Действие биологических факторов на микроорганизмы

Кафедра микробиологии,
вирусологии
и иммунологии
Действие биологических
факторов на микроорганизмы.
Антибиотики, антимикробные
средства
Павел Несмиянов
План
1. Антибиотики: понятие
2. История вопроса
3. Химиотерапевтические средства:
классификация, механизм действия
4. Методы оценки эффективности
антимикробных средств
5. Резистентность бактерий к антибиотикам
6. Безопасность антибиотиков
7. Рациональная терапия антибиотиками
Антибиотики и антибактериальные
препараты: понятие
Химиотерапевтические
средства, обладающие
СЕЛЕКТИВНОЙ
ТОКСИЧНОСТЬЮ
(в отличие от
дезинфектантов)
N.B.! Антибиотики – продукты деятельности живых
организмов!
Антибиотики и антибактериальные
препараты: понятие
Практически ко всем
антибиотикам у бактерий
может сформироваться
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Антибиотики: история
Антибиотики: история
Пауль Эрлих и теория ‘Magic Bullet’
Трипаносома и трипановый красный
Антибиотики: история
Пауль Эрлих и теория ‘Magic Bullet’
Человек года - ученый-немец,
Пауль Эрлих. Он - крестный папа
Иммунологии. Европеец
и янки идут на поклон к эскулапу.
«В мире, так же, как в тесном бараке
не застрахованы вы от драки,
тоже возможны сифак и порча,
не говоря уж о многом прочем.
Вот от чего нужен мой сальварсан.
Если не веришь, - попробуй сам,
на бабе, или на пару, сразу...»
«Доктор Эрлих. Звонить три раза.»
As
As
H2N
OH
Иосиф Бродский.
NH2
HO
Антибиотики: история
Герхард Догмарк и стрептоцид (сульфонамиды) (1930)
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин (1928)
Подавление роста Staphylococcus Aureus
грибком Penicillium notatum
Антибиотики: история
Эрнст Чейн и Хоувард Флоури: очистка и массовое
производство пенициллина
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Экспозиция, посвященная пеницилину. Science Museum, Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Ферментер для производства полусинтетических пенициллинов, 1957 год.
Science Museum, Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Модель пенициллина Дороти Ходжкинс, 1945 год. Science Museum, Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Музей-лаборатория Александра Флеминга. Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Музей-лаборатория Александра Флеминга. Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Музей-лаборатория Александра Флеминга. Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Музей-лаборатория Александра Флеминга и St. Mary’s Hospitals. Лондон
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Старинная традиция гласит, что каждую свою победу матадор должен посвятить кому-то
из присутствующих на корриде зрителей.
Матадор посвящает свою победу Флемингу. Мадрид.
Антибиотики: история
Александр Флеминг и пенициллин
Памятник Флемингу возле научного центра Университета Рио-де-Жанейро
Антибиотики: история
Зельман Ваксман: стрептомицин (1944)
Стрептомицин получен в результате скрининга более 10000 образцов почвы и воды. Это
первый антибиотик, эффективный при лечении туберкулеза (Нобелевская премия – 1952 г)
Антибиотики: источники
Микроорганизм
Антибиотик
Грам-положительные палочки
Bacillus subtilis
Paenibacillus polymyxa
Бацитрацин
Полимиксин
Актиномицеты
Streptomyces nodosus
Streptomyces venezuelae
Streptomyces aureofaciens
Saccharopolyspora erythraea
Streptomyces fradiae
Streptomyces griseus
Streptomyces avermitilis
Streptomyces kanamyceticus
Streptomyces noursei
Streptomyces mediterranii
Streptomyces orientalis
Streptomyces antibioticus
Micromonospora purpurea
Амфотерицин В
Хлорамфеникол
Хлортетрациклин
Эритромицин
Неомицин
Стрептомицин
Ивермектин
Канамицин
Нистатин
Рифампсин
Ванкомицин
Видарабин
Гентамицин
Грибки
Cephalosporium spp.
Penicillium griseofulvum
Penicillium chrysogenum
Цефалотин
Гризеофульвин
Пенициллин
Антибиотики: спектр активности
Широкий спектр:
Карбапенемы
Хлорамфеникол
Фторхинолоны 3 поколения
Цефалоспорины
Тетрациклины
Узкий спектр:
Пенициллин
Линкозамиды
Гликопептиды
Стрептограмины
Рифамицин
Антибиотики и антимикробные
препараты: спектр активности
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной
стенки
Ингибирование синтеза белков
Повреждение
мембраны
Ингибирование репликации
нуклеиновых кислот и транскрипции
Ингибирование синтеза метаболитов
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
ЕСТЕСТВЕННОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ:
- Узкий спектр
- Чувствительность к
лактамазе
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Действие пенициллиназы на пенициллин
Фас!
β-лактамаза
пенициллин
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Карбапенемы (Примаксин, Дорипенем)
Эффективны против 98%
внутрибольничных инфекций.
Распространяется устойчивость.
Монобактамы (Азтреонам)
Цефалоспорины
Антибиотики: механизмы действия
Поколения цефалоспоринов
Поколение
Особенности
Примеры
Первое
Узкий спектр,
Грам(-)
Цефалотин
Второе
Расширен спектр
Цефамдол (в/в)
Цефаклор (per os)
Третье
Грам(-),
псевдомонады.
Инъекционная
форма
Цефтазидим
Четвертое
Инъекционные.
Наиболее
широкий спектр
активности
Цефепим
Антибиотики: механизмы действия
Клавулоновая кислота
Clavulanic acid has negligible intrinsic antimicrobial activity, despite sharing the β-lactam
ring that is characteristic of β-lactam antibiotics. However, the similarity in chemical
structure allows the molecule to interact with the enzyme β-lactamase secreted by
certain bacteria to confer resistance to β-lactam antibiotics.
Clavulanic acid is a suicide inhibitor, covalently bonding to a serine residue in the active
site of the β-lactamase. This restructures the clavulanic acid molecule, creating a much
more reactive species that is attacked by another amino acid in the active site,
permanently inactivating it, and thus inactivating the enzyme.
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Полипептидные
антибиотики:
Бацитрацин (Bacitracin,
изолирован из раны
девочки по имени Tracy)
Ванкомицин (от слова
Vanquish – «побеждать,
преодолевать»),
эффективен против MRSA.
Развивается устойчивость
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза клеточной стенки:
противотуберкулезные препараты
Изониазид: ингибирование синтеза
миколевой кислоты
Этамбутол: ингибирование встраивания
миколевой кислоты в клеточную стенку
Антибиотики: механизмы действия
Повреждение цитоплазматической мембраны
Антибиотики: механизмы действия
Повреждение цитоплазматической мембраны
Липопептиды: Даптомицин
Липопептиды: Полимиксин В
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза белков
Клиндамицин,
Метронидазол
Аминогликозиды
30+50=70??!!
Неомицин, гентамицин, тобрамицин
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза белков
Глицинциклины: Тигацил
Макролиды (блокаторы 50S)
(макроциклическое
лактоновое кольцо):
эритромицин, азитромицин,
кларитромицин
Кетолиды (Телитромицин)
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза белков
Стрептограмины (Синерцид
– комбинация
хвинуприситна и
дальфопристина)
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза белков
Оксазолидононы (линезолид - Zyvox)
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза белков
Плевромутилины (мутилин,
ретпамулин) – та же мишень, что и у
макролидов
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза нуклеиновых кислот
Рифамицины (рифампин)
Хинолоны, фторхинолоны –
ингибирование ДНК-гиразы
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза метаболитов: сульфонамиды
Комбинация
триметоприма и
сульфаметоксазола
(синергизм: при
комбинировании
требуется 10% вещества по
сравнению с одиночным
применением)
Антибиотики: механизмы действия
Ингибирование синтеза метаболитов
Противогрибковые препараты
Грибки – эукариоты: проблемы с селективностью!
Проблема грибковых инфекций: иммуносупрессия, СПИД
Холестерол (животные)
Препараты, ингибирующие
синтез стеролов:
Полиены (Амфотерицин В)
Эргостерол (грибки)
Противогрибковые препараты
Азолы
Имидазолы: клотримазол,
миконазол, кетоконазол
Триазолы (флюконозаол,
итраконазол, вориконазол,
позаконазол)
Athlete’s foot: передается в общих помещениях при
ходьбе босиком, пользовании общим полотенцем
Аллиламины (Тербинафин,
нафтифин) – также
ингибируют синтез
эргостеролов
Противогрибковые препараты
Ингибиторы синтеза
глюканов (эхинокандины:
каспофунгин)
Ингибиторы синтеза
нуклеиновых кислот
(флюцитозин)
Нарушение функции РНК
(только у грибков, не у
млекопитающих)
(наличие цитозиндезаминазы)
Противогрибковые препараты
Гризеофульвин – связывается с
кератином даже при пероральном
применении. Блокирует синтез
микротрубочек (митоз)
Толнафтат – неизвестен механизм
действия
Онихомикоз
Пентамидин – при лечении
пневмоцистной пневмонии (СПИДассоциированной). Механизм
неизвестен
Противовирусные препараты:
ингибиторы входа/выхода из клетки
Ингибиторы
нейраминидазы –
Занамивир,
Озельтамивир
Противовирусные препараты:
ингибиторы входа/выхода из клетки
Противовирусные препараты: ингибиторы
синтеза нуклеиновых кислот
Противовирусные препараты
Противовирусные препараты: ингиботоры синтеза
НК (аналоги нуклеозиодов и нуклеотидов)
Ацикловир
Фамцикловир
Рибавирин
Ламивудин
Адефовир
Цидофовир
Противовирусные препараты:
ингибиторы интегразы, протеазы
Противовирусные препараты:
интерфероны
Альфа-интерферон (гепатит)
Имиквимод
Сигнал соседним
клеткам к
уничтожению РНК и
снижению синтеза
белка
Сигнал соседним
инфицированным
клеткам
ко вхождению в апоптоз
Активация клеток
иммунной системы
Антипротозойные и
антигельминтные средства
Антималярийные:
Хинин, хлорохин, мефлохин
Артемизинин
Giardia lamblia:
Хинакрин, тинидазол, нитазоксанид
Trichomonas vaginalis:
Метронидазол, тинидазол
Никлозамид, празиквантел,
мебендазол, альбендазол,
ивермецитин
Антипротозойные и
антигельминтные средства
Антибиотики: механизмы действия
Summary
Антибиотики: механизмы действия
Summary
Антибиотики: механизмы действия
Summary
Антибиотики: механизмы действия
Противогрибковые и противовирусные средства
Антибиотики: механизмы действия
Антипротозойные и антигельминтные средства
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Метод диффузии
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Метод диффузии
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Определение минимальной ингибирующей концентрации
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Определение минимальной ингибирующей концентрации – метод разведений
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Определение минимальной ингибирующей концентрации
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Автоматизированные системы
MicroScan Walkaway (Siemens)
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Автоматизированные системы
MicroScan Walkaway (Siemens)
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Автоматизированные системы
Phoenix Automated Microbiology System (Becton Dickinson)
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Автоматизированные системы
Vitek 2 System (bioMérieux)
Методы оценки чувствительности к
антибиотикам
Автоматизированные системы
Sensititre ARIS 2X (Trek Diagnostic Systems)
Резистентность бактерий к
антибиотикам
Резистентность бактерий к
антибиотикам
Superbugs
Резистентность бактерий к
антибиотикам
Резистентность бактерий к
антибиотикам
Безопасность антибиотиков
Graviora quaedum sunt remedia periculis
«Некоторые лекарства хуже самой болезни»
Безопасность антибиотиков:
суперинфекции
Безопасность антибиотиков
Безопасность антибиотиков
Комбинации антибиотиков
Комбинации антибиотиков
Рациональная терапия
антибиотиками
Рациональная терапия
антибиотиками
Рациональная терапия
антибиотиками
Будущее антибиотиков