РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ В ПОДДЕРЖАНИИ
advertisement
pean Congress of Endocrinology, Lion. – 2003. 53. Ordonez N., Balch Z., MatiasGuiu X., et al. Undifferetiated (anaplastic) carcinoma / Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs // IARCPress, Lion. – 2004. – P.77 80. 54. Passler C., Scheuba C., Prager G., et al. Anaplastic (undif ferentiated) thyroid carcinoma // Langebeck s Arch. Surg. Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 – 1999. – Vol. 384. – P.284293. 55. Pierie JP., Muzikansky A., Gaz R.D., et al. The effect of sur gery and radiotherapy on outcome of anaplastic thyroid car cinoma // Ann.Surg.Oncol. – 2002. – Vol. 9, № 1. – P.5764. 56. Reynolds R.M., Weir J., Stockton D.L., et al. Changing trends in incidence and mortality of thyroid cancer in Scotland // Clin. Endocrinol. – 2005. – № 2. – P.156162. Адрес для переписки: 664003, г. Иркутск, ул. Красного восстания, 1, Пинский Семен Борисович зав. кафедрой общей хирургии, профессор, тел. (3952) 228829. © СИМОНОВА Е.В., ПОНОМАРЕВА О.А. – 2008 РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ В ПОДДЕРЖАНИИ ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА Е.В. Симонова, О.А. Пономарева (Иркутский государственный медицинский университет, ректор – д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра микробиологии, зав. – д.м.н., проф. Р.В. Киборт) Резюме. В обзоре литературы излагаются современные представления о значении нормальной микрофлоры в поддер жании здоровья человека, рассматриваются межмикробные взаимоотношения и связи в экологической системе «мак роорганизм – микроорганизмы». Ключевые слова: нормальная микрофлора, микробиоценоз, характеристические виды, комменсализм, мутуализм, ан тагонизм. THE ROLE OF NORMAL MICROFLORA IN SUPPORTING HUMAN HEALTH E.V. Simonova, O.A. Ponomareva (Irkutsk State Medical University) Summary. There are some modern ideas about the meaning of normal microflora in supporting human health. Intermicrobe relations and connections in ecological system «macroorganism – microorganisms» are considered. Key words: normal microflora, microbiocenosis, characteristic kinds, commensalism, mutualism, antagonism. Микроорганизмы – наиболее древняя форма орга щих строго специфические функции внутри биоцено низации жизни на Земле, представляющая собой мно за и отличающихся от микрофлоры других микробио гочисленную и разнообразную группу [16]. J. Lederberg ценозов, но работающих в интересах экологической указывает на невероятные возможности генетического системе «макроорганизм – микрофлора» [49]. Совокуп разнообразия микроорганизмов при постоянном дей ность микробных сообществ, разнообразных по своей ствии факторов естественного отбора для адаптации к численности и видовому составу, в различных биото условиям внешней среды [52,53]. пах определяют нормальный микробиоценоз человека В процессе эволюции представители мира микро [1]. Формирование экосистемы «макроорганизм – мик бов, переходя на симбиотические взаимоотношения, роорганизм» происходит через процесс сукцессии, т.е. адаптировались к существованию в организме челове последовательной смены одних микроорганизмов в ка [2,7]. биоценозе другими видами с образованием устойчиво С современных позиций микрофлору человека сле го и стабильного микробного сообщества [60]. дует рассматривать как совокупность множества мик В естественной среде человека микроорганизмы на робных сообществ, занимающих многочисленные эко ходятся в сложных микробных ассоциациях, внутри ко логические ниши (биотопы) на коже и слизистых обо торых складываются разнообразные формы их взаимо лочках всех открытых внешних полостей макроорганиз отношений (рис. 1). ма [22,39]. В основе заселения микроорганизмов в био Поскольку основным регулирующим фактором в топах лежит комплекс факторов, определяющих его микробиоценозе являются питательные вещества, обес физикохимические свойства: рН среды, парциальное печивающие заселение экологической ниши микроор давление газов ткани, вязкость, температура, специфи ганизмами, их следует разделить на метаболически за ческая метаболи ческая активность Симбиотическое ткани, ее функцио взаимодействие микроорганизмов в нальная нагрузка, а микробиоценозе также наличие пи тательного субстра метаболически зависимые метаболически независимые та [3,14,26,28]. Это и создает условия «0» «±» «» «» «+» «±» для формирования Нейтрализм Комменсализм Антагонизм симбиотических Мутуализм Комменсализм Антагонизм групп, выполняю Рис. 1. Типы межмикробного взаимодействия. 20 Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 висимые группы и метаболически несвязанные между собой [32]. В симбиотической группе, существующей на основе мутуалистических взаимоотношений, уста навливается и закрепляется такое разделение метабо лических функций между микроорганизмами, при ко тором взаимный обмен их метаболитами становится неизбежным и обязательным [8]. Bifidobacterium sp. и другие микроорганизмы, продуцирующие органичес кие кислоты в биотопе, смещают рН среды в кислую сторону, создавая благоприятные условия для роста дрожжей рода Candida, которые в свою очередь обога щают среду обитания этой группы бактерий аминокис лотами и витаминами, необходимыми для их нормаль ного метаболизма [33]. Вместе с тем, в структуре микробиоценоза можно встретить сосуществующие микробные ассоциации, не являющиеся микробами одной трофической группы, но способные оказывать взаимное влияние через конеч ные продукты своего метаболизма. При метаболичес ки зависимом комменсализме конечный продукт жиз недеятельности одного микроорганизма является ис точником питания для другого. Так, Veillonella sp. мо жет использовать в метаболическом процессе только молочную кислоту, которую для нее образуют Bifidobacterium longum, как конечный продукт разложе ния глюкозы. При этом они вступают в биоценозе во взаимозависимые взаимоотношения в форме коммен сализма [39]. В естественных условиях развития микробных со обществ нередко могут наблюдаться явления, при ко торых один вид микроорганизмов тем или иным спо собом угнетает или полностью подавляет рост и разви тие других видов. Явление антагонизма широко распро странено среди бактерий и грибов. Конкурентные фор мы взаимоотношений в микробиоценозе формируют ся вследствие конкуренции микроорганизмов за пита тельные вещества. Это, как правило, связано с тем, что они имеют одинаковые потребности в какомлибо суб страте, присутствующем в ограниченном количестве. Правом получить его будет обладать тот микроорга низм, который имеет более высокую метаболическую активность или скорость размножения. Например, бак терии подавляют рост актиномицетов, так как быстрее размножаются, а, следовательно, снижают уровень пи тательных веществ в условиях их обитания [32]. Неко торые микроорганизмы, обладающие протеолитичес кими ферментами, например, бактерии рода Clоstridium, проявляют по отношению к другим микробам насиль ственный антагонизм, при котором в условиях недо статка в среде питательных веществ могут использовать в качестве источника питания преимущественно про дукты лизиса живых клеток других бактерий [8]. Иног да наряду с кислыми продуктами обмена отдельные микроорганизмы образуют нейтральные продукты об мена, например спирты, которые также могут тормо зить развитие некоторых видов микробов (например, бактерий рода Proteus) [10]. В частности, вызывает ин терес способность отдельных кислоторезистентных лактобактерий пролиферировать в желудке и конкури ровать с Helicobacter pylori за органический субстрат, спо собствуя поддержанию его концентрации в норме [4,25,27,48]. Кроме того, есть формы взаимоотношений между микробами, когда обе популяции развиваются незави симо друг от друга, формируя отношения нейтралис тов. У нейтралистов нет общего источника питания, и они не продуцируют биологически активные вещества, которыми могли бы ингибировать друг друга. Такую форму взаимоотношений можно наблюдать между мик роорганизмами разных систематических групп, напри мер, между прокариотическими микроорганизмами (например, бактериями рода Bacteroides, Leptotrichia) и эукариотами (например, Entamoeba gingivalis), относя щихся к биотопу полости рта [12,43]. В структуре микробиоценоза всегда можно выделить группы микроорганизмов, не связанных между собой метаболически, но при этом одни из них, развиваясь независимо от других, привносят новые свойства в эко систему, являясь синергистами для другой микрофло ры. Такой характер взаимоотношений можно наблюдать между аэробами и анаэробами, находящимися в одной экологической нише человека. Аэробы поглощают кис лород, создают условия для развития анаэробов, кото рые обеспечивают их продуктами своей жизнедеятель ности [55]. Примером активного антагонизма в естественных условиях развития микроорганизмов в биотопе может служить популяция уробактерий, в присутствии моче вины образующих аммиак, что приводит к значитель ному подщелачиванию среды и к подавлению некото рых видов микроорганизмов, не влияя на развитие са мих уробактерий [8]. Активный антагонизм может быть связан с подавлением развития одних форм микробов другими с помощью образования и выделения конеч ных продуктов метаболизма в окружающую среду, об ладающих антимикробной активностью (бактериоци нов, антибиотических веществ и других). Например, плесневые грибы выделяют антибиотики, активные в отношении многих групп микроорганизмов (бактерий, актиномицетов и др.) [32]. Антагонизм может носить характер подавления одной из симбиотических групп, сожительствующих в биотопе, а также характер взаим ного угнетения нескольких участников ассоциаций. Антагонистические взаимоотношения в симбиотичес кой системе могут приводить к бактериостатической или бактерицидной активности, сопровождаться ра створением ингибируемого микроорганизма [1]. В ре зультате антагонизма между бактериями, постоянно стремящихся к росту своей популяции и расширению сферы ее обитания, сдерживается их бесконтрольный рост и нарушение микроэкологического равновесия. Микрофлора, населяющая организм человека, в биотопе может находиться либо в свободном состоянии, либо в связанном, формируя биопленку. Нефиксиро ванная микрофлора слущивается с поверхности био пленки и выбрасывается во внешнюю среду с выделе ниями человека (например, со слюной, с испражнени ями). Микрофлора, формирующая биопленку, закры вает рецепторы от внешнего посягательства, тогда как свободно живущие микроорганизмы через свои продук ты метаболизма вступают в конкурентные взаимодей ствия с чужеродной микрофлорой [45]. Биопленка – особая форма организации микрофлоры в организме человека. Она представляет собой хорошо взаимодей 21 Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 ствующее сообщество микроорганизмов, состоящее из бактерий одного или нескольких видов, занимающих чувствительные рецепторы в макроорганизме и коло низирующие на них, а также отделенных от внешней среды структурой, являющейся производной продук тов жизнедеятельности микроорганизмов и клеток тка ней, на которых они адгезируют. Специальные иссле дования показали, что в биопленке поиному, в срав нении с чистыми культурами бактерий, происходят их многочисленные физиологобиологические процессы [58]. Сообщество организует единую генетическую си стему, устанавливающую поведенческие формы для чле нов биопленки, определяющую их пищевые (трофичес кие), энергетические и другие связи между собой и вне шним миром. Последнее получило специальное назва ние – «социальное поведение микроорганизмов» («quorum sensing») [3,17]. Установлено, что поведенчес кие функции микроорганизмов в составе биопленки детерминируются плазмидными генами [45,46,58]. Ре акция микроорганизмов на изменения условий окру жающей среды в биопленке существенно отличается от реакции каждого отдельного вида в монокультуре. Та кая организация обеспечивает ее функциональную ста бильность и, следовательно, является залогом конку рентного выживания в условиях внешней среды [51]. Характер взаимного влияния микроорганизмов друг на друга зависит от ряда факторов. К их числу следует отнести агрегирующую способность микрофлоры в биотопе, за счет возможности фиксироваться на стро го специфическом рецепторе чувствительной клетки ткани макроорганизма [11]. Этот процесс осуществля ется при специфическом лигандрецепторном взаимо действии адгезинов с определенным рецептором [20,23, 47,56,57]. Функцию адгезинов у бактерий могут выпол нять лектины, отличающиеся вариабельностью хими ческого строения и являющиеся специфическими для каждого вида, а также пили общего типа у грамотрица тельных бактерий и компоненты пептидогликана у грамположительных [35]. За счет указанных выше осо бенностей происходит формирование индивидуаль ного варианта нормальной микрофлоры в различных биоценозах. В то же время, адгезия носит не только выраженную видовую специфичность, но и тканевую. Так, например, Bacteroides sр., изолированные со сли зистой полости рта крыс, не способны фиксироваться на аналогичных клетках других животных и, более того, не могут длительно колонизировать носоглотку или кишечник этого же животного [61]. Специфика расселения различных микробных по пуляций по отдельным биотопам макроорганизма кор реллирует со сложившимися там условиями для обита ния микроорганизмов. Количество и доступность пи тательных веществ в биотопе определяют колонизаци онную активность нормальной микрофлоры в нем. Из вестно, что недостаток или избыток того или иного ме таболита служат сигналом для адаптивных изменений в соответствующем звене микроэкологической систе мы [60]. Толстая кишка – коллектор пищевых отходов, являющихся великолепным питательным материалом для развития многочисленных микроорганизмов. По этому общее количество жизнеспособных микроорга низмов в 1 г фекалий возрастает до 10101012, а ее каче ственный состав усложняется до 400 и более видов с общей биомассой около 1,5 кг. В силу столь высокой заселенности микрофлорой толстая кишка несет и са мую большую функциональную нагрузку, по сравнению с другими биотопами ЖКТ [10]. В отличие от нее, удель ное количество микроорганизмов тощей кишки колеб лется в пределах 102105 бактерий в 1 г содержимого, что во многом объясняется невысоким содержанием в ней питательных веществ [41]. Физикохимическое состояние биотопа выступает селектирующим фактором для отбора микрофлоры в нем. Например, изза высокой кислотности микроби оценоз желудка достаточно скуден. Микроорганизмы, способные сохранять свою жизнедеятельность в кис лой среде и в присутствии пепсина (Lactobacillus acidophillum, Enterococcus sp., грибы рода Candida и др.), локализуются преимущественно в пилорической его части. Активная перистальтика, секреторные иммуно глобулины (IgA, IgЕ) и ферменты также непосредствен но участвуют в регуляции численности микроорганиз мов в желудке [13]. Симбиотические взаимоотношения между организ мом хозяина и его микрофлорой, эволюционно сфор мировавшиеся в результате длительной адаптации, предполагают наличие сложного и многогранного ме ханизма, реализуемого на метаболическом, регулятор ном, внутриклеточном и молекулярногенетическом уровнях. Эти отношения являются жизненно важны ми как для человека, так и для заселяющих его орга низм микробных популяций. Все локальные микроэко системы тесно взаимодействуют между собой и с орга низмом хозяина, образуя единую симбиотическую си стему, стабильно существующую за счет наличия слож ных и разнообразных механизмов регуляции [4]. Среди микрофлоры, заселяющей разные экологи ческие ниши организма человека, выделяют индиген ную (аутохтонную) микрофлору и заносную, то есть привнесенную в организм извне [9,30] (рис. 2). Состав индигенной микрофлоры определяют ха рактеристические виды микроорганизмов, число кото рых невелико, но концентрация всегда значимо выра жена. Например, частота обнаружения Streptococcus. mutans, Str. salvarius, Str. mitis в слюне и зубодесневых карманах составляет 100,0% случаев, а концентрация каждого из них достигает 105108 в 1 мл. слюны [12]. Именно характеристические группы микроорганизмов определяют механизмы формирования стабильности в биотопе. Для них было принято определение «базовая симбиотическая единица», т.е. то наименьшее число видов, которое способно совместно существовать в кон курентных условиях и при котором ни один из них не смог бы выжить самостоятельно в данных условиях внешней среды [39]. Стабилизирующая микрофлора разнообразна по видовому спектру, но присутствует в биотопе в низких титрах. Например, бактерии рода Klebsiella, Escherichia, Aerobacter, являясь стабилизиру ющей микрофлорой полости рта, обнаруживаются только в слюне в 2,015,0% случаев, их концентрация в 1 мл слюны не превышает 102 [12]. Основное влияние стабилизирующей микрофлоры направлено на поддер жание базовой симбиотической единицы. Характер взаимодействия организма человека с его собственной, нормальной микрофлорой, определяет его гомеостаз и носит симбиотический характер. Мик 22 Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 рофлора и макроорганизм оказываются взаимозависи мыми друг от друга. Степень их взаимозависимости ва рьирует от нейтрализма до комменсализма и полного мутуализма, а также включает и такой вид межвидовых связей как паразитизм [1,34]. живают клеточный и гуморальный иммунитет челове ка. Установлено, что у безмикробных животных недо развиты лимфоидные органы, снижено количество лей коцитов, отсутствуют плазматические клетки в кишеч нике, продуцирующие IgA [40]. Кроме того, у этих же Нормальная микрофлора человека Индигенная микрофлора (микроорганизмы нормального микробиоценоза, занимающие определенные биотопы здорового организма) Базисная микрофлора Стабилизирующая микрофлора Заносная (привнесенная) микрофлора экзогенная Транзиторная микрофлора (растительного, животного, человеческого происхождения) Персистирующие формы патогенов эндогенная Микробы иммигранты (транслоцирующие в биотоп случайно) Живые культуры вакцинных штаммов Рис. 2. Микрофлора тела человека. Во взаимоотношения с макроорганизмом в форме комменсализма чаще всего вступают стабилизирующие виды микроорганизмов, входящие в структуру микро биоценоза. Комменсалам принадлежит основная фун кция по обеспечению защиты макроорганизма от чу жеродной микрофлоры [5,18,44]. Взаимодействуя с ре цепторами клетки, комменсалы инициируют образова ние биопленки. При этом предотвращается заселение макроорганизма посторонними микроорганизмами [54,62]. Комменсалы являются деструкторами многих химических веществ, поступающих через эндоплазма тическую сеть на поверхность эпителиальных клеток, которые используют в качестве питательных субстра тов [3]. Предполагается, что у взрослого человека мик роорганизмы кишечника перерабатывают ежегодно до 50 кг материала эндогенного происхождения (слущен ных эпителиальных клеток, пищеварительных сосков и т.д.) [26]. Микроорганизмыкомменсалы, населяю щие кожу и слизистые, по убеждению Б.А. Шендерова, являются одним из главных механизмов защиты мак рорганизма от потенциально токсигенных и мутаген ных соединений, поступающих с пищей, водой, возду хом или образующихся внутри него [40]. Кроме того, микроорганизмыкомменсалы, являются резервуаром хромосомных и плазмидных генов. Огромный пул ге нетического материала и его изменчивость, а также высокая скорость размножения микробных клеток обуславливают колоссальные адаптационные возмож ности микрофлоры человека [39,52]. Реакция организма хозяина на многочисленные микроорганизмы, обитающие на его коже и слизистых, – важный компонент иммунологического гомеостаза [19]. Комменсалы играют роль антигенного стимулято ра иммунной системы, индуцируют образование низ ких титров антител, опсонинов, и тем самым поддер животных имеет место дефицит хемотаксических фак торов, цитокинов, медиаторов воспаления, снижена активность естественных клетоккиллеров и фагоци тарная активность клеток ретикулоэндотелиальной си стемы. Гранулоциты от безмикробных мышей прибли жались к микроорганизмам, но не были способны их захватить и переварить [39]. Микроорганизмы, взаимодействующие с организ мом человека в форме мутуализма, играют важнейшую роль в его жизнедеятельности [9,20]. Одной из функ ций мутуалистической микрофлоры является ее мор фокинетическое действие. Так, установлено, что общая поверхность кишечника у безмикробных животных на 10,030,0% меньше, чем у конвенциональных [39]. Кро ме того, доказано, что нормофлора стимулирует перис тальтику кишечника, опорожнение желудка, оказыва ет влияние на эндокринную систему, кроветворение и т.д. [39,50]. В настоящее время накоплены многочисленные данные, свидетельствующие, что мутуалистическая микрофлора человека осуществляет биотрансформа цию желчных кислот, холестерина, стероидных гормонов, лекарственных препаратов в различные метаболиты в процессе кишечнопеченочной рециркуляции [3,9,19,22]. Известна роль мутуалистической микрофлоры в продукции биологически активных соединений. Сре ди них – летучие жирные кислоты (уксусная, пропио новая, масляная, изомасляная, изовалериановая), яв ляющиеся главным продуктом микробной фермента ции углеводов. Летучие жирные кислоты регулируют основной обмен, оптимальное значение рН в кишеч нике, обладают антимикробным эффектом, благодаря чему участвуют в становлении и поддержании микроб ной экологии макроорганизма [38]. Исследования на безмикробных и обычных животных продемонстриро 23 Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 вали, что присутствующие в организме хозяина микро организмы способны синтезировать разнообразные витамины (практически все витамины Вкомплекса, витамин К) [18]. Помимо летучих жирных кислот и ви таминов, микрофлора производит и другие биологичес ки активные вещества с разными эффектами действия на организм: бактериальные липополисахариды, пеп тидогликаны, амины, антибиотики и прочие соедине ния с антимикробной активностью, стероидные гормо ны и т.д. [19,39]. Помимо выполнения вышеперечисленных функ ций, мутуалисты участвуют в поддержании водносо левого обмена, поддерживают рН, регулируют газовый обмен. Сопоставление состава содержимого кишечни ка обычных и безмикробных животных свидетельству ет о том, что у последних отмечается повышенная гид ратация кишечного содержимого, нарушена абсорбция Ca, Mg, P и других ионов и катионов [39]. Вместе с тем, микроорганизмы одной систематичес кой группы, заселяющие разные биотопы человека, вступают в разные формы взаимоотношений с ним [61]. Так, например, Lactobacillus sp. могут обнаруживаться в различных биотопах человека и относятся к его доми нирующей микрофлоре. И если в ЖКТ Lactobacillus sp. являются выраженными мутуалистами, то в биотопе влагалища они взаимодействуют с макроорганизмом в форме комменсализма [24,36]. Установлено, что ваги нальные Lactobacillus sp. эффективно подавляют рост Gardnerella vaginalis, Staphylococcus sp., бактерий рода Klebsiella, Escherichia, грибов и других микроорганизмов, за счет выделения молочной кислоты, перекиси водо рода, лизоцима, антибиотических компонентов, лакто цинов, подавляющих их жизнедеятельность, поэтому концентрация этих микроорганизмов в микроэкосис теме влагалища не превышает 102104 КОЕ/г [21]. Исходя из вышесказанного, следует, что индиген ная микрофлора, постоянно присутствующая в соответ ствующих микробиоценозах, является наиболее обшир ной по видовому разнообразию и количественным по казателям и по праву называется своеобразным «экст ракорпоральным органом» [3,14]. Этот «орган», как и любой другой орган человека, имеет свою структуру и физиологические функции, которые заключаются во влиянии нормальной микрофлоры на многие жизнен но важные процессы. В микробиоценозах микроорга низмы представлены в виде ассоциаций и включают десятки и сотни разнообразных видов, а их численность у взрослого человека достигает 101517 клеток, что почти на порядок больше числа клеток всех органов и тканей макроорганизма [14,15,29]. Наиболее сложными по со ставу являются микробиоценозы толстой кишки, рта и носоглотки [42]. Более простыми являются микробио ценозы кожи и носовых ходов [39,42]. Нормальная микрофлора организма человека не является самостоятельным, отдельным от организма объектом внешней среды. Микроорганизмы законо мерно колонизируют определенные области, вступают в тесные взаимоотношения с подлежащими структура ми, специфически регулируя обмен веществ и функции организма. Однако различные неблагоприятные фак торы, обладающие биологической активностью, способ ны вызывать нарушения в микробиоценозе человека и привести к развитию патологических состояний [6,31]. ЛИТЕРАТУРА 1. Абросов Н.С., Боголюбов А.А. Экологические и генети ческие закономерности сосуществования и коэволю ции видов. – Новосибирск: Наука, 1988. – 327 c. 2. Алимов А.Ф. Разнообразие, сложность, стабильность, выносливость экологических систем // Журн. общей биологии. – 1994. – Т. 55,. № 3. – С.285302. 3. Бабин В.Н., Домарадский И.В. Биохимические и моле кулярные аспекты симбиоза человека и его микрофло ры // электрон. версия Росс. химического журнала. – 2006. – №6. – Режим доступа: http://www. domaradsky.ru/ rhg94.htm (17 сент.2008). 4. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., Дубинин А.В. Молекуляр ные аспекты симбиоза в системе хозяинмикрофлора // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колоп роктол. – 1998. – № 6. – С.7682. 5. Белобородова Н.В. О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе на инфекцию // Антибиотики и химиотерапия. – 1998. – № 9. – С.4448. 6. Белокрысенко С.С. Этиологическое значение, экология и генетические механизмы формирования госпиталь ных штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceaе: Автореф. …докт. мед. наук. – М., 1993. – 23 с. 7. Беэр С.А. Роль человеческого фактора в эволюции па разитарных систем // Мед. паразитология и паразитар ные болезни. – 1993. – № 5. – С.5056. 8. Бигон М., Харпер Дж., Таунсенд К. Экология. Особи, по пуляции и сообщества: в 2 т. – М.: Мир, 1989. – Т. 1. – 667 с.; Т. 2. – 477 с. 9. Бондаренко В.М. Микрофлора человека: норма и пато логия // электронная версия научноинформационно го журнала «Наука в России». – 2007. – № 1. – Режим доступа: http://www.denza dnem.ru/page.php?article= 310 (17 сент.2008). 10. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбак териозы кишечника у взрослых. – М.: Медицина, 2003. – 224 с. 11. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы разви тия инфекционного процесса и двойственная роль нор мальной микрофлоры // Вестник РАМН. – 1997. – № 3. – С.710. 12. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта. – М: Медицинская книга, 2001. – 304 с. 13. Воробьев А.А., Лыкова Е.А. Бактерии нормальной мик рофлоры: биологические свойства и защитные функ ции // ЖМЭИ. – 1999. – № 6. – С.102105. 14. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шенде ров Б.А. Дисбактериозы – актуальная проблема меди цины // Вестник РАМН. – 1997. – № 3. – С.47. 15. Воробьев А.А. Идеи Луи Пастера и развитие инфекто логии и иммунологии // Вестник РАМН. – 1996. – № 6. – С.611. 16. Воробьев А.А., Гинцбург А.Л., Бондаренко В.М. Мир мик робов // Вестник РАМН. – 2000. – № 11. – С.1114. 17. Гинцбург А.Л., Ильина Т.С., Романова Ю.М. «Quorum sensing» или социальное поведение бактерий // ЖМЭИ. – 2003. – № 5. – С.8693. 18. Гончарова Г.И., Семенова Л.П., Лянная А.М., Козлова Э.П. Бифидофлора человека, ее нормализующие и за щитные функции // Антибиотики и мед. биотехноло гия. – 1987. – Т. 32, № 3. – С.2528. 19. Домарадский И.В., Хохоев Т.X., Кондракова О.А. и др. Противоречивая микроэкология // Росс. химический журнал. – 2002. – Т. 46, № 3. – С.8089. 20. Иванова В.В., Корнева Е.А. Закономерности взаимоот ношений макроорганизма и возбудителей инфекцион ных болезней у детей // Вестник РАМН. – 2000. – № 11. – С.3540. 21. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. – СПб.: НеваЛюкс, 2001. – 364 с. 22. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбио за кишечника в общетерапевтической практике: учеб нометодическое пособие / Под ред. В.И. Симаненко ва. – СПб., 2003. – 36 с. 23. Колганова Т.В., Ермолаев А.В., Дойл Р.Дж. Влияние фер ментов аспарагиназы и полифенолоксидазы на адгезив ные свойства микроорганизмов // Бюл. эксп. биол. и мед. – 2004. – № 3. – С.2431. 24. Костюк О.П., Чернышова Л.И., Волоха А.П. Физиоло гические и терапевтические свойства лактобактерий // Педиатрия. – 1998. – № 5. – С.7176. 25. Куваева И.Б., Кузнецова Г.Г. Антагонистическая актив ность микробных популяций защитной флоры и ее связь с характеристикой микробиоценоза и факторами питания // Вопросы питания. – 1993. – № 3. – С.4650. 24 26. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. – М.: Медицина, 1976. – 304 с. 27. Ленцнер А.А., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э. Лактоф лора и колонизационная резистентность // Антибио тики и мед. биотехнология. – 1997. – Т. ХХХII, № 3. – С.173177. 28. Миллер Г.Г. Биологическое значение ассоциаций микро организмов // Вестник РАМН. – 2000. – № 1. – С.4551. 29. Миллер Г.Г. Роль ассоциаций микроорганизмов в ин фекционной патологии: Автореф. …докт. биол. наук. – М., 2001. – 22 с. 30. Осипов Г.М. Невидимый орган – микрофлора челове ка // электрон. текстовые дан. – М., 2008. Режим дос тупа: http://www. biovesta.ru/stati/nauchnyestati/ nevidimyjorganmikrofloracheloveka (17 сент.2008). 31. Отраслевой Стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» ОСТ91500.11.00042003: ут вержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003. – М., 2003. – 159 с. 32. Пианка Э. Эволюционная экология. – М.: Мир, 1981. – 400 с. 33. Савинов А.Б. Новая популяционная парадигма: попу ляция как симбиотическая самоуправляемая система // Материалы VIII Всеросс. популяционного семинара «Популяции в пространстве и времени». – Н. Новго род: издво Нижегородского госуниверситета, 2005. – Вып. 1 (9). – С.181196. 34. Сергиев В.П., Малышев Н.А., Дрынов И.Д. Человек и па разиты: пример сочетанной эволюции // Вестник РАМН. – 2000. – № 11. – С.1518. 35. Сидоренко С.В. Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом // электронная версия журнала «Клиническая микробиология и антимикроб ная химиотерапия». – 2001. – Т. 3, № 4. – Режим досту па: http://www. consiliummedicum.com/media/infektion/ 00_05/144.shtml./(24 сент. 2008). 36. Субботин В.В., Данилевская Н.В. Микрофлора кишеч ника собак: физиологическое значение, возрастная ди намика, дисбактериозы // Ветеринар. – 2002. – № 1. – С.2547. 37. Суховольский В.Г. Экономика живого: Оптимизацион ный подход к описанию процессов в экологических со обществах и системах. – Новосибирск: Наука, 2004. – 140 c. 38. Хуснутдинова Л.М. Межбактериальные взаимодействия // ЖМЭИ. – 2003. – № 4. – С.38. 39. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Т.1. Микрофлора че ловека и животных и ее функции. – М.: ГРАНТЪ, 1998. – 288 с. 40. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и некоторые вопросы микроэкологической токсикологии // Анти биотики и медицинская биотехнология. – 1987. – Т. 32, № 3. – С.1113. 41. Щербаков П.Л., Нижевич А.А., Логиновская В.В., Щер бакова М.Ю. Микроэкология кишечника у детей и ее нарушения // Фарматека. – 2007. – Т. 148, № 14. – С.23 27. 42. Янковский Д.С. Состав и функции микробиоценозов различных биотопов человека // электронная версия всеукраинского научнопрактич. журнала «Здоровье женщины». – Киев, 2003. – Т. 16, № 4. – Режим досту 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 па: http://medexpert.org.ua/modules/myarticles/ article_storyid_21.html (05 ноября 2008). Borriello S.P. Microbial flora of the Gastrointestinal tract // J. Med Microbiol. – 1990. – Vol. 33, № 4. – Р.207215. Casadevall A., Pirofski L. Host Pathogen Interactions: Ba sic Concepts of Microbial Commensalism, Colonization, Infection, and Disease // A. Inf Immun. – 2000. – № 68:65. – Р.811. Costerton J.W., Stewart P.S., Greenberg E.P. Bacterial bio films: a common cause of persistent infections // Science. – 1999. – № 284. – Р.13181322. Donlan R.M., Costerton J.W. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms // Clin. Microbiol. – 2002. – Rev. 15. – Р.167193. Finlau B.B., Cossart P. Exploitation of mammalian host cell functions by bacterial pathogens // J. Med Microbiol. – 1997. – № 5313. – Р.718725. Gill H.S., Rutherfurd J., Prasad J., Gopal P.K. Enhancement of natural and acquired immunity by Lactobacillus rham nosus (HN001), Lactobacillus acidophilus (HN017) an Bi fidobacterium lactis (HN019) // Brit. J. Nutr. – 2000. – Vol. 83, № 2. – P.167176. Goff L.J. Symbiosis and parasitism: another viewpoint // Bio science. – 1992. – Vol. 32, № 4. – P.255256. Husebye E., Hellstrom R. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility // Midtvedt. Microbi ol. Therapy. – 1990. – № 20. – Р.389394. Le Chevallier M.W., Cawthen D., Lee R.G. Inactiwation of biofilm bacteria // Appl. Environm. Microbiol. – 1998. – Vol. 54, № 10. – Р.6880. Lederberg J. Infections agents, hosts in constant flux // ASM. Nows. – 1999. – № 1. – Р.1822. Lederberg J. Infectious Diseases as an Evolutionary Para digm // Emerging Infect. Dis. – 1997. – Vol. 3, № 4. – P.417423. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Human colonic microbio ta: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria // Scand J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32 (Sup pl. 222). – Р.39. May R.M. Mutualistic interactions among species // Na ture. – 1982. – Vol. 296, № 5860. – P.803804. Miller F.M.C., Morschhauser J., Kohler G. Adharenz und Invasion: zwei Pathogenitatsfactoren bei pathogenen Bac terien und Pilzen // J. Gryst. Growth. – 1999. – № 24. – P.3942. Normark S., Beijerinck C. Bacterial adhesins and their rde in ifectious disease. – Book Abstr. Delft, 1995. – P.16. O’Toole G.A., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development // Annu. Rev. Microbiol. – 2000. – № 54. – Р.4979. Parks R.W., Clements W.D., Pope C. Bacterial translocation and gut microflora in obstructive jaundice // J. Anat. – 1996. – № 189. – Р.561–565. Rusch V.C. Das Koncept Symbiose: Eine Ubersicht uber die Terminologie zur Beschreibung von Lebensgemeinschaften ungleichnamiger Organismen // Microecol. Therapy. – 1999. – Vol. 19. – Р.4358. Savage D.G. Overview of the association of microbes with epithelial surfaces // Microecol. Therapy. – 1994. – Vol. 14. – Р.5978. Van der Waaij D. Colonization resistance of the Digestive Tract // Japan. – 1999. – № 1. – P.7681. Адрес для переписки: 664003, г. Иркутск, ул. Красного восстания, 1, ИГМУ, кафедра микробиологии, тел. (3952) 243016. Пономарева Ольга Александровна аспирант кафедры микробиологии ИГМУ, email: olga23rus@mail.ru 25