobacter pylori без применения антибактериальных препаратов, значительно уменьшает
сроки заживления язвы, способствует быстрому восстановлению нормальной морфологической структуры СОЖ с исчезновением лимфоидной инфильтрации и кишечной метаплазии. Отсутствие побочных
эффектов, простота методики введения, высокий
терапевтический эффект позволяют использовать
предлагаемый метод комплексного лечения ЯБЖ как
в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
Поступила 15.12.06 г.
P. B. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter
pylori have a T helper cell 1 phenotype // Gastroenterology. 1998.
Vоl. 114, № 3. Р. 482–492.
13. Eidt S., Stolte M. Prevalence of intestinal metaplasia in
Helicobacter pylori gastritis // Scand. J.Gastroenterol. 1994. Vоl. 29.
P. 607–610.
14. Evans D. J., Evans D. G., Takemura T. et al. Characterization
of Helico-bacter pylori neutrophil-activating protein // Infect. Immun.
1995. Vоl. 63. P. 2213–2220.
15. Fan X. J., Chua A., Shahi C. N. et al. Gastric T lymphocyte
responses to Helicobacter pylori in patients with H.pylori colonization //
Gut. 1994. Vоl. 35. P. 1379–1384.
16. Haeberle H. A., Kubin M., Bamford K. B. et al. Differenntial
stimulation of interleukin-12 (IL-12) and IL-10 by live and killed
Helicobacter pylori in vi-tro and assotiation of Il-12 production with
gamma interferon-producing T-cells in the human gastric mucosa //
Infection and Immunity. 1997. Vоl. 65, № 10. P. 4229–4235.
17. Khulusi S., Mendall M. A., Patel P. Helicobacter pylori infection
density and gastric inflammation in duodenal ulcer and non-ulcer
subjects // Gut. 1995. Vоl. 37. P. 319–324.
18. Kuipers E. J. Helicobacter pylori and the risk and management
of associ-ated diseases: gastritis, ulcer disease, atrophic gastritis
and gastric cancer // Aliment. Pharmacol.Ther. 1997. № 11. Suppl 1.
P. 71–88.
19. Lacy E. R., Morris G. P., Cohen M. M. Rapid repair of the
ЛИТЕРАТУРА
1. Авакимян А. В. Эндоскопическое лечение язвенной болезни желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. Краснодар, 1999.
24 с.
surface epithe-lium in human gastric mucosa after acute superficial
injury // J.Clin. Gastro-enterol. 1993. Vоl. 17. Suppl 1. P. 125–135.
20. Molloy R. M., Sonnenberg A. Relation between gastric cancer
and previous peptic ulcer disease // Gut. 1997. Vоl. 40. P. 247–252.
2. Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х,
1998. 362 с.
3. Василенко В. Х., Гребенев А. Л., Шептулин А. А. Язвенная болезнь. М.: Медицина, 1987. 320 с.
4. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.:
Медпрактика-М., 2003. 411 с.
5. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А., Гаджиева
М. Г. Микроциркуляторные нарушения при хронических эрозиях
желудка // Клин. мед. 2003. № 6. С. 37–42.
6. Кононов А. В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек (биопсийное исследование). Омск, 1993. 319 с.
7. Пасечников В. Д., Котелевец С. М., Чуков С. З., Мос-
21. Morales T., Sampliner R., Bhattacharyya A. Intestinal
metaplasia of the gastric cardia // Am. J.Gastroenterol. 1997. Vоl. 92.
P. 414–418.
22. Oohara T., Tohma H., Aono G. Intestinal metaplasia of
regenerative epi-thelia in 549 gastric ulcers // Hum.pathol. 1983.
Vоl. 14. P. 1066–1067.
23. Szabo S., Kusstatscher S., Sandor Z., Sakoulas G. Molecular
and cellular basis of ulcer healing // Scand.J.Gastroenterol. 1995.
Vоl. 21. Suppl 1. P. 93–97.
24. Tarnawski A., Tanoue K., Santos A. M., Sarteh I. J. Cellular
and molecular mechanisms of Gastric ulcer healing. Is the quality of
mucosal scar affected by treatment? // Scand. J. Gastroenterol. 1995.
Suppl 210. P. 9–14.
товов А. Н. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori – ассоциированном
гастрите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004.
Т. 14, № 1. С. 26–32.
T. A. SMIRNOVA, E. P. PONOMAREVA,
R. A. KHANFERYAN, O. V. BOROVIKOV,
V. A. AVAKIMYAN, A. V. AVAKIMYAN
8. Потехин П. П., Пауков В. С. Проблема регенерации
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при эрозивноязвенных поражениях // Арх. пат. 1995. № 2. С. 68–70.
9. Фишер А. А., Радбиль О. С. Критерии оценки эффективности лечения язвенной болезни. Обзор литературы // Новости
INFLUENCE OF THE RONKOLEIKIN ON
THE MORPHOLOGY MUCOSE OF STOMACH
AT ILL OF ULCERS DISEASE ASSOCIATED
WITH H. PYLORI
медицины: Экспресс-информация. (Вып. 11–12.) М., 1985. 83 с.
10. Фокс Джеймс, Вонг Тимоти. Helicobacter pylori – все-таки
нехороший микроб (Пер. с англ.) // Международный медицинский
журнал. 2001. № 11. С. 537–539.
11. Шкитин В. А., Шпирна А. И., Старовойтов Г. Н. Роль
Helicobacter pylori в патологии человека // Клиническая микробио-
Been suggested by authors the complex method
of treatment ulcers of stomach, associated with
Helicobacter pylori with using Ronkoleikin brings
to quick and full-value eradication without ghost
effects which brings to the decrease of the terms of
treatment.
логия и антибактерильная терапия. 2002. № 3. С. 11–40.
12. Bamford K. B., Fan X., Crowe S. E., Leary J. F., Gourley
126
W. K., Luthra G. K., Brooks E. G., Graham D. Y., Reyes V. E., Ernst
Key words: ulcers of stomach, Helicobacter pylori,
Ronkoleikin.