Туберкулез и легочные заболевания
advertisement
Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ТОМ 3 НОМЕР 1 2013 ГОД 1 СТРАНИЦЫ 1 -183 ISSN 1817-9053 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» Официальный журнал Международного Союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями 5 8 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ Новые инструменты постановки туберкулеза под контроль: достижения и размышления СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА Концептуальные рамки моделирования ситуации в поддержку отбора и внедрения новых средств диагностики туберкулеза H-H. Lin, Langley, R. Mwenda, B. Doulla et al. 18 Отражение результатов научных исследований по проблеме туберкулеза в глобальной политике: конкретный пример международного сотрудничества в области диагностики А.Ramsay, K. R. Steingart, J. Cunningham, M. Pai ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ 35 Ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в рамках программной деятельности: модели организации помощи в трех странах J. Furin, J. Bayona, M. Becerra et al. 45 Систематизированный обзор факторов риска летального исхода у взрослых в ходе и после завершения лечения туберкулеза C. J. Waitt, S. B. Squire НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ 65 Антиретровирусная терапия и контроль ВИЧассоциированного туберкулеза. Справится ли АРТ с поставленной задачей? S. D. Lawn, A. D. Harries, B. G. Williams et al. ПЕРСПЕКТИВЫ 78 Почему молекулярная диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза улучшает исходы ведения больных? Диагностический тест Xpert® MTB/RIF для национальных программ борьбы с туберкулезом в странах с низким уровнем доходов: когда, где и как? A.Trébucq, D. A. Enarson, C. Y. Chiang et al. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 81 Общегосударственный подход к лечению туберкулеза легких обращает вспять рост заболеваемости K. Blöndal, P. Viiklepp, P. Blöndal et al. 97 Эпидемиологический анализ штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Лодзи, Польша M. Krawczyk, A. Brzostek, A. Gorna et al. 107 Оценка алгоритма ВОЗ для диагностики ВИЧассоциированного туберкулеза с отрицательным мазком D. Wilson, L. Mbhele, M. Badri et al. 115 Охват и доля лиц, выявленных путем обследования и находившихся в контакте с туберкулезными больными в Нидерландах C. Mulder, H. van Deutekom, E. M. Huisman et al. 127 Глобальное выборочное обследование национальной политики разных стран в области противотуберкулезных препаратов A. Paydar, A. Mak, H. Al Jahdali, M. del Granado et al. 138 Опыт назначения рифабутина вместо рифампина при лечении туберкулеза D. J. Horne, C. Spitters, M. Narita 145 Бактериологический мониторинг больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью на примере пяти пилотных проектов DOTS-Плюс V. M. Gammino, A. B. Taylor, M. L. Rich et al. 156 Сравнительный анализ эффективности четырех методов выявления штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью N. M. Al-Mutairi, S. Ahmad, E. Mokaddas 165 ВИЧ-позитивные пациенты, пролечиваемые по поводу туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: клинические исходы в эру ВААРТ E. Palacios, M. Franke, M. Muñoz, R. Hurtado et al. КОНТРАРГУМЕНТ 178 Туберкулез и бедность: что делается на этот счет ПЕРЕПИСКА 180 Реактивация или реинфекция? Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» ТОМ 3 НОМЕР 1 2013 ГОД 5 8 18 35 45 65 78 81 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ Новые инструменты постановки туберкулеза под контроль: достижения и размышления СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА Концептуальные рамки моделирования ситуации в поддержку отбора и внедрения новых средств диагностики туберкулеза H-H. Lin, Langley, R. Mwenda, B. Doulla et al. Отражение результатов научных исследований по проблеме туберкулеза в глобальной политике: конкретный пример международного сотрудничества в области диагностики А.Ramsay, K. R. Steingart, J. Cunningham, M. Pai ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ Ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в рамках программной деятельности: модели организации помощи в трех странах J. Furin, J. Bayona, M. Becerra et al. Систематизированный обзор факторов риска летального исхода у взрослых в ходе и после завершения лечения туберкулеза C. J. Waitt, S. B. Squire НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ Антиретровирусная терапия и контроль ВИЧассоциированного туберкулеза. Справится ли АРТ с поставленной задачей? S. D. Lawn, A. D. Harries, B. G. Williams et al. ПЕРСПЕКТИВЫ Почему молекулярная диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза улучшает исходы ведения больных? Диагностический тест Xpert® MTB/RIF для национальных программ борьбы с туберкулезом в странах с низким уровнем доходов: когда, где и как? A.Trébucq, D. A. Enarson, C. Y. Chiang et al. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Общегосударственный подход к лечению туберкулеза легких обращает вспять рост заболеваемости K. Blöndal, P. Viiklepp, P. Blöndal et al. 97 Эпидемиологический анализ штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Лодзи, Польша M. Krawczyk, A. Brzostek, A. Gorna et al. 107 Оценка алгоритма ВОЗ для диагностики ВИЧассоциированного туберкулеза с отрицательным мазком D. Wilson, L. Mbhele, M. Badri et al. 115 Охват и доля лиц, выявленных путем обследования и находившихся в контакте с туберкулезными больными в Нидерландах C. Mulder, H. van Deutekom, E. M. Huisman et al. 127 Глобальное выборочное обследование национальной политики разных стран в области противотуберкулезных препаратов A. Paydar, A. Mak, H. Al Jahdali, M. del Granado et al. 138 Опыт назначения рифабутина вместо рифампина при лечении туберкулеза D. J. Horne, C. Spitters, M. Narita 145 Бактериологический мониторинг больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью на примере пяти пилотных проектов DOTS-Плюс V. M. Gammino, A. B. Taylor, M. L. Rich et al. 156 Сравнительный анализ эффективности четырех методов выявления штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью N. M. Al-Mutairi, S. Ahmad, E. Mokaddas 165 ВИЧ-позитивные пациенты, пролечиваемые по поводу туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: клинические исходы в эру ВААРТ E. Palacios, M. Franke, M. Muñoz, R. Hurtado et al. КОНТРАРГУМЕНТ 178 Туберкулез и бедность: что делается на этот счет ПЕРЕПИСКА 180 Реактивация или реинфекция? Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» Официальный журнал Международного Союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ ИЗДАНИЯ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ Dr Malgorzata Grzemska Медицинский специалист Руководитель группы, Региональное сотрудничество Оперативная деятельность и координация в области борьбы с туберкулезом (TBC) Департамент «Остановить ТБ» Всемирная организация здравоохранения Женева, Швейцария Dr Wieslaw Jakubowiak Медицинский специалист Оперативная деятельность и координация в области борьбы с туберкулезом (TBC) Департамент «Остановить ТБ» Всемирная организация здравоохранения Женева, Швейцария Dr Richard Zaleskis Доцент Рижского университета им. Страдыня, Латвия Д-р Дмитрий Пашкевич Исполняющий обязанности координатора ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации Офис ВОЗ в Российской Федерации Москва, Россия Д-р Гомбогарам Цогт Советник по туберкулезу Проект USAID «Качественное здравоохранение» Алматы, Казахстан РУКОПИСИ И ПЕРЕПИСКА ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР CLARE PIERARD РУКОВОДИТЕЛЬ ОТДЕЛА ПУБЛИКАЦИЙ NILS BILLO КООРДИНАТОР Редакции SARAH WATSON ЧЛЕНСТВО/ПОДПИСКА membership@theunion.org ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕДАКТОР IRENE ROY РЕДАКЦИЯ: The Union, 68 boulevard Saint-Michel, 75006 Париж, ФРАНЦИЯ тел.: (+33 1)44 32 03 60 Факс: (+33 1) 43 29 90 83 Эл. почта: journal@theunion.org веб-сайт: www.theunion.org ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО ГЕОРГИЙ ПИГНАСТЫЙ ЦЕЛИ И ПРЕДМЕТНЫЙ ОХВАТ. Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» является официальным изданием МСБТЗЛ. Главная цель Журнала состоит в непрерывном образовании врачей и других категорий медицинских работников, а также в распространении наиболее актуальной информации по проблемам туберкулеза и здоровья легких. На страницах Журнала печатаются оригинальные статьи и специально подготовленные обзоры не только по клинико-биологическим и эпидемиологическим аспектам, но, что особенно важно, и по вопросам, непосредственно касающимся деятельности на уровне общины, а именно: фундаментальные исследования и глубокое изучение ситуации, осуществление и оценка проектов на местах и программ противодействия туберкулезу и укрепления здоровья легких. Редакция Международного журнала «Туберкулез и легочные заболевания» приветствует представление статей по всем аспектам здоровья легких, в том числе по таким связанным с общественным здоровьем вопросам, как программы подготовки кадров, анализ по критерию «затраты-выгоды», законодательство, эпидемиология, изучение целенаправленных вмешательств и систем здравоохранения. ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ. То или иное высказанное мнение или пропагандируемый курс действий не обязательно отражают точку зрения МСБТЗЛ. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 5 INT J TUBERC LUNG DIS 15(3):285–286 © 2011 The Union Редакционная статья НОВЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ ПОСТАНОВКИ ТУБЕРКУЛЕЗА ПОД КОНТРОЛЬ: ДОСТИЖЕНИЯ И РАЗМЫШЛЕНИЯ Туберкулез (ТБ), ассоциируемый с высоким бременем болезни и высокой смертностью, попрежнему представляет собой чрезвычайную ситуацию для глобального здравоохранения.1 История резкого снижения частоты ТБ, который был настоящим бедствием для Европы в прошлом, научила нас тому, что улучшение социально-экономических факторов играет важнейшую роль в обуздании эпидемии, и что необходимо вплотную заниматься этими мощными приводными механизмами одновременно, опираясь на последние научно-технические достижения в области глобальной борьбы с этой болезнью.2 В состав Партнерства «Остановить ТБ», учрежденного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2000 г., входят три рабочие группы – по диагностике, лекарственным средствам и вакцинам, деятельность которых направлена на разработку новых механизмов постановки ТБ под контроль. Прошло целое десятилетие со времени создания этого Партнерства, и, судя по всему, настало время для критического осмысления достижений и размышлений о будущем. После инициирования Глобального плана «Остановить ТБ» в 2006 г.3 объем инвестиций на разработку новых инструментов стал возрастать, хотя и не до оптимальных уровней, что обеспечило появление многих перспективных технологий и целого ряда потенциально высококачественных продуктов-кандидатов.4-6 Наряду с этим имела место активизация научно-исследовательской деятельности, позволившая получить плодотворные результаты. Теперь, благодаря более современным инструментам, был составлен обновленный вариант Глобального плана «Остановить ТБ» (2011-2015 гг.)7, и намечено направление работы по активизации усилий в области ухода за больными и борьбы с этой болезнью. Немало важных новых НИР в области диагностики вселяют надежду на успех борьбы с ТБ в будущем.8 Новые одобренные ВОЗ инструменты (в том числе разработанные благодаря коллективным усилиям со стороны Фонда по внедрению новых диагностических технологий) включают в себя методы обратной гибридизации с типоспецифичными зондами для диагностирования лекарственно-устойчивого ТБ, особенно ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), и экспрессный метод обнаружения и определения видовой принадлежности микобактерий. Кроме того, продолжаются изыскания в области диагностической микроскопии мокроты и фенотипических подходов к определению лекарственной чувствительности, как например, метод микроскопического исследования лекарственной чувствительности. В стадии разработки находятся и другие диагностические средства, в частности, скрининг-тест на основе анализа выдыхаемого воздуха, петлевая изотермальная амплификация и тесты на основе бактериофагов для быстрого выявления заболевания ТБ как при одновременной оценке чувствительности к противомикробным препаратам, так и без нее. Весьма значительным достижением за последнее время является коммерчески доступная тест-система, позволяющая быстро обнаружить наличие Mycobacterium tuberculosis наряду с определением лекарственной чувствительности возбудителя, в частности к рифампицину.9,10 Этот, по всей вероятности, надежный тест требует минимального мастерства/специальных знаний, и его можно легко использовать непосредственно у постели больного. Названный тест в некотором смысле способен коренным образом изменить рутинную процедуру диагностирования ТБ в территориях с высокой эндемичностью этой болезни и ощутимой проблемой МЛУ-ТБ. Однако темпы внедрения этого аналитического метода в практику могут оказаться низкими главным образом ввиду отсутствия должной инфраструктуры и необходимых ресурсов в этих территориях.11 Поскольку очевидно, что сам факт наличия новых средств диагностики необязательно гарантирует их внедрение и использование, отражение политики в практической сфере предполагает четкое осознание не только барьеров на пути их внедрения, но и подходов к преодолению этих препятствий. Более того, два наиболее уязвимых в отношении ТБ контингента населения – младенцы и дети, а также люди, живущие с ВИЧ-инфекцией, – либо не в состоянии откашлять мокроту для анализа, либо выделяют малое количество микобактерий соответственно. В конечном итоге у них все же будет возможность 6 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” пройти диагностическое обследование на ТБ с субоптимальными параметрами его эффективности.11 Что же касается разработки новых противотуберкулезных препаратов (ПТП), то на данном этапе сформирован согласованный портфель перспективных химических соединений, работы по которым близки к завершению.5,12 Усилия в отношении 11 новых препаратов, находящихся в стадии клинической разработки, могут завершиться появлением на рынке к 2015 г. двух новых одобренных для использования препаратов. Из этих 11 препаратов три находятся в Фазе I клинических испытаний (на безопасность), шесть – в Фазе II клинических испытаний (на раннюю бактерицидную активность и бактериологическую конверсию) и два – в Фазе III клинических испытаний (на эффективность). Кроме того, этап доклинической разработки проходят не менее пяти препаратов-кандидатов. В ближайшем будущем наиболее многообещающими для клинического применения при лечении ТБ являются такие препараты, как диарилхинолон, нитроимидазолы и новейшие препараты фторхинолонового ряда. К другим потенциально пригодным соединениям можно отнести этилендиамины и оксазолидиноны. Несмотря на этот обнадеживающий прогресс, возможности глобальной проводящей сети для новых препаратов по-прежнему не поспевают за спросом. Одна из главных проблем при разработке ПТП заключается в ограниченном потенциале глобальной сети для проведения клинических испытаний на их завершающей стадии в поддержку процедуры регистрации этих новых химических соединений, находящихся в процессе клинической доработки. Наращивание потенциала, развитие инфраструктуры и подготовка кадров местных специалистов в развивающихся странах должны стать существенным компонентом инвестиций, выделяемых на испытания новейших препаратов, а также средств диагностики и вакцин.13 Наряду с этим также активизировались научные исследования по разработке вакцины от ТБ. За последние 5 лет возрос объем инвестиций и НИР в области соответствующих научных изысканий, что позволило интенсифицировать процесс получения вакцин-кандидатов и информирования о разработке вакцинных препаратов в целом.6 Единственная имеющаяся на сегодняшний день вакцина против ТБ – бацилла Кальметта–Герена (БЦЖ) – была разработана примерно 90 лет назад, и ее клиническая эффективность явно нуждается в повышении. Ощущается насущная необходимость в современных, безопасных и действенных туберкулезных вакцинах для профилактики всех форм болезни во всех возрастных группах, а также среди людей с ВИЧ- инфекцией. Новые вакцины крайне необходимы с точки зрения достижения к 2050 г. цели существенного снижения уровня заболеваемости ТБ.3,7 По состоянию на 2009 г. на этапе клинических испытаний находятся 12 туберкулезных вакцин-кандидатов. Из этого числа девять вакцинных препаратов все еще проходят испытания, а именно: пять – в Фазе I, две – в Фазе II и еще две – в Фазе IIb (апробация концепции). По меньшей мере шесть вакцин-кандидатов против ТБ находятся в стадии доклинической разработки. Наиболее перспективные кандидаты включают в себя рекомбинантные формы БЦЖ, другие живые микобактериальные вакцины и вакцины, основанные на генетическом ослаблении вирулентности M. tuberculosis. Несмотря на возросшую научную активность, темпы открытия новых биомаркеров ТБ для мониторинга активности болезни, процессов излечения и развития рецидивов были низкими.4 При попытке выявления новых биомаркеров в рамках нескольких смелых проектов теперь используются действительно мультиплексные анализы в целях сравнения экспрессии генов у больных ТБ, практически здоровых лиц с латентной инфекцией, вызванной M. tuberculosis, и у практически здоровых групп контроля, не подвергавшихся воздействию туберкулезных палочек.14-17 На данном этапе принято считать, что многочисленные биомаркеры при их сочетанном применении могут работать гораздо эффективнее, чем любой отдельно взятый маркер, и небольшое число исследований свидетельствовали о более высокой специфичности и прогностической ценности за счет измерения множества параметров с использованием таких приемов, как протеомика, транскриптомика и метаболомика. За прошедшее десятилетие наблюдалось возрождение научных изысканий и инвестирование средств спонсоров в разработку новых ПТП, диагностикумов, биомаркеров и вакцин. Партнерство «Остановить ТБ» одобрило портфель интересных и важных проектов по разработке более эффективных и точных диагностических средств, более действенных лекарственных препаратов и, возможно, вакцин, а постоянно увеличивающееся количество клинических испытаний потенциальных кандидатов, особенно в районах с высоким бременем ТБ, является отражением значительного прогресса на пути достижения целей, намеченных Глобальным планом «Остановить ТБ», который в настоящее время представляется не только грандиозным, но и реально выполнимым. ALIMUDDIN ZUMLA* 1 WING-WAI YEW † * Институт эпидемиологии и профилактической медицины, Национальный тайваньский университет, Тайбэй, Тайвань; †Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Отделение инфекций, Университетский колледж Лондонской школы медицины Лондон, Соединенное Королевство Гонконгская Ассоциация по туберкулезу, заболеваниям органов грудной клетки и сердца Гонконг, САР Китая. эл. почта: yewww@ha.org.hk БИБЛИОГРАФИЯ 1. World Health Organization. Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who.int/tb/ publications/global_report/2009/update/tbu_9.pdf Stop TB. Partnership. Accessed Dec 2010 2. Grange J M, Gandy M, Farmer P, Zumla A. Historical declines in tuberculosis: nature, nurture and the biosocial model. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 208-212. 3. World Health Organization. The Global Plan to Stop TB, 2006-2015. Actions for life: towards a world free of tuberculosis. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. WHO/HTM/STB/2006.35. http://whqlibdoc.who.int/ publications/2006/9241593997_eng.pdf Accessed Dec 2010 4. Wallis R S, Pai M, Menzies D, et al. Biomarkers and diagnostics for tuberculosis: progress, needs, and translation into practice. Lancet 2010; 375: 1920-1937. 5. Ma Z, Lienhardt C, McIlleron H, Nunn A J, Wang X. Global tuberculosis drug development pipeline: the need and the reality. Lancet 2010; 375: 2100-2109. 6. Kaufmann S H, Hussey G, Lambert P H. New vaccines for tuberculosis. Lancet 2010; 375: 2110-2119. 7. World Health Organization. WHO Report 2010. The Global Plan to STOP TB 2011-2015. Transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www.stoptb.org/assets/ documents/global/plan/TB_GlobalPlanToStopTB 2011-2015. pdf Accessed Dec 2010 8. World Health Organization TDR. Diagnostics Evaluation Series No. 2. Laboratory-based evaluation of 19 commercially available rapid diagnostic tests for tuberculosis. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. http://apps.who.int/ tdr/publications/tdr-research-publications/diagnosticsevaluation-2/pdf/diagnostic-evaluation-2.pdf Accessed Dec 2010 9. Helb D, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampin resistance by use of on-demand, near-patient technology. J Clin Microbiol 2010; 48: 229-237. 10. Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-1015. 11. Van Rie A, Page-Shipp L, Scott L, Sanne I, Stevens W. Novel and improved techniques for TB diagnosis HIV burden, resource-limited countries: hype or hope? Expert Rev Mol Diagn 2010; 10: 937–946. 12. Lienhardt C, Vernon A, Raviglione M C. New заболеваниями, Париж, Франция; ‡Отделение общественного здравоохранения, Христианская больница меннонитов, Хуалянь, Тайвань; §Ливерпульская школа тропической медицины, Ливерпуль, Соединенное Королевство; ¶Службы технической поддержки медобслуживания (диагностика), Министерство здравоохранения, Лилонгве, Малави; #Национальная программа борьбы с туберкулезом и проказой, Министерство здравоохранения и социального обеспечения, Дар-эс-Салам, Танзания; **Факультет эпидемиологии, Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, штат Массачусетс, ††Отделение проблем неравенства с позиции глобального здравоохранения, Клиника женского здоровья Брайема, Бостон, штат Массачусетс, США. 7 drugs and new regimens for the treatment of tuberculosis: review of the drug development pipeline and implications for national programmes. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 186-193. 13. Zumla A, Huggett J, Green C, Kapata N, Mwaba P. Trials and tribulations of an African-led research and capacity development programme: the case for EDCTP investments. Trop Med Int Health 2010; 15: 489-494. 14. Doherty M, Wallis R S, Zumla A, WHO–Tropical Disease Research/European Commission joint expert consultation group Biomarkers for tuberculosis disease status and diagnosis. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 181–187. (check) 15. Kaufmann S H, Parida S K. Tuberculosis in Africa: learning from pathogenesis for biomarker identification. Cell Host Microbe 2008; 4: 219–28. 16. Jacobsen M, Repsilber D, Gutschmidt A, et al. Candidate biomarkers for discrimination between infection and disease caused by Mycobacterium tuberculosis. J Mol Med 2007; 85: 613–621. 17. Maertzdorf J, Repsilber D, Parida S K, et al. Human gene expression profiles of susceptibility and resistance in tuberculosis. Genes Immun 2010 Sep 23. [Epub ahead of print] 8 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(8):996–1004 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.11.0062 Современное состояние вопроса СЕРИЯ «СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА» Операционные исследования Редактор серии: Donald A. Enarson НОМЕР 8 ИЗ СЕРИИ КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ РАМКИ МОДЕЛИРОВАНИЯ СИТУАЦИИ В ПОДДЕРЖКУ ОТБОРА И ВНЕДРЕНИЯ НОВЫХ СРЕДСТВ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА H-H. Lin,*†‡ I. Langley,§ R. Mwenda,¶ B. Doulla,# S. Egwaga,# K. A. Millington,§ G. H. Mann,§ M. Murray,** S. B. Squire,§ T. Cohen**†† *Институт эпидемиологии и профилактической медицины, Национальный тайваньский университет, Тайбэй, Тайвань; †Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями, Париж, Франция; ‡Отделение коммунального общественного здравоохранения, Христианская больница меннонитов, Хуалянь, Тайвань; §Ливерпульская школа тропической медицины, Ливерпуль, Соединенное Королевство; ¶Службы технической поддержки медобслуживания (диагностика), Министерство здравоохранения, Лилонгве, Малави; #Национальная программа борьбы с туберкулезом и проказой, Министерство здравоохранения и социального обеспечения, Дар-эс-Салам, Танзания; **Факультет эпидемиологии, Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, штат Массачусетс, ††Отделение проблем неравенства с позиции глобального здравоохранения, Клиника женского здоровья Брайема, Бостон, штат Массачусетс, США. РЕЗЮМЕ Усилия по стимулированию технических новшеств в диагностике туберкулеза (ТБ) позволили в последнее время внедрить целый ряд новых средств диагностики. По мере проникновения этих продуктов на рынок политикам приходится принимать непростые решения о внедрении в практику тех или иных методов из числа имеющихся в наличии. Этот выбор должен зависеть не только от аналитических характеристик таких средств (напр., чувствительность и специфичность), но и от того, как они будут использоваться в условиях существующей инфраструктуры медико-санитарной помощи. В связи с этим при выборе диагностических стратегий лицам, определяющим политику, необходимо решать: 1) Каким должно быть оптимальное сочетание средств диагностики? 2) Кто подлежит обследованию с помощью новых средств? и 3) Будут ли эти средства дополнять или замещать существующие методы диагностики? Наиболее удачный выбор диагностической стратегии будет, скорее всего, меняться в зависимости от конкретной территории с разной эпидемиологической обстановкой (напр., уровни заболеваемости ТБ, сочетанная инфекция с вирусом иммунодефицита человека и лекарственно-устойчивый ТБ), а также со своими структурными и ресурсными ограничениями (напр., существующие пути для постановки диа- гноза, кадровые ресурсы и потенциал лабораторной сети). В поддержку принятия решений о диагностических стратегиях мы предлагаем опираться на объединенную структуру при моделировании ситуации, которая включает в себя компонент передачи ТБ инфекции (динамическая модель эпидемиологической ситуации) и компонент системы здравоохранения (модель операционных систем). Благодаря такому подходу к построению моделей удается учитывать действующие в этой системе комплексные цепи обратной связи, поскольку новые диагностические стратегии вносят свои коррективы в формирование спроса на услуги и обеспечение эффективности систем здравоохранения, что сказывается на динамике передачи ТБ и, в свою очередь, обусловливает дальнейшие изменения в структуре спроса на услуги системы здравоохранения. Мы демонстрируем порядок применения упрощенной модели в поддержку рационального выбора диагностической стратегии на основании требований, предъявляемых к системам здравоохранения, исходов ведения больных и воздействия на ситуацию с ТБ на уровне популяции. Инвестиции и координация усилий по разработке новых методов диагностики ТБ позволили получить перспективные новые диагностические средства (напр., амплификация последовательно- стей ДНК на основе полимеразной цепной реакции), а также модифицировать уже существующие методы (напр., микроскопия со светодиодным осветителем, проведение микроскопии за один день КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: моделирование; диагностика ТБ; имитационное моделирование; передача Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” и подготовка пробы мокроты c использованием хлорсодержащих веществ или путем центрифугирования).1-6 Ввиду появления все новых диагностических вариантов лица, формулирующие политику, вынуждены делать непростой выбор относительно не только внедрения в практику технических решений или комбинации технологий, но и встраивания последних в диагностические алгоритмы. Решение проблемы выбора осложняется быстро меняющимся политическим климатом, когда выделенные ранее инвестиции, основанные на действующих рекомендациях, возможно, подлежат пересмотру в свете последующих рекомендаций.7 В идеальном случае, лица, формулирующие политику, отдадут предпочтение экономически эффективным средствам, которые наилучшим образом содействуют улучшению исходов ведения пациентов, и через сокращение ожидаемой продолжительности не выявленного инфекционного заболевания ограничивают распространение инфекции среди населения. На самом деле, получение четкого представления о требованиях, предъявляемых к системе здравоохранения, равно как и о последствиях внедрения средств диагностики на уровне популяции, является непростой задачей, поскольку долгосрочная динамика эпидемии ТБ осложняет процесс получения количественной оценки эпидемиологического эффекта от предпринимаемых вмешательств, причем большой набор средств диагностики (и их потенциальное сочетанное применение) исключает возможность постановки тестов и сравнения всех вариантов. Несмотря на то, что основные предшествующие исследования потенциального эффекта от внедрения новых методов диагностики ТБ были сфокусированы на аналитических характеристиках средств диагностики (то есть на их чувствительности и специфичности),8,9 мы считаем, что более полное представление об эффективности таких методов также требует изучения ситуации с их использованием в рамках установленных диагностических процедур. Таким образом, эти решения предполагают сопоставление разных диагностических стратегий, которые включают в себя не только технические характеристики методов, но и принципы фактического использования этих средств в рамках системы здравоохранения, включая объем затрат. Отдельные диагностические стратегии могут оказаться весьма удачными в территориях с разными уровнями встречаемости ТБ, связанного с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или лекарственно-устойчивого ТБ или в регионах с разной инфраструктурой организации медобслуживания. В целях прогнозирования воздействия новых мер вмешательства на динамику развития болезни было принято опираться на принципы построения 9 отдельных моделей (то есть прибегать к использованию моделирования эпидситуации в динамике), а также анализировать влияние новых технологий на эффективность функционирования систем здравоохранения (то есть заниматься оперативным моделированием). Хотя в связи с несколькими предыдущими исследованиями и проанализирована значимость общего контекста систем здравоохранения для диагностики ТБ,8,10-13 была предложена практическая методология привнесения этого контекста в процесс принятия рациональных политических решений. Поэтому, мы выступаем с инициативой использования связанной модели нового типа для оценки потенциального влияния новых диагностических стратегий на уровень затрат и инфраструктуру систем здравоохранения, доступность услуг для пациентов и исходы их ведения, а также на динамику эпидемии ТБ. Ввиду существования обратной связи между динамическими эпидемиологическими и оперативными аспектами системы (рис. 1) предлагаемый принцип связанного моделирования создает естественные концептуальные основы для проведения сравнительных оценок. В качестве итога этого исследования мы представляем описание процесса разработки и использования методики построения связанной модели для оценки эффекта от внедрения упрощенного образца нового средства диагностики, реализация которого предполагает уменьшение времени для пробоподготовки, снижение количества посещений пациента и обеспечивает повышение чувствительности теста в сравнении с микроскопией мазка мокроты. Сначала мы поочередно включали отдельные компоненты в структуру модели; затем мы рассказали о том, как их можно связать для сопоставления разных диагностических стратегий. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ЭФФЕКТА ОТ ВНЕДРЕНИЯ НОВОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА В основе стандартных подходов к диагностике ТБ легких лежит микроскопия образцов мокроты, взятых у лиц с подозрением на ТБ в течение, как минимум, 2 дней. Для этого подхода характерны несколько определенных ограничений, а именно: имеется в виду, что пациент будет обращаться в лечебное учреждение более одного раза, что связано с повышением не только возлагаемых на больного затрат,14 но и шансов того, что он окажется вне досягаемости для последующего наблюдения,15-17 к тому же, этот метод не способен дифференцировать M. tuberculosis и другие микобактерии нетубер- 10 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” кулезной этиологии или обнаружить лекарственную устойчивость. Существует несколько разных потенциальных уровней воздействия нового диагностического средства, которое позволяет преодолевать эти ограничения (табл. 1). Во-первых, новый метод диагностики может иметь благоприятный эффект для пациентов, кото- стями, так как необходимо принимать во внимание не только несколько уровней проявления эффекта, но и сложный характер обратной связи между этими уровнями. Хотя некоторые последствия для систем здравоохранения можно легко предвосхитить (напр., определение суммы предоплаты за новое оборудование и затрат на обучение персонала), одновременно с этим возникают другие, менее очевидные последствия внедрения новых средств Таблица 1. Потенциальные эффекты от внедрения нового диагностического средства Уровень эффекта Система показателей Результаты диагностики и время до постановки диагноза Пациент Исходы лечения и время до излечения/неэффективного лечения Число необходимых посещений лечебных учреждений Стоимость одного посещения ЛПУ Требования к штатному персоналу с учетом типа навыков и порядка посменной работы Система здравоохранения Требования к оборудованию Инвестиции в систему здравоохранения и текущие затраты Требования к лечению и затраты Потенциал системы здравоохранения и «узкие места» Население Распространенность туберкулеза Заболеваемость туберкулезом рым выставляют диагноз на ранней стадии благодаря использованию теста с повышенной чувствительностью. Аналитический метод, не требующий неоднократных посещений, будет снижать расходы пациентов и ограничит число случаев выхода из системы последующего наблюдения за больным,4 а у индивидуумов, выявленных на ранних стадиях развития болезни, повышаются шансы улучшить исходы лечения.15 Во-вторых, новый метод диагностики окажет свое влияние на уровне систем здравоохранения, к примеру не исключена вероятность выделения первичных или регулярных капиталовложений в оборудование, обучение персонала и повышение предъявляемых к нему требований в связи с внедрением нового диагностического средства. В-третьих, новый метод диагностики может также положительно отразиться на эпидемиологической ситуации с ТБ среди местного населения. В частности, если новый метод будет ассоциироваться с улучшением показателей выявления и лечения больных, то, по-видимому, это будет способствовать уменьшению распространенности заразных случаев и, следовательно, снижению вероятности передачи ТБ. Осознание комплексного воздействия нового диагностического средства сопряжено с трудно- диагностики. Новый метод может уменьшить время задержки при проведении лабораторного исследования по одной причине, параллельно обусловив появление не существовавшего ранее «узкого места» в последовательности рабочих процедур, что не позволит в полной мере ощутить эффект от внедрения нового метода. И наоборот, новое диагностическое средство может снизить потребность в альтернативных вариантах тестирования среди тех больных, которым не удалось выставить диагноз с помощью менее чувствительных доступных аналитических методов (то есть среди лиц с подозрением на ТБ с отрицательным мазком), тем самым неожиданно обеспечив высвобождение дополнительных ресурсов. Изменяющиеся стандартные процедуры диагностики больных могут также стать причиной изменения спроса в других сферах системы здравоохранения. Например, более чувствительный метод диагностики ТБ может на начальном этапе обусловить рост статистики заболевших ТБ, которых удалось выявить и таким образом направить на лечение. Вначале это приводит к увеличению бремени, возлагаемого на поставщиков медико-санитарных услуг, и выделению дополнительных инвестиций в поддержку лечебного процесса, но со временем можно фактически сократить масштабы передачи инфекции среди населения и облегчить такое бремя. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” МЕТОДЫ Проведение оценки суммарного эффекта от внедрения нового диагностического средства предполагает учет не только индивидуальных отдельных преимуществ, но и воздействия вмешательств на уровне систем здравоохранения и населения. Поскольку тестирование на местах всевозможных областей применения и вариантов выбора мер вмешательства нецелесообразно, а достигнутые эффекты будут, по-видимому, разными в зависимости от той или иной территории, мы предлагаем прибегнуть к концепции моделирования ситуации в целях информационного обеспечения процесса принятия решений на местах. Взаимосвязанный характер результирующего воздействия на уровне «пациент - система здравоохранения –население» говорит о преимуществах построения связанной оперативно-передаточной модели, которая способна смоделировать возникновение обратной связи внутри системы и расширить наши возможности при сопоставлении суммарного эффекта от реализации диагностических стратегий. Прежде чем перейти к представлению нашей связанной модели, мы дадим краткое описание общих принципов, как правило, используемых при оперативном и динамическом моделировании эпидемиологической ситуации. Оперативные модели Оперативные модели уже широко применяются при планировании и оценке эффективности работы и результативности технологических процессов в промышленности и коммерческих структурах,18-20 и все чаще используются в поддержку совершенствования работы сектора здравоохранения.21,22 Некоторые ранее известные сферы применения включают в себя заводы по выпуску автомобилей23,24 и сеть розничной торговли.25 Если в странах с высокими уровнями дохода есть немало примеров построения оперативных моделей систем здравоохранения, то, насколько нам известно, в странах с низкими и средними уровнями дохода такой подход к моделированию систем здравоохранения встречается редко.26,27 Во многих оперативных моделях используется принцип имитационного моделирования дискретных событий, в соответствии с которым моделирование системы первоначально определяется с точки зрения важнейших элементов, включая отдельные позиции или людей в их взаимодействии с лечебным учреждением, ресурсами, мероприятиями, правилами и последовательностью процедур. Определяются необходимые выходные параметры модели (напр., уровень производительности, 11 объем затрат, выявление «узких мест», потенциала и чувствительности к изменениям) наряду с важнейшими, подлежащими изучению входными параметрами. После определения характеристик системы и ввода соответствующих входных параметров (напр., числа задействованных системой позиций, количества ресурсов и сроков завершения конкретных мероприятий) можно приступать к имитационному моделированию для оценки относительного воздействия разных предположений, касающихся значимости входных параметров для результата прогона модели. Динамические модели эпидемиологической ситуации Математические модели, которые описывают специфику естественного течения инфекции в организме хозяина и дают упрощенное представление о передаче заразного начала, позволили глубже разобраться в динамике инфекционных заболеваний среди населения и выработать подходы к борьбе с болезнями.28 Многие из этих моделей построены по аналогии с моделями дифференциальных уравнений, которые показывают, каким образом происходит распределение контингента населения в зависимости от взаимоисключающих состояний здоровья (напр., восприимчивые к инфекции, заразные, выздоровевшие), а также каким образом переход индивидуумов от одного состояния к другому зависит от актуального положения системы (напр., как можно проследить влияние распространенности болезни среди населения на встречаемость инфекции). Выходные параметры этих моделей наиболее естественным образом представлены в виде трендов внутри части населения применительно к каждому состоянию во времени (напр., распространенность болезни), однако они также позволяют разобраться в более сложных представлениях об экономической эффективности в связи с определенными вмешательствами.29,30 Если какое-то понимание ситуации возможно благодаря использованию простых моделей через аналитические подходы, то усложненные модели обычно предполагают численное имитационное моделирование. Как только определено содержание модельных уравнений и входных параметров (напр., показатель избавления от инфекциозности, уровни охвата лечением, смертность от конкретного заболевания), имитационное моделирование позволяет быстро сопоставить относительное воздействие разных смоделированных вмешательств. Связанная оперативно-динамическая модель эпидемиологической ситуации для нового варианта диагностики ТБ 12 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Компонент оперативной модели структурирован таким образом, чтобы можно было отразить маршруты движения по диагностической цепочке лиц с подозрением на ТБ, процедуры взятия образцов материала и лабораторные исследования, включая алгоритмы лечения больных ТБ в соответствии с действующими методическими рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).31 В структуру модели включены целостные элементы (напр., пациенты, мокрота, образцы диагностического материала и транспортные средства), виды деятельности (напр., сбор образцов мокроты, микроскопия и диагностика), очередность (напр., места ожидания больных на прием и готовые для обработки образцы материала) и ресурсы (напр., лаборанты-микроскописты и клиницисты). Упрощенная схема рабочего процесса для диагностируемых лиц с подозрением на ТБ и их последующего лечения в соответствующих случаях показана на рис. 2. Моделируются все действия вокруг лиц с подозрением на ТБ, поступающих в диагностиче- ский центр, включая их пребывание в приемном отделении, сбор мокроты, консультирование, постановку диагноза и лечение. Сюда входят и те пациенты, которые возвращаются домой до очередной процедуры взятия образца мокроты и постановки диагноза. В модели представлены диагностические алгоритмы, предназначенные для новых случаев с подозрением на ТБ, а также для больных, проходящих курс повторного лечения. Наряду с этим детально смоделирован порядок взятия образцов диагностического материала и микроскопического исследования мокроты в диагностическом центре и референс-лаборатории. Культуральные исследования и определение лекарственной чувствительности в референс-лаборатории проводятся в соответствии с текущими алгоритмами диагностики и лечения.27 Необходимые входные и выходные параметры оперативной модели представлены в табл. 2. Таблица 2. Перечень входных и выходных параметров оперативных и передаточных моделей. Связь между двумя моделями формируется в результате использования модельных выходных параметров по одной модели в качестве входных параметров для другой Оперативная модель Входной параметр Выходной параметр Среднее число лиц с подозрением на туберкулез, поступающих для постановки диагноза на один диагностический центр в день Среднее время для постановки диагноза Доля положительных результатов исследования мазка мокроты Неудачная попытка отследить готовый результат (диагностический отрыв) Число визитов в диагностический центр Срок лечения Число лаборантов-микроскопистов в диагностическом центре Готовые результаты диагностики Время для исследования одного образца материала в лаборатории Исходы лечения Порядок посменной работы персонала Время для завершения лечения Доступность врачебного персонала Отрыв от лечения Вероятность отрыва от лечения на этапах постановки диагноза и прохождения терапии Число исследованных образцов Наличие транспортных средств доставки образцов Расходы системы здравоохранения Удельные издержки Расходы больных Передаточная модель Выходной параметр Входной параметр Заболеваемость туберкулезом Частота передачи Распространенность туберкулеза Показатель первичного прогрессирования Показатель реактивации Показатель стихийного излечения Смертность от туберкулеза Эффективность диагностических тестов – чувствительность Неудачная попытка отследить готовый результат (диагностический отрыв) Параметры продолжительности (напр., от проявления симптомов до посещения центра здоровья, от желания пройти обследование до постановки диагноза) Параметры лечения туберкулеза (напр., доля первично оторвавшихся от лечения, показатель успешного лечения, показатель неэффективного лечения и уровень смертности) Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” В целях моделирования ситуации и получения готовых результатов мы пользуемся инструментом WITNESS (вариант WITNESS PwE 2.0 Service and Process Performance Edition, Ланнер, Реддич, Соединенное Королевство, http://www.lanner.com/ en/witness.cfm), который представляет собой программное обеспечение в поддержку имитационного моделирования дискретных событий. В основу компьютерной программы WITNESS положен принцип обработки графических данных, благодаря чему можно в упрощенном виде наглядно представить смоделированные процессы; эти графические характеристики помогают наладить коммуникацию между разработчиками моделей и лицами, принимающими решения, и создают условия для оперативной разработки, валидации и имитационного моделирования. Динамико-эпидемиологический компонент основан на модели дифференциальных уравнений, которая отображает важнейшие особенности естественного течения ТБ (рис. 3, верхняя часть).32 Как и в случае со многими моделями передачи ТБ, мы предусматриваем состояния, охватывающие восприимчивых индивидуумов (S), лиц с латентной инфекцией (Lf и Ls), заразных больных (Isp и Isn) и выздоровевших (R). Целый ряд предшествующих оценок потенциального воздействия новых средств диагностики на динамику передачи ТБ попросту укорачивали средний период контагиозности у заболевших ТБ путем повышения частоты выздоровления индивидуумов; однако этот подход не может учитывать, каким образом диагностический метод будет работать применительно к существующим схемам постановки диагноза.33,34 Для включения контекста системы здравоохранения, в условиях которого будет использоваться диагностическое средство, в структуре модели мы идем на дальнейшее расширение состояний активной формы болезни в целях включения подробностей движения по цепочке от начала заболевания до постановки диагноза ТБ и начала лечения. Рис. 3 (совместно верхняя и нижняя части) иллюстрирует расширенную модель передачи, используя диагностический алгоритм ведения случая с подозрением на ТБ легких, выявленного по результатам микроскопии мазка мокроты и рентгенологического исследования органов грудной клетки у больных с отрицательным мазком. Благодаря включению маршрута движения пациента и механизмов действия средств диагностики в общий контекст системы здравоохранения, расширенная модель передачи создает платформу для систематического понимания того, как усовершенствованные аналитические характеристики новых средств диагностики могут оказывать конкретное воздействие на динамику передачи и эпидемиологию ТБ на популяционном 13 уровне. Необходимые входные данные и выходные параметры передаточной модели представлены в табл. 2. Для работы с этой моделью дифференциальных уравнений мы пользуемся программой Berkeley Madonna (версия Berkeley Madonna 8.3.18, Калифорнийский университет, Беркли, штат Калифорния, США) в качестве программы цифровых расчетов. Компоненты оперативной и динамической модели эпидемиологической ситуации связаны друг с другом через использование отобранных выходных параметров одной модели, выступающих в качестве входных параметров для другой. Например, заболеваемость ТБ является выходным параметром для передаточной модели; это является информационным обеспечением входных параметров оперативной модели применительно к поступлению определенного числа лиц с подозрением на ТБ для постановки диагноза в учреждениях системы здравоохранения (табл. 2). Типовые сценарии Принимая во внимание наличие в настоящее время нескольких новых средств диагностики, которые позволяют преодолеть одно или несколько ограничений стандартной микроскопии мазка мокроты,8 в порядке иллюстрации мы рассматриваем потенциальный эффект от внедрения нового типового диагностического метода, который обеспечивает повышение чувствительности, требует меньше времени для проведения лабораторных анализов и может сократить количество посещений больных по сравнению со стандартной микроскопией. Мы пользуемся информацией, полученной нами из Танзании и Малави, в целях демонстрации разработки и применения принципа связанного моделирования. Мы сравниваем консервативный вариант, в соответствии с которым исследования мазка мокроты по методу Циля-Нельсена и световая микроскопия используются для постановки диагноза с альтернативным сценарием усовершенствованной диагностики, требующей меньшего количества образцов мокроты, более короткого времени для лабораторного исследования и повышенной чувствительности диагностических тестов (табл. 3). 14 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Консервативный вариант Альтернативный вариант туации ежегодно участвуют во взаимных обменах; мы представляем результаты работы за 10-летний период, чтобы наглядно показать краткосрочные и долгосрочные эффекты от внедрения этих двух диагностических стратегий. Чувствительность диагностики у впервые выявленных больных туберкулезом легких, % Необходимое для лаборатории время на один образец, мин Образцы мокроты, n Сценарии тестирования Таблица 3. Сценарии тестирования 2 (на месте 15 - утро) 50 1 (на ме- 5 сте) 65 РЕЗУЛЬТАТЫ В целях иллюстрации необходимости осуществления комбинированного подхода к моделированию для оценки воздействия новых средств диагностики, а также демонстрации целесообразности такого подхода посредством фактической разработки и связывания существующих моделей мы представляем выборочные результаты прогона наших связанных моделей (табл. 4). Результаты оперативного компонента связанной модели указывают на то, что альтернативная Входные и выходные параметры оперативных и динамических моделей эпидемиологической си- Таблица 4. Выборочные входные и выходные параметры, взятые из иллюстративной связанной модели Оперативная модель Входной параметр Лица с подозрением на туберкулез, поступающие для постановки диагноза в день* Консервативный вариант Альтернативный вариант # Альтернативный вариант † Год 5 Год 10 Год 1 Год 5 Год 10 15,0 13,5 12,2 4,32 4,12 4,16 1,72 (-60,2%) 1,68 (-59,0%) 1,63 (-60,8%) 15,0 (0,0%) 13,0 (-3,7%) 11,5 (-5,7%) Альтернативный вариант † Неудачная попытка отследить готовый результат, % (диагностический отрыв) Год 1 Год 5 Год 10 Год 1 Год 5 Год 10 15% 15% 15% 6,0 6,3 6,2 19% (-26,7%) 19% (-26,7%) 19% (-26,7%) 0,1 (-98%) 0,0 (-100%) 0,0 (-100%) Необходимое для лаборатории время на один образец, мин Консервативный вариант Среднее время для постановки диагноза, дни Год 1 Доля положительных результатов исследования мазка мокроты Консервативный вариант Выходной параметр Год 1 Год 5 15 15 5 (-66,7%) 5 (-66,7%) Число нуждающихся в лечении больных на один диагностический центр* Год 10 Год 1 Год 5 Год 10 15 874 734 716 5 (-66,7%) 1021 (+16,8%) 891 (+21,4%) 857 (+19,7%) Передаточная модель Консервативный вариант Альтернативный вариант † Выходной параметр Входной параметр Ежегодная заболеваемость туберкулезом (на 100 000) Неудачная попытка отследить готовый результат, % (диагностический отрыв) Год 1 Год 5 113 103 112 (-0,9%) 100 (-2,9%) Год 10 Год 1 Год 5 Год 10 93 6,0 6,3 6,2 87 (-6,4%) 0,1 (-98%) 0,0 (-100%) 0,0 (-100%) Распространенность ТБ (на 100 000) Консервативный вариант Альтернативный вариант † Год 1 Год 5 172 143 160 (-7,0%) 122 (-14,7%) Среднее время для постановки диагноза, дни Год 10 Год 1 Год 5 Год 10 118 4,32 4,12 4,16 99 (-16,1%) 1,72 (-60,2%) 1,68 (-59,0%) 1,63 (-60,8%) Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” диагностическая стратегия способна существенным образом сократить среднее время диагностики (~60%), практически свести к нулю долю лиц с подозрением на ТБ, оказывающихся вне поля зрения специалистов в рамках последующего наблюдения (~100%), и увеличить число пациентов, проходящих лечение в диагностическом центре (~20%). Связанная модель подходит для тех стран, в которых уровни заболеваемости и распространенности ТБ снижаются благодаря использованию микроскопии мазка мокроты (консервативного варианта). Компонент передаточной модели допускает, что альтернативный диагностический сценарий может обусловить более стремительное снижение заболеваемости ТБ, а пропорциональное падение уровня заболеваемости (в сравнении с консервативным вариантом) будет со временем нарастать (~1% к 1-у году, ~3% к 5-у году и ~6% к 10-у году). Эти результаты говорят о возможном воздействии некоторых эффектов от внедрения разных средств диагностики на ключевые выходные параметры и имеют единственной целью наглядно показать целесообразность принципа связанного моделирования. Необходимо провести дальнейшую калибровку и анализ, прежде чем представлять более детальные результаты осуществления такого подхода. ДИСКУССИЯ Рабочая группа по новым диагностическим средствам в рамках Партнерства «Остановить ТБ» дала описание всего маршрута – от оценки потребностей до проведения доказательной политики в области диагностики ТБ; это включает в себя формулирование концепции, вопросы разработки и оценки, представление результатов, наращивание потенциала и эпидемиологические последствия.35 Основная доля существующих научных исследований по диагностике ТБ вылилась в русло изысканий по измерению чувствительности и специфичности новых средств,1,3 систематизированных обзоров исследований такого рода2,36 и демонстрационных проектов.37 При всей значимости точных и эффективных средств диагностики за счет только лишь технического прогресса невозможно поднять качество противотуберкулезной работы на новый уровень. Суммарный эффект от внедрения этих средств диагностики определяется в зависимости от того, улучшают ли они такой показатель, как своевременность назначения эффективного лечения. Следовательно, осознание потенциального воздействия диагностических средств требует рассмотрения вопроса о том, каким образом эти средства могут повлиять на доступность служб диагностики, на выход пациентов из поля зрения специалистов по диагностике (и лечению), на бремя, возлагаемое 15 непосредственно на систему здравоохранения, а также на эффективность ее работы.10 Представляется нелегкой задача прогнозирования суммарных эффектов от расширенного использования диагностического средства с улучшенными аналитическими характеристиками. Во-первых, планирование полевых испытаний в целях оценки эпидемиологических последствий в результате внедрения нового средства является сложной проблемой, так как влияние на интенсивность передачи невозможно легко отследить в силу медленно протекающей динамики, свойственной ТБ. Неполная регистрация случаев заболевания в большинстве районов еще больше осложняет процесс интерпретации данных о тенденциях изменения заболеваемости ТБ. Во-вторых, осознание того, как внедрение в практику нового диагностического средства скажется на общем потоке больных и образцов диагностического материала (и на результирующих нагрузках для персонала и оборудования), не так просто предугадать, включая необходимость получения детального представления о цепочке постановки диагноза и инфраструктуре систем здравоохранения. В настоящем исследовании мы обсуждаем роль, принадлежащую оперативным и динамическим моделям эпидситуации, в целях сравнения потенциальных суммарных эффектов от внедрения разных средств диагностики и стратегий. Мы представили доводы в поддержку объединения оперативной и динамической моделей эпидемиологической ситуации, и изложенные здесь простые результаты показывают, каким образом аналитические характеристики средств диагностики (напр., чувствительность и количество образцов, необходимых для постановки диагноза) оказывают влияние на важные эпидемиологические параметры (напр., на первичный отрыв от процедуры диагностики и, следовательно, на среднюю продолжительность контагиозности). Подобным образом, меняющиеся эпидемиологические параметры (напр., заболеваемость ТБ) оказывают свое влияние на формирование спроса на услуги систем здравоохранения (напр., на потребности лиц с подозрением на ТБ в услугах диагностики). Тем не менее, мы также считаем, что оперативные модели и динамические модели эпидемиологической ситуации могут найти самое широкое применение, когда они используются независимо друг от друга. К примеру, анализ разработанной здесь оперативной модели говорит о нетривиальном влиянии нового, более чувствительного диагностического средства на число пациентов, нуждающихся в лечении (табл.4). Этот тип воздействия важен для заблаговременного предвидения целесообразности 16 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” принятия новой диагностической стратегии. Точно так же сама динамическая модель эпидемиологической ситуации дает важные сведения о том, как усовершенствованные рабочие характеристики диагностического средства (напр., чувствительность теста) обусловливают снижение заболеваемости ТБ, и как внешние факторы (напр., отсрочки в обращении больных за медицинской помощью и выход из-под наблюдения по маршруту движения больных) могут ослабить их воздействие. Необходимы дальнейшие исследования в целях определения обстоятельств, при которых в результате прогона связанных моделей получают в значительной степени иной вывод (check meaning?), чем тогда, когда модели используются параллельно. Эта структура моделирования выделяет несколько типов входных параметров, которые играют важную роль для прогнозирования воздействия диагностических средств. Во многих территориях может не оказаться подробных сведений о потоках (больных, образцов материала и информации) и о связанных с ними проблемных вопросах в системе здравоохранения. Модели, включающие в себя оперативные компоненты, показывают, почему эти логистические аспекты важны для прогнозирования эффективности диагностических средств, а в целях определения неизвестных оперативных компонентов, являющихся наиболее актуальными для проведения измерений, может использоваться анализ чувствительности и неопределенности. Цель усилий по разработке этой модели состоит в демонстрации осуществимости концепции связанного моделирования. Важнейшим фактором, который мы не включили в представленные здесь результаты моделирования, являются затраты на разные диагностические стратегии и их сравнительная экономическая эффективность. Как отмечено выше, процесс моделирования открывает возможности для привлечения средств на системы здравоохранения и больных в целях финансирования разных элементов диагностического процесса, а также определения их статистического веса ввиду вероятности реализации каждого элемента, включая учет последствий возникновения «узких мест» и экономии за счет роста масштабов. Оперативной моделью можно пользоваться в течение многих лет, чтобы иметь представление о прогнозировании долгосрочных затрат. При моделировании экономики здравоохранения, как правило, используют статические модели принятия решений с упором на объемы расходов систем здравоохранения.38 Такие модели не позволяют нам оценивать долгосрочные послед- ствия для эпидемиологической ситуации. В рамках нашей связанной модели посредством использования ее динамического эпидемиологического компонента можно спрогнозировать долгосрочное влияние нового диагностического средства на эпидситуацию с ТБ. Таким образом, связанное моделирование позволяет получить расширенный диапазон результирующих параметров для оценки последних с точки зрения затрат, как например, число предотвращенных за длительный период случаев инфицирования или смертей. Кроме того, модели можно структурировать так, чтобы распределять результирующие параметры и затраты, понесенные группами больных, по таким факторам, как ВИЧ-статус, бедность и половая принадлежность. Следовательно, можно также провести оценку вероятных эффектов от реализации новых диагностических стратегий с точки зрения соблюдения принципа справедливости в отношении здоровья. Мы также не включили лекарственно-устойчивый ТБ в компонент передачи инфекции рассматриваемой модели, но планируем расширить проводимую работу для учета диагностических средств, обеспечивающих обнаружение лекарственноустойчивых форм ТБ. Модели, учитывающие лекарственную устойчивость и объемы затрат, найдут свое применение в предстоящей работе, которая будет связана с более реалистичными решениями, принимаемыми ответственными лицами в странах. Например, многие вопросы в настоящее время связаны с потенциальным эффектом от внедрения системы Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Саннивейл, штат Калифорния, США)3 вместо (или в дополнение к) микроскопии, как об этом сказано в рекомендованных ВОЗ алгоритмах, которые пригодны для исследования с помощью этих моделей.39,40 В заключение мы считаем, что оперативные и динамические модели эпидемиологической ситуации могут использоваться в поддержку вывода о суммарном воздействии диагностических стратегий. Для этого исследования мы подготовили простой пример для демонстрации структуры и использования связанной модели, которая может найти применение при сопоставлении предполагаемых воздействий стратегий диагностики на уровне индивидуума, системы здравоохранения и населения в целом, предусматривающих использование новых диагностических технологий. Предложенные модели обладают гибкостью и могут использоваться для оценки разных диагностических вариантов (напр., разных средств и разных путей использования этих средств внутри системы здравоохранения), причем в них можно вносить коррективы для отражения специфики эпидеми- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ологической обстановки и инфраструктур систем здравоохранения. Поэтому данный принцип связанного моделирования может служить подходящим методом для сравнения стратегий и оказания помощи лицам, формулирующим политику, которые, прежде чем высказаться в пользу конкретного решения, обязаны одновременно принимать во внимание существующую инфраструктуру и потенциальные возможности, эпидемиологическую ситуацию на местах и перспективы наличия в проводящей сети будущих диагностических средств. Эта помощь особенно важна, так как местные политики вынуждены вникать в быстро пополняемый список исходящих от ВОЗ рекомендаций по вопросам диагностики.7 Выражение признательности Выход в свет этого документа стал возможным благодаря гранту от Агентства США по международному развитию (АМР США). Авторы хотели бы поблагодарить сотрудников АМР США C Hanson и Y Mukadi за оказанную поддержку и полезные советы в ходе научного исследования. Это исследование проводилось в рамках Инициативы «ЛЕЧИ ТБ» (TREAT TB), финансируемой АМР США, и ее сотрудник A Detjen обеспечивал методическое руководство в течение всего срока. Построение операционных моделей с привязкой к установленным срокам было бы нереальным без прогона пилотных моделей, разработанных G Potadar и H Lu, студентами Университетской Ливерпульской школы управления, которые работали под руководством H Ismail. Авторы также хотели бы выразить признательность R Shirima, специалисту Национальной программы борьбы с туберкулезом в Танзании, за предоставленные данные, которые были положены в основу моделирования ситуации. Библиография 1. Marais B J, Brittle W, Painczyk K, et al. Use of light-emitting diode fluorescence microscopy to detect acid-fast bacilli in sputum. Clin Infect Dis 2008; 47: 203-207. 2. Morgan M, Kalantri S, Flores L, Pai M. A commercial line probe assay for the rapid detection of rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2005; 5: 62. 3. Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-1015. 4. Ramsay A, Yassin M A, Cambanis A, et al. Front-loading sputum microscopy services: an opportunity to optimise smear-based case detection of tuberculosis in high prevalence countries. J Trop Med 2009; 2009: 398767. 5. Mase S R, Ramsay A, Ng V, et al. Yield of 17 serial sputum specimen examinations in the diagnosis of pulmonary tuberculosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 485-495. 6. Angeby K A, Hoffner S E, Diwan V K. Should the ‘bleach microscopy method’ be recommended for improved case detection of tuberculosis? Literature review and key person analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 806-815. 7. van Kampen S C, Ramsay A R, Anthony R M, Klatser P R. Retooling national TB control programmes (NTPs) with new diagnostics: the NTP perspective. PLoS One 2010; 5: e11649. 8. Wallis R S, Pai M, Menzies D, et al. Biomarkers and diagnostics for tuberculosis: progress, needs, and translation into practice. Lancet 2010; 375: 1920-1937. 9. Pai M, Ramsay A, O’Brien R. Evidencebased tuberculosis diagnosis. PLoS Med 2008; 5: e156. 10. Mann G, Squire S B, Bissell K, et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for TB diagnostic tools. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1518-1524. 11. Small P M, Pai M. tuberculosis diagnosis*time for a game change. N Engl J Med 2010; 363: 1070-1071. 12. Small P M. Strengthening laboratory services for today and tomorrow. Plenary Lecture given during the 38th Union World Lung Conference on Lung Health, Cape Town, South Africa, 8-12 November 2007. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1105-1109. 13. Perkins M D, Cunningham J. Facing the crisis: improving the diagnosis of tuberculosis in the HIV era. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S15-S27. 14. Kemp J R, Mann G, Simwaka B N, Salaniponi F M, Squire S B. Can Malawi’s poor afford free tuberculosis services? Patient and household costs associated with a tuberculosis diagnosis in Lilongwe. Bull World Health Organ 2007; 85: 580-585. 15. Squire S B, Belaye A K, Kashoti A, et al. ‘Lost’ smear-positive pulmonary tuberculosis cases: where are they and why did we lose them? Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 25-31. 16. Creek T L, Lockman S, Kenyon T A, et al. Completeness and timeliness of treatment initiation after laboratory diagnosis of tuberculosis in Gaborone, Botswana. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 956-961. 17. Nyirenda T, Harries A D, Banerjee A, Salaniponi F M. Registration and treatment of patients with smear-positive pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 944-945. 18. Robinson S. Simulation: the practice of model development and use. Warwick, UK: Warwick Business School, University of Warwick: John Wiley & Sons, 2003. 19. Lanner. Case studies. Redditch, UK: Lanner, 2008-2011. http://www.lanner.com/en/case-studies. cfm?offset=6. Accessed May 2011. 20. SIMUL8 Corporation. Case studies. Boston, MA, USA: SIMUL8 Corporation, 2011. http://www. simul8.com/solutions/case_studies/. Accessed May 2011. 21. Günal M, Pidd M. Discrete event simulation for performance modelling in health care: a review of 18 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” the literature. J Simulation 2010; 4: 42-51. 22. Brailsford S, Harper P, Patel B, Pitt M. An analysis of the academic literature on simulation and modelling in health care. J Simulation 2009; 3: 130-140. 23. Williams E J, VanBelle R. Exploring alternatives in an automotive industry job shop using simulation. Simulation 2005; 81: 637. 24. Mayer G, Spieckermann S. Life-cycle of simulation models: requirements and case studies in the automotive industry. J Simulation 2010; 4: 255-259. 25. Siebers P, Aickelin U, Celia H, Clegg C. Towards the development of a simulator for investigating the impact of people management practices on retail performance. J Simulation 2010; doi: 10.1057/jos.2010.20 (check please provide vol and page nos). 26. Katsaliaki K, Mustafee N. Applications of simulation research within the healthcare context. J Oper Research Society 2010; doi:10.1057/ jors.2010.20 (check please provide vol and page nos) 27. Rauner M S, Brailsford S C, Flessa S. Use of discrete-event simulation to evaluate strategies for the prevention of mother-to child transmission of HIV in developing countries. J Oper Research Society 2005; 56: 222-233. 28. Anderson R M, May R M. Infectious diseases of humans: dynamics and control. Oxford, UK: Oxford University Press, 1991. 29. Murray C J, Salomon J A. Modeling the impact of global tuberculosis control strategies. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13881-13886. 30. Baltussen R, Floyd K, Dye C. Cost effectiveness analysis of strategies for tuberculosis control in developing countries. BMJ 2005; 331: 1364. 31. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines. 4th ed. WHO/HTM/ TB/2009.420. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 32. Blower S M, McLean A R, Porco T C, et al. The intrinsic transmission dynamics of tuberculosis epidemics. Nat Med 1995; 1: 815-821. 33. Abu-Raddad L J, Sabatelli L, Achterberg J T, et al. Epidemiological benefits of more-effective tuberculosis vaccines, drugs, and diagnostics. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 13980-13985. 34. Dowdy D W, Chaisson R E, Maartens G, Corbett E L, Dorman S E. Impact of enhanced tuberculosis diagnosis in South Africa: a mathematical model of expanded culture and drug susceptibility testing. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 11293-11298. 35. Stop TB Partnership’s New Diagnostics Working Group WHO. Pathways to better diagnostics for tuberculosis: a blueprint for the development of TB diagnostics. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 36. Steingart K R, Henry M, Ng V, et al. Fluorescence versus conventional sputum smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2006; 6: 570-581. 37. Barnard M, Albert H, Coetzee G, O’Brien R, Bosman M E. Rapid molecular screening for multidrugresistant tuberculosis in a high-volume public health laboratory in South Africa. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 787-792. 38. Soares-Weiser K, Bravo Vergel Y, Beynon S, et al. A systematic review and economic model of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of interventions for preventing relapse in people with bipolar disorder. Health Technol Assess 2007; 11: iii-iv, ix-206. 39. World Health Organization. WHO endorses new rapid tuberculosis test. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. http://www.who.int/tb/laboratory/new_rapid_ test/en/index.html Accessed May 2011. 40. World Health Organization. Roadmap for rolling out Xpert MTB/RIF for rapid diagnosis of TB and MDR-TB. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http:// www.who.int/tb/laboratory/roadmap_xpert_mtb_rif_ rev23dec2010.pdf. Accessed May 2011. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 19 INT J TUBERC LUNG DIS 15(10):1283–1293 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0297 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА СЕРИЯ «СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА» Операционные исследования Редактор серии: Donald A. Enarson НОМЕР 10 ИЗ СЕРИИ ОТРАЖЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПРОБЛЕМЕ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГЛОБАЛЬНОЙ ПОЛИТИКЕ: КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР МЕЖДУНАРОДНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ ДИАГНОСТИКИ A. Ramsay,* K. R. Steingart,† J. Cunningham,* M. Pai‡ *Детский фонд Организации Объединенных Наций/Программа развития Организации Объединенных Наций/Всемирный банк/ Специальная программа Всемирной организации здравоохранения по научным исследованиям и подготовке кадров по тропическим болезням (TDR), Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария; †Школа общественного здравоохранения при Вашингтонском университете, Сиэтл, США; ‡Факультет эпидемиологии, биостатистики и профессиональной гигиены, Университет Макгилла, Монреаль, Канада РЕЗЮМЕ Используя в качестве примера международное сотрудничество в области средств диагностики туберкулеза (ТБ), мы провели инвентаризацию ключевых этапов и заинтересованных сторон, имеющих прямое отношение к внедрению научных достижений в процесс разработки глобальной политики. Как подсказывает приобретенный нами опыт, этот процесс начинается с популяризации высококачественных, политически значимых научных изысканий и необходимости соответствующего финансирования. В итоге проведения оценки действующей политики и определения основных направлений научного поиска следует сформулировать актуальные с точки зрения политики научные проблемы и определить степень их первоочередности. Важно, чтобы в распоряжении исследователей была система координат, в рамках которой можно было бы выстраивать политику с учетом полученных фактических данных на целевом уровне ее формулирования – в данном случае речь идет о глобальном уровне. Благодаря такому подходу научные проблемы, дизайны исследований и стандарты проведения НИР соответствуют типу и качеству нужных доказательных данных. В процесс исследований эта система координат может эволюционировать, и ввиду возможного пересмотра требований к доказательной базе необходимо проявлять бдительность. Официально и неофициально действующие партнерства с участием многочисленных заинтересованных сторон, равно как и обмен информацией в рамках обширной сетевой работы, Научные исследования оказывают свое влияние на медико-санитарное обслуживание создают благоприятные условия для эффективного наращивания обстоятельной доказательной базы. Большое значение имеет не только координация мероприятий силами международного, нейтрального органа с широкими полномочиями по организации совещаний и встреч, но и регулярное взаимодействие с лицами, формулирующими политику. Известно, что исследования точности диагностических средств являются малоубедительными в поддержку того, что новое средство позволит улучшить качество лечения больных при его полномасштабном внедрении в рутинную практику. Не исключено, что это явилось одной из причин, почему новые методики, несмотря на рекомендации в рамках глобальной политики, остаются недостаточно востребованными со стороны национальных программ борьбы с ТБ. Возможно, потребуется более тесное взаимодействие с лицами, формулирующими политику в странах, и донорами в процессе внедрения научных достижений в сферу политики, чтобы обеспечить удовлетворение их требований к предъявляемым доказательным данным, и чтобы глобальная политика находила свое отражение в национальной политике. Национальная политика занимает центральное место в вопросе проведения в жизнь глобальной политики. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; научные исследования; политика; диагностика; микроскопия посредством двух дополняющих друг друга процессов: 1) отражение научных достижений в сфе- 20 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ре политики; и 2) внедрение политики в практику. Связанный со вторым процессом компонент НИР рассматривался в недавно опубликованной статье из этой серии.1 В данном исследовании речь пойдет только о первом процессе. Между отражением научных достижений в сфере политики и внедрением фактических данных (или результатов научного поиска) в сферу политики нередко ставится знак равенства. Однако, во втором случае относительно короткий (в идеальном варианте) предопределенный процесс ориентирован на совокупность доказательств, характер и качество которых уже приобрели конкретное содержание. По сравнению с этим отражение научных достижений в сфере политики может считаться более длительным и динамичным процессом, предполагающим, в том числе, конкретизацию содержания и качества совокупности доказательств в духе требований со стороны лиц, формулирующих политику. Инициированный Департаментом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Остановить ТБ» (STB) учет фактических данных при выработке политики был описан в ранее опубликованных материалах (табл. 1).2 3 Это можно рассматривать как окончательный этап перехода научных достижений в плоскость политики, то есть как процесс, который мог развиваться в течение нескольких лет, начиная с оценки действующей политики и заканчивая формулированием актуальных, с точки зрения политики, научных проблем (табл. 2). В июле 2010 г. ВОЗ выступила с программным заявлением по проведению микроскопии в день обращения, а также по люминесцентной микроскопии с использованием светоизлучающих диодов (СИД). С 2005 по 2010 год усилия международного сотрудничества, поощряемого Детским фондом Организации Объединенных Наций/Программой развития Организации Объединенных Наций/Всемирным банком/Специальной программой ВОЗ по научным исследованиям и подготовки кадров по тропическим болезням (TDR), были направлены на отражение в политике ВОЗ результатов научного поиска в области микроскопии мазка мокроты при исследованиях на туберкулез (ТБ). На этом примере и через описание опыта Программы TDR и ее партнеров в данной статье ставится задача по инвентаризации основных этапов и заинтересованных сторон, сопричастных к успешному отражению научных достижений в сфере политики. Таблица 1. Процесс отработки политики ВОЗ в отношении ТБ* Основные шаги Описание процесса 1) Определение необходимости в изменении политики Необходимость формулирования новой или пересмотренной политики может возникнуть в ходе осуществляемого ВОЗ мониторинга технических разработок или по просьбе заинтересованных сторон при наличии вспомогательной документации в поддержку разработки политики или руководств; ВОЗ получает информацию о новой технологии или подходе через многие каналы, самые прямые из которых связаны с национальными программами борьбы с ТБ и непосредственно с научными работниками; для рассмотрения целесообразности внесения изменения в глобальную политику ВОЗ должна располагать убедительными доказательствами, включая результаты клинических испытаний или исследований в полевых условиях в территориях с высокой распространенностью ТБ. 2) Проведение обзора фактических данных (включая систематизированные обзоры) ВОЗ может собственными силами провести или поручить другим обзор документации, касающейся клинических или программных характеристик технологии, включая недавно опубликованные и предназначенные для внутреннего пользования исследования или обзоры, доклады с результатами апробации, крупномасштабные испытания в условиях практической работы и демонстрационные проекты в территориях с разной степенью обеспеченности ресурсами; критерии проведения стандартизованной оценки разрабатывались ранее и продолжают разрабатываться в настоящее время силами Рабочих групп по новым средствам диагностики, новым лекарственным средствам и новым вакцинам под эгидой Партнерства «Остановить ТБ». Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 3) Созыв комитета экспертов Если доказательная база окажется убедительной, то ВОЗ примет решение о создании комитета внешних экспертов без привлечения кого бы то ни было из ответственных исполнителей темы. Комитету экспертов предстоит провести анализ представленных доказательств (руководствуясь подходом GRADE) и подготовить рекомендации или предложить предварительные варианты политики или руководств на рассмотрение КГСТ-ТБ ВОЗ. 4) Проведение оценки предварительных вариантов политики и методических рекомендаций КГСТ-ТБ готовит для ВОЗ объективные текущие технические и стратегические рекомендации, связанные с лечением ТБ и борьбы с ним; поставленные перед КГСТ-ТБ задачи заключаются в том, чтобы через Департамент «Остановить ТБ» представлять Генеральному директору результаты независимой оценки стратегических, научных и технических аспектов мероприятий ВОЗ по проблеме ТБ, анализировать ход работы и актуальные вопросы, относящиеся к основным функциям ВОЗ по связанной с ТБ тематике; проводить обзор и готовить рекомендации, касающиеся деятельности комитетов и рабочих групп; и давать рекомендации относительно приоритетных направлений работы ВОЗ по борьбе с ТБ. КГСТ-ТБ анализирует предварительные варианты политики и вспомогательные материалы на своем ежегодном совещании. КГСТ-ТБ может одобрить рекомендации по вопросам политики с поправками или без них, запросить дополнительную информацию и повторно проанализировать фактические данные в последующие годы или отвергнуть рекомендацию. 21 Одобренные ВОЗ новые стратегии или руководства будут распространены среди государств-членов с использованием разных каналов, в том числе через Всемирную ассамблею 5) Формулирование и распространение политики здравоохранения, вебсайт ВОЗ, сервера рассылки и журнальные публикации; ВОЗ также рассылает свои рекомендации другим учреждениям и организациям-донорам, участвующим в противотуберкулезной работе. *Источник: Всемирная организация здравоохранения. Учет результатов научных исследований при формулировании новой политики ВОЗ (Moving research findings into new WHO policies).2 ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; TB = туберкулез; GRADE = Классификация оценки, разработки и определения весомости рекомендаций; КГСТ-ТБ = Консультативная группа ВОЗ по стратегии и техническим вопросам, касающимся туберкулеза. ВНЕДРЕНИЕ НИР ПО МИКРОСКОПИИ МОКРОТЫ В ГЛОБАЛЬНУЮ ПОЛИТИКУ: ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ И ЗАИНТЕРЕСОВАННЫЕ СТОРОНЫ Из общей системы внедрения научных достижений в сферу политики были выделены четыре важнейших этапа развития этого процесса (табл. 2). Несмотря на то, что эти начальные этапы числятся в определенном порядке, на практике слагаемые разных этапов иногда осуществлялись параллельно. Предлагаем ознакомиться с табл. 3, в которой представлена хронология основных событий. Информационно-разъяснительная работа начиналась весьма заблаговременно и продолжалась на протяжении 2005-2010 годов. Этап 1 Формирование повестки дня по степени важности направлений работы Проведение оценки текущей политики и практики Микроскопия мазка мокроты является мало- чувствительным методом, который позволяет выявлять больных с относительно большим количеством бацилл ТБ в отделяемой мокроте. Чтобы восполнить недостаточную чувствительность метода, в положительном мазке должно содержаться, как минимум, 10 или более кислотоустойчивых бактерий (КУБ) на 100 полей зрения микроскопа под большим увеличением (HPF).4 Кроме того, согласно принятому на то время определению, у больного с положительным результатом исследования мазка мокроты должно быть два положительных мазка в результате анализа трех образцов мокроты, рекомендуемых во всех случаях с подозрением на ТБ. Пациентам необходимо было повторно являться в лечебное учреждение для взятия проб диагностического материала, получения готовых результатов анализа и начала курса лечения. Для многих больных из бедных слоев населения в странах с низким и средним уровнями доходов (СНСД) такое положение вещей оказывалось неприемлемым, и поэтому в процессе диагностики нередко наблюдался высокий процент лиц, не прошедших процедуру обследования в полном объеме.5,6 Микроско- 22 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 2. Важнейшие этапы внедрения научных достижений в сферу политики № Этапы Проведение оценки действующей политики и практики Определение не получивших должного признания направлений научных изысканий Проведение обзора полученных фактических данных 1 Формулирование вопроса(ов) НИР, имеющего(их) прямое отношение к политике Приоритезация вопросов НИР Информационно-разъяснительная работа, имеющая отношение к доказательным принципам диагностики туберкулеза, выделению дополнительных средств на научные исследования, а также к роли и нише, занимаемой потенциальными новыми диагностическими средствами 2 Создание четкой системы координат для отражения фактических данных в сфере политики Учреждение программы проведения научных исследований, связанных с формулированием политики 3 Проведение учета текущих мероприятий и установление контактов с исследователями Определение нормативов научных исследований и сроков представления фактических данных для обзора политики Проведение научных исследований Учет фактических данных в сфере политики 4 Представление фактических данных для проведения обзора политики Представление прошедших внешнее рецензирование научных докладов для издания пия мазка мокроты была также обременительной и для работников лабораторий, которым надо было исследовать три образца диагностического материала от каждого больного. Обычно используемый метод окрашивания Циля-Нельсена (ЦН) предполагает исследование мазков с помощью микроскопа при сильном увеличении (объектив 100x); это трудоемкая и длительная процедура, занимающая до 5-10 мин, чтобы прийти к выводу о наличии отрицательного мазка.7 Микроскописты-иссследователи способны проанализировать не более 20-25 мазков за день не в ущерб качеству исследования, однако микроскопистам центров с большой нагрузкой за рабочий день приходится просматривать в 2-3 раза больше мазков.7 Определение не получивших должного признания направлений научных изысканий В начале 2005 г. по мере того, как необходимость совершенствования практики выявления случаев в рамках борьбы с ТБ стала более очевидной, специалистами Программы TDR был проведен обзор научных исследований и разработок (НИР) в области диагностики ТБ. Несмотря на повышение заинтересованности в разработке новых средств диагностики ТБ, основная доля проводимых научных изысканий была направлена только на две области. Одно из значимых направлений научных изысканий позволило открыть биомаркеры, кото- Информационно-разъяснительная работа, имеющая отношение к доказательным принципам диагностики туберкулеза, выделению дополнительных средств на научные исследования, а также к роли и нише, занимаемой потенциальными новыми диагностическими средствами Разработка приоритетной научной повестки дня рые нашли свое применение при разработке малозатратных методов анализа по месту лечения (АМЛ) и их реализации на базе центров здоровья в СНСД.8 Другое важное направление научного поиска было сфокусировано на то, чтобы обеспечить удовлетворение потребностей программ противотуберкулезной работы в СНСД через внедрение на уровне референс-лабораторий таких существующих высокотехнологичных методов, как системы культивирования микроорганизмов в жидкой среде.9 Согласно прогнозу специалистов Программы TDR, работающей под руководством Научно-консультативного комитета (НКК) по вопросам диагностики, малозатратные методы АМЛ, в основе которых будут лежать новые биомаркеры, не будут широко доступны для национальных программа борьбы с ТБ (НПТ) в кратко- или среднесрочной перспективе (то есть в ближайшие 10 лет), причем постановка диагноза будет, как и прежде, во многом зависеть от микроскопии мазка мокроты. Более того, с учетом рекомендаций НКК и результатов научного анализа доступности средств диагностики для пациентов и их воздействия на ситуацию с общественным здравоохранением, составленный Программой TDR прогноз говорит о том, что больные в СНСД будут сталкиваться с проблемой неудовлетворительного доступа к услугам референс-лабораторий, в связи с чем влияние высокотехнологичных диагностикумов на здоровье населения будет носить весьма ограниченный характер.10 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 23 Таблица 3. Хронология основных событий Дата Событие 2004-2005 гг. Программа TDR и НКК по средствам диагностики проводят оценку политики и практики в области диагностирования ТБ; микроскопия мазка мокроты была определена как не получившая должного признания область научных изысканий май 2005 г. Программа TDR инициирует систематизированные обзоры по микроскопии мазка мокроты сентября 2005 г. Специалисты TDR, FIND и STB созывают Консультативное совещание экспертов в Женеве, чтобы обсудить результаты проведения СО с точки зрения политики и научных исследований; согласована приоритетная научная повестка дня с конца 2005 г. В рамках неформального сотрудничества на Консультативном совещании экспертов положено начало работы по оптимизации микроскопии мазка мокроты конец 2005 г. АМР США и ФБМГ дают свое согласие на использование финансовых средств на нужды приоритетных научных изысканий конец 2005 г. Совершенствование микроскопии включено в научную повестку дня по средствам диагностики в рамках Глобального плана «Остановить ТБ» на период 2006-2015 гг. 2006 г. Учреждение ЦГП под эгидой Партнерства «Остановить ТБ» август 2006 г. Программа TDR предлагает готовить заявки на проведение на собственной базе клинических испытаний в целях оптимизации научных исследований в области микроскопии мазка мокроты, инициированных TDR конец 2006 г. начало 2007 г. Посещение центров проведения клинических исследований, включенных в короткий список, до принятия окончательного решения по их отбору март 2007 г. Программа TDR организует проведение в Женеве серии совещаний по планированию научных изысканий с участием потенциальных исследователей и международных советников июнь 2007 г. КГСТ-ТБ принимает новое стандартное определение положительного мазка и случая с положительным результатом исследования мазка мокроты, а также сокращает количество диагностических образцов мокроты с 3 до 2 июнь 2007 г. Члены ЦГП согласны с тем, что отсутствие четко обозначенного ВОЗ процесса формулирования политики является препятствием на пути внедрения НПТ новых средств диагностики ноябрь 2007 г. Форум по вопросам переоснащения в рамках Конференции МСБТЛЗ в Кейптауне обращается с призывом к ЦГП определить в сотрудничестве с Департаментом STB ВОЗ суть процесса внедрения доказательных данных в сферу политики 2007 г. По линии Программы TDR оформляются контракты на проведение научных изысканий с охватом практически значимых РКИ и задействованных операционных исследований январь 2008 г. Начинается проведение практически значимого РКИ с участием многих стран март 2008 г. FIND проводит в Женеве международное совещание по научным исследованиям по теме ЛМ-СИД середина 2008 г. Департамент STB ВОЗ размещает на своем веб-сайте описание процесса формулирования политики январь 2009 г. Рекрутирован последний пациент в рамках практически значимого РКИ с участием многих стран май 2009 г. Департамент STB принимает решение провести систематизированные обзоры по оптимизации подходов к микроскопии сентябрь 2009 г. TDR и STB организуют Совещание экспертной группы по оптимизации микроскопии мазка мокроты; КГСТ-ТБ даются соответствующие рекомендации октябрь 2009 г. КГСТ-ТБ одобряет проведение микроскопии по принципу «front-loading», то есть в тот же день, а также метод ЛМ-СИД июнь 2010 г. ВОЗ выступает с программным заявлением о возможности проведения микроскопии за один день, а также о внедрении метода ЛМ-СИД TDR = Специальная программа научных исследований и подготовки кадров по тропическим болезням; НКК = Научный консультативный комитет; TB = туберкулез; FIND = Фонд по внедрению новых диагностических технологий; STB = Департамент «Остановить ТБ»; СО = систематизированный обзор; АМР США = Агентство США по международному развитию; ФБМГ = Фонд Билла и Мелинды Гейтс; ЦГП = Целевая группа по переоснащению; КГСТ-ТБ = Консультативная группа ВОЗ по стратегии и техническим вопросам, касающимся туберкулеза; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; НПТ = Национальная программа борьбы с ТБ; РКИ = рандомизированное контролируемое исследование; ЛМ-СИД= люминесцентная микроскопия с использованием светоизлучающих диодов. 24 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Программа TDR и ее НКК по вопросам диагностики пришли к выводу о том, что подходы или методы совершенствования микроскопии мазка мокроты заслуживают дальнейшего изучения, и что научным исследованиям в области диагностики ТБ не уделяется должного внимания. Сотрудникам TDR было предложено безотлагательно заняться этим вопросом. В течение десятилетия, предшествующего 2005 г., на уровне НПТ проводились значительные исследования в области микроскопии мазка мокроты при координирующей роли таких специализированных агентств, как Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями (МСБТЛЗ). Это был период ограниченного финансирования научных изысканий в области диагностики. Хотя некоторые из этих научных исследований и повлияли на национальную политику, предпринятые в тот период согласованные усилия, способные повлиять на формулирование глобальной политики, были минимальными, или их не ощущалось вовсе. Программа TDR, отдавая должное значимости уже проделанной работы, стремилась использовать фактические данные, полученные в итоге состоявшихся исследований, чтобы собрать необходимую информацию при составлении более масштабной глобальной повестки дня по приоритетным вопросам. Это было сделано через систематизированные обзоры (СО). Проведение обзора полученных фактических данных В мае 2005 г. Программа TDR инициировала проведение первого СО по диагностике ТБ с конкретной целью собрать информацию в поддержку политики ВОЗ и составления глобальной научной повестки дня.11-14 В сотрудничестве с Фондом по внедрению новых диагностических технологий (FIND), Калифорнийскими университетом в СанФранциско (UCSF) и Беркли, а также с Университетом Макгилла в Монреале эта инициатива превратилась в мощное международное движение за внедрение доказательных принципов в диагностику ТБ и послужила толчком для создания концептуальной структуры «политики, основанной на доказательствах», которая используется ВОЗ по настоящее время (табл. 1).15-17 В проведенных СО обобщены фактические данные по 1) исследованию последовательных образцов мокроты для определения добавочной итоговой результативности анализа трех по сравнению с двумя диагностическими образцами;11 и 2) эффективности работы люминесцентной микроскопии (ЛМ) – аналитическому методу, обычно используемому при микроскопическом исследова- нии на ТБ в странах в высоким уровнем доходов.12 В сентябре 2005 г. по инициативе TDR, FIND и STB проходило Консультативное совещание экспертов (КСЭ) в целях обсуждения итогов проведения СО, подготовки рекомендаций по выработке политики и определению научной повестки дня.18 В работе КСЭ приняли участие научные сотрудники, специалисты по лабораторному делу, фтизиатры и лица, определяющие политику. Результаты встречи были таковы: a) Исследование последовательных мазков мокроты11,14 Результаты: Среднее повышение уровня чувствительности/добавочной результативности выявления случаев ТБ за счет исследования третьего образца материала составило всего 2-5%. Последствия для политики: В порядке обследования 1000 человек с подозрением на ТБ в территории с 10% распространенностью болезни нужно будет протестировать 900 третьих образцов материала, чтобы выявить дополнительно 2-5 случаев. Однако благодаря этому анализу удалось обнаружить больного с положительным результатом исследования мазка мокроты, у которого был только один или несколько положительных мазков (≥3 КУБ/100 HPF). В итоге исследования только двух образцов материала снизилось число случаев с положительным мазком мокроты, выявленных на основании двух положительных мазков (≥10 КУБ/100 HPF). Мнение участников КСЭ сводилось к тому, что во многих территориях исследование трех образцов может оказаться неэффективным с точки зрения использования ресурсов. Служба, занимающаяся исследованием лишь двух образцов, может функционировать с большей эффективностью, обеспечивая снижение рабочей нагрузки для лабораторного персонала. Вместе с тем, такое политическое решение потребует переосмысления стандартного определения случая с положительным результатом исследования мазка мокроты. Если оба образца диагностического материала можно было бы отобрать (и желательно исследовать) в один и тот же день, то таким образом удалось бы сократить количество необходимых визитов больного в ЛПУ, снизить его расходы и, возможно, улучшить показатели отрыва от прохождения диагностического обследования. Это необходимо будет оценить путем проведения проспективных исследований. Последствия для научных исследований: По общему мнению участников, назрела необходимость в переоценке стандартного определения случая. Актуальными также представлялись проспективные исследования по сопоставлению Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” принципа исследования двух проб мокроты, выделенных в тот же день (“на месте”-”на месте”), и принципа исследования двух проб мокроты, выделенных в течение двух дней (“на месте”-утренняя). b) Люминесцентная микроскопия:12,14 Результаты: Метод ЛМ обладал чувствительностью в среднем на 10% выше, чем метод микроскопии с окрашиванием по ЦН при сопоставимой специфичности (98%). ЛМ оказалась также гораздо быстрее, чем микроскопия с окрашиванием по ЦН, причем исследование с помощью ЛМ в течение 1 мин ассоциируется с повышенной чувствительностью и аналогичной специфичностью, как и в случае исследования с окрашиванием по ЦН в течение 4 мин. Последствия для политики: В то время предполагалось, что ЛМ, реализация которой тогда зависела от наличия весьма дорогостоящего, технически сложного оборудования, была неприемлемой для использования в СНСД вне референс-лабораторий с высокой пропускной способностью. Наряду с этим было отмечено, что в стадии разработки находятся простые, недорогие, основанные на использовании СИД системы ЛМ, которые в будущем вполне могут оказаться приемлемыми для стран с дефицитом необходимых ресурсов.18 Последствия для научных исследований: На тот момент участники КСЭ не рекомендовали проводить дальнейшие исследования, а советовали заниматься мониторингом процесса разработки систем ЛМ-СИД и, если/когда это будет уместно, провести оценку их эффективности в условиях СНСД. Формулирование политически значимых научных вопросов С учетом результатов состоявшейся на КСЭ дискуссии и мнений членов КСЭ был составлен перечень основных научных вопросов, имеющих прямое отношение к политике.14,18 Сюда вошли следующие вопросы: 1. Насколько достоверно определение понятия «положительный мазок»? 2. Необходимо ли получать подтверждающий мазок для определения случая с положительным результатом исследования мазка мокроты? 3. Каким должен быть оптимальный срок и состав набора образцов мокроты для эффективной диагностики положительного по мазку случая ТБ? 4. Можно ли сократить время для постановки диагноза и количество визитов больного в лечебное учреждение путем исследова- 25 ния двух образцов мокроты отобранных в один и тот же день, не снижая при этом показатель выявления случаев? Программа TDR была уполномочена создавать партнерства, разрабатывать протоколы, определять объемы финансирования и мероприятия по координации усилий в отношении основных целей, задач и документации.18 Приоритезация научных вопросов Если бы удалось получить ответы на каждый научный вопрос под вышеуказанными номерами 2-4 , то с их расстановкой по степени важности было бы все ясно. При формировании приоритезированной повестки дня важное значение приобретал расчет сроков для определения научных коллективов и учреждений, планирования научной работы, организации экспертизы планируемых исследований различными комитетами по этике, создания необходимого потенциала на местах, проведения научных исследований, очистки и анализа данных, формирования отчетности и опубликования готовых результатов, а также для представления научных достижений в распоряжение ВОЗ с учетом их возможного влияния на политику. Предполагалось, что для поиска ответов на все эти научные вопросы может потребоваться до 3 лет. Фонд Билла и Мелинды Гейтс (ФБМГ) и Агентство США по международному развитию (АМР США) согласились оказать финансовую поддержку при проведении этой работы по каналам финансирования деятельности TDR. По данным широкомасштабного наблюдения, за последними научными изысканиями были выявлены факты, свидетельствующие о том, что в ближайшие 10 лет вряд ли удастся найти простую, малозатратную альтернативу вместо микроскопии мазка мокроты, подходящую для использования на периферии. Научная повестка дня детально рассматривалась и активно обсуждалась на международных конференциях и совещаниях по вопросам научных исследований. Проводились консультации с основными заинтересованными сторонами, включая ВОЗ, НПТ, группы активистов, отстаивающих интересы пациентов, рабочую группу по новым средствам диагностики (РГНД) и МСБТЛЗ. Научная повестка дня нашла свое отражение в Глобальном плане «Остановить ТБ» на 2006-2015 гг. Партнерства «Остановить ТБ» и материалах современных НИР в области средств диагностики, которые были опубликованы различными ключевыми заинтересованными сторонами.19-21 Этап 2 Создание четкой системы координат для отражения фактических данных в сфере политики Ко времени разработки вышеупомянутой научной повестки дня и планирования работы по 26 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” внедрению научных достижений в сферу политики в распоряжении ВОЗ не было определенной и официально опубликованной структуры, обеспечивающей при определении политики учет новых научных данных о методах исследований на ТБ. У разработчиков тест-систем не было методических рекомендаций относительно типа и качества фактических данных, подлежащих одобрению на уровне ВОЗ. Кроме того, разработчики тест-систем не получали каких-либо советов, как эти фактические данные будут анализироваться, и каким образом они будут обосновывать необходимость формулирования политики. В 2006 г. по решению Партнерства «Остановить ТБ» была учреждена Целевая группа по переоснащению (ЦГП), задача которой состояла в планировании соответствующего и своевременного внедрения в практику силами НПТ новых методик.20-24 Одно из главных направлений работы ЦГП заключалось в ускоренном отслеживании процессов отражения новых средств диагностики в политике ВОЗ. На совещании в июне 2007 г., по мнению членов ЦГП, отсутствие четко определенного ВОЗ процесса выработки политики стало препятствием на пути внедрения фактических данных в сферу политики.25 Во время проведения в декабре 2007 г. в Кейптауне открытого Форума по переоснащению в рамках Конференции МСБТЛЗ членам ЦГП было предложено сотрудничать с Департаментом STB в целях отработки процесса учета фактических данных при подготовке рекомендаций, касающихся глобальной политики.26 Базовая концептуальная структура, именуемая как «Учет результатов научных исследований при формулировании новой политики ВОЗ», была вывешена на вебсайте ВОЗ в 2008 г. (табл. 1).2 Названная структура продолжала эволюционировать в 2008 г., когда в рамках ВОЗ была принята методология GRADE (Классификация оценки, разработки и определения весомости рекомендаций), которая является конкретной, транспарентной системой ранжирования качества доказательных данных и убедительности рекомендаций по вопросам политики. Эта структура была впервые использована в 2009 г. при отработке политики диагностирования ТБ.27,28 Система GRADE нередко классифицирует диагностические исследования, фиксирующие лишь точность постановки диагноза, как доказательство низкого качества с точки зрения разработки политики, так как связь между точностью диагностики и актуальными для больных исходами проявляется косвенным образом. Известно, что лишь в случае немногих изысканий в области средств диагности- ки регистрируются важные для больных исходы лечения, и в еще более редких случаях отслеживается влияние новых диагностических средств на мероприятия по борьбе с ТБ. Недавно было отмечено, что в действующей концептуальной структуре не предусмотрен этап формализации, благодаря которому ВОЗ анализирует свои рекомендации в свете практического опыта из рутинной практики НПТ.29 Все более очевидным становится то обстоятельство, что имеются недостаточно убедительные доказательства в пользу какого бы то ни было положительного влияния рекомендованных ВОЗ средств диагностики на ведение противотуберкулезной работы, даже если внедрение этих средств будут осуществляться в масштабах повседневной программной деятельности. Сложившаяся ситуация обусловила необходимость проведении формализованного обзора рекомендаций ВОЗ по новым средствам диагностики на этапе после их внедрения в практику.1,30 Специалисты Ливерпульской школы тропической медицины (LSTM) в сотрудничестве с РГНД и Программой МСБТЛЗ/АМР США «TREAT-TB» разработали Структуру оценки воздействия, которая может повлиять на формат проведения обзора на этапе после внедрения.31 Обсуждение этого вопроса продолжается и может завершиться в пользу дальнейшего совершенствования концептуальной структуры ВОЗ по учету фактических данных при формулировании политики (рукопись представлена). Этап 3 Учреждение программы проведения научных исследований, связанных с формулированием политики Проведение учета текущих мероприятий и установление контактов с исследователями К концу 2005 г. ранее существовавшие неформальные сотрудничающие стороны (см. табл. 3) уже подключились к работе над программой научных исследований, актуальных с точки зрения политики, приняв за основу итоги прошедшего КСЭ. Научные исследования в рамках такого неформального сотрудничества не финансировались за счет средств TDR. В 2007 г. Консультативная группа ВОЗ по стратегии и техническим вопросам, касающимся ТБ (КГСТ-ТБ) одобрила новые определения понятий «положительный мазок» и «случай ТБ с положительным результатом исследования мазка мокроты», а также решение о сокращении количества исследуемых образцов мокроты при расследовании случаев с подозрением на ТБ легких.32,33 В основу этого одобрения были положены фактические данные после проведения одного из СО наряду с результатами дополнительных научных изысканий, заявленных участниками проходившего в 2005 г. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Консультативного совещания экспертов и проведенных силами партнеров в составе международной НПО «Врачи без границ» (MSF), организации «Эпицентр» и Кенийского института медицинских научных исследований.11,34 Пересмотр стандартного определения случая специалистами КГСТ-ТБ был предложен исключительно по инициативе МСБТЛЗ по результатам его двух рабочих совещаний и вспомогательных научных исследований, проведенных Международным союзом и его парнерами.35-38 В середине 2006 г. Программа TDR выступила с открытым обращением к научным коллективам в эндемичных по ТБ странах подготовить заявки на участие в изысканиях по оптимизации микроскопии мазка мокроты.39 Отбор научных коллективов/ центров клинических исследований основывался на заданных критериях. Отборочный процесс проходил с использованием короткого списка в соответствии с представленными анкетами при последующем посещении центров. Среди успешных претендентов оказалась сеть исследователей из Бразилии, Эфиопии, Непала, Нигерии, Соединенного Королевства и Йемена, заявка от которых была оформлена от имени международного партнерства и которые поддерживали прямые контакты с НПТ разных стран и обладали опытом проведения исследований в области диагностики ТБ. 27 мазка мокроты в течение того же дня. Был составлен календарный план по разработке протокола, его представлению на рассмотрение Комитетов по этике (КПЭ), развитию потенциала, подготовке центров к работе, организации и проведению исследований. Соответствующие научные вопросы предполагалось охватить в рамках практически значимого кластерного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) наряду со связанным операционным исследованием (ОИ) и операционным моделированием.1,40 Совместным руководством РКИ должны были заниматься специалисты LSTM и TDR. Были предприняты продуманные попытки установить связи с ведущими исследовательскими группами, работающими в этой области. Оформившееся международное сотрудничество функционировало на трех уровнях (табл. 4): Уровень 1: Формализованное сотрудничество с исследовательскими группами вокруг СО и практически значимого РКИ; Уровень 2: Неформальное сотрудничество между несколькими исследовательскими группами в этой области, желающими работать вместе в целях ликвидации возникающих пробелов в теоретических знаниях; и Уровень 3: Сеть, объединяющая большинство оставшихся компетентных групп, готовых поделиться информацией о планируемых и текущих научных исследованиях. В марте 2007 г. исследователи, представляющие все эти центры, и приглашенные эксперты приняли участие в 2-дневном рабочем совещании Планы проведения научных исследований широко обсуждались с заинтересованными сторонав Женеве по планированию научных изысканий. К этому времени ВОЗ уже одобрила новые опредеми, включая ВОЗ и МСБТЛЗ, и были представлены на международных совещаниях. Информация о диления понятий «положительный мазок» и «случай зайне исследования, протоколах, стандартных опес положительным результатом исследования мазрационных процедурах и других научных методах ка мокроты», а также дала свое согласие на осуществление скрининга по данным исследования свободно распространялась среди всех желающих 32,33 двух образцов мокроты. подключиться к проведению аналогичных изыскаТеперь все внимание было обращено на проведение оценки состояния ний. Заинтересованным группам давались советы больного на основании результатов микроскопии относительно того, как стать участниками и внести Таблица 4. Ключевые партнеры в рамках международного сотрудничества по проблеме оптимизации микроскопии мазка мокроты Страна Партнеры Уровень 1: Формализованное сотрудничество по контрактам TDR Бразилия Институт охраны здоровья матери и ребенка штата Пернамбуку, Ресифи Канада Университет Макгилла, Монреаль Эфиопия Научно-исследовательский институт Армауэра Хансена, Аддис-Абеба Главный центр здоровья Бушолло, Авасса Программа борьбы с ТБ и проказой Непал Научно-исследовательский центр инфекционных и тропических болезней, Университет Трибхувана, Катманду НПТ Нигерия НПТ Медицинский центр Занкли, Абуджа 28 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Соединенное Королевство Ливерпульская школа тропической медиины Соединенные Штаты Америки Калифорнийский университет, Беркли Йемен НПТ Калифорнийский университет, Сан-Франциско Национальный институт туберкулеза, Сана Уровень 2: Неформальное сотрудничество в рамках существующих рабочих контактов с партнерами Уровня 1* Франция Эпицентр, Париж Врачи без границ, Париж Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями, Париж Индия Христианский медицинский колледж, Веллуру Обновленная национальная программа борьбы с ТБ Кения Кенийский медицинский научно-исследовательский институт, Найроби НПТ Малави Управление здравоохранения округа Лилонгве, Больница Бвейла Национальная программа борьбы с ТБ Доверительный фонд «REACH», Отдел научных исследований в области коммунальной гигиены, Лилонгве Швейцария Рабочая группа по новым средствам диагностики, Партнерство «Остановить ТБ», Женева Целевая группа по переоснащению (теперь называется как подгруппа по внедрению новых подходов и средств), Партнерство «Остановить ТБ», Женева Департамент «Остановить ТБ», Всемирная организация здравоохранения, Женева Движение в поддержку научных исследований по проблеме ТБ, Партнерство «Остановить ТБ», Женева Фонд для инновационных средств диагностики, Женева Соединенное Королевство Ливерпульское партнерство по тропическим болезням Соединенные Штаты Америки Проект «TREAT-TB» Науки управления для здравоохранения, Арлингтон Уровень 3: Работа в составе сети В глобальном масштабе Многочисленные группы исследователей, университеты, НПТ, неправительственные организации, технические агентства *В итоге сотрудничества за период 2005-2010 гг. были опубликованы научные и информационно-разъяснительные материалы или получены другие ощутимые результаты. НПТ = Национальная программа борьбы с ТБ; TB = туберкулез. свой вклад в уже запланированную работу. Практически значимое РКИ проходило с января 2008 по март 2009 года. К тому времени, когда вышеупомянутые приготовления уже достигли высокой степени завершенности, стали коммерчески доступными системы ЛМ-СИД.2 Под методическим руководством НКК Программы TDR и исследователей-партнеров было принято решение встроить проведение межстрановой оценки ЛМ-СИД в контекст практически значимого РКИ микроскопии за один день. Был доработан протокол, составлены заявки в КПЭ и планы. Одновременно с этим FIND приступил к оценкам микроскопа для ЛМ-СИД, который был совместно 2 LW Scientific, США. Lumin™. http://shop.lwscientific. com/; QBC Diagnostics, США. ParaLens Advance. http:// www.qbcdiagnostics.com/products/fm/pla/fab.asp; Fraen Corporation, США. Fraen AFTER® LED fluorescence. http:// www.fraensrl.com/flmicro.html. разработан с промышленным предприятием-партнером.3 Сотрудничество на трех уровнях проходило успешно. Когда стало ясно, что Уровень 1 не сможет получить доказательные данные по конкретному аспекту исследования, соответствующая инициатива передавалась на Уровень 2. Таким образом удалось выйти на Уровень 2 в отношении сотрудничества по следующим направлениям: использование ЛМ-СИД в территориях с высокой распространенностью вируса иммунодефицита человека;41 сроки проведения исследования мазков мокроты, окрашенных аурамином, по сравнению с мазками, окрашенными по методу ЦН;41 и просветление окрашенных аурамином мазков (и последствия для системы внешней оценки качества микроскопии).42 Сотрудничающая группа на Уровне 2 также занималась из3 Carl Zeiss Microimaging GmbH, Германия. http://www. zeiss.de/C1256D18002CC306/0/969C99940105AB12C1257 489004079FC/$file/60-2-0017_e.pdf. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” учением сочетанного применения ЛМ-СИД наряду с гомогенизацией хлорсодержащим раствором и образованием осадка с вечера.43 Сеть, действующая на Уровне 3, была очень активной при сводном обмене полезными советами между исследователями. Этому содействовало международное консультативное совещание по научным исследованиям в области ЛМ-СИД, организованном FIND в марте 2008 г. (рукописи в стадии подготовки27). Определение нормативов научных исследований и сроков представления фактических данных для обзора политики Сбор фактических данных в поддержку политики должен осуществляться в соответствии с самыми высокими этическими и научными стандартами. Планирование изысканий проходило с учетом авторитетных методических рекомендаций для оценки аналитических методов диагностики инфекционных заболеваний.44 Научные протоколы были зарегистрированы (в Реестре организации «Международный стандартный номер рандомизированного клинического исследования»45) и одобрены Комитетом ВОЗ по этике, Комитетом LSTM по этике и национальными и учрежденческими комитетами по этике разных стран. На местах проведения научных исследований были организованы курсы обучения и обеспечено наращивание потенциала; изыскания соответствовали правилам надлежащей практики проведения клинических испытаний (GCP) и надлежащей клинико-лабораторной практике (GCLP),46,47 а также проводились регулярные визиты штатных сотрудников LSTM/TDR в целях мониторинга/курирования. Совещания КГСТ-ТБ, консультирующего ВОЗ органа по вопросам политики, проходят на ежегодной основе. Запланированная научная программа послужила поводом для проведения совещания КГСТ-ТБ в 2009 г. в формате форума по обзору политики; программа была организована таким образом, чтобы научные достижения были доступны накануне этого совещания КГСТ-ТБ. Этап 4 Учет фактических данных в сфере политики Представление фактических данных для проведения обзора политики В 2009 г. Департамент STB поручил Университету Макгилла и UCSF провести СО метода ЛМ-СИД и микроскопии мазка мокроты по принципу «frontloading» (или «в течение того же дня») (рукописи в стадии подготовки27). Опубликованные и неопубликованные научные доклады о результатах международного сотрудничества были представлены специалистам по систематизированным обзорам. Кроме того, Фонд FIND предъявил свое заключение 29 о работе микроскопа Primo Star i-LED, совместно разработанного с фирмой Цейс.4 У исследователей Уровня 1 была возможность консультировать рецензентов и предоставлять контактную информацию о других исследованиях, проводимых в настоящее время на Уровнях 2 и 3, в целях расширения анализируемой доказательной базы. В итоге систематизированных обзоров было установлено следующее: 1. Микроскопия в течение того же дня была эквивалентной традиционным подходам к выявлению случаев путем микроскопии; при микроскопическом исследовании в тот же день повышается вероятность того, что у больных можно взять не менее двух образцов мокроты по сравнению с традиционными схемами, причем благодаря микроскопии в тот же день можно добиться снижения расходов больных на постановку диагноза. 2. Метод ЛМ-СИД оказался более чувствительным на 6%, чем микроскопия с окрашиванием по ЦН, при сопоставимой специфичности, а необходимое для исследования мазков время оказалось на 46% меньше. Согласно методологии оценки GRADE, доказательные данные в результате проведения и того, и другого обзора классифицировались как соответствующие умеренному качеству. По инициативе Департамента STB и Программы TDR в сентябре 2009 г. проходило КСЭ, в итоге которого были подготовлены рекомендации для КГСТ-ТБ.27 Средства диагностики были одобрены КГСТ-ТБ в ноябре 2009 года.48 Программное заявление было оглашено в июне 2010 года.49,50 Представление прошедших внешнее рецензирование научных докладов для издания На тот момент времени многие научные материалы по результатам проведения обоих СО еще не были опубликованы. В связи с неопубликованными докладами могут быть свои достоинства и недостатки, а именно: проведение обзора неопубликованных докладов о новых технологиях, безусловно, сокращает время, необходимое для изучения процесса формулирования политики в полном объеме. В случае микроскопии в тот же день такой подход позволил сократить обычный срок на 2 года. Практически значимое РКИ было самым крупным и одним из всего лишь трех исследований в рамках СО, проведенного в середине 2009 года. Опубликованные доклады прошли внешнее рецензирование на протяжении более 1 года до того, как они были окончательно одобрены для печати.51,52 Задержки в 4 Фонд по внедрению новых диагностических технологий. Микроскоп Primo Star i-LED. http://www. finddiagnostics.org/programs/tb/find_activities/iledstudy-2008.html. 30 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” издании материалов оригинальных исследований обусловили отсрочки в опубликовании (и обеспечении доступности для общественности) результатов СО, положенных в основу рекомендаций по глобальной политике (хотя краткое изложение результатов СО было включено в отчет о работе КСЭ).27 Информационно-разъяснительная работа как важнейшее подспорье в научных исследованиях Если возникает вопрос о необходимости финансирования соответствующих высококачественных научных разработок, то крайне важно, чтобы лица, формулирующие политику, равно как и доноры, оказывающие им поддержку, осознавали значимость весомой доказательной базы, лежащей в основе политики. До недавнего времени качество научных исследований в области диагностики ТБ, судя по объективным оценкам с использованием таких методик, как QUADAS (Оценка качества исследований диагностической точности), как правило, было неудовлетворительным, и, как следствие этого, в распоряжении лиц, определяющих политику, имелись низкокачественные фактические данные.53 За последние 5 лет ситуация заметно улучшилась благодаря повышению осознания значимости диагностики на уровне сообщества специалистов общественного здравоохранения,10,54 сформировавшемуся движению в пользу выработки доказательной политики,15-17 появлению печатных материалов о низкокачественных исследованиях в области диагностических средств,53,55,56 наличию руководств в поддержку планирования, проведения и формирования отчетности о результатах оценки средств диагностики,44,47 курсам обучения по научным исследованиям в области диагностики ТБ,57,58 созданию целого ряда высококачественных консорциумов и фондов, специализирующихся в области НИР средств диагностики, и последующему увеличению объема финансирования на нужды научных исследований в области диагностики со стороны основных доноров. Оценка глобального рынка средств диагностики ТБ59 и уточнение процесса, посредством которого достижения НИР средств диагностики ТБ находят свое отражение в сфере политики,60 содействовали дальнейшему стимулированию деятельности в этом направлении и поощряли новые заинтересованные стороны (особенно представляющие малые и средние предприятия) к инвестированию в эту область. Совершенствование научных исследований и механизма финансирования сыграли положительную роль в активизации международного сотрудничества по проблеме оптимизации микроскопии мазка мокроты. ФБМГ и АМР США – две организации, благодаря усилиям которых стали возможны многие вышеописанные улучшения, также внесли конкретный вклад в финансирование НИР.61,62 Несмотря на то, что Программа TDR или ее партнеры по сотрудничеству не занимались разработкой стратегического плана проведения этой разъяснительной работы, с самого начала признавалось важнейшее значение такой работы. В течение всего периода международного сотрудничества, о котором идет речь в этом документе, партнеры взаимодействовали с разными группами в целях разработки многих вышеназванных методов информационно-разъяснительной работы. Особенно заметную роль в этом деле сыграла РГНД Партнерства «Остановить ТБ». Определение ниши и роли, отводимой потенциальным новым средствам диагностики Несмотря на то, что для отражения фактических данных в контексте политики ВОЗ была разработана четкая и транспарентная концептуальная структура, она применима лишь в том случае, если ВОЗ принимает решение о рассмотрении полученных доказательств в принципе. Было отмечено, что такому решению принадлежит важнейшая роль в процессе внедрения научных достижений в сферу политики. Ввиду этого партнеры на всех трех уровнях сотрудничества предприняли энергичные усилия к тому, чтобы проинформировать сообщества пациентов, ученых, специалистов здравоохранения и доноров о новых средствах диагностики в стадии разработки и оценки. Эта информация включала в себя подробные сведения о вероятных расходах, кадровых ресурсах, инфраструктуре лабораторных исследований и требованиях к обучению персонала в связи с внедрением нового теста, а также об уровне службы охраны здоровья, наиболее подходящей для его использования, и о подгруппах больных, для которых этот анализ, по-видимому, будет весьма полезным.20,21,60 Регулярно обновляемые сообщения о ходе научных изысканий доводились до сведения заинтересованных сторон (в том числе лиц, формулирующих политику) как по официальным, так и по неофициальным каналам, в рамках международных конференций, совещаний рабочих групп, заседаний целевых групп и групп, заинтересованных в этой проблематике, а также в процессе рутинной сетевой работы. Это был ключевой момент, который задавал тон общественным ожиданиям относительно последующего пересмотра политики со стороны ВОЗ. Метод ЛМ-СИД уже приобрел свой бренд, и разными группами, включая FIND и его партнеров в промышленных кругах, стала проводиться информационно-разъяснительная работа. В связи с информационно-разъяснительной работой вокруг микроскопии мазка мокроты в тот же день возникли трудности из-за путаницы Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” с трактовкой самого термина и отсутствия четкого названия бренда. В начале 2008 г. было принято фирменное наименование «микроскопия за один день» (front-loaded microscopy). Это понятие предполагает использование двух мазков, полученных в течение одного дня, независимо от того, был или не был отобран утренний образец материала на следующий день (многие НПТ не перешли на методы забора двух образцов с момента опубликования в 2007 г. рекомендаций ВОЗ по вопросам политики). После создания этого бренда новая стратегия исследования за один день приобрела более широкую известность среди заинтересованных сторон. ВЫВОДЫ И ОСНОВНЫЕ ИЗВЛЕЧЕННЫЕ УРОКИ Это международное сотрудничество показало, что с помощью правильного процесса можно определить потребности в НИР, заручиться поддержкой при проведении исследований, создать необходимые партнерства, определить источники финансирования, воздействовать на формирование научных повесток дня и концептуальных структур для выработки политики, проводить политически значимые научные изыскания несмотря на меняющиеся потребности в фактических данных, работать в направлении организации ежегодного мероприятия, посвященного формулированию политики, и оказать влияние на глобальную политику. Весь процесс внедрения научных достижений в сферу политики применительно к методу ЛМ-СИД и микроскопии за один день – от определения потребностей в научных исследованиях и до пересмотра глобальной политики – занял более 5 лет интенсивной деятельности и вовлечения многих, самых разных партнеров. Это, главным образом, произошло ввиду необходимости изменения глобальной политики в трех других направлениях (определение понятий «положительный мазок» и «случай с положительным результатом исследования мазка мокроты» и принятие стратегии постановки диагноза по результатам исследования двух образцов материала), прежде чем можно было поставить вопрос о проведении микроскопии в течение одного дня. Один из пяти главных уроков, который мы извлекли из нашего практического опыта, состоит в том, что для доведения научных изысканий до стадии реализации в сфере политики определяющим фактором является партнерство с участием многих стран и заинтересованных сторон. Во-вторых, несмотря на то, что сотрудничество между партнерами может проходить не только по официальным и неофициальным каналам, но и в формате сетевого взаимодействия, очень важное место занимает глобальная, нейтральная и 31 свободная от конкуренции координация в той или иной форме, особенно когда речь идет о промышленных и коммерческих интересах. В-третьих, наряду с тем, что отдавалось должное эффективной информационно-разъяснительной работе как непреложному условию, подтолкнувшему ВОЗ сделать первый шаг на пути внедрения фактических данных в сферу политики, имела место недооценка актуальности такой работы после выхода в свет рекомендаций ВОЗ по вопросам политики. Мы убедились в том, что нужно проводить эффективную разъяснительную работу в целях активного проведения в жизнь рекомендаций по вопросам политики после их опубликования. Это может оказаться особенно важным с позиции внедрения одобренных ВОЗ технологических решений и подходов в случае незначительного коммерческого интереса или отсутствия такового и, следовательно, без стремления промышленных кругов активно заниматься рекламой и стимулированием сбыта. Суть четвертого урока заключается в том, что, несмотря на это исследование, мы еще не располагаем доказательствами изменений к лучшему в судьбе пациентов и борьбе с ТБ от внедрения в рутинную практику этих средств диагностики в полном объеме. Поскольку процесс определения политики ВОЗ не требует прямых доказательств этого, мы сможем узнать о реальной пользе для пациентов и НПТ только после получения одобрения ВОЗ, а также после того, как эти средства будут введены в строй и реализованы в повседневной практике НПТ в условиях ОИ. Пятый и, возможно, важнейший урок, извлеченный нами из практики, может иметь отношение к следующему: несмотря на проведенные научные исследования и пересмотр глобальной политики, немногие страны обеспечили широкое внедрение этих или других, новых средств диагностики ТБ. Недавно проходившее исследование показало, что на уровне НПТ не происходит должного обновления средств диагностики, и это обстоятельство служит поводом к тому, чтобы обратить внимание на проблемы, с которыми сталкиваются руководители НПТ в плане оснащенности.63 Несмотря на то, что на различных этапах проводились консультации с сотрудниками НПТ и представителями учреждений-доноров, описанный в этой статье процесс внедрения научных достижений в сферу политики не подкреплен конкретным планом подключения к нему стран и доноров. Более энергичное вовлечение стран и доноров, возможно, смогло бы подсказать, что нужные для стран и доноров доказательства для широкого внедрения и распространения некоторым образом расходятся с тем, что требует ВОЗ для изменения глобальной полити- 32 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ки. Такой план, реализуемый параллельно с другими мероприятиями в рамках этого процесса, позволил бы добиться полного информирования стран о ходе работы и способствовал бы формированию спроса, выделению финансовых средств и наращиванию потенциала для проведения в жизнь глобальной политики вскоре после его составления. Даже если инновационные средства опираются на сильную глобальную политику, они смогут повлиять на ситуацию только после их внедрения в сферу национальной политики и практики в странах с высоким бременем. Потребуется проведение исследований в области осуществления в целях обоснования передовой практики.64-66 Мы надеемся, что приобретенный нами опыт будет полезен нашим коллегам и поможет в информационном обеспечении научных планов. Выражение признательности Авторы хотели бы поблагодарить C-M Nathanson, R Peeling, I Suder, J Joly, L Cuevas и других сотрудников Программы TDR за их неоценимый вклад в работу, о которой идет речь в этом материале. Авторы также с благодарностью отмечают вклад членов Научно-консультативного комитета TDR по средствам диагностики, участников и советников научных совещаний, состоявшихся в 2007 г. по инициативе TDR, а также всех принимавших участие в сотрудничестве и сетевой работе, а также формулирующих политику лиц, которые старались внедрять вышеописанные научные достижения в сферу политики. Потенциальные конфликты интересов Все авторы статьи участвуют или участвовали ранее в деятельности РГНД Партнерства «Остановить ТБ». Функции Секретаря выполняли AR и JC в период 2006-2010 и 2004-2006 гг. соответственно, KRS является сопредседателем подгруппы по обобщению фактических данных, а MP является в настоящий момент сопредседателем РГНД. AR был членом актива Целевой группы по переоснащению и Подгруппы по внедрению новых подходов и методов в 2007- 2010 годах. AR входит в состав Технической аналитической группы по лечению ТБ и Главного научного комитета по изучению туберкулеза, а MP является консультантом Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Выраженные авторами взгляды и мнения отражают их собственную точку зрения и не обязательно совпадают с официальной позицией Всемирной организации здравоохранения, Партнерства «Остановить ТБ», АМР США, ФБМГ или любого учреждения, в котором они работают. Библиография 1. Squire S B, Ramsay A, van den Hof S, et al. Making innovations accessible to the poor through implementation by research. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 862-870. 2. World Health Organization. Moving research findings into new WHO policies. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. http://www.who.int/tb/ advisory_bodies/research_to_policy/en/index.html Accessed July 2011. 3. Pai M, Minion J, Steingart K R, Ramsay A. New and improved tuberculosis diagnostics: evidence, policy, practice and impact. Curr Opin Pulm Med 2010. 16: 271-284. 4. Van Deun A, Salim A H, Cooreman E, et al. Scanty AFB smears: what’s in a name? Int J Tuberc Lung Dis 2004 8: 816-823. 5. Botha E, den Boon S, Lawrence K A, et al. From suspect to patient: tuberculosis diagnosis and treatment initiation in health facilities in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 936-941. 6. Kemp J R, Mann G, Simwaka B N, Salaniponi F M, Squire S B. Can Malawi’s poor access free tuberculosis services? Patient and household costs associated with a tuberculosis diagnosis in Lilongwe. Bull World Health Organ 2007. 85: 580-585. 7. International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases. Technical Guide. Sputum examination for tuberculosis by direct microscopy in low-income countries. 5th ed. Paris, France: IUATLD, 2000. 8. Sartain M J, Slayden R A, Singh K K, Laal S, Belisle J T. Disease state differentiation and identification of tuberculosis biomarkers via native antigen array profiling. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 2102-2113. 9. 9 World Health Organization. The use of liquid TB culture and drug-susceptibility testing in low and medium-income settings. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http://www.who.int/tb/ laboratory/policy_liquid_medium_for_culture_dst/en/ index.html. Accessed July 2011. 10. Keeler E, Perkins M D, Small P, et al. Reducing the global burden of tuberculosis: the contribution of improved diagnostics. Nature 2006; 444 (Suppl 1): 49-57. 11. Mase S R, Ramsay A, Henry M, et al. The incremental yield of serial sputum smears in the diagnosis of tuberculosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 485-495. 12. Steingart K R, Henry M, Ng V, et al. Fluorescence versus conventional sputum smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2006; 6: 570-581. 13. Steingart K R, Ng V, Henry M, et al. Sputum processing methods to improve the sensitivity of smear microscopy for tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2006; 6: 664-674. 14. Steingart K R, Ramsay A, Pai M. Optimizing sputum smear microscopy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther 2007; 5: 327-331 15. Pai M, Ramsay A, O’Brien R. Evidencebased TB diagnosis. PLoS Med 2008; 5: e7760. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 16. 16 New Diagnostics Working Group. Evidence-based tuberculosis diagnosis: a comprehensive resource for evidence syntheses, policies, guidelines and research agendas on tuberculosis diagnostics. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. www.tbevidence.org. Accessed July 2011. 17. Pai M, Ramsay A, O’Brien R. A comprehensive new resource for evidence-based TB diagnosis. Expert Rev Mol Diagn 2009; 9: 637-639. 18. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Improving the diagnosis of tuberculosis through optimization of sputum microscopy. Report of an Expert Consultation. Geneva, Switzerland: WHO, 2005. http://www.finddiagnostics.org/export/ sites/default/programs/tb/documents/exper t_ consultation_sep05.pdf. Accessed July 2011. 19. World Health Organization. The Global Plan to Stop TB 2006 - 2015. Stop TB Partnership. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. http://stoptb.org/ global/plan/main/default.asp. Accessed July 2011. 20. 20 World Health Organization, Stop TB Partnership Retooling Task Force & New Diagnostics Working Group. New laboratory diagnostic tools for tuberculosis. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http:// www.stoptb.org/assets/documents/global/retooling/ Diagnostic_Brochure_Print_2009_Jan_29.pdf Accessed July 2011. 21. Treatment Action Group (TAG). Pipeline reports. New York, NY, USA: TAG. http://www. treatmentactiongroup.org/publication.aspx?id=3798 Accessed July 2011. 22. World Health Organization, Stop TB Partnership, DOTS Expansion Working Group. Introducing New Approaches and Tools for Enhanced TB Control (INAT) Subgroup. Geneva, Switzerland: WHO. http://www.stoptb.org/wg/dots_expansion/inatabout. asp. Accessed July 2011. 23. World Health Organization, Stop TB Partnership Retooling Task Force. New technologies for TB control: a framework for their adoption, introduction and implementation. WHO/HTM/STB/2007.40. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. 24. World Health Organization, Stop TB Partnership Retooling Task Force. Engaging stakeholders for retooling TB control. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 25. World Health Organization, Stop TB Partnership. Full Retooling Task Force Meeting, 7-8 June 2007. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http://www. stoptb.org/wg/dots_expansion/inatmeetings.asp Accessed July 2011. 26. Retooling Task Force Forum. 38th Union World Conference on Lung Health, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Cape Town, South Africa. 9 November 2007. Paris, France: The Union, 2007. http://www.stoptb.org/assets/documents/ global/retooling/Minutes%20RTF%20forum-%20 Union.pdf Accessed July 2011. 27. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Approaches to improve sputum smear microscopy for tuberculosis diagnosis. Expert Group 33 Meeting Report*31 October 2009. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who.int/tb/laboratory/ egmreport_microscopymethods_nov09.pdf Accessed July 2011. 28. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Non-commercial culture methods and mycobacteriophage-based assays for the rapid screening of patients at high risk of drug-resistant TB. Expert Group Meeting report*3 November 2009. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who.int/ tb/laboratory/egmreport_non-commercial_rapid_dst_ nov09.pdf Accessed July 2011. 29. Ramsay A, Steingart K R, Pai M. Assessing the impact of new diagnostics on tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1506-1507. 30. Wilson N, Chadha S, Beyers N, Claassens M, Naidoo P. Helping the poor access innovation in tuberculosis control: using evidence from implementation research. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 853. 31. Mann G, Squire S B, Bissell K, et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for TB diagnostic tools. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1518-1524. 32. World Health Organization. Definition of a new sputum smear-positive TB case, 2007. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http://www.who.int/tb/ laboratory/policy_sputum_smearpositive_tb_case/en/ index.html Accessed July 2011. 33. World Health Organization. Reduction of number of smears for the diagnosis of pulmonary TB. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http://www.who.int/ tb/laboratory/policy_diagnosis_pulmonary_tb/en/ index.html Accessed July 2011. 34. Bonnet M, Ramsay A, Varaine F, Githui W, Gagnidze L, Guerin P. Reducing the number of sputa examined, and thresholds for positivity: an opportunity to optimize smear microscopy. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 953-958. 35. World Health Organization. Proposal for a revision of the case definition of ‘Sputum smear-positive tuberculosis’. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http:// www.who.int/tb/laboratory/proposed_reduction_ hravd.pdf Accessed July 2011. 36. Gilpin C, Kim S J, Lumb R, Reider H L, Van Deun A, Working Group on Smear Microscopy. Critical appraisal of current recommendations and practice for tuberculosis sputum smear microscopy. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 946-952. 37. Mabaera B, Lauritsen J M, Katamba A, Laticevschi D, Naranbit N, Rieder H L. Sputum smearpositive tuberculosis: empiric evidence challenges the need for confirmatory smears. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 959-964. 38. Mabaera B, Naranbat N, Dhliwayo P, Rieder H L. Efficiency of serial smear examinations in excluding sputum smear-positive tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1030-1035. 39. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Request for applications for diagnostic trial sites: improving the diagnosis of tuberculosis through 34 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” optimization of sputum smear microscopy. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. http://www.stoptb.org/ wg/new_diagnostics/assets/documents/TDR-RFAsmearmicroopt-FINAL.pdf Accessed July 2011. 40. Ramsay A, Cuevas L E, Mundy C J, et al. New policies, new technologies: modeling the potential for improved TB microscopy services in Malawi. PLoS ONE 2009; 4: e7760. 41. Bonnet M, Gagnidze L, Githui W, et al. Evaluation of LED-based fluorescence microscopy for diagnosis of tuberculosis in a peripheral laboratory of a high HIV prevalence country. PLoS ONE 2011; 6: e17214 42. Minion J, Shenai S, Vadwai V, et al. Fading of auramine-stained TB smears. J Clin Microbiol 2011; 49: 2024-2026. 43. Bonnet M, Gagnidze L, Guérin P J, et al. Evaluation of combined LED-fluorescence microscopy and bleach sedimentation for diagnosis of tuberculosis at peripheral health service level. PLoS ONE 2011; 6: e20175. 44. Banoo S, Bell D, Bossuyt P, et al. Evaluation of diagnostic tests for infectious diseases: general principles. The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases Diagnostics Evaluation Expert Panel. Nat Rev Microbiol 2010; 8 (Suppl): S17-S29. 45. Current Controlled Trials Ltd. International standard randomized controlled trial register. London, UK: BioMed Central, 2011. http://www.controlled-trials. com/isrctn/ Accessed July 2011. 46. World Health Organization. Handbook for good clinical research practice (GCP). Geneva, Switzerland: WHO, 2005. http://apps.who.int/ medicinedocs/index/assoc/s14084e/s14084e.pdf Accessed July 2011. 47. World Health Organization. Good clinical laboratory practice. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://apps.who.int/tdr/svc/publications/tdr-researchpublications/gclp-web Accessed July 2011. 48. World Health Organization, Strategic and Technical Advisory Group on Tuberculosis (STAGTB). Report of the 9th Meeting, 9-11 November 2009. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who. int/tb/advisory_bodies/stag_tb_report_2009.pdf Accessed July 2011. 49. World Health Organization. Same-day diagnosis of tuberculosis by smear microscopy. Policy Statement. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http:// www.who.int/tb/laboratory/whopolicy_same_day_ diagnosis_bymicroscopy_mar2011.pdf Accessed July 2011. 50. World Health Organization. Fluorescent light-emitting diode (LED) microscopy for diagnosis of tuberculosis. Policy Statement. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www.who.int/tb/laboratory/ whopolicy_led_microscopy_mar2011.pdf Accessed July 2011. 51. Cuevas L E, Yassin M A, Al-Sonboli N, et al. A multi-country non-inferiority cluster randomized trial of frontloaded smear microscopy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. PLoS Med 2011 Jul; 8(7): e1000443. Epub 2011 Jul 12. 52. Cuevas LE, Al-Sonboli N, Lawson L, et al. A multi-country evaluation of LED-fluorescence microscopy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. PLoS Medicine 2011 Jul; 8(7): e1001057. Epub 2011 Jul 12. 53. Fontela P S, Pai N P, Schiller I, Dendukuri N, Ramsay A, Pai M. Quality and reporting of diagnostic accuracy studies in TB, HIV and malaria: evaluation using QUADAS and STARD standards. PLoS ONE 2009; 4: e7753. 54. Abu-Raddad L J, Sabatelli L, Achterberg J T, et al. Epidemiological benefits of more effective tuberculosis vaccines, drugs and diagnostics. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106: 13980-13985. 55. Small P M, Perkins M D. More rigour needed in trials of new diagnostic agents for tuberculosis. Lancet 2000; 356: 1048-1049. 56. Pai M, O’Brien R. Tuberculosis diagnostic trials: do they lack methodological rigor? Expert Rev Mol Diagn 2006; 6: 509-514. 57. Tuberculosis Research Centre, Chennai. TB diagnostics research * beyond the basics: Intensive Course. 13-15 December 2010. Chennai, India: TRC, 2011. http://www.trc-chennai.org/html/symbosium. html Accessed July 2011. 58. McGill University. Advanced TB diagnostic research: an intensive high-level course on TB diagnostic research methods. Montreal, QC, Canada: 5 - 8 July 2011. http://www.stoptb.org/wg/new_diagnostics/assets/ documents/TB_Dx_Course_Montreal_July2011%20 Final.pdf Accessed July 2011. 59. World Health Organization, Special Programme for Research and Training In Tropical Diseases/Foundation For Innovative New Diagnostics. Diagnostics for tuberculosis: global demand and market potential. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. http://apps.who.int/tdr/svc/publications/tdr-researchpublications/diagnostics-tuberculosis-global-demand Accessed July 2011. 60. Stop TB Partnership. New Diagnostics Working Group. World Health Organization. Pathways to better diagnostics for tuberculosis: a blueprint for the development of TB diagnostics. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://apps.who.int/tdr/svc/publications/ tdr-research-publications/tb-blueprint Accessed July 2011. 61. Bill & Melinda Gates Foundation. Global Health Program. Seattle, WA, USA: BMGF, 2011. http:// www.gatesfoundation.org/global-health/Pages/ overview.aspx Accessed July 2011. 62. United States Agency for International Development Global Health Programme. Infectious diseases. Washington DC, USA: USAID, 2011. http:// www.usaid.gov/our_work/global_health/id/ tuberculosis/index.html Accessed July 2011. 63. Van Kampen S, Ramsay A, Anthony R, Klatser P. Retooling national tuberculosis control programmes with new diagnostics: the NTP perspective. PLoS One 2010; 5: e11649. 64. Lienhardt C, Cobelens F. Operational research for improved tuberculosis control: the scope, the needs and the way forward. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 15: 6-13. 65. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Diseases. Implementation research in TDR: conceptual and operational framework. Geneva, Switzerland: WHO, 2003. http://apps.who.int/tdr/publications/ tdr-research-publications/ide_framework/pdf/ide_ framework.pdf Accessed July 2011. 66. World Health Organization/Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases/The Global Fund/ United States Agency for International Development/Joint United Nations Programme on HIV/AIDS/World Bank. Framework for operations and implementation research in health and disease control programmes. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://apps.who.int/tdr/publications/ training-guideline-publications/framework-operationresearch/pdf/framework-operation-research.pdf Accessed July 2011. 35 36 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ ВЕДЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ В РАМКАХ ПРОГРАММНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ: МОДЕЛИ ОРГАНИЗАЦИИ ПОМОЩИ В ТРЕХ СТРАНАХ J. Furin,* J. Bayona,† M. Becerra,‡ P. Farmer,‡§¶ A. Golubkov, R. Hurtado,¶ J. K. Joseph,§¶ S. Keshavjee,‡¶ O. Ponomarenko,# M. Rich,§¶ S. Shin¶ *Отделение социальной медицины, Клиника женского здоровья Брайема, Бостон, штат Массачусетс, †Партнеры во имя здоровья – Перу, Бостон, штат Массачусетс, ‡Факультет социальной медицины, Гарвардская медицинская школа, Бостон, штат Массачусетс, §Партнеры во имя здоровья – Бостон, Бостон, штат Массачусетс, ¶Отделение справедливости в отношении здоровья в глобальном масштабе, Клиника женского здоровья Брайема, Бостон, штат Массачусетс, #Партнеры во имя здоровья – Россия, Бостон, штат Массачусетс, США РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Несмотря на то, что туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) представляет собой важнейшую глобальную проблему, в организации лечения больных в рамках программной деятельности существует пробел. МЕТОДЫ: В этом исследовании представлено описание моделей организации терапии МЛУ-ТБ в трех странах – Перу, России и Лесото с использованием качественных данных, собранных за 13-летний период. РЕЗУЛЬТАТЫ: По каждой из названных стран дается анализ программной деятельности с упором на организацию помощи на начальном этапе, первые результаты внедрения и эволюцию программной деятельности. В итоге анализа основных характеристик было выявлено шесть всеобъемлющих тем, типичных для всех трех программ: 1) значимость провеПроблема туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) приобретает все большую остроту в глобальном масштабе на фоне выявления ориентировочно 440 000 свежих случаев заболевания ежегодно.1 Несмотря на то, что соответствующие варианты терапии стали доступными начиная с 1980-х годов,2 менее половины от 1% контингента заболевших охвачено лечением препаратами гарантированного качества.3 Приводилось множество причин, лежащих в основе неудачных попыток наращивания масштабов лечения МЛУ-ТБ.4-6 Некоторые эксперты ссылались на отсутствие успешных моделей проведения терапии для реализации программ лечения МЛУТБ. Мы ставим перед собой задачу ликвидации этого разрыва в литературе путем описания моделей организации и расширения доступности лечения МЛУ-ТБ в Перу, Лесото и Российской Федерации (Томская область). дения исходных оценок; 2) заблаговременное выявление ключевых сотрудничающих сторон; 3) определение места предоставления помощи на начальном этапе; 4) минимизация расходов, возлагаемых на пациента; 5) проведение адресных мероприятий с охватом уязвимых групп населения; и 6) важность оказания технической помощи и финансирования. Были проанализированы как общие черты, так и различия по каждому из перечисленных направлений работы. ВЫВОДЫ: Рекомендуется, чтобы при разработке и осуществлении программ по всем направлениям планируемой деятельности в области лечения МЛУ-ТБ учитывались вышеназванные шесть тем. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ТБ; МЛУ-ТБ; Перу; Россия; Лесото МЕТОДЫ При проведении этого исследования использовались качественные методы анализа применительно к целому ряду лечебно-профилактических организаций (ЛПО),7 включая наблюдение за участниками, этнографическое анкетирование, опрос основных поставщиков информации и дискуссии в формате фокус-групп. Собранные данные и полевые заметки фиксировались для последующего анализа на предмет содержания и характерных признаков. Эти методы этнографических исследований применялись в течение более 13 лет под наблюдением профессионально подготовленного антрополога (JF). Анализом и сопоставлением данных, поступивших от разных стран, занимались два члена бригады специалистов (JF, PF). Анализ работы программ проводился по каждому учреждению с упором на исходное состояние системы медобслуживания, осуществление программы на началь- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ном этапе и эволюцию программной деятельности. В итоге дополнительного анализа данных было выявлено шесть всеобъемлющих тем: 1) значимость проведения исходных оценок; 2) заблаговременное выявление ключевых сотрудничающих сторон; 3) определение места предоставления помощи на начальном этапе; 4) минимизация расходов, возлагаемых на пациента; 5) проведение адресных мероприятий с охватом уязвимых групп населения; и 6) важность оказания технической помощи и финансирования. По каждому учреждению было проведено сравнение вышеназванных тем, результаты которого представлены в разделе ниже в виде тематического анализа. РЕЗУЛЬТАТЫ Территории Описанные в этой статье программы были реализованы в Лиме (Перу), Томске (Россия) и Лесото силами неправительственной организации (НПО) «Партнеры во имя здоровья» (PIH), ее местных родственных организаций и соответствующими национальными программами борьбы с туберкулезом (НПТ). В табл. 1 перечислены некоторые важнейшие индикаторы состояния здравоохранения и социально-экономического развития на тот момент, когда программы только начинались.8,9 37 Анализ программы Лима, Перу 1) Исходное состояние системы медобслуживания В 1996 г. система медобслуживания в Лиме опиралась на модель первичной медико-санитарной помощи, а действующие центры здоровья играли роль учреждений первого контакта при направлении более тяжелых больных в районные больницы. Медработники низшего звена (МНЗ), известные как «promotores», были официально признаны Министерством здравоохранения, но не работали в составе организованных коллективов и не получали зарплаты. Фтизиатрическая помощь предоставлялась на уровне центра здоровья согласно стратегии DOTS. Микроскопия мазка мокроты была доступна в центрах здоровья, культуральные исследования проводились районными лабораториями, а определением лекарственной чувствительности (ОЛЧ) к препаратам первого ряда могла заниматься центральная Национальная референслаборатория. Если противотуберкулезные препараты (ПТП) первого ряда распространялись бесплатно, то препараты второго ряда можно было приобрести в свободной продаже. Несмотря на четкое проявление политической воли в отношении DOTS, проблема МЛУ-ТБ не находила должного признания или же не вызывала большого интереса к ведению таких случаев.10 Таблица 1. Индикаторы состояния здоровья и экономики в каждой территории в начале лечения МЛУ-ТБ Страна и год начала внедрения Численность населения (миллионы) Население отобранной территории (миллионы) ВНД на душу населения Распространенность ТБ в стране на (100 000 населения) Пораженность ВИЧ в стране, выявленная серологически, % Охват стратегией DOTS в стране,% Показатель успешного лечения ТБ в стране,% Перу, 1996 29,1 7,7 2190,00 273 0,5 >90 89 Россия, 1999 141,9 1,1 1760,00 78 1,1 <10 62 Лесото, 2007 2,2 2,2 1040,00 322 24 >90 71 МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; ВНД = валовой национальный доход; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ТБ = туберкулез. 2) Осуществление на начальном этапе В 1995 г. в районе городских трущоб в северной части Лимы было выявлено 12 случаев МЛУ-ТБ после того, как там побывал американский священник, умерший от туберкулеза. В 1996 г. на средства НПО PIH и ее партнеров было начато лечение 10 человек из этой группы заболевших в амбулаторных условиях (то есть на базе центров здоровья) и в домах для больных непосредственно в общине (то есть под прямым наблюдением [DOT] со стороны прошедших обучение и оплачиваемых МНЗ). Индивидуальные схемы лечения подбирались с учетом данных лекарственной устойчивости и ранее прой- денной терапии.11 В состав бригады медиков вошли специалисты от Министерства здравоохранения (Минздрава), технические советники из США (двое из которых проживали в Лиме на начальном этапе осуществления программы), а также группа медработников низшего звена, работавшая по найму родственной НПО Socios En Salud (SES). Связанные с лабораторными исследованиями услуги были оказаны Институтом лабораторного дела штата Массачусетс (MSLI). Закупка препаратов осуществлялась в частном порядке одной их больниц в США. На начальной стадии политическая поддержка в Перу носила ограниченный характер, хотя местные специалисты Минздрава принимали прямое участие 38 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” в ведении больных. Всем пациентам было обеспечено бесплатное лекарственное лечение, оказана помощь в организации питания и покрытии транспортных расходов. В последующие 18 месяцев охват больных в рамках программы увеличился до 75 человек, проживающих в трех районах Лимы, причем исходы лечения оказались сопоставимыми с теми, которые достигаются в США.12 3) Эволюция программной деятельности Первый этап расширения программы проходил с охватом от трех районов до всей территории столицы страны Лимы.13 К 2004 г. программой было охвачено более 800 пациентов, что говорило об осуществимости программной деятельности в более широком масштабе. Политические подвижки на уровне Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)14 в конечном итоге обусловили проявление более твердой политической воли в Перу, и в 2000 г. Минздрав принял на себя общее руководство программой при техническом содействии SES. Процесс расширения масштабов предполагал как обучение бригад специалистов регионального уровня, так и набор дополнительного числа медсестер на уровне общины и МНЗ. Начиная с 1996 г. в Перу курс лечения по поводу МЛУ-ТБ прошли свыше 15 000 пациентов.15 На базе центров здоровья и домов для больных были реализованы не только стандартизованные, но и индивидуализированные схемы лечения, причем в последнем случае лечение проводилось силами МНЗ, получавших зарплату. В течение первых месяцев лечения больным оказывали поддержку с организацией питания и покрытием транспортных расходов. Специалисты MSLI предоставляли техническую помощь Национальной референс-лаборатории в Перу при валидации результатов и внедрении системы ОЛЧ к препаратам первого и второго ряда, а также в плане удовлетворения возросшего спроса на культуральные исследования. Через Комитет зеленого света (КЗС) была отработана надежная система закупок лекарственных средств, которая находилась в ведении центральной аптеки Лимы. Финансирование первого этапа осуществлялось благодаря частным добровольным взносам, и сумма затрат на начальной стадии развития программы (1996-1998 гг.) составляла примерно 1,7 миллиона долларов США. Дальнейшее финансирование обеспечивалось Фондом Билла и Мелинды Гейтс и в настоящее время перешло в ведение Глобального фонда борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией (Глобального фонда) и НПТ Перу. Томск, Россия 1) Исходное состояние системы медобслуживания В 1999 г. медобслуживание в Томске обеспечи- валось на базе системы оказания поликлинической и госпитальной помощи. Ведением больных занимались врачи и медсестры, а в отдаленных районах медицинские услуги предоставлялись фельдшерами (то есть техническими медработниками). Фтизиатрическая помощь была организована на базе противотуберкулезных диспансеров (ПТД) на всей территории области, где стратегия DOTS была внедрена в 1994 г. при поддержке НПО (Merlin). Лечением больных занималась туберкулезная больница, дневной стационар или поликлиника. Трудные в медицинском или социальном отношении пациенты обычно проходили лечение в условиях стационара. Дневной стационар проводил лечение больных с раннего утра и до вечера, включая организацию питания для пациентов. Социальная поддержка и поощрительные вознаграждения были неотъемлемой частью практической деятельности фтизиатрических служб в России.16 Тюремная медицинская служба главным образом функционировала в отрыве от гражданского сектора здравоохранения.17 В рамках обеих систем в пределах территории области широко использовались такие методы, как микроскопия мазка мокроты, культуральные исследования и ОЛЧ к препаратам первого ряда, а на базе центральных учреждений проводились исследования методом посева мокроты и ОЛЧ к препаратам первого ряда. Если ПТП первого ряда обеспечивались бесплатно, то препараты второго ряда были доступны в свободной продаже. Проявление политической воли на национальном уровне было наиболее решительным внутри пенитенциарной системы (Министерства юстиции [Минюста]), тогда как взаимодействие структур в гражданском и пенитенциарном секторах оказалось четким на областном уровне. 2) Осуществление на начальном этапе В конце 1990-х годов в странах бывшего Советского Союза,18,19 особенно среди заключенных, отмечались высокие показатели заболеваемости МЛУ-ТБ.20,21 На территории Томска находится большая тюрьма для туберкулезных больных, среди которых было зарегистрировано тревожное число случаев МЛУ-ТБ.22 Российский Минюст обратился с просьбой о помощи к организации PIH, и в 1998 г. в Томской области стала осуществляться программа лечения заболевших МЛУ-ТБ заключенных по инициативе Института «Открытое общество» (ИОО), PIH, Томской областной фтизиатрической службы (ТОФС), Минюста и Научно-исследовательского института здравоохранения (PHRI). В состав первой группы пациентов было включено 38 человек, терапия которых проводилась по индивидуально подобранным схемам на основании данных лекарственной устойчивости и лечения в анамнезе под строгим DOT.23 Лечащая бригада в тюрьме состояла Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” из медработников Минюста и четырех врачей-советников из США. В течение всего курса лечения, помимо бесплатного лекарственного обеспечения, все больные дополнительно получали богатый белками рацион питания. Больные МЛУ-ТБ расквартировывались отдельно от лиц с диагнозом панчувствительной формы ТБ. Сотрудники MSLI помогли российской лабораторной службе внедрить в практику систему внешнего обеспечения качества для ОЛЧ. Препараты закупались в США, проходили регистрацию в России и безвозмездно передавались в распоряжение ТОФС. Политическая воля в пределах области оставалась непоколебимой. 3) Эволюция программной деятельности Спустя четыре месяца от начала реализации программы в тюрьмах такой подход к лечению быстро распространился и на гражданский сектор. Бригада врачей, работающих в ТОФС, тесно взаимодействовала с медиками Минюста и участниками сотрудничества со стороны США. В первое время больных в гражданском секторе лечили в стационаре. Однако, по мере заполнения всех мест в туберкулезной больнице, стабилизированных больных переводили на амбулаторный этап лечения при поддержке их Обществом Красного Креста в вопросах организации питания и решения социально-экономических проблем. В более отдаленных районах лечение проводилось на базе ПТД или на дому с участием фельдшеров. В течение первого года действия программы лечением по поводу МЛУ-ТБ было охвачено 244 пациента.24 К 2004 г. масштабы осуществления проекта распространились на всю территорию Томской области. По настоящее время более 1700 больных прошли курс лечения МЛУ-ТБ, и уровень заболеваемости МЛУ-ТБ и ТБ в области снизился. Российские медики обеспечивают лечение больных в тюрьмах, стационарах, поликлинических учреждениях и на дому. Задачу ОЛЧ выполняет Томская лабораторная служба. Поставка препаратов организована через КЗС для дальнейшего распределения через центральную аптеку Томска. Усиленную социальную поддержку пациентов оказывают по линии программы «Спутник», которая из общей массы выделяет больных, относящихся к группе наибольшего риска по отрыву от лечения, и обеспечивает проведение DOT на дому наряду с оказанием помощи с организацией питания и покрытием транспортных расходов. В Томске была также создана Рабочая группа по проблеме алкоголизма среди больных ТБ в целях проведения в жизнь доказательных стратегий по минимизации влияния алкоголя на успех противотуберкулезной работы.25 Политическая поддержка приобрела более выраженный характер и на местном, и на национальном уровне; сотрудники ТОФС и PIH работали в кон- 39 такте с российскими медицинскими академиями в целях разработки отечественных нормативных положений по ведению МЛУ-ТБ (Приказ № 109). Финансирование мероприятий в первые 12 месяцев осуществления программы (в размере 2,2 миллиона долларов США) обеспечивалось по линии ИОО. Текущие поступления перечислялись от Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Всемирного банка, Фонда Элай Лилли и Глобального фонда. Лесото 1) Исходное состояние системы медобслуживания В 2006 г. оказанием первичной медико-санитарной помощи в Лесото занимались медсестры и их помощницы в центрах здоровья. Ввиду острой нехватки медперсонала26 и выявленной серологически распространенности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в пределах 24% в масштабе страны27 большинство центров здоровья не работало. Несмотря на политику НПТ, предусматривающую всеобщее лечение больных ТБ в центрах здоровья, очень немногие пациенты проходили диагностику или терапию по поводу ТБ. Фтизиатрическую помощь главным образом оказывали районные больницы, руководствуясь стратегией DOTS на уровне ЛПО, тогда как больных с осложненным диагнозом направляли в государственную больницу в Масеру. МНЗ работали с центрами здоровья, однако их основная доля не была задействована в медобслуживании, и никому из них не выплачивали зарплату. Микроскопию мазка мокроты делала только центральная лаборатория, а культуральные исследования и ОЛЧ были вообще недоступны в стране.28 Препараты первого ряда предоставлялись бесплатно, при этом аминогликозиды и фторхинолоны можно было приобрести в открытой продаже. Политическая воля была большой, но у Минздрава не было достаточно специалистов и финансовых средств, чтобы должным образом решать проблему ТБ. Высокие показатели коинфекции ВИЧ у больных ТБ, которые ориентировочно составляли 70-90%, оказывались еще одним обстоятельством, усложняющим задачу организации ведения больных ТБ.29 2) Осуществление на начальном этапе Начало работы в Лесото PIH датируется февралем 2006 г. и выражалось в оказании помощи в деле профилактики ВИЧ и расширении охвата лечением.30 В 2007 г., вскоре после вспышки туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) в соседнем Квазулу-Натал,31 при поддержке MSLI было проведено небольшое выборочное обследование, позволившее документировать несколько случаев МЛУ-ТБ в Лесото. В 2007 г. силами PIH и НПТ была учреждена централизованная про- 40 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” грамма лечения МЛУ-ТБ.32 После оснащения местного лечебного учреждения необходимым оборудованием для инфекционного контроля в группу пролечиваемых по программе на базе больницы было включено 10 пациентов. Больных вели по индивидуализированным схемам лечения и, если они оказывались ВИЧ-положительными, то вскоре проходили курс антиретровирусной терапии (АРТ). Штат программы состоял из местного врача, двух американских докторов и находящейся в ведении Минздрава бригады медсестер и МНЗ, работающих в программах по ВИЧ и ТБ. Больным оказывали поддержку с продуктами питания. Культуральные исследования и ОЛЧ проводились в Южной Африке, в то время как Фонд по внедрению новых диагностических технологий (FIND) приступил к улучшению лабораторной службы в центральной больнице Масеру. Поставка препаратов осуществлялась через КЗС, а их дальнейшее хранение – в центральной аптеке Масеру. Как и прежде, политическая воля оставалась неизменно высокой одновременно с активным участием Минздрава на всех уровнях. В течение первого года реализации программы численность пролечиваемой группы составила 76 больных. 3) Эволюция программной деятельности Программа официально перешла в ведение Минздрава в 2009 году. К началу 2010 г. произошла ее децентрализация с распределением по всем 10 районам медобслуживания в Лесото; по настоящее время в рамках проекта охвачено 300 пациентов. Использование индивидуализированных схем лечения и начало АРТ в кратчайшие сроки по-прежнему остаются общими принципами лечения. Показатель отрыва от лечения меньше 5%, но вследствие несвоевременной постановки диагноза и сопутствующей ВИЧ-инфекции успешное лечение составляет примерно 60%.33 Первичная стабилизация пациентов обеспечивается в туберкулезной больнице, и вскоре после этого их выписывают для продолжения лечения на дому под наблюдением оплачиваемых МНЗ. Для больных из отдаленных мест предоставляется временное жилище в Масеру.34 Пациентам оказывают помощь в организации питания, проживания и проезда на транспорте. Вопросами лечения все еще занимаются специалисты PIH, а также врачебный и сестринский персонал Минздрава, работающий по программам борьбы с ТБ и ВИЧ, в том числе семь врачей на местах. Минздравом было принято на работу дополнительное число МНЗ, и теперь в Лесото стало нормой оплачивать труд всех МНЗ. В течение 8 месяцев удалось завершить работу по совершенствованию лаборатории и обеспечить ее функционирование, и теперь она сама проводит культуральные исследования, ОЛЧ с использованием пробирок с индикатором микобактериального роста и экспресс-анализ на устойчивость к рифампину. Препараты поставляются по каналам КЗС и хранятся в центральной аптеке Масеру. Политическая воля остается непоколебимой. Финансирование проекта на начальном этапе обеспечивалось за счет ИОО в размере 3 миллионов долларов США на первые 3 года, включая расходы на строительство лаборатории и отделения стационара. Выделением текущих финансовых средств занимается Глобальный фонд. Тематический анализ В отношении всех трех территорий было выявлено шесть следующих всеобъемлющих тем, сравнительная оценка которых представлена в этом разделе: 1. значимость проведения исходных оценок; 2. заблаговременное выявление ключевых сотрудничающих сторон; 3. определение места предоставления помощи на начальном этапе; 4. минимизация расходов, возлагаемых на пациента; 5. проведение адресных мероприятий с охватом уязвимых групп населения; и 6. важность оказания технической помощи и финансирования. 1) Значимость проведения исходных качественных оценок Во всех лечебных учреждениях были проведены исходные и текущие качественные оценки с целью определить характер потребностей и изменений, необходимых для улучшения программной деятельности. В каждой ЛПО проведением исходной и текущей оценок занимались врачи-антропологи со специализацией в лечении МЛУ-ТБ. Серия исходных оценок включала в себя экспрессное обследование систем здравоохранения, параллельно проводимое с мероприятиями по наблюдению за участниками, анкетированием основных поставщиков информации и с обсуждениями в формате фокус-групп. По мере окончания работы над получением исходных оценок мероприятия, связанные с текущим наблюдением за участниками, анкетированием и дискуссиями в фокус-группах, проводились с учетом интересов пациентов и в контексте политики и программ. Кроме того, изучались пояснительные модели организации медобслуживания и связанные с ним культурологические факторы. 2) Заблаговременное выявление ключевых сотрудничающих сторон и категорий персонала В случае всех трех территорий Минздрав и программы государственного сектора, находящиеся в ведении НПТ, входили в состав обязательных Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” сотрудничающих сторон. Характер сотрудничества под эгидой Минздрава определялся в зависимости от конкретного учреждения. В Перу сотрудничество на раннем этапе столкнулось с определенными трудностями, главным образом из-за того, что принципы лечения МЛУ-ТБ не являлись общепринятыми на международном уровне. После того, как программа приобрела международное признание, лидерство со стороны отечественного Минздрава позволило ему взять на себя ответственность за дальнейшее наращивание программной деятельности. В Томске особенно активное сотрудничество проявилось на областном уровне, но для этого также потребовалось разрешение общенационального Минздрава и Минюста России. Как только проект продемонстрировал первые успехи, PIH стал активно помогать сотрудничеству в решении вопросов подготовки кадров и развития политики с участием ведущих специалистов российских медицинских академий. В Лесото Минздрав участвовал в планировании программы с самого начала. Ввиду ограниченных кадровых и финансовых ресурсов поддержка со стороны Минздрава в основном проявилась в форме консультаций. По мере наращивания в каждом случае программной деятельности Минздрав принимал на себя основную долю ответственности за развитие программы в будущем. По линии каждой программы были также определены и другие основные сотрудничающие стороны, в том числе лабораторная сеть и группы по закупке лекарственных средств. Каждая территория сталкивалась с непростыми проблемами разного рода. В Перу были созданы условия для внедрения расширенного потенциала для проведения культуральных исследований и ОЛЧ. На первом этапе развития программы в России существовала мощная инфраструктура для лабораторных исследований, и оказанная сторонняя поддержка подтвердила достоверность методов ОЛЧ, практикуемых местными лабораториями. Существовавшая в Лесото центральная лаборатория обеспечивала проведение одной лишь микроскопии мазка мокроты. Благодаря сотрудничеству с FIND расширились возможности для микроскопии мазка мокроты одновременно с внедрением культуральных исследований и экспресс-методов ОЛЧ. Во всех трех территориях оказание технической поддержки предусматривало реализацию процедур гарантии качества и контроля качества. Системы лекарственного обеспечения также отличались между собой в трех территориях: в Перу препараты первоначально поступали из американской больницы; затем программа переключилась на поставки через КЗС для хранения препаратов в центральной аптеке Лимы. В Томске работала та же модель, но также была необходима регистрация 41 лекарственных средств в централизованном порядке. В Лесото на начальном этапе развития программы удалось воспользоваться выгодами от поставок через КЗС. Во всех территориях важнейшее значение с точки зрения получения максимальной отдачи от выделяемых средств и предотвращения дублирования усилий имело развитие контактов с другими НПО (напр., с местными общественными организациями, с обществом Красного Креста, Фондом Клинтона). Состав других партнеров по сотрудничеству зависел от специфики территории. В Перу руководители лабораторной службы и НПТ должны были взаимодействовать между собой, чтобы разработать рациональную политику для постановки проб на ОЛЧ. В России сотрудничество между специалистами гражданского и пенитенциарного секторов обеспечило стандартизацию лекарственного лечения и координацию ведения пациентов при их переходе из одного сектора в другой. В Лесото ввиду высоких уровней распространенности ВИЧ была потребность в тесной координации усилий между программами борьбы с ВИЧ и ТБ. 3) Определение места предоставления помощи на начальном этапе Специалисты PIH пропагандировали идею использования модели «сопровождения», то есть модели оказания медицинской, социальной и экономической поддержки силами оплачиваемых МНЗ.35,36 Несмотря на использование этой модели в каждой из территорий,37 выбор основного места для организации лечения имел свои особенности. Программа в Перу начиналась при наиболее активной роли компонента на общинном уровне. По большей части всех больных начинали и продолжали лечить по месту жительства. Местные молодые специалисты, работающие в программе охраны здоровья общины, оперативно прошли курс обучения сопровождению больных МЛУ-ТБ вплоть до завершения их курса лечения. Такая практика сохраняется в Перу и по настоящее время. В Томске обычно принято пролечивать больных в стационаре вплоть до отмены приема инъецируемых препаратов. Ведение больных в рамках программы «Спутник» на уровне общины силами МНЗ распространяется на категорию лиц, относящихся к максимальному риску. В Лесото была разработана комбинированная программа лечения на общинно-госпитальном уровне. Состояние большинства больных оказывается настолько тяжелым, что им показано начало лечения в стационаре. Многих вскоре выписывают из больницы, и они продолжают лечение под наблюдением МНЗ на дому или в общественных приютах, финансируемых за счет 42 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” проекта. 4) Минимизация расходов, возлагаемых на пациента Многочисленные категории возможных расходов, возлагаемых на пациента, были определены по каждой территории. Сюда входят затраты, связанные с постановкой диагноза, лекарственным лечением МЛУ-ТБ и купированием побочных эффектов, поездками на транспорте, перерывом в трудовой деятельности, удовлетворением потребностей в питании и жилье. Сотрудники программ старались минимизировать эти расходы, прибегая к разным приемам. Во всех трех территориях больные бесплатно получали противотуберкулезные препараты и лекарственные средства для купирования побочных эффектов. Кроме того, в каждом лечебном учреждении больные имели возможность безвозмездно воспользоваться усовершенствованными методами диагностики. Вопросы о покрытии других потенциальных расходов, возлагаемых на пациента, решались по-разному в зависимости от конкретной территории. В Перу помощь в организации питания оказывали через популярные кухни (то есть «comedores»), благодаря которым больные могли бесплатно питаться дважды в день. Пациентам, которым нужно было добираться до специализированных центров, в первый год прохождения лечения, выдавались деньги из расчета каждой поездки по маршруту. В Перу были улучшены условия проживания семей, в которых из-за стесненных жилищных условий не исключалась вероятность продолжающейся передачи инфекции среди домочадцев. В Томске пациенты пользовались поддержкой в плане организации питания и покрытия ежедневных расходов на поездки до поликлиник. В Лесото больные ежемесячно получали продуктовые наборы для всей семьи в первые 6 месяцев лечения, а также в дальнейшем, если они начинали терять в весе. Выделенные для программы транспортные средства использовались для доставки больных в течение всего периода лечения. Как в Перу, так и в Лесото для пациентов из отдаленных мест предоставлялось жилье из общинного фонда. Во всех трех территориях был введен гибкий график для реализации принципа DOT, чтобы пациенты могли продолжать трудовую деятельность. 5) Проведение адресных мероприятий с охватом уязвимых групп населения В каждой территории были определены уязвимые группы населения с повышенным риском заболевания МЛУ-ТБ или неблагоприятного течения болезни после инфицирования. Во всех трех территориях были выявлены контингенты населения, проживающие в бедности и являющиеся уязвимыми по МЛУ-ТБ. В Перу была отмечена высокая концентрация этой патологии среди членов семьи, и особенно важным был мониторинг контактов. В Томске к категории уязвимых и нуждающихся в активной поддержке были отнесены заключенные и больные, страдающие аддиктивными расстройствами. В Лесото ВИЧ-инфицированные больные и горняки были отнесены к уязвимым группам населения. В целях удовлетворения потребностей этих групп был организован всеобщий скрининг и предприняты инициативы по проведению аутрич-работы среди мужского населения. 6) Важность оказания технической помощи и финансирования Каждая программа нуждалась в первичной финансовой поддержке и долгосрочной технической помощи. В Перу не практиковались подходы к лечению МЛУ-ТБ, равно как и не действовали глобальные рекомендации по ведению МЛУ-ТБ. Поэтому была оказана активная техническая помощь, и экспертам пришлось очень много работать первые 6 лет осуществления программы. Начальный взнос в размере 1,7 миллиона долларов США был сделан частными донорами. В России техническая помощь в течение первого года реализации программы носила интенсивный характер, но по мере обучения дополнительного числа российских специалистов помощь такого рода стали оказывать ежеквартально. Первые 2,2 миллиона долларов США поступили от ИОО. В Лесото непрерывная техническая поддержка предоставлялась в течение 2-летнего периода, а затем ее стали оказывать один раз в два месяца. Исходная сумма в размере 3 миллионов долларов США была предоставлена по линии ИОО. В настоящее время руководство всеми программами осуществляется на местном уровне, а PIH оказывает, по мере необходимости, дальнейшую техническую поддержку. Теперь все три территории получают основную долю своей финансовой помощи от Глобального фонда и отечественных НПТ (табл. 2). ДИСКУССИЯ Эта статья посвящена качественному, оперативному анализу трех программ, в рамках которых проводится централизованное лечение больных МЛУ-ТБ. При проведении анализа ситуации в территориях/программной деятельности, равно как и при тематическом анализе всеобъемлющих тем, использовались качественные методы в соответствии с жесткими критериями. Представленная программная деятельность проводится в совершенно разных географических, культурологических, экономических, эпидемиологических и здравоохранительных контекстах, и в рамках каждой из этих программ удалось успешно реализовать подходы к лечению МЛУ-ТБ. Во главу угла каждо- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 43 Таблица 2. Краткая сводка основных слагаемых программы Переменная величина Перу Томск Лесото Период начальной фазы 1996-1998 гг. 1999-2000 гг. 2007-2008 гг. Число пациентов на начальном этапе 75 244 76 Источник финансирования в начальной фазе Частные доноры ИОО ИОО Затраты на начальном этапе 1,7 миллиона долл. США 2,2 миллиона долл. США 3 миллиона долл. США Эволюция программной деятельности С 1998 г. по настоящее время С 2000 г. по настоящее время С 2008 г. по настоящее время Число пациентов на этапе расширения 15 000 1708 300 Год взятия ответственности Минздравом 2000 г. 2004 г. 2009 г. Источники финансирования на этапе расширения Фонд Билла и Мелинды Гейтс, Глобальный фонд, НПТ Фонд Билла и Мелинды Гейтс, Фонд Элай Лилли, Всемирный банк, Глобальный фонд, НПТ Глобальный фонд Эволюция лабораторных исследований Усиление потенциала для культуральных исследований, отработка методов ОЛЧ к препаратам второго ряда, отработка молекулярных методов Обеспечение качества, совершенствование молекулярных методов Усиление потенциала для бактериоскопии мазка мокроты, создание потенциала для культуральных исследований, отработка методов ОЛЧ к препаратам первого ряда, отработка молекулярных методов Эволюция закупок От частных источников до помощи через КЗС в полном объеме От частных источников до помощи через КЗС в полном объеме КЗС Персонал, проводивший исходную оценку 3 антрополога 1 антрополог 1 антрополог Место оказания помощи на первом этапе В общине В тюрьме/больнице Как в больнице, так и в общине Уязвимые группы населения Бедные, семейные кластеры Бедные, заключенные, лица с аддиктивными расстройствами Бедные, ВИЧ-позитивные больные, горняки Методы уменьшения расходов, возлагаемых на пациента Бесплатные ПТП, бесплатные ЛС для купирования побочных эффектов, помощь с организацией питания и предоставлением жилья, поддержка при покрытии транспортных расходов Бесплатные ПТП, бесплатные ЛС для купирования побочных эффектов, помощь с организацией питания, поддержка при покрытии транспортных расходов Бесплатные ПТП, бесплатные ЛС для купирования побочных эффектов, помощь с организацией питания и предоставлением жилья, поддержка при покрытии транспортных расходов Ключевые сотрудничающие стороны Минздрав, местные общественные организации, НПТ Минздрав, Минюст, НПТ, Минздрав, НПТ, программа по ТОФС, группы, выступающие в ВИЧ, группы горнорабочих защиту интересов заключенных, лечение алкоголизма и группы поддержки Источники финансирования по настоящее время Глобальный фонд Фонд Элай Лилли, Глобальный Глобальный фонд фонд ИОО = Институт «Открытое общество»; Минздрав = Министерство здравоохранения; Глобальный фонд = Глобальный фонд борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; ОЛЧ = определение лекарственной чувствительности; КЗС = Комитет зеленого света; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ТБ = туберкулез; Минюст = Министерство юстиции; ТОФС = Томская областная фтизиатрическая служба го тематического раздела поставлены следующие шесть направлений усилий: 1) значимость проведения исходных оценок; 2) выявление ключевых сотрудничающих сторон, в том числе Минздрава, лабораторной службы и закупочных организаций, при наличии возможности для сотрудничества с организациями, занимающимися проблемами пострадавших контингентов населения в каждой территории; 3) определение основного места предоставления помощи, один из компонентов которого 44 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” опирается на общину; 4) минимизация расходов, возлагаемых на пациента, путем бесплатного обеспечения лекарственными препаратами и средствами диагностики, а также оказание поддержки в плане жилья, транспорта и питания; 5) определение и проведение адресных мероприятий с охватом таких уязвимых групп населения, как отдельные семьи, заключенные, потребители вызывающих зависимость веществ, ВИЧ-позитивные лица и горняки; и 6) оказание первичной внешней технической помощи и финансовой поддержки (в пределах 2-3 миллионов долларов США) при постепенном переходе к лидерству на местном уровне и финансированию за счет Глобального фонда и Минздрава. Текущие затраты и техническая помощь по линии каждого из этих проектов представляют собой важные направления для анализа. Анализ экономической эффективности данных проектов еще предстоит провести, и эти вопросы выходят за рамки обсуждения этой статьи. Значительная доля первичных затрат была предположительно направлена на проведение подготовительной работы и создание инфраструктуры. Как ни странно, произошло значительное снижение затрат на лекарственное обеспечение и в Перу, и в Лесото. Только Перу и Томск получают финансовые средства от своих НПТ, и все три территории находятся в большой зависимости от финансирования по линии Глобального фонда. Каким образом будет осуществляться контроль и будут интерпретироваться расходы с точки зрения НПТ не столь важно, и остается без ответа вопрос, касающийся ведения МЛУ-ТБ в рамках программной деятельности. Это исследование имеет свои заметные ограничения. Сбор данных проходил в разные периоды времени с привлечением разных наблюдателей. Несмотря на то, что выверкой данных занимались несколько членов рабочей группы, могла иметь место систематическая ошибка в историческом плане и с точки зрения отдельных наблюдателей. Три территории, отобранные для реализации программ, ассоциируются с широким спектром приобретенного опыта, который может оказаться не обобщаемым применительно ко всем вариантам глобального контекста. Многие страны сталкиваются с вызовами огромного масштаба при внедрении и наращивании потенциала программ лечения МЛУ-ТБ, в том числе такие страны с высоким бременем МЛУ-ТБ, как Китай, Индия, страны бывшего Советского Союза, или же с относительным дефицитом существующей инфраструктуры и взаимным наложением эпидемий ВИЧ и ТБ, как это имеет место во многих африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара. Наш анализ предполагает, что стремление разобраться в специфике местного контекста и планировании приемлемых для конкретного учреждения стратегий, связанных с шестью обозначенными темами, поможет в осуществлении и расширении национальных программ лечения МЛУ-ТБ. Выражение признательности Авторы этой статьи признательны многим людям и в первую очередь нашим пациентам, которые оказали нам честь работать вместе с ними. Во-вторых, мы благодарны нашему персоналу на местах в каждой из этих стран, сыгравшему ведущую роль в планировании и проведении в жизнь этих программ. Мы выражаем признательность нашим американским коллегам, которые многому нас научили за эти годы и старались осуществить эти программы. Особые слова благодарности адресованы P Drobac, J Y Kim, C Mitnick, J Mukherjee, H Satti и K Seung. Выполнение этой работы стало возможным благодаря Thomas J. White, Фонду Билла и Мелинды Гейтс, Фонду Элай Лилли, Институту «Открытое общество», Фонду по внедрению новых диагностических технологий и Глобальному фонду борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией. Библиография 1. Gandhi N R, Nunn P, Dheda K. et al. Multidrugresistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet 2010; 375: 1830-1843. 2. Goble M, Iseman M D, Madsen L A, Waite D, Ackerson L, Horsburgh C R. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993; 328: 527-532. 3. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response; WHO/HTM/ TB/2010.3. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 4. Institute of Medicine (IOM). Addressing the threat of drug-resistant tuberculosis: a realistic assessment of the challenge. Workshop Summary. Washington DC, USA: National Academies Press, 2009. 5. Wei X, Chen J, Chen P. Newell J N, et al. Barriers to TB care for rural-to-urban migrant TB patients in Shanghai: a qualitative study. Trop Med Int Health 2009; 14: 754-760. 6. Herce M E, Chapman J A, Castro A, GarciaSalyano G, Khoshnood K. Role for community health promoters in tuberculosis control in the state of Chiapas, Mexico. J Community Health 2010; 35: 182-189. 7. Jones R G, Trivedi A N, Ayanian J Z. Factors influencing the effectiveness of interventions to reduce racial and ethnic disparities in health care. Soc Sci Med 2010; 70: 337-341. 8. United Nations. UNData Database. New York, NY, USA: UN, 2011. http: //data.un.org. Accessed May 2011. 9. United Nations. Human Development Report. New York, NY, USA: UN, 2009. http: //hdrstats. undp.org/en/indicators. Accessed May 2011. 10. Shin S, Furin J, Bayona J, Mate K, Kim J Y, Farmer P. Community-based treatment of multidrug- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” resistant tuberculosis in Lima, Peru: 7 years of experience. Soc Sci Med 2004; 59: 1529-1539. 11. Mukherjee J S, Rich M L, Socci A R, et al. Programmes and principles in treatment of multidrugresistant tuberculosis. Lancet 2004; 363: 474-481. 12. Mitnick C D, Bayona J, Palacios E, et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119128. 13. 13 Shin S S, Furin J J, Alcantara F, Bayona J, Sanchez E, Mitnick C D. Long-term follow-up for multidrug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis 2006; 12: 687-688. 14. Gupta R, Raviglione M C, Espinal M A. Should tuberculosis programmes invest in second-line treatments for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)? Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 1078-1079. 15. 15 Mitnick C D, Shin S S, Seung K J, et al. Comprehensive treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. New Engl J Med 2008; 359: 563-574. 16. Jakubowiak W M, Bogorodskaya E M, Borisov S E, Danilova I D, Lomakina O B, Kourbatova E V. Social support and incentives programme for patients with tuberculosis: experience from the Russian Federation. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 1210-1215. 17. Shin S S, Pasechnikov A D, Gelmanova I Y, et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment programme in Russia Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 402-408. 18. Mawer C, Ignatenko N, Wares D, et al. Comparison of the effectiveness of WHO short-course chemotherapy and standard Russian antituberculous regimens in Tomsk, western Siberia. Lancet 2001; 358: 445449. 19. Gelmanova I Y, Keshavjee S, Golubchikova V T, et al. Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ 2007; 85: 703-711. 20. Portaels F, Rigouts L, Bastian I. Addressing multidrug-resistant tuberculosis in penitentiary hospitals and in the general population of the former Soviet Union. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 582-588. 21. Kimerling M E, Slavuckil A, Chavers S, et al. The risk of MDR-TB and polyresistant tuberculosis among the civilian population of Tomsk city, Siberia, 1999. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 866-872. 22. Farmer P E, Kononets A S, Borisov S E, Goldfarb A, Healing T, McKee M. Recrudescent tuberculosis in the Russian Federation. In: Farmer P E, Reichman L B, Iseman M D, eds. The global impact of drug-resistant tuberculosis. Boston, MA, USA: Harvard Medical School/ Open Society Institute, 1999. 23. Mukherjee J S, Rich M L, Socci A R, et al. Programmes and principles in treatment of multidrugresistant tuberculosis. Lancet 2004; 363: 474-481. 24. Shin S S, Pasechnikov A D, Gelmanova I Y, et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment programme in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 402-408. 25. Mathew T A, Yanov S A, Mazitov R. et al.; Tomsk Tuberculosis Alcohol Working Group. Integration of alcohol use disorders identification and management in the tuberculosis programme in Tomsk Oblast, Russia. Eur J Public Health 2009; 19: 16-18. 26. Chirwa M L, Greeff M, Kohi T W, et al. HIV 45 stigma and nurse job satisfaction in five African countries. J Assoc Nurses in AIDS Care 2009; 20: 14-21. 27. Ministry of Health of the Kingdom of Lesotho. 2009 Health Statistics. Maseru, Lesotho: MOH, 2010. 28. Furin J J, Rigodon J, Cancedda C, et al. Improved case detection of active tuberculosis associated with an antiretroviral treatment programme in Lesotho. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 1-3. 29. Park H H, Girdler-Brown B V, Churchyard G J, White N W, Ehrlich R I. Incidence of tuberculosis and HIV and progression of silicosis and lung function impairment among former Basotho gold miners. Am J Ind Med 2009; 52: 901-908. 30. Furin J, Shutts M, Keshavjee S. Aviation and the delivery of medical care in remote regions: the Lesotho HIV experience. Aviat Space Environ Med 2008; 79: 136138. 31. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575-1580. 32. Keshavjee S, Seung K, Satti H, et al. Building capacity for multidrug-resistant tuberculosis treatment: health systems strengthening in Lesotho. Innovations 2008; 2: 87-106. 33. Paramasivan C N, Lee E, Kao K, et al. Experience establishing tuberculosis laboratory capacity in a developing country setting. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 59-64. 34. Satti H. Seung K. Keshavjee S. Furin J. Extensively drug-resistant tuberculosis, Lesotho. Emerg Infect Dis 2008; 14: 992-993. 35. Farmer P, Leandre F, Mukherjee J, Gupta R, Tarter L, Kim J Y. Community-based treatment of advanced HIV disease: introducing DOT-HAART (directly observed therapy with highly active antiretroviral therapy). Bull World Health Organ, 2001; 79: 1145-1151. 36. Behforouz H L, Farmer P E, Mukherjee J S. From directly observed therapy to accompagnateurs: enhancing AIDS treatment outcomes in Haiti and in Boston. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl 5): S429-S436. 37. Farmer P, Leandre F, Mukherjee J S, et al. Community-based approaches to HIV treatment in resource-poor settings. Lancet 2001; 358: 404-409. 46 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(7):871–885 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0352 Published online 12 April 2011 ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ СИСТЕМАТИЗИРОВАННЫЙ ОБЗОР ФАКТОРОВ РИСКА ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У ВЗРОСЛЫХ В ХОДЕ И ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА C. J. Waitt,*† S. B. Squire‡ *Стипендиат научного фонда «Велком Траст» по курсу обучения клинической тропической медицине, Программа клинических научных исследований «Велком Малави-Ливерпуль», Блантайр, Малави; †Отделение молекулярной и клинической фармакологии, Ливерпульский университет, ‡Ливерпульская школа тропической медицины, Ливерпуль, Соединенное Королевство РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Несмотря на эффективную противотуберкулезную химиотерапию как в промышленно развитых странах, так и в странах с дефицитом ресурсов, показатели летальности доходят до 25%. Понимание факторов, обусловливающих предрасположенность к неблагоприятному исходу, может способствовать разработке стратегий вспомогательной терапии или более тщательного клинического мониторинга лиц из групп высокого риска. ЗАДАЧИ: Представить описание определений случаев и сроков наступления смерти от туберкулеза (ТБ) и известного набора факторов риска летального исхода. МЕТОДЫ: Были проанализированы все доступные в электронном виде исследования, посвященные изучению факторов риска летального исхода у больных ТБ за период с 1966 по 2010 год. Сюда вошли прошедшие внешнее рецензирование отчетные материалы когортных исследований, исследований «случай-контроль» или одномоментных исследований, преследующих главную цель – определение расчетных оценок количественного эффекта, проявляющегося в процессе взаимодействия факторов риска и смерти у взрослых, пролеченных по поводу ТБ. Многие исследования оказались ограниченными ввиду ретроспективного дизайна, полной зависимости от данных, содержащихся в регистрах и медицинских картах, и риска системати- ческой ошибки при регистрации данных. РЕЗУЛЬТАТЫ: В большинстве исследований сообщалось о факторах риска смертности от всех причин в течение всего срока противотуберкулезной терапии. В контексте высокой заболеваемости ТБ и высокой распространенности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) факторами риска смерти является ВИЧ-позитивный статус, прогрессирующее угнетение иммунитета, болезнь с отрицательным мазком и недостаточное питание. В регионах с низкими уровнями заболеваемости ТБ и распространенности ВИЧ факторы риска включают в себя сопутствующие неинфекционные заболевания, болезнь с положительным результатом исследования мазка мокроты и злоупотребление алкоголем и психоактивными средствами. ВЫВОДЫ: Ощущается потребность в проведении проспективных клинических исследований с особым упором на летальные исходы в первые месяцы от начала противотуберкулезной терапии. Следует прибегнуть к исследованиям качественных показателей, чтобы глубже разобраться во взаимосвязях между половой принадлежностью и обращаемостью за медицинской помощью и обеспечить оптимизацию медобслуживания социально дезадаптированных групп населения. Согласно провозглашенной Организацией Объединенных Наций Задаче 6.9 в рамках Целей тысячелетия в области развития, к 2015 г. постоянный рост заболеваемости туберкулезом (ТБ) должен прекратиться и должно быть положено начало обратной тенденции, благодаря которой снизятся наполовину показатели распространенности и смертности, зарегистрированные в 1990 году.1 Не- давно проведенный обзор опубликованных материалов и статистические данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) говорят о том, что в глобальном масштабе эта задача была выполнена в 2004 году.2 Стоит отметить, что в африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, в контексте пандемии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) продолжается подъем всех трех по- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; смертность; летальность; факторы риска Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” казателей.3 Приоритетной научной задачей представляется вычленение пациентов из группы риска по летальному исходу в период прохождения курса противотуберкулезной терапии. Понимание факторов предрасположенности к неблагоприятному исходу может помочь в разработке стратегий вспомогательной терапии или более тщательного клинического мониторинга лиц из групп высокого риска. Этот обзор имеет целью сопоставить результаты существующих обсервационных исследований по изучению факторов риска смерти у произвольно отобранных взрослых, приступающих к лечению ТБ, путем описания 1) набора стандартных определений смерти от ТБ и связанной с ним летальности; 2) диапазона зарегистрированных показателей летальности по отношению к срокам проведения противотуберкулезной терапии; и 3) перечня зарегистрированных факторов риска смерти. МЕТОДОЛОГИЯ Масштаб этого систематизированного обзора был обозначен в 2005 г. с использованием методологического подхода, в основе которого скорее лежит предложение MOOSE (метаанализ обсервационных исследований в эпидемиологии) по оформлению данных, полученных в итоге проведения метаанализов обсервационных исследований,4 а не предписание QUORUM (качество представления результатов проведения метаанализов),5 которое было главным образом ориентировано на обобщение данных метаанализов рандомизированных контролируемых исследований. Обзор был завершен в 2010 г., то есть к тому времени, когда вместо предписания QUORUM для оформления результатов систематизированных обзоров и метаанализов в практику было введено руководство PRISMA (предпочтительные параметры отчетности для систематизированных обзоров и метаанализов)6. Данный обзор был пересмотрен и переформатирован на завершающих этапах работы над ним, чтобы как можно ближе соответствовать положениям руководства PRISMA, за исключением того, что этот обзор не имел зарегистрированного протокола. Мы старались выявить все имеющиеся в электронном виде исследования, посвященные изучению факторов риска смерти или «неблагоприятного исхода» у пациентов, приступивших к лечению по поводу ТБ в период с 1966 по 2010 год. Стратегия поиска Мы проводили поиск в базе данных PubMed по таким ключевым терминам, как «туберкулез И 47 ранняя (смертность ИЛИ смерть)» и «туберкулез И (смерть ИЛИ смертность ИЛИ неблагоприятный исход) И факторы риска». Затем по каждому выявленному фактору риска был проведен целенаправленный поиск по, в частности, следующим терминам: «туберкулез И алкоголь И (смертность ИЛИ смерть)». Проведенный нами обзор ограничивался материалами клинических исследований, которые были опубликованы на английском языке. Были просмотрены библиографические перечни всех включенных в обзор публикаций, чтобы не упустить те или иные актуальные исследования. Охваченные материалы были представлены прошедшими внешнее рецензирование отчетами о результатах когортных исследований, исследований «случай-контроль» или одномоментных исследований, главная цель которых состояла в определении расчетных количественных эффектов, проявляющихся в процессе взаимодействия между факторами риска и летальными исходами у пациентов, пролеченных по поводу ТБ. В расчет не принимались следующие случаи: исследования, основная задача которых не заключалась в изучении факторов риска смерти у больных ТБ; отсутствие данных многофакторного анализа, характеризующих степень положительной связи; когда данные о смерти, отрыве от лечения и неэффективном лечении анализировались в виде сводной конечной точки по «неблагоприятному исходу»; когда критерии включения были весьма специфичными, например, ТБ у больных после пересадки почки; когда анализ факторов риска летального исхода проводился в конкретной подгруппе в рамках более масштабного исследования; исследования с охватом детского населения; истории болезни, обзорные и передовые статьи и комментарии. Краткое описание процесса отбора исследований представлено на рис. 1. Полученные данные были сведены в динамические таблицы в формате Excel с указанием автора, года завершения и страны проведения исследования, отвечающего установленным критериям состава населения, дизайна исследования, размера выборки, используемого в рамках исследования стандартного определения случая смерти от ТБ или показателя летальности, показателя летальности, продолжительности последующего наблюдения от начала противотуберкулезной терапии, установленных факторов риска смерти и соответствующих величин отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ) (или когда таких сведений в наличии не было, приводились статистические данные), а также ограничительных параметров исследования. Во введении в тему многие авторы констатировали самые свежие локальные данные 48 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” о заболеваемости ТБ и распространенности ВИЧ; в целом ряде случаев отмечалась значительная разница между статистическими сведениями о местности, где проводилось исследование, и о средних общенациональных показателях. Тогда, когда не было возможности почерпнуть эти данные из опубликованного документа, актуальные общенациональные показатели заболеваемости и смертности от ТБ заимствовались из Глобальной базы данных ВОЗ по туберкулезу и набора национальных данных о распространенности ВИЧ, входящих в статистику Программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС). Были построены диаграммы, состоящие из серии горизонтальных отрезков для отображения относительной весомости отмеченных значений ОШ и 95%ДИ для фактора риска смерти наряду с вертикальной линией, обозначающей границу отсутствия статистической значимости. В итоге нескольких исследований был накоплен достаточный объем исходных данных, чтобы подсчитать итоговый статистический показатель по каждому фактору риска. Включенные исследования Было определено 33 исследования по изучению проблемы смертности в период прохождения противотуберкулезной терапии (табл. 1) наряду с дополнительными 22 исследованиями, в рамках которых обеспечиваются удлиненные сроки последующего наблюдения (табл. 2). Было включено семь исследований с более короткими сроками последующего наблюдения, посвященных изучению смертности среди стационарных больных или использующих дизайн исследования «случай-контроль» с попарным сравнением (табл. 3). В разделе дискуссии приведены ссылки на информативные исследования, не содержащие статистических данных о факторах риска и летальных исходах. Факторы ограничения обзора Акцент на обсервационные исследования связан с несколькими типичными ограничениями. Во-первых, под публикационным смещением подразумевается преимущественное включение в отчет лишь положительных связей; направленность этого обзора на изложение независимых факторов риска смерти еще больше усиливает это смещение. Более того, многие обсервационные исследования скорее ориентированы на ретроспективу, а не на решение вытекающих из гипотез научных задач, и итогом их проведения является анализ по критериям, которые не были заданы заранее, что повышает вероятность возникновения методологических погрешностей. Авторы могут опустить важные детали, исходы и анализ данных ради усиления очевид- ной значимости своих выводов. В последнее время ограничения такого рода обусловили необходимость опубликования результатов обсервационных исследований и их проведения в соответствии с протоколом.69 Невзирая на эти ограничения мы считаем, что данный обзор обращает внимание читателей на некоторые важные обобщения, которые помогут определиться с дизайном дальнейших исследований по изучению этой актуальной клинической проблемы. Были приняты во внимание ограничения, связанные как с каждым отдельно взятым исследованием, так и с включением опубликованных данных в этот обзор. Все они кратко представлены в табл. 1-3. РЕЗУЛЬТАТЫ Набор стандартных определений случаев смерти от ТБ и летальности При проведении большинства выявленных исследований использовалось предложенное ВОЗ стандартное определение случая смерти от ТБ, под которым подразумевалось число умерших от ТБ в период лечения независимо от причины.70 Приведенный в туберкулезных регистрах показатель смертности от ТБ не отражает истинной смертности по причине инфицирования, поскольку включает в себя летальные исходы вследствие сопутствующих заболеваний или несчастных случаев, не учитывает статистику смертей среди оторвавшихся от лечения, смертность среди которых доходит до 33%,71 и предполагает, что после завершения курса лечения смерть от ТБ не наступает. Помимо этого, больные, которые умирают еще до постановки диагноза или до начала лечения или не проходят лечение по программе DOTS, не могут быть с точностью зарегистрированы как умершие от ТБ. Установить определенную причину летального исхода можно лишь путем патологоанатомического исследования. Среди 50 больных, умерших при прохождении лечения противотуберкулезными препаратами (ПТП) в южноафриканской государственной больнице, заболевание ТБ считалось основной причиной смерти почти у двух третей, внесло свой вклад у одной трети смертей и предположительно случайно выявлено только у троих пациентов. ВИЧ-связанные оппортунистические инфекции были еще одной главной причиной смерти в этой группе больных, из которых 94% оказались ВИЧ-позитивными.72 В Бразилии в результате обследования 100 пациентов с подтвержденным диагнозом ТБ по данным аутопсии к основным причинам, способ- 1 1 1 1 Год 2010 2009 2002 2007 Abuaku7 Cayla8 El Sony9 10 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 2000 1998 1998 2009 2002 2004 2009 2008 2009 2003 2008 2006 1998 Churchyard13 Lienhardt 14 22 Glynn15 Shen16 Santha17 Dewan18 Duarte19 Lefebvre 23 Mathew 24 Van den Broek25 Walpola Amnuaiphon 21 Bausanno 1 1 2006 Quy12 20 1 2007 de Albuquerque11 Bao Автор, ссылка Стандартное определение смерти от ТБ* Все случаи ТБЛ Танзания Россия Все случаи ТБ Все случаи ТБ Культурально+ ТБ 15 стран в Европе 561 1916 29193 1003 5318 Все случаи ТБ 1564 Все случаи ТБЛ 313502 Все зарегистрированные новые случаи ТБЛ Все зарегистрированные случаи ТБ 1069 676 7999 Все случаи ТБ Все случаи ТБ Культурально+ ТБЛ 1655 Подтвержденный или вероятный ТБ Австралия Таиланд Италия Бразилия Россия Индия Китай Малави 1258 2236 1719 1396 6743 Все случаи ТБ Бактериологически подтвержденные случаи ТБ Южная Африка (шахты) Гамбия Все случаи ТБ Все случаи ТБ с известным исходом 1797 1490 Все случаи ТБ, пролеченные по стандартной схеме Все случаи ТБ 68430 Все зарегистрированные случаи ТБ Вьетнам Бразилия Китай Судан Испания Китай Страна Размер выборки Изучаемая популяция 56 183 2707 89 441 106 20721 63 39 440 82 57 81 57 44 186 40 27 1211 Кол-во смертей 10,0 9,6 9,3 8,9 8,3 6,8 6,6 5,9 5,8 5,5 5,0 4,5 3,6 3,3 3,2 2,8 2,2 1,8 1,8 Кол-во смертей (%) Ретроспективное Ретроспективное Ретроспективное Ретроспективное Проспективное Ретроспективное a, b, c, d, f, g, k a, b, c, d, f, g, k a, b, c, e, f, g, k a, b, c, d, f, k a, b, c, d, f, g, k a, b, c, d, f, g, k a, b, c, d, f, g, k a, b, c, d, f, g, k Ретроспективное "случай-контроль" "Случай-контроль" d, f, g, k Проспективное a, b, c, d, f, g, k d, f, k Проспективное когортное Ретроспективное a, b, c, d, f, g, k a, b, c, e, f, k b, d, f, g, k c, f, g, k a, b, c, d, f, g, k Ретроспективное Ретроспективное когортное Проспективное Проспективное Ретроспективное b, c, d, f, g, k f, k Проспективное когортное Проспективное a, b, c, d, f, g, k Ограничения исследования† Ретроспективное Дизайн исследования a a a a a a a a a a, b a a a, b a a, b a a a a Ограничения по включению в обзор‡ 1 20 1 3,8 18 28 15 102 37 230 24 3,8 15 71 1 4 Смертность от ТБ¶ 230 93,4 78 18 Изменчивая, но низкая 3 142 7 46 168 98 39,4 410 220 2000 68 100 91,1 221 17 100 Заболеваемость ТБ§ 5,4 7 <1 1,4 0,4 0,6 1,19 <1 0,1 14 0,4 0,25 0,5 0,6 0,1 <1 0,5 0,6 ВИЧ¬ # Таблица 1. Исследования с описанием летальных исходов в период прохождения противотуберкулезной терапии, ранжированные в зависимости от показателя летальности Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 49 1 1 1 1 1 4 1 1 1 1 1 1 3 1998 1991 1999 2002 2007 2009 2009 2006 2007 2001 2002 1998 2007 Connolly27 Cullinan28 Barker30 Gustafson31 Cain32 Chiang33 Kawai34 Vakansari35 36 Kelly29 Fielder37 Harries38 Pelaquin39 849 Бактериологически подтвержденные, только ВИЧ+ Бразилия Малави США Малави Финляндия Перу Тайвань Таиланд 709 Все случаи ТБЛ, ВИЧ- ГвинеяБисау 827 144 Все зарегистрированные случаи ТБ 174 16004 Все случаи ТБ Все случаи ТБ Все случаи ТБ 629 287 Микробиологически подтвержденные случаи ТБЛ Культурально+ случаи ТБ 1127 Все случаи ТБ 1187 Первично госпитализированные случаи ТБ Южная Африка 225 Все случаи ТБ 1222 ТБЛ, первый эпизод, полностью чувствительный Англия и Уэльс Малави 2376 Случаи ТБЛ с положительным мазком Южная Африка 351 Зарегистрированные случаи ТБ Франция 48 254 42 3207 108 49 189 142 112 158 29 155 258 37 33,3 30,7 24,1 20,0 17,2 17,1 16,8 16,7 15,8 13,3 12,9 12,7 10,9 10,5 b, c, d, f, g, k a, b, c, d, g, k Проспективное a, b, c, d, f, g, k Ретроспективное когортное Ретроспективное "случай-контроль" b, c, d, f, g, k a, b, c, e, f, g, k Ретроспективное Ретроспективное e, f, g, k a, b, c, d, f, g, k Ретроспективное когортное Проспективное e, k, m d, f, g, k a, b, c, d, f, g, h, i, k d, f, g, k a, b, c, f, g, k a, b, c, e, f, g k a, b, c, d, f, g, k Проспективное обсервационное Проспективное Ретроспективное Проспективное Ретроспективное Ретроспективное Ретроспективное a, c a a a a, b a, b a a, b a a, b a a, b a, b a, c 57,6 412 5 400 12 188 64,8 142 219 780 405 12 406 13 ** 102 0,3 102 1 12 5,8 21 44 230 102 2 230 0,8 0,6 14 0,6 14 0,2 0,5 # 1,4 1,8 15,6 14 0,2 15,6 0,4 *1 = определение, предложенное ВОЗ; 2 = смертность от всех причин; 3 = основная зарегистрированная причина ТБ; 4 = по мнению исследователей. † a = ретроспективное исследование; b = на основании данных, которые можно извлечь из рабочих записей и журналов; c = отсутствие клинической информации; d = отсутствие микробиологического подтверждения диагноза, не исключено превышение числа истинных случаев; e = отбор микробиологически подтвержденных случаев может исключить некоторые истинные случаи с отрицательным мазком и/или результатом посева; f = ориентация на стандартное определение ВОЗ понятия “смерть от ТБ” или “смертность от всех причин”; g = не принимается во внимание истинный статус оторвавшихся от лечения или больных с неизвестным исходом; h = априорная частная гипотеза относительно конкретного фактора риска; i = только среди госпитализированных больных; j = длительный период последующего наблюдения при повышении вероятности летальных исходов не от ТБ; k = исходы по окончании курса противотуберкулезной терапии не предполагают наступление смерти от ТБ после завершения лечения; l = при коротком периоде последующего наблюдения возможны не учтенные случаи смерти от ТБ. ‡a = важные потенциальные не проанализированные взаимосвязи; b = систематическая ошибка при формировании отчетности; c = ограниченная обобщаемость результатов. §Региональная или национальная заболеваемость ТБ на 100 000. ¶Региональная или национальная смертность от ТБ на 100 000. #Региональная или национальная распространенность ВИЧ (%). **Отсутствие государственной статистики. ТБ = туберкулез; ТБЛ = ТБ легких; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; - = отрицательный; + = позитивный; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения. Harries 1 1997 Rabaud26 50 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 1 3 2 3 4 1 1 1 2 4 Год 2009 2008 1998 2008 2002 2006 2010 2007 2009 2008 Low40 Domingos41 Borgdorff42 Faustini43 Garcia Garcia 44 Kolappan45 Kim46 Wang47 Mugusi48 Najera Ortiz 49 Автор, ссылка Стандартное определение смерти от ТБ* 799 454 Все зарегистрированные случаи ТБ Случаи ТБЛ с положительным мазком Мексика Танзания Тайвань Корея Индия Мексика Все случаи ТБ 431 887 523 Культурально+ случаи ТБ Случаи ТБЛ с мазком+ 1407 Случаи МЛУ-ТБ, ВИЧ- 2674 4340 Все случаи ТБ Нидерланды Все случаи ТБ 5451 Все зарегистрированные случаи ТБ Бразилия Италия 7433 Размер выборки Все случаи ТБ Сингапур Страна Изучаемая популяция 78 155 82 173 252 34 55 258 320 203 Кол-во смертей 18,1 17,5 15,7 12,3 9,4 7,5 6,9 5,9 5,9 2,7 Кол-во смертей (%) 2,5 года 3 года Ретроспективное одномоментное 1 год Проспективное Ретроспективное 5-8 лет 600 дней Ретроспективное когортное Ретроспективное 2,3 года Проспективное 1 год Популяционное "случай-контроль" 51,5 мес Ретроспективное, не совпадающее по времени когортное 1 год 1 год Ретроспективное когортное Ретроспективное Сроки последующего наблюдения Дизайн исследования a, b, c, d, g, j e, f, g, j a, b, c, e, f, g a, b, c, f, g, j a, b, c, d, f, g, j b, c, e, j a, b, c, d, g a, b, c, d, f, g, j a, b, c, d, g, j a, b, c, d, f, g, j Ограничения по включению в обзор‡ a, b a, b a, b a, b a a, b a a a a Ограничения по включению в обзор ‡ 21 297 64,8 88 107 17 6,6 8 98,6 42 Заболеваемость ТБ§ 2 78 5,8 5,5 28 2 0,5 1 12,2 3 Смертность от ТБ¶ 0,3 5,4 0,1 <1 0,3 0,4 0,2 0,6 <1 ВИЧ # Таблица 2. Исследования при удлиненных сроках последующего наблюдения с описанием летальных исходов у пациентов, пролеченных по поводу ТБ и ранжированных по показателю летальности Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 51 2 2 2006 2002 Kourbatova52 2 2 1998 1997 2000 2004 1999 1996 56 Whalen57 BustamanteMontes58 Kang’ombe59 Palmieri60 Shafer61 112 Бактериологически подтвержденные случаи ТБ США Италия Малави Мексика Уганда 827 118 54 Все случаи ТБ Первично госпитализированные, культурально+ ТБ, только ВИЧ+ Культурально+ ТБ, только ВИЧ+ 322 203 Первично госпитализированные, культурально+ случаи ТБ Все случаи ТБ 99 Бактериологически подтвержденные случаи ТБ Франция (ITU) США 2710 139 Полностью лекарственно чувствительные случаи ТБЛ Все случаи ТБ 460 239 Микробиологически подтвержденные случаи ТБ Все случаи ТБ 1075 Все случаи ТБ, только ВИЧ+ Индия США Россия Замбия Различные регионы в Европе и Аргентина 45 85 539 161 45 57 26 695 29 92 47 201 83,3 72,0 65,2 50,0 40,2 28,1 26,3 25,6 20,9 20,0 19,7 18,7 Ретроспективное Ретроспективное 84 мес Медиана 23 мес 7 лет 4,5-7 лет Ретроспективное "случай-контроль" Ретроспективное Медиана 30 мес 14 мес Ретроспективное когортное Ретроспективное когортное 30 дней В среднем 3,3 года Ретроспективное когортное Ретроспективное Медиана 202 дня 12 мес Ретроспективное "случайконтроль" Проспективное 2 года 1 год Проспективное когортное Ретроспективное a, b, e, f, j a, b, e, f, i, j a, b, c, d, f, g, j a, b, c, d, j a, b, c, e, f, j a, b, c, e, f, i, a, e, f, i, l a, b, c, d, f, g, j e, f, h a, b, c, d, f, j e, f, g, j a, b, c, d, f, g a, b a, b a a a, b a, b a, b a a, b, c a a a, b 9 9 405 17 330 6 14 107 5 51,1 540 0,5 1 102 2 93 0,4 1 28 0,3 28 21 0,6 0,4 14 0,3 6,7 0,6 0,4 <1 0,6 7 15,2 Изменчивая, но низкая См. список условных обозначений к табл. 1. ТБ = туберкулез; ТБЛ = ТБ легких; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; - = отрицательный; + = позитивный. 1 2 1 3 2 2000 Zahar55 Rao 1 2008 Kolappan54 Oursler 1 1995 Elliott51 53 1 2009 Podlekereva 50 52 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ствовавшим летальному исходу, были отнесены ВИЧ-связанные оппортунистические инфекции и неинфекционные сопутствующие заболевания.73 У горняков из Южной Африки, где закон предписывает обязательное вскрытие в ограниченном объеме, ТБ был отнесен к причине смерти только в одной трети случаев, причем немаловажную роль играли бактериальная пневмония и другие ВИЧ-связанные оппортунистические инфекции.13 Исследование среди аналогичной популяции подтолкнуло специалистов обратить внимание на распространенность диссеминированного криптококкоза, подозрение на который не возникало на основании клинической картины.74 Как клинические, так и патологоанатомические исследования говорят о том, что летальные исходы на ранних этапах противотуберкулезной терапии (нередко определяемые в период интенсивной фазы лечения) с большей степенью вероятности возникают из-за ТБ, тогда как смерть на более позднем этапе происходит по другим причинам.73,74 Позволяя получить немалый объем информации о причине смерти и наличии интеркуррентного заболевания, патологоанатомические исследования ограничены малым размером выборок и отбором конкретной группы населения. Они окончательно не определяют факторы риска смерти среди пациентов, приступающих к лечению. Регистрация смертности от ТБ: ограничения ВОЗ получает расчетные данные смертности от ТБ по каждой стране, используя косвенный метод на основании показателя нотификации случаев лечения по DOTS, показателя выявления местных случаев и показателя летальности среди разных групп населения и пролеченных контингентов.76 Вместе с тем, если руководствоваться документально подтвержденными данными, проблема не диагностированного ТБ является весьма ощутимой по результатам проведения патологоанатомических исследований в регионах как с низкой,22,77 так и с высокой78-80 распространенностью ВИЧ. Методы словесного расследования случаев позволяют судить о предполагаемых высоких уровнях симптоматического не диагностированного ТБ,81 тогда как активное выявление случаев свидетельствует о значительном бремени не диагностированного и нередко протекающего бессимптомно заболевания у ВИЧ-позитивных лиц.82,83 Storla и соавторы провели обзор 58 исследований, в которых речь шла о проблеме несвоевременного диагностирования и лечения ТБ. Им удалось обнаружить главные факторы, связанные с задержками постановки диагноза, включая хронический кашель или другое заболевание легких, негативацию мокроты, внелегочный ТБ, прожива- 53 ние в сельской местности, неудовлетворительную доступность служб здравоохранения ввиду географических или психосоциальных барьеров, первичное обращение в государственное лечебное учреждение низового уровня, к частнопрактикующему врачу или народному целителю, престарелый возраст, бедность, злоупотребление алкоголем или психоактивными средствами, низкий образовательный уровень и недостаточную информированность о проблеме ТБ, убежденность в неизлечимости ТБ или болезни, насланной злыми духами, и опасения вследствие стигматизации. ВИЧ-позитивные больные в меньшей степени страдали от несвоевременной постановки диагноза. В этой статье не проводится систематический анализ связей между задержкой диагностирования и летальным исходом.84 Даже среди пациентов с правильно диагностированным ТБ бывает немало случаев не зарегистрированных смертей. В районе Нитчеу, Малави, 14% больных не стали проходить курс противотуберкулезной терапии после получения документально подтвержденного положительного результата исследования мазка мокроты; в итоге интенсивного последующего наблюдения выяснилось, что большинство из них умерли. Качественный анализ показал, насколько длительным и затратным бывает процесс постановки положительного диагноза, наряду с трудностями, стоящими на пути обеспечения доступности медобслуживания для больного, а также ответственным отношением к здоровью.85 Диапазон зарегистрированных показателей летальности по отношению к срокам проведения противотуберкулезной терапии Основная доля включенных в обзор исследований была посвящена анализу связей с летальным исходом, происходящим на любом этапе прохождения курса противотуберкулезной терапии. Краткие сведения об этих 33 исследованиях приведены в табл. 1, включая описание показателей летальности в пределах от 1,8% до 33,3% в течение курса лечения ПТП. Выявленные факторы риска летального исхода от ТБ детально изложены ниже. Ранние летальные исходы (в первые 2 месяца противотуберкулезной терапии) Лишь немногие исследования посвящены изучению проблемы ранней смертности, под которой имеются в виду летальные исходы в 2-месячный период интенсивной фазы лечения ПТП. Ключевые моменты, характеризующие семь таких исследований, кратко представлены в табл. 3. Если их сильная сторона состоит в проспективном дизайне и подборке подробной клинической информации, то ограничения в отношении большинства таких исследований связаны с переносом акцента на стаци- 2 2 1 2 2006 2010 2002 2006 2009 Matos64 Silva65 AbosHernandez66 De Valliere67 Lin68 373 311 466 295 59 Госпитализированные больные ТБ Случаи ТБЛ на стационарном лечении на момент постановки диагноза Госпитализированные больные ТБЛ Все случаи ТБ Культурально+ случаи ТБЛ, ITU, ВИЧ- Боливия Южная Африка Тайвань Бразилия Бразилия 1181 2279 Госпитализированные больные ТБ Все случаи ТБ Малави США Страна Размер выборки Изучаемая популяция 40 53 75 50 45 95 112 Кол-во смертей 67,8 18,0 16,1 16,1 12,1 8,0 4,9 Кол-во смертей (%) Ретроспективное Проспективное Проспективное Ретроспективное когортное Проспективное Проспективное Ретроспективное Дизайн исследования Смерть или выписка 2 мес Смерть или выписка Выписка или смерть Смерть или выписка 4 нед Смерть или выписка Сроки последующего наблюдения См. список условных обозначений к табл. 1. ТБ = туберкулез; ТБЛ = ТБ легких; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; + = позитивный; ITU = ? (check?); - = отрицательный. 3 2 2002 Zachariah63 1 2004 Год Hansel62 Автор, ссылка Стандартное определение смерти от ТБ* a, b, e, i, l d, f, h, l f, i, l a, b, c, d, f, i, l f, i, l d, f, g, h, l a, b, c, f,, i, l Ограничения исследования a, b, c a a, b a, c a, b a a, b Ограничения по включению в обзор 64,8 948 132 64,8 50 416 5,6 Заболеваемость ТБ§ 5,8 230 24 4,4 4 102 0,2 Смертность от ТБ¶ ** 15,6 2,1 0,6 0,6 14 0,6 ВИЧ Таблица 3. Исследования при коротких сроках последующего наблюдения с описанием летальных исходов у пациентов, пролеченных по поводу ТБ и ранжированных по показателю летальности 54 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” онарных больных.65,86-90 В комплексе эти изыскания демонстрируют неинфекционные сопутствующие заболевания,46,88 наличие органной недостаочности55,86,87 и недостаточность питания63,87,89 как независимые прогностические факторы ранней смертности. Поздние летальные исходы (в период после завершения противотуберкулезной терапии) В табл. 2 показаны результаты проведения 22 исследований, в рамках которых пациентов наблюдали в течение года или дольше. Согласно полученным данным, основными детерминантами неблагоприятного исхода является следующее: ВИЧ-позитивный статус,41,42,48,51,59 и, в частности, клинические и иммунологические признаки выраженного угнетения иммунитета;48,50,51,88 неинфекционные сопутствующие заболевания;40,42,47,53,56,58 недостаточность питания44,51,56,87 и социально-экономические факторы, включая злоупотребление алкоголем и психоактивными средствами,19,42,45,52 институционализация или социальная дезадаптация,40,49 и образовательный уровень.19,49 Это те самые факторы, которые имеют отношение к хроническим состояниям здоровья или социальной обстановке вокруг пациента, и их можно выявить в ходе взаимодействия между пациентом и фтизиатрическими службами. Перечень зарегистрированных факторов смерти На рис. 2 кратко представлены исследования, показывающие взаимосвязь между ВИЧ-статусом и смертью от туберкулеза. Несмотря на то, что многие исследования свидетельствовали о повышенной частоте смертей среди ВИЧ-позитивных больных ТБ, эти выводы не являются всеобъемлющими. В территориях с высокой распространенностью ВИЧ связь между ВИЧ-позитивным статусом и летальным исходом в период прохождения противотуберкулезной терапии, как правило, оказывается наиболее устойчивой. Исследования, которые были посвящены анализу связей между ВИЧ-статусом и ранней смертностью в процессе лечения ПТП, с меньшей степенью вероятности свидетельствовали о статистически значимой связи;29,65,88 причем ВИЧ-позитивные больные ТБ продолжали умирать с аналогичной частотой на всем протяжении25,27 и после заверешения курса лечения29,41,42,48,51,59,60 ПТП. Примечательно то, что в регионах с высокой распространенностью ВИЧ показатель летальности от ТБ среди ВИЧ-отрицательных больных все же остается ощутимым; по данным исследования, проведенного в Малави Kang’ombe et al., 9% ВИЧ-отрицательных больных умерли в первый месяц прохождения терапии и почти половина скончалась по истечении 7 лет.59 55 Среди ВИЧ-позитивных больных ТБ самая высокая смертность от всех причин регистрируется у лиц с пониженным количеством клеток CD4 в самом начале лечения,32,48,50,60,61,89 у которых до этого возникло заболевание на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)50,51,60,61,88 или проявились клинические симптомы, указывающие на выраженную форму иммунной недостаточности, в частности проявляющейся в виде упорной диареи неясного генеза. 29,31,51 Наступление пожилого возраста В итоге проведения почти всех исследований была продемонстрирована связь между наступлением пожилого возраста и ростом показателя летальности в период прохождения курса противотуберкулезной терапии.7,8,10-12,14-16,19,21,23-26,31,33,35,37,39-43,48,53,54,56,58,59,62,63,87,90-93 Однако полученные цифровые данные могут неточно отражать истинное бремя избыточной смертности по причине ТБ. Исследования, обеспечивающие расчет стандартизованного показателя смертности по каждой возрастной группе, говорят о значительном превышении уровня смертности от ТБ среди молодых взрослых.33,42,54 Неинфекционные сопутствующие заболевания Повышенная смертность от всех причин среди больных ТБ пожилого возраста во многом объясняется сосуществованием других связанных с возрастом заболеваний, из-за которых нередко наступает летальных исход. Это было продемонстрировано на примере самых разных исследований, главным образом проведенных в территориях с достаточными ресурсами и низкой распространенностью ВИЧ (рис. 3). В перечень отмеченных факторов риска смерти входят заболевания органов дыхания,13,18,19,33,53,56 почек22,33,37,53,56 и сердечно-сосудистой системы18 наряду со злокачественными новообразованиями18,33,42 и подавлением иммунитета вследствие сахарного диабета37,53 или лечения кортикостероидами.56 Статус по результату исследования мазка и посева мокроты Целый ряд исследований показал, что ТБ легких с отрицательным мазком ассоциируется с повышенным риском смерти,27,29,36,38,59,65 тогда как итоги других изысканий показали, что заболевания с положительным мазком являются прогностическим фактором неблагоприятного исхода.16,24,40 Бактериологическое подтверждение заболевания методом окрашивания по Цилю-Нельсену или путем культурального исследования на микобактерии отождествлялось с одним из факторов риска смерти,24,40 а неудачная попытка точно определить диа- 56 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” гноз ассоциируется с летальными исходами среди других групп населения (рис. 4).94 Эти, несомненно, противоречивые результаты можно объяснить тем, что заболевания с отрицательным мазком связаны с неблагоприятным исходом в регионах с высокой распространенностью ВИЧ, где олигобациллярная форма болезни является признаком нарастающей иммуносуппрессии и, следовательно, риска летального исхода от других СПИД-связанных состояний по сравнению с более сильным иммунологическим профилем у больных ТБ с положительным мазком. Рентгенологически определяемые изменения Логическая аргументация, сопоставимая с результатами микроскопии мазка мокроты, повидимому, может служить объяснением разноречивых сообщений о рентгенологически определяемых изменениях, прогнозирующих наступление летального исхода при прохождении курса противотуберкулезной терапии. В районах с высокой распространенностью ВИЧ наличие атипичных изменений на рентгеновском снимке ассоциируется с неблагоприятным исходом, тогда как в территориях с низкой распространенностью ВИЧ более классические проявления, как, например, полости распада, являются факторами риска смерти.16,18,24,28,52 Образовавшиеся каверны связаны как с повышенным, так и с пониженным риском летального исхода.10,52,74 Факторы питания Результаты нескольких исследований показали, что индикаторы недостаточности питания являются факторами риска смерти у больных туберкулезом (рис. 5). В Малави Zachariah и соавторы63 пришли к выводу, что недостаточность питания от средней до тяжелой степени выраженности (определяемая как соответствующая индексу массы тела [ИМТ] <17 кг/м2) ассоциируется с летальным исходом в первые 4 недели терапии. В Мексике потеря более 15% массы тела,44 а также в Индии исходная масса тела <35 кг17 были связаны с повышенной летальностью от ТБ, тогда как в Замбии вес больного >55 кг был прогнозом благоприятного исхода.51 В Бразилии Matos и соавторы подтвердили гипотезу о том, что уровни сывороточного альбумина при поступлении в ЛПУ прогнозируют показатель смертности среди стационарных больных ТБ,64 причем аналогичная зависимость была выявлена среди госпитализированных больных ТБ во Франции55 и на Тайване.47 Исследование, проведенное в ГвинееБисау, на основании данных измерения окружности средней части плеча (ОСЧП) и ИМТ продемонстрировало пошаговое увеличение риска смерти по мере прогрессирования истощения.31 Анемия Согласно поступившим данным, анемия является фактором риска неблагоприятного исхода у больных, пролечиваемых по поводу ТБ.48,52,87 Тем не менее, фактором, который может повлиять на точность этих выводов, является ВИЧ-статус в территориях с высокой распространенностью, так как анемия это хорошо известный фактор риска неблагоприятного исхода у ВИЧ-позитивных больных.95 Исходный статус общего состояния Летальный исход среди больных ТБ ассоциировался с пониженными индексами общего состояния по Карнофски;48 однако проведение этих измерений может оказаться затруднительным. De Valliere и соавторы предприняли валидацию простой 5-балльной шкалы оценки общего состояния, прогнозирующей наступление летальных исходов при прохождении интенсивной фазы лечения ПТП. Одним словом, полностью или частично лежачие больные на момент постановки диагноза подвержены повышенному риску смерти.67 Продолжительность симптомов Связь между продолжительностью симптомов и риском неблагоприятного исхода представляет собой еще одну область наблюдений, которые дают противоречивые результаты. В России повышенный риск смерти, как выяснилось, ассоциировался с наличием симптомов в течение >4 недель; двустороннее поражение легких и признаки полостей распада, по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки в качестве дополнительных факторов риска, означают, что больной из группы высокого риска это лицо, у которого какоето время наблюдались симптомы и было обнаружено прогрессирование болезни. То обстоятельство, что инъекционное потребление наркотиков также служит прогностическим фактором смертности, может означать ведение беспорядочного образа жизни при неудовлетворительном доступе к медобслуживанию.52 Во Франции продолжающиеся в течение более месяца симптомы и существование органной недостаточности являлись прогностическими факторами смерти.55 Больные в Австралии, умершие от ТБ, который был диагностирован после смерти, относились, скорее всего, к более старшему возрасту, страдали серьезными сопутствующими заболеваниями и находились в социальной изоляции.22 Все эти наблюдения говорят о несвоевременном обращении за медицинской помощью в данной группе больных, и их можно было бы лучше всего изучить с помощью качественного анализа. И наоборот, исследование, проведенное в период гражданской войны в Гвинее-Бисау, не подтвердило существование связей между продолжительностью симптомов или несвоевременным Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” лечением и неблагоприятным исходом.31 В Сингапуре40 и на Тайване47 у больных с более длительным периодом проявления симптомов вероятность выживания оказалась выше. Этот вывод согласуется со свежими данными, полученными в Малави,96 и может указывать на подгруппу больных с менее агрессивным течением болезни и более благоприятным исходом. С таким выводом согласуются сообщения о подгруппе больных с признаками более активно протекающего заболевания, включая клинический септический шок, у которых подтвержденным этиологическим агентом является Mycobacterium tuberculosis.97 Социально-экономические факторы Любая страна является уникальной, и в каждой, по-видимому, сосуществуют многие отдельные социальные группы населения со своими особенностями и убеждениями в плане обращаемости за медицинской помощью. Вследствие этого полученные результаты исследований не поддаются обобщению даже в пределах той страны, где они проводятся. Тем не менее, существующие данные все же позволяют в какой-то мере вычленить полезную информацию о социально-экономических факторах, которые могут ассоциироваться с неблагоприятным исходом противотуберкулезной терапии (рис. 6). Сообщения о наличии независимой связи между принадлежностью к мужскому полу и риском умереть от ТБ поступали из Бразилии,19,41 Италии,20,43 Китая,16 Сингапура,40 Вьетнама12 и Финляндии,35 хотя в итоге исследования с участием стационарных больных ТБ в Боливии66 было установлено, что к группе более высокого риска относятся женщины. В одном из регионов Мексики, в котором смертность сохранялась на высоком уровне, несмотря на внедрение стратегии DOTS, с летальным исходом ассоциировалось несколько социальноэкономических факторов.49 Такие в сущности индикаторы бедности, как плохие жилищные условия, не имели ничего общего с летальным исходом в отличие от факторов, в большей мере относящихся к персональной мотивации, включая уровень образования, род деятельности и соблюдение режима лечения. Аналогичная тенденция стала очевидной в результате другого проведенного в Мексике исследования, согласно которому индивидуальные убеждения относительно заботы о собственном здоровье ассоциировались с определенным исходом,58 а в Испании больные, очевидно испытывавшие трудности с восприятием предписаний врачей, подвергались повышенному риску смерти.8 В Южной Африке пациенты, первично обращавши- 57 еся за помощью к народному лекарю, с большей степенью вероятности могли умереть,30 тогда как во Вьетнаме смертность не была напрямую связана с принадлежностью к мужскому полу и низкому уровню образования, что может говорить о существовании различий между социально-экономическим статусом или стереотипами обращения к врачу.12 В поддержку этого вывода свидетельствуют итоги исследований в Бразилии, где регулярная занятость человека39 и формальное образование в течение >4 лет19 ассоциировались с более благоприятными исходами лечения ПТП. Курение, злоупотребление алкоголем и психоактивными средствами Для России характерны высокие уровни злоупотребления алкоголем наряду с набирающей обороты проблемой, связанной с употреблением наркотиков инъекционным путем. Алкоголизм, а не наркомания, оказался мощным прогностическим фактором летального исхода не только вследствие ТБ, но и от других причин.24 В аналогичном регионе было установлено, что избыточная смертность от ТБ среди мужчин в возрасте 15-34 лет в значительной степени ассоциировалась с бездомностью или безработицей.18 Алкоголизм как фактор риска смерти от ТБ неоднократно отмечался в Бразилии наряду с психическим заболеванием19 и безработицей,39 тогда как прямая связь между употреблением инъекционных наркотиков и летальным исходом прослеживалась в Испании8 и России.52 В австралийском штате Квинсленд какой-либо связи между курением, злоупотреблением алкоголем или психоактивными средствами или бездомностью, с одной стороны, и смертностью от ТБ, с другой, выявлено не было.22 В южных штатах Индии не удалось обнаружить непосредственное влияние курения и/или употребления алкоголя на статистику смертей от ТБ.54 Приверженность лечению и лекарственноустойчивые штаммы В результате целого ряда исследований была охарактеризована прямая связь между неудовлетворительным соблюдением режима противотуберкулезной терапии и неблагоприятным исходом.41,49,58,64 Исследования, в рамках которых проводилось определение лекарственной чувствительности, инфицирование штаммом ТБ с множественной лекарственной устойчивостью повсеместно ассоциировалось с повышенным риском смерти;12,21,23,34,24,40,44,60 по данным некоторых изысканий это было связано с проведением неэффективного курса лечения ПТП.32,60 Больные, проходившие лечение по поводу второго или последующего эпизода заболевания ТБ, были отнесены к группе 58 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” повышенного риска по летальному исходу.17,31,34,46 Краткое описание этой серии исследований представлено на рис. 7. ДИСКУССИЯ Этот систематизированный обзор дает описание стандартных определений случаев, сроков наступления и факторов риска смерти у взрослых, пролеченных по поводу ТБ. Большинство исследований было ограничено использованием предложенных ВОЗ определений случая смерти от ТБ, смертности от всех причин или особенностями удостоверения факта смерти, которые во многих регионах мира не заслуживают доверия.76,98 Все еще ощущается необходимость в проспективных исследованиях при условии последующего врачебного динамического наблюдения, благодаря которому удастся документально зафиксировать любое ухудшение состояния больного и с большей уверенность констатировать причину смерти. Как клинические, так и патологоанатомические исследования говорят о том, что летальные исходы на ранних этапах прохождения противотуберкулезной терапии являются прямым следствием прогрессирования ТБ;74,75 как считают некоторые авторы, их «невозможно предотвратить несмотря на медицинское вмешательство».32 Вместе с тем, немногие исследования были нацелены на выявление прогностических факторов смерти при прохождении интенсивной фазы лечения, и это направление научных изысканий, как и прежде, является приоритетным. Как следует из табл. 4, сравнительный анализ исследований, посвященных изучению факторов риска смерти, свидетельствует о варьировании между странами в широких пределах как высоких, так и низких уровней заболеваемости ТБ и распространенности ВИЧ. Фактор риска Библиографические ссылки Регионы с высоким уровнем заболеваемости ТБ и высокой распространенностью ВИЧ Более старший возраст (в основном >35 лет) ВИЧ-позитивный статус 25,59,63,93 13,25,27,31,38,59,63 Признаки прогрессирования ВИЧ 29,31,32,99 Болезнь с отрицательным мазком 27,29,36,38,59 Недостаточность питания 31,63,93 Регионы с низким уровнем заболеваемости ТБ и низкой распространенностью ВИЧ Более старший возраст (в основном >50 лет) Сопутствующие неинфекционные заболевания 16,24,28,35,37,40,53,56,91 16,18,22,37,53,56,91,100 Болезнь с положительным мазком 16,24,37 Органная недостаточность 55,56,100 Злоупотребление алкоголем или психоактивными средствами 24,52 16,18,24,28,52 Диссеминированная или кавернозная форма болезни по данным CXR Симптомы >4 нед 37,55,52 ТБ = туберкулез; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; CXR = рентгенография органов грудной клетки. В регионах с низкой заболеваемостью ТБ и распространенностью ВИЧ самый высокий риск летального исхода наблюдается среди стареющего населения с неинфекционными сопутствующими заболеваниями; среди тех, у кого клиническая форма болезни прогрессирует и характеризуется обширными рентгенологически определяемыми изменениями и положительными результатами микроскопии мазка мокроты; и среди лиц с социальноэкономическими факторами риска, включая алкоголизм, употребление наркотиков инъекционным путем и бездомность. В странах с высоким бременем больные с риском наступления смерти в период прохождения противотуберкулезной терапии, как правило, являются ВИЧ-позитивными, имеют отрицательный мазок мокроты и клинические или иммунологические признаки выраженной иммуносупрессии и страдают от недостаточности питания. Многие Национальные программы борьбы с туберкулезом уже запланировали проведение адресных мероприятий среди лиц из групп высокого риска, и этот обзор служит целям усиления и консолидации этих приоритетных направлений работы. Были разработаны клинические системы балльных оценок, обеспечивающие сортировку и определение приоритетности поступления тяжелых больных как в промышленно развитых странах,101-103 так и в странах с дефицитом ресурсов,67,104,105 однако эти системы тщательно не изучались применительно к ТБ. Особенно полезным представляется разработка простого клинического подхода к совершенствованию процедуры приоритезации интенсивного последующего наблюдения за пациентами высокого риска, в частности в странах с низкой обеспеченностью ресурсами и инфраструктурой, функционирующей на пределе своих возможностей. ТБ является главным убийцей ВИЧинфицированных индивидуумов во всем мире. ВИЧ повышает риск прогрессирования или реактивации туберкулезной инфекции даже в течение пер- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” вого года после наступления сероконверсии ВИЧ, а также еще до ощутимого уменьшения количества клеток CD4.106 Оба патогенных микроорганизма оказывают взаимодополняющее вредное воздействие, причем ТБ обусловливает ускоренную репликацию ВИЧ отчасти вследствие повышения провоспалительной активности ядерного транскрипционного фактора каппа B (NFKB).107 Среди ВИЧ-позитивных больных ТБ смертность от всех причин является самой высокой у лиц с клинически51,60,61,88 или иммунологически выраженной формой болезни.32,48,50,60,61,89 Это может служить отражением летального исхода скорее вследствие других оппортунистических инфекций, а не от заболевания ТБ как такового, на что указывают результаты патологоанатомических исследований.13,72,73 У больных с менее выраженной ВИЧ-инфекцией последствия интеркуррентного ТБ наиболее разрушительны для здоровья и приводят к ускоренному угасанию иммунной функции и повышению смертности от всех причин по окончании курса противотуберкулезной терапии.108 Иммунологические исследования, в рамках которых смертность не выступала в качестве конечной точки, свидетельствовали о статистически значимом ускорении репликации ВИЧ под воздействием ТБ только у больных с повышенным количеством клеток CD4 и более низкой исходной вирусной нагрузкой.107 Это согласуется с тем, что при выраженной ВИЧ-инфекции уже произошла максимальная активация иммунной системы,109 и наличие ТБ может выражаться лишь в незначительном дополнительном воздействии. Согласно рекомендациям, предложенным ЮНЭЙДС в 2000 г.,110 самыми эффективными мерами вмешательства в целях снижения смертности ВИЧ-позитивных больных ТБ является профилактическое лечение котримоксазолом и высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). В настоящее время проводится целый ряд международных исследований, чтобы обосновать оптимальные сроки проведения ВААРТ у ВИЧ-позитивных больных ТБ. Несмотря на то, что среднесрочные выгоды от профилактического курса лечения котримоксазолом111-113 и средне- и долгосрочные выгоды от ВААРТ не вызывают сомнений,89,114,115 имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что ни то, ни другое из этих важных вмешательств не позволяет существенно снизить смертность в течение первых месяцев прохождения противотуберкулезной терапии.89,112,115,116 Избыточный показатель летальности среди ВИЧ-отрицательных больных ТБ в странах с высокой распространенностью ВИЧ,31,59 по-видимому, является следствием губительного бремени, возлагаемого на плечи медработников и систем здравоохранения в странах с нехваткой не- 59 обходимых ресурсов и высокой распространенностью ВИЧ.117 Было неоднократно показано, что недостаточность питания является одним из факторов риска смерти от ТБ как у ВИЧ-позитивных,31,51,63 так и у ВИЧ-отрицательных больных.17,31,55,64 Необъяснимая потеря веса – составная часть расширенного стандартного определения клинического случая применительно к фазам развития ВИЧ-инфекции, которые широко используются в регионах, где нет возможности определять количество клеток CD4.118 Судя по данным патологоанатомического исследования 212 взрослых с синдромом атрофии на фоне ВИЧ-инфекции, оказалось, что почти у половины умерших имела место диссеминированная форма ТБ, которая не была установлена клинически до наступления смерти.80 Следовательно, показатели недостаточности питания могут говорить скорее о более тяжелых формах ТБ на фоне развивающейся инфекции, чем о неблагоприятном исходе, к которому приводит неполноценное питание; поэтому, вполне возможно, что обогащение рациона питания по сути оказывается бесполезным с точки зрения выживаемости.119 В рамках нескольких исследований была поставлена задача выяснить характер связи между статусом по микронутриентам и смертностью при ТБ, то есть с учетом переменных, количественная оценка которых не определяется по таким параметрам, как ИМТ или ОСЧП.120 На данный момент эти измерения ассоциировались с противоречивыми результатами.28,119,121 Женщины с большей степенью вероятности сталкиваются с социально-культурологическими препятствиями в плане доступа к медобслуживанию, и в сообщениях по всему миру за последнее десятилетие говорится о том, что около двух третей случаев заболевания ТБ регистрируется среди мужчин.122,123 Однако женщины с большей готовностью соблюдают предписанный режим лечения после постановки диагноза ТБ,124,125 и исходы их лечения оказываются лучше.12,16,19,20,35,40,41 Необходимо проводить дальнейшую работу, чтобы выяснить, действительно ли повышенный риск летального исхода у больных ТБ мужчин главным образом обусловлен биологическими или социально-культурологическими детерминантами.126 То, что курение повышает риск развития активной формы ТБ, было убедительно доказано, в частности в результате систематизированного обзора, проведенного Lin et al.127 Тем не менее, влияние статуса по курению на смертность в когорте пациентов, приступивших к курсу лечения по поводу ТБ, не подвергалось строгой оценке. Не так давно был проведен систематизированный обзор 60 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” устойчивых связей между потреблением алкоголя, нарушениями на фоне алкоголизма и ТБ. Неблагоприятный исход с точки зрения отрыва от лечения, реинфекции и приобретения лекарственно-устойчивых штаммов имеет непосредственное отношение к социальной дезадаптации пациентов с расстройствами здоровья на фоне алкоголизма;28 все эти факторы ассоциировались с ростом показателей летальности.19,24,39 Несомненным представляется наличие устойчивой связи между отрывом от лечения или неудовлетворительно функционирующей инфраструктурой программы борьбы с ТБ, с одной стороны, и формированием лекарственной устойчивости, с другой. В дополнение к тому, что неудовлетворительное соблюдение режима лечения является независимым фактором риска смерти,41,49,58,64 исследования, нацеленные на определение истинного статуса оторвавшихся от лечения больных, показали, что до одной трети таких пациентов умерли.71,129 По расчетным данным, в Мексике 60% смертей от ТБ приходятся на отрыв от лечения и множественную лекарственную устойчивость,44 тогда как в России разрушение инфраструктуры после распада Советского Союза обусловило неудовлетворительное следование принятой политике и вызвало резкий подъем уровней встречаемости лекарственноустойчивого ТБ. На индивидуальном уровне такие социальные факторы, как низкий образовательный уровень и плохое понимание вопросов, связанных с лечением, безработица, алкоголизм и употребление инъекционных наркотиков, стали причиной непоследовательного соблюдения режима лечения, что еще больше усугубляет возникшую проблему. Риск, связанный с развитием форм ТБ с множественной12,21,23,24,34,40,44,60 и широкой лекарственной устойчивостью,46 подробно описан в литературе. Стратегии, имеющие целью поставить заслон на пути распространения эпидемии лекарственноустойчивого ТБ, включая меры по активизации выявления случаев, инфекционному контролю, интеграции служб по противодействию ВИЧ и ТБ, наряду со сложностями при постановке диагноза и организации лечения этих больных, проанализированы во множестве других публикаций.129,130 На уровне популяции взаимодействие индивидуальных, социально-экономических, инфраструктурных и политических факторов, предопределяющих стереотипы обращаемости к врачу, будет носить комплексный характер; в тех случаях, когда ясно, что повышение смертности напрямую связано с этими факторами, нужно проводить целенаправленные качественные научные исследования. Приведенные в этом обзоре конкретные примеры включают в себя дальнейшее изучение связей между половой принадлежностью и обращаемостью за медицинской помощью с особым упором на выяснение причин неудовлетворительного соблюдения предписанного режима лечения среди мужской части населения; проведение анализа полезности совершенствования информации для больных, распространяемой среди лиц с низким уровнем образования или тех, кто сталкивается с трудностями при восприятии такой информации; и улучшение организации медико-санитарного обслуживания дезадаптированных групп или лиц, оторванных от привычной социальной среды. Полученные данные будут положены в основу разработки стратегий укрепления систем здравоохранения в регионе. ВЫВОДЫ: ПРИОРИТЕТНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ БУДУЩИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В этом систематизированном обзоре обобщены результаты доступных исследований, посвященных изучению факторов риска смертности среди больных, пролечиваемых по поводу ТБ. Кроме того, в табл. 5 дано описание целого ряда актуальных направлений работы, заслуживающих дальнейших научных изысканий. В то время как крупные ретроспективные когортные исследования позволяют получить ценную информацию, необходимо по-прежнему заниматься проспективными клиническими испытаниями, в частности ориентированными на изучение сроков, первопричин болезни и факторов риска ранней смертности. Выявление подверженных высокому риску индивидуумов среди населения, как кратко описано в табл. 4, в очередной раз подчеркивает необходимость осуществления междисциплинарного подхода к ведению этих больных при условии поддержания прочных связей между программами борьбы с ТБ и ухода за ВИЧ-инфицированными пациентами, врачами-специалистами по лечению хронических сопутствующих заболеваний и, по мере необходимости, программами социального обеспечения, наркологической помощи или борьбы с алкоголизмом. Качественные научные исследования характера воздействия социально-культурологических факторов на обеспечение доступности медобслуживания позволят получить нужную информацию для обоснования оптимального оказания фтизиатрической помощи конкретным группам населения. Эффективность последующего реформирования программной деятельности подлежит мониторингу посредством проведения операционных исследований. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 61 Таблица 5. Будущие направления исследований Выявленная проблема Направления научных исследований Программные приоритеты Мало проспективных исследований Проспективные исследования по изучению смертности от ТБ Поддержка проспективных операционных исследований Риск проведения отсроченного анализа и систематической ошибки при формировании отчетности Обсервационные исследования с публикацией протоколов Неточная регистрация статистики смертности Проспективные клинические исследования Ограниченные данные о ранних случаях смерти Проспективные исследования по изучению ранней смертности Ограниченные данные о клинических параметрах в качестве рисков наступления смерти Проспективные клинические исследования; изучение клинических систем балльных оценок при ТБ Фактор риска: ВИЧ-позитивный статус Операционные исследования при осуществлении новых инициатив Обеспечение тесных связей между программами по ВИЧ и ТБ. Предложенная ВОЗ стратегия трех “И”132, Фактор риска: принадлежность к мужскому полу Исследование социальнокультурологических и биологических детерминант исхода Поиск альтернативных методов охвата мужского населения, то есть создание клиник по месту работы Является ли недостаточность питания одной из причин или Фактор риска: недостаточность питания последствием? Способствует ли улучшение показателей статуса питания улучшению исхода? Совершенствование системы регистрации случаев смерти Интенсивный клинический мониторинг больных с низким ИМТ Фактор риска: аддиктивные расстройства Укрепление связей между программами борьбы с ТБ и службами наркологической помощи Фактор риска: сопутствующие неинфекционные заболевания Поддержание связи с другими специалистами в период прохождения больными противотуберкулезной терапии Фактор риска: низкий уровень образования или осознанного восприятия Качественные исследования для обоснования простых, культурологически приемлемых методов общения с больными Совершенствование простой для восприятия информации для пациентов ТБ = туберкулез; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; ИМТ = индекс массы тела. Прим. переводчика: Стратегия трех “И” - профилактическое лечение изониазидом по показаниям, интенсификация выявления случаев активного ТБ и противоэпидемические мероприятия (инфекционная безопасность) в отношении ТБ. Библиография 1. World Health Organization. World Health Statistics 2010. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http: //www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS10_Full.pdf Accessed October 2010. 2. Lönnroth K, Castro K G, Chakaya J M, et al. Tuberculosis control and elimination 2010-50: cure, care, and social development. Lancet 2010; 375: 1814-1829. 3. United Nations. The Millennium Development Goals Report 2010. New York, NY, USA: UN, 2010. http: //www.un.org/millenniumgoals/pdf/ MDGReport2010 Accessed October 2010. 4. Stroup D F, Berlin J A, Morton S C, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000; 283: 2008-2012. 5. Clarke M. The QUORUM statement. Lancet 2000; 355: 756-757. 6. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman D G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009; 6: e1000097. 7. Abuaku B, Tan H, Li X, Chen M, Huang X. Treatment default and death among tuberculosis patients in Hunan, China. Scand J Infect Dis 2010; 42: 281-287. 8. Cayla J A, Rodrigo T, Ruiz-Manzano J, et al. Tuberculosis treatment adherence and fatality in Spain. Respir Res 2009; 10: 121. 9. El-Sony A I, Khamis A H, Enarson D A, Baraka O, Mustafa S A, Bjune G. Treatment results of DOTS in 1797 Sudanese tuberculosis patients with or without HIV coinfection. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 1058-1066. 10. Bao Q S, Du Y H, Lu C Y. Treatment outcome of new pulmonary tuberculosis in Guangzhou, China 1993-2002: a register-based cohort study. BMC Public 62 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Health 2007; 7: 344. 11. de Albuquerque Mde F, Ximenes R A, LucenaSilva N, et al. Factors associated with treatment failure, dropout, and death in a cohort of tuberculosis patients in Recife, Pernambuco State, Brazil. Cad Saude Publica 2007; 23: 1573-1582. 12. Quy H T, Cobelens F G, Lan N T, Buu T N, Lambregts C S, Borgdorff M W. Treatment outcomes by drug resistance and HIV status among tuberculosis patients in Ho Chi Minh City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 45-51. 13. Churchyard G J, Kleinschmidt I, Corbett E L, Murray J, Smit J, De Cock K M. Factors associated with an increased case-fatality rate in HIV-infected and noninfected South African gold miners with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 705-712. 14. Lienhardt C, Manneh K, Bouchier V, Lahai G, Milligan P J, McAdam K P. Factors determining the outcome of treatment of adult smear-positive tuberculosis cases in The Gambia. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 712-718. 15. Glynn J R, Warndorff D K, Fine P E, Munthali M M, Sichone W, Ponnighaus J M. Measurement and determinants of tuberculosis outcome in Karonga District, Malawi. Bull World Health Organ 1998; 76: 295-305. 16. Shen X, Deriemer K, Yuan Z, et al. Deaths among tuberculosis cases in Shanghai, China: who is at risk? BMC Infect Dis 2009; 9: 95. 17. Santha T, Garg R, Frieden T R,et al. Risk factors associated with default, failure and death among tuberculosis patients treated in a DOTS programme in Tiruvallur District, South India, 2000. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 780-788. 18. Dewan P K, Arguin P M, Kiryanova H, et al. Risk factors for death during tuberculosis treatment in Orel, Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 598-602. 19. Duarte E C, Bierrenbach A L, Barbosa da Silva J, Jr, Tauil P L, de Fatima Duarte E. Factors associated with deaths among pulmonary tuberculosis patients: a casecontrol study with secondary data. J Epidemiol Community Health 2009; 63: 233-238. 20. Baussano I, Pivetta E, Vizzini L, Abbona F, Bugiani M. Predicting tuberculosis treatment outcome in a low-incidence area. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 14411448. 21. Amnuaiphon W, Anuwatnonthakate A, Nuyongphak P, et al. Factors associated with death among HIV-uninfected TB patients in Thailand, 2004-2006. Trop Med Int Health 2009; 14: 1338-1346. 22. Walpola H C, Siskind V, Patel A M, Konstantinos A, Derhy P. Tuberculosis-related deaths in Queensland, Australia, 1989-1998: characteristics and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 742-750. 23. Lefebvre N, Falzon D. Risk factors for death among tuberculosis cases: analysis of European surveillance data. Eur Respir J 2008; 31: 1256-1260. 24. Mathew T A, Ovsyanikova T N, Shin S S, et al. Causes of death during tuberculosis treatment in Tomsk Oblast, Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 857-863. 25. van den Broek J, Mfinanga S, Moshiro C, O’Brien R, Mugomela A, Lefi M. Impact of human immunodeficiency virus infection on the outcome of treatment and survival of tuberculosis patients in Mwanza, Tanzania. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 547-552. 26. Rabaud C, Engozogho M, Dailloux M, Hoen B, May T, Canton P. Tuberculosis in Lorraine, France: study of prognostic factors. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1: 246-249. 27. Connolly C, Davies G R, Wilkinson D. Impact of the human immunodeficiency virus epidemic on mortality among adults with tuberculosis in rural South Africa, 1991-1995. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 919-925. 28. Cullinan P, Meredith S K. Deaths in adults with notified pulmonary tuberculosis 1983-5. Thorax 1991; 46: 347-350. 29. Kelly P M, Cumming R G, Kaldor J M. HIV and tuberculosis in rural sub-Saharan Africa: a cohort study with two year follow-up. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 287-293. 30. Barker R D, Nthangeni M E, Millard F J. Is the distance a patient lives from hospital a risk factor for death from tuberculosis in rural South Africa? Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 98-103. 31. Gustafson P, Gomes V F, Vieira C S, et al. Clinical predictors for death in HIV-positive and HIVnegative tuberculosis patients in Guinea-Bissau. Infection 2007; 35: 69-80. 32. Cain K P, Anekthananon T, Burapat C, et al. Causes of death in HIV-infected persons who have tuberculosis, Thailand. Emerg Infect Dis 2009; 15: 258-264. 33. Chiang C Y, Lee J J, Yu M C, Enarson D A, Lin T P, Luh K T. Tuberculosis outcomes in Taipei: factors associated with treatment interruption for 2 months and death. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 105-111. 34. Kawai V, Soto G, Gilman R H, et al. Tuberculosis mortality, drug resistance, and infectiousness in patients with and without HIV infection in Peru. Am J Trop Med Hyg 2006; 75: 1027-1033. 35. Vasankari T, Holmstrom P, Ollgren J, Liippo K, Kokki M, Ruutu P. Risk factors for poor tuberculosis treatment outcome in Finland: a cohort study. BMC Public Health 2007; 7: 291. 36. Harries A D, Hargreaves N J, Gausi F, Kwanjana J H, Salaniponi F M. High early death rate in tuberculosis patients in Malawi. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 1000-1005. 37. Fielder J F, Chaulk C P, Dalvi M, Gachuhi R, Comstock G W, Sterling T R. A high tuberculosis casefatality rate in a setting of effective tuberculosis control: implications for acceptable treatment success rates. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 1114-1117. 38. Harries A D, Nyangulu D S, Kang’ombe C, et al. Treatment outcome of an unselected cohort of tuberculosis patients in relation to human immunodeficiency virus serostatus in Zomba Hospital, Malawi. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998; 92: 343-347. 39. Pelaquin M H, Souza e Silva R, Ribeiro S A. Factors associated with death by tuberculosis in the eastern part of Sao Paulo city, 2001. J Bras Pneumol 2007; 33: 311317. 40. Low S, Ang L W, Cutter J, et al. Mortality among tuberculosis patients on treatment in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 328-334. 41. Domingos M P, Caiaffa W T, Colosimo E A. Mortality, TB-HIV co-infection, and treatment dropout: predictors of tuberculosis prognosis in Recife, Pernambuco State, Brazil. Cad Saude Publica 2008; 24: 887-896. 42. Borgdorff M W, Veen J, Kalisvaart N A, Nagelkerke N. Mortality among tuberculosis patients in The Netherlands in the period 1993-1995. Eur Respir J 1998; 11: 816-820. 43. Faustini A, Hall A J, Mantovani J, Sangalli M, Perucci C A. Treatment outcomes and relapses of pulmonary tuberculosis in Lazio, Italy, 1999-2001: a six-year follow-up study. Int J Infect Dis 2008; 12: 611-621. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 44. Garcia-Garcia Mde L, Ponce-De-Leon A, Garcia-Sancho M C, et al. Tuberculosis-related deaths within a well-functioning DOTS control program. Emerg Infect Dis 2002; 8: 1327-1333. 45. Kolappan C, Subramani R, Karunakaran K, Narayanan P R. Mortality of tuberculosis patients in Chennai, India. Bull World Health Organ 2006; 84: 555-560. 46. Kim D H, Kim H J, Park S K, et al. Treatment outcomes and survival based on drug resistance patterns in multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 113-119. 47. Wang J Y, Hsueh P R, Jan I S, et al. The effect of smoking on tuberculosis: different patterns and poorer outcomes. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 143-149. 48. Mugusi FM, Mehta S, Villamor E, et al. Factors associated with mortality in HIV-infected and uninfected patients with pulmonary tuberculosis. BMC Public Health 2009; 9: 409. 49. Najera-Ortiz J C, Sanchez-Perez H J, OchoaDiaz H, Arana-Cedeno M, Lezama M S, Mateo M M. Demographic, health services and socio-economic factors associated with pulmonary tuberculosis mortality in Los Altos Region of Chiapas, Mexico. Int J Epidemiol 2008; 37: 786-795. 50. Podlekareva D N, Mocroft A, Post F A, et al. Mortality from HIV and TB coinfections is higher in Eastern Europe than in Western Europe and Argentina. AIDS 2009; 23: 2485-2495. 51. Elliott A M, Halwiindi B, Hayes R J, et al. The impact of human immunodeficiency virus on mortality of patients treated for tuberculosis in a cohort study in Zambia. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995; 89: 78-82. 52. Kourbatova E V, Borodulin B E, Borodulina E A, del Rio C, Blumberg H M, Leonard M K, Jr. Risk factors for mortality among adult patients with newly diagnosed tuberculosis in Samara, Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1224-1230. 53. Oursler K K, Moore R D, Bishai W R, Harrington S M, Pope D S, Chaisson R E. Survival of patients with pulmonary tuberculosis: clinical and molecular epidemiologic factors. Clin Infect Dis 2002; 34: 752-759. 54. Kolappan C, Subramani R, Kumaraswami V, Santha T, Narayanan P R. Excess mortality and risk factors for mortality among a cohort of TB patients from rural south India. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 81-86. 55. Zahar J R, Azoulay E, Klement E, et al. Delayed treatment contributes to mortality in ICU patients with severe active pulmonary tuberculosis and acute respiratory failure. Intensive Care Med 2001; 27: 513-520. 56. Rao V K, Iademarco E P, Fraser V J, Kollef M H. The impact of comorbidity on mortality following inhospital diagnosis of tuberculosis. Chest 1998; 114: 12441252. 57. Whalen C, Horsburgh C R, Jr, Hom D, Lahart C, Simberkoff M, Ellner J. Site of disease and opportunistic infection predict survival in HIV-associated tuberculosis. AIDS 1997; 11: 455-460. 58. Bustamante-Montes L P, Escobar-Mesa A, Borja-Aburto V H, Gomez-Munoz A, Becerra-Posada F. Predictors of death from pulmonary tuberculosis: the case of Veracruz, Mexico. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 208-215. 59. Kang’ombe C, Harries A D, Banda H, et al. High mortality rates in tuberculosis patients in Zomba Hospital, Malawi, during 32 months of follow-up. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000; 94: 305-309. 60. Palmieri F, Pellicelli A M, Girardi E, et al. 63 Negative predictors of survival in HIV-infected patients with culture-confirmed pulmonary tuberculosis. Infection 1999; 27: 331-334. 61. Shafer R W, Bloch A B, Larkin C, et al. Predictors of survival in HIV-infected tuberculosis patients. AIDS 1996; 10: 269-272. 62. Hansel N N, Merriman B, Haponik E F, Diette G B. Hospitalizations for tuberculosis in the United States in 2000: predictors of in-hospital mortality. Chest 2004; 126: 1079-1086. 63. Zachariah R, Spielmann M P, Harries A D, Salaniponi F M. Moderate to severe malnutrition in patients with tuberculosis is a risk factor associated with early death. Trans R Soc Trop Med Hyg 2002; 96: 291-294. 64. Matos E D, Moreira Lemos A C. Association between serum albumin levels and in-hospital deaths due to tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1360-1366. 65. Silva D R, Menegotto D M, Schulz L F, Gazzana M B, Dalcin Pde T. Factors associated with mortality in hospitalized patients with newly diagnosed tuberculosis. Lung 2010; 188: 33-41. 66. Abos-Hernandez R, Olle-Goig J E. Patients hospitalised in Bolivia with pulmonary tuberculosis: risk factors for dying. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 470-474. 67. de Valliere S, Barker R D. Poor performance status is associated with early death in patients with pulmonary tuberculosis. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006; 100: 681-686. 68. Lin H P, Deng C Y, Chou P. Diagnosis and treatment delay among pulmonary tuberculosis patients identified using the Taiwan reporting enquiry system, 2002-2006. BMC Public Health 2009; 9: 55. 69. Hemingway H, Riley R D, Altman D G. Ten steps towards improving prognosis research. BMJ 2009; 339: b4184. 70. World Health Organization. Global Tuberculosis Programme. A framework for effective tuberculosis control. WHO/TB/94.179. Geneva, Switzerland: WHO, 1994. 71. Vree M, Huong N T, Duong B D, et al. Mortality and failure among tuberculosis patients who did not complete treatment in Vietnam: a cohort study. BMC Public Health 2007; 7: 134. 72. Martinson N A, Karstaedt A, Venter W D, et al. Causes of death in hospitalized adults with a premortem diagnosis of tuberculosis: an autopsy study. AIDS 2007; 21: 2043-2050. 73. Gutierrez E B, Zanetta D M, Saldiva P H, Capelozzi V L. Autopsy-proven determinants of death in HIV-infected patients treated for pulmonary tuberculosis in Sao Paulo, Brazil. Pathol Res Pract 2002; 198: 339-346. 74. Murray J, Sonnenberg P, Nelson G, Bester A, Shearer S, Glynn J R. Cause of death and presence of respiratory disease at autopsy in an HIV-1 seroconversion cohort of southern African gold miners. AIDS 2007; 21 (Suppl 6): S97-S104. 75. Mukadi Y D, Maher D, Harries A. Tuberculosis case fatality rates in high HIV prevalence populations in sub-Saharan Africa. AIDS 2001; 15: 143-152. 76. Korenromp E L, Bierrenbach A L, Williams B G, Dye C. The measurement and estimation of tuberculosis mortality. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 283-303. 77. Katz I, Rosenthal T, Michaeli D. Undiagnosed tuberculosis in hospitalized patients. Chest 1985; 87: 770774. 78. Ansari N A, Kombe A H, Kenyon T A, et al. Pathology and causes of death in a group of 128 64 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” predominantly HIV-positive patients in Botswana, 19971998. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 55-63. 79. Nunn P, Brindle R, Carpenter L, et al. Cohort study of human immunodeficiency virus infection in patients with tuberculosis in Nairobi, Kenya. Analysis of early (6-month) mortality. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 849-854. 80. Lucas S B, De Cock K M, Hounnou A, et al. Contribution of tuberculosis to slim disease in Africa. BMJ 1994; 308: 1531-1533. 81. Pronyk P M, Kahn K, Hargreaves J R, et al. Undiagnosed pulmonary tuberculosis deaths in rural South Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 796-799. 82. Wood R, Middelkoop K, Myer L, et al. Undiagnosed tuberculosis in a community with high HIV prevalence: implications for tuberculosis control. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 87-93. 83. Corbett E L, Charalambous S, Moloi V M, et al. Human immunodeficiency virus and the prevalence of undiagnosed tuberculosis in African gold miners. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 673-679. 84. Storla D G, Yimer S, Bjune G A. A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis. BMC Public Health 2008; 8: 15. 85. Squire S B, Belaye A K, Kashoti A, et al. ‘Lost’ smear-positive pulmonary tuberculosis cases: where are they and why did we lose them? Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 25-31. 86. Lin C Y, Lin W R, Chen T C, et al. Why is in-hospital diagnosis of pulmonary tuberculosis delayed in southern Taiwan? J Formos Med Assoc 2010; 109: 269-277. 87. Kim H J, Lee C H, Shin S, et al. The impact of nutritional deficit on mortality of in-patients with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 79-85. 88. Whalen C, Okwera A, Johnson J, et al. Predictors of survival in human immunodeficiency virusinfected patients with pulmonary tuberculosis. The Makerere University-Case Western Reserve University Research Collaboration. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1977-1981. 89. Akksilp S, Karnkawinpong O, Wattanaamornkiat W, et al. Antiretroviral therapy during tuberculosis treatment and marked reduction in death rate of HIV-infected patients, Thailand. Emerg Infect Dis 2007; 13: 1001-1007. 90. Wang C S, Yang C J, Chen H C, et al. Impact of type 2 diabetes on manifestations and treatment outcome of pulmonary tuberculosis. Epidemiol Infect 2009; 137: 203-210. 91. Lubart E, Lidgi M, Leibovitz A, Rabinovitz C, Segal R. Mortality of patients hospitalized for active tuberculosis in Israel. Isr Med Assoc J 2007; 9: 870-873. 92. Quy H T, Lonnroth K, Lan N T, Buu T N. Treatment results among tuberculosis patients treated by private lung specialists involved in a public-private mix project in Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 11391146. 93. Sacks L V, Pendle S. Factors related to inhospital deaths in patients with tuberculosis. Arch Intern Med 1998; 158: 1916-1922. 94. Hargreaves N J, Kadzakumanja O, Phiri S, et al. What causes smear-negative pulmonary tuberculosis in Malawi, an area of high HIV prevalence? Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 113-122. 95. Moore R D. Human immunodeficiency virus infection, anemia, and survival. Clin Infect Dis 1999; 29: 44- 49. 96. Beadsworth M B, van Oosterhout J J, Diver M J, et al. Hypoadrenalism is not associated with early mortality during tuberculosis treatment in Malawi. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 314-318. 97. Michel P, Barbier C, Loubiere Y, Hayon J H, Ricome J L. Three cases of septic shock due to tuberculosis without HIV pathology. Intensive Care Med 2002; 28: 18271828. 98. Moorman J, Edginton M E. Cause of death of patients on treatment for tuberculosis: a study in a rural South African hospital. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 786790. 99. Murray J, Sonnenberg P, Shearer S C, GodfreyFaussett P. Human immunodeficiency virus and the outcome of treatment for new and recurrent pulmonary tuberculosis in African patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 733-740. 100. Erbes R, Oettel K, Raffenberg M, Mauch H, Schmidt-Ioanas M, Lode H. Characteristics and outcome of patients with active pulmonary tuberculosis requiring intensive care. Eur Respir J 2006; 27: 1223-1228. 101. Subbe C P, Kruger M, Rutherford P, Gemmel L. Validation of a modified Early Warning Score in medical admissions. QJM 2001; 94: 521-526. 102. Kellett J, Deane B. The Simple Clinical Score predicts mortality for 30 days after admission to an acute medical unit. QJM 2006; 99: 771-781. 103. Vorwerk C. MEWS: predicts hospital admission and mortality in emergency department patients. Emerg Med J 2009; 26: 466. 104. Rylance J, Baker T, Mushi E, Mashaga D. Use of an early warning score and ability to walk predicts mortality in medical patients admitted to hospitals in Tanzania. Trans R Soc Trop Med Hyg 2009; 103: 790-794. 105. Murray J F, Pio A, Ottmani S. PAL: a new and practical approach to lung health. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1188-1191. 106. Sonnenberg P, Glynn J R, Fielding K, Murray J, Godfrey-Faussett P, Shearer S. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis 2005; 191: 150-158. 107. Toossi Z, Mayanja-Kizza H, Hirsch C S, et al. Impact of tuberculosis (TB) on HIV-1 activity in dually infected patients. Clin Exp Immunol 2001; 123: 233-238. 108. Whalen C C, Nsubuga P, Okwera A, et al. Impact of pulmonary tuberculosis on survival of HIVinfected adults: a prospective epidemiologic study in Uganda. AIDS 2000; 14: 1219-1228. 109. Bal A M, Lakhashe S K, Thakar M R, Tripathy S P, Paranjape R S. Dysregulation of proinflammatory and regulatory cytokines in HIV infected persons with active tuberculosis. Cytokine 2005; 30: 275-281. 110. World Health Organization/Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Provisional WHO/ UNAIDS Secretariat recommendations on the use of cotrimoxazole prophylaxis in adults and children living with HIV/AIDS in Africa. Geneva, Switzerland: WHO/ UNAIDS, 2000. 111. Wiktor S Z, Sassan-Morokro M, Grant A D, et al. Efficacy of trimethoprim-sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and mortality in HIV-1-infected patients with tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1469-1475. 112. Grimwade K, Sturm A W, Nunn A J, Mbatha Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” D, Zungu D, Gilks C F. Effectiveness of cotrimoxazole prophylaxis on mortality in adults with tuberculosis in rural South Africa. AIDS 2005; 19: 163-168. 113. Mwaungulu F B, Floyd S, Crampin A C, et al. Cotrimoxazole prophylaxis reduces mortality in human immunodeficiency virus-positive tuberculosis patients in Karonga District, Malawi. Bull World Health Organ 2004; 82: 354-363. 114. Manosuthi W, Chottanapand S, Thongyen S, Chaovavanich A, Sungkanuparph S. Survival rate and risk factors of mortality among HIV/tuberculosis-coinfected patients with and without antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43: 42-46. 115. Abdool Karim S S, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010; 362: 697-706. 116. Zachariah R, Spielmann M P, Chinji C, et al. Voluntary counselling, HIV testing and adjunctive cotrimoxazole reduces mortality in tuberculosis patients in Thyolo, Malawi. AIDS 2003; 17: 1053-1061. 117. Harries A D, Zachariah R, Bergstrom K, Blanc L, Salaniponi F M, Elzinga G. Human resources for control of tuberculosis and HIV-associated tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 128-137. 118. From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. JAMA 1993; 269: 729730. 119. Semba R D, Kumwenda J, Zijlstra E, et al. Micronutrient supplements and mortality of HIV-infected adults with pulmonary TB: a controlled clinical trial. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 854-859. 120. Villamor E, Mugusi F, Urassa W, et al. A trial of the effect of micronutrient supplementation on treatment outcome, T cell counts, morbidity, and mortality in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect Dis 2008; 197: 14991505. 121. Range N, Changalucha J, Krarup H, Magnussen P, Andersen A B, Friis H. The effect of multivitamin/mineral supplementation on mortality during treatment of pulmonary tuberculosis: a randomised twoby-two factorial trial in Mwanza, Tanzania. Br J Nutr 2006; 95: 762-770. 122. World Health Organization. Global Tuberculosis Programme. Global tuberculosis control: WHO report 1997. WHO/TB/97.225. Geneva, Switzerland: WHO, 1997. 123. World Health Organization. WHO report 2009. Global tuberculosis control: epidemiology, planning, financing. WHO/HTM/TB/2009.411. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 124. Balasubramanian R, Garg R, Santha T, et al. Gender disparities in tuberculosis: report from a rural DOTS programme in south India. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 323-332. 125. Onifade D A, Bayer A M, Montoya R, et al. Gender-related factors influencing tuberculosis control in shantytowns: a qualitative study. BMC Public Health 2010; 10: 381. 126. Weiss M G, Sommerfeld J, Uplekar M W. Social and cultural dimensions of gender and tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 829-830. 127. Lin H H, Ezzati M, Murray M. Tobacco smoke, indoor air pollution and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2007; 4: e20. 65 128. Rehm J, Samokhvalov A V, Neuman M G, et al. The association between alcohol use, alcohol use disorders and tuberculosis (TB). A systematic review. BMC Public Health 2009; 9: 450. 129. Kruyt M L, Kruyt N D, Boeree M J, Harries A D, Salaniponi F M, van Noord P A. True status of smearpositive pulmonary tuberculosis defaulters in Malawi. Bull World Health Organ 1999; 77: 386-391. 130. Shenoi S, Friedland G. Extensively drugresistant tuberculosis: a new face to an old pathogen. Annu Rev Med 2009; 60: 307-320. 131. Shenoi S, Heysell S, Moll A, Friedland G. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: consequences for the global HIV community. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 11-17. 132. World Health Organization. Three I’s meeting: intensified case finding, isoniazid preventive therapy and TB infection control for people living with HIV. Report of a joint WHO HIV/AIDS and TB Department meeting. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. http://wwwwhoint/hiv/pub/ tb/3is_mreport/en/ Accessed October 2010. 66 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(5):571–581 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0483 Нерешенные вопросы Антиретровирусная терапия и контроль ВИЧассоциированного туберкулеза. Справится ли АРТ с поставленной задачей? S. D. Lawn,*† A. D. Harries,†‡ B. G. Williams,§ R. E. Chaisson,¶ E. Losina,# K. M. De Cock,** R. Wood* * Центр изучения ВИЧ Десмонда Туту, Институт инфекционных болезней и молекулярной медицины, Факультет медико-санитарных наук, Кейптаунский университет, Кейптаун, Южная Африка; † Отделение клинических исследований, Факультет инфекционных и тропических болезней, Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Соединенное Королевство; ‡Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями, Париж, Франция; §Южноафриканский центр передового опыта в области эпидемиологического моделирования и анализа, Университет Стелленбоша, Кейптаун, Южная Африка; ¶Центр научных исследований туберкулеза, Университет Джонса Хопкинса, Баллтимор, штат Мэриленд, #Факультеты эпидемиологии и биостатистики, Школа общественного здравоохранения при Бостонском университете, Бостон, штат Массачусетс, США; **бывший Департамент ВИЧ/СПИДа, Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария РЕЗЮМЕ Эпидемия туберкулеза (ТБ), связанного с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), остается проблемой огромного масштаба в плане борьбы с ТБ в странах с высокой распространенностью ВИЧ. В своей статье под названием «Справится ли DOTS с поставленной задачей», соавторы De Cock и Chaisson выразили сомнения по поводу того, удастся ли стратегии DOTS, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, поставить эту эпидемию под контроль. Полученные за последние 10 лет данные ясно показали, что одной стратегии DOTS недостаточно в качестве единственной меры борьбы с ТБ в сложившейся ситуации, поскольку она не затрагивает основополагающие эпидемиологические взаимодействия между ТБ и ВИЧ. Состояние иммунодефицита является основным приводным ремнем этой эпидемии, и поэтому путь к решению проблемы должен лежать в плоскости восстановления иммунного ответа через использование антиретровирусной терапии (АРТ). Следовательно, в эпоху наращивания потенциала АРТ в глобальном масштабе мы вправе поставить следующий вопрос: «Справится ли АРТ с поставленной задачей?». АРТ снижает риск возникновения ТБ на 67% (при 95%ДИ 61-73), уменьшает наполовину частоту повторного заболевания ТБ, миними- зирует риск смерти на 64-95% на уровне когорт и удлиняет период выживаемости больных с ВИЧ-ассоциированным лекарственно-устойчивым ТБ. Однако суммарный пожизненный риск заболеть ТБ у ВИЧ-инфицированных лиц можно представить как функцию времени, истекшего при определенных уровнях риска, обусловленного различным количеством CD4-лимфоцитов, причем как до, так и во время прохождении АРТ. Назначаемый в настоящее время курс АРТ при низком содержании CD4-лимфоцитов (к этому времени ВИЧ-ассоциированный ТБ уже мог зайти далеко), а также низкие уровни эффективного охвата заболевших во многом ослабляют потенциальное воздействие АРТ среди населения в целом. Таким образом, несмотря на доказанную результативность АРТ в качестве важнейшего средства профилактики при ведении больных с диагнозом ВИЧ-ассоциированного ТБ, в настоящее время значительная доля ее профилактического потенциала в борьбе с ТБ используется впустую. Если АРТ суждено оказать заметное влияние на заболеваемость ТБ, то ее следует начинать значительно раньше, добиваясь высоких уровней охвата. Цели тысячелетия в области развития (ЦТР) и связанные с ними задачи Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Остановить ТБ» примени- тельно к глобальной борьбе с туберкулезом (ТБ) призваны не только прекратить дальнейший рост заболеваемости ТБ, но и обратить его вспять, соз- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИЧ; ТБ; антиретровирусный; борьба/контроль; заболеваемость; смертность; Африка Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” дав предпосылки для снижения наполовину к 2015 г. уровней распространенности и смертности от ТБ по сравнению с 1990 годом.1,2 Хотя в этом направлении делается немало, поставленные глобальные задачи вряд ли будут выполнены.3 Одним из основных препятствий на пути приближения этих целей является эпидемия ВИЧ-ассоциированного ТБ. За последние 25 лет ВИЧ-инфекция как мощнейший известный фактор риска по ТБ подпитывал взрывной подъем эпидемии ТБ в территориях с высоким бременем ВИЧ-инфекции. В 1999 г. De Cock и Chaisson выступили с вопросом: «Справится ли DOTS с поставленной задачей?», имея в виду борьбу с эпидемией ВИЧассоциированного ТБ.4 С тех пор эпидемия ВИЧ приобрела огромные масштабы, и связанный с нею рост показателей нотификации ТБ во всей ясностью продемонстрировал, что стратегия DOTS как единственная мера противодействия эпидемии является недостаточной. За этот период также расширились познания об эпидемиологическом взаимодействии эпидемий ВИЧ и ТБ, и стала очевидной необходимость таких дополнительных мер вмешательства, как антиретровирусная терапия (АРТ) и профилактическое лечение изониазидом (ПЛИ) (как составная часть стратегии «Три принципа»5). В эпоху стремительного расширения масштабов АРТ в странах с ограниченными ресурсами на этот раз мы задаемся новым вопросом: «Справится ли АРТ с поставленной задачей?». В этой статье мы обсуждаем влияние АРТ в когортах пролечиваемых больных на показатели заболеваемости ТБ, уровни смертности и частоту рецидивов. Мы продолжаем изучать потенциал воздействия на уровне популяции расширенных масштабов АРТ применительно к борьбе с ВИЧ-ассоциированным ТБ, включая его лекарственно-устойчивую форму. Мы также рассматриваем вопрос, возможны ли вспомогательные выгоды для не инфицированных ВИЧ лиц, проживающих в тех же сообществах. ЭПИДЕМИЯ ВИЧ - АССОЦИИРОВАННОГО ТБ Из расчетного глобального бремени 9,3 миллионов новых случаев ТБ в 2007 г. 1,37 миллионов (14,8%) случаев были связаны с ВИЧ.3,6 Африканские страны к югу от пустыни Сахара несут основную тяжесть этой сочетанной эпидемии, и на эти страны приходится 79% от глобальной статистики случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ. Вследствие этого с 1990 г. показатели нотификации ТБ увеличились от 3 до 5 раз во многих странах Африки, особенно в южной части континента, население которого более всего пострадало от эпидемии ВИЧ, и где ранее суще- 67 ствовавшие уровни заболеваемости ТБ были высокими.6,7 Согласно проведенным расчетам, в Южной Африке и Свазиленде туберкулезом ежегодно заболевает примерно 1% населения. Значительная доля заболевших приходится на молодых взрослых в возрасте 20-49 лет,8,9 что говорит о возрастных параметрах показателей распространенности ВИЧ. Только на одну Южную Африку приходится ориентировочно 25% ежегодного глобального бремени ВИЧ-ассоциированного ТБ, хотя численность населения страны составляет только 0,7% от населения всего мира.3 Показатели регистрации случаев заболевания в некоторых южно-африканских общинах, проживающих в бедности и больше других пострадавших от ВИЧ, возросли до более 2000 случаев на 100 000 населения,8,10 – показатели почти беспрецедентные в эру множественной краткосрочной лекарственной химиотерапии. Несмотря на то, что в 2007 г. показатели нотификации ТБ продолжали увеличиваться в Южной Африке и Свазиленде, можно утверждать, что соответствующие показатели во многих других африканских странах начали снижаться.3,6 Если это отражает истинное падение заболеваемости ТБ, то такая ситуация, по-видимому, становится возможной скорее благодаря снижению распространенности ВИЧ, а не за счет каких-либо мер вмешательства в борьбе с ТБ.6 Однако требуется, чтобы эти показатели снижались значительно более стремительными темпами во избежание огромного прироста смертей вследствие ВИЧ-ассоциированного ТБ. В 2007 г. имело место около 456 000 смертей по причине ВИЧ-ассоциированного ТБ, что составило примерно 23% от глобальной статистики смертей, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом).3 Расчетный показатель смертности вследствие ВИЧ-ТБ в Африканском регионе ВОЗ превышал от 20 до 60 раз соответствующий показатель в пяти других регионах ВОЗ в мире. Самые высокие показатели отмечались в странах в южной части континента, в частности в 2007 г. только на одну Южную Африку приходилось почти 100 000 смертей.3 Результаты нескольких вскрытий, проведенных в африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, показали, что ТБ является самой распространенной связанной с ВИЧ патологией среди пациентов, умирающих в больнице с диагнозом ВИЧ/СПИД.11-14 ТБ обнаруживали в более чем одной трети трупов, и примерно у половины тех, кому был до этого выставлен диагноз СПИДа. Итак, ТБ часто является неустановленной причиной смерти у ВИЧ-инфицированных больных в странах Африки к югу от Сахары. Проблема эпидемии ВИЧ-ассоциированного 68 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ТБ на юге Африки была осложнена появлением форм ТБ с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ). Южная Африка считается страной с четвертым по тяжести бременем МЛУ-ТБ в мире, хотя по Южной Африке и в целом по африканским странам к югу от Сахары все же отсутствуют актуальные точные данные об уровнях распространенности.3 В Южной Африке взаимное пересечение эпидемий ВИЧ и МЛУ- и ШЛУ-ТБ стало причиной «идеального шторма», который создает угрозу и подрывает дальнейшие усилия по борьбе с ТБ.15 Это становится очевидным на примере вспышки МЛУ- и ШЛУ-ТБ среди ВИЧинфицированных больных, находившихся на лечении в районной больнице сельской провинции Квазулу-Натал в Южной Африке, где умерли 52 из 53 пациентов за 16-дневный медианный период.16 Проблема ВИЧ-ассоциированного ТБ не ограничивается странами Африки. На долю стран ЮгоВосточной Азии и Индии в 2007 г. приходилось 11% от глобального бремени заболевших, и ВИЧ также является важным фактором, мешающим успешной борьбе с ТБ в странах Европейского союза и Латинской Америки.6,17,18 Взаимное пересечение ВИЧ и МЛУ-ТБ также представляет собой серьезную проблему для борьбы с ТБ в Восточной Европе, в частности в странах бывшего Советского Союза.15 Таким образом, несмотря на то, что основная часть этой статьи посвящена ситуации в африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, где эта проблема является наиболее острой, обсуждаемый круг вопросов представляется актуальным для любой территории в тех случаях, когда ВИЧ препятствует успеху борьбы с ТБ. ИММУНОДЕФИЦИТ: КЛЮЧЕВОЙ ПОДПИТЫВАЮЩИЙ ЭПИДЕМИЮ ФАКТОР ВИЧ оказывает огромное влияние на формирование клеточного иммунного ответа со стороны организма хозяина на Mycobacterium tuberculosis.19 В итоге риск заболеть ТБ повышается в 2-3 раза за первые 2 года от момента сероконверсии на фоне ВИЧ 20,21 и продолжает нарастать по мере снижения количества CD4-лимфоцитов.22,23 У ВИЧ-позитивных лиц с инфекцией M. tuberculosis средний ежегодный риск развития ТБ составляет примерно 10% в год,24 и все же этот риск во многом зависит от степени угнетения иммунного ответа, преобладающих социально-экономических условий и предоминирования экзогенной инфекции ТБ (рис. 1). Показатели ВИЧ-ассоциированного ТБ доходят до 30% в год у лиц, имеющих наименьшее количество клеток CD4 и проживающих в Кейптауне, Южная Африка.22 Более выраженное угнетение иммунитета связано с повышением риска внелегочного, диссеминиро- ванного и отрицательного по мазку ТБ, а также с высоким риском смертности.26 На раннем этапе пандемии СПИДа у больных с впервые выявленным ВИЧ-ассоциированным ТБ обнаруживали медианное количество CD4лимфоцитов в пределах 200-350 клеток/мкл, что, как правило, превышало соответствующий показатель у больных с другими серьезными оппортунистическими инфекциями.27-29 Вместе с тем, судя по последним сообщениям из Малави и Южной Африки, известно, что среди больных ВИЧ-ассоциированным ТБ медианное количество CD4-лимфоцитов составляло 133 и 152 клетки/мкл соответственно.30,31 Факт диагностирования выраженного иммунодефицита у большинства пациентов имеет важные последствия для потенциального профилактического эффекта АРТ. Неизвестно, возникла ли разница в подсчете медианного количества клеток CD4 по данным проведенных исследований на самом деле или напрямую зависела от их дизайна или была обусловлена другими факторами. Такие факторы могут включать в себя систематические ошибки формирования выборки, диагностические критерии для ТБ, региональные различия в структурах распределения количества CD4-лимфоцитов32 и процесс вызревания со временем эпидемии ВИЧ. ПОЧЕМУ СТРАТЕГИИ DOTS ОКАЗАЛОСЬ НЕДОСТАТОЧНО? За последние 15 лет предложенная ВОЗ стратегия DOTS играла основополагающую роль в реализации концепции борьбы с ТБ в глобальном масштабе. В разных странах мира между 1995 г. и 2008 г. согласно принципам стратегии DOTS было излечено 36 миллионов человек и удалось предотвратить до 6 миллионов смертей.17 Однако стратегия DOTS не сумела обуздать эпидемию ВИЧассоциированного ТБ в Африке, причем даже в таких имевших «образцовые» программы странах, как Ботсвана, Танзания и Малави. Почему стратегия DOTS не справилась с поставленной задачей? Несмотря на то, что неудовлетворительное проведение программ, несомненно, является одним из способствующих факторов в некоторых странах, а также ключевым фактором развития лекарственной устойчивости, – все это не является первостепенной причиной. Скорее всего, сложившаяся ситуация связана с основополагающим эпидемиологическим взаимодействием между ТБ и ВИЧ, как кратко изложено в табл. 1. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 1. Причины, лежащие в основе неудачных попыток стратегии DOTS, которая была разработана Всемирной организацией здравоохранения для борьбы с ТБ в странах с высоким уровнем распространенности ВИЧ • Распространенность ЛТИ была чрезвычайно высокой среди взрослой части населения во многих сообществах в период до появления ВИЧ/СПИДа • DOTS не предупреждает переход ЛТИ в активную форму заболевания ТБ у ВИЧ-инфицированных • DOTS не снижает степень восприимчивости ВИЧ-инфицированных к первичной или вторичной инфекции Mycobacterium tuberculosis • DOTS не уменьшает высокий риск быстрого превращения процесса в клиническую форму ТБ у ВИЧинфицированных после приобретения свежей инфекции M. tuberculosis • DOTS как единственная мера вмешательства неспособна предотвратить высокие показатели смертности среди заболевших ВИЧ-ассоциированным ТБ • DOTS как единственная мера вмешательства неспособна предотвратить рост показателей рецидивирующего ТБ, которые связаны с ВИЧ-инфекцией • DOTS делает ставку на выявление случаев по обращаемости, что в условиях слабо развитых систем здравоохранения приводит к постановке запоздалого диагноза и дальнейшему распространению инфекции • DOTS традиционно акцентирует внимание специалистов главным образом на выявление случаев ТБ с положительным результатом микроскопии мазка мокроты, тогда как у значительного числа ВИЧ-инфицированных больных получают отрицательный результат бактериоскопии ТБ = туберкулез; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ЛТИ = латентная туберкулезная инфекция; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита. Стратегия DOTS ориентирована на диагностирование и эффективное лечение заразных больных ТБ легких и тем самым на сокращение дальнейшей передачи инфекции и возникновение вторичных случаев. Приобретение ВИЧ-инфекции лицами с инфекцией M. tuberculosis связано с огромным увеличением риска заболеть ТБ, начиная примерно от 10-процентного пожизненного риска и заканчивая ориентировочно 10-процентным ежегодным риском.24 Вместе с тем, DOTS не является средством профилактики реактивации латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ). Когда эпидемия ВИЧ распространилась по всей территории африканских стран, расположенных к югу от пустыни Сахара, существовавшие тогда показатели ЛТИ были крайне высокими во многих сообществах, а более двух третей взрослого населения Южной Африки, проживавшего в бедности, было инфицировано.33 Итак, по мере того, как в Южной Африке в 2005 г. показатели распространенности ВИЧ среди женщин в дородовом периоде повысились до 30% уровня, имело место дальнейшее разрастание уже бушевавшей эпидемии ТБ.34 69 Еще один ключевой момент заключается в том, что стратегия DOTS не снижает крайне высокую восприимчивость ВИЧ-инфицированных лиц к инфекции или к развитию стремительно прогрессирующего заболевания вследствие воздействия экзогенного заразного начала.35 Таким образом, если стратегия DOTS способна снизить риск передачи ТБ на уровне общины, то значительно возросший риск быстрого прогрессирования заболевания у заведомо экспонированных ВИЧ-инфицированных лиц может оказаться во много раз больше.36 Вследствие этого показатели рецидивирующего заболевания также высоки.36 Ощутимый рост показателей заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ может также вносить свой вклад в распространение инфекции, в том числе в лечебно-профилактических учреждениях, где, как правило, сосредоточены ВИЧ-инфицированные больные, находящиеся на амбулаторном и стационарном лечении. К тому же DOTS делает ставку на выявление случаев по обращаемости с тем расчетом, что пациенты обратятся за помощью, а клиницисты займутся диагностикой ТБ. В территориях со слабыми службами здравоохранения многие больные оказываются не выявленными и продолжают оставаться симптоматичными и заразными в течение длительного времени, способствуя сохранению высоких темпов передачи инфекции. Кроме того, стратегия DOTS является неприемлемой с точки зрения снижения риска связанной с ВИЧ смертности, поскольку во многих случаях причиной летального исхода является бактериальный сепсис, другие инфекции и неоплазия.37 Основной упор в рамках программ DOTS делается на диагностирование и лечение больных ТБ с положительными результатами микроскопии мазка мокроты, тогда как большинство больных ВИЧассоциированным ТБ является отрицательным по мазку и связано с высоким риском смертности.38 В дополнение ко всем этим факторам программы DOTS испытывали на себе серьезные перегрузки и деморализующее влияние все возрастающего потока больных и неудовлетворительных исходов, что еще более усугубляло тяжесть стоящей на повестке дня проблемы. РЕАГИРОВАНИЕ НА УРОВНЕ МЕЖДУНАРОДНОЙ ПОЛИТИКИ ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ По мере того, как стало ясно, что стратегия DOTS является недостаточной в качестве единственной меры борьбы с ТБ в территориях с высокой распространенностью ВИЧ,4 возникла не- 70 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” обходимость в разработке более всеобъемлющих стратегий. Под руководством ВОЗ и Партнерства «Остановить ТБ» в период с 2002 по 2004 г. были изданы методические рекомендации по ТБ-ВИЧ,39 базовая стратегия снижения бремени ТБ-ВИЧ40 и предварительная политика в отношении сотрудничества в области ТБ-ВИЧ41 в целях поиска решения проблемы ВИЧ-ассоциированного ТБ в наиболее пострадавших странах. Эти материалы послужили основой для выработки подхода к использованию множественных вмешательств в сочетании со стратегией DOTS. Целью этих мер вмешательства было снижение заболеваемости и смертности путем обследования больных ТБ на ВИЧ и организации профилактического лечения котримоксазолом и АРТ для лиц с положительной реакцией.25,42,43 Помимо этого, были поставлены задачи по снижению бремени ТБ у ВИЧ-инфицированных лиц путем проведения таких профилактических вмешательств в отношении ТБ, как ПЛИ, активное выявление случаев и инфекционный контроль, концепции которых были переформулированы в 2008 г. согласно положениям стратегии «Три принципа».5 При исключительной актуальности направлений профилактической работы по борьбе с ТБ, о которых идет речь в стратегии «Три принципа», обозначенные направления не меняют суть основополагающего фактора развития эпидемии – постоянного ухудшения иммунодефицитных состояний. С ретроспективной точки зрения, ни предварительная политика в отношении сотрудничества в области ТБ-ВИЧ, 41 ни предложенная ВОЗ в 2006 г. стратегия «Остановить ТБ»44 не смогли стать соответствующими методическими рекомендациями в отношении потенциальной жизненно важной роли АРТ в профилактике ТБ. На остальных страницах данной статьи центральное место отведено потенциальной роли АРТ. ВОЗДЕЙСТВИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ Влияние на показатели заболеваемости ТБ на уровне когорт Благодаря началу проведения АРТ в кратчайшие сроки достигается функциональное восстановление специфичного к микобактериям иммунного ответа наряду с увеличением пролиферации лимфоцитов и секреции гамма-интерферона мононуклеарными клетками периферической крови под стимулирующим воздействием ex vivo микобактериальных антигенов.43,45-47 За счет этого происходит усиление потенциала, тормозящего процесс размножения микобактерий.48 Быстрота этого восстановления становится очевидной в силу того, что у больных развивается «болезнь восстановле- ния иммунитета», и это в основном происходит в первые две недели от начала АРТ.49,50 Вместе с тем, долгосрочное восстановление специфичной к ТБ иммунной функции не является полным.43 АРТ обладает сильным профилактическим эффектом в отношении ТБ.51 Даже в условиях Южной Африки с самым высоким бременем болезни использование АРТ ассоциировалось со снижением риска заболеть ТБ примерно на 80% среди пациентов с широким диапазоном исходного количества CD4-лимфоцитов и предложенной ВОЗ классификации стадий развития болезни (рис. 2).25 С учетом откорректированных аналитических данных результаты проведения многих других когортных исследований в территориях как с высоким уровнем дохода, так и с ограниченными ресурсами свидетельствуют о снижении риска заболеть ТБ на 5492% (рис. 3).51 Согласно данным метаанализа этих исследований, итоговая оценка снижения риска равнялась 67% (при 95%ДИ 61-73).52 Уменьшение риска развития ТБ оказалось аналогичным среди больных независимо от положительной или отрицательной туберкулиновой кожной пробы,53 что говорит о действительном воздействии на риски вследствие как эндогенной реактивации болезни, так и патологии, обусловленной экзогенной экспозицией. АРТ также снижает наполовину риск рецидивирующего ТБ.54 Для снижения уровней заболеваемости ТБ на фоне АРТ требуется немало времени, причем такое снижение в непрерывном режиме происходит в первые 2-3 года прохождения курса лечения (рис. 4).55-59 Эти зависящие от времени изменения степени риска заболеть ТБ отражают темпы восстановления индуцируемого АРТ иммунного ответа, поскольку абсолютное существующее на данный период количество клеток CD4 на любом этапе прохождения АРТ является доминирующим фактором, связанным с риском развития ТБ.60 Десятикратное снижение риска заболеть ТБ наблюдается по мере того, как количество CD4-лимфоцитов увеличивается с <100 до >500 клеток/мкл. При ведении когорты больных в Южной Африке показатели заболеваемости ТБ были крайне высокими в течение последующего периода, когда суммарное количество клеток CD4 составляло <200 клеток/мкл; промежуточный риск наблюдался при количестве клеток CD4 в пределах 200-500 клеток/мкл, и самые низкие показатели заболеваемости имели место среди тех больных, наблюдаемое количество CD4лимфоцитов у которых было >500 клеток/мкл (рис. 5).60 Однако, даже среди этих пациентов с наибольшим количеством клеток CD4 соответствующие показатели были примерно в два раза выше, чем у не инфицированных ВИЧ лиц, проживающих в том же сообществе. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Влияние на смертность Показатели летальности среди ВИЧинфицированных больных ТБ в несколько раз выше, чем среди больных, не имеющих коинфекции ВИЧ, и тесно связаны со степенью выраженности иммунодефицита.26,61 По данным анализов, скорректированных по исходным характеристикам пациентов, этот риск снижается на 64-95% за счет одновременного проведения АРТ.51 Пересмотр от 2009 г. руководства ВОЗ по проведению АРТ в странах с ограниченными ресурсами представляет собой важное продвижение в сторону сокращения смертности. В настоящее время эти методические рекомендации предписывают, чтобы все пациенты с диагнозом ВИЧ-ассоциированного ТБ получали АРТ по возможности на раннем этапе во время лечения противотуберкулезными препаратами независимо от количества CD4-лимфоцитов,62 что соответствует результатам рандомизированных контролируемых испытаний в Южной Африке и Камбодже.63,64 Следовательно, влияние АРТ на смертность от ТБ у лиц с коинфекцией ВИЧ на уровне популяции во многом зависит от достижения высоких показателей выявления случаев и последующей увязки с назначением курса АРТ. Это, в первую очередь, предполагает достижение высоких показателей обследования больных ТБ на ВИЧ, но, тем не менее, в 2008 г. всего лишь 22% больных ТБ во всем мире и 45% из тех, кто проживает в странах Африки к югу от Сахары, проходили тестирование на ВИЧ.3 Во вторую очередь, необходимо также выйти на высокие показатели рутинного активного выявления больных ТБ из среды людей с известным статусом как живущих с ВИЧ-инфекцией.5,65 Вместе с тем, по имеющимся сведениям только 4,1% ВИЧинфицированных больных в 2008 г. было охвачено системой активного выявления случаев ТБ.3 АРТ и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью Больные с диагнозом ВИЧ-ассоциированного лекарственно-устойчивого ТБ относятся к группе высокого риска по летальному исходу.15 АРТ принято считать жизненно важной составляющей их режима лечения,66 хотя имеется ограниченный объем данных, позволяющих квантифицировать ее воздействие на исходы лечения. Но на примере ведения ретроспективной когорты из 82 больных ШЛУ-ТБ в Южной Африке использование АРТ ассоциировалось с 62-процентным (при 95%ДИ 20-82) снижением откорректированной степени угрозы наступления летального исхода.67 Роль АРТ с точки зрения профилактики лекарственно-устойчивого ТБ пока не изучалась. Сведения о происходящей в настоящее время эпидемии 71 МЛУ- и ШЛУ-ТБ в городе Тугела Ферри в сельской провинции Квазулу-Натал, Южная Африка, позволяют глубже понять ключевую роль, которая потенциально может принадлежать АРТ. Из 654 больных МЛУ- и ШЛУ-ТБ, пролеченных в этом городе между 2005 г. и 2007 г., более 90% случаев были связаны с ВИЧ-инфекцией. Ориентировочно две трети пациентов проходили курс лечения по поводу ТБ ранее, главным образом в течение предыдущего года,68 и молекулярно-эпидемиологические данные говорят о том, что большинство лекарственно-устойчивых случаев было связано с экзогенной реинфекцией весьма резистентным штаммом после ранее пройденного курса лечения по поводу другого штамма.69 Следует отметить, что при постановке диагноза медианное количество клеток CD4 составляло, соответственно, лишь 87 клеток/мкл (при межквартильном диапазоне [МКД] 41-217) и 66 клеток/мкл (при МКД 24-169), у больных МЛУ- и ШЛУТБ.68 Впрочем, несмотря на то, что многие прошли курс лечения против ТБ в предшествующие 12 месяцев, только 15% и 22% из этого числа больных соответственно получали АРТ до того, как им был выставлен диагноз лекарственно-устойчивого ТБ. Возможность начать АРТ гораздо раньше, еще до приобретения МЛУ- или ШЛУ-ТБ, была тем самым упущена во многих этих случаях. Если бы АРТ удалось инициировать в день их первичного обращения в клинику, то можно было бы избежать немало последующих случаев лекарственно-устойчивой формы болезни. Влияние расширения масштабов АРТ на частоту заболевания ТБ среди населения Несмотря на то, что накоплено немало данных о ведении пролеченных когорт, лишь небольшой их объем служит документальным подтверждением воздействия расширения масштабов АРТ на уровне популяции. Наращивание потенциала АРТ на раннем этапе в Рио-де-Жанейро, Бразилия, ассоциировалось с примерно 40% снижением заболеваемости СПИД-связанным ТБ в течение нескольких лет, хотя в ходе текущего расширения масштабов эта динамика вышла на плато.70 В настоящее время в результате исследований появляются более всеобъемлющие данные о ситуации в сообществе численностью примерно 15 000 человек в южноафриканском городке с крайне высоким бременем ВИЧ-ассоциированного ТБ.8,71 Стремительное расширение масштабов проведения АРТ между 2002 г. и 2008 г. позволило добиться охвата 21% от всех ВИЧ-инфицированных больных. За этот период показатели летальности от ВИЧ-ассоциированного ТБ снизились с 23% в 2002 г. до 8% в 2008 году.72 Расширение масштабов АРТ было также временно связано с сокращением суммарных показателей нотификации ТБ на уровне сообщества начиная с 2005 г. 72 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” и далее, и такое снижение уровней главным образом наблюдалось в группе ВИЧ-инфицированного населения. Помимо этого, перекрестные выборочные обследования, проведенные в этом сообществе в 2005 и 2008 гг., показали существенное сокращение распространенности не диагностированного ВИЧассоциированного ТБ в период наращивания потенциала АРТ (рис. 6).73 Все эти воздействия на динамику эпидемии ТБ, возможно, находились в зависимости от необычайно стремительного расширения масштабов АРТ, что видно по результатам интервенционного исследования, посвященного АРТ.74 Если это действительно так, то дальнейшее сохранение этого эффекта может зависеть от поддержания на должном уровне темпа наращивания потенциала, который соответствует или превосходит динамику прогрессирования ВИЧ среди остальной части не пролеченных ВИЧ-инфицированных больных. Степень влияния масштабов расширения АРТ на динамику передачи ТБ среди местного населения неизвестна. Тем не менее, большинство фактических данных говорят о том, что эпидемия ВИЧ-ассоциированного ТБ не влияет на темпы распространения инфекции ТБ или заболеваемость среди населения, не инфицированного ВИЧ.10,73,75,76 Таким образом, если АРТ, судя по всему, снижает уровень восприимчивости к свежей инфекции, прогрессирующей первичной форме болезни и ее реактивации у ВИЧ-инфицированных лиц, то маловероятно, что такая терапия оказывает существенное влияние на неинфицированную часть населения, по меньшей мере в краткосрочной перспективе.10 Однако высокие уровни охвата АРТ могут в конечном итоге оказаться средством для уменьшения вероятности распространения ВИЧ в сообществах,77 обусловливая снижение восприимчивости к ТБ в долгосрочном плане. ОГРАНИЧЕНИЯ АРТ ПРИ КОНТРОЛЕ ВИЧ-АССОЦИИРОВАННОГО ТБ Несмотря на то, что АРТ ассоциируется со значительным снижением показателей заболеваемости ТБ в пролеченных когортах, данные эмпирических наблюдений и моделирования ситуаций показывают, что реализованная по настоящее время АРТ может иметь более ограниченное долгосрочное влияние на показатели ТБ на уровне популяции.42 В основе этого лежат многие факторы. На данном этапе охват АРТ распространяется лишь на ограниченную долю ВИЧ-инфицированного населения, которое в ней нуждается; выход на высокие уровни охвата, вероятно, потребует немалые ресурсы и окажется нелегким. Очередной важнейший фактор, сдерживающий рост влияния АРТ, проявляется в степени тяжести иммунодефицита на момент начала проведения АРТ. На рис. 7 наглядно показано, как меняется риск заболевания ТБ на фоне естественного течения и прогрессирования ВИЧ-инфекции (когда происходит резкий скачок показателей ТБ при снижении количества CD4-лимфоцитов) и каким образом эти показатели снижаются в дальнейшем после начала проведения АРТ. Долгосрочный суммарный риск заболеть ТБ будет во многом зависеть от продолжительности времени, в течение которого у больного наблюдалось малое количество клеток CD4 до начала и во время АРТ. К сожалению, у многих ВИЧ-инфицированных больных, впервые попадающих в поле зрения системы здравоохранения, заболевание ТБ уже приобрело клиническую форму или же произошло нарастание иммунодефицита наряду с резким повышением краткосрочного риска ТБ. Медианное количество клеток CD4 у пациентов, рекрутируемых программами проведения АРТ, как правило, находится в диапазоне 100-150 клеток/ мкл;78 двум третям таких больных, приступившим к АРТ на базе двух южноафриканских служб АРТ, уже был выставлен диагноз ТБ ко времени начала АРТ.59,79 Профилактическое воздействие на ТБ раннего начала АРТ было четко продемонстрировано в итоге проведения рандомизированного контролируемого испытания на Гаити.80 У больных, отобранных путем рандомизации для подключения к АРТ на раннем этапе (при медианном количестве клеток CD4 в пределах 280 клеток/мкл), риск по ТБ был в два раза ниже по сравнению с теми, кто стал получать АРТ с момента определения у них <200 клеток/мкл (при медианном количестве клеток CD4 в пределах 166 клеток/мкл) за медианный 21-месячный период последующего наблюдения. Пациенты, приступающие к АРТ с низким количеством клеток CD4, также продолжают подвергаться высокому риску заболевания ТБ до тех пор, пока не восстановится достаточное количество CD4-лимфоцитов (рис. 7). У одиннадцати процентов больных в составе южноафриканской когорты в течение первого года нахождения на АРТ были зарегистрированы отдельные случаи ТБ, что обусловило повышение суммарного риска по ТБ, который нарастал еще до внедрения АРТ.59 Более того, на протяжении долгосрочной АРТ соответствующие показатели неизменно были в несколько раз выше, чем среди не инфицированных ВИЧ людей, проживающих в том же сообществе при частоте на уровне примерно 5% в год по данным ведения когорты в Южной Африке (рис. 4). Такая ситуация могла сложиться вследствие отсутствия иммунологического ответа,43 неудовлетворительной приверженности Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” назначенному лечению, неэффективности АРТ и высокой продолжающейся экспозиции по ТБ как среди населения, так и в лечебных учреждениях. Высокий сохраняющийся риск заболеть ТБ может присутствовать в течение оставшихся лет жизни больного. Поскольку благодаря АРТ ожидаемая продолжительность жизни существенно увеличивается, суммарный пожизненный риск по ТБ может действительно оставаться очень высоким. СТРАТЕГИЯ «ОБСЛЕДОВАТЬ И ПРОЛЕЧИТЬ» ДЛЯ БОРЬБЫ С ТБ Исследования с использованием математического моделирования свидетельствуют о том, что широкомасштабное внедрение АРТ на раннем этапе развития ВИЧ-инфекции может серьезным образом повлиять на успех борьбы с эпидемией ВИЧассоциированного ТБ на уроне популяции.81 Так называемая стратегия «обследовать и пролечить»77 предполагает высокую частоту тестирования на ВИЧ среди населения, с тем чтобы в среднем люди проходили такое обследование, к примеру, ежегодно. Тем, у кого результат окажется положительным, будет сразу же рекомендовано приступить к АРТ независимо от количества определяемых клеток CD4 на момент постановки диагноза. Такая стратегия теоретически позволит снизить встречаемость ВИЧ-ассоциированного ТБ посредством двух механизмов. Ранняя АРТ обеспечит сокращение периода, когда у больных с высоким риском заболеть ТБ выявляют небольшое количество CD4-лимфоцитов (рис. 7). К тому же, ВИЧ-инфицированные лица, приступившие к АРТ на раннем этапе, с меньшей вероятностью будут служить источником передачи ВИЧ, способствуя снижению распространенности ВИЧ среди населения.77 Потенциальный эффект от реализации такой стратегии в Южной Африке показан на примере аналитических данных моделирования ситуации (рис. 8), методы проведения которого подробно описаны в других источниках.81 Если предположить, что уровень охвата повышается до 95%, и что в первые 6 месяцев не удается отслеживать 8% больных для прохождения АРТ и еще по 3% в год в дальнейшем, то за счет ежегодного обследования на ВИЧ и безотлагательного назначения АРТ можно будет снизить заболеваемость ТБ на 50% в течение 5 лет реализации намеченных мер в полном объеме, а также уменьшить встречаемость ВИЧ-ассоциированного ТБ на 95% за 40-летний период. Быстрое, краткосрочное снижение показателей ВИЧ-ассоциированного ТБ является результатом незамедлительного уменьшения риска по ТБ после восстановления функций иммунной системы, как только люди приступают к АРТ, в то время как долгосрочное снижение показателей ТБ 73 замедленными темпами становится возможным за счет уменьшения частоты передачи ВИЧ-инфекции и последующего постепенного сокращения численности живущей и получающей АРТ ВИЧ-позитивной части населения. На рис. 8 также показаны результаты воздействия на динамику показателей нотификации ТБ тогда, когда начало проведения АРТ приходится на количество CD4-лимфоцитов в пределах 200, 350 или 500 клеток/мкл. Начало АРТ в более поздние сроки напрямую связано с менее значительным воздействием на динамику показателей ТБ. Эту модель опробовали в девяти африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, по которым имеются хорошие данные о тенденциях распространенности ВИЧ и показателях регистрации случаев ТБ.81 Если люди приступают к курсу АРТ через 5, 2 или 1 год от начала сероконверсии при инфекции ВИЧ, то по расчетным данным в 2050 г. показатели заболеваемости ВИЧассоциированным ТБ можно будет снизить на 66% (диапазон 57-80), 95% (диапазон 93-96) и 97,7% (диапазон 96,9-98,2) соответственно.81 Еще одним немаловажным достоинством начала АРТ в ранние сроки может оказаться снижение риска передачи заразного начала другим ВИЧ-инфицированным индивидуумам. Это может иметь особо важное значение с точки зрения эпидемии лекарственно-устойчивого ТБ. Например, эпидемия МЛУ- и ШЛУ-ТБ в сельской местности Квазулу-Натал, по-видимому, характеризуется нозокомиальными и внебольничными путями передачи болезни ВИЧ-инфицированным пациентам с выраженным иммунодефицитом.16,68 Агрессивная политика в отношении обследования на ВИЧ всех членов общины и незамедлительное начало АРТ среди тех, кто отвечает установленным критериям, в принципе может сузить круг пациентов, которые крайне восприимчивы к приобретению лекарственно-устойчивых вариантов инфекции и быстрому ее прогрессированию в лекарственноустойчивую клиническую форму ТБ. Независимо от аргументов, касающихся осуществимости стратегии «обследовать и пролечить», общий посыл предельно ясен. Чем раньше больные приступают к АРТ, тем выше потенциал профилактики ВИЧ-ассоциированного ТБ, в том числе лекарственно-устойчивой формы болезни. Необходимо провести полевые испытания по оценке эффективности, осуществимости, безопасности, последствий и затрат на проведение в жизнь стратегии «обследовать и пролечить». В то же время, важным событием в 2010 г. оказался пересмотр руководства ВОЗ в сторону повышения предельного уровня по количеству CD4-лимфоцитов до <350 74 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” клеток/мкл при решении вопроса о назначении курса АРТ всем ВИЧ-инфицированным пациентам.62 АРТ КАК ЦЕНТРАЛЬНЫЙ КОМПОНЕНТ КОМПЛЕКСНОЙ СТРАТЕГИИ ОХРАНЫ ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ В этой статье мы рассмотрели две важные функции АРТ применительно к реагированию на эпидемию ВИЧ-ассоциированого ТБ, а именно: 1) тактика ведения больных ВИЧ-ассоциированным ТБ в целях снижения летальности и 2) первичная и вторичная профилактика ТБ в целях сокращения показателей заболеваемости. Что касается первого, то в пересмотренном в 2010 г. варианте руководства ВОЗ по проведению АРТ она показана всем пациентам с диагнозом ВИЧ-ассоциированного ТБ, независимо от количества клеток CD4.62 Такое развитие событий имеет важное значение. Эффективное внедрение будет во многом зависеть от достижения высоких показателей выявления случаев, если руководствоваться двойной стратегией регулярного активного поиска больных ТБ среди ВИЧинфицированных, а также обследования на ВИЧ и консультирования заболевших ТБ по инициативе предоставителей помощи.5,65,82 Соответствующий пакет медобслуживания для пациентов с диагнозом ВИЧ-ассоциированного ТБ, который включает в себя курс лечения ТБ, терапию котримоксазолом и АРТ, существенно снижает риск смертности.83 Однако когда речь идет о контроле за показателями заболеваемости ТБ на популяционном уровне, то становится очевидным, что АРТ в ее нынешнем виде не является «чудодейственным средством». Тем не менее, последствия расширения масштабов АРТ для борьбы с ТБ, вероятно, могли быть значительно более ощутимыми, если бы начало проведения АРТ приходилось на более ранние сроки развития болезни и при высоких уровнях охвата. Более того, несомненно, что такой курс лечения должен считаться центральным элементом в рамках комплексного подхода с позиции общественного здравоохранения, который предусматривает внедрение стратегии DOTS, повсеместное наращивание потенциала тестирования на ВИЧ,84 проведение ПЛИ, активное выявление случаев и инфекционный контроль в качестве взаимодополняющих мер вмешательства в целях достижения синергии (табл. 2).85 Таблица 2. Комплексный подход с позиции общественного здоровья к контролю показателей заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ на популяционном уровне 1. Эффективное проведение в жизнь стратегии DOTS 2. Высокие уровни охвата обследованиями на ВИЧ пациентов, посещающих службы охраны здоровья (женщины в дородовом периоде, все лица с подозрением на ТБ, клиенты клиник ДКТ и, возможно, достижение охвата всех больных, обращающихся в лечебные учреждения независимо от причины) 3. Стремительное наращивание масштабов тестирования на ВИЧ среди населения в целом посредством скрининга на уровне общины и программ на рабочем месте 4. Профилактическое лечение изониазидом среди ВИЧ-инфицированных пациентов, пока не удовлетворяющих критериям проведения АРТ 5. Осуществление АРТ при высоких уровнях охвата и начало лечения в самые ранние сроки 6. Строгое соблюдение в лечебно-профилактических учреждениях процедур контроля за туберкулезной инфекцией 7. Одновременное профилактическое лечение изониазидом в период долгосрочной АРТ ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ТБ = туберкулез; ДКТ = добровольное консультирование и тестирование; АРТ = антиретровирусная терапия. Необходимо добиваться диагностики ВИЧинфекции на раннем этапе, еще до развития клинической формы ТБ, чтобы первичная профилактика ТБ стала возможной. Благодаря расширению объема услуг по тестированию на ВИЧ в большинстве африканских стран у значительной доли ВИЧ-инфицированных лиц появится возможность узнать о своем ВИЧ-статусе еще до появления соответствующих симптомов. Представляется жизненно важным как можно раньше направлять таких лиц в службы проведения высококачественных обследований на определение CD4-лимфоцитов и непрерывного ухода, чтобы больные с количеством клеток CD4 <350 клеток/мкл могли безотлагательно приступить к АРТ. Необходимо провести исследования с целью установить, следует ли пересматривать в сторону повышения пороговые уровни по количеству CD4-лимфоцитов для назначения АРТ, и является ли определение количества клеток CD4 действительно необходимым в соответствии с подходом «обследовать и пролечить». Не только АРТ, но и ПЛИ являются эффективными мерами вмешательства для профилактики ВИЧ-ассоциированного ТБ, но эти принципы работают с опорой на взаимодополняющие механизмы посредством восстановления антимикобактериальных функций иммунной системы, избавления от микроорганизмов и предупреждения реинфекции посредством прохождения курса химиопрофи- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” лактики.52 ПЛИ снижает риск развития ТБ в целом на 32% и на 64% (при 95%ДИ 39-78) в подгруппе больных с положительными туберкулиновыми кожными пробами,86 а также является ключевым вмешательством для профилактики ТБ до того, как пациент будет соответствовать критериям назначения АРТ. Вместе с тем, говоря о первично обращающихся пациентах с низким количеством клеток CD4 в территориях с высокой распространенностью ТБ, задачу достоверного исключения активной формы ТБ решить труднее, меньшее число больных отвечают условиям назначения ПЛИ или имеют положительную туберкулиновую кожную пробу, а снижение иммунитета может ограничить долговечность эффекта ПЛИ. У таких пациентов АРТ является основной мерой вмешательства, необходимой для сокращения смертности, и это также позволит снизить показатели заболеваемости ТБ. В период прохождения АРТ, тем не менее, показатели ТБ остаются на более высоком, чем фоновый, уровне, и получаемые свежие данные указывают на наличие дополнительного профилактического эффекта у пациентов, получающих комбинированное лечение АРТ и ПЛИ.52,53,87 Таким образом, предложенное новое руководство ВОЗ рекомендует использовать оба варианта вмешательства. Вопросы, касающиеся обоснования, фактических данных и практических аспектов совместного использования этих двух профилактических вмешательств, детально рассмотрены в других публикациях.52 Можно обеспечить эффективное и безопасное проведение АРТ и ПЛИ только в контексте результативного активного выявления случаев ТБ и соблюдения требований инфекционного контроля. Поэтому, в своей совокупности АРТ и стратегия ВОЗ «Три принципа»5 представляют собой набор взаимодополняющих и усиливающих друг друга мер вмешательства в целях профилактики ВИЧ-ассоциированного ТБ.52,85 В заключение надо отметить, что профилактика ВИЧ-ассоциированного ТБ требует эффективного внедрения целого ряда взаимодополняющих вмешательств, реализуемых совместно с проведением АРТ. Однако, если не произойдет существенного сдвига в сторону начала АРТ при значительно большем количестве клеток CD4, чем принято на данном этапе, то потенциал АРТ с позиции профилактики ТБ будет во многом использован впустую. Необходимы гораздо более глубокие подходы к организации АРТ. Выражение признательности Финансирование SDL обеспечивалось по линии Велком Траст, Лондон, Соединенное Королевство. Финансовую поддержку RW частично оказывали Национальные институты здравоохранения (NIH) 75 через грант CIPRA 1U19AI53217-01 и грант RO1 (A1058736-01A1). Поддержка REC была обеспечена за счет гранта NIH AI01637 и по линии Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Правовая оговорка В этой работе нашли свое отражение мнения авторов, а не позиции тех организаций, в которых они работают или с которыми они взаимодействуют. Библиография 1. United Nations. The Millennium Development Goals Report 2008. New York, NY, USA: United Nations, 2008. http://www.un.org/ millenniumgoals/. Accessed February 2011 2. World Health Organization, Stop TB Partnership. Global Plan to Stop TB 2006-2015. Geneva, Switzerland: WHO, http://www.stoptb.org/global/plan/ Accessed February 2011. (check url modified as on site) 3. World Health Organization. Global tuberculosis control 2009. Epidemiology, strategy, financing. WHO/HTM/TB/2009.411. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who.int/tb/ publications/global_report/2009/en/index.html . Accessed February 2011. 4. De Cock K M, Chaisson R E. Will DOTS do it? A reappraisal of tuberculosis control in countries with high rates of HIV infection. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 457-465. 5. World Health Organization. WHO three I’s meeting. Report of a joint WHO HIV/AIDS and TB Department Meeting, 2008. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. http://www.who.int/hiv/pub/meetingreports/ WHO_3Is_meeting_report.pdf Accessed February 2011. 6. Lawn S D, Churchyard G. Epidemiology of HIV-associated tuberculosis. Curr Opin HIV AIDS 2009; 4: 325-333. 7. Chaisson R E, Martinson N A. Tuberculosis in Africa: combating an HIV-driven crisis. N Engl J Med 2008; 358: 1089-1092. 8. Lawn S D, Bekker L G, Middelkoop K, Myer L, Wood R. Impact of HIV infection on the epidemiology of tuberculosis in a peri-urban community in South Africa: the need for age-specific interventions. Clin Infect Dis 2006; 42: 1040-1047. 9. Richards S B, St Louis M E, Nieburg P, et al. Impact of the HIV epidemic on trends in tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 1116. 10. Middelkoop K, Bekker L G, Myer L, Dawson R, Wood R. Rates of tuberculosis transmission to children and adolescents in a community with a high prevalence of HIV infection among adults. Clin Infect Dis 2008; 47: 349-355. 11. Lucas S B, Hounnou A, Peacock C, et al. The mortality and pathology of HIV infection in a West African city. AIDS 1993; 7: 1569-1579. 12. Rana F, Hawken M P, Meme H K, et al. Autopsy findings in HIV-1-infected adults in Kenya. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997; 14: 83-85. 76 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 13. Ansari N A, Kombe A H, Kenyon T A, et al. Pathology and causes of death in a group of 128 predominantly HIV-positive patients in Botswana, 1997-1998. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 55-63. 14. Cohen T, Murray M, Wallengren K, Alvarez G G, Samuel E Y, Wilson D. The prevalence and drug sensitivity of tuberculosis among patients dying in hospital in KwaZulu-Natal, South Africa: a postmortem study. PLoS Med 2010; 7: e1000296. 15. Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV infection and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86-S107. 16. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 15751580. 17. World Health Organization. Global tuberculosis control. A short update to the 2009 report. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://www.who.int/ tb/publications/global_report/2009/update/tbu_9.pdf Accessed February 2011 18. Lazarus J V, Olsen M, Ditiu L, Matic S. Tuberculosis-HIV co-infection: policy and epidemiology in 25 countries in the WHO European region. HIV Med 2008; 9: 406-414. 19. Lawn S D, Butera ST, ShinnickT M. tuberculosis unleashed: the impact of human immunodeficiency virus infection on the host granulomatous response to Mycobacterium tuberculosis. Microbes Infect 2002; 4: 635-646. 20. Sonnenberg P, Glynn J R, Fielding K, Murray J, Godfrey-Faussett P, Shearer S. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis 2005; 191: 150-158. 21. Glynn J R, Murray J, Bester A, Nelson G, Shearer S, Sonnenberg P. Effects of duration of HIV infection and secondary tuberculosis transmission on tuberculosis incidence in the South African gold mines. AIDS 2008; 22: 1859-1867. 22. Holmes C B, Wood R, Badri M, et al. CD4 decline and incidence of opportunistic infections in Cape Town, South Africa: implications for prophylaxis and treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42: 464-469. 23. Antonucci G, Girardi E, Raviglione M C, Ippolito G. Risk factors for tuberculosis in HIV-infected persons. A prospective cohort study. The Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS (GISTA). JAMA 1995; 274: 143-148. 24. Corbett E L, Watt C J, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163: 1009-1021. 25. Badri M, Wilson D, Wood R. Effect of highly active antiretroviral therapy on incidence of tuberculosis in South Africa: a cohort study. Lancet 2002; 359: 20592064. 26. Ackah A N, Coulibaly D, Digbeu H, et al. Response to treatment, mortality, and CD4 lymphocyte counts in HIV-infected persons with tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire. Lancet 1995; 345: 607-610. 27. Theuer C P, Hopewell P C, Elias D, Schecter G F, Rutherford G W, Chaisson R E. Human immunodeficiency virus infection in tuberculosis patients. J Infect Dis 1990; 162: 8-12. 28. Perronne C, Ghoubontni A, Leport C, Salmon-Ceron D, Bricaire F, Vilde J L. Should pulmonary tuberculosis be an AIDS-defining diagnosis in patients infected with HIV? Tubercle Lung Dis 1992; 73: 39-44. 29. Mukadi Y, Perriens J H, St Louis M E, et al. Spectrum of immunodeficiency in HIV-1-infected patients with pulmonary tuberculosis in Zaire. Lancet 1993; 342: 143146. 30. Teck R, Ascurra O, Gomani P, et al. WHO clinical staging of HIV infection and disease, tuberculosis and eligibility for antiretroviral treatment: relationship to CD4 lymphocyte counts. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 258-262. 31. Kaplan R, Bekker L-G, Caldwell J, et al. HIV prevalence, CD4 count distribution and case fatality for TB patients treated in primary health care facilities in Cape Town. Durban, South Africa: 2nd South African TB Conference, May 2010: [Abstract #306]. 32. Williams B G, Korenromp E L, Gouws E, Schmid G P, Auvert B, Dye C. HIV infection, antiretroviral therapy, and CD4+ cell count distributions in African populations. J Infect Dis 2006; 194: 1450-1458. 33. Wood R, Liang H, Wu H, et al. Changing prevalence of tuberculosis infection with increasing age in high-burden townships in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 406-412. 34. 3Abdool Karim S S, Churchyard G J, Abdool Karim Q, Lawn S D. HIV infection and tuberculosis in South Africa: an urgent need to escalate the public health response. Lancet 2009; 374: 921-933. 35. Daley C L, Small P M, Schecter G F, et al. An outbreak of tuberculosis with accelerated progression among persons infected with the human immunodeficiency virus. An analysis using restrictionfragment-length polymorphisms. N Engl J Med 1992; 326: 231-235. 36. Sonnenberg P, Murray J, Glynn J R, Shearer S, Kambashi B, Godfrey-Faussett P. HIV-1 and recurrence, relapse, and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers. Lancet 2001; 358: 1687-1693. 37. Greenberg A E, Lucas S, Tossou O, et al. Autopsy-proven causes of death in HIV-infected patients treated for tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire. AIDS 1995; 9: 1251-1254. 38. Getahun H, Harrington M, O’Brien R, Nunn P. Diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis in people with HIV infection or AIDS in resourceconstrained settings: informing urgent policy changes. Lancet 2007; 369: 2042-2049. 39. World Health Organization. Guidelines for implementing collaborative TB and HIV programme activities. WHO/CDS/TB/2003.319. WHO/HIV/2003.01. Geneva, Switzerland: WHO, 2003. http://www.who. int/tb/publications/2003/en/index1.html Accessed February 2011 40. World Health Organization. Strategic framework to decrease the burden of TB/HIV. WHO/ CDS/TB/2002.296 WHO/HIV_AIDS/2002.2 Geneva, Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Switzerland: WHO, 2002. http://www.who.int/tb/ publications/who_cds_tb_2002_296/en/index.html Accessed February 2011. 41. World Health Organization. Interim policy on collaborative TB/HIV activities. WHO/HTM/ TB/2004.330. WHO/HTM/HIV/2004.1. WHO, 2004. Geneva, Switzerland: WHO, 2004. http://whqlibdoc. who.int/hq/2004/WHO_HTM_TB_2004.330_eng.pdf Accessed February 2011. 42. Williams B G, Dye C. Antiretroviral drugs for tuberculosis control in the era of HIV/AIDS. Science 2003; 301: 1535-1537. 43. Lawn S D, Bekker L G, Wood R. How effectively does HAART restore immune responses to Mycobacterium tuberculosis? Implications for tuberculosis control. AIDS 2005; 19: 1113-1124. 44. Stop TB Partnership and World Health Organization. The Stop TB Strategy. Building on and enhancing DOTS to meet the TB-related Millennium Development Goals. WHO/HTM/TB/2006.368. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. 45. Li T S, Tubiana R, Katlama C, Calvez V, Ait M H, Autran B. Long-lasting recovery in CD4 T-cell function and viral-load reduction after highly active antiretroviral therapy in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998; 351: 1682-1686. 46. Wendland T, Furrer H, Vernazza P L, et al. HAART in HIV-infected patients: restoration of antigenspecific CD4 T-cell responses in vitro is correlated with CD4 memory T-cell reconstitution, whereas improvement in delayed type hypersensitivity is related to a decrease in viraemia. AIDS 1999; 13: 1857-1862. 47. Foudraine N A, Hovenkamp E, Notermans D W, et al. Immunopathology as a result of highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients. AIDS 1999; 13: 177-184. 48. Kampmann B, Tena-Coki G N, Nicol M P, Levin M, Eley B. Reconstitution of antimycobacterial immune responses in HIV-infected children receiving HAART. AIDS 2006; 20: 1011-1018. 49. Lawn S D, Myer L, Bekker L G, Wood R. Tuberculosis-associated immune reconstitution disease: incidence, risk factors and impact in an antiretroviral treatment service in South Africa. AIDS 2007; 21: 335-341. 50. Lawn S D, Bekker L G, Miller R F. Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections in HIV-infected individuals receiving antiretrovirals. Lancet Infect Dis 2005; 5: 361-373. 51. Lawn S D, Kranzer K, Wood R. Antiretroviral Therapy for Control of the HIV-associated Tuberculosis Epidemic in Resource-Limited Settings. Clin Chest Med 2009; 30: 685-699. 52. Lawn S D, Wood R, De Cock K M, Kranzer K, Lewis J J, Churchyard G J. Antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in the prevention of HIV-associated tuberculosis in settings with limited health-care resources. Lancet Infect Dis 2010; 10: 489-498. 53. Samandari T. Preliminary results of the Botswana isoniazid preventive therapy (IPT) clinical trial. 40th Union World Conference on Lung Health, Cancun, Mexico, December 2009. Special symposium. (check not published in Abstract Book. Alternative 77 reference?) 54. Golub J E, Durovni B, King B S, et al. Recurrent tuberculosis in HIV-infected patients in Rio de Janeiro, Brazil. AIDS 2008; 22: 2527-2533. 55. Girardi E, Sabin C A, d’Arminio M A, et al. Incidence of tuberculosis among HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy in Europe and North America. Clin Infect Dis 2005; 41: 1772-1782. 56. Lawn S D, Badri M, Wood R. Tuberculosis among HIV-infected patients receiving HAART: long term incidence and risk factors in a South African cohort. AIDS 2005; 19: 2109-2116. 57. Brinkhof M W, Egger M, Boulle A, et al. Tuberculosis after initiation of antiretroviral therapy in low-income and high-income countries. Clin Infect Dis 2007; 45: 1518-1521. 58. Moore D, Liechty C, Ekwaru P, et al. Prevalence, incidence and mortality associated with tuberculosis in HIV-infected patients initiating antiretroviral therapy in rural Uganda. AIDS 2007; 21: 713-719. 59. Lawn S D, Myer L, Bekker L G, Wood R. Burden of tuberculosis in an antiretroviral treatment programme in sub-Saharan Africa: impact on treatment outcomes and implications for tuberculosis control. AIDS 2006; 20: 1605-1612. 60. Lawn S D, Myer L, Edwards D, Bekker L G, Wood R. Short-term and long-term risk of tuberculosis associated with CD4 cell recovery during antiretroviral therapy in South Africa. AIDS 2009; 23: 1717-1725. 61. Mukadi Y D, Maher D, Harries A. Tuberculosis case fatality rates in high HIV prevalence populations in sub-Saharan Africa. AIDS 2001; 15: 143152. 62. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a publc health approach (2010 revision). Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www. who.int/hiv/pub/arv/adult/en/index.html. Accessed 63. Abdool Karim S S, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010; 362: 697-706. 64. Blanc F-X, Sok T, Laureillard D, et al. Significant enhancement in survival with early (2 weeks) vs late (8 weeks) initiation of highly active antiretroviral treatment (HAART) in severely immunosuppressed HIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis. Vienna, Austria: XVIII International AIDS Society Conference, July 2010 [Abstract THLBB1]. 65. Kranzer K, Houben R M, Glynn J R, Bekker L G, Wood R, Lawn S D. Yield of HIV-associated tuberculosis during intensified case finding in resourcelimited settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010; 10: 93-102. 66. Scano F, Vitoria M, Burman W, Harries A D, Gilks CF, Havlir D. Management of HIV-infected patients with MDR- and XDR-TB in resource-limited settings. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1370-1375. 67. Dheda K, Shean K, Zumla A, et al. Early treatment outcomes and HIV status of patients with extensively drug-resistant tuberculosis in South Africa: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 17981807. 78 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 68. Gandhi N R, Shah N S, Andrews J R, et al. HIV coinfection in multidrug- and extensively drugresistant tuberculosis results in high early mortality. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 80-86. 69. Andrews J R, Gandhi N R, Moodley P, et al. Exogenous reinfection as a cause of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in rural South Africa. J Infect Dis 2008; 198: 1582-1589. 70. Pacheco A G, Durovni B, Cavalcante S C, et al. AIDS-related tuberculosis in Rio de Janeiro, Brazil. PLoS ONE 2008; 3: e3132. 71. Wood R, Middelkoop K, Myer L, et al. Undiagnosed tuberculosis in a community with high HIV prevalence: implications for tuberculosis control. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 87-93. 72. Middelkoop K, Wood R, Myer L, et al. Widespread ART is associated with decline in TB prevalence. Cape Town, South Africa: 5th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, July 2009 [Abstract WELBB105]. 73. Middelkoop K, Bekker L G, Myer L, et al. Antiretroviral program associated with reduction in untreated prevalent tuberculosis in a South African township. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 10801085. 74. Sanne I, Orrell C, Fox M P, et al. Nurse versus doctor management of HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy (CIPRA-SA): a randomised noninferiority trial. Lancet 2010; 376: 33-40. 75. Egwaga S M, Cobelens F G, Muwinge H, Verhage C, Kalisvaart N, Borgdorff M W. The impact of the HIV epidemic on tuberculosis transmission in Tanzania. AIDS 2006; 20: 915-921. 76. Corbett E L, Charalambous S, Fielding K, et al. Stable incidence rates of tuberculosis (TB) among human immunodeficiency virus (HIV) negative South African gold miners during a decade of epidemic HIVassociated TB. J Infect Dis 2003; 188: 1156-1163. 77. Granich R M, Gilks C F, Dye C, De Cock K M, Williams B G. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet 2009; 373: 48-57. 78. Lawn S D, Harries A D, Anglaret X, Myer L, Wood R. Early mortality among adults accessing antiretroviral treatment programmes in sub-Saharan Africa. AIDS 2008; 22: 1897-1908. 79. Nachega J B, Chaisson R E, Goliath R, et al. Randomized controlled trial of trained patientnominated treatment supporters providing partial directly observed antiretroviral therapy. AIDS 2010; 24: 1273-1280. 80. Severe P, Juste M A, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010; 363: 257-265. 81. Williams B G, Granich R, De Cock K M, Glaziou P, Sharma A, Dye C. Antiretroviral therapy for tuberculosis control in nine African countries. Proc Nat Acad Sci USA 2010; 107: 19485-19489. 82. World Health Organization, Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Guidance on providerinitiated HIV testing and counselling in health facilities. Geneva, Switzerland: WHO/UNAIDS, 2007. http://www. who.int/hiv/pub/guidelines/9789241595568_en.pdf Accessed February 2011 83. Harries A D, Zachariah R, Lawn S D. Providing HIV care for co-infected tuberculosis patients: a perspective from sub-Saharan Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 6-16. 84. Lugada E, Millar D, Haskew J, et al. Rapid implementation of an integrated large-scale HIV counseling and testing, malaria, and diarrhea prevention campaign in rural Kenya. PLoS ONE 2010; 5: e12435. 85. Harries A D, Zachariah R, Corbett E L, et al. The HIV-associated tuberculosis epidemic—when will we act? Lancet 2010; 375: 1906-1919. 86. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIVinfected persons. Cochrane Database Syst Rev 2010; (1): CD000171. 87. Golub J E, Saraceni V, Cavalcante S C, et al. The impact of antiretroviral therapy and isoniazid preventive therapy on tuberculosis incidence in HIVinfected patients in Rio de Janeiro, Brazil. AIDS 2007; 21: 1441-1448. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 79 INT J TUBERC LUNG DIS 16(1):4–5 © 2012 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0419 Перспективы Почему молекулярная диагностика лекарственноустойчивого туберкулеза улучшает исходы ведения больных? Лекарственно-устойчивые формы туберкулеза (ТБ), особенно ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), представляют собой серьезную глобальную проблему общественного здравоохранения.1 Согласно расчетным данным, в настоящее время в мире регистрируется более 5 миллионов случаев МЛУ-ТБ, и менее 1% нуждающихся в лечении больных фактически проходят соответствующий курс терапии.2 Одной из причин сложившегося положения является нехватка средств диагностики для выявления больных МЛУ-ТБ. Еще одним обстоятельством оказывается неполная доступность лечения среди пациентов с диагнозом МЛУ-ТБ: по настоящее время во всем мире насчитывается только 40 000 больных, которые когда-либо проходили курс лечения по поводу МЛУ-ТБ в рамках программной деятельности.3 Находит все более широкое применение в глобальном масштабе стремительное развитие методов молекулярной диагностики ТБ и лекарственно-устойчивых форм ТБ, которые приблизили наступление эры экспресс-тестирования на ТБ и определения устойчивости к рифампицину (RMP) (почти всегда ассоциируемой с МЛУ-ТБ).4 Всемирная организация здравоохранения рекомендовала пользоваться молекулярными методами исследований в качестве стандарта оказания помощи во всем мире при диагностировании ТБ и МЛУ-ТБ.5 В поддержку этих усилий выделяются финансовые средства, и соответствующие программы обеспечивают быстрое внедрение молекулярных методов тестирования для постановки диагноза ТБ и МЛУ-ТБ. Целью совершенствования диагностики является улучшение практики ведения больных и исходов лечения, особенно среди заболевших МЛУ-ТБ.6 Тем не менее, чтобы это стало возможным, нужно задействовать терапевтические программы для ведения МЛУ-ТБ, которые должны обладать необходимым потенциалом для выполнения задачи возросшего потока больных, выявленных благодаря использованию более современных средств диагностики. Без одновременного наращивания потенциала служб централизованного лечения МЛУ- ТБ все большее число пациентов будет выявлено с диагнозом этой формы болезни, однако они не будут иметь доступа к прохождению такого курса лечения. В этом исследовании на конкретном примере речь идет о больном из Южной Африки, где возникла упомянутая проблема. Южная Африка является страной с высоким бременем ТБ и высокими показателями МЛУ-ТБ.7 Препараты второго ряда появились в Южной Африке начиная с середины 1990-х годов, и в стране есть национальная программа лечения МЛУ-ТБ. Вместе с тем, эта программа обеспечивает охват лишь незначительной части населения, и по разным причинам пациенты с установленным диагнозом МЛУ-ТБ нередко вынуждены ждать своей очереди на прохождение соответствующего курса лечения. Доступность препаратов второго ряда также ограничена, особенно что касается циклосерина/ теризидона и парааминосалициловой кислоты.8 В последнее время по линии программы борьбы с ТБ в разных территориях Южной Африки, в том числе в Йоханнесбурге, в целях совершенствования диагностики ТБ и лекарственно-устойчивой формы ТБ была внедрена в практику аппаратура GeneXpert® MTB/RIF (Cepheid, Саннивейл, штат Калифорния, США).9 Женщина в возрасте 21 года была направлена в многопрофильную государственную больницу Йоханнесбурга по поводу психоза. До этого у нее была выявлена инфекция вируса иммунодефицита человека при количестве клеток CD4 в пределах 14 клеток/мкл. Ее начали лечить антиретровирусными препаратами, включая тенофовир, ламивудин и невирапин. Через шесть месяцев после первичного поступления у нее возникло лихорадочное состояние на фоне температуры 39°C, тахикардии 130 ударов/мин и недомогания. Картина рентгенографического исследования органов грудной клетки соответствовала признакам ТБ, и взятый у нее образец мокроты был направлен на микроскопию мазка и экспрессную молекулярную диагностику с помощью аппарата GeneXpert® MTB/RIF. 80 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Пациентка оказалась отрицательной по данным микроскопии мазка мокроты. Полученные через 48 ч после бактериоскопии результаты были направлены на экспресс-анализ, который подтвердил RMP-устойчивую форму M. tuberculosis. Состояние пациентки продолжало оставаться неудовлетворительным, а повторное определение количества клеток CD4 составляло 73 клетки/мкл при вирусной нагрузке на уровне 311 434 копий РНК/мл. Лечащие врачи предприняли попытку перевести ее в единственный стационар в Йоханнесбурге для централизованного лечения больных МЛУ-ТБ; однако ей было отказано по причине документированной устойчивости только к RMP, и ее лечащим врачам было рекомендовано дождаться результата по изониазиду (INH). Ввиду того, что ее мазок оказался отрицательным, дополнительный экспресс-анализ не проводился, а сроки ожидания подтвержденного результата исследования на устойчивость к INH совпадали со сроками получения данных традиционного культурального исследования. Ей было также отказано в поступлении в многопрофильную государственную больницу из-за нехватки боксированных отделений и неустановленного статуса лекарственной устойчивости. Пациентка находилась в тяжелом состоянии, и лечащие врачи приняли решение приступить к курсу ее лечения по поводу МЛУ-ТБ с применением канамицина (KM), этамбутола (EMB), пиразинамида (PZA), левофлоксацина (LVX) и этионамида (ETH). Поскольку теризидон был в наличии только в стационаре для больных МЛУТБ, не было возможности включить этот препарат в схему ее лечения. При посещении аптеки, отпускающей ПТП, с целью получить свои препараты ей не выдали ни LVX, ни KM. Она стала принимать EMB, PZA и ETH по месту жительства при поддержке единственного человека – своей матери без помощи лица, курирующего лечение, а также вне системы лечения под прямым наблюдением (DOT). Она проживала дома вместе со своими детьми раннего возраста, состояние которых было признано удовлетворительным по результатам первичного скрининга на ТБ. Ввиду того, что клиническое состояние пациентки продолжало ухудшаться, ее лечащий врач (GJ) попытался устроить ее в местную больницу под наблюдением специалиста с опытом лечения больных МЛУ-ТБ вне действующей программы. Через 14 дней ей предложили лечь в эту больницу. Там из-за перебоев с лекарственным обеспечением ее пролечивают INH, RMP, PZA, EMB, KM и офлоксацином по поводу МЛУ-ТБ. Она остается в тяжелом состоянии и поступает в больницу, а симптомы психоза продолжают нарастать. Административные установки, предусматри- вавшие обязательное наличие устойчивость к ОБОИМ препаратам (INH и RMP) до того, как начинать соответствующий курс лечения по поводу МЛУ-ТБ в рамках программы, стал причиной субоптимальной стратегии лечения. Из-за этого здоровье пациентки и общины оказалось под угрозой, и были нарушены важнейшие принципы охраны общественного здоровья. Представленный здесь клинический случай является трагическим примером того, что может произойти на самом деле, когда диагностика ТБ совершенствуется, а положительных сдвигов в централизованном лечении МЛУ-ТБ не происходит. Несмотря на то, что это один из первых таких случаев, информация о котором была опубликована, возникают сомнения, что это уникальная история одного больного. В сущности, у этой больной был доступ к улучшенным методам диагностики ТБ и МЛУ-ТБ, но ей было отказано в получении адекватного лечения, как только был выставлен диагноз. Сотрудники программы по ведению МЛУ-ТБ не хотели заниматься ее лечением до получения документированного подтверждения устойчивости к INH, но многопрофильная больница отказалась ее лечить на том основании, что у нее было документальное подтверждение устойчивости к RMP, оставив пациентку без должного внимания с точки зрения терапии и, в конечном итоге, обрекая на субоптимальный режим и неадекватную поддержку в лечении за рамками централизованной программы. Это должно служить предупредительным сигналом о том, что может ожидать больных, когда совершенствование диагностики МЛУ-ТБ не сопровождается аналогичными улучшениями организации ведения заболевших. Назрела необходимость более систематического изучения этой проблемы, однако данный пример демонстрирует потенциал тревожной тенденции. Если технологию молекулярной диагностики внедряют в учреждениях, в которых адекватное лечение недоступно, и пациентам будет выставлен диагноз, но не будет средств для назначения оптимального курса лечения их заболевания. Существует немало клинических последствий такой ситуации. Кроме того, имеют место здравоохранительные и этические последствия диагностирования МЛУ-ТБ и отсутствуют реальные предложения пройти курс лечения болезни и не допустить формирование штаммов с широкой лекарственной устойчивостью. На основании этого случая становятся очевидными некоторые практические шаги. Во-первых, необходимо обращать внимание руководителей программ лечения МЛУ-ТБ на значение положительных результатов определения устойчивости Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” к RMP с помощью аппарата GeneXpert® MTB/RIF, и в национальных и международных руководствах должно быть четко прописано, что означает положительный результат исследования. Во-вторых, и что представляется еще более важным, масштабы реализации программ лечения МЛУ-ТБ должны быть в срочном порядке расширены во избежание отсрочек в начале соответствующего курса лечения. И, наконец, адекватные схемы лечения и поддержка в организации DOT в рамках программной деятельности должны быть обеспечены всем пациентам, проходящим курс лечения по поводу МЛУ-ТБ для достижения успешных исходов. Приведенный конкретный пример не является призывом к торможению процесса совершенствования диагностики ТБ. Доступные в настоящее время молекулярные методы диагностики ТБ и лекарственно-устойчивых форм ТБ служат важным дополнением к проводимой противотуберкулезной работе на современном этапе. Напротив, разбор данного клинического случая представлен как не терпящий отлагательства призыв обеспечить выделение дополнительных ресурсов на нужды централизованного ведения пациентов с лекарственно-устойчивым ТБ, а также на соответствующее обновление национальных методических рекомендаций в целях их претворения в жизнь. Если этим не заниматься, то тысячи людей, скорее всего, постигнет та же учесть. GREG JONSSON* JENNIFER FURIN † *Нейропсихиатрическая клиника Luthando для ВИЧ-инфицированных лиц Академическая больница Chris Hani Baragwanath Соуэто, Южная Африка †Отдел научных исследований по проблеме ТБ, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, штат Огайо, США эл. почта: jjf38@case.edu Библиография 1. Gandhi N R, Nunn P, Dheda K, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet 2010; 375: 1830-1843. 2. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. WHO/HTM/ TB/2010.3. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 3. Institute of Medicine. Addressing the threat of drug resistant tuberculosis: a realistic assessment of the challenge. Workshop Summary. Washington DC, USA: IOM, 2009. 4. Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-1015. 5. World Health Organization. Roadmap for 81 rolling out Xpert MTB/RIF for rapid diagnosis of TB and MDR-TB. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www. who.int/tb/laboratory/roadmap_xpert_mtb-rif.pdf Accessed October 2011. 6. Bowles E C, Freyée B, van Ingen, J, et al. Xpert MTB/RIF®, a novel automated polymerase chain reaction-based tool for the diagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 988-989. 7. Stop TB Partnership. South African National AIDS Council ponders name change as HIVTB rises up the agenda. Geneva, Switzerland: Stop TB Partnership, May 2011 http://www.stoptb.org/news/ stories/2011/ns11_034.asp . Accessed October 2011. 8. Grobusch M P. Drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in southern Africa. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 180-185. 9. Boehme C C, Nicol M P, Nabeta P, et al. Feasibility, diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet 2011; 377: 1495-1505. 82 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(12):1567–1571 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0392 Published online 13 October 2011 ПЕРСПЕКТИВЫ Диагностический тест Xpert® MTB/RIF для национальных программ борьбы с туберкулезом в странах с низким уровнем доходов: когда, где и как? A. Trébucq, D. A. Enarson, C. Y. Chiang, A. Van Deun, A. D. Harries, F. Boillot, A. Detjen, P. I. Fujiwara, S. M. Graham, I. Monedero, I. D. Rusen, H. L. Rieder Институт при Международном союзе борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями, Париж, Франция РЕЗЮМЕ Диагностический тест Xpert® MTB/RIF открывает новые и важные возможности в диагностике туберкулеза (ТБ) с отрицательным результатом исследования мазка мокроты и/ или в определении устойчивости к рифампицину (RMP), и многие специалисты выступают за быстрое и широкое внедрение данного метода. Этот простой тест можно внедрить в практику почти повсеместно – тем более что он позволяет получить готовые результаты через несколько часов. Тем не менее, страны с низким уровнем доходов населения (СНД) сталкиваются с такими серьезными препятствиями, как стоимость теста, средовые ограничения (стабильное и регулярное энергоснабжение, адекватный температурный режим внутри помещений) и трудности, связанные с поставками, техобслуживанием и ремонтом. Несмотря на то, что этот тест может оказаться наиболее подходящим для крупных специализированных стационаров, необходимо провести операционные исследования для его оценки и определения дополнительной отдачи по сравнению с высококачественной микроскопией мазка мокроты и клиническими алгоритмами, прежде чем применять его на периферийном уровне. В то же В последние годы ощущался повышенный интерес к исследованиям и научным достижениям в области поиска новых средств диагностики туберкулеза (ТБ). Не так давно была разработана автоматизированная тест-система Xpert® MTB/RIF test (GeneXpert, Cepheid, Саннивейл, штат Калифорния, США), в основе которой лежит амплификация нуклеиновых кислот и которая представляется весьма перспективной для использования на периферийном уровне служб здравоохранения для время, прямая микроскопия должна оставаться изначальным диагностическим тестом в отношении лиц с подозрением на ТБ. В большинстве СНД распространенность устойчивости к RMP среди новых случаев заболевания ТБ является очень низкой; поэтому результат исследования методом Xpert MTB/RIF на устойчивость к RMP необходимо всегда подтверждать другим тестом. Вместе с тем, среди населения с высоким риском развития устойчивости к RMP (>15%) прогностическая ценность положительного результата определения устойчивости к RMP методом Xpert MTB/RIF является высокой, и выявленная резистентность к RMP служит отличным косвенным показателем ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Данный аналитический метод должен широко использоваться именно с этой целью тогда и только тогда, когда существуют все возможности для лечения МЛУ-ТБ, причем как из соображений этики, так и с точки зрения снижения риска возникновения ТБ с широкой лекарственной устойчивостью. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; средства диагностики; метод GeneXpert; страны с низким уровнем доходов; метод Xpert® MTB/RIF постановки диагноза ТБ и выявления устойчивости к рифампицину (RMP).1,2 После одобрения в сентябре 2010 г. этого диагностического теста Консультативной группой ВОЗ по стратегии и техническим вопросам, связанным с ТБ (КГСТ-ТБ), Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) активно поддерживала идею его «раскрутки» и крупномасштабного внедрения в практику.3 Диагностический тест MTB/RIF представляет собой аналитический метод, предусматривающий Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” пример для обнаружения инфекции Staphylococcus aureus и менингита, вызываемого энтеровирусами, и на данном этапе разрабатываются и другие варианты применения этого метода. Простота проведения анализа позволяет обеспечить его внедрение практически повсеместно; этот метод анализа не имеет ничего общего с культуральными исследованиями, требующими наличие специального и дорогостоящего лабораторного оснащения. Тест позволяет получить готовый результат через несколько часов, что дает огромные преимущества по сравнению с методом посева мокроты. Однако некоторые характеристики этого диагностического средства могут оказаться причиной возникновения оперативных проблем, а именно: срок хранения картриджей составляет всего лишь 18 месяцев, требуется устойчивое энергообеспечение, прибор необходимо ежегодно перекалибровывать, предельная температура является критической, субсидированная стоимость одного анализа, включая затраты на оборудование и перекалибровку, составляет примерно 20 долл. США,3 и в связи с безопасным удалением больших объемов отработанных пластиковых картриджей могут возникать трудности.4 Необходимо обратить внимание на важнейшие вопросы, чтобы извлечь максимальную пользу из этого диагностического теста для реального улучшения контроля ТБ и ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В основном это такие вопросы: «Когда, где и как следует пропагандировать диагностический тест MTB/RIF для использования в рамках Национальной программы борьбы с туберкулезом (НПТ) и, в частности, в странах с низким уровнем доходов населения (СНД)». Следует четко обозначить характеристику этого теста в зависимости от его предназначения – диагностики ТБ или диагноза устойчивости к RMP. ПОСТАНОВКА ДИАГНОЗА ТБ С ПОМОЩЬЮ ТЕСТА XPERT MTB/RIF По имеющимся данным демонстрационных исследований, координированных Фондом по внедрению новых диагностических технологий (FIND), специфичность теста MTB/RIF при диагностике ТБ является очень высокой (97-100%).6,7 Чувствительность теста оказалась разной при обследовании больных ТБ легких, результаты анализа мокроты у которых были положительными по данным микроскопии мазка мокроты и культурального исследования, и при обследовании тех, у которых были положительные результаты только по данным культурального исследования. Если принимать посев мокроты за золотой стандарт, то чувствительность 83 соответствует >95% для положительных образцов по данным прямой микроскопии мазка мокроты и колеблется в диапазоне от 65% до 77% при отрицательном результате прямой микроскопии мазка мокроты,6-9 причем дополнительное повышение чувствительности имеет место за счет увеличения количества тестов с одного до трех. Несмотря на то, что отрицательный результат анализа MTB/RIF не исключает вероятность постановки диагноза ТБ, этот тест обладает гораздо более высокой чувствительностью по сравнению с микроскопией мазка мокроты при выявлении бактериологически положительного ТБ легких. Это особенно важно для пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Члены КГСТ-ТБ выступили в поддержку выводов, сделанных Экспертной группой ВОЗ,10 отметив, что «тест MTB/RIF должен использоваться в качестве начального диагностического теста у лиц с подозрением на МЛУ и ВИЧ-ассоциированный ТБ». Означает ли это утверждение, что в странах к югу от пустыни Сахара, где ВИЧ-инфекция у больных ТБ встречается особенно часто и где расположены две трети СНД (табл.1), каждый больной с подозрением на ТБ должен пройти обследование с использованием теста MDR/RIF? Хотя в подготовленном ВОЗ документе о внедрении в практику теста MTB/RIF3 прямо сказано о том, что нужно поддерживать действие сети микроскопии, и все же микроскопии мазка мокроты, как ни странно, отводится второстепенная роль после метода MTB/RIF или даже рентгенографического скрининга; микроскопия остается на первых ролях только на случай тестирования после проведенного лечения. Несмотря на это, даже в СНД с высокой распространенностью ВИЧ было бы неосмотрительно на этом этапе пытаться заменить микроскопию мазка мокроты в периферийных лечебных учреждениях диагностическим тестом MTB/RIF по нескольким причинам: • использование аналитического метода допустимо в лабораториях, температура воздуха внутри которых постоянно ниже 30°C. Для основной доли тропических стран это означает, что должны быть постоянно включены кондиционеры воздуха, что в настоящее время невозможно в большинстве периферийных лабораторий в СНД; • стоимость одного анализа MTB/ RIF в размере 20 долл. США2 – это слишком дорого и намного (в 40 раз) дороже, чем 0,5 долл. США за два исследования мазка мокроты (что соответствует капитальным и текущим затратам; в данном случае не учитываются 84 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 1. Расчетный % всех новых случаев ТБ с диагнозом МЛУ-ТБ с распределением по стране с низким уровнем доходов населения11 Страны с низким уровнем доходов: Валовой национальный доход < 995 долл. США на душу населения* МЛУ-ТБ % МЛУ-ТБ % Афганистан 2,8 Лаосская Народно-Демократиче- 1,9 ская Республика Бангладеш 2,2 Либерия 0,9 Бенин 0,3 Мадагаскар 0,5 Буркина-Фасо 0,9 Малави 1,8 Бурунди 1,8 Мали 0,9 Камбоджа 0,0 Мавритания 0,9 Центральноафриканская 1,1 Республика Мозамбик 3,5 Чад 0,9 Мьянма 4,2 Коморские Острова 0,9 Непал 2,9 Конго, Демократическая 1,8 Республика Нигер 0,9 Эритрея 0,9 Руанда 3,9 Эфиопия 1,6 Сьерра-Леоне 0,9 Гамбия 0,5 Соломоновы Острова 1,9 Гана 0,9 Сомали 0,9 Гвинея 0,6 Таджикистан 16,5 Гвинея-Бисау 0,9 Танзания 1,1 Гаити 2,0 Того 0,9 Кения 0,0 Уганда 0,5 Корея, Демократическая 2,2 Республика Замбия 1,8 Кыргызстан Зимбабве 1,9 12,5 *Всемирный банк, http://data.worldbank.org/about/country-classifications/country-and-lending-groups. ТБ = туберкулез; МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью. трудозатраты и прирост эффективности, которые, судя по всему, говорят в пользу метода GeneXpert); правительства или пациенты столкнутся с большими трудностями при финансировании расходов в таком объеме, и поэтому если прекратится внешняя финансовая помощь, работа всех диагностических лабораторий по исследованиям на ТБ остановится; • даже в случае наличия финансовых средств (и на какой период?) регулярные поставки и бесперебойное наличие расходных материалов окажутся проблематичными для многих периферийных лечебных учреждений изза короткого срока хранения тест-катриджей (18 месяцев); эти расходные материалы должны регулярно импортироваться, тогда как окрашивающие растворы для микроскопии можно легко приготовить на региональном уровне; • задача поддержания реализации этого метода на практике может оказаться трудной, так как в большинстве СНД часто бывают перебои с электроснабжением и колебания напряжения в электросети. Будет непросто направлять модули внутри прибора на ежегодную калибровку, а сами катриджи громоздкие, и их техобслуживание при максимальной температуре хранения 28°C нецелесообразно в большинстве периферийных центров в тропических странах. Несмотря на то, что обеспечение широкого распространения тест-системы MTB/RIF на уровне периферийных лечебных учреждений может оказаться затруднительным, представляется возможным предложить этот диагностический тест в достаточно сжатые сроки центральным областным или территориальным специализированным больницам, на базе которых можно и нужно организо- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” вать дополнительные услуги для пациентов. После получения отрицательного результата исследования мазка мокроты постановка теста MTB/RIF могла бы сыграть полезную роль при диагностировании, если есть все основания подозревать ТБ у подлежащих дообследованию больных на основании клинической картины и/или рентгенологически определяемых изменений в органах грудной клетки. Это особенно актуально в отношении детей, если у них удается взять подходящий образец мокроты.12 Молекулярная технология также облегчит процедуру транспортировки мокроты из одного периферийного лечебного учреждения в специализированный центр. Начало обследования в специализированных стационарах во всех случаях с микроскопии мазка мокроты позволит техникам-лаборантам сохранять свой профессионализм в распознавании кислотоустойчивых бактерий на предметных стеклах, что действительно важно с точки зрения выявления случаев неэффективного лечения (тест MTB/RIF для этой цели непригоден). Использование этого диагностического теста на более периферийном уровне, то есть на базе районной больницы, обслуживающей население от 50 000 до 150 000 человек, потребует тщательного проведения операционного исследования с целью оценить осуществимость и эффективность этой новой технологии по сравнению с сочетанным применением рутинной и оптимизированной микроскопии мазка мокроты и клинического алгоритма в качестве диагностики на начальном этапе обследования. Руководством к действию в исследованиях такого рода мог бы служить недавно разработанный механизм оценки воздействия (МОВ), который применительно к новым средствам диагностики обращает внимание на эффективность, принципы справедливости, системы здравоохранения, расширение масштаба, а анализ политики, в свою очередь, мог бы задавать тон исследованиям такого рода.13 Будет также важно убедить врачей и особенно Глобальный фонд борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией оказать содействие в расширении масштабов использования этого метода.14 ОПРЕДЕЛЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ К РИФАМПИЦИНУ С ПОМОЩЬЮ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА XPERT MTB/RIF С технической точки зрения, тест MTB/RIF позволяет обеспечить децентрализацию усилий по определению формы ТБ, устойчивой к рифампицину (RMP), что служит достаточным основанием для начала курса лечения МЛУ-ТБ (к такой схеме всегда следует добавлять изониазид, за исключением слу- 85 чаев резистентности, обусловленной мутациями в гене katG).15 Это серьезный шаг вперед, так как централизованная система диагностики МЛУ-ТБ существенным образом тормозила расширение масштабов борьбы с МЛУ-ТБ. КГСТ-ТБ выступает в поддержку выводов, сделанных Экспертной группой ВОЗ,10 отметив, что «тест MTB/RIF должен использоваться в качестве начального диагностического теста у лиц с подозрением на МЛУ-ТБ (или ВИЧассоциированный ТБ» [our italics] (check as meant?). Фраза «лица с подозрением на МЛУ-ТБ» нуждается в тщательном анализе и четком определении. Любой результат тестирования необходимо интерпретировать сообразно распространенности МЛУ-ТБ. Если считать установленной 95% чувствительность и 98% специфичность теста MTB/RIF при выявлении устойчивости к RMP,7 то прогностическая ценность положительного результата исследования составляет >90% при уровне распространенности устойчивости к RMP >15%, но равной только 32% при распространенности 1% и 49% при распространенности 2%. Во всех СНД распространенность устойчивости к RMP соответствует менее 5% среди пациентов, никогда ранее не проходивших лечения по поводу ТБ (при двух исключениях) и, по большей части, менее чем 2% (табл.).11 В отношении этих больных ТБ, никогда не принимавших противотуберкулезные препараты (ПТП), любой результат анализа с помощью MTB/RIF требует постановки альтернативной подтверждающей пробы для окончательного диагноза устойчивости к RMP. В группе пациентов, ранее проходивших лечение по поводу ТБ, как например, рецидивы или возобновившие терапии после отрыва, распространенность устойчивости нередко составляет около 10%. Решение вопроса о том, потребуется ли подтверждать положительный результат определения устойчивости к RMP, будет зависеть от уровня резистентности к RMP в стране применительно к этим конкретным группам. С другой стороны, среди пациентов, лечение которых оказалось неэффективным, или же они заболели вследствие контакта с источником инфекции МЛУ-ТБ, распространенность устойчивости к RMP обычно превышает 15%, и наличие единственного результата анализа методом MTB/RIF, как правило, бывает достаточным для решения о начале лечения МЛУ-ТБ. В африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, наблюдается самая высокая распространенность ВИЧ-инфекции в мире; наиболее тяжелая ситуация сложилась в южной части Африки. По всему континенту распространенность устойчивости к RMP среди никогда не леченных ранее больных ТБ составляет менее 4% независимо от уровня дохода.11 Фактические данные, свидетельствующие о взаимосвязи между МЛУ-ТБ и ВИЧ, 86 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” представляются в лучшем случае противоречивыми,16 исключая некоторые драматичные вспышки внутри лечебных учреждений.17 Поэтому, меры предосторожности, необходимые для интерпретации результата определения устойчивости к RMP, должны оставаться такими же независимо от того, является ли больной ТБ инфицированным или не инфицированным ВИЧ. Следовательно, нередко необходимо будет подтверждать полученный результат определения устойчивости к RMP. Категории пациентов, результат обследования которых с помощью теста MTB/ RIF говорит о наличии устойчивости к RMP, требуют подтверждения, и используемая с этой целью методика должна быть четко определена и точно описана. Соответствующие алгоритмы будут зависеть как от распределения групп риска, так и от возможностей действующей в каждой стране сети референс-лабораторий. Если образец мокроты нужно переслать в референс-лабораторию, то важное преимущество этого теста теряется, за исключением тех случаев, когда научные исследования свидетельствуют о повышении точности результата подтверждающего теста путем повторной постановки пробы MTB/RIF в той же лаборатории с использованием другого образца мокроты. Прежде чем приступить к дальнейшему распространению диагностического теста MTB/RIF, необходимо учитывать еще один фактор и, следовательно, порядок выявления случаев МЛУ-ТБ: согласно современной логике, НПТ обязана обеспечить достижение высокого процента излечения до того, как сосредоточиться на расширении мероприятий по выявлению случаев во избежание возможного ухудшения ситуации.18 Этому требованию также отведено соответствующее место в заявленном ВОЗ перечне приоритетных задач, в котором в качестве первой задачи значится достижение 85% излечения случаев с положительным результатом исследования мазка мокроты (БК+), и вторая задача состоит в выявлении 70% случаев с БК+.19 Если мы обнаружим большее число случаев МЛУ-ТБ, то нашим моральным долгом будет создание потенциала для хорошо организованного лечения с самого начала; более того, как сказано в недавно вышедшем руководстве ВОЗ, «люди не должны проходить диагностическое тестирование при отсутствии лечения, если от них не получено информированное согласие».20 Это далеко не простая задача; очень сложно реализовать ведение МЛУ-ТБ в рамках программной деятельности, равно как и очень трудно расширить масштабы качественного лечения МЛУ-ТБ по причинам следующего порядка: • обеспечение доступности препаратов второго ряда (ПВР) гарантированного качества представляет собой огромную проблему. Нехватка ПВР по линии НПТ – общераспространенное явление. Эти ограничения не ассоциируются исключительно с трудностями управления на общенациональном уровне. Эта проблема в значительно большей мере возникает из-за того, что ПВР на данном этапе не производятся в достаточном количестве для удовлетворения потребностей рынка. Такая опасная ситуация могла бы оказаться еще хуже в случае резкого повышения спроса вследствие улучшения показателей выявления заболевших ввиду появления новых тест-систем. Необходимо проводить более активную информационноразъяснительную работу, оказывая постоянное давление на фирмы-изготовители, в целях инвестирования в НИР и/или наращивания их производственных мощностей; • наблюдается рост цен на ПВР, что приводит к дефициту бюджетов НПТ, и к решению этой проблемы необходимо подключать такие институциональные механизмы, как Специальный комитет по динамике рынка и товарам при Совете Глобального фонда; • задержки в разработке новых, эффективных препаратов для больных МЛУ-ТБ: несмотря на усилия Глобального альянса по разработке противотуберкулезных препаратов на создание новых ПТП выделяются слишком незначительные средства; новые потенциальные композиции, такие как TMC-207, PA-824 и OPC-67683, вряд ли будут доступны в ближайшем будущем для повсеместного использования;21 • процент успеха рекомендуемых в настоящее время ВОЗ схем лечения МЛУ-ТБ редко превышает 60%; отрыв от лечения, неэффективное лечение и смерть – все эти неблагоприятные исходы лечения регистрируются слишком часто.15 Это имеет место даже в тех территориях, где предпринимались значительные меры к тому, чтобы обстоятельно решать вопросы организации лечения больных МЛУТБ. Нужны новые, укороченные курсы лечения с более высокой эффективностью. Как результат этих серьезных трудностей и значительных ограничений в организации излечения больных МЛУ-ТБ все больше и больше стран сообщают о случаях ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и число случаев ШЛУ-ТБ постоянно растет.22 Очевидная настоятельная необходимость в расширении масштабов диагностирования МЛУ-ТБ одновременно наталкивается на ощутимую проблему неэффективного ведения больных. Ситуация может только ухудшиться, если Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” отсутствует связь между диагностикой МЛУ-ТБ и надлежащим ведением диагностированных больных. Неудовлетворительное лечение МЛУ-ТБ является прямым предвестником ШЛУ-ТБ, равно как и плохое лечение новых случаев ТБ приводит к развитию МЛУ-ТБ.23 Если мы соглашаемся с предположением, что высококачественное лечение МЛУ-ТБ является недостижимым предварительным условием,24 то перед нами встает задача вычленения территорий, в которых НПТ обеспечивает правильное ведение своих пациентов, и только тогда мы должны запрашивать самые лучшие методы определения лекарственной чувствительности. Ответ на этот вопрос будет разным в зависимости от конкретной страны, потенциала НПТ и возможностей страны обеспечить качественное лечение МЛУ-ТБ. В таком случае сложившуюся ситуацию необходимо анализировать отдельно и применительно к каждой стране и даже для каждого промежуточного уровня; решения должны приниматься с учетом результата анализа расширенных масштабов оказания качественных услуг в перспективе. Создание дополнительных баз для лечения МЛУ-ТБ должно неизменно планироваться весьма тщательно и очень постепенно.25 ВЫВОД В целях расширения масштабов борьбы с МЛУТБ мы должны на приоритетной основе сосредоточить внимание на предупреждении возникновения свежих случаев МЛУ-ТБ. Хорошо работающая НПТ должна быть поставлена во главу угла, и это предварительное условие должно постоянно соблюдаться. Проблема лечения больных МЛУ-ТБ не должна отвлекать внимание НПТ от главного направления ее усилий по излечению заболевших ТБ и, тем самым, по профилактике формирования устойчивости к RMP.26 В СНД выявление случаев на основании результатов микроскопии мазка мокроты наряду с клиническим алгоритмом должно оставаться краеугольным камнем в диагностике ТБ на всех уровнях. В большинстве территорий диагностический тест MTB/RIF должен рассматриваться на данном этапе в качестве последующего после микроскопии анализа, и его использование следует, в частности, поощрять в тех местах, где распространенность ВИЧ высока, чтобы можно было улучшить диагностику ТБ среди лиц с отрицательным результатом исследования мазка мокроты. Несмотря на то, что этот тест можно было бы в сжатые сроки внедрить в практику крупных специализированных стационаров 87 в СНД с учетом его ограничений, стоимости (даже если она, как предполагается, упадет), трудностей с поставками и проблемами техобслуживания и ремонта, – все эти препятствия пока что перевешивают те преимущества, которые удастся получить в итоге внедрения этого аналитического метода на более периферийном уровне. Крайне необходимы операционные исследования вокруг диагностического теста MTB/RIF, чтобы тщательно взвесить все «за» и «против» его децентрализованного использования на районном уровне. Хотя положительный результат исследования на Mycobacterium tuberculosis и является достаточным при постановке диагноза ТБ, в целях диагностирования устойчивости к RMP полученные результаты должны быть внимательно интерпретированы с учетом ее ожидаемой распространенности, включая проведение тщательной оценки индивидуального и популяционного риска развития устойчивости к RMP. Затем эти данные нужно подтвердить путем постановки другой пробы, если больной не относится к группе высокого риска по МЛУ-ТБ. Расширенное диагностирование устойчивости к RMP должно быть связано с организацией высококачественной работы служб лечения МЛУТБ из этических соображений и в целях профилактики развития ШЛУ-ТБ. Это важный момент для эффективного противодействия ТБ. Прогресс, достигнутый в области молекулярной технологии с появлением таких тест-систем, как Xpert MTB/RIF, эксплуатация которых не требует создания особых условий внешней среды, сулит огромные ожидаемые выгоды в плане совершенствования диагностики ТБ и характеристики МЛУТБ. Мы вправе надеяться на то, что уже в недалеком будущем связанные с этим тестом ограничения будут преодолены, и появится возможность применять эту новую технологию где угодно и даже в самых отдаленных районах СНД, которые ощущают на себе основное бремя болезни. Выражение признательности Авторы благодарят коллег из МСБТЛЗ, внесших дополнительный вклад в написание этой статьи: N Aït-Khaled, R Armengol, K Bissell, J A Caminero, G Cesari, S Chadha, R Dlodlo, E Heldal, S G Hinderaker, C McCauley, C Pierard, A Sreenivas, N Wilson. Библиография 1. Small P M, Pai M. tuberculosis diagnosis time for a game change. N Engl J Med 2010; 363: 10701071. 2. World Health Organization. Policy statement: automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: 88 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/2011.4. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 3. World Health Organization. Rapid implementation of the Xpert MTB/RIF diagnostic test. Technical and operational ‘How-to’. Practical considerations, WHO/HTM/TB/2011.2. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 4. Van Rie A, Page-Shipp L, Scott L, Sanne I, Stevens W. Xpert® MTB/RIF for point-of-care diagnosis of TB in high-HIV burden, resource-limited countries: hype or hope? Expert Rev Mol Diagn 2010; 10: 937-946. 5. Banada P P, Sivasubramani S K, Blakemore R, et al. Containment of bioaersol infection risk by the Xpert MTB/RIF assay and its applicability to point-ofcare settings. J Clin Microbiol 2010; 48: 3551–3557. 6. Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-1015. 7. Boehme C C, Nicol M P, Nabeta P, et al. Feasibility, diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet 2011; 377: 1495-1504. 8. Marlowe E M, Novak Weekley S M, Cumpio J, et al. Evaluation of the Cepheid Xpert MTB/RIF assay for the direct detection of Mycobacterium tuberculosis complex from respiratory specimens. J Clin Microbiol 2011; 49: 1621-1623. 9. Moure R, Munoz L, Torres M, Santin M, Martin R, Alcaide F. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis complex and rifampin resistance in smearnegative clinical samples by use of an integrated realtime PCR method. J Clin Microbiol 2011; 49: 1137–1139. 10. World Health Organization. Report of WHO Expert Group on automated real-time nucleic acid amplification technology for simultaneous and rapid detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/2011.4. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 11. World Health Organization. Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015. WHO progress report 2011. WHO/ HTM/TB/2011.3. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 12. Nicol M P, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in Cape Town, South Africa: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2011 Jul 15. [Epub ahead of print]. 13. Mann G, Squire S B, Bissell K, et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for tuberculosis diagnostic tools. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1518–1524. 14. The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. Scaling-up effective management of drug-resistant tuberculosis: information note. Geneva, Switzerland: Global Fund, 2011. http: // www.theglobalfund.org/documents/board/22/ BM22_13TRPRound10_Report_en.pdf. Accessed September 2011. 15. Van Deun A, Maug A K J, Hamid Salim M A, et al. Short, highly effective and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 684-692. 16. Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A systematic review. PLoS ONE 2009; 4: e5561. 17. Gandhi N, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575– 1580. 18. Grzybowski S, Enarson D. The fate of cases of pulmonary tuberculosis under various treatment programs. Bull Int Union Tuberc 1978; 53(2): 70-75. 19. World Health Organization. WHO tuberculosis programme: framework for effective tuberculosis control. WHO/TB/94.179. Geneva, Switzerland: WHO, 1994. 20. World Health Organization. Guidance on ethics of tuberculosis prevention, care and control. WHO/HTM/TB/2010.16. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 21. Ma Z, Lienhardt C, McIlleron H, Nunn A J, Wang X. Global tuberculosis drug development pipeline: the need and reality. Lancet 2010; 375: 2100– 2109. 22. Blower S, Supervie V. Predicting the future of XDR tuberculosis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 743. 23. Van Rie A, Enarson D. XDR tuberculosis: an indicator of public-health negligence. Lancet 2006; 368: 1554-1556. 24. World Health Organization. Checklist of prerequisites to country implementation of Xpert MTB/ RIF and key action points at country level. WHO/HTM/ TB/2011.12. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. 25. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency update 2008. WHO/HTM/ TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 26. Rusen I D, Aït-Khaled N, Alarcón E, et al. Cochrane systematic review of directly observed therapy for treating tuberculosis: good analysis of the wrong outcome. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 2: 120–121. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 89 INT J TUBERC LUNG DIS 15(7):892–898 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0601 Общегосударственный подход к лечению туберкулеза легких обращает вспять рост заболеваемости K. Blöndal,*† P. Viiklepp,‡ P. Blöndal,†§ A. Altraja¶ *Клиника легочных заболеваний, Клиники при Тартуском университете, Тарту, Эстония; †Отделение профилактики инфекционных заболеваний и борьбы с ними, Службы здравоохранения Рейкьявика, Исландия; ‡Национальный институт развития здравоохранения, Эстонский туберкулезный регистр, Эстония; §Университетская больница Landspitali, Отделение пульмонологии, Исландия; ¶Отделение пульмонологии, Тартуский университет, Эстония РЕЗЮМЕ ЗАДАЧА: Провести оценку воздействия общегосударственного подхода к лечению туберкулеза (ТБ) и наличия противотуберкулезных препаратов второго ряда (ПВР) на показатели нотификации случаев ТБ легких (ТБЛ) в целом и случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), принимая во внимание коинфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и возможности национальной экономики Эстонии. ДИЗАЙН: Ретроспективный анализ показателей нотификации и исходов лечения ТБЛ и МЛУ-ТБ в период 1998-2006 годов. РЕЗУЛЬТАТЫ: Произошло заметное снижение ежегодных показателей регистрации случаев как ТБЛ, так и МЛУ-ТБ, а именно: в среднем на 3,3 (P = 0,007) и 1,7 случаев (P = 0,008) на 100 000 населения соответственно. Всевозрастающее влияние лекарственного обеспечения ПВР на ежегодные понижающие тенденции было значительным в отношении как ТБЛ в целом, Под туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) подразумевается туберкулез (ТБ), вызываемый штаммами Mycobacterium tuberculosis, устойчивыми одновременно к изониазиду (INH) и рифампицину (RMP) при наличии или отсутствии резистентности к какимлибо другим препаратам, причем по сравнению с ТБ, не обладающему МЛУ, лечение этой формы болезни занимает более продолжительное время и предполагает прием дорогостоящих противотуберкулезных препаратов второго ряда (ПВР).1,2 Ежегодно во всем мире МЛУ-ТБ заболевают около 500 000 человек.3 Отклонение от установленной практики назначения или неправильное использование резервных ПТП может обусловить формирование штаммов туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), определяемого как МЛУ- так и МЛУ-ТБ (P = 0,003 и P = 0,025 соответственно). За период 1998-2006 гг. рост числа случаев сочетанной инфекции ТБ-ВИЧ (P = 0,009) оказал ощутимое воздействие на показатели нотификации как ТБЛ в целом, так и МЛУ-ТБ (P < 0,001 и P < 0,001 соответственно). Отрицательные последствия сочетанной инфекции ТБ-ВИЧ были нивелированы за счет обеспечения доступности ПВР, снижения показателя заболеваемости МЛУ-ТБ и роста валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения, что подтверждается данными многофакторного анализа. ВЫВОД: Повсеместный доступ к ПВР и согласованные усилия в рамках программной деятельности в масштабе страны способны, одновременно с ростом ВВП, переломить тенденцию повышения показателей регистрации случаев ТБЛ и МЛУ-ТБ в контексте развития эпидемии ВИЧ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ТБЛ; МЛУ-ТБ; Национальная программа борьбы с ТБ; Эстония ТБ при наличии добавочной резистентности к одному из препаратов фторхинолонового ряда и хотя бы к одному из трех инъецируемых ПВР (амикацину [AMK], капреомицину [CPM] или канамицину [KM]).1 Согласно данным четвертого доклада о реализации Глобального проекта по проблеме устойчивости к противотуберкулезным препаратам, вероятность развития устойчивости в той или иной форме возросла >4 раза, а шансы возникновения МЛУ-ТБ увеличились >10 раз у ранее леченных, чем у никогда не проходивших лечения пациентов.4 Помимо непосредственной связи с полученным ранее лечением лекарственно-устойчивые штаммы могут также легко передаваться от одного человека другому, как и лекарственно-чувствительные штаммы,5,6 и это обстоятельство ассоциируется с высокими показателями смертности, особенно среди больных, инфицированных вирусом имму- 90 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” нодефицита человека (ВИЧ).7,8 Больные с диагнозом МЛУ/ШЛУ-ТБ продолжают оставаться заразными более длительное время, так как конверсия мокроты происходит не так быстро, и успешное лечение в конечном итоге достигается реже, чем у больных, не страдающих резистентными формами.9-12 Несмотря на то, что лечение МЛУ- и ШЛУ-ТБ сопряжено с трудностями, настойчивость в клиническом ведении больных в рамках программы борьбы с ТБ может значительно улучшить исходы лечения, как это видно на примере пилотных проектов.13,14 По настоящее время какие-либо исследования по измерению воздействия практики ведения МЛУ/ ШЛУ-ТБ на показатели нотификации случаев туберкулеза легких (ТБЛ) и МЛУ-ТБ в общенациональном масштабе не проводились. Поэтому настоящее исследование было предпринято в Эстонии с тем, чтобы оценить влияние повсеместной доступности ПВР в рамках программы противотуберкулезной работы на уровень заболеваемости ТБ легких при наличии и отсутствии МЛУ. Была проведена оценка таких общеизвестных тесно связанных с заболеваемостью ТБ факторов, как ВИЧ-инфекция3 и состояние национальной экономики.15,16 ИЗУЧАЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И МЕТОДЫ Общий контекст исследования Эстония (с населением 1,3 миллиона человек) провозгласила свою независимость от Советского Союза в 1991 г. и стала членом Европейского Союза в 2004 году. В 2009 г., согласно данным Международного валютного фонда (МВФ), Эстония занимала сорок второе место среди европейских стран по объему валового внутреннего продукта (ВВП) при паритете покупательной способности (ППС) на душу населения (14 267 долл. США).17 К 1991 г. ВВП Эстонии, скорректированный по ППС, сократился с приблизительного паритета по состоянию на 1940 г. до примерно одной трети от паритета в Финляндии. Начиная с 1993 г. ВВП Эстонии на душу населения увеличивался в среднем на 6,6% в год.18 Политические и социально-экономические преобразования способствовали повышению показателя нотификации всех форм ТБ с 26,0 на 100 000 населения в 1991 г. до 59,2 в 1998 году.19 Национальная программа борьбы с туберкулезом (НПТ) стартовала в 1998 г. в целях противодействия эпидемии ТБ. Противотуберкулезные мероприятия в рамках НПТ начались в мае 1999 г., придя на смену традиционной структуре фтизиатрической службы, которая включала в себя большинство элементов стратегии DOTS, за исключением использования рекомендованных на международном уровне схем лечения, универсального доступа к противотуберкулезным препаратам и регулярной курации. Бо- лее того, после завершения политических и социально-экономических преобразований практика координации работы разных слагаемых фтизиатрических служб была прекращена. В основу организации НПТ были положены пять компонентов: 1)создание сети качественно функционирующих лабораторий по исследованиям на микобактериоз и ТБ, 2)формирование Эстонского туберкулезного регистра (ЭТР), 3)система централизованных закупок и распределения противотуберкулезных препаратов первого ряда (ППР), 4)лечение под прямым наблюдением (DOT) и 5)курирование работы фтизиатрических служб и обучение медицинских работников вопросам борьбы с ТБ. С июня 1999 г. закупки ППР стали проводиться в централизованном порядке специалистами НПТ, придя на смену разрозненной системе обеспечения препаратами по инициативе больниц и отдельных пациентов. Таким образом, в масштабе страны был решен вопрос согласования и курирования диагностики и лечения больных ТБ. Что касается МЛУ-ТБ, Эстония была отнесена к так называемой «горячей точке». ПВР для лечения лекарственно-устойчивого ТБ, в том числе МЛУ- и ШЛУ-ТБ, стали общедоступными с августа 2001 г., когда Комитет зеленого света (КЗС) одобрил общенациональный проект для лечения лекарственноустойчивого ТБ. Проект осуществлялся на базе уже действующих фтизиатрических служб в соответствии со стратегией DOTS. Наблюдение за ВИЧ-инфекцией в Эстонии проводится с 1987 года. Национальная программа профилактики ВИЧ/СПИДа в Эстонии впервые стартовала в 1992 году.20 Заявка страны на получение гранта от Глобального фонда борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией была одобрена на период 2003-2007 годов.21 Начиная с 2000 г. в Эстонии наблюдалась стремительно разрастающаяся эпидемия ВИЧ, и к 2006 г. страна занимала второе место в Европе по расчетной распространенности ВИЧ, которая составляла более 1% среди взрослого населения.21,22 Протокол исследования был одобрен Комитетом по этическим принципам проведения научных исследований с участием человека при Тартуском университете. Определения понятий Использовались стандартные определения Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” случаев ТБ, предложенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).23 Определения случаев МЛУ/ШЛУ-ТБ и исходов лечения соответствовали принятым ВОЗ и Рабочей группой по МЛУ-ТБ «Остановить ТБ».1,2,23 Вместо микроскопии мазка использовалось бактериологическое подтверждение по результатам посева мокроты; подтверждение случаев ТБ легких без МЛУ основывалось на определении лекарственной чувствительности (ОЛЧ), и в состав этой категории больных входили лица с диагнозом чувствительного ТБ или с устойчивостью возбудителя к какому-либо из препаратов, не ассоциируемых с МЛУ/ШЛУ-ТБ. Период проведения исследования Для анализа был взят период 1998-2006 гг. с учетом следующих соображений: 1) практика ведения ТБ в рамках программной деятельности не существовала до 1998 г., когда стартовала НПТ; 2) стандартная химиотерапия была реализована в масштабе страны с 1999 г.; 3) лечение МЛУ-ТБ стало повсеместно доступным в стране в 2002 г.; 4) качество работы сети лабораторий по исследованиям на ТБ стало гарантированным начиная с 1997 г. под эгидой супранациональной референслаборатории на базе Шведского института борьбы с инфекционными болезнями (SIIDS); и 5) культуральные исследования и ОЛЧ превратились в рутинную практику, и их результаты стали фиксироваться с 1998 года. Для оценки воздействия реализуемой стратегии DOTS и ведения МЛУ/ШЛУ-ТБ в масштабе страны на ситуацию с заболеваемостью туберкулезом в зависимости от доступности ПВР весь период исследования был поделен на две фазы – 1998-2001 гг. и 2002-2006 годы. Сбор данных База данных для этого исследования была создана с использованием базы данных ETR (Образовательно-технические ресурсы), которая постоянно обновляется на основании стандартизованных форм НПТ, регулярно заполняемых участвующими в лечении ТБ врачами и медсестрами. Изучаемые данные были заимствованы из базы данных ETR ответственным исполнителем темы и проанализированы при содействии персонала ETR и лечащими врачами в целях выверки результатов и восполнения недостающих данных. Данные о лекарственной устойчивости, результатах бактериоскопии и культуральных иссле- 91 дований были представлены Эстонской референслабораторией по исследованиям на туберкулез и микобактериоз (ERLTM). Мазки мокроты окрашивали по Цилю-Нельсену и/или люминофором. Посев мокроты делали на среду ЛевенштейнаЙенсена и жидкую питательную среду. В целях определения видовой принадлежности использовали такие тест-системы, как AccuProbeTM Rapid DNA Probe Test (экспресс-диагностика с использованием ДНК-зондов) (Gen-Probe Inc, Сан-Диего, штат Калифорния, США) и GenoType® MTBC (Hain LifeScience GmbH, Нерен, Германия). ОЛЧ проводилось методом пропорций с использованием системы BACTEC®460 (BD Diagnostic Instrument Systems, Спаркс, штат Мэриленд, США) для девяти препаратов: INH, RMP, этамбутол (EMB), стрептомицин (SM), AMK, KM, CPM, этионамид (ETH) и офлоксацин (OFX). Необходимый уровень компетентности при проведении микроскопии мазка мокроты, культуральных исследований и ОЛЧ возбудителя к INH, RMP, SM и EMB обеспечивался благодаря процедурам гарантии качества, организованным по инициативе ERLTM и SIIDC. Выборочная верификация результатов ОЛЧ возбудителя к KM, CPM, ETH, AMK и OFX осуществлялась силами SIIDC. Исходные данные о ВИЧ-инфекции в Эстонии были предоставлены специалистами Совета по здравоохранению.24 Систематический сбор данных о ВИЧ-статусе среди больных ТБ начался в 2001 году. Для расчета показателей на 100 000 населения использовались сведения о численности населения по состоянию на середину года по данным Статистического управления Эстонии.25 Данные, отражающие состояние национальной экономики, как например, валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения с учетом стандартов покупательной способности (СПС), были получены из Евростата26 и выражены в международных долларах в текущих ценах. Критерии включения и исключения Были включены все лица как из гражданского, так и пенитенциарного секторов, которые отвечали критериям ТБЛ за период 1999-2006 годов. При проведении анализа не учитывались больные внелегочным туберкулезом (ВЛТБ). Пациенты, отнесенные к категории «повторное лечение», не считая рецидивы, были исключены из общего числа больных, поскольку систематический сбор этих данных не проводился вплоть до 2001 года. Статистический анализ Проверка временных трендов проводилась по критерию Кокрана-Армитиджа на наличие тренда. 92 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Линейный регрессионный анализ использовался для оценки воздействия доступности ПВР и изменений в объеме ВВП на душу населения на ежегодные колебания показателей нотификации ТБ, а также влияния встречаемости ВИЧ-инфекции на показатели нотификации ТБЛ и МЛУ-ТБ. За уровень статистической значимости была принята величина 0,05. Все аналитические задачи выполнялись с использованием программного обеспечения SPSS® для статистической обработки, версия 17.0 (Статистический пакет для социальных наук (SPSS), Чикаго, штат Иллинойс, США). Средний возраст пациентов составлял 45,9 лет. В период 2001-2006 гг. 99,6% пациентов (3033/3045) было обследовано на ВИЧ. В течение 1998-2006 гг. заболеваемость ТБ с каждым годом снижалась в среднем на 3,3 случая/100 000 (7,02% ежегодно, P = 0,007). Показатель нотификации культурально подтвержденных случаев ТБ сократился с 37,5/100 000 в 1998 г., когда стартовала НПТ, до 23,7 в 2006 г., что соответствует среднему ежегодному падению заболеваемости на 0,4 случая/100 000 (6,7% ежегодно). Средняя доля культурально подтвержденных новых случаев и рецидивов составила 75,6%; она соответствовала 69,1% в 1998 г. и постепенно возросла до 79,1% в 2006 году. Средний ежегодный прирост составил 1,8% (табл. 2). Показатель нотификации МЛУ-ТБ соответствовал 6,7/100 000 в 1998 г. и 3,5 в 2006 г., что обусловило среднее ежегодное снижение на 1,7 случая/100 000 (5,5% ежегодно, P = 0,008). Вместе с тем, доля случаев МЛУ-ТБ сократилась с 22,8% в 1999 г. до 14,9% в 2006 г. (табл. 2), свидетельствуя о среднем ежегодном падении уровня на 1,3% за весь анализируемый период. Средний процент штаммов МЛУТБ, проверенных на устойчивость к ПВР за период 2000-2006 гг., составил 98,8%; средняя доля ШЛУТБ из этого числа штаммов соответствовала 17,1% РЕЗУЛЬТАТЫ За период 1998-2006 гг. в общей сложности была проведена оценка 6086 случаев, из которых 5196 (85,4%) человек вошли в состав выборки для этого исследования. В группе не включенных в исследование 890 (14,6%) пациентов был 281 (4,6%) больной ТБ, среди которых не было новых случаев или рецидивов ТБЛ, а 609 (10,0%) пациентам был выставлен диагноз ВЛТБ. Большинство включенных в исследование больных ТБЛ численностью 3725/5196 (71,7%) были мужчины, причем 4903 (94,4%) пациентам диагноз ТБ был выставлен в учреждениях гражданского сектора (табл. 1). Таблица 1. Демографические характеристики и ВИЧ-статус всех новых случаев и рецидивов туберкулеза, зарегистрированных в Эстонии, 1998-2006 гг. Год Характеристики 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Новые случаи и рецидивы Общее число новых случаев и рецидивов, n 821 759 788 708 648 579 560 501 439 Мужчины, n (%) 589 (71,7) 539 (71,0) 559 (70,9) 506 (71,5) 444 (68,5) 404 (69,8) 393 (70,1) 330 (65,9) 322 (73,3) Средний возраст, лет 45,8 44,2 45,9 45,9 46,0 45,8 47,3 46,3 45,6 Суммарное количество невыполненных анализов на ВИЧ, n (%) ОД ОД ОД 2 (0,3) 10 (1,5) 186 (32,1) 114 (20,4) 46 (9,2) 44 (10,0) ВИЧ-позитивные, n (%) 0 1 1 7 (1,0) 17 (2,7) 15 (3,8) 22 (4,1) 33 (7,3) 38 (9,2) Новые случаи и рецидивы ТБ легких Общее число новых случаев и рецидивов, n 752 684 715 617 564 513 500 449 402 Мужчины, n (%) 555 (73,8) 495 (72,4) 514 (71,9) 455 (73,7) 393 (69,7) 396 (71,9) 361 (72,2) 303 (67,5) 280 (69,7) Средний возраст, лет 45,6 44,3 46,3 46,7 46,1 45,7 47,2 45,8 45,2 Общее число диагностированных в тюрьме, n (%) 42 (5,6) 48 (7,0) 36 (5,0) 34 (5,5) 22 (3,9) 28 (5,5) 41 (8,2) 24 (5,3) 18 (4,5) ВИЧ-позитивные, n (%) 0 0 1 7 (1,2) 13 (2,3) 15 (2,9) 22 (4,4) 29 (6,5) 35 (8,7) Новые случаи и рецидивы ТБ легких без МЛУ Общее число новых случаев и рецидивов без МЛУ, n 427 398 414 366 345 312 324 281 271 Мужчины, n (%) 77,4 74,9 71,3 77,7 69,7 75,5 73,8 67,9 71,2 Средний возраст, лет 45,7 44,6 46,6 46,6 46,5 46,5 47,5 45,9 46,3 ВИЧ-позитивные, n (%) 0 0 1 2 (0,6) 8 (2,3) 10 (3,2) 15 (4,6) 23 (8,2) 25 (9,2) Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 93 Новые случаи и рецидивы ТБ легких с МЛУ Общее число новых случаев и рецидивов с МЛУ, n 93 115 102 93 95 78 70 67 47 Мужчины, % 82,8 74,6 83,0 75,3 72,6 71,8 72,5 71,6 73,3 Средний возраст, лет 41,8 42,6 46,3 45,8 44,5 43,8 46,7 44,6 42,2 0 0 0 2 (2,6) 3 (3,2) 1 (1,3) 1 (1,4) 6 (9,0) 2 (4,3) ВИЧ-позитивные, n (%) Новые случаи и рецидивы ТБ легких с ШЛУ Общее число новых случаев и рецидивов с ШЛУ, n 18 14 11 23 12 13 5 Мужчины, % ОД ОД 77,8 85,7 45,5 78,3 63,6 76,9 100 Средний возраст, лет 53,2 44,6 44,5 44,2 44,8 53,9 44,6 ВИЧ-позитивные, n 0 0 0 0 0 0 0 ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; МЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ОД = отсутствие данных; ШЛУ-ТБ = туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью. (табл. 2). МЛУ-ТБ (P = 0,033 и P = 0,93 соответственно). За 1998-2006 гг. четко обозначилась тенденция падения уровня заболеваемости как ТБЛ в целом (P Средний уровень смертности за весь период = 0,02), так и МЛУ-ТБ (P = 0,007) (рис. 1). В период исследования соответственно составил 11,7% и 1998-2006 гг. средние показатели успешного лече19,2% среди всех заболевших ТБ и МЛУ-ТБ (табл. 3). ния соответственно равнялись 75,5% и 53,1% среди Повсеместная доступность ПВР начиная с 2002 г. не всех культурально подтвержденных больных ТБЛ и повлияла на показатели смертности ни среди больМЛУ-ТБ (табл. 3), демонстрируя ощутимый подъем ных ТБ в целом, ни среди пострадавших от МЛУ-ТБ заболеваемости ТБ в целом с 72,7% до 77,4% (P = (P = 0,73 и P = 0,31 соответственно). 0,009), но одновременно и значительное снижение В целях проведения оценки воздействия дозаболеваемости МЛУ-ТБ с 54,8% до 51,1% (P = 0,018). ступности ПВР в масштабе страны на показатель Зарегистрированный в период 2002-2006 гг. средрегистрации случаев МЛУ/ШЛУ-ТБ были сопоставний показатель успешного лечения больных ШЛУлены между собой два периода наблюдения за сиТБ составил 47,7%. Повсеместная доступность ПВР туацией – 1998-2001 и 2002-2006 годы. Несмотря на начиная с 2002 г. оказала заметное положительное то, что понижающие тенденции в ежегодной динавлияние на показатель успешного лечения ТБ в цемике показателя нотификации случаев МЛУ-ТБ в телом, но не отразилась на успехе в лечении больных чение того и другого периода были статистически Таблица 2. Связанные с ТБ данные по всем новым случаям и рецидивам, новым случаям и рецидивам ТБ легких и пациентам с культурально подтвержденным ТБ легких без МЛУ, с МЛУ и ШЛУ, диагностированным в Эстонии, 1998-2006 гг.. Год Связанные с ТБ данные Все новые случаи и рецидивы* 1998 n (%) 1999 n (%) 2000 n (%) 2001 n (%) 2002 n (%) 2003 n (%) 2004 n (%) 2005 n (%) 2006 n (%) 821 (59,2) 759 (55,2) 788 (57,5) 708 (51,9) 648 (47,7) 579 (42,8) 560 (41,5) 501 (37,2) 439 (32,7) Новые случаи и рецидивы ТБ легких* Новые случаи и рецидивы 752 (37,5) 684 (37,3) 715 (37,7) 617 (33,6) 564 (32,4) 513 (28,8) 500 (29,2) 449 (25,9) 402 (23,7) Новые культурально подтвержденные случаи и рецидивы 520 (37,5) 513 (37,3) 516 (37,7) 459 (33,6) 440 (32,4) 390 (28,8) 394 (29,2) 348 (25,9) 318 (23,7) Новые случаи и рецидивы ТБ легких с МЛУ 93 (6,7) 115 (8,4) 102 (7,4) 93 (6,8) 95 (7,0) 78 (5,8) 70 (5,2) 67 (5,0) 47 (3,5) Новые культурально подтвержденные случаи и рецидивы ТБ легких без МЛУ 427 (30,8) 398 (28,9) 414 (30,2) 366 (26,8) 345 (25,4) 312 (23,1) 324 (24,0) 281 (20,3) 271 (20,2) Доля новых культурально подтвержденных случаев и рецидивов среди всех случаев ТБ легких, % 63,3 67,6 65,5 64,8 67,9 67,4 70,4 69,5 72,4 Выполнено ОЛЧ среди новых случаев и рецидивов ТБ легких 518 (99,6) 505 (98,4) 508 (98,4) 451 (98,3) 438 (99,5) 388 (99,5) 394 (100) 344 (98,9) 316 (99,4) Доля случаев МЛУ-ТБ среди новых случаев и рецидивов ТБ легких, % 18,0 22,8 20,1 20,6 21,7 20,1 17,8 19,5 14,9 Случаи ТБ легких с ШЛУ ОД ОД 18 (17,6) 14 (15,1) 11 (11,6) 23 (29,5) 11 (15,7) 13 (19,4) 5 (10,6) *Данные представлены в виде чисел (показатель нотификации на 100 000). ТБ = туберкулез; МЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ШЛУ-ТБ = туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью; ОЛЧ = определение лекарственной чувствительно; ОД = отсутствие данных. 94 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 3. Данные по новым культурально подтвержденным случаям и рецидивам ТБ легких при отсутствии и наличии МЛУ, которые были диагностированы в Эстонии в период 1998-2006 гг. и успешно пролечены или умерли Год Данные об исходах лечения 1998 n (%) 1999 n (%) 2000 n (%) 2001 n (%) 2002 n (%) 2003 n (%) 2004 n (%) 2005 n (%) 2006 n (%) МЛУ-ТБ МЛУ-ТБ 821 (59,2) 759 (55,2) 788 (57,5) 708 (51,9) 648 (47,7) 579 (42,8) 560 (41,5) 501 (37,2) 439 (32,7) Успешно пролечены 51 (54,8) 61 (53,0) 49 (48,0) 53 (57,0) 50 (52,6) 46 (59,0) 34 (48,6) 36 (53,7) 24 (51,1) Успешно пролечены 327 (76,6) 308 (77,4) 346 (83,6) 292 (79,8) 285 (82,6) 252 (80,8) 267 (82,4) 232 (82,8) 222 (81,9) Умерли от ТБ без МЛУ 62 (14,5) 51 (12,8) 35 (8,5) 26 (7,1) 26 (7,5) 33 (10,6) 35 (10,8) 17 (6,0) 31 (11,4) Без МЛУ-ТБ Всего случаев ТБ легких Успешно пролечены 378 (72,7) 369 (71,9) 395 (76,6) 345 (75,2)) 335 (76,1) 298 (76,4) 301 (76,4) 268 (77,0) 246 (77,4) Умерли от ТБ легких, всего 84 (16,2) 72 (14,0) 50 (9,7) 38 (8,3) 42 (9,5) 47 (12,1) 49 (12,4) 31 (8,9) 44 (13,8) МЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. незначимы (P = 0,999 и P = 0,055 соответственно), нарастающее влияние доступности ПВР на снижение ежегодного показателя нотификации случаев МЛУ-ТБ было статистически значимым (P = 0,025) (рис. 2A). Более того, это обстоятельство также заметно повлияло на снижение ежегодного показателя нотификации суммарного числа заболевших ТБЛ (P = 0,003), хотя понижающие тенденции за эти два анализируемых периода были незначительными (P = 0,205 и P = 0,057 соответственно) (рис. 2B). Первый ВИЧ-позитивный случай был зарегистрирован среди больных ТБЛ в 2001 г., и к 2006 г. число ежегодно диагностируемых пациентов, инфицированных ТБ-ВИЧ, увеличилось до 35 человек. Среди охваченной исследованием популяции 2,3% лиц (122/5196) оказались ВИЧ-позитивными; причем у 12,3% (15/122) из них была выявлена коинфекция ВИЧ-МЛУ-ТБ. Рост показателя нотификации сочетанной инфекции ТБ-ВИЧ в период 1998-2006 гг. характеризовался значительным трендом (P = 0,009) (рис. 1). Несмотря на снижение показателей нотификации случаев ТБ и МЛУ-ТБ за период проведения исследования, повышение частоты встречаемости смешанной инфекции ТБ-ВИЧ существенным образом отразилось на показателях нотификации как случаев ТБ в целом, так и случаев МЛУ-ТБ, в частности за тот же период (P < 0,001 и P < 0,001 соответственно). Размер ВВП на душу населения не оказывал заметного влияния на динамику показателей нотификации случаев МЛУ-ТБ и ТБЛ в целом (P = 0,652 и P = 0,184 соответственно) за период до появления ПВР в нужном количестве (1998-2001 гг.). Тем не менее, в течение 2002-2006 гг., равно как и на протяжении всего периода исследования, данные линейного Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 95 Показатель нотификации на 100 000 населения суммарного числа случаев культурально подтвержденных ТБЛ и МЛУ-ТБ во взаимосвязи со случаями коинфекции ТБ-ВИЧ, диагностированными в Эстонии, 1998-2006 гг. Показатель нотификации ТБ = показатель регистрации новых случаев ТБ легких и рецидивов; ТБЛ = туберкулез легких; МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека. регрессионного анализа говорили о статистически значимом влиянии изменившейся ситуации на показатели нотификации как случаев МЛУ-ТБ (P = 0,008 и P < 0,001 соответственно), так и суммарного числа случаев ТБЛ (P = 0,009 и P < 0,001 соответственно) (рис. 3). После того, как в рамках комплексного многофакторного анализа была проведена оценка воздействия повсеместной доступности ПВР, ситуации с коинфекцией ТБ-ВИЧ, показателей нотификации случаев МЛУ-ТБ и подушного объема ВВП на показатель нотификации ТБЛ, ни одна из ковариантных величин уж не оказывала заметного влияния на положение вещей. Один из важных итогов исследования заключался в том, что показатели нотификации как случаев ТБЛ в целом, так и случаев МЛУ-ТБ в частности свидетельствовали о статистически значимых понижающих тенденциях. И эта тенденция значительно ускорилась благодаря доступности ПВР наряду с началом функционирования НПТ и организацией в масштабе страны системы ведения МЛУ-ТБ. В мире нет каких-либо аналогичных исследований, которые можно было бы сравнить с полученными нами результатами. Несмотря на общеизвестный факт воздействия подушного ВВП на показатели нотификации случаев ТБ,15,16 это утверждение неприменимо к Эстонии периода 1998-2001 годов. Возможно, одно из пояснений сложившейся в Эстонии ситуации состоит в том, что социально-экономический уровень никогда существенным образом не снижался, хотя период социальных преобразований в 1990-е годы сопровождался ухудшением положения в стране.18 Примечательно, что факторы, способствовавшие или предположительно содействовавшие снижению показателя нотификации суммарного числа случаев ТБЛ, как например, повсеместная доступность ПВР наряду с внедрением НПТ, ростом ВВП на душу населения и сокращение показателя регистрации случаев МЛУ-ТБ, нивелировали неблагоприятные последствия коинфекции ТБ-ВИЧ, о чем свидетельствуют результаты многофакторного анализа. При сравнении периодов до и после обеспечения доступности ПВР в масштабе страны, не говоря уже о наличии препаратов для лечения ТБ в целом, статистически значимой разницы в показателях успешного лечения и уровнях смертности от МЛУ-ТБ выявлено не было. Ограниченный период проведения исследования не позволяет в полной мере ощутить эффект от обеспечения доступности ПВР, – тем более что до введения НПТ централизованной системы лекарственного обеспечения закупка ПВР, пусть даже непоследовательная, осуществлялась по инициативе лечебных учреждений и самих пациентов. И все же, наличие ПВР позволило улучшить показатели успешного лечения ТБЛ в целом, что вполне может перекликаться с гипотезой о слабо выраженных и тяжелых эпидемиях ТБ.27,28 В основе этой гипотезы лежат полученные разными лабораториями данные, которые говорят об изменчивой относительной приспособленности и последствиях предполагаемой заразности RMP-устойчивых штаммов-мутантов M. tuberculosis на уровне популяции.5,6,27-29 В контексте слабо выраженной эпидемии, приписываемой, как и другим странам, Эстонии,27,28 RMP-устойчивые мутанты об- ДИСКУССИЯ 96 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Временные тренды в ежегодных показателях нотификации культурально подтвержденных случаев ТБ легких в Эстонии, 1998-2006 гг., до и после того, как в 2002 г. ПВР стали доступными: A) для лечения МЛУ-ТБ; и B) в целом для лечения ТБЛ. Временные тренды, проверенные по критерию Кокрана-Армитиджа, были статистически не значимы в отношении МЛУ-ТБ и в целом для ТБЛ в течение обоих изучаемых периодов (1998-2001 гг. и 2002-2006 гг.). Линейный регрессионный анализ с учетом доступности ПВР в качестве одной из ковариантных величин указывал на заметное нарастающее воздействие понижающих тенденций в статистике МЛУ-ТБ (P = 0,025), а также на суммарное число случаев ТБЛ (P = 0,003). ТБЛ = туберкулез легких; ПВР = противотуберкулезные препараты второго ряда; МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью. Показатель нотификации на 100 000 населения культурально подтвержденных случаев ТБЛ в целом во взаимосвязи с ВВП на душу населения, выраженного через стандарты покупательной способности (СПС) в международных долларах в текущих ценах за год, 1998-2006 гг. В итоге проведения оценки с помощью линейного регрессионного анализа оказалось, что ВВП на душу населения не оказывал статистически значимого влияния на динамику показателей нотификации МЛУ-ТБ и ТБЛ в целом (P = 0,652 и P = 0,184 соответственно) в период до обеспечения доступности ПВР (1998-2001 гг.). В течение 2002-2006 гг., а также на протяжении всего периода исследования стало очевидным статистически значимое воздействие на показатели нотификации как МЛУ-ТБ (P = 0,008 и P < 0,001 соответственно), так и ТБЛ в целом (P = 0,009 и P < 0,001 соответственно). Показатель нотификации ТБ = показатель регистрации новых случаев ТБ легких и рецидивов. ТБЛ = туберкулез легких; ВВП = валовой внутренний продукт; МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; ПВР = противотуберкулезные препараты второго ряда. ладают меньшей адаптационной способностью по сравнению с чувствительными штаммами, и поэтому формирование устойчивых штаммов можно замедлить, остановив распространение лекарственно-чувствительного ТБ. Хотя это и первое в своем роде исследование, имевшее целью оценить воздействие общегосударственной системы ведения МЛУ-ТБ, его ограничения проявились не только в относительно коротких периодах наблюдения, но и в исключении из общего контекста отдельных аналитических сведений о ШЛУ-ТБ из-за отсутствия систематических данных об ОЛЧ против ПВР за период до 2000 г. и сопоставимой информации о тестировании больных ТБ на ВИЧ до 2001 года. ВЫВОДЫ Полученные результаты говорят о том, что благодаря внедрению в Эстонии стратегии DOTS и ведению МЛУ-ТБ в масштабе страны удалось обратить вспять постоянный рост показателей нотификации случаев ТБ и МЛУ-ТБ в конце 1990-х годов. Этот вывод подкрепляется тем, что понижающие тенденции в динамике показателей нотификации суммарного числа случаев ТБ и МЛУ-ТБ стали усиливаться за счет обеспечения повсеместной доступности ПВР начиная с 2002 г., что, наряду с ростом ВВП, позволило нивелировать отрицательные последствия коинфекции ТБ-ВИЧ. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Выражение признательности Слова благодарности адресованы M Danilovits, V Duškevitš, V Iljina, A Kurve и A Rumm за их вклад в клиническое ведение больных МЛУ-ТБ, K Kliiman за решение вопросов координации, V Hollo за его поддержку при сборе данных, а также A Krüüner и T Kummik за их помощь в проведении лабораторных исследований. Библиография 1. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/ TB2008.402. Geneva, Switzerland. WHO, 2008. 2. Laserson K F, Thorpe L E, Leimane V, et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 640-645. 3. World Health Organization. Multidrug and extensive drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 4. World Health Organization. Anti-Tuberculosis Drug resistance in the World. Fourth Global Report. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance 2002-2007. WHO/HTM/ TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 5. Krüüner A, Höffner S E, Sillastu H, et al. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia. J Clin Microbiol 2001; 39: 3339-3345. 6. Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1456-1466. 7. Gandhi N R, Moll A, Strum A W, et al. Extensively drugresistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural areas of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575-1580. 8. Shah N S, Wright A, Bai G H, et al. Worldwide emergence of extensively drug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis 2007; 13: 380-387. 9. Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs — worldwide, 2000-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 301-305. 10. Shean K P, Willcox P A, Siwendu S N, et al. Treatment outcome and follow-up of multidrug-resistant tuberculosis patients. West Coast/Winelands, South Africa, 1992-2002. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1182-1189. 11. Kwon Y S, Kim Y H, Suh G Y, et al. Treatment outcomes for HIV-uninfected patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2008; 47: 496-502. 12. Banerjee R, Allen J, Westenhouse J, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis in California, 1993-2006. Clin Infect Dis 2008; 47: 450-457. 13. Keshavjee S, Gelmanova I Y, Farmer P E, et al. Treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: a retrospective cohort study. Lancet 2008; 372: 1403-1409. 14. Leimane V, Leimanis J. Tuberculsois control in Latvia: integrated DOTS and DOTS-Plus programmes. Euro Surveill 2006; 11: pii-610. 97 15. Hawker I J, Bakhshi S S, Ali S, Farrington C P. Ecological analyses of ethic differences in relation between tuberculosis and poverty. BMJ 1999; 319; 1031-1034. 16. Santos M L S G, Vendramini S H F, Gazetta C E, Oliveira S A C, Villa T C S. Poverty: socioeconomic characterization at tuberculosis. Rev Lat Am Enfermagem 2007; 15: 762-767. 17. International Monetary Fund. World Economic Outlook Database – April 2010. Washington DC, USA: IMF, 2011. http://www.imf.org and http:// en.wikipedia.org. Accessed September 2010. 18. Gylfason T, Hochereiter E. Growing apart? A tale of two republics: Estonia and Georgia. International Monetary Fund Working Paper WP/08/235. Washington DC, USA: IMF, 2008. http://www.imf.org/ external/pubs/ft/wp/2008/wp08235.pdf. Accessed September 2010. 19. Krüüner A, Danilovitsh M, Pehme L, et al. Tuberculosis as an occupational hazard for health care workers in Estonia. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 170-176. 20. National Institute for Health Development. Tallinn, Estonia: TAI. http://www.tai.ee. Accessed September 2010. (check — reference incomplete. Name of document? Remove to text?) 21. Rüütel K, Lõhmus L. HIV and AIDS in figures 2006. National Institute for Health Development. Tallinn, Estonia: TAI, 2007. http://www.tai.ee/failid/HIVAIDS_ in_figures_2006.pdf Accessed September 2010. 22. European Centre for Epidemiological Monitoring of AIDS (EuroHIV). HIV/AIDS surveillance in Europe: end-year report 2006. Saint-Maurice, France: Institut de Veille Sanitaire, 2007, No 75. http://www.eurohiv. org/reports/report_75/pdf/report_eurohiv_75.pdf Accessed September 2010. 23. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines. 4th ed. WHO/HTM/ TB/2009.420. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 24. Health Board, Ministry of Social Affairs. Tallinn, Estonia. http://www.terviseamet.ee. Accessed September 2010. (check — reference incomplete. Name of document? Remove to text?) 25. Estonian Ministry of Finances. Statistics Estonia. Tallinn, Estonia. http://pub.stat.ee. Accessed September 2010. (check — reference incomplete. Name of document? Remove to text?) 26. European Commission. Eurostat. http://epp.eurostat. eceuropa.eu. Accessed September 2010. 27. Dye C, Williams B G. Slow elimination of multidrugresistant tuberculosis. Sci Transl Med 2009; 1: 3ra8. 28. Dye C. Drug-resistant tuberculosis: biology, epidemiology and control. In Gillespie S, ed. Antibiotic resistance: from genes to global prevalence. The Biomedical & Life Sciences Collection. London, UK: Henry Stewart Talks Ltd, 2009. http://hstalks.com/ bio. Accessed September 2010. 29. World Health Organization. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing. WHO report 2009. WHO/HTM/TB/2009.411. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 98 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(9):1252–1258 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.10.0718 Эпидемиологический анализ штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Лодзи, Польша M. Krawczyk,*† A. Brzostek,‡ A. Gorna,‡§ K. Knapska,§ M. Ziolkiewicz,‡§ A. Wojtasik,‡ J. Dziadek‡ *Медицинский университет в Лодзи, Лодзь, †Отделение внутренних болезней, Центр лечения легочных заболеваний и реабилитации в Лодзи, Лодзь, ‡Институт биомедицины, Польская академия наук, Лодзь, §Университет в Лодзи, Лодзь, Польша РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Mycobacterium tuberculosis является одним из опаснейших патогенных микроорганизмов для человека. Молекулярное типирование M. tuberculosis позволило повысить качество борьбы с туберкулезом (ТБ) и, говоря о других положительных эффектах, обеспечило выявление генетической родословной разных штаммов. ЗАДАЧА: Апробировать потенциал основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР) методов проведения эпидемиологического исследования штаммов M. tuberculosis, выделенных от больных, которые проживают в отдельно взятом городе. ДИЗАЙН: Мы провели анализ 234 клинических штаммов M. tuberculosis, собранных за 2-летний период в польском городе Лодзь, с помощью методов сполиготипирования, типирования по полиморфизму повторяющихся фрагментов ДНК (MIRU-VNTR) и по инсерционным последовательностям (IS) 6110 полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ/ RFLP). РЕЗУЛЬТАТЫ: В результате анализа методом сполиготипирования было обнаружено 84 сполиготипа с общим международным типом (SIT) и 50 уникальных сполиготипов. Анализ субти- пирования по 15 и 19 локусам методом MIRUVNTR выявил 154 паттерна со 117 уникальными профилями и 159 паттернов со 126 уникальными профилями соответственно. В результате сполиготипирования и анализа методом MIRUVNTR по 15 и 19 локусам были обнаружены 132 и 146 уникальных профилей соответственно. В целом, при проведении анализа IS6110-RFLP использовали 96 штаммов, объединенных в кластеры через типирование методом MIRU-VNTR. Полное совпадение паттернов, выявленных на основе ПЦР, было отмечено в отношении 40 штаммов, из которых 36 были выделены от эпидемиологически связанных больных. ВЫВОД: Сочетанное 15-локусное типирование методом MIRU-VNTR и сполиготипирование играют полезную роль при первичном анализе штаммов M. tuberculosis; вместе с тем, следует рассмотреть возможность дополнительного использования MIRU 23. Кластерообразование штаммов с помощью методов на основе ПЦР должно быть более тщательно проанализировано путем IS6110-RFLP-типирования. Mycobacterium tuberculosis является возбудителем туберкулеза (ТБ) – крайне заразного заболевания, на долю которого во всем мире ежегодно приходится примерно 3 миллиона смертей и 8 миллионов новых случаев. Проблему распространения ТБ перекладывали на миграцию населения, эпидемию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), бедность и неадекватное лечение ТБ.1 В Польше несмотря на снижение числа свежих случаев, уровень заболеваемости ТБ остается относительно высоким (25 на 100 000 населения), если сравнивать эту ситуацию с другими европейскими странами (напр., с Грецией – 5,5/100 000, Швецией – 12/100 000 и Бельгией – 8,8/100 000).2 Эпидемиологию M. tuberculosis, как правило, оценивают с использованием молеку- лярных методов на основании наличия и локализации нескольких повторяющихся и инсерционных последовательностей (ISs) в пределах генома M. tuberculosis.3-5 Наиболее широко применяемым и стандартизированным методом типирования M. tuberculosis является определение инсерционных последовательностей по полиморфизму длин рестрикционных фрагментов (IS6110-RFLP). Этот метод доказал свою полезность при расследовании вспышек на уровне сообществ, изучении путей активной передачи ТБ, проведении количественной оценки распространения ТБ между подгруппами населения и определении перекрестной контаминации.6 Однако метод ПДРФ является трудоемким и затратным по времени и требует большого коли- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:Mycobacterium tuberculosis; ПЦР; сполиготипирование; типирование методом MIRU-VNTR; IS6110-RFLP-анализ Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” чества копий ДНК M. tuberculosis, что ограничивает эффективное применение на практике данных генотипирования для борьбы с ТБ. Более того, штаммы с небольшим числом копий IS6110 или штаммы, не содержащие этот элемент, непригодны для анализа.7 Поэтому, в дополнение к IS6110-RFLP был разработан ряд альтернативных методов. Один их них – сполиготипирование, для реализации которого требуется меньшее число копий ДНК, чем при проведении традиционного анализа ПДРФ, и которым можно воспользоваться в качестве быстрого второстепенного варианта типирования, особенно применительно к штаммам с немногочисленными копиями IS6110.8,9 Очередным относительно новым методом, который используется для генотипирования M. tuberculosis и демонстрирует повышенную по сравнению со сполиготипированием дискриминационную способность при анализе клинических штаммов, является типирование рассеянных повторяющихся фрагментов ДНК микобактерий (MIRU).10,11 Этот метод анализирует полиморфизм тандемов повторяющихся фрагментов ДНК (VNTR) по выборочным 12, 15 или 24 локусам из 41 локуса MIRU-VNTR, присутствующим в структуре генома M. tuberculosis. Затем каждый штамм типируют на основании количества копий повторяющихся фрагментов.12 В настоящем исследовании мы провели детальный молекулярный анализ клинических штаммов M. tuberculosis, выделенных от проживающих в отдельно взятом городе больных, с использованием таких аналитических методов, как IS6110-RFLP, сполиготипирование и MIRU-VNTR. Сбор штаммов осуществлялся у больных из города Лодзь, Польша, с 2006 по 2007 год. В отличие от предыдущих исследований,6,13,14 мы проанализировали все штаммы, выделенные за 2-летний период, и охарактеризовали как лекарственно-устойчивые, так и лекарственно-чувствительные штаммы, обнаружив тем самым разнообразие штаммов M. tuberculosis, являющихся возбудителями ТБ в городе Лодзь. Мы провели оценку потенциала методов, в основе которых лежит ПЦР, с точки зрения эпидемиологических исследований штаммов M. tuberculosis, и для верификации выявленных кластеров пользовались традиционным «золотым стандартом», то есть методом анализа IS6110. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Бактериальные штаммы В целом было взято 234 штамма M. tuberculosis, представляющих все бактериологически подтвержденные случаи за 2-летний период, у 228 госпитализированных в Лодзи больных за период с 1 января 2006 по 31 декабря 2007 года. В течение 99 2-летнего исследования шесть пациентов повторно поступили в стационар, и у них были взяты дополнительные образцы клинического материала. Всем пациентам было предложено ответить на вопросы в ходе медицинского анкетирования. Детальные эпидемиологические данные представлены в табл. 1. Таблица 1.Характеристики пациентов в отношении штаммов M. tuberculosis Характеристика Пол Возраст, лет Местожительство ВИЧ-статус Бездомность Лекарственная устойчивость Пациенты (n = 228) n (%) Мужчины 161 (70,6) Женщины 67 (29,4) 1 – 20 1 (0,44) 21 – 45 76 (33,33) 46 – 65 100 (43,86) ≥66 51 (22,37) Лодзь 228 (100) Отрицательный 227 (99,56) Положительный 1 (0,44) Да 14 (6,14) Нет 214 (93,86) Любая устойчивость 7 (3,1) Отсутствие устойчивости 221 (96,9) Монорезистентность к изониазиду 4 (1,75) ВИЧ = вирус иммунодефицита человека. В категорию бездомных были включены лица, указавшие под своим домашним адресом приюты для бездомных. Все штаммы были исследованы на чувствительность к изониазиду, стрептомицину и рифампицину с использованием, как сказано выше, Системы Bactec 460 (BD, Спаркс, штат Мэриленд, США), предназначенной для анализа на ТБ.15 Анализ данных сполиготипирования Хромосомная ДНК была выделена из штаммов M. tuberculosis согласно протоколу van Embden et al.16 Сполиготипирование проводилось в соответствии с описанием, предложенным Kamerbeek et al., при помощи набора реагентов Isogen Life Science (Де-Мерн, Нидерланды).17 В частности, для идентификации общих международных типов (SIT) и «сиротских» профилей сполиготипирования использовалась база данных SpolDB4 (http://www.pasteur. guadalupe.fr.8081/SITVITdemo/index.jsp). Типирование методом MIRU-VNTR Генотипирование по 15 и 19 локусам методом 100 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” MIRU-VNTR проводилось согласно ранее описанной процедуре18-22 с незначительными изменениями. Если говорить вкратце, то амплификация 15 и 19 локусов для VNTR достигалась путем постановки ПЦР с использованием термоциклера Veriti (Applied Biosystems, Карлсбад, штат Калифорния, США). В состоящий из 19 локусов MIRU-VNTR-анализ были включены типичные локусы из набора для типирования по 15 локусам и четыре дополнительных локуса (MIRU 2, MIRU 20, MIRU 23, MIRU 27) из 12-локусного набора для MIRU-VNTR-генотипирования.21,22 Размеры ампликонов оценивались путем анализа образцов в 2% агарозном геле с помощью размерного стандарта ДНК длиной 100 п.о. (Fermentas, Берлингтон, провинция Онтарио, Канада). Штамм H37Rv использовался в качестве контрольного. Анализ методом IS6110-RFLP Саузерн-гибридизация проводилась согласно протоколу van Emden et al.16 Короче говоря, хромосомная ДНК подвергалась ферментативному расщеплению под воздействием эндонуклеазы PvuII и гибридизации с помощью ПЦР-амплифицированного ДНК-зонда длиной 642 пары оснований (п.о.) на участке инсерционной последовательности IS6110. Зонд был снабжен нерадиоактивной меткой с помощью хемилюминесцентного набора (набора реактивов для мечения и детекции нуклеиновых кислот – ECL Direct Nucleic Acid Labelling и Detection System, Amersham Biosciences, Литл Чалфонт, Бакингемшир, Великобритания). Гибридизационные паттерны были проанализированы визуально в результате единственного анализа гибридизации наряду с определением отдельных кластеров, состоящих из двух или более штаммов с идентичным специфическим набором полос на электрофореграмме. Кластерообразование и статистический анализ Данные, полученные с помощью методов генотипирования, были проанализированы с помощью пакета программ 5.0 Bionumerics (Applied Maths, Синт-Мартенс-Латем, Бельгия). Все дендрограммы были построены на основании невзвешенного группового метода расчета попарного среднего с математическим усреднением и коэффициентом Дайса или категорийным коэффициентом. Индекс вариабельности Хантера-Гастона (HGI), рассчитанный согласно ранее предложенной методике, использовался для оценки дискриминационной способности методов типирования.23 РЕЗУЛЬТАТЫ Лодзь – один самых больших городов центральной части Польши с населением примерно 750 000 человек. Ежегодно в Лодзи регистрируется около 200 новых случаев ТБ, из которых более 50% составляют бактериологически подтвержденные случаи (неопубликованные данные). Мы получили все штаммы M. tuberculosis, выделенные от больных за 2-летний период исследования, то есть всего 234 штамма M. tuberculosis, взятых у 228 разных больных, проживающих в Лодзи (табл. 1). Штаммы в количестве 234 были распределены по подгруппам из 84 SITs при помощи профилей сполиготипирования: 196 штаммов, сгруппированных в 54 SITs, вошли в международную базу данных SpolDB4, тогда как 38 штаммов (16%) составили группу из 30 сполигопрофилей, не представленных в базе данных SpolDB4 и таким образом отнесенных к категории «сиротских». Сравнительный анализ всех профилей с использованием базы данных SpolDB4 позволил сгруппировать изолированные штаммы в 21 генетическую кладу. Наиболее распространенные сполигопрофили принадлежали к следующим кладам: T1 (27%), H1 (16%), H4 (11%), H3 (7%) и T4 (5%). В результате проведенного нами анализа удалось выявить присутствие общих, глобально рассредоточенных сполигопрофилей, включая SIT 53 (18%) и SIT 47 (12%). Более того, 19 (8%), 12 (5%) и 12 (5%) штаммов, соответственно, принадлежали к сполиготипам SIT 35, SIT 40 и SIT 50. Среди обследованной части населения 77 штаммов (33%) были сгруппированы в SITs с включением, в зависимости от местности, от 2 до 12 штаммов; 81штамм (34,6%) был распределен по трем сполигопрофилям, состоящим из 18 (7,6%), 28 (12%) и 35 (15%) штаммов соответственно. Все 234 штамма были использованы для генотипирования по 15 и 19 локусам методом MIRUVNTR. Всего по 15-локусному типированию методом MIRU-VNTR было выявлено 154 паттерна в выборке из 234 штаммов, распределенных по 37 кластерам в пределах 117 штаммов (50%) и 117 уникальных паттернов (50%). Два самых крупных кластера включали в себя, соответственно, 12 и 13 штаммов. Двадцать кластеров состояли из двух штаммов и еще 12 кластеров – из трех штаммов. Расчетный индекс вариабельности (HGI), согласно данным 15-локусного типирования методом MIRU-VNTR, составил 0,991. Вариабельность по 19 локусам, согласно данным MIRU-VNTR, характеризовалась чуть более повышенной дискриминационной способностью (0, 993). В группе из 234 штаммов было выявлено 159 профилей: 126 уникальных профилей и 33 кластера с включением 108 штаммов. С помощью метода MIRU-VNTR была получена оценка аллельного разнообразия по 19 локусам.24 Наибольшее аллельное разнообразие (при HGI 0,7) среди проанализированных штаммов наблюдалось в четырех локусах: MIRU 10, MIRU 40, VNTR 2163b и VNTR Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 101 4052. Наименьшее разнообразие (при HGI 0,1) было найдено для еще четырех локусов: MIRU 4, MIRU 2, MIRU 20 и MIRU 27, которые не были включены в стандартное типирование по 15 локусам методом MIRU-VNTR, за исключением MIRU 4 (табл. 2). Таблица 2.Аллельное разнообразие по 19 локусам при типировании штаммов M. tuberculosis методом MIRU-VNTR Обозначение локусов Аллельное разнообразие (h )24 Индекс вариабельности23 MIRU 4 0,134 0,137 MIRU 10 0,758 0,760 MIRU 16 0,583 0,601 MIRU 26 0,459 0,593 MIRU 31 0,244 0,248 MIRU 40 0,750 0,754 VNTR 424 0,362 0,366 VNTR 577 0,586 0,592 VNTR 2165 0,534 0,507 VNTR 2401 0,591 0,596 VNTR 3690 0,429 0,434 VNTR 4156 0,568 0,572 VNTR 2163b 0,771 0,775 VNTR 1955 0,592 0,596 VNTR 4052 0,776 0,765 MIRU 2 0,102 0,105 MIRU 20 0,094 0,098 MIRU 23 0,539 0,542 MIRU 27 0,071 0,075 MIRU = рассеянные повторяющиеся фрагменты ДНК микобактерий; VNTR = полиморфизм тандемов повторяющихся фрагментов ДНК. Стоит отметить, что по одному локусу – MIRU 23, который относится к стандартному типированию по 12 локусам методом MIRU-VNTR, дискриминационная способность оказалась высокой, составив 0,539. Составной анализ данных, полученных путем сполиготипирования и методом MIRU-VNTR, обеспечил дальнейшее распознавание кластеризованных штаммов. При сочетании двух методов (сполиготипирования и типирования по 15 локусам методом MIRU-VNTR) HGI возрос до 0,993, как и в случае с типированием только по 19 локусам методом MIRU-VNTR. С другой стороны, количество уникальных паттернов было разным применительно к типированию по 15 локусам методом MIRU-VNTR (n = 117), 19 локусам методом MIRU-VNTR (n = 126), 15 локусам методом MIRU-VNTR в сочетании со сполиготипированием (n = 132) и 19 локусам методом MIRU-VNTR в сочетании со сполиготипированием (n = 146) соответственно. Объединенные в кластеры 96 штаммов путем типирования как по 15, так и по 19 локусам методом MIRU-VNTR были отобраны для того, чтобы служить «золотым стандартом» для IS6110-RFLPанализа. Число копий IS6110 по каждому из штаммов варьировало в пределах от 6 до 18. Из 96 штаммов 88 были распределены по кластерам с помощью как сполиготипирования, так и типирования по 19 локусам методом MIRU-VNTR, причем восемь штаммов были кластеризованы исключительно на основании данных типирования по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR и распознаны путем сполиготипирования (рис.1). Из 88 штаммов, кластеризованных методами на основе ПЦР (37,6% от общего числа из 234 штаммов), 10 (4,3%) штаммов были исключены из анализа IS6110 (то есть пять были исключены из-за недостаточного количества копий ДНК для анализа и еще пять вследствие неоднозначных результатов гибридизации). Паттерны IS6110-RFLP говорили о том, что 42 штамма, сгруппированные в 17 кластеров, были одинаково распознаны комбинированным методом MIRU/сполиготипирования/IS6110. Вместе с тем, остальные 12 кластеров, состоящие из 36 штаммов, были распознаны путем IS6110-RFLP-анализа, а не с помощью MIRU/сполиготипирования. Мы отметили большое сходство паттернов IS6110, полученных для штаммов с идентичными результатами типирования по 19 локусам методом MIRU-VNTR и сполиготипирования, которые отличались между собой лишь присутствием одной (13 штаммов) или двух (6 штаммов) дополнительных копий IS6110. К тому же, восемь штаммов, сгруппированных в четыре разные кластеры путем типирования по 15 локусам методом MIRU-VNTR, были распознаны посредством сполиготипирования. Четыре штамма из этого числа были распределены по двум кластерам путем IS6110-RFLP-анализа, а также на основании типирования по 15 локусам методом MIRU-VNTR, и еще четыре штамма, сгруппированные в два кластера на основании типирования по 15 локусам методом MIRU-VNTR, отличались между собой присутствием двух или трех копий IS6110 (табл. 3). Дискриминационная способность методики IS6110RFLP (то есть расчет HGI для 86 штаммов) была самой высокой применительно к единственному методу (0,984) по сравнению с расчетным HGI для сполиготипирования (0,926) или для типирования методом MIRU-VNTR по 15 локусам (0,967) или по 19 локусам (0,967). При этом IS6110-RFLP-анализы проводились со штаммами, уже объединенными в кластеры в соответствии с другими методами. 102 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 3.Сравнение 96 штаммов, объединенных в кластеры на основании MIRU-VNTR-типирования по 15 и 19 локусам, сполиготипирования и IS6110-RFLP-анализа Штамм Сполигопрофиль/ генетическая клада 50/8 Количество кластеров по результатам MIRU-VNTRтипирования по 15 и 19 локусам IS6110-RFLP-паттерн 1 A.2 674/7 A.1 726 A.1 101 853/T2 2 ND 149/8 853/T2 B.1 158 853/T2 B.1 146/7* 167/T1 482/7* 167/T1 319/7 51/T1 533/7 51/T1 3 C.1 4 D.1 C.1 ND 19/7 51/T1 471/7 196/T1 569/7 196/T1 E.1.a 141 196/T1 E.1 412* D.1 5 6 432 ND F.1 F.2 147/8 7 G.1 8 H.1 54/8 G.2 102/7 176/7 H.1 171/8 39/T4_CEU1 412/7 39/T4_CEU1 9 I.1 129/7 762/H4 41/7 762/H4 J.1 48/7 762/H5 J.1 216/8 42/LAM9 307/7 42/LAM9 199 1447/H4 165 1447/H4 218/8 1253/S I.1 10 11 J.1 K.1 K.1 12 L.1 L.1 13 M.1.a 301† 1253/S 230 531/H1 9/7 531/H1 116 775/U 121 775/U O.1 84 775/U O.1 163 535/T1 378/7 535/T1 152/7 47/T1 M.1 14 N.1 N.1 15 16 ND P.1 P.1 17 Q.1.a 34/7† 47/T1 Q.1 513† 47/T1 Q.1.a 529/7 47/T1 Q.1.a 549/7 47/T1 Q.1 550 47/T1 Q.1.a 567/7 47/T1 Q.1.a 690/7† 47/T1 Q.2 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 103 696 47/T1 Q.1.a 139 47/T1 ND 317†1 47/T1 232/8 47/T1 275 47/T1 571/7 47/T1 565 47/T1 80/7 47/T1 490/7 50/H3 704 50/H3 237/8 53/T1 253 53/T1 421 53/T1 456 53/T1 328/7 53/T1 ND 18 R.1 R.1 R.1 19 S.1.a S.1 20 T.1 T.1 21 U.1 22 W.1 U.1 W.2 23 V.1. 5 53/T1 1/7 40/T4 V.1. 10/7 40/T4 X.1 120/7 40/T4 X.1.a 601 40/T4 X.1 83 40/T4 ND 118/7 40/T4 126/7 40/T4 723 35/H4 91/8 35/H4 Z.1.a 378 35/H4 Z1 179/8† 35/H4 386/7 35/H4 ZA.1 391/7 35/H4 ZA.1 507/7 35/H4 ND 545/7 35/H4 ZA.1 564† 35/H4 ZA.1 65/7 35/H4 ZA.1 664 35/H4 ZA.1 291 35/H4 ND 321 35/H4 ZA1 397 47/T1 24 25 X.1 Y.1 Y.1 26 27 28 Z.1 ZA.1 ZB.1 459 47/T1 ZB.1 222‡ 50/H3‡ ZB.2‡ 306/7 46/U(вероятно, H) 404 46/U(вероятно, H) ND 724 46/U(вероятно, H) ZC.2 725 46/U(вероятно, H) ZC.1 108/8‡ 50/H3‡ ZC.3‡ 29/ ZC.1 270/7‡ ZC.3‡ 671‡ ZC.3‡ 305/7† 53/T1‡ 37/7‡ 7/T1‡ 611† 777/H4‡ 632‡ 35/H4‡ 30 ZD.1‡ ZD.1‡ 31 ZE.1‡ ZE.1‡ 104 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” *Лекарственная устойчивость. †Без определенной принадлежности. ‡Дифференцируемые только путем сполиготипирования. 1 = одинаковый паттерн; 1.a = одна дополнительная полоса в IS6110-RFLP-паттерне (по сравнению с паттерном 1); 2 = две дополнительные полосы в IS6110-RFLP-паттерне (по сравнению с паттерном 1); 3 = три или более дополнительные полосы в IS6110-RFLP-паттерне (по сравнению с паттерном 1); MIRU = рассеянные повторяющиеся фрагменты ДНК микобактерий; VNTR = полиморфизм тандемов повторяющихся фрагментов ДНК; IS = инсерционная последовательность; RFLP = полиморфизм длин рестрикционных фрагментов; ND = не обнаружено. ДИСКУССИЯ В отличие от предшествующих исследований, центральное место в которых было отведено IS6110-RFLP-анализу выделенных в Польше только лишь лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis, на примере этого исследования мы проанализировали все штаммы, собранные в Лодзи за 2 года, и сделали упор на методы типирования на основе ПЦР.6 Разработанные за последнее время методы генотипирования на основе ПЦР отличаются быстротой, не требуют большого числа копий ДНК и позволяют получать воспроизводимые численные результаты. В частности, типирование методом MIRU-VNTR нашло свое применение для генотипирования M. tuberculosis, а также для обнаружения генотипической разнородности, микстинфекции и перекрестной контаминации образцов с микобактериями.25,26 Форматы сполиготипирования и типирования по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR использовались для оценки 234 штаммов, выделенных от всех 228 больных ТБ из Лодзи, которые находились на стационарном лечении в период с 1 января 2006 по 31 декабря 2007 года. Анализ путем сполиготипирования показал, что 184 (78,6%) штамма были сгруппированы в кластеры, а 50 (21,4%) штаммов обладали уникальными сполиготипами. Мы обнаружили, что T1, H1, H4 и T4 являются наиболее репрезентативными генетическими кладами, тогда как только 26 (11,1%) штаммов принадлежали другим кладам: LAM (6 штаммов), S (3 штамма), X (один штамм) и еще один штамм обладал характеристиками сполиготипов, связанных со штаммом H37Rv. Исследование штаммов, проведенное Oelemann et al. из Гамбурга, зафиксировало широкое распространение генотипов семейства Haarlem, после которых следуют генотипы CAS/Дели, восточно-африканско-индийский, Beijing и LAM.27 Если семейства Haarlem (SIT 47) и T (SIT 53) широко распространены во всем мире, то клада LAM предоминирует в западной части Африки.28,29 Второй используемый метод типирования MIRU-VNTR позволил разделить кластеризованные путем сполиготипирования штаммы на подкластеры. Было продемонстрировано, что, по сравнению со сполиготипированием, типирование методом MIRU-VNTR обладает более высокой дискриминационной способностью применительно к штаммам M. tuberculosis.3,21,28,30,31 При типировании методом MIRU-VNTR мы наблюдали самое большое разнообразие локусов в отношении MIRU 40, MIRU 10, VNTR 2163b и VNTR 4052. Примечательно, что локус MIRU 23, который относится к стандартному типированию по 12 локусам методом MIRU-VNTR, позволил обнаружить высокую дискриминационную способность на уровне 0,539. Таким образом, похоже, что применимость этого локуса для дифференциации штаммов M. tuberculosis должна быть пересмотрена. Проведенное нами типирование по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR выявило, соответственно, 117 и 126 уникальных профилей. Небольшая (3,85%) разница в частоте кластерообразования штаммов наблюдалась при сопоставлении форматов типирования по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR. Эти данные говорят о том, что MIRUVNTR-типирование по 15 локусам обладает высокой дискриминационной способностью и включает в себя наиболее изменчивые повторяющиеся фрагменты M. tuberculosis, позволяющие расшифровать генетические родословные между штаммами M. tuberculosis.8 Более того, комбинированное использование сполиготипирования и типирования по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR увеличивало число уникальных профилей среди проанализированных штаммов до 132 (56,4%) и 146 (62,4%) соответственно. И наконец, мы пользовались методом IS6110RFLP для выверки кластерообразования штаммов, сгруппированных в кластеры с помощью обоих основанных на ПЦР методов (то есть сполиготипирования и типирования методом MIRU-VNTR). Из общего количества 234 штаммов 88 из них были объединены в кластеры путем как сполиготипирования, так и типирования по 19 локусам методом MIRU-VNTR. Полная согласованность паттернов IS6110-RFLP с результатами сполиготипирования и типирования по 19 локусам методом MIRU-VNTR была достигнута в случае 42 штаммов. Распознавание 36 штаммов было проведено путем IS6110RFLP-типирования; однако среди многополосных паттернов различия проявились в изменениях в пределах одной или двух полос. Не все многополосные паттерны IS6110 отражали процесс передачи ТБ.6,13,32,33 Например, у населения Гамбурга прослеживаются идентичные данные фингерприн- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 105 тинга IS6110 и сполиготипы, но имеются различия в отношении MIRU-VNTR-типирования локусов и эпидемиологических связей.27 Эти данные показывают, каким образом MIRU-VNTR-типирование локусов может сослужить добрую службу в оценке свежих случаев передачи ТБ, особенно когда паттерны гибридизации IS6110 ставятся под сомнение. Тем не менее, мы наблюдали повышенную разрешающую способность IS6110-RFLP-типирования применительно к штаммам, объединенным в кластеры посредством MIRU-VNTR и сполиготипирования, но различия не выходили за пределы отдельно взятых электрофоретических полос. Полная согласованность паттернов IS6110RFLP с методами на основе ПЦР была отмечена в случае 40 штаммов, из которых 36 были выделены от эпидемиологически связанных больных. Наше расследование установило, что 12 штаммов, полученных от шести больных, образовывали шесть кластеров с двумя штаммами в каждом с идентичными данными фингерпринтинга IS6110. Мы допускали возникновение лабораторной контаминации в случае четырех штаммов, принадлежащих двум кластерам с включением двух штаммов в каждом из них. В обоих случаях только у одного больного были очевидны симптомы ТБ, а у другого – выявлены положительные результаты посева мокроты при отсутствии клинических признаков болезни. Более того, 24 штамма из нашей коллекции могут быть генетически связанными вследствие прямого контакта между больными с возможными эпидемиологическими связями (напр., то же место жительства). Среди представителей этой группы штаммов четыре были распределены по двум кластерам, состоящим из двух штаммов от близкородственных лиц. В отношении всех штаммов типирование методом MIRU-VNTR установило, что 41% (96/234) штаммов были объединены в кластеры. В частности, мы обнаружили, что 57% (8/14) штаммов, выделенных от бездомных, оказались кластеризованными, что говорит о высокой частоте передачи заразного начала в этой группе населения. Примечательно то, что наши исследования путем типирования по 15 и 19 локусам методом MIRU-VNTR показали кластеры, которые объединяли сполиготипы таких разных семейств, как H3, «сиротские» и U, а также H3 и H1. IS6110-RFLP-анализ этих кластеров указывал на существование разных паттернов, и не было выявлено четкой взаимосвязи между штаммами, в основе которых лежали результаты медицинского анкетирования. Более того, наши данные показали, что с помощью типирования по 19 локусам методом MIRU-VNTR удалось распознать только девять штаммов, объединенных в кластеры посредством стандартного 15-локусного MIRU-VNTR-анализа. Помимо этого, мы сопоставили различия в отношении доли уникальных паттернов и кластеризованных штаммов, полученных с помощью вышеописанных методов. Показатель кластерообразования, выявленный путем MIRU-VNTR и IS6110-RFLP-типирования в этом исследовании, характеризовался более высокой согласованностью, чем соответствующий показатель, полученный в результате сполиготипирования. Тем не менее, следует отметить, что IS6110-RFLP-анализы проводились с использованием штаммов, уже включенных в определенные кластеры с помощью других методов. ВЫВОДЫ Мы использовали три молекулярных метода в целях изучения инфекции ТБ у населения Лодзи за 2-летний период. Совместное использование типирования по 15 локусам методом MIRU-VNTR и сполиготипирования с включением дополнительного локуса MIRU 23 представляет собой быстрый и специфический метод анализа генотипических связей на уровне популяции. Наши результаты показывают, что для дальнейшего распознавания штаммов, объединенных в кластеры с помощью методов на основе ПЦР, следует прибегать к IS6110фингерпринтингу. Выражение признательности Авторы благодарны за финансовую поддержку в виде грантов R130203, выделенных Министерством науки и высшего образования Польши. Библиография 1. Frothingham R, Stout J E, Hamilton C D. Current issues in global tuberculosis control. Int J Infect Dis 2005; 9: 297-311. 2. World Health Organization. Global tuberculosis a short update to the 2009 report. WHO/HTM/ TB/2009.426. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. 3. Valczeva V, Mokrousov I, Rastogi N, Narvskaya O, Markova N. Molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates from different regions of Bulgaria. J Clin Microbiol 2008; 46: 1014-1018. 4. Mostrom P, Gordon M, Sola C, Rydell M, Rastogi N. Methods used in the molecular epidemiology of tuberculosis. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 694704. 5. Zozio T, Allix C, Gunal S, et al. Genotyping of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates in two cities of Turkey: description of a new family genotypes that is phylogeographically specific for Asia Minor. BMC Microbiol 2005; 5: 44-49. 6. Dela A, Sajduda A, Pawłowska I, Dziadek J. Molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates from Lodz, Poland: analysis by IS6110 restriction fragment length polymorphism and double-repetitive-element PCR. J Infect 2006; 106 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 52: 346-353. 7. Cooksey R C, Abbadi S H, Woodley C L, Sikes D, Wasfy M, Crawford J T. Characterization of Mycobacterium tuberculosis complex isolates from the cerebrospinal fluid of meningitis patients at six fever hospitals in Egypt. J Clin Microbiol 2002; 40: 1651-1655. 8. Cowan L S, Mosher L, Diem L, Massey J P, Crawford J T. Variable-number tanted repeat typing of Mycobacterium tuberculosis isolates with low copy numbers of IS6110 by using mycobacterial interspersed repetitive units. J Clin Microbiol 2002; 40: 1592-1602. 9. Allix-Beguec C, Fauville-Dufaux M, Supply P. Three-years population-based evaluation of standardized mycobaterial interspersed repetitive-unit-variable-number tandem-repeat. J Clin Microbiol 2008; 46: 1398-1406. 10. Supply P, Mazars E, Lesjean S, Vincent V, Gicqeul B, Locht C. Variable human minisatelite-like regions in the M. tuberculosis genome. Mol Microbiol 2000; 36: 762-771. 11. Allix-Beguec C, Harmsen D, Weniger T, Supply P, Niemann S. Evaluation and strategy for use of MIRU-VNTRplus, a multifunctional database for online analysis of genotyping data and phylogenetic identification of Mycobacterium tuberculosis complex isolates. J Clin Microbiol 2008; 46: 2692-2699. 12. Supply P, Lesjean S, Savine E, Kremer K, van Soolingen D, Locht C. Automated high-throughput genotyping for study of global epidemiology of M. tuberculosis based on mycobacterial interspersed repetitive units. J Clin Microbiol 2001; 39: 35633571. 13. Augustynowicz-Kopeć E, Jagielski T, Zwolska Z. Genetic diversity of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates collected in Poland and assessed by spoligotyping. J Clin Microbiol 2008; 46: 4041-4044. 14. Sajduda A, Brzostek A, Popławska M, et al. Molecular characterization of rifampin-and isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Polnad. J Clin Microbiol 2004; 42: 2425-2431 15. Augustynowicz-Kopec E, Zwolska Z, Jaworski A, Kostrzewa E, Klatt M. Drug-resistant tuberculosis in Poland in 2000: second national survey and comparison with the 1997 survey. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 7: 645-651. 16. Van Embden J D A, Cave M D, Crawford J T, et al. Strain identification of M. tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology. J Clin Microbiol 1993; 31: 406-409. 17. Kamerbeek J, Schouls L, Kolk A, et al. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. J Clin Microbiol 1997; 35: 907-914. 18. Le Fleche P, Fabre M, Denneud F, Koeck J L, Vergnaud G. High-resolution, on line identification of strains from the M. tuberculosis complex based on tandem repeat typing. BMC Microbiol 2002; 2: 37. 19. Skuce R A, McCorry T P, McCarroll J F, et al. Discrimination of M. tuberculosis complex bacteria using novel VNTR-PCR targets. Microbiol 2002; 148: 519-528. 20. Smittipat N, Palittapongarnpim P. Identification of possible loci of variable tandem repeats in M. tuberculosis. Tubercle Lung Dis 2000; 80: 69-74. 21. Supply P, Allix C, Lejean S, et al. Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number tandem repeat typing of M. tuberculosis. J Clin Microbiol 2006; 44: 4498-4510. 22. Mazars E, Lesjean S, Banuls A L, et al. Highresolution minisatelite-based typing as a portable approach to global analysis of Mycobacterium tuberculosis molecular epidemiology. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 1901-1906. 23. Hunter P R, Gaston M A. Numerical index of the discriminatory ability of typing systems:an application of Simpson’s index in diversity. J Clin Microbiol 1988; 26: 2465-2466. 24. Selander R K, Caugant D A, Ochman H, Musse J M, Gilmour M N, Whittam T S. Methods of multilocus enzyme electrophoresis for bacterial population genetics and systematics. Appl Environ Microbiol 1986; 51: 873-884. 25. Yorsangsukkamol J, Chaipraset A, Prammananan T, Palittapongarnpim P, Limsoontarakul S, Prayoonwiwat N. Molecular analysis of Mycobacterium tuberculosis from tuberculosis meningitis patients in Thailand. Tuberculosis (Edinb) 2009; 89: 304-309. 26. De Viedma D G, Rodriguez N A, Andres S, Serrano M J R, Bouza E. Characterization of clonal complexity in tuberculosis by mycobacterial interspersed repetitive unit-variable-number tandem repeat typing. J Clin Microbiol 2005; 43: 5660-5664. 27. Oelemann M C, Diel R, Vatin V, et al. Assessment of an optimized interspersed repetitive-unitvariable-number tandem-repeat typing system combined with spoligotyping for populationbased molecular epidemiology studies of tuberculosis. J Clin Microbiol 2007; 45: 691-697. 28. Valczeva V, Mokrousov I, Narvskaya O, Rastogi N, Markova N. Utility of new 24-locus variablenumber tandem repeat typing for discriminating Mycobacterium tuberculosis clinical isolates collected in Bulgaria. J Clin Microbiol 2008; 46: 3005-3011. 29. Godreuil S, Torrea G, Terru D, et al. First molecular epidemiology study of Mycobacterium tuberculosis in Burkina Faso. J Clin Microbiol 2007; 45: 921-927. 30. Dou H Y, Lu J J, Lin C W, Chang J R, Sun J R, Su I J. Utility and evaluation of new variablenumber tandem-repeat system for genotyping mycobacterial tuberculosis isolates. J Microbiol Methods 2009; 77: 127-129. 31. Allix C, Walravens K, Saegerman C, Godfroid J, Supply P, Dufaux M F. Evaluation of the epidemiological relevance of variable-number tandem-repeat genotyping of Mycobacterium Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 107 bovis and comparison of the method with IS6110 restriction fragment length polymorphism analysis and spoligotyping. J Clin Microbiol 2006; 44: 1951-1962. 32. Kwara A, Shiro R, Cowan L S, et al. Evaluation of the epidemiologic utility of secondary typing methods for differentiation of Mycobacterium tuberculosis isolates. J Clin Microbiol 2003; 41: 2683-2685. 33. van Deutekom H, Supply P, de Haas E, et al. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis by mycobacterial interspersed repetitive unitvariable-number tandem repeat analysis, a more accurate method for identifying epidemiological links between patients with tuberculosis. J Clin Microbiol 2005; 43: 4473-4479. 108 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(7):919–924 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0440 Оценка алгоритма ВОЗ для диагностики ВИЧассоциированного туберкулеза с отрицательным мазком D. Wilson,*† L. Mbhele,* M. Badri,‡ C. Morroni,§ J. Nachega,¶#** R. E. Chaisson,¶ # G. Maartens** *Отделение медицины, Больница Эдендейла, Питермарицбург, †Отделение медицины, Университет Квазулу-Натал, Претория‡ ,Отделение медицины, Кейптаунский университет, Кейптаун, §Институт инфекционных болезней и молекулярной медицины, Кейптаунский университет, Кейптаун, Южная Африка, ¶Отделение международного здравоохранения и эпидемиологии, Школа общественного здравоохранения им. Блумберга при Университете Джонса Хопкинса, #Отделение международной медицины, Школа медицины при Университете Джонса Хопкинса, Балтимор, штат Мериленд, США; #Отделение клинической фармакологии, Медицинский факультет, Кейптаунский университет, Кейптаун, Южная Африка РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Неизвестными остаются результаты внедрения рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по диагностике туберкулеза с отрицательным мазком (ТБОМ) в территориях с высоким уровнем распространенности вируса иммунодефицита человека. МЕТОДЫ: Мы ретроспективно применили алгоритм ВОЗ для ТБОМ без опасных признаков в отношении проспективно сформированной когорты взрослых амбулаторных больных с подозрением на ТБОМ, проживающих в КвазулуНатал, Южная Африка. Участники, отвечающие установленным критериям по ТБОМ, приступили к эмпирическому лечению противотуберкулезными препаратами (ПТП); остальные участники когорты находились под наблюдением. Последующее наблюдение за всеми испытуемыми продолжалось 8 недель. Под подтвержденным случаем ТБ подразумевался больной с положительным результатом культурального исследования или гранулемами плюс наличие кислотоустойчивых бактерий по данным гистологического исследования. РЕЗУЛЬТАТЫ: В общей сложности 221 участник удовлетворял критериям ретроспективного включения применительно к алгоритму ВОЗ для амбулаторных больных ТБОМ. Диагностическая эффективность алгоритма ВОЗ оказа- лась следующей: прогностическая ценность положительного результата 0,34 (95%ДИ 0,260,43), прогностическая ценность отрицательного результата 0,86 (95%ДИ 0,76-0,92), отношение правдоподобия положительного результата теста 1,43 (95%ДИ 1,34-1,48), отношение правдоподобия отрицательного результата теста 0,46 (95%ДИ 0,38-0,56) и отношение шансов диагностики 3,1 (95%ДИ 1,52-6,34). Среди выпавших из системы последующего наблюдения (n = 4), случаев госпитализации (n = 6) и умерших (n = 5) статистически значимой разницы не наблюдалось, причем как среди тех, кому был выставлен диагноз ТБОМ, так и среди тех, кому такой диагноз выставлен не был. ВЫВОДЫ: Алгоритм ВОЗ для ведения амбулаторных больных ТБОМ характеризовался умеренно высокой прогностической ценностью отрицательного результата, но низкой прогностической ценностью положительного результата. Смертность за 8-недельный период наблюдения была низкой среди участников, отвечавших критериям включения по алгоритму ВОЗ. Туберкулез (ТБ) является не только основной причиной заболеваемости среди инфицированных вирусом иммунодефицита (ВИЧ) взрослых, проживающих в африканских странах к югу от пустыни Сахара, но, как следствие этого, стал ведущей причиной смертности в Южной Африке.1-6 Микроскопия мазка мокроты на выявление кислотоустойчивых бактерий (КУБ) представляет собой единственный экспресс-метод диагностики ТБ, доступный в территориях с ограниченными ресурсами.7 Постановка диагноза ТБ у ВИЧ-инфицированных больных нередко запаздывает по причине повышенной частоты выявления болезни с отрицательным результатом микроскопии мазка мокроты у пациентов с угнетением иммунитета.1,2,8,9 Вследствие этого противотуберкулезное лечение может начинаться КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез с отрицательным мазком; ВИЧ; рекомендации ВОЗ; эффективность Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 109 слишком поздно в процессе развития инфекции, чтобы можно было рассчитывать на улучшение показателей выживаемости, или же больные умирают при не диагностированном ТБ.10 В 2007 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила обновленные рекомендации с включением алгоритмов в поддержку постановки эмпирического диагноза ТБ с отрицательным мазком (ТБОМ) для ТБ легких (ТБЛ) и внелегочного ТБ (ВЛТБ) в территориях с дефицитом ресурсов и высокой распространенностью ВИЧ (при антенатальной распространенности ≥1% или распространенности среди больных ТБ ≥5%).11 Рекомендации ВОЗ включают в себя два алгоритма для диагностики ТБОМ у взрослых, имеющих ВИЧ-серопозитивный (или неизвестный) статус при кашле продолжительностью >2 недель в зависимости от наличия или отсутствия определенных опасных признаков. В основе алгоритмов ВОЗ главным образом лежит мнение экспертов без твердой доказательной базы для многих конкретных рекомендаций. Диагностическая ценность алгоритмов ВОЗ остается неизвестной, и к тому же нет данных о клинических исходах. Мы ретроспективно применили алгоритм ВОЗ для ведения подозрительных заболевших ТБОМ без опасных признаков в отношении проспективной когорты амбулаторных больных с подозрением на ТБОМ в регионе с высокой распространенностью ВИЧ и провели оценку диагностических исходов. ИЗУЧАЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И МЕТОДЫ Изучаемая популяция Алгоритм ВОЗ для ведения пациентов с подозрением на ТБОМ без опасных признаков был ретроспективно экстраполирован на проспективное когортное исследование среди подозрительных амбулаторных больных ТБ с отрицательным мазком, набор которых проводился в период с июня 2005 по февраль 2007 года из состава пациентов клиник первичного уровня на территории округа Умгунгундлову, Квазулу-Натал, Южная Африка. Этот округ является репрезентативным по высокому бремени ТБ и ВИЧ в южной части Африки: в 2006 г. распространенность ВИЧ по данным государственных клиник дородового наблюдения составляла 39%, а расчетная ежегодная заболеваемость ТБ соответствовала 1094 на 100 000 населения.12,13 Когортное исследование по проблеме ТБОМ было организовано в целях содействия своевременному началу противотуберкулезной терапии в группе участников, которые отвечали установленным клиническим критериям для ТБЛ и/или ВЛТБ (исключая менингит) и валидацию которых мы провели ранее.14 Набор лиц в проспективную когорту ТБОМ Критериями включения в состав когорты ТБОМ были любые симптомы, соответствующие ТБ (кашель, ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела) и продолжительностью >2 недель; два или более мазка мокроты, отрицательные на КУБ (или при неспособности продуцировать мокроту); возраст >18 лет; и наличие информированного согласия. Критериями исключения были: оценка общего состояния по шкале Карнофски <40; подозреваемый туберкулезный менингит; лечение ПТП более 1 недели; курс антиретровирусной терапии (АРТ) <3 месяцев; или прием одного из препаратов фторхинолонового ряда за последние 6 месяцев. У участников с проявлениями кашля при обращении к проводившим исследование врачам была возможность не только лечения антибиотиком, но и безотлагательного назначения терапии ПТП. Антибиотикотерапия применялась в исследовании для лечения подозреваемой бактериальной инфекции, а не как диагностическое средство. Порядок обследований в проспективной когорте ТБОМ Участникам прямо на месте предлагалось пройти добровольное консультирование и тестирование на ВИЧ. Перед включением в когорту участники проходили обследование на ТБОМ с использованием стандартизованного протокола. При первом посещении больного подключенные к исследованию врачи первичного звена проводили клиническое исследование и оценку рентгеновского снимка органов грудной клетки (CXR). Участников с подозрением на экссудативный перикардит по данным CXR направляли на ультразвуковое исследование для подтверждения диагноза, а лиц с подозрением на абдоминальный ТБ направляли на ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для назначения эмпирического лечения ПТП в проспективной когорте ТБОМ использовались следующие критерии: особенности CXR, свидетельствующие об активной форме ТБ (легочный инфильтрат, плевральный выпот, бронхопульмональная или медиастинальная лимфаденопатия), экссудативный перикардит, подтвержденный УЗИ, признаки ТБ по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости (лимфаденопатия или селезеночные микроабсцессы) и клинические признаки ВЛТБ. Всем участникам необходимо было индуцировать мокроту с помощью ультразвукового небулайзера для распыления гипертонического физраствора. Индуцированная мокрота и образцы диагностического материала, взятые из других клинически значимых локализаций, были направлены на исследование для выделения культуры микобактерий. Если не удавалось определить какую-нибудь 110 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” другую локализацию, для посева на микобактерии служил образец мочи из середины струи, и, как мы демонстрировали ранее, в итоге этого расследования в группе ВИЧ-инфицированных больных с подозрением на ТБОМ удалось получить высокий процент высеваемости.14 Аспираты плевральной полости сразу же высевали в пробирки с жидкой питательной средой для микобактерий (Bactec Myco/F Lytic Medium, BD, Спаркс, штат Мериленд), поскольку таким образом можно было улучшить показатель высеваемости.15 Участникам с ассиметричной периферийной лимфаденопатией размером >2 см была предложена трепанобиопсия.16 Все образцы материала, отправленные на культуральное исследование на микобактерии, проходили окрашивание на КУБ с помощью люминесцентной микроскопии и высевались на жидкие питательные среды (в пробирки с индикатором микобактериального роста [MGIT]TM системы BACTECTM BD, Спаркс, штат Мериленд). Положительные культуры были определены как относящиеся к Mycobacterium tuberculosis по результатам ниациновой пробы. Определение случая подтвержденного ТБ предполагало наличие либо не менее одного культурально-положительного на M. tuberculosis образца, либо гранулемы по данным гистологического исследования наряду с КУБ. Соблюдение режима противотуберкулезного лечения документально оформлялось помощником в лечении больного по его выбору. За участниками, которые не удовлетворяли критериям безотлагательного эмпирического лечения ПТП, наблюдали врачи. После завершения набора больных все они осматривались на 2, 4 и 8 неделях и даже чаще, если это было клинически показано. Участникам из группы наблюдения, у которых был положительный мазок на КУБ или выделена культура микобактерий или клиническое состояние которых ухудшилось за период последующего наблюдения, назначали курс лечения ПТП. ВИЧ-инфицированным участникам давали направление на определение количества T-лимфоцитов CD4+. Больные, которым выставляли диагноз ТБ или количество CD4-лимфоцитов у которых было <200 клеток/мкл, назначали профилактическое лечение котримоксазолом; спустя 8 недель последующего наблюдения всем участникам с количеством CD4-лимфоцитов <200 клеток/мкл предлагали пройти курс АРТ в клинике антиретровирусного лечения на базе Больницы Эдендейла в соответствии с национальными методическими рекомендациями. Ретроспективная оценка алгоритма ВОЗ для амбулаторного ведения ВИЧ-позитивных больных (или больных с неизвестным статусом) без опасных признаков Рекомендации ВОЗ по поводу ТБОМ были опу- бликованы11 в конце нашего когортного исследования. Ключевой характеристикой этого алгоритма ВОЗ является ускоренное использование культуры микобактерий. Процедуры исследования в нашей проспективной когорте ТБОМ были очень похожи на рекомендации ВОЗ в том, что касается свободного назначения антибиотиков больным с кашлем, но они не использовались в качестве диагностического средства, а также в отношении безотлагательного начала эмпирической противотуберкулезной терапии (после отправки культур с микобактериями), которая предлагалась больным с двумя отрицательными мазками мокроты с признаками ТБ по данным CXR или клинического обследования. Чтобы оценить исходы по алгоритму ведения амбулаторных больных с ВИЧ-серопозитивным или неизвестным статусом у взрослых без опасных признаков, мы ретроспективно применили готовый алгоритм к нашей проспективной когорте ТБОМ. Чтобы проанализировать исходы по предложенному ВОЗ алгоритму ведения амбулаторных больных без опасных признаков в нашей когорте, мы ввели в нашу базу данных дополнительные критерии включения/исключения. Критерии включения состояли в следующем: 1) кашель на протяжении >2 недель; и 2) ВИЧ-серопозитивный или неизвестный статус. Критерии исключения были таковы: 1) ВИЧ-серонегативный статус; 2) диагностирование ТБ только по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости, так как этот диагноз не значится в руководстве ВОЗ; 3) наличие одного или нескольких определенных ВОЗ опасных признаков (частота дыхания > 30/ мин, температура > 39°C, частота пульса > 120/мин при обследовании, неспособность передвигаться без поддержки [согласно индексу общего состояния по Карнофски <40]); и 4) участники, отнесенные к находящейся под наблюдением ветви исследования и не получавшие лечение антибиотиком (как уточняется в алгоритме ВОЗ, подлежащие оценке пациенты с диагнозом «ТБ маловероятен» должны быть пролечены по поводу бактериальной инфекции). После ретроспективного применения этих дополнительных критериев исключения и включения к нашей проспективной когорте ТБОМ участники, включенные в состав группы эмпирического лечения ПТП, соответствовали, согласно алгоритму ВОЗ, критериям диагностической категории «ТБ возможен», а те, что вошли в группу под наблюдением, удовлетворяли, согласно алгоритму ВОЗ, критериям диагностической категории «ТБ маловероятен». Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 111 Анализ данных Сведения об участниках были внесены в базу данных Microsoft Access (Microsoft Corp, Редмонд, штат Вашингтон, США) и проанализированы с использованием программы Analyse-it для Microsoft Excel (версия 2.11). Категорийные данные по разным группам были сопоставлены по критерию χ2 Пирсона, диагностическому отношению шансов по точному критерию Фишера и непрерывным данным по критерию Манна-Уитни. Заявление о соответствии принципам этики Исследование было одобрено Комитетами по биомедицинской этике научных исследований при Университете Квазулу-Натал и Кейптаунском университете, а также Управлением здравоохранения Квазулу-Натал. До включения в исследование все участники дали письменное информированное согласие. РЕЗУЛЬТАТЫ Характеристики участников, отвечающих критериям обследования по алгоритму ВОЗ Порядок набора участников и исходы на 8-ю неделю кратко представлены на рисунке 1. Клинические характеристики 221 участника, отвечающего критериям обследования по алгорит- Набор участников, постановка диагноза и 8-недельные исходы. *Причины исключения: нет возможности участвовать в регулярных опросах (n = 28); отсутствие активных симптомов (n = 17); альтернативный медицинский диагноз (n = 14); индекс общего состояния по Карнофски <40 (n = 5); пневмония, вызванная Pneumocystis (n = 4); информированное согласие не получено (n = 3); положительный по мазку мокроты (n = 3); уже проходящий курс лечения ПТП (n = 3); другие (n = 6). †Частота дыхания > 30/мин, лихорадка > 39 °C, частота пульса > 120/мин; ‡P = 0,07 для сравнения; §P = 0,93 для сравнения; ¶P = 0,81. ТБОМ = случай туберкулеза с отрицательным мазком; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; УЗИ = ультразвуковое исследование. 112 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 1.Характеристики 221 участника с ВИЧ-серопозитивным или неизвестным статусом и кашлем, которые соответствуют алгоритму ВОЗ для ведения амбулаторных больных без опасных признаков Характеристика Когорта, оцениваемая по алгоритму ВОЗ n = 221 n (%) Группа ТБОМ (ТБ возможен) n = 137 n (%) Группа наблюдения (ТБ маловероятен) n = 84 n (%) Величина P* Возраст, лет, медианный (МКД) 35,8 (29,9-42,9) 34,0 (29,8-40,8) 37,4 (31,6-45,2) 0,02 Мужчины 115 (53) 71 (52) 44 (52) 0,73 Безработные 120 (54) 75 (55) 45 (53) 0,86 Предшествующее лечение туберкулеза 74 (33) 34 (25) 40 (48) 0,0005 Курильщик 48 (22) 26 (19) 22 (26) 0,22 Потеря массы тела 156 (71) 109 (79) 47 (56) 0,0002 Анорексия 146 (66) 103 (75) 43 (51) 0,0003 Обильная ночная потливость 142 (64) 89 (65) 53 (63) 0,78 Утомляемость 129 (58) 83 (60) 46 (55) 0,39 Боль в груди 126 (57) 81 (59) 45 (53) 0,42 Лихорадка и озноб 111 (50) 77 (56) 34 (40) 0,02 Одышка 85 (38) 58 (42) 27 (32) 0,13 Кровохарканье 21 (9) 11 (8) 10 (12) 0,34 Увеличенные лимфоузлы 21 (9) 19 (14) 2 (3) 0,005 Индекс общего состояния по Карнофски, медианный (МКД) 70 (60-80) 70 (60-80) 70 (70-80) 0,03 Частота дыхания, дыхательных движений/ мин, медианная (МКД) 24 (20-28) 24 (22-28) 21 (20-24) <0,0001 Температура, oC, медианная (МКД) 36,5 (36,0-37,0) 36,8 (36,3-37,4) 36,0 (36,0-36,5) <0,0001 Частота сердечных сокращений в состоянии покоя, медианная (МКД) 98 (80-102) 100 (88-110) 86 (80-98) <0,0001 Индекс массы тела, кг/м2, медианный (МКД) 20,8 (18,8-23,3) 20,7 (18,5-24,1) 21,4 (19,7-25,1) 0,12 *Для сравнения между группой ТБОМ (ТБ возможен) и группой наблюдения (ТБ маловероятен). ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; ТБОМ = случай туберкулеза с отрицательным мазком; МКД = межквартильный диапазон. му ВОЗ для амбулаторных больных, показаны в табл. 1, в частности: 127 (57%) были ВИЧ-позитивными (медианное количество CD4-лимфоцитов 140 клеток/мкл, межквартильный диапазон [МКД] 92-273 в выборке из 79 участников, которые прошли тестирование в период исследования) и еще 94 человека отказались пройти обследование на ВИЧ. Три участника (1%) находились на АРТ более 3 месяцев, причем у двоих был диагностирован ТБОМ; 201 больной (91%) был переведен в специализированную клинику при наличии двух или более отрицательных мазков мокроты и 20 (9%) из них так и не смогли собрать мокроту для исследования. Прописывание антибиотиков Антибиотики прописывали по поводу предполагаемой бактериальной инфекции либо до, либо в период обследования 184 участников (83%): 175 (95%) получали амоксициллин, 3 (2%) – другой бе- талактамный антибиотик широкого спектра действия, 2 (1%) – котримоксазол и 4 (2%) – эритромицин. Из 137 участников с диагнозом ТБОМ 100 человек (73%) получали какой-нибудь антибиотик, как и все другие участники, отнесенные к обсервационной ветви исследования. В группе из 184 участников 120 больным (65%) антибиотик назначала медсестра первичного звена еще до их включения в изучаемую группу. Результаты диагностики у участников, обследованных по алгоритму ВОЗ Результаты определения микобактерий путем микроскопии мазка мокроты и культурального исследования с распределением по типу образца диагностического материала показаны в табл. 2. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 113 Таблица 2. Микобактериальные мазки и образцы культуры, отправленные от 221 участника Положительные на кислотоустойчивые бациллы n (%) Культурально-положительные n (%) Образцы материала Отправлено образцов Индуцированная мокрота 221 4 (2) 51 (23) Пункционная биопсия лимфоузлов 11 4 (36) 4 (36) Плевральный аспират 33 н/п 11 (33) Моча 177 0 2 (1) н/п = неприменимо (инокулирование образцов аспирата прямо на жидкие питательные среды). В общей сложности, диагноз ТБ был подтвержден у 59 участников; в случае 47 (34%) больных из этой группы с диагнозом ТБОМ (ТБ возможен) диагноз ТБ был подтвержден, как и в отношении 12 (14%) больных из обсервационной группы (ТБ маловероятен) (P = 0,001). Эффективность постановки диагноза по алгоритму ВОЗ для амбулаторных больных в случае подтверждения ТБ была следующей: чувствительность 0,80 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,67-0,89), специфичность 0,44 (95%ДИ 0,37-0,52), прогностическая ценность положительного результата 0,34 (95%ДИ 0,26-0,43), прогностическая ценность отрицательного результата 0,86 (95%ДИ 0,76-0,92), отношение правдоподобия положительного результата 1,43 (95%ДИ 1,34-1,48), отношение правдоподобия отрицательного результата 0,46 (95%ДИ 0,38-0,56) и шансы постановки диагноза 3,1 (95%ДИ 1,5-6,3). В группе из 137 участников с клиническим диагнозом ТБОМ у 67 (49%) был только ТБЛ, у 44 (32%) – ТБЛ и ВЛТБ и у 26 (19%) – только ВЛТБ. В отношении участников с ВЛТБ была значительно большая вероятность подтвердить диагноз ТБ, чем в случае больных только с ТБЛ: у 32 из 70 участников (46%) с ВЛТБ диагноз ТБ был подтвержден по сравнению с 15 из 67 пациентов (22%) только с ТБЛ (P = 0,004). Из 70 участников только с ВЛТБ у двоих (3%) была выявлена периферийная туберкулезная лимфаденопатия без очевидных признаков ТБ по данным CXR. Заболеваемость и смертность в течение 8 недель последующего наблюдения Из 221 участника 193 человека (87%) завершили 8-недельный период последующего наблюдения; 5 (2%) умерли, 3 (1%) отказались от ранее данного согласия, 10 (4%) поменяли свое место жи- тельства, 4 (2%) выпали из системы последующего наблюдения и 6 (3%) не смогли участвовать в исследовании до его завершения по другим причинам. Шесть участников (3%) были госпитализированы в течение 8-недельного периода последующего наблюдения. Доля участников, которые умерли или выпали из системы последующего наблюдения, не менялась в зависимости от принадлежности к группе ТБОМ (ТБ возможен) или обсервационным группам (ТБ маловероятен) (рис.1). Двое из 12 участников обсервационной ветви исследования с положительными результатами культурального исследования умерли еще до получения результата посева, и состояние 1 сначала ухудшилось, а потом восстановилось за счет эмпирического лечения ПТП, инициированного в соответствии с протоколом. Состояние трех участников с отрицательными результатами посева, принадлежащих к обсервационной ветви, ухудшилось, но благодаря противотуберкулезной терапии они оправились от болезни. Состояние здоровья трех участников в группе ТБОМ ухудшилось, и им выставили диагноз криптококкового менингита, саркомы Капоши и легочной мицетомы соответственно. ДИСКУССИЯ Мы пользовались новым алгоритмом ВОЗ для постановки диагноза ТБОМ амбулаторным больным в территориях с высокой распространенностью ВИЧ применительно к проспективно сформированной когорте с подозрением на ТБОМ. Заболевание ТБ было подтверждено у 47 из 137 участников (34%) с диагнозом ТБОМ и у 12 из 84 участников (14%) в обсервационной группе. Алгоритм ВОЗ для ведения вызвавших подозрение амбулаторных больных ТБОМ без опасных признаков характеризовался достаточно высокой прогностической ценностью отрицательного результата, но низкой прогностической ценностью положительного результата. Низкую прогностическую ценность положительного результата можно отчасти объяснить нашим строгим стандартом для сравнения, в соответствии с которым мы не включали больных с возможным ТБОМ с отрицательным результатом культурального исследования. За период 8-недельного последующего наблюдения число смертей было относительно небольшим и существенным образом не отличалось между участниками, попавшими в обсервационную группу и группу ТБОМ. Сделанный нами вывод о том, что ТБ был подтвержден у 34% участников с диагнозом ТБОМ, сопоставим с 39% подтвержденных случаев по данным ранее проведенного исследования в Малави.17 Однако доля участников с подтвержденным диагнозом ТБ была значительно ниже, чем зарегистри- 114 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” рованные нами 71% в рамках исследования с охватом ВИЧ-инфицированных больных, направленных на лечение в региональную больницу.14 Возможным объяснением более высокого процента больных с подтвержденным диагнозом ТБ, по данным нашего более раннего исследования на базе стационара, может служить то, что ослабление иммунитета у участников оказалось более выраженным при пониженном количестве клеток CD4, что были допущены систематические ошибки при направлении больных в специализированное учреждение и что многие участники являлись стационарными больными. В настоящем исследовании высеваемость по данным культурального исследования мочи, отражающего диссеминированную форму ТБ при распространенной ВИЧ-инфекции, оказалась неудовлетворительной, но она сопоставима с недавно опубликованными выводами одномоментного поперечного исследования среди тайских и вьетнамских пациентов.18 Показатель высеваемости по данным нашего исследования был относительно хорошим в результате анализа внелегочных образцов диагностического материала, за исключением мочи. Вместе с тем, эти достижения, возможно, будет сложно повторить в территориях с более острым дефицитом ресурсов, где выполняют один лишь посев образцов мокроты. Сделанные нами выводы имеют целый ряд последствий для общественного здравоохранения. Несмотря на то, что прогностическая ценность отрицательного результата по алгоритму ВОЗ была высокой (0,86), заметное меньшинство пациентов, не отвечающих критериям эмпирического лечения ПТП, больны ТБ и нуждаются в последующем наблюдении. Низкая прогностическая ценность положительного результата по названому алгоритму, если его внедрять в широком масштабе, вызывает обеспокоенность и означает, что в отношении многих больных будет допущена полипрагмазия. У большинства наших участников с диагнозом ВЛТБ были выявлены рентгенологически определяемые изменения по данным CXR (плевральный выпот или экссудативный перикардит, или внутригрудная лимфаденопатия), что говорит о сохранении актуальности CXR при диагностировании ТБОМ. Мы поддерживаем рекомендации ВОЗ в том, что и CXR, и обучение специалистов принципам интерпретации рентгеновских снимков должны быть широко доступны.11 Наше исследование характеризовалось несколькими ограничениями. Во-первых, мы ретроспективно применили алгоритм ВОЗ для ведения амбулаторных больных по отношению к нашей проспективной когорте ТБОМ. Тем не менее, наше исследование ТБОМ было проспективным, и алго- ритм ВОЗ практически зеркально отражал наши процедуры, предваряющие назначение эмпирической противотуберкулезной терапии, за исключением того, что мы не нуждались в лечении антибиотиками группы больных, находящихся под наблюдением. Поэтому, впоследствии мы исключили этих участников из состава испытуемых. Вовторых, наш период последующего наблюдения занимал всего лишь 8 недель, и смертность могла оказаться выше при более длительном наблюдении за больными.3-5 В-третьих, наши выводы относительно низкой смертности не выходили за рамки контекста тщательного клинического и лабораторного последующего наблюдения в соответствии с протоколом исследования и интенсивной терапией антибиотиками. В странах с дефицитом необходимых ресурсов, где ограничена доступность антибиотиков и культуральных исследований для выращивания микобактерий и затруднен процесс проведения клинической оценки, исходы ведения больных могут быть значительно хуже. ВЫВОД Алгоритм ВОЗ для диагностики ТБОМ обеспечил выявление большинства амбулаторных случаев подтвержденного ТБ и ассоциировался с низкой смертностью. Очевидна необходимость в оценке алгоритма ВОЗ в разных территориях с пониженной распространенностью ВИЧ, а не только в условиях крайне высокой распространенности этой инфекции, как это было в нашем случае. Постановка клинического диагноза ТБ является неточной, и поэтому назрела острая необходимость в разработке простых, приемлемых по затратам и точных диагностических тестов по месту лечения заболевших. Выражение признательности Это исследование финансировалось компанией Бристол Майерс Сквибб «Secure the Future». Частичная поддержка GM осуществлялась за счет гранта номер U2RTW007370 от Международного центра Фогарти. За содержание статьи несут ответственность лишь сами авторы, и оно не обязательно отражает официальную точку зрения Международного центра Фогарти или Национальных институтов здравоохранения. Мы благодарны P Bartman и Z Mgcaba (медсестрам, подключенным к исследованию), S Carries (менеджеру данных), L Ngubane и L Gabuza (клиницистам первичного звена, подключенным к исследованию). Выражаем признательность D Bangsberg за помощь в подготовке рукописи. Это исследование было бы невозможно провести без поддержки д-ра J Muller из Управления здравоохранения Квазулу-Натал, районных клиник Умгунгундлову и Больницы Эдендейла. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 115 Библиография 1. Colebunders R, Bastian I. A review of the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 97–107. 2. Harries A D, Maher D, Nunn P. An approach to the problems of diagnosing and treating adult smear-negative pulmonary tuberculosis in high HIV prevalence settings in sub-Saharan Africa. Bull World Health Organ 1998; 76: 651–662. 3. Connolly C, Davies G R, Wilkinson D. Impact of the human immunodeficiency virus epidemic on mortality among adults with tuberculosis in rural South Africa, 1991-1995. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 919-925. 4. Van den Broek J, Mfinanga S, Moshiro C, et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the outcome of treatment and survival of tuberculosis patients in Mwanza, Tanzania. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 547-552. 5. Mukadi Y D, Maher D, Harries A. Tuberculosis case fatality rates in high HIV prevalence populations in sub-Saharan Africa. AIDS 2001; 15: 143-152. 6. Statistics South Africa. Mortality and causes of death in South Africa, 2007: finding from death notification 2009. Pretoria, South Africa: Stats SA, 2007. http://www.statssa.gov.za/publications/ statsdownload.asp?PPN=P0309.3&SCH=4507 Accessed November 2009 7. Hopewell P C, Pai M, Maher D, Uplekar M, Raviglione M C. International Standards for Tuberculosis Care. Lancet Infect Dis 2006; 6: 710–725. 8. Meintjes G, Schoeman H, Morroni C, Wilson D, Maartens G. Patient and provider delay in tuberculosis suspects from communities with a high HIV prevalence in South Africa: a crosssectional study. BMC Infect Dis 2008; 8: 72. 9. Millen S J, Uys P W, Hargrove J, van Heerden P D, Williams B J. The effect of diagnostic delays on the drop-out rate and the total delay to diagnosis of tuberculosis. PLoS ONE 3: 2008; e1933. 10. Cohen T, Murray M, Wallengren K, Alvarez G G, Samuel E Y, Wilson D. The prevalence and drug susceptibility of patients dying in hospital in KwaZulu-Natal, South Africa: a postmortem study. PLoS Med 2010; 7: e1000296. doi:10.1371/journal. pmed.1000296 (check Leslie – dois needed?) 11. World Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents. Recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. WHO/HTM/TB/2007.379. Geneva, Switzerland: WHO, 2007. http://whqlibdoc.who. int/hq/2007/WHO_HTM_TB_2007.379_eng.pdf Accessed March 2011. 12. National Department of Health, South Africa. The national HIV and syphilis survey, South Africa. Pretoria, South Africa: National Department of Health, 2007. http: //www.doh.gov.za/docs/ reports/2007/hiv/part1.pdf Accessed April 2010. 13. The Italian Cooperation in South Africa. Demographic and health indicators KwaZuluNatal. Pretoria, South Africa: Italian Cooperation 14. 15. 16. 17. 18. in South Africa. http: //italcoop.co.za/ PublicDocuments/Demographic_Health_ Statisticaldata_KW_EC_SA%20_EN.pdf Accessed April 2010. Wilson D, Nachega J, Morroni C, Chaisson R, Maartens G. Diagnosing smear-negative tuberculosis using case definitions and treatment response in HIV-infected adults. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 31–38. Maartens G, Bateman E D. Tuberculous pleural effusions: increased culture yield with bedside inoculation of pleural fluid and poor diagnostic value of adenosine deaminase. Thorax 1991 46: 96–99. Wilson D, Nachega J, Chaisson R, Maartens G. Diagnostic yield of peripheral lymph node needle-core biopsies in HIV infected adults with suspected smear-negative tuberculosis. Inter J Tuber Lung Dis 2005; 9: 220-222. Hargreaves N J, Kadzakumanja O, Phiri S, et al. What causes smear-negative pulmonary tuberculosis in Malawi, an area of high HIV seroprevalence? Int J Tuberc Lung Dis. 2001; 5: 113-122. Monkongdee P, McCarthy K D, Cain K P, et al. Yield of acid-fast smear and mycobacterial culture for tuberculosis diagnosis in people with human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 903-908. 116 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” NT J TUBERC LUNG DIS 15(12):1630–1636 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0027 Охват и доля лиц, выявленных путем обследования и находившихся в контакте с туберкулезными больными в Нидерландах C. Mulder,*† H. van Deutekom,‡ E. M. Huisman,§ W. Meijer-Veldman,*¶ C. G. M. Erkens,* J. van Rest,* M. W. Borgdorff,#** F. van Leth*†† *Фонд KNCV по туберкулезу, Гаага, †Амстердамский центр по проблемам инфекций и иммунитета (CINIMA), Академический медицинский центр, Амстердамский университет, Амстердам, ‡Департамент борьбы с туберкулезом, Служба общественного здравоохранения, Амстердам, §Департамент борьбы с туберкулезом, Служба общественного здравоохранения, Гаага, ¶Департамент борьбы с туберкулезом, Служба общественного здравоохранения, Юго-восточный Брабант, #Департамент инфекционных болезней, Служба общественного здравоохранения, Амстердам, **Отделение клинической эпидемиологии, биостатистики и биоинформатики, Академический медицинский центр, Амстердамский университет, Амстердам, ††Отделение глобального здравоохранения, Академический медицинский центр, Амстердамский Институт глобального здравоохранения и развития, Амстердам, Нидерланды РЕЗЮМЕ ПРЕДЫСТОРИЯ: Постоянно возрастающую долю больных туберкулезом (ТБ) в странах с низким уровнем заболеваемости составляют иммигранты. Неясно, является ли адекватным обследование лиц из числа иммигрантов, находившихся в контакте с заразными больными. ЗАДАЧА: Определить, ассоциировалось ли этническое происхождение больных ТБ легких с уровнем охвата и долей выявленных лиц путем обследования контактов в Нидерландах. ДИЗАЙН: Результаты обследования контактов были заимствованы из историй болезни пациентов, сведения о которых включены в общенациональный регистр по эпиднадзору за 2006 и 2007 годы. Проведен расчет величин отношения шансов распространенности (ОШР) при 95% доверительных интервалах (ДИ) в целях установления связи между этнической принадлежностью больных и уровнем охвата мероприятиями по обследованию контактов, включая долю выявленных лиц с инфекцией Mycobacterium tuberculosis или ТБ. Туберкулез (ТБ) является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. За последние десятилетия уровни заболеваемости ТБ в Нидерландах снизились, составляя по данным за 2009 г. 7,0 случаев на 100 000 населения. Как и в других промышленно развитых странах,1,2 большинство случаев ТБ возникает среди населения иммигрантов (70% в 2009 г.),3 и снижение заболе- РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 1040 зарегистрированных больных ТБ легких 642 (62%) человека отвечали критериям включения в состав выборки для анализа. По сравнению с близкими контактами больных голландцев вероятность обследования близких контактов пациентов из среды иммигрантов была, скорее всего, значительно меньше, а именно: на ТБ (89% против 93%, ОШР 0,6; 95%ДИ 0,5-0,7) и на инфекцию (50% против 75%, ОШР 0,3; 95%ДИ 0,3-0,4), тогда как доля выявленных была существенно больше в отношении заболевания (1,5% против 0,4%, ОШР 3,4; 95%ДИ 1,8-6,4) и инфекции (13% против 10%, ОШР 1,2; 95%ДИ 1,0-1,5). ВЫВОД: Эффективность мероприятий по обследованию контактов в Нидерландах можно оптимизировать путем расширения масштабов обследования лиц, контактировавших с больными иммигрантами. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; отслеживание контактов; эпиднадзор; профилактика; эпидемиология ваемости, по-видимому, будет стабилизироваться с продолжением миграции.4 Главной целью стратегии борьбы с ТБ в Нидерландах является выявление и лечение заболевших, скрининг групп высокого риска и обследование контактов.5 Задача обследования контактов состоит в обнаружении и исследовании лиц, контактировавших с больными туберкулезом легких (ТБЛ), и организации лечения Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 117 инфицированных контактов для предотвращения дальнейшей передачи. В странах с низким уровнем заболеваемости обследование контактов расценивается как важный компонент борьбы с ТБ.6-8 Поскольку в международной практике используются разные стратегии и определения понятий, задача сравнения эффективности обследования контактов представляется нелегкой.9 Сообщалось о результатах рассмотрения конкретного случая, связанного с лицами, которые контактировали с одним больным, а также об обследовании контактов нескольких больных в отдельной местности за определенный период.10-15 Доля выявленных случаев с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТИ) и ТБ в этих исследованиях варьировалась в диапазоне от 13% до 42% и от 0% до 2% соответственно. Приведенные широкие колебания результатов можно объяснить за счет различий в характеристиках больных и их контактов, отобранных для этих исследований. Оценка общенациональных данных о результатах обследования контактов позволит получить более всеобъемлющее представление о нынешней практике и поможет лицам, формулирующим политику, и медицинским работникам повысить эффективность мероприятий по обследованию контактов. Ранее проведенные в Нидерландах научные исследования показали, что, в отличие от пациентов-голландцев, недавние случаи инфицирования среди большинства заболевших иммигрантов были связаны с носителями инфекции той же национальности.16 Более того, доля заболевших ТБ пациентов-голландцев, относимая за счет передачи свежей инфекции от больного иммигранта, возросла с 29% в 1995 г. до 50% в 2005 году.17 Все увеличивающийся процент случаев ТБ среди иммигрантов подчеркивает тот факт, что мероприятия, нацеленные на раннее выявление и профилактику заболеваний, были недостаточными в отношении больных из числа иммигрантов. Задача настоящего исследования сводилась к оценке того, связана ли этническая принадлежность больного с результатами обследования контактов применительно к охвату и доле выявленных больных ТБ и ЛТИ. ИЗУЧАЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И МЕТОДЫ Начиная с 2006 г. сбор данных о числе выявленных и обследованных контактах, включая как инфицированных, так и заболевших, проходил в плановом порядке в отношении больных ТБ, зарегистрированных в Нидерландском туберкулезном регистре (НТР) на основании информации, посту- пившей от 35 из 37 Служб охраны общественного здоровья (СОЗ). Мы сделали выборку записей обо всех случаях, зарегистрированных за 2006 и 2007 гг., в том числе о случаях повторного лечения, при наличии компонента ТБЛ (обозначенных как «источники инфекции»). Пациенты, истории болезни которых содержали неполные или непоследовательные данные, в расчет не принимались. В НТР каких-либо характеристик о контактах указано не было, за исключением уровня экспозиции к источнику инфекции. Основные результаты исследования включали в себя уровень охвата и долю выявленных больных ТБ и ЛТИ. Под охватом мы подразумевали число обследованных контактов, поделенное на общее число выявленных контактов. Доля выявленных определялась нами как общее число больных, диагностированных в группе контактировавших лиц, поделенная на общее число обследованных контактов. Оценка ЛТИ проводилась с использованием туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA), тогда как оценка заболевания ТБ основывалась на данных рентгенографического исследования органов грудной клетки (CXR), иногда в сочетании с ТКП и/ или IGRA, и подтверждалась положительными результатами культурального исследования или клиническим ответом на полученное лечение. В целях соответствия литературным данным под коренным населением мы подразумевали голландцев, а под населением мигрантов – иммигрантов в первом и втором поколении. Уровень экспозиции контактов определялся специалистами СОЗ на основании национального руководства по обследованию контактов. В категорию тесных контактов входили индивидуумы, поддерживающие близкие (на расстоянии вербального общения), длительные и частые (в сумме >48 ч) подтвержденные контакты с заразным первичным случаем заболевания (напр., контакты в семье). К категории случайных контактов были отнесены лица, поддерживающие близкий или частый подтвержденный контакт с заразным источником инфекции (напр., с коллегами по работе). В категорию контактов среди местного населения были включены индивидуумы с менее близкими и менее частыми, нередко не подтвержденными, контактами с заразным первичным случаем заболевания (напр., с людьми, регулярно посещающими одно и то же здание). Скрининг контактов проводился по принципу «кругов по воде».18 Пробные переменные включали в себя пол, возраст (0-14, 15-34, 35-64 и ≥65 лет), положительный мазок (микроскопия мазка мокроты по Ци- 118 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” лю-Нильсену или бронхоальвеолярный лаваж), выявление случаев, группу риска и тип местности. Активно выявленные источники инфекции были найдены путем (периодического) скрининга. К первичным случаям заболевания, относящимся к группе риска, принадлежали лица, контактировавшие с источником инфекции, беженцы, ищущие убежище, нелегально проживающие, бездомные, заключенные, наркоманы, медработники, больные с рецидивами, путешествующие (находившиеся >3 месяцев в эндемичных районах), моряки и другие. Первичные случаи были отнесены к категории проживания в городе, если это были жители одного из четырех крупнейших городов Нидерландов. Ввиду того, что мы использовали ретроспективные данные эпиднадзора без возможности связывания историй болезни пациентов с их персональными данными, одобрение Комитетом по этике не требовалось. Статистический анализ Расчетные данные охвата и доля выявленных были стратифицированы по уровню экспозиции контактов и сопоставлены с первичными случаями заболевания среди голландцев и иммигрантов путем подсчета общих величин отношения шансов распространенности (ОШР). Мы провели оценку с точки зрения функции независимых переменных как модификаторов эффекта для общих величин ОШР путем применения статистического критерия однородности Бреслоу-Дэя. Нами регистрировались величины ОШР по каждой страте для независимых переменных, когда проверки по критерию однородности указывали на неадекватность суммарных значений ОШР (P ≤ 0,05). В случаях очевидной однородности был проведен расчет суммарных величин ОШР Мантеля-Хензеля (ОШРМХ) при 95% доверительных интервалах (ДИ) и их сравнение с общей величиной ОШР на наличие возможных искажений.19 Мы пользовались ОШРМХ вместо логистического регрессионного анализа, поскольку приведенные в НТР результаты обследования контактов были агрегированы по каждому первичному случаю заболевания. Мы провели анализ чувствительности с использованием множественных оценочных значений для получения расчетного числа лиц, отвечавших установленным критериям и находившихся в близком контакте с источниками инфекции, без указания персональных данных о контактах (прогностическое сопоставление по средней величине). Это делалось в целях внесения поправок при завышенных уровнях охвата. Все пробные переменные использовались в рамках модели множественных исчислений. Для проведения анализа использовалась версия Компьютерной программы «Статистический пакет для социальных наук» SPSS 17.0 (Statistical Package for the Social Sciences Inc), Чикаго, штат Иллинойс, США. РЕЗУЛЬТАТЫ Изучаемая популяция В период 2006-2007 гг. от участвующих СОЗ (рис. 1) в НТР поступили сообщения о 1040 первичных случаях заболевания, составляющих 84% от общенациональной статистики зарегистрированных первичных случаев. Из этого числа по 944 (91%) случаям имелись данные о результатах об- Рисунок. 1 Блок-схема сортировки изучаемой популяции. ТБЛ = туберкулез легких; СОЗ = Служба охраны общественного здоровья; НТР = Нидерландский туберкулезный регистр; ОК = обследование контактов. следования контактов. При проведении дальнейшего анализа мы не стали учитывать 302 первичных случая из-за несоответствия данных (n = 103) или вследствие того, что обследования контактов не было, или же результаты оказались неизвестными (n = 199). Если сравнивать с изучаемой популяцией, то не учтенные пациенты были значительно моложе (средний возраст 41,1 против 45,3 лет, P < 0,01), зачастую не голландцы по национальности (17% голландцев против 35% не голландцев, P < 0,001), активно выявленные (33% против 16%, P < 0,001), предположительно относящиеся к группе риска (59% против 36%, P < 0,001) и являющиеся от- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 119 Таблица 1. Характеристики индивидуумов, отвечающих и не отвечающих критериям участия Отвечающие критериям n (%) Не отвечающие критериям n (%) 642 (62) 398 (38) Мужской 373 (58) 245 (62) Женский 269 (42) 153 (38) Возраст, лет, среднее (SD) 45,3 (21,1) 41,1 (20,5) Всего Пол P χ2-критерий 0,270 Этническая принадлежность <0,01* <0,001 Голландцы 227 (35) 67 (17) Иммигрант в первом поколении 378 (59) 215 (54) Марокко 53 (14) 32 (15) Турция 33 (9) 7 (3) Индонезия 32 (8) 10 (5) Сомали 31 (8) 42 (20) Суринам 20 (5) 19 (9) Другие 209 (55) 105 (49) Иммигрант во втором поколении 37 (6) 77 (19) Неизвестно н/п 39 (10) Тип местности 0,540 Город 174 (27) 101 (25) Деревня 468 (73) 297 (75) Положительный мазок <0,001 Нет/неизвестно 294 (46) 244 (61) Да 348 (54) 154 (39) Выявление случаев <0,001 По обращаемости 518 (81) 236 (59) Активное 102 (16) 133 (33) Неизвестно 22 (3) 29 (7) Нет 413 (64) 159 (40) Да 229 (36) 233 (59) Неизвестно 0 (0) 6 (2) Группа риска <0,001† *Обследованы с использованием независимых выборок согласно t-критериям Стьюдента. †Точный критерий Фишера. SD = среднеквадратическое отклонение; н/п = не применимо. рицательными по мазку или с неизвестным статусом по мазку мокроты (61% против 46%, P < 0,001, табл. 1). Близкие, случайные контакты и контакты среди местного населения прошли обследование в зависимости от связи с 227, 130 и 44 первичными случаями среди голландцев, а также с 415, 185 и 40 первичными случаями среди иммигрантов соответственно. Медианное число выявленных контактов равнялось восемнадцати (при межквартильном диапазоне [МКД] 5-45) по первичным случаям среди голландцев и девяти (при МКД 4-26) среди иммигрантов. Близкие контакты Вероятность обследования на ТБ близких кон- тактов первичных случаев среди иммигрантов была, судя по всему, значительно ниже по сравнению с близкими контактами первичных случаев среди голландцев (89% против 93%, ОШР 0,6; 95%ДИ 0,5-0,7, табл. 2). Поскольку половая принадлежность, положительный мазок, группа риска и тип местности проживания были модификаторами эффекта применительно к взаимосвязи между этнической принадлежностью первичного случая и охватом ТБ, то фиксировались значения ОШР по каждой страте. Было отмечено, что величины ОШРМХ в отношении возраста и выявления случаев не ассоциировались с искажениями общего ОШР. Доля выявленных случаев ТБ в группе близких контактов первичных случаев среди иммигран- 227 133 94 4 33 90 100 110 117 192 25 10 151 76 43 184 Все случаи Пол Мужской Женский Возраст, лет 0-14 15-34 35-64 >65 Положительный мазок Нет/неизвестно Да Выявление случаев По обращаемости Активное Неизвестно Группа риска Нет Да Тип местности Городская Сельская 2330 318 684 1964 47 106 2495 1935 713 1027 1198 381 42 1174 1474 2648 Контакты n 2209 (94,8) 259 (81,4) 640 (93,6) 1828 (93,1) 46 (97,9) 99 (93,3) 2323 (93,1) 1815 (93,8) 653 (91,6) 964 (93,9) 1105 (92,2) 357 (93,7) 42 (100,0) 1084 (92,3) 1384 (93,9) 2468 (93,2) Охват ТБ† n (%) 8 (0,4) 3 (1,2) 1 (0,2) 10 (0,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 11 (0,5) 10 (0,6) 1 (0,2) 0 (0,0) 11 (1,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 7 (0,6) 4 (0,3) 11 (0,4) Доля выявленных случаев ТБ‡ n (%) 284 131 153 262 12 77 326 231 184 51 160 189 15 175 240 415 ПС n 3462 872 1480 2854 48 623 3663 3140 1194 592 1298 2186 258 1561 2773 4334 Контакты n 3111 (89,9) 735 (84,3) 1367 (92,4) 2479 (86,9) 42 (87,5) 542 (87,0) 3262 (89,1) 2763 (88,0) 1083 (90,7) 512 (86,5) 1165 (89,8) 1920 (87,8) 249 (96,5) 1474 (94,4) 2372 (85,5) 3846 (88,7) Охват ТБ† n (%) 49 (1,6) 8 (1,1) 18 (1,3) 39 (1,6) 0 (0,0) 5 (0,9) 52 (1,6) 46 (1,7) 11 (1,0) 1 (0,2) 12 (1,0) 40 (2,1) 4 (1,6) 23 (1,6) 34 (1,4) 57 (1,5) Доля выявленных случаев ТБ‡ n (%) Первичные случаи среди иммигрантов 0,5 (0,4-0,6) 1,2 (0,9-1,7) 0,8 (0,6-1,2) 0,5 (0,4-0,6) 0,6 (0,5-0,7)¶ 0,5 (0,4-0,6) 0,9 (0,6-1,2) 0,6 (0,5-0,7)¶ 1,4 (1,0-1,9) 0,4 (0,3-0,5) 0,6 (0,5-0,7) Охват ОШР (95%ДИ)§¶ 4,4 (2,1-9,3) 0,9 (0,2-3,6) 3,5 (1,8-6,8)¶ 3,0 (1,6-5,5)¶ 3,4 (1,8-6,5)¶ 1,9 (1,0-3,6)¶ 3,4 (1,8-6,4)¶ 3,4 (1,8-6,4) Доля выявленных ОШР (95%ДИ)§¶ Иммигранты в сравнении с голландцами* *Первичные случаи среди голландцев служат категорией сравнения. †Число контактов, обследованных на ТБ (как доля от выявленных контактов). ‡Число контактов с диагнозом ТБ (как доля от обследованных контактов в целом). §Что касается клеток с пробелами, то в каждую из них дополнительно вносили число 0,5 для расчета ОШР по каждой страте. ¶Приведены суммарные величины ОШР Мантеля-Хензеля, за исключением случаев выявления неоднородности ОШР согласно критериям однородности, то есть тогда, когда величины ОШР указаны по каждой страте. ТБ = туберкулез; ПС = первичные случаи; ОШР = отношение шансов распространенности; ДИ = доверительный интервал. ПС n Характеристики Первичные случаи среди голландцев Таблица 2. Охват ТБ и доля выявленных больных ТБ в группе близких контактов первичных случаев заболевания среди голландцев и иммигрантов 120 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 192 25 10 151 76 43 184 Выявление случаев По обращаемости Активное Неизвестно Группа риска Нет Да Тип местности Городская Сельская 2330 318 684 1964 47 106 2495 1935 713 1027 1198 381 42 1174 1474 2648 Контакты n 1769 (75,9) 204 (64,2) 478 (69,9) 1495 (76,1) 41 (87,2) 79 (74,5) 1853 (74,3) 1467 (75,8) 506 (71,0) 716 (69,7) 893 (74,5) 323 (84,8) 41 (97,6) 874 (74,4) 1099 (74,6) 1973 (74,5) Охват ЛТИ† n (%) 193 (10,9) 13 (6,4) 39 (8,2) 167 (11,2) 2 (4,9) 11 (13,9) 193 (10,4) 175 (11,9) 31 (6,1) 37 (5,2) 98 (11,0) 56 (17,3) 15 (36,6) 103 (11,8) 103 (9,4) 206 (10,4) Доля выявленных случаев ЛТИ‡ n (%) 284 131 153 262 12 77 326 231 184 51 160 189 15 175 240 415 ПС n 3462 872 1480 2854 48 623 3663 3140 1194 592 1298 2186 258 1561 2773 4334 Контакты n 1854 (53,6) 292 (33,5) 744 (50,3) 1402 (49,1) 23 (47,9) 253 (40,6) 1870 (51,1) 1683 (53,6) 463 (38,8) 243 (41,0) 658 (50,7) 1103 (50,5) 142 (55,0) 756 (48,4) 1390 (50,1) 2146 (49,5) Охват ЛТИ† n (%) 243 (13,1) 27 (9,2) 90 (12,1) 180 (12,8) 0 (0,0) 16 (6,3) 254 (13,6) 246 (14,6) 24 (5,2) 21 (8,6) 61 (9,3) 181 (16,4) 7 (4,9) 75 (9,9) 195 (14,0) 270 (12,6) Доля выявленных случаев ЛТИ ‡ n (%) Первичные случаи среди иммигрантов 0,4 (0,3-0,4)¶ 0,4 (0,4-0,5) 0,3 (0,3-0,3) 0,1 (0,0-0,4) 0,2 (0,1-0,4) 0,4 (0,3-0,4) 0,4 (0,3-0,4) 0,3 (0,2-0,3) 0,3 (0,2-0,4) 0,4 (0,3-0,4) 0,2 (0,1-0,2) 0,0 (0,0-0,2) 0,3 (0,3-0,4)¶ 0,3 (0,3-0,4) Охват ОШР (95%ДИ)§¶ 1,3 (1,0-1,5)¶ 1,3 (1,0-1,5)¶ 0,6 (0,1-5,6) 0,4 (0,2-0,9) 1,4 (1,1-1,7) 1,2 (1,0-1,5)¶ 1,7 (1,0-3,0) 0,8 (0,6-1,2) 0,9 (0,7-1,3) 0,1 (0,0-0,2) 0,8 (0,6-1,1) 1,6 (1,2-2,0) 1.2 (1,0-1,5) Доля выявленных ОШР (95%ДИ)§¶ Иммигранты в сравнении с голландцами* *Первичные случаи среди голландцев служат категорией сравнения. †Число контактов, обследованных на ЛТИ (как доля от выявленных контактов). ‡Число контактов с диагнозом ЛТИ (как доля от обследованных контактов в целом). §Что касается клеток с пробелами, то в каждую из них дополнительно вносили число 0,5 для расчета ОШР по каждой страте. ¶Приведены суммарные величины ОШР Мантеля-Хензеля, за исключением случаев выявления неоднородности ОШР согласно критериям однородности, то есть тогда, когда величины ОШР указаны по каждой страте. ЛТИ = латентная туберкулезная инфекция; ПС = первичные случаи; ОШР = отношение шансов распространенности; ДИ = доверительный интервал. 117 Да 15-34 110 33 Возраст, лет 0-14 Положительный мазок Нет/неизвестно 4 Женский 90 94 Пол Мужской 100 133 Все случаи >65 227 Характеристики 35-64 ПС n Первичные случаи среди голландцев Таблица 3. Охват ЛТИ и доля выявленных лиц с ЛТИ в группе близких контактов первичных случаев заболевания среди голландцев и иммигрантов Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 121 130 72 58 3 21 54 52 44 86 112 12 6 90 40 28 102 Все случаи Пол Мужской Женский Возраст, лет 0-14 15-34 35-64 >65 Положительный мазок Нет/неизвестно Да Выявление случаев По обращаемости Активное Неизвестно Группа риска Нет Да Тип местности Городская Сельская 3860 610 1291 3179 82 234 4154 3813 657 1115 2799 483 73 1694 2776 4470 Контакты n 3442 (89,2) 536 (87,9) 1140 (88,3) 2838 (89,3) 82 (100) 192 (82,1) 3704 (89,2) 3400 (89,2) 578 (88,0) 1005 (90,1) 2467 (88,1) 433 (89,6) 73 (100) 1536 (90,7) 2442 (88,0) 3978 (89,0) Охват ТБ† n (%) 7 (0,2) 2 (0,4) 1 (0,1) 8 (0,3) 1 (1,2) 1 (0,5) 7 (0,2) 8 (0,2) 1 (0,2) 0 (0,0) 5 (0,2) 4 (0,9) 0 (0,0) 3 (0,2) 6 (0,2) 9 (0,2) Доля выявленных случаев ТБ‡ n (%) 112 73 62 123 3 24 158 136 49 26 60 93 6 68 117 185 ПС n 4565 1107 1696 3976 280 816 4576 4758 914 671 1480 3228 293 2397 3275 5672 Контакты n 3978 (87,1) 932 (84,2) 1420 (83,7) 3490 (87,8) 227 (81,1) 687 (84,2) 3996 (87,3) 4098 (86,1) 812 (88,8) 608 (90,6) 1291 (87,2) 2742 (84,9) 269 (91,8) 2198 (91,7) 2712 (82,8) 4910 (86,6) Охват ТБ† n (%) 9 (0,2) 5 (0,5) 5 (0,4) 9 (0,3) 0 (0,0) 1 (0,1) 13 (0,3) 13 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,2) 3 (0,2) 10 (0,4) 0 (0,0) 2 (0,1) 12 (0,4) 14 (0,3) Доля выявленных случаев ТБ‡ n (%) Первичные случаи среди иммигрантов 0,8 (0,7-0,9)¶ 0,9 (0,8-1,0)¶ 0,1 (0,0-0,4) 1,2 (0,8-1,7) 0,8 (0,7-1,0) 0,8 (0,7-0,9) 1,1 (0,8-1,5) 1,1 (0,8-1,5) 0,9 (0,8-1,1) 0,7 (0,5-0,9) 0,1 (0,0-1,1) 1,1 (0,9-1,4) 0,7 (0,6-0,8) 0,8 (0,7-0,9) Охват ОШР (95%ДИ)§¶ 1,2 (0,5-2,8)¶ 1,3 (0,5-2,9)¶ 1,1 (0,5-2,5)¶ 1,3 (0,5-2,9)¶ 0,7 (0,3-1,5)¶ 1,3 (0,6-3,0)¶ 1,3 (0,5-2,9) Доля выявленных ОШР (95%ДИ)§¶ Иммигранты в сравнении с голландцами* *Первичные случаи среди голландцев служат категорией сравнения. †Число контактов, обследованных на ТБ (как доля от выявленных контактов). ‡Число контактов с диагнозом ТБ (как доля от обследованных контактов в целом). §Что касается клеток с пробелами, то в каждую из них дополнительно вносили число 0,5 для расчета ОШР по каждой страте. ¶Приведены суммарные величины ОШР Мантеля-Хензеля, за исключением случаев выявления неоднородности ОШР согласно критериям однородности, то есть тогда, когда величины ОШР указаны по каждой страте. ТБ = туберкулез; ПС = первичные случаи; ОШР = отношение шансов распространенности; ДИ = доверительный интервал. ПС n Характеристики Первичные случаи среди голландцев Таблица 4. Охват ТБ и доля выявленных больных ТБ в группе случайных контактов первичных случаев заболевания среди голландцев и иммигрантов 122 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 130 72 58 3 21 54 52 44 86 112 12 6 90 40 28 Все случаи Пол Мужской Женский Возраст, лет 0-14 15-34 35-64 >65 Положительный мазок Нет/неизвестно Да Выявление случаев По обращаемости Активное Неизвестно Группа риска Нет Да Тип местности Городская 610 1291 3179 82 234 4154 3813 657 1115 2799 483 73 1694 2776 4470 Контакты n 411 (67,4) 771 (59,7) 2205 (69,3) 64 (78,0) 138 (59,0) 2774 (66,8) 2565 (67,3) 411 (62,6) 716 (64,2) 1845 (65,9) 362 (74,9) 53 (72,6) 1132 (66,8) 1844 (66,4) 2976 (66,6) Охват ЛТИ† n (%) 22 (5,4) 38 (4,9) 172 (7,8) 4 (6,3) 5 (3,6) 201 (7,3) 197 (7,7) 13 (3,2) 42 (5,9) 145 (7,9) 21 (5,8) 2 (3,8) 97 (8,6) 113 (6,1) 210 (7,1) Доля выявленных случаев ЛТИ‡ n (%) 73 62 123 3 24 158 136 49 26 60 93 6 68 117 185 ПС n 1107 1696 3976 280 816 4576 4758 914 671 1480 3228 293 2397 3275 5672 Контакты n 506 (45,7) 959 (56,5) 2337 (58,8) 163 (58,2) 439 (53,8) 2694 (58,9) 2772 (58,3) 524 (57,3) 415 (61,8) 872 (58,9) 1756 (54,4) 253 (86,3) 1521 (63,5) 1775 (54,2) 3296 (58,1) Охват ЛТИ† n (%) 28 (5,5) 52 (5,4) 103 (4,4) 6 (3,7) 14 (3,2) 135 (5,0) 138 (5,0) 17 (3,2) 24 (5,8) 39 (4,5) 89 (5,1) 3 (1,2) 41 (2,7) 114 (6,4) 155 (4,7) Доля выявленных случаев ЛТИ ‡ n (%) Первичные случаи среди иммигрантов 0,4 (0,3-0,5) 0,9 (0,8-1,0) 0,6 (0,6-0,7) 0,7 (0,7-0,8)¶ 0,7 (0,6-0,8)¶ 0,9 (0,7-1,1) 0,7 (0,7-0,8) 0,4 (0,3-0,5) 2,4 (1,3-4,4) 0,9 (0,8-1,0) 0,6 (0,5-0,7) 0,7 (0,6-0,8) Охват ОШР (95%ДИ)§¶ 0,7 (0,5-0,8)¶ 1,1 (0,7-1,7) 0,5 (0,4-0,7) 0,7 (0,5-0,8)¶ 0,7 (0,5-0,8)¶ 0,7 (0,5-0,9)¶ 0,3 (0,2-0,4) 1,1 (0,8-1,4) 0,7 (0,5-0,8) Доля выявленных ОШР (95%ДИ)§¶ Иммигранты в сравнении с голландцами* Сельская 102 3860 2565 (66,5) 188 (7,3) 112 4565 2790 (61,1) 127 (4,6) 0,8 (0,7-0,9) *Первичные случаи среди голландцев служат категорией сравнения. †Число контактов, обследованных на ЛТИ (как доля от выявленных контактов). ‡Число контактов с диагнозом ЛТИ (как доля от обследованных контактов в целом). §Что касается клеток с пробелами, то в каждую из них дополнительно вносили число 0,5 для расчета ОШР по каждой страте. ¶Приведены суммарные величины ОШР Мантеля-Хензеля, за исключением случаев выявления неоднородности ОШР согласно критериям однородности, то есть тогда, когда величины ОШР указаны по каждой страте. ЛТИ = латентная туберкулезная инфекция; ПС = первичные случаи; ОШР = отношение шансов распространенности; ДИ = доверительный интервал. ПС n Характеристики Первичные случаи среди голландцев Таблица 5. Охват ЛТИ и доля выявленных лиц с ЛТИ в группе случайных контактов первичных случаев заболевания среди голландцев и иммигрантов Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 123 124 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” тов составляла 1,5% по сравнению с 0,4% в группе близких контактов первичных случаев среди голландцев (ОШР 3,4; 95%ДИ 1,8-6,4, табл. 2). Если сравнивать источники инфекции на селе и в городе, то в первом случае тип местности служил модификатором эффекта при более высоком ОШР применительно к взаимосвязи между этнической принадлежностью и долей выявленных больных ТБ. Менее выраженная взаимосвязь между этнической принадлежностью и долей выявленных больных ТБ прослеживалась тогда, когда мы делали поправку на возраст (ОШРМХ 1,9; 95%ДИ 1,0-3,6). Никакие другие независимые переменные не искажали эти взаимосвязи. Вероятность обследования на ЛТИ выявленных тесных контактов первичных случаев среди иммигрантов была, судя по всему, существенно ниже по сравнению с тесными контактами первичных случаев среди голландцев (50% против 75%, ОШР 0,3; 95%ДИ 0,3-0,4, табл. 3). Модификаторами эффекта были возраст, положительный мазок, выявление случаев и группа риска. Установлено, что половая принадлежность и тип местности не искажали взаимосвязи между этнической принадлежностью и охватом ЛТИ. В группе обследованных близких контактов первичных случаев среди иммигрантов у 13% была выявлена ЛТИ по сравнению с 10% близких контактов первичных случаев среди голландцев (ОШР 1,2; 95%ДИ 1,0-1,5, P = 0,032, табл. 3). Половая принадлежность, возраст и выявление случаев были модификаторами эффекта. Какие-либо другие независимые переменные не искажали соотношение этнической принадлежности первичных случаев и доли выявленных лиц с ЛТИ. Случайные контакты Шансы обследования на ТБ случайных контактов первичных случаев среди иммигрантов, судя по всему, были незначительно ниже по сравнению с вероятностью обследования случайных контактов первичных случаев среди голландцев (87% против 89%, ОШР 0,8; 95%ДИ 0,7-0,9, табл. 4). Статистически значимой разницы в уровне заболеваемости ТБ между случайными контактами первичных случаев среди иммигрантов и голландцев выявлено не было (ОШР 1,3; 95%ДИ 0,5-2,9, табл. 4). Вероятность обследования на ЛТИ выявленных случайных контактов первичных случаев среди иммигрантов была, судя по всему, существенно ниже по сравнению со случайными контактами первичных случаев среди голландцев (58% против 67%, ОШР 0,7; 95%ДИ 0,6-0,8, табл. 5). В общей сложности, у 5% обследованных случайных контактов первичных случаев среди иммигрантов была выявлена ЛТИ по сравнению с 7% случайных контактов первичных случаев среди голландцев (ОШР 0,7; 95%ДИ 0,5-0,8, табл. 5). Анализ чувствительности Применительно к анализу чувствительности охват ТБ в группе первичных случаев заболевания среди голландцев сократился с 93% до 82%, а охват ЛТИ – с 75% до 66%. В группе первичных случаев среди иммигрантов охват ТБ снизился с 89% до 67%, а охват ЛТИ – с 50% до 37% (check—from 2006 to 2007?). ДИСКУССИЯ Это исследование говорит о том, что в течение 2006-2007 гг. в Нидерландах вероятность обследования на ТБ или ЛТИ тесных контактов первичных случаев заболевания (ТБ легких) среди иммигрантов была, по-видимому, существенно ниже, чем среди тесных контактов первичных случаев среди голландцев, тогда как доля выявленных больных ТБ и ЛТИ в этой группе была значительно выше. Причины, по которым контакты первичных случаев среди иммигрантов проходили обследование на ТБ с меньшей частотой, представляются спорными. Мы допускаем, что большинство контактов первичных случаев заболевания среди иммигрантов, вероятно, относились к той же возрастной категории, как и первичные случаи,20 и сами они являлись иммигрантами. Поэтому возможным объяснением может быть то, что большинство из них уже прошли скрининг на ТБ при въезде в Нидерланды. В повседневной практике недавно обследованные лица и/или лица, все еще состоящие на учете по программе скрининга, часто не приглашаются для прохождения нового обследования на ТБ. Другие возможные причины могут включать в себя проблемы с коммуникацией, боязнь стигматизации или неспособность СОЗ отслеживать контакты. В любом случае более низкие уровни охвата ТБ в группе контактов первичных случаев заболевания среди иммигрантов говорят о возможных проявлениях неравенства в плане доступа к медобслуживанию, что приводит к сохраняющейся повышенной заболеваемости ТБ среди иммигрантов. Более значительная доля выявленных больных ТБ в группе близких контактов первичных случаев среди иммигрантов скорее может быть результатом приобретенной инфекции ТБ от неизвестного источника в стране происхождения, чем следствием недавней экспозиции. Применительно к ТБ не исключается возможность того, что можно будет получить доказательство фактической пере- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 125 Более низкие уровни охвата ЛТИ в группе контактов первичных случаев среди иммигрантов можно было бы объяснить тем, что проведение оценки недавно приобретенной ЛТИ оказалось нецелесообразным у лиц, привитых бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ), а также среди контингентов с высоким риском по (предшествующей) экспозиции, как например, среди иммигрантов из эндемичных стран. Тест-системы IGRA, ставшие доступными в последнее время, создают более благоприятные условия для скрининга этой группы контактов на ЛТИ. первичных случаев заболевания было отсутствие результатов обследования контактов, или результаты обследования оказались неизвестными. Мы показали, что невозможность проведения обследования контактов была связана с целым рядом характеристик источника инфекции, включая статус иммигранта, вариант выявления случая и статус по мазку мокроты.25 Все эти характеристики были взаимосвязаны (напр., вследствие политики скрининга выявление случаев среди источников инфекции у иммигрантов чаще носило активный характер) В свете различий между включенными и исключенными первичными случаями полученные расчетные данные доли выявленных и уровня охвата могли, таким образом, оказаться завышенными. Вместе с тем, представляется маловероятным, что имеются заметные различия в завышении данных по голландской части населения и иммигрантам, что, в свою очередь, могло привести к сильно смещенной оценке различий между этими группами. Повышенная доля выявленных лиц с ЛТИ в группе близких контактов первичных случаев среди иммигрантов объясняется тем, что большинство контактов являются выходцами из стран с высокой распространенностью ТБ. Ни ТКП, ни метод IGRA не способны провести четкую грань между отдаленной и свежей инфекцией.23 Однако, была установлена эпидемиологическая связь между контактами и первичными случаями заболевания, что предположительно свидетельствовало о недавней экспозиции контактов. Поэтому, в отношении БЦЖ-вакцинированных близких контактов в среде иммигрантов следует также иметь в виду свежие случаи передачи инфекции и назначение профилактического лечения.24 В целях повышения до 90% уровня охвата ТБ и ЛТИ среди близких контактов, как предусмотрено результатами недавно проведенного Совещания по достижению общеевропейского консенсуса,8 специалистам СОЗ следует изучить новые стратегии, особенно в плане обследования на ЛТИ лиц, контактировавших с первичными случаями среди иммигрантов. В этом деле аналитическим методам IGRA может принадлежать определенная роль, хотя данные исследований в области прогностической ценности положительного результата в пользу прогрессирования ТБ и его перехода в активную форму оказались неубедительными в отношении групп населения с высоким риском (предшествующей) экспозиции.26,27 Мы не наблюдали больших различий в уровнях охвата ЛТИ и ТБ, а также в доле выявленных заболевших в группе случайных контактов первичных случаев среди голландцев и иммигрантов. Мы допускали, что группа случайных контактов с точки зрения этнической принадлежности и возраста была более разнородной и, тем не менее, весьма схожей при сравнении первичных случаев заболевания среди как голландцев, так и иммигрантов. Наиболее консервативные оценки уровней охвата ТБ и ЛТИ среди близких контактов были получены с использованием анализа чувствительности. Фактические данные охвата будут находиться в интервале между этими расчетными данными и представленными исходными цифрами, поскольку по некоторым первичным случаям заболевания могло не быть какой-либо прослеживаемой информации о связи с контактами. Основное ограничение этого исследования связано с отсутствием информации о характеристиках контактов, не считая уровня экспозиции к источнику инфекции. Поэтому мы не смогли определить, какие именно характеристики лиц, контактировавших с заразным больным, могут служить прогнозом вероятности приобретения инфекции или болезни. дачи заразного начала в группе первичных случаев и их контактов путем типирования на уровне ДНК.21,22 Эта информация не вошла в нашу базу данных. Вместе с тем, даже при отсутствии клинических доказательств факта передачи инфекции наши данные показывают, что обследование на ТБ близких контактов первичных случаев среди иммигрантов крайне необходимо. Основной причиной исключения некоторых ВЫВОДЫ Выводы нашего исследования говорят о том, что в Нидерландах проведение обследований контактов среди заболевших иммигрантов сопряжено с трудностями. Качественные исследования должны быть ориентированы на изучение барьеров, стоящих на пути организации обследований контактов в группах населения иммигрантов. Кроме того, необходимы дальнейшие изыскания в области разработки новых средств диагностики, 126 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” которые позволят дифференцировать свежие и отдаленные случаи инфицирования, особенно среди иммигрантов. Эти наработки будут содействовать подготовке пересмотренных, исчерпывающих национальных руководств по эффективному обследованию лиц, контактировавших с больными ТБ среди иммигрантов. Выражение признательности Авторы хотели бы поблагодарить Службы охраны общественного здоровья Нидерландов за предоставление на добровольной основе отчетных данных в распоряжение НТР. Мы также благодарим N Kalisvaart за усилия по извлечению данных из НТР и их подготовку для анализа. Эта работа проводилась при поддержке Нидерландской организации по научным исследованиям и разработкам в области здравоохранения (ZonMw, номер гранта: 125010011). Библиография 1. Centers for Disease Control and Prevention. Decrease in reported tuberculosis cases - United States, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59: 289-294. 2. Cain K P, Haley C A, Armstrong L R, et al. Tuberculosis among foreign-born persons in the United States: achieving tuberculosis elimination. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 75-79. 3. KNCV Tuberculosis Foundation. The Hague, The Netherlands: KNCV Tuberculosis Foundation. http: //www.tbc-online.nl/. (check—not a document. Please replace, or update with the name of a document) 4. van Leth F, Kalisvaart N A, Erkens C G, Borgdoff M W. Projection of the number of patients with tuberculosis in the Netherlands in 2030. Eur J Public Health 2009; 19: 424-427. 5. Broekmans J F, Migliori G B, Rieder H L, et al. European framework for tuberculosis control and elimination in countries with a low incidence. Recommendations of the World Health Organization (WHO), International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) and Royal Netherlands Tuberculosis Association (KNCV) Working Group. Eur Respir J 2002; 19: 765-775. 6. Taylor Z, Nolan C M, Blumberg H M. Controlling tuberculosis in the United States. Recommendations from the American Thoracic Society, CDC and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2005; 54(RR-12): 1-81. 7. British Thoracic Society. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: code of practice 2000. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax 2000; 55: 887901. 8. Erkens C G, Kamphorst M, Abubakar I, et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925-949. 9. Mulder C, Klinkenberg E, Manissero D. Effectiveness 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. of tuberculosis contact tracing among migrants and the foreign-born population. Euro Surveill 2009; 14: pii: 19153. Gulati M, Liss D J, Sparer J A, Slade M D, Holt E W, Rabinowitz P M. Risk factors for tuberculin skin test positivity in an industrial workforce results of a contact investigation. J Occup Environ Med 2005; 47: 1190-1199. Grabau J C, Hughes S E, Rodriguez E M, Sommer J N, Troy E T. Investigation of sudden death from Mycobacterium tuberculosis in a foreign-born worker at a resort hotel. Heart Lung 2004; 33: 333337. van Loenhout-Rooyacke J H, Sebek M M, Verbeek A L. Contact tracing using DNA fingerprinting in an asylum seeker with pulmonary tuberculosis. Neth J Med 2002; 60: 281-284. Marks S M, Taylor Z, Qualls N L, Shrestha-Kuwahara R J, Wilce M A, Nguyen C H. Outcomes of contact investigations of infectious tuberculosis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2033-2038. Langenskiold E, Herrmann F R, Luong B L, Rochat T, Janssens J P. Contact tracing for tuberculosis and treatment for latent infection in a low incidence country. Swiss Med Wkly 2008; 138: 78-84. Verver S, van Loenhout-Rooyackers J H, Bwire R, et al. Tuberculosis infection in children who are contacts of immigrant tuberculosis patients. Eur Respir J 2005; 26: 126-132. Borgdorff M W, Nagelkerke N, van Soolingen D, de Haas P E, Veen J, van Embden J D. Analysis of tuberculosis transmission between nationalities in the Netherlands in the period 1993-1995 using DNA fingerprinting. Am J Epidemiol 1998; 147: 187-195. Borgdorff M W, van den Hof S, Kremer K, et al. Progress towards tuberculosis elimination: secular trend, immigration and transmission. Eur Respir J 2010; 36: 339-347. Veen J. Microepidemics of tuberculosis: the stonein-the-pond principle. Tubercle Lung Dis 1992; 73: 73-76. Altman D G. Practical statistics for medical research. London, UK: Chapman & Hall, 1991. 20 Wallinga J, Teunis P, Kretzschmar M. Using data on social contacts to estimate age-specific transmission parameters for respiratory-spread infectious agents. Am J Epidemiol 2006; 164: 936944. Mazurek G H, Cave M D, Eisenach K D, Wallace R J, Jr, Bates J H, Crawford J T. Chromosomal DNA fingerprint patterns produced with IS6110 as strain-specific markers for epidemiologic study of tuberculosis. J Clin Microbiol 1991; 29: 2030-2033. van Deutekom H, Supply P, de Haas P E, et al. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis by mycobacterial interspersed repetitive unitvariable-number tandem repeat analysis, a more accurate method for identifying epidemiological links between patients with tuberculosis. J Clin Microbiol 2005; 43: 4473-4479. Mack U, Migliori G B, Sester M, et al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 127 24. 25. 26. 27. responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J 2009; 33: 956-973. Landry J, Menzies D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1352-1364. Mulder C, Erkens C G, Kouw P M, et al. Missed opportunities in tuberculosis control in The Netherlands due to prioritization of contact investigations. Eur J Public Health 2011 Mar 7. [Epub ahead of print]. Kik S V, Franken W P, Mensen M, et al. Predictive value for progression to tuberculosis by IGRA and TST in immigrant contacts. Eur Respir J 2010; 35: 1346-1353. Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, MeywaldWalter K, Nienhaus A. Negative and positive predictive value of a whole-blood IGRA for developing active TB: an update. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 88-95. 128 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(5):613–619 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0199 Глобальное выборочное обследование национальной политики разных стран в области противотуберкулезных препаратов A. Paydar,* A. Mak,* H. Al Jahdali,† M. del Granado,‡ R. Zaleskis,§ N. Mouzafarova,¶ L. Walters,* D. Menzies* *Отдел эпидемиологии респираторных заболеваний и клинических исследований, Монреальский институт болезней органов дыхания, Университет Макгилла, Монреаль, Канада; †Университет медико-санитарных дисциплин короля Сауда, Медицинский городок короля Абд аль-Азиза, Эр-Рияд, Саудовская Аравия; ‡Панамериканская организация здравоохранения, Вашингтон, округ Колумбия, США; §Европейское региональное бюро, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Копенгаген, Дания; ¶ Региональное бюро для стран Юго-Восточной Азии, ВОЗ, Дели, Индия РЕЗЮМЕ КОНТЕКСТ: Национальные программы борьбы с туберкулезом (НПТ) в 100 странах. ЗАДАЧИ: Провести оценку взаимосвязей между расчетной распространенностью ТБ с множественной лекарственной устойчивостью у ранее не леченных больных и курсами действий в области продаж и распределения противотуберкулезных препаратов (ПТП), в частности рифампицина (RMP). ДИЗАЙН: Выборочное обследование путем анкетирования руководителей НПТ по вопросам политики нормативного контроля ПТП. Полученные результаты были сопоставлены с последними расчетными данными Всемирной организации здравоохранения о распространенности лекарственной устойчивости среди впервые выявленных случаев ТБ. РЕЗУЛЬТАТЫ: Заполненные опросники были получены от 100 стран, в том числе от 88 стран с низким и средним уровнями доходов населения (СНСД), а также от 17 из 22 стран с высоким бременем болезни. Проводимая в настоящее время политика была признана адек- ватной только в 40 странах (45%) из 88 СНСД. Повышенные уровни распространенности множественной лекарственной устойчивости ассоциировались с меньшим количеством лет обеспечения бесплатными ПТП по линии НПТ (P = 0,02) и с более длительным периодом доступности RMP от поставщиков услуг или аптечных учреждений, не входящих в структуру НПТ (P = 0,02). Одиннадцать из 20 стран с самыми высокими уровнями распространенности множественной лекарственной устойчивости проводили неадекватную политику регулирования продаж и распределения ПТП. ВЫВОДЫ: Эти результаты говорят о том, что политика регулирования продаж и распределения ПТП заслуживает более пристального внимания как составная часть глобальной стратегии борьбы с развитием лекарственной устойчивости. Лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) представляет собой постоянно растущую угрозу борьбе с ТБ во всем мире.1-3 Согласно расчетным данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2008 г. насчитывалось 17% больных с ЛУ-ТБ от всей численности впервые выявленных случаев с активной формой ТБ.4 Из них у 3,1% больных диагностировали ТБ с первичной множественной лекарственной устойчивостью (под первичным MЛУТБ имелась в виду устойчивость к изониазиду [INH] и рифампицину [RMP]) у больного, который ранее не проходил курс лечения по поводу ТБ). Посколь- ку эти два противотуберкулезных препарата обладают наибольшей специфической активностью, MЛУ-ТБ особенно плохо поддается лечению, что обусловливает высокие показатели заболеваемости и смертности.1,5 Возникновению MЛУ-ТБ способствуют многие факторы, включая использование неадекватных схем лечения, перебои в лекарственном обеспечении, несоблюдение больными предписанного режима и, как следствие, прерывание курса лечения, а также использование низкокачественных препаратов.5,6 Продажи ПТП частнопрактикующими врачами и частными аптеками могут КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; лечение; лекарственная устойчивость; МЛУ-ТБ; политика в области лекарственных средств Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 129 усугублять все эти проблемы ввиду того, что схемы лечения могут оказаться неадекватными,7,8 отпускаемые этими поставщиками услуг препараты могут быть негарантированного качества,9 или могут возникать сбои в поставках препаратов.9 Более того, пациенты могут не иметь возможности постоянно приобретать все назначенные препараты, что может привести к выборочной закупке определенных препаратов или вообще к прерыванию курса лечения.10 Мы провели выборочное обследование национальной политики разных стран в области продажи и распределения ПТП в 100 странах для оценки текущей политики нормативного контроля ПТП и анализа взаимосвязей между проводимыми курсами действий и последними расчетными данными распространенности первичного MЛУ-ТБ. МЕТОДЫ Зная фамилии и адреса, имеющиеся в базе данных ВОЗ, или региональных менеджеров ВОЗ по ТБ, мы обратились с письмами к руководителям Национальных программ борьбы с туберкулезом (НПТ) всех стран и предложили принять участие в нашем исследовании. Все руководители или их представители сами заполнили разосланные опросники (см. Дополнение 1 в режиме онлайн), в которых содержались вопросы, касающиеся практикуемых в настоящее время и в прошлом схем лечения, а также курсов действий, проводимых на современном этапе и раньше, в отношении продаж и распределения ПТП первого и второго ряда. Нас особенно интересовала проблема MЛУ-ТБ ввиду общепризнанной клинической и здравоохранительной актуальности этой формы ЛУ-ТБ.5,6 Мы ставили вопрос о годе внедрения RMP в рутинную клиническую практику, а также о продолжительности лечения RMP в составе нынешних и прошлых схем терапии ранее не леченных больных ТБ (новых случаев). Кроме того, ставились вопросы об использовании и контроле комбинированных препаратов с фиксированными дозами (КПФД), включающих в себя RMP. Опросник был разработан авторами статьи и апробирован с участием коллег и двух советников ВОЗ из региональных бюро (MdG, RZ) на читабельность и доступность восприятия. На основании поступивших от них отзывов были внесены изменения относительно ясности и содержания вопросов. Мы также получили данные от участвующих стран о распространенности первичных случаев MЛУ-ТБ,4 уровне заболеваемости ТБ легких с положительным мазком,11 серологически выявленной пораженности вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) среди населения в целом12 и о размере валового национального дохода на душу населения.13 Все источники информации были представлены докладами, доступными на веб-сайтах. Настоящее исследование одобрено Комитетом по этике при Центре здравоохранения Университета Макгилла. Анализ данных Мы подсчитали количество лет, в течение которых RMP бесконтрольно использовался в стране от момента внедрения RMP в практику и до года пересмотра политики в области нормативного контроля лекарственных средств, когда был введен запрет на любые продажи RMP в частном секторе. К примеру, количество лет, в течение которых отпуском RMP занимались частные аптеки, складывалось из разницы (в годах) между годом широкого внедрения RMP в стране и годом принятия политики, не допускающей продажу RMP частными аптеками. Если запасы RMP по-прежнему сохранялись в частных аптеках (в продолжение того же примера), то этот интервал рассчитывали в виде разницы (в годах) между завершением выборочного обследования и внедрением RMP в терапевтическую практику. Поскольку политика не всегда была последовательной (то есть некоторые, но не все перечисленные ниже, курсы действий по нормативному контролю лекарственных средств оставались в силе), мы определили суммарный балл, в соответствии с которым за положительный ответ на каждый нижеприведенный вопрос присуждался 1 балл, а отрицательный ответ получал оценку 0. Включенные в балльную оценку пункты были следующими: 1. ПТП, доступные только через НПТ; 2. препараты второго ряда для ЛУ-ТБ, доступные только через НПТ (за исключением препаратов хинолонового ряда); 3. только работающие в НПТ специалисты здравоохранения могли прописывать/отпускать ПТП; 4. частнопрактикующие врачи не имели права прописывать или отпускать ПТП; 5. больные не оплачивали стоимость ПТП; 6. частные аптеки не имели права отпускать ПТП первого ряда; 7. частные аптеки проходили проверку на возможную продажу ПТП; 8. ПТП в виде КПФД использовались в рамках НПТ; 9. ПТП в виде КПФД были доступны только через НПТ (например, их не было в частных аптеках). Каждой стране выставлялась балльная оценка от 0 до 9, и затем ее относили к той или иной категории, в частности оценка 0-3 балла означала 130 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” наличие слабых механизмов контроля, суммарная оценка 4-6 баллов соответствовала умеренным механизмам контроля, а итоговая оценка 7-9 баллов говорила о наличии сильных механизмов контроля. Весь анализ проводился с использованием версии 9.2 программы SAS (SAS Institute, Кэри, штат Северная Каролина, США). Различия между всеми вышеупомянутыми девятью курсами действий, суммарными оценками и средними величинами для ключевых интервалов между странами, распределенными по группам в зависимости от распространенности MЛУ-ТБ среди новых случаев или по региону ВОЗ, были проанализированы на статистическую значимость с использованием χ2 по Мантелю-Хензелю или дисперсионного анализа для категорийных и непрерывных величин соответственно.14 Величина P < 0,05 была принята в качестве доказательства статистической значимости.14 При проведении вторичного анализа мы отслеживали те же взаимосвязи после исключения всех стран с высоким уровнем доходов, а также 17 участвующих стран Восточной Европы и/или бывшего Советского Союза (см. Дополнение 2 в режиме онлайн). Мы считали это вполне оправданным, поскольку имеются фактические данные в пользу того, что нынешние высокие уровни MЛУ-ТБ во многих из этих стран были скорее обусловлены неадекватными режимами лечения и перебоями в лекарственном обеспечении в течение многих лет в прошлом, чем политикой, определяющей порядок продажи и распределения ПТП.15-17 РЕЗУЛЬТАТЫ За период с сентября 2006 г. по апрель 2009 г. были получены ответы от 100 стран (см. Дополнение 2 со списком стран в алфавитном порядке). Несколько стран, к примеру Канада, не вошли в этот список, так как действующая там политика нормативного контроля ПТП не является общегосударственной и относится к юрисдикции субнациональных образований (напр., провинций). Характеристики приславших свои ответы стран с описанием национальных курсов действий кратко представлены в табл. 1. Таблица 1. Общие характеристики и ключевые интервалы в 100 странах, приславших свои ответы* Среднее Среднее квадратическое отклонение Диапазон Возраст населения в целом 26,1 10,3 14,8-51,2 Валовой национальный доход на душу населения, долл. США 3794 6212 90-33 860 Ежегодная заболеваемость ТБ легких с положительным мазком 75,5 77,2 2,0-382,0 Распространенность первичных (новых) случаев MЛУ-ТБ 2,7 3,8 0,0-19,4 Распространенность ВИЧ среди населения в целом 2,4 4,9 0,1-23,6 Характеристики стран Программа по ТБ и политика в области лекарственных средств – ключевые интервалы† Количество лет после внедрения DOTS 10,8 6,0 0-43 Количество лет от начала бесплатного обеспечения ПТП по линии НПТ 18,8 10,5 0-42 Год внедрения RMP 1983 8,4 1965-2000 Количество лет от начала отпуска RMP вне рамок НПТ 15,1 13,2 0-42 Количество лет от начала отпуска RMP через частные аптеки 17,2 13,2 0-42 Количество лет от начала прописывания RMP частнопрактикующими врачами 14,5 13,1 0-42 Количество лет от начала выпуска RMP в форме КПФД 5,0 6,3 0-31 *См. в режиме онлайн Дополнение 2 со списком участвовавших стран. †Расчет интервалов проводился следующим образом: (год проведения выборочного обследования) – (год внедрения RMP) при той же политике в отношении ПТП, или (год пересмотра политики) – (год внедрения RMP), если политика в отношении ПТП была пересмотрена. ТБ = туберкулез; MЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; RMP = рифампицин; КПФД =комбинированный препарат с фиксированными дозами. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 131 В общей сложности, в анкетировании приняли участие 88 стран с низким и средним уровнями доходов (СНСД), в том числе 17 стран из 22 с высоким бременем болезни и 10 стран бывшего Советского Союза. Самый высокий показатель отклика отмечался в регионе Латинской Америки. В табл. 2 представлены краткие сведения о продолжительности бесконтрольного доступа к RMP в странах-участницах. Как показано в табл. 3, в течение многих лет на RMP не распространялись какие-либо ограничения, причем самый длительный средний интервал имел место в странах с самой высокой распространенностью первичного MЛУ-ТБ. На примере табл. 4 видно, что проводимая на данном этапе политика регулирования ПТП, как правило, оказывается слабее в группе стран, в которых в настоящее время регистрируются самые высокие уровни первичного MЛУ-ТБ. Таблица 2. Политика в области лечения ТБ и нормативного контроля лекарственных средств в 100 странах, приславших свои ответы Суммарная балльная оценка политики нормативного контроля ПТП* Низкая (внедрено 0-3 механизма контроля) 30 30 Промежуточная (внедрено 4-6 механизмов контроля) 28 28 Высокая (внедрено 7-9 механизмов контроля) 42 42 *Итоговая балльная оценка получена путем подсчета баллов, присуждаемых по принципу: 1 балл за каждое из 9 направлений политики нормативного контроля ПТП (указаны под номерами 1-9 в табл.), действующей на период проведения выборочного обследования (раздел «Методы»). См. Дополнение 1 с вопросами в режиме онлайн. †H = изониазид; R = рифампицин; Z = пиразинамид; E = этамбутол; приведенные перед цифрами буквы указывают на продолжительность фазы лечения в месяцах. ТБ = туберкулез; RMP = рифампицин; DOT = лечение под непосредственным наблюдением; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; КПФД = комбинированный препарат с фиксированными дозами. Таблица 3. Характеристики стран и ключевые интервалы с распределением по распространенности первичного MЛУ-ТБ Распространенность MЛУ-ТБ* Страны, ответившие «да» Низкая (01%) 30 47 Возраст населения в целом 29,5 23,2 28,0 ,02 Валовой национальный доход на душу населения, долл. США 6427 2864 1924 ,02 Ежегодная заболеваемость ТБ легких с положительным мазком 66,5 84,9 67,4 ,53 Распространенность первичных (новых) случаев MЛУ-ТБ 0,6 1,7 8,4 -- Пораженность ВИЧ, выявленная серологически среди населения в целом 3,3 2,8 0,5 ,18 % Политика в области лечения ТБ Присутствие RMP во всех схемах лечения препаратами первого ряда (2HRZE/4HR)† 81 81 Реализован принцип DOT 95 95 Количество стран Характеристики стран DOT на базе центров здоровья 96 96 DOT силами работников общинного уровня 44 44 DOT благодаря подключению членов семьи 36 36 Политика нормативного контроля ПТП Доступность препаратов первого ряда только через НПТ 59 59 Доступность препаратов второго ряда только через НПТ 26 26 Только персонал НПТ имеет право прописывать/отпускать ПТП Частные аптеки имеют право отпускать ПТП 44 44 Проведение проверок частных аптек 29 29 Частнопрактикующие врачи имеют право прописывать/отпускать ПТП 45 45 Больные платят частнопрактикующим врачам за ПТП 39 39 Начало использования КПФД в рамках НПТ 78 Отпуск КПФД осуществляется частными аптеками или другими частными поставщиками услуг 29 P Промежуточная (1,13%) n Высокая (>3%) 20 НПТ и политика нормативного контроля лекарственных средств – ключевые интервалы† Количество лет после внедрения DOTS 12,7 10,5 9,5 ,12 Количество лет от начала бесплатного обеспечения ПТП по линии НПТ 23,3 17,6 14,8 ,02 Год внедрения RMP 1982 1985 1981 ,09 78 Количество лет от начала отпуска RMP вне рамок НПТ 15,8 12,4 21,4 ,04 29 Количество лет от начала отпуска RMP через частные аптеки 16,7 15,2 23,2 ,09 132 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Количество лет от начала прописывания RMP частнопрактикующими врачами 14,8 13,7 19,3 ,31 Количество лет от начала выпуска RMP в форме КПФД 7,9 3,8 3,2 ,008 Высокая (внедрено 7-9 механизмов контроля) 42 42 *Отсутствие расчетных данных распространенности первичного MЛУ-ТБ по трем странам. † Пояснительная информация об интервалах приведена в сносках к табл. 1. MЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ТБ = туберкулез; RMP = рифампицин; DOT = лечение под непосредственным наблюдением; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; КПФД = комбинированный препарат с фиксированными дозами. Отмечаются огромные различия в характеристиках участвующих стран из самых разных регионов мира с точки зрения демографических особенностей и размеров дохода, включая эпидемиологию ТБ и ВИЧ (табл. 5). Как следует из табл. 6, нынешние уровни нормативного контроля отличаются наибольшей слабостью в странах-участницах из регионов Восточного Средиземноморья, Азии и Западной части Тихого океана, а в африканских странах, расположенных к югу от пустыни Сахара, действующей политике присуща максимальная жесткость. Кажущийся парадокс заключается в том, что на современном этапе политика нормативного контроля лекарственных средств является достаточно строгой в большинстве стран Восточной Европы и бывшего Советского Союза, но несмотря на это уровни MЛУ-ТБ во многих из этих стран высоки. Такая ситуация, тем не менее, может скорее отражать последствия принятых ранее схем лечения, а также проблемы с соблюдением предписанного режима и лекарственным обеспечением, а не действующую политику нормативного контроля лекарственных средств. При повторном проведении анализа после исключения всех стран с высоким уровнем доходов (входящих во все регионы), стран Восточной Европы и бывшего Советского Союза более четкая тенденция наблюдалась на уровне взаимосвязи между распространенностью MЛУ-ТБ и более длительным периодом бесконтрольной доступности RMP (табл. 7). Помимо этого, ныне проводимая политика нормативного контроля лекарственных средств оказалась наиболее слабой в 10 странах с самыми высокими уровнями MЛУ-ТБ (табл. 8). Многие связи между уровнями MЛУ-ТБ и курсами действий в области лекарственных средств были несущественными; однако, неизменно прослеживаются тенденции к ухудшению механизмов контроля в странах с повышенными уровнями распространенности MЛУ-ТБ. Таблица 4. Характеристики стран и ключевые интервалы с распределением по распространенности первичного MЛУ-ТБ Распространенность MЛУ-ТБ* P Низкая (0-1%) Промежуточная (1,13%) Количество стран 30 47 20 Действующая политика в области лечения ТБ Присутствие RMP во всех схемах лечения препаратами первого ряда (2HRZE/4HR)† 25 (83) 35 (76) 19 (95) 0,41 Реализована стратегия DOTS 28 (93) 45 (96) 20 (100) 0,26 Доступность препаратов первого ряда только через НПТ 17 (57) 31 (66) 9 (45) 0,54 Доступность препаратов второго ряда только через НПТ 7 (23) 14 (30) 5 (25) 0,80 Только персонал НПТ имеет право прописывать/отпускать ПТП 15 (50) 28 (60) 11 (55) 0,65 Частные аптеки имеют право отпускать ПТП 13 (43) 19 (40) 11 (55) 0,49 Проведение проверок частных аптек 10 (33) 16 (34) 3 (15) 0,21 Частнопрактикующие врачи имеют право прописывать/отпускать ПТП 14 (47) 21 (45) 9 (45) 0,90 Больные платят частнопрактикующим врачам за ПТП 11 (37) 16 (34) 11 (55) 0,13 Начало использования КПФД в рамках НПТ 22 (73) 38 (81) 16 (80) 0,53 Отпуск КПФД осуществляется частными аптеками или частнопрактикующими врачами 8 (27) 14 (30) 6 (30) 0,78 Высокая (>3%) Суммарная балльная оценка действующей политики нормативного контроля ПТП‡ Низкая (внедрено 0-3 механизма контроля) 8 (27) 12 (26) 9 (45) Промежуточная (внедрено 4-6 механизмов контроля) 11 (30) 13 (28) 4 (20) Высокая (внедрено 7-9 механизмов контроля) 11 (43) 22 (47) 7 (35) 0,51 *Отсутствие расчетных данных распространенности первичного MЛУ-ТБ по трем странам. *Отсутствие расчетных данных распространенности первичного MЛУ-ТБ по трем странам. †H = изониазид; R = рифампицин; Z = пиразинамид; E = этамбутол; приведенные перед цифрами буквы указывают на продолжительность фазы лечения в месяцах. ‡Итоговая балльная оценка получена путем подсчета баллов, присуждаемых по принципу: 1 балл за каждое из 9 направлений политики нормативного контроля ПТП (указаны под номерами 1-9 в табл.), действующей на период проведения выборочного обследования (раздел «Методы»). См. Дополнение 1 с вопросами в режиме онлайн Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 133 Таблица 5. Характеристики стран и ключевые интервалы с распределением по Региону ВОЗ Распространенность MЛУ-ТБ* P СВД ВЕР ЛАР АСЮС ВСР АЗТР 13 17 19 28 7 16 Характеристики стран Возраст населения в целом 32,4 33,1 28,5 18,1 22,9 25,9 <0,0001 Валовой национальный доход на душу населения, долл. США 17 035 2682 2855 683 2741 1067 <0,0001 Ежегодная заболеваемость ТБ легких с положительным мазком 17,7 30,9 35,7 173,0 18,9 71,6 <0,0001 Распространенность первичных (новых) случаев MЛУ-ТБ 0,9 7,6 1,8 1,4 2,1 2,44 <0,0001 Пораженность ВИЧ, выявленная серологически среди населения в целом 0,4 0,3 0,7 6,6 0,1 0,3 <0,0001 Количество стран НПТ и политика нормативного контроля лекарственных средств – ключевые интервалы* Количество лет после внедрения DOTS 8,2 8,4 12,3 12,4 11,6 10,4 0,11 Количество лет от начала бесплатного обеспечения ПТП по линии НПТ 24,2 19,2 19,5 16,5 22,2 16,2 0,38 Год внедрения RMP 1975 1979 1982 1988 1981 1986 <0,0001 Количество лет от начала отпуска RMP вне рамок НПТ 25,8 24,3 10,4 6,1 23,9 15,1 <0,0001 Количество лет от начала отпуска RMP через частные аптеки 27,0 24,6 13,4 9,4 21,3 16,7 0,0004 Количество лет от начала прописывания RMP частнопрактикующими врачами 22,8 11,9 16,8 10,1 21,3 17,4 0,06 Количество лет от начала выпуска RMP в форме КПФД 8,6 4,3 5,1 4,2 4,6 4,3 0,46 *Пояснительная информация об интервалах приведена в сносках к табл. 1. ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; СВД = страны с высоким уровнем доходов (ежегодный валовой национальный доход на душу населения > 7500 долл. США); ВЕР = восточно-европейский регион (включает в себя все страны-участницы бывшего Советского Союза); ЛАР = латиноамериканский регион; АСЮС = африканские страны, расположенные к югу от пустыни Сахара; ВСР = восточно-средиземноморский регион; АЗТР = азиатско-западнотихоокеанский регион; ТБ = туберкулез; MЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; RMP = рифампицин; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; КПФД = комбинированный препарат с фиксированными дозами. Таблица 6. Действующая политика в области лечении ТБ и регулирования лекарственных средств с распределением по Региону ВОЗ Распространенность MЛУ-ТБ* P СВД ВЕР ЛАР АСЮС ВСР АЗТР 13 17 19 28 7 16 Действующая политика в области лечения ТБ Присутствие RMP во всех схемах лечения препаратами первого ряда (2HRZE/4HR)* 12 (100) 17 (100) 17 (89) 17 (61) 7 (100) 11 (69) 0,002 Реализована стратегия DOTS 10 (77) 17 (100) 18 (95) 27 (96) 7 16 (100) (100) 0,05 DOT на базе центров здоровья 11 (85) 17 (100) 19 (100) 28 (100) 7 (100) 14 (88) 0,07 DOT силами работников общинного уровня 2 (15) 1 (6) 12 (63) 17 (61) 2 (29) 10 (63) 0,0003 DOT благодаря подключению членов семьи 4 (31) 4 (24) 3 (16) 15 (54) 3 (43) 7 (44) 0,11 Действующая политика нормативного контроля ПТП Доступность препаратов первого ряда только через НПТ 6 (46) 9 (53) 14 (74) 20 (72) 3 (43) 7 (44) 0,23 Количество стран 134 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Доступность препаратов второго ряда только через НПТ 5 (39) 3 (18) 6 (32) 6 (21) 0 (0) 6 (38) 0,36 Только персонал НПТ имеет право прописывать/ отпускать ПТП 6 (46) 14 (82) 9 (47) 17 (61) 2 (29) 8 (50) 0,13 Частные аптеки имеют право отпускать ПТП 7 (54) 8 (47) 6 (32) 9 (32) 5 (71) 9 (56) 0,26 Проведение проверок частных аптек 4 (31) 6 (35) 5 (26) 8 (29) 3 (43) 3 (18) 0,86 Частнопрактикующие врачи имеют право прописывать/ отпускать ПТП 6 (46) 3 (18) 10 (53) 11 (39) 5 (72) 10 (63) 0,08 Больные платят частнопрактикующим врачам за ПТП 5 (38) 3 (18) 5 (26) 10 (36) 5 (71) 11 (69) 0,03 Начало использования КПФД в рамках НПТ 8 (62) 12 (71) 5 (26) 26 (93) 6 (86) 13 (81) 0,18 Отпуск КПФД осуществляется частными аптеками или частнопрактикующими врачами 3 (23) 4 (24) 3 (16) 9 (32) 2 (29) 8 (50) 0,34 0,009 Суммарная балльная оценка действующей политики нормативного контроля ПТП † Низкая (внедрено 0-3 механизма контроля) 5 (39) 2 (12) 4 (21) 7 (25) 3 (43) 10 (63) Промежуточная (внедрено 4-6 механизмов контроля) 4 (31) 7 (41) 7 (37) 4 (14) 2 (29) 1 (6) Высокая (внедрено 7-9 механизмов контроля) 4 (31) 8 8 (42) 17 (61) 2 (29) 5 (31) *H = изониазид; R = рифампицин; Z = пиразинамид; E = этамбутол; приведенные перед цифрами буквы указывают на продолжительность фазы лечения в месяцах. †Итоговая балльная оценка получена путем подсчета баллов, присуждаемых по принципу: 1 балл за каждое из 9 направлений политики нормативного контроля ПТП (указаны под номерами 1-9 в табл.), действующей на период проведения выборочного обследования (раздел «Методы»). См. Дополнение 1 с вопросами в режиме онлайн. ВОЗ = Всемирная организация здравоохранения; СВД = страны с высоким уровнем доходов (ежегодный валовой национальный доход на душу населения > 7500 долл. США); ВЕР = восточно-европейский регион (включает в себя все страны-участницы бывшего Советского Союза); ЛАР = латиноамериканский регион; АСЮС = африканские страны, расположенные к югу от пустыни Сахара; ВСР = восточно-средиземноморский регион; АЗТР = азиатско-западнотихоокеанский регион; ТБ = туберкулез; MЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; RMP = рифампицин; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; КПФД = комбинированный препарат с фиксированными дозами. Таблица 7. Характеристики стран и средние интервалы с распределением по распространенности первичного MЛУ-ТБ (анализ ситуации в подгруппе без учета стран с высоким уровнем доходов и стран Восточной Европы/бывшего Советского Союза) Распространенность MЛУ-ТБ* P Низкая (0-1%) Промежуточная (1,1-3%) Высокая (> 3%) Количество стран 19 39 10 Характеристики стран Возраст населения в целом 26,1 21,5 24,5 ,27 Валовой национальный доход на душу населения, долл. США 1873 1356 1808 ,5 Ежегодная заболеваемость ТБ легких с положительным мазком 97,1 98,6 94,8 ,99 Распространенность первичных (новых) случаев MЛУ-ТБ 0,6 1,7 4,5 -- Пораженность ВИЧ, выявленная серологически среди населения в целом 4,2 3,1 0,7 ,3 НПТ и политика нормативного контроля лекарственных средств – ключевые интервалы* Количество лет после внедрения DOTS 14,8 11,0 10,7 ,07 Количество лет от начала обеспечения ПТП по линии НПТ 17,9 17,2 19,8 ,72 Год внедрения RMP 1986 1986 1981 ,09 8,0 10,4 20,7 ,02 Количество лет от начала отпуска RMP вне рамок НПТ Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 135 Количество лет от начала отпуска RMP через частные аптеки 10,0 13,3 22,6 ,04 Количество лет от начала прописывания RMP частнопрактикующими врачами 14,3 13,3 23,3 ,09 Количество лет от начала выпуска RMP в форме КПФД 6,1 4,1 2,6 ,22 *Отсутствие данных распространенности MЛУ-ТБ по двум странам. †Пояснительная информация об интервалах приведена в сносках к табл. 1. MЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ТБ = туберкулез; RMP = рифампицин; DOT = лечение под непосредственным наблюдением; НПТ = Национальная программа борьбы с туберкулезом; КПФД = комбинированный препарат с фиксированными дозами. Таблица 8. Действующая политика в области лечения ТБ и регулирования лекарственных средств с распределением по распространенности первичного MЛУ-ТБ (анализ ситуации в подгруппе без учета стран с высоким уровнем доходов и стран Восточной Европы/бывшего Советского Союза) Распространенность MЛУ-ТБ* Политика в области лечения ТБ и регулирования ПТП P Низкая (0-1%) Промежуточная (1,1-3%) Высокая (> 3%) 19 39 10 Действующая политика в области лечения ТБ Присутствие RMP во всех схемах лечения препаратами первого ряда (2HRZE/4HR)† 14 (74) 28 (72) 9 (90) 0,45 Реализована стратегия DOTS 18 (95) 38 (97) 10 (100) 0,41 DOT на базе центров здоровья 19 (100) 39 (100) 8 (80) 0,01 DOT силами работников общинного уровня 13 (68) 24 (62) 3 (30) 0,07 DOT благодаря подключению членов семьи 6 (32) 19 (49) 3 (30) 0,79 Действующая политика нормативного контроля ПТП Доступность препаратов первого ряда только через НПТ 13 (68) 26 (67) 3 (30) 0,09 Доступность препаратов второго ряда только через НПТ 2 (11) 13 (33) 3 (30) 0,14 Только персонал НПТ имеет право прописывать/ отпускать ПТП 10 (53) 21 (54) 3 (30) 0,35 Частные аптеки имеют право отпускать ПТП 6 (32) 16 (41) 7 (70) 0,07 Проведение проверок частных аптек 5 (26) 13 (33) 1 (10) 0,53 Частнопрактикующие врачи имеют право прописывать/ отпускать ПТП 10 (53) 19 (49) 7 (70) 0,51 Количество стран Больные платят частнопрактикующим врачам за ПТП 8 (42) 15 (38) 8 (80) 0,12 Начало использования КПФД в рамках НПТ 14 (74) 34 (87) 82 (80) 0,49 Отпуск КПФД осуществляется частными аптеками или частнопрактикующими врачами 4 (21) 13 (33) 4 (40) 0,26 Суммарная балльная оценка действующей политики нормативного контроля ПТП ‡ Низкая (внедрено 0-3 механизма контроля) 5 (26) 11 (28) 7 (70) Промежуточная (внедрено 4-6 механизмов контроля) 6 (32) 10 (26) 1 (10) Высокая (внедрено 7-9 механизмов контроля) 8 (42) 18 (46) 2 (20) 0,11 *Отсутствие данных распространенности MЛУ-ТБ по двум странам из общего списка. †H = изониазид; R = рифампицин; Z = пиразинамид; E = этамбутол; приведенные перед цифрами буквы указывают на продолжительность фазы лечения в месяцах. ‡Итоговая балльная оценка получена путем подсчета баллов, присуждаемых по принципу: 1 балл за каждое из 9 направлений политики нормативного контроля ПТП (указаны под номерами 1-9 в табл.), действующей на период проведения выборочного обследования (раздел «Методы»). См. Дополнение 1 с вопросами в режиме онлайн. 136 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ДИСКУССИЯ В выборке из 100 стран, руководители НПТ которых сами заполняли опросник, RMP был доступен более продолжительное время через частные аптеки или частнопрактикующих врачей в тех из них, где наблюдались повышенные уровни распространенности первичного MЛУ-ТБ. К тому же, во многих из этих стран текущая политика регулирования доступности и продаж ПТП продолжает оставаться неадекватной по сравнению с другими СНСД с более низкой распространенностью MЛУТБ. Эти выводы говорят о том, что бесконтрольная доступность RMP в частном секторе за последние 20-30 лет, возможно, внесла свой вклад в наблюдаемые высокие уровни лекарственной устойчивости во многих странах. Данное исследование характеризовалось несколькими сильными сторонами. Это было прямое выборочное обследование с охватом руководителей НПТ или их представителей, которые должны были иметь все возможности, чтобы дать наиболее точную доступную информацию о политике в отношении ПТП, проводимой в соответствующих странах. В анкетировании приняло участие большое число стран со всех регионов ВОЗ, в том числе 17 из 22 стран с высоким бременем болезни. Поэтому информация, полученная в итоге выборочного обследования, отражает ситуацию во многих странах с наибольшим бременем ТБ. Несмотря на то, что в литературе можно найти материалы о выборочных обследованиях практики организации аптечного дела и работы поставщиков услуг в отдельных странах,10,18,19 мы не смогли разыскать ранее опубликованные результаты обследований в области политики регулирования ПТП в многочисленных странах. В одном из предыдущих исследований проводился обзор объема продаж ПТП в 10 странах, в котором отмечалось, что продажей ПТП занимался частный сектор в пяти из шести стран с высоким бременем болезни, причем никаких комментариев по поводу последствий для общественного здравоохранения не последовало.20 Наше обследование, судя по всему, является первым в своем роде и посвящено масштабному анализу политики нормативного контроля ПТП и оценке ее потенциальных последствий. Вместе с тем, данное исследование имеет и несколько существенных слабых сторон. Важнейшим в данном случае оказалось экологическое планирование. Национальная политика регулирования ПТП не является точным отражением ситуации вокруг больных на индивидуальном уровне. Даже в странах с неадекватной политикой нормативного контроля многие пациенты могли получать адек- ватное лечение в государственном или частном секторах. Озвученная политика может не отражать реальное положение вещей, особенно если аудиты не проводятся. У отдельных респондентов могли возникнуть трудности с пониманием содержания опросника. Чтобы свести это к минимуму, опросник был также доступен на французском и испанском языках, и мы просили руководителей НПТ поручить их заполнение лицам со знанием хотя бы одного из этих трех языков. У нас не было возможности выверить поступившие ответы, хотя результаты нашего обследования по шести странам с высоким бременем болезни были подкреплены выводами подробного независимого выборочного обследования ситуации с продажей препаратов в той же группе стран.20 Нынешние руководители НПТ или их сотрудники нередко допускали, что их воспоминания о проводимой в прошлом политике могли быть неточными, особенно в отношении тех лет, когда эта политика пересматривалась. Помимо этого, многие респонденты испытывали затруднения с определением года, когда RMP стал широко использоваться в клинической практике, и поэтому представленная ими информация соответствовала их наилучшим оценкам. Поскольку интервалы между этими событиями и окончанием выборочного обследования варьировались в диапазоне от месяцев до 42 лет, воспоминания, безусловно, могли быть неточными, когда речь шла о более длительных промежутках. Однако, такого рода ошибка могла быть случайной и не связанной с показателем распространенности MЛУ-ТБ; полученная в результате случайная ошибочная классификация, по-видимому, уменьшила вероятность обнаружения статистически значимых связей. В конечном счете, показатель отклика от стран с высоким уровнем дохода был низким; впрочем, мы прикладывали меньше усилий к тому, чтобы получить ответы от руководителей программ в этих странах, если сравнивать с неоднократными попытками связаться с руководителями НПТ в СНСД. Данное обследование имеет целый ряд важных последствий. Наиболее значимое из них, вероятно, состоит в том, что политика нормативного контроля ПТП по-прежнему является слабой и непоследовательной во многих СНСД. Эта политика также характеризуется слабостью в большинстве стран с высоким уровнем доходов, хотя показатели MЛУ-ТБ и остаются на низком уровне, и мы предполагаем, что сильные программы охраны здоровья населения в странах с высоким уровнем доходов смогут преодолеть любые последствия таких слабых курсов действий. ПТП первого ряда все еще продаются в частных аптеках и могут быть прописаны или отпущены частнопрактикующими врачами вне рамок НПТ в 55% СНСД. Несмотря на то, что Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 137 НПТ во многих из этих стран выступили с инициативами по укреплению коммуникации между НПТ и частными поставщиками услуг, использование несоответствующих стандартам схем лечения частнопрактикующими врачами все-таки остается важной проблемой для СНСД.7,8 Самым неожиданным результатом явилось то, что 11 стран из 20 СНСД с высокой распространенностью MЛУ-ТБ (и 8 из 10 стран с самой высокой распространенностью MЛУТБ без учета стран Восточной Европы и бывшего Советского Союза) до сих пор не внедрили адекватную политику регулирования ПТП. Четкие тенденции между нынешними уровнями распространенности MЛУ-ТБ среди новых случаев и количеством лет, в течение которых отпуском RMP занимались частные аптеки и/или частнопрактикующие врачи, поддерживают предположение о том, что бесконтрольный доступ к RMP вносит свой вклад в возникновение лекарственной устойчивости в этих странах. И все же, если некоторые авторы обратили внимание на риски, связанные с противотуберкулезными мероприятиями из-за неограниченной доступности препаратов фторхинолонового ряда в СНСД,21 то, похоже, проблема нормативного контроля ПТП первого ряда, как это ни удивительно, не находит широкого публичного обсуждения. Мы пришли к выводу, что политика регулирования продаж и распределения ПТП в частном секторе является неадекватной во многих СНСД и может вносить свой вклад в возникновение MЛУТБ в этих странах. ВОЗ следует активно поощрять формирование национальной политики по ограничению продаж и распределения ПТП через частный сектор в рамках глобальных усилий по предотвращению дальнейшего развития лекарственно-устойчивого ТБ. Выражение признательности Авторы хотели бы поблагодарить руководителей НПТ и их сотрудников в 100 странах, принявших участие в заполнении опросников, а также многих других за их готовность прояснить возникшие впоследствии дополнительные вопросы. Авторы также желают выразить признательность следующим лицам, которые помогли связаться с руководителями НПТ в некоторых из этих стран: H Rieder, P Cegelski, A Trébucq и S Ottmani. DM были выплачены дополнительные суммы к зарплате за счет средств Фонда научных исследований в области здравоохранения провинции Квебек. Библиография 1. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/ HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 2. Abigail W, Zignol M, Van Deun A, et al. Epidemiology of anti-tuberculosis drug resistance 2002-07: an updated analysis of the Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet 2009; 373: 1861-1873. 3. Donald P R, Van Helden P D. The global burden of tuberculosis-combating drug resistance in difficult times. New Engl J Med 2009; 360: 23932395. 4. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report No. 4. WHO/ IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 2002-2007. WHO/HTM/ TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. http://www.who.int/tb/publications/2008/drs_ report4_26feb08.pdf Accessed February 2011. 5. Rieder H L. Interventions for tuberculosis control and elimination. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2002. 6. Caminero J A. Treatment of multidrug resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 829-837. 7. Uplekar M, Juvekar S, Morankar S, Rangan S, Nunn P. Tuberculosis patients and practitioners in private clinics in India. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 324-329. 8. Lönnroth K, Thuong L M, Lambregts K, Quy H T, Diwan V K. Private tuberculosis care provision associated with poor treatment outcome: comparative study of a semi-private lung clinic and the NTP in two urban districts in Ho Chi Minh City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 165171. 9. Laserson K F, Kenyon A S, Kenyon T A, Layloff T, Binkin N J. Substandard tuberculosis drugs on the global market and their simple detection. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 448-454. 10. Hurtig A K, Pande S B, Baral S C, Porter J D H, Bam D S. Anti-tuberculosis treatment in private pharmacies, Kathmandu Valley, Nepal. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 730-736. 11. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing: 2008. WHO/HTM/TB/2006.362. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 12. United Nations Programme on HIV-AIDS. 2006 report on the global AIDS epidemic. UNAIDS/06.20E. Geneva, Switzerland: UNAIDS, Accessed June 2007. 13. World Bank. Gross national income - per capita. Washington DC, USA: World Bank, 2007. http: //www.worldbank.org/data/countrydata/ countrydata.html. Accessed June 2007. 14. Dawson-Saunders B, Trapp R G. Basic and clinical biostatistics. Norwalk, CT, USA: Appleton & Lange, 1990. 15. Raviglione M C, Rieder H L, Styblo K, Khomenko A G, Esteves K, Kochi A. Tuberculosis trends in eastern Europe and the former USSR. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 400-416. 16. Toungoussova O S, Bjune G, Caugant D A. Epidemic of tuberculosis in the former Soviet 138 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 17. 18. 19. 20. 21. Union: social and biological reasons. Tuberculosis (Edinb) 2006; 86: 1-10. Zalesky R, Abdullajev F, Khechinashvili G, Safarian M, et al. Tuberculosis control in the Caucasus: successes and constraints in DOTS implementation. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 394-401. Lambert M-L, Delgado R, Michaux G, Volz A, Van der Stuyft P. Tuberculosis control and the private health sector in Bolivia: a survey of pharmacies. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1325-1329. Uchiyama Y, Mao T E, Okada K, Chay S, Kou Soum M, Leng C. An assessment survey of anti-tuberculosis drug management in Cambodia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 153-159. Schwalbe N R, Wells W A, Geaneotes A P, et al. Estimating the market for tuberculosis drugs in industrialized and developing nations. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1173-1181. van den Boogaard J, Semvua H H, Boeree M J, Aarnoutse R E, Kibiki G S. Sale of fluoroquinolones in northern Tanzania: a potential threat for fluoroquinolone use in tuberculosis treatment. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 145-147. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 139 INT J TUBERC LUNG DIS 15(11):1485–1489 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0068 Опыт назначения рифабутина вместо рифампина при лечении туберкулеза D. J. Horne,* C. Spitters,†‡ M. Narita*‡§ *Отделение пульмонологии и реаниматологии и †Отделение аллергических и инфекционных болезней, Медицинский факультет, Школа медицины при Вашингтонском университете, Сиэтл, штат Вашингтон, ‡Программа борьбы с туберкулезом, Отдел здравоохранения округа Сиэтл-Кинг, Сиэтл, штат Вашингтон, §Факультет эпидемиологии, Школа общественного здравоохранения при Вашингтонском университете, Сиэтл, штат Вашингтон, США РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Использование рифамицина в схемах лечения противотуберкулезными препаратами имеет важнейшее значение для сокращения сроков терапии и достижения благоприятных исходов. Рифампин (RMP) является рекомендуемым препаратом из группы рифамициновых антибиотиков, хотя возникающие при этом побочные эффекты (ПЭ) могут потребовать его отмены. Назначение рифабутина (RFB), то есть формы рифамицина, обладающего специфической активностью против Mycobacterium tuberculosis, пациентам с ПЭ, связанными с приемом RMP, изучено недостаточно. ЗАДАЧА: Проанализировать наш опыт назначения RFB при лечении туберкулеза (ТБ). МЕТОДЫ: В состав нашей выборки были включены больные ТБ, которые принимали RFB в составе схемы лечения в период с 2003 по 2009 год. Нами была проведена оценка показаний для назначения RFB и, по мере возможности, вероятности возникновения ПЭ на фоне приема RMP. Нам удалось выделить обусловленные RMP ПЭ, связанные с непереносимостью RFB. РЕЗУЛЬТАТЫ: Число испытуемых составило сто человек. Показаниями к применению RFB были ПЭ на фоне приема RMP (57%), параллельно проводимая антиретровирусная терапия (21%), потенциальное/фактическое взаимодействие с другими лекарственными средствами (14%), а также включение препарата в состав альтернативной схемы лечения при болезни печени (8%). У19 больных наблюдались ПЭ на фоне приема RFB. В группе пациентов, в анамнезе которых имели место обусловленные RMP ПЭ, и 80% которых были успешно пролечены RFB, исключительно дерматологические ПЭ ассоциировались с последующей непереносимостью RFB. ВЫВОДЫ: Наше исследование говорит о том, что RFB хорошо переносится больными, у которых возникают ПЭ, связанные с приемом RMP. Возможен повышенный риск развития обусловленных RFB ПЭ у пациентов с неблагоприятными побочными проявлениями на кожных покровах в связи с приемом RMP. Включение рифамицина в схемы лечения противотуберкулезными препаратами имеет важнейшее значение для сокращения длительности курса терапии по поводу туберкулеза (ТБ) и достижения высоких показателей излечения и низкой частоты рецидивов.1 Рифампин (RMP) является предпочтительным препаратом первого ряда из группы рифамициновых антибиотиков для лечения ТБ.2 Несмотря на хорошую переносимость RMP в наборе препаратов противотуберкулезной терапии, не исключена вероятность развития побочных эффектов (ПЭ), в том числе гепатотоксичности, реакций гиперчувствительности, проявлений со стороны кожных покровов, желудочно-кишечных (ЖК) рас- стройств и цитопений.1,3 Если одни ПЭ будут купироваться самопроизвольно или благодаря симптоматическому лечению, то другие могут обусловить пересмотр ранее назначенной схемы лечения. RMP также представляет собой мощный индуцирующий фактор выработки ферментов системы цитохрома p450, что проявляется в виде многочисленных лекарственных взаимодействий, некоторые из которых предполагают пересмотр стандартного режима терапии.4 КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лечение туберкулеза; рифампин; рифабутин; побочные эффекты Рифабутин (RFB) – форма рифамицина со специфической активностью против комплекса Mycobacterium tuberculosis – обычно используется 140 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” при ведении больных с сочетанной инфекцией ТБ и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) на фоне приема ингибиторов протеазы, так как по сравнению с RMP рифабутин является менее интенсивным индуцирующим фактором цитохрома P3A.5,6 Результаты проведения многочисленных хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний, равно как и многолетний практический опыт, говорят в пользу действенности RMP при лечении ТБ.1,4 Несмотря на ограниченное число прямых сравнительных оценок действия RMP и RFB при лечении ТБ, эти препараты, судя по всему, обладают сопоставимыми показателями излечения и возникновения рецидива.7-10 При приеме RFB в дозировке <300 мг в день была зарегистрирована сопоставимая частота развития неблагоприятных проявлений вследствие приема RFB и RMP.7 Вместе с тем, RFB и RMP отличаются по своему профилю ПЭ, причем при назначении RFB частота тяжелых ПЭ может быть ниже.4,8 В описании препарата фирма-изготовитель констатирует, что назначение RFB противопоказано больным, у которых были отмечены клинически значимые ПЭ на фоне приема любого из препаратов рифамициновой группы. Известны факты назначения RFB пациентам, страдающим непереносимостью RMP.3,11,12 Мы проанализировали применение RFB в рамках Программы охраны здоровья населения Сиэтла и оказания противотуберкулезной помощи жителям округа Кинг Каунти (TBCP) при лечении активной формы ТБ. Наряду с пациентами, получавшими RFB ввиду связанного с RMP неблагоприятного события, группа больных с другими показаниями к применению RFB была включена в состав испытуемых в целях лечения активной формы ТБ (check meaning?). Нас особенно заинтересовал вопрос о переносимости RFB пациентами, которые в анамнезе страдали от RMP-связанных ПЭ, а также в связи с возможными характеристиками больных, ассоциируемыми с развитием непереносимости RFB. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Программа TBCP занимается координацией ведения всех пациентов с диагнозом активной формы ТБ в округе Кинг Каунти, штат Вашингтон с населением примерно 1,9 миллиона человек и ежегодной статистикой регистрации случаев активного ТБ численностью 130-150 человек. Мы провели ретроспективный анализ всех подтвержденных случаев ТБ, диагностированных с января 2003 по декабрь 2009 года, и выбрали из общей массы тех пациентов, в схему лечения которых входил RFB. Всем больным, включенным в состав выборки, был выставлен диагноз ТБ на основании положительных результатов культурального исследования на комплекс M. tuberculosis. Больные, получавшие RFB в течение <2 недель, были исключены, и отмена препарата не была обусловлена развитием RFBсвязанных ПЭ. Извлеченные данные включали в себя следующее: назначение клинициста к применению RFB, режимы лечения и их продолжительность, развитие ПЭ, параметры чувствительности к лекарственным средствам (ЛС), характеристики болезни и демографическая информация. Первоначально больных ТБ пролечивали по стандартной схеме коротким курсом (check describe regimen?), если для этого не было других показаний.2 При возникновении ПЭ у больных, проходящих лечение коротким курсом по стандартной схеме, для купирования ПЭ в легкой форме или средней тяжести предпринимали попытки симптоматической терапии, и/или периодичность введения доз меняли на ежедневный прием препаратов.2 В целом, исходный режим лечения не пересматривали тогда, когда предполагалось, что проявление слабо выраженных симптомов обусловлено лечением RMP (напр., гриппоподобный синдром). На случай возникновения более тяжелых симптомов, а также когда вызывающее подозрение лекарственное лечение не представлялось очевидным, практиковали поочередное повторное введение в схему противотуберкулезных препаратов.2 В течение анализируемого периода штатные врачи (CS, MN), работающие в рамках TBCP, принимали решения о назначении индивидуализированных режимов лечения, когда речь шла о применении RFB. RFB назначали в суточной дозировке по 300 мг дважды или трижды в неделю, за исключением пациентов, одновременно проходящих курс антиретровирусной терапии (АРТ), применительно к которому корректировка доз осуществлялась на основании опубликованных руководств.13 Больных с исходными нарушениями функции печени или тех, у кого в течение курса противотуберкулезной терапии проявилась гепатотоксичность, по усмотрению штатных врачей переводили на альтернативную схему лечения, в состав которой входил RFB, обычно в сочетании с этамбутолом и одним из препаратов фторхинолонового ряда. Были приняты следующие стандартные определения ПЭ: под повреждением печени подразумевалось более чем трехкратное превышение над верхней границей нормы (ВГН) уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне симптомов со стороны ЖКТ, уровень АЛТ >5 ВГН при отсутствии симптомов со стороны ЖКТ или общий билирубин >5 ВГН; событие, связанное с функционированием опорно-двигательного аппарата, ассоциировалось с недомоганием и болями в суставах (без лихора- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 141 дочных состояний); цитопения включала в себя нейтропению (<1000/мкл); под ЖК-непереносимостью имелась в виду тошнота, рвота, диарея и неприятные ощущения в животе, носящие персистирующий характер и не отвечающие на изменения в медикаментозной терапии (напр., вместе с приемом пищи или в разное время) или на введение дополнительного фармакологического лечения; ангионевротический отек включал в себя набухание языка или губ; и под дерматологическим событием подразумевалась сыпь, сопровождаемая или не сопровождаемая зудом. Степень повреждения печени определялась по шкале от 1 до 5 согласно Общей терминологии критериев нежелательных проявлений.14 ПЭ рассматривались как ассоциируемые с RMP, если они соответствовали известным токсическим свойствам RMP и купировались после прекращения приема противотуберкулезных препаратов.1,2,4,15 Затем их распределяли по категориям как «возможные», «вероятные» или «определенные». Категория «определенные» присваивалась тогда, когда ПЭ возникали повторно при возобновлении приема RMP и купировались с его отменой. Основанием для категории «вероятные» служила ситуация, когда ПЭ не возникали повторно при возобновлении приема противотуберкулезных препаратов кроме RMP. Категория «возможные» присваивалась в том случае, если повторно не вводился ни один из препаратов, потенциально вызывающий нарушение. Статистические анализы проводились с использованием программы Stata 11 (Stata Corp, Колледж-Стейшен, штат Техас, США). Анализ с двумя переменными проводился с использованием точного критерия Фишера в отношении категорийных переменных и t-критерия Стьюдента для средних величин. Мы использовали многофакторный логистический регрессионный анализ для определения RMP-связанных ПЭ на фоне непереносимости RFB. Иерархические модели сравнивали, прибегая к отношению правдоподобия по критерию х2.16 Все критерии основывались на двойной выборке, и за уровень определения статистической значимости была принята величина P < 0,05. Исследование было одобрено Комитетом по биоэтике исследований с участием человека при Вашингтонском университете (#39579). РЕЗУЛЬТАТЫ За 7-летний период проведения исследования в общей сложности 971 подтвержденный случай активной формы ТБ был зарегистрирован специалистами TBCP. Согласно учету отпуска препаратов аптекой, 117 пациентов (13%) получали RFB для лечения активной формы ТБ. Семнадцать больных было исключено, поскольку в случае 15 из них не были найдены медицинские карты, и еще два человека принимали RFB <2 недель; окончательное число пациентов, включенных в исследование, составило 100 человек. Из 100 больных 57 (57%) был назначен RFB ввиду RMP-связанного ПЭ. Наиболее распространенными RMP-связанными ПЭ оказались такие проявления, как повреждение печени (53%) и дерматологическое событие (26%) (табл.). Среди 30 пациентов с RMP-связанным повреждением печени степень выраженности нарушений со стороны печени соответствовала 2 баллам у 7 (23%), 3 баллам у 21 (70%) и 4 баллам у 2 больных (7%). В группе из 55 больных, в отношении которых мы имели основания предположить возникновение ПЭ из-за приема RMP, 16 (29%) проявлений классифицировались как возможные, 22 (40%) – как вероятные и 17 (31%) – как определенные; в случае двух пациентов наша попытка отнесения их к той или иной категории не увенчалась успехом. ПЭ, которые считались вероятными или определенными вследствие лечения RMP, включали в себя повреждение печени (n = 14, 36%), дерматологическое событие (n = 14, 36%), ЖК-непереносимость (n = 3, 8%), нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (n = 4, 10%), цитопении (n = 2, 5%) и ангионевротический отек (n = 2, 5%). Из 43 больных, которым прописали RFB на основании показаний, не ассоциируемых с RMPсвязанным ПЭ, 21 больной (49%) проходил курс АРТ, а у 14 (33%) возникла проблема потенциального или фактического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Восьми пациентам (19%) был назначен RFB в качестве компонента альтернативной схемы лечения ввиду исходной дисфункции печени. Этиологические причины повреждения печени у этой группы больных включали в себя следующее: инфекция гепатита C (n = 5), злоупотребление алкоголем наряду с циррозом печени (n = 1), трансплантация печени при повторном возникновении гепатита C (n = 1) и неизвестный фактор (n = 1). В случае трех пациентов наблюдалась непереносимость RFB, а именно: у двоих по причине повреждения печени (один с диагнозом гепатита C и еще один с пересадкой печени и повторным гепатитом C в анамнезе) и у одного вследствие цитопении (с циррозом печени в анамнезе в результате алкоголизма). Из 100 пациентов, принимавших RFB, лечение с использованием RFB успешно завершилось в случае 81 больного (81%). За 2-летний период после завершения терапии ни у одного из пациентов по- 142 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица. Характеристики пациентов, получавших RFB в связи с лечением ТБ Пролечены RFB ввиду RMP-связанного ПЭ (n = 57) Переменная величина Возраст, годы, среднее + SD RFB по поводу ПЭ, не связанного с приемом RMP (n = 43) n (%) Отсутствие ПЭ на фоне приема RFB (n = 46) n (%) 47 + 14 46 + 18 ПЭ на фоне приема RFB (n = 11) n (%) P* 52 + 19 0,34 Мужчины 31 (72) 27 (59) 5 (45) 0,51 Родившиеся за границей 22 (51) 33 (72) 6 (55) 0,30 Расовая/этническая принадлежность 0,58 Азиат 6 (14) 22 (48) 6 (55) Чернокожий 15 (35) 8 (18) 3 (27) Латиноамериканец 6 (14) 7 (15) 0 Коренной американец 2 (5) 7 (15) 1 (9) Белый 14 (32) 2 (4) 1 (9) ВИЧ-инфекция 23 (53) 3 (7) 2 (18) 0,24 Факторы риска по повреждению печени† 14 (33) 15 (33) 1 (10) 0,15 Легочная 28 (65) 29 (63) 8 (73) 0,89 Внелегочная 7 (16) 9 (20) 2 (18) Обе локализации 8 (19) 8 (17) 1(9) Длительность приема RMP, недели, среднее + SD 4+7 6+6 9 + 13 0,32 Длительность приема RFB, недели, среднее + SD 25 + 12) 30 + 12 13 + 13 <0,001 Суммарное время лечения, недели, среднее + SD 35 + 10) 39 + 12 36 + 19 0,59 Локализация ТБ Показание к применению RFB 0,046 Повреждение печени 28 (61) 2 (18) Дерматологическое событие 9 (20) 6 (55) ЖК-непереносимость 3 (6) 1 (9) Проявление со стороны опорно- двигательного аппарата 3 (7) 1 (9) Цитопения 1 (2) 1 (9) Ангионевротический отек 2 (4) 0 Сохранение печени 8 (19) Взаимодействие с АРТ 21 (49) Взаимодействие с другими ЛС 14 (33) *P-величины для сравнения данных в колонках «Отсутствие ПЭ на фоне приема RFB» и «ПЭ на фоне приема RFB» с использованием точного критерия Фишера для категорийных переменных и t-критерия Стьюдента для средних величин. †Включено: злоупотребление алкоголем, хронический гепатит B, цирроз, гепатит C. RFB = рифабутин; ТБ = туберкулез; RMP = рифампин; ПЭ = побочный эффект; SD = среднеквадратическое отклонение; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ЖК = желудочно-кишечный; АРТ = антиретровирусная терапия. вторное заболевание ТБ не наблюдалось. В соответствии с показаниями к применению RFB, курс лечения названным препаратом завершил 81% больных с RMP-связанными ПЭ в анамнезе и 83% больных с другими показаниями. У 19 пациентов имели место ПЭ, которые потенциально были связаны с приемом RFB (все RFB-связанные ПЭ были отнесены к категории «вероятные» или «определенные» ввиду использования RFB), у 11 из которых ранее отмечался RMP-связанный ПЭ, а у 8 человек было другое показание к применению RFB (рис.). В конечном итоге наиболее распространенными RFBсвязанными ПЭ были дерматологические события (n = 8), цитопения (n = 6), ЖК-непереносимость (n = Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 143 2) и повреждение печени (n = 2). В группе из 39 пациентов с ПЭ, классифицированными как вероятные или определенные ввиду приема RMP, у 28 больных (72%) RFB-связанный ПЭ не наблюдался, и они смогли завершить курс противотуберкулезной терапии, принимая RFB. RFB-связанные ПЭ имели место у пациентов с предшествующим RMP-связанным ПЭ исключительно в том случае, если первый ПЭ был отнесен к категории «вероятный» или «определенный». Наиболее распространенным RFB-связанным ПЭ было дерматологическое событие (у 6 из 11 пациентов), равно как и наиболее часто встречающийся RMPсвязанный ПЭ в анамнезе (n = 6) (рис). Анализ с двумя переменными проводили по целому ряду характеристик пациентов, чтобы установить, ассоциируются ли какие-либо из этих факторов с развитием RFB-связанных ПЭ (табл.). Несмотря на то, что большинство факторов существенным образом не отличались между собой в группе пациентов как с RFB-связанными ПЭ, так и без них, отмечалась разница в развитии RFB-обусловленных ПЭ в зависимости от типа RMP-связанного ПЭ в анамнезе. Согласно модели логистической регрессии, которая проводила сравнительную оценку RFB-связанных ПЭ и RMPсвязанных ПЭ (поражение печени, дерматологическое событие, ЖК-непереносимость, проявление со стороны опорно-двигательного аппарата, цитопения), риск возникновения непереносимости RFB у пациентов с RMP-ассоциированным дерматологическим событием был в 9 раз выше (при отношении шансов 9,3 и 95% доверительном интервале [ДИ] 1,6-55) по сравнению с пациентами с повреждением печени вследствие предшествующего RMP-обусловленного ПЭ; какие-либо другие RMP-связанные ПЭ не ассоциировались с важным, с нашей точки зрения, исходом. Объединение отдельных категорий наиболее редко наблюдаемых ПЭ (ЖК-непереносимость, проявление со стороны опорно-двигательного аппарата, цитопения и ангионевротический отек) для введения в модель логистической регрессии в виде одной переменной (куда также входило повреждение печени и дерматологическое событие) привело к получению аналогичного результата, как и в случае прогона полномасштабной модели. ДИСКУССИЯ Наши исследования выходят за рамки известного практического опыта назначения RFB пациентам, у которых развиваются RMP-связанные ПЭ, требующие пересмотра режима лечения. Хотя назначение RFB больным ТБ с известной непереносимостью RMP по причине ПЭ фигурирует в ограниченном числе сообщений, нам неизвестны факты, что это широко распространенная практика среди специалистов здравоохранения, которые занимаются лечением больных ТБ.11,12 Мы пришли к заключению, что, судя по данным нашего исследования, RFB хорошо переносится независимо от показаний к его применению. В частности, 80% больных, у которых в анамнезе наблюдались RMP-связанные ПЭ, смогли завершить курс лечения по поводу ТБ, принимая RFB. Однако у пациентов с дерматологическим событием, обусловленным RMP-связанным ПЭ, риск развития RFB-связанных ПЭ был в 9 раз выше (при 95% ДИ 1,6-55) по сравнению с пациентами с повреждением печени вследствие RMPсвязанного ПЭ. Стандартная терапия коротким курсом, если ее проводить должным образом больным с полностью чувствительными изолятами комплекса M. tuberculosis, способна обеспечить излечение более 95% случаев ТБ.9 RMP является неотъемлемой составной частью такого лечения, и, как известно, он представляет собой важнейший противотуберкулезный препарат благодаря своим прекрасным обеззараживающим свойствам.2 В состав оптимальных схем лечения ТБ входит рифамицин на протяжении всего курса терапии.17 Применение альтернативных препаратов рифамициновой группы у пациентов с ПЭ вследствие приема RMP имеет важное значение в целях как улучшения исходов ведения больных, так и минимизации использования ресурсов, находящихся в распоряжении программ лечения ТБ. Наши результаты говорят в пользу версии о том, чтобы сохранить рифамицин в схеме лечения противотуберкулезными препаратами, несмотря на развитие ПЭ из-за приема RMP. RFB обладает аналогичной с RMP специфической активностью при лечении ТБ.8-10 У RFB, в отличие от RMP, гораздо более длительный период полувыведения (35 ч по сравнению с 3,5 ч), и высказывались опасения по поводу того, что эта разница в фармакокинетике обусловливает формирование приобретенной устойчивости к рифамицину у ВИЧ-позитивных лиц, пролечиваемых по поводу ТБ в соответствии с интермиттирующей схемой с включением RFB.18 Вместе с тем, другие исследования допускают вероятность того, что скорее низкие концентрации рифамицинового компонента, связанного с интермиттирующим дозированием, а не сам препарат предопределяют риск развития приобретенной устойчивости к рифамицину.19,20 На данном этапе в большей степени, чем когда-либо ранее, необходимо углубленное понимание назначения RFB в разных клинических ситуациях, тем более что стало менее ощутимым препятствие на пути более широкого применения RFB, особенно в странах с низким и среднем уровнями доходов:17 144 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” недавно по решению Всемирной организации здравоохранения RFB был добавлен в Перечень основных лекарственных средств, и вытекающее из этого снижение цены должно расширить его доступность на глобальном рынке. В то время как это обстоятельство позволяет наращивать масштабы применения АРТ у больных с коинфекцией ВИЧ, результаты нашего исследования свидетельствуют о дополнительной значимости данного препарата. Если в схемы лечения по поводу ТБ препараты рифамициновой группы не входят, то продолжительность лечения значительно увеличивается (напр., в течение 18, а не 6-12 месяцев). Несмотря на то, что стоимость RFB по-прежнему будет выше, чем RMP, чистая себестоимость программ лечения будет определяться самыми разными факторами, в том числе затратами на содержание персонала и ведение больных. Мы представили данные о пациентах с другими показаниями к лечению RFB, включая параллельный прием лекарственных средств, оказавшихся под воздействием RMP как индуцирующего фактора выработки ферментов системы цитохрома p450 (напр., кумадина, метадона). Этой роли RFB было уделено недостаточное внимание.3 В нашем исследовании параллельный прием RFB переносился хорошо, что могло снизить потребность в корректировке доз принимаемых пациентами других лекарственных средств. Мы также обсудили наш практический опыт назначения RFB как составной части альтернативной схемы лечения ввиду болезни печени у пациентов с фоновым заболеванием печени. В этой немногочисленной группе больных у трех пациентов из восьми (38%) возникли RFBсвязанные ПЭ, причем у двоих были явные признаки поражения печени. Это обстоятельство говорит о том, что следует проявлять осторожность при назначении RFB как составной части «гепатощадящего» режима пациентам с фоновым заболеванием печени. В литературе сообщается о сопоставимых показателях повреждения печени при назначении RMP и RFB в процессе лечения ТБ.7 По данным нашего исследования, 11 человек из 14 (79%) с диагнозом поражения печени, которое вероятно или определенным образом было связано с приемом RMP, успешно завершили курс лечения ПТП с включением RFB. Вместе с тем, исследования показали, что очень высокую долю пациентов, у которых развиваются явные признаки поражения печения на фоне лечения ТБ, можно с успехом пролечивать без повторного возникновения поражения печени, вернувшись к полному набору изначально назначенных препаратов.21,22 Не исключено, что многие из наших подопечных с вероятным RMP-связанным поражением печени могли быть повторно успешно пролечены RMP. Тем не менее, важно отметить, что двое больных с установленным RMP-связанным поражением печени (при степени тяжести 3 в обоих случаях) были успешно пролечены по схемам лечения с включением RFB. На наше исследование распространяется несколько ограничений. Небольшой размер выборки сужал наши возможности по корректировке потенциальных смешивающих факторов и выявлению статистически значимых взаимосвязей между характеристиками пациентов и RFB-обусловленными ПЭ, особенно применительно к менее распространенным RMP-связанным ПЭ. Процесс принятия клинических решений не был стандартизован, что снижало степень доверительности, с которой на основании полученных результатов можно было сделать определенные выводы. Наконец, ни у одного из наших пациентов не наблюдались жизнеугрожающие ПЭ, связанные с приемом RMP (напр., анафилактические события); при обстоятельствах такого рода мы предупреждаем об опасности назначения RFB. Мы отстаиваем идею проведения более масштабных изысканий в области применения RFB при лечении ТБ на базе разных лечебных учреждений. Наше исследование говорит в пользу осмотрительного рутинного назначения RFB больным с непереносимостью к RMP, которое не ассоциируется с дерматологическими проявлениями. Выражение признательности Раскрытие информации о выделении средств/ финансировании: по заявлению авторов, не существует потенциального конфликта интересов с какими-либо компаниями/организациями, о продукции или услугах которых могла идти речь в этой статье. Данная работа осуществлялась при поддержке Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения [K23 AI 85036-01 для DJH]; и Фонда Фирланда. Библиография 1. Iseman M D. A clinician’s guide to tuberculosis. Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. 2. Treatment of tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2003; 52 (RR-11): 1-77. 3. Martinez E, Collazos J, Mayo J. Hypersensitivity reactions to rifampin. Pathogenetic mechanisms, clinical manifestations, management strategies, and review of the anaphylactic-like reactions. Medicine 1999 (Baltimore); 78: 361-369. 4. Aristoff P A, Garcia G A, Kirchhoff P D, Hollis Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 145 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Showalter H D. Rifamycinsobstacles and opportunities. Tuberculosis 2010 (Edinb); 90: 94118. Grassi C, Peona V. Use of rifabutin in the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22 (Suppl 1): S50-S54. Narita M, Stambaugh J J, Hollender E S, Jones D, Pitchenik A E, Ashkin D. Use of rifabutin with protease inhibitors for human immunodeficiency virus-infected patients with tuberculosis. Clin Infect Dis 2000; 30: 779-783. Davies G, Cerri S, Richeldi L. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev 2007(4): CD005159. Gonzalez-Montaner L J, Natal S, Yongchaiyud P, Olliaro P. Rifabutin for the treatment of newly-diagnosed pulmonary tuberculosis: a multinational, randomized, comparative study versus rifampicin. Rifabutin Study Group. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 341-347. McGregor M M, Olliaro P, Wolmarans L, et al. Efficacy and safety of rifabutin in the treatment of patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1462-1467. Schwander S, Rüsch-Gerdes S, Mateega A, et al. A pilot study of antituberculosis combinations comparing rifabutin with rifampicin in the treatment of HIV-1 associated tuberculosis. A single-blind randomized evaluation in Ugandan patients with HIV-1 infection and pulmonary tuberculosis. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 210-218. Tattevin P, Revest M, Dupont M, Arvieux C, Michelet C. A regimen containing rifabutin for the treatment of tuberculosis in patients intolerant to rifampin. Clin Infect Dis 2003; 36: 127-128. Mancini P, Pasqua F, Mazzei L, Olliaro P. Rifabutin treatment for tuberculosis patients with liver function abnormalities. J Antimicrob Chemother 1992; 30: 242. Centers for Disease Control and Prevention. Managing drug interactions in the treatment of HIV-related tuberculosis [online]. Atlanta, GA, USA: CDC, 2007. http: //www.cdc.gov/tb/TB_HIV_ Drugs/default.htm. Accessed July 2011. Tedla Z, Nyirenda S, Peeler C, et al. Isoniazidassociated hepatitis and antiretroviral drugs during tuberculosis prophylaxis in hiv-infected adults in Botswana. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 278-285. Marra F, Marra C A, Bruchet N, et al. Adverse drug reactions associated with first-line antituberculosis drug regimens. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 868-875. Hosmer D W, Lemeshow S. Applied logistic regression. 2nd ed. New York, NY, USA: Wiley, 2000. Onyebujoh P C, Ribeiro I, Whalen C C. Treatment options for HIV-associated tuberculosis. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S35-S45. Weiner M, Benator D, Burman W, et al. Association between acquired rifamycin resistance and the pharmacokinetics of rifabutin and isoniazid 19. 20. 21. 22. among patients with HIV and tuberculosis. Clin Infect Dis 2005; 40: 1481-1491. Burman W, Benator D, Vernon A, et al. Acquired rifamycin resistance with twice-weekly treatment of HIV-related tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 350-356. Li J, Munsiff S S, Driver C R, Sackoff J. Relapse and acquired rifampin resistance in HIV-infected patients with tuberculosis treated with rifampinor rifabutin-based regimens in New York City, 1997-2000. Clin Infect Dis 2005; 41: 83-91. Dossing M, Wilcke J T, Askgaard D S, Nybo B. Liver injury during antituberculosis treatment: an 11year study. Tubercle Lung Dis 1996; 77: 335-340. Sharma S K, Singla R, Sarda P, et al. Safety of 3 different reintroduction regimens of antituberculosis drugs after development of antituberculosis treatmentinduced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2010; 50: 833-839. 146 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” NT J TUBERC LUNG DIS 15(10):1315–1322 © 2011 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.10.0221 Бактериологический мониторинг больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью на примере пяти пилотных проектов DOTS-Плюс V. M. Gammino,* A. B. Taylor,* M. L. Rich,† J. Bayona,‡ M. C. Becerra,§ C. Bonilla,¶ I. Gelmanova,# V. Hollo,** E. Jaramillo,†† S. Keshavjee,‡‡ V. Leimane,§§ C. D. Mitnick,§ M. I. D. Quelapio,¶¶ V. Riektsina,§§ T. E. Tupasi,¶¶ C. D. Wells,* M. Zignol,## P. J. Cegielski* *Отдел элиминации туберкулеза, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Атланта, штат Джорджия, †Отделение социальной медицины и проблем неравенства в отношении здоровья, Клиника женского здоровья Брайема, Бостон, штат Массачусетс, США; ‡Проект «Socios en Salud», Лима, Перу; §Факультет социальной медицины, Гарвардская медицинская школа, Бостон, штат Массачусетс, США; ¶Государственная больница Даниэля Альсидеса Карриона, Лима, Перу; #Партнеры во имя здоровья, Томский проект, Бостон, штат Массачусетс, США; **Национальная программа Эстонии по борьбе с ТБ, Министерство здравоохранения, Таллинн, Эстония; ††Департамент «Остановить ТБ», Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария; ‡‡Партнеры во имя здоровья, Проект в Лесото, Бостон, штат Массачусетс, США; §§Государственный центр туберкулеза и легочных заболеваний, Рижский район Цекуле, Латвия; ¶¶Фонд борьбы с тропическими болезнями, Медицинский центр Макати, Макати-Сити, Филиппины; ##Департамент «Остановить ТБ», ВОЗ, ТБ /ВИЧ и лекарственная устойчивость (THD), Женева, Швейцария РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Программы борьбы с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в пяти странах на базе пилотных учреждений, внедривших стратегию DOTSПлюс. ЗАДАЧИ: Рассчитать сроки негативации мокроты и ее взаимосвязь с исходом лечения, документировать частоту реверсий результатов культурального исследования и проанализировать согласованность результатов бактериоскопии и посева мокроты для оценки потенциальных последствий мониторинга только на основании исследования мокроты методом микроскопии. ДИЗАЙН: Ретроспективный когортный анализ 1926 больных, пролечиваемых по индивидуализированным схемам терапии препаратами второго ряда. РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 1385 изначально культурально-положительных случаев у 1146 больных (83%) в период лечения наблюдалась, как минимум, одна конверсия результатов культурального исследования. Вместе с тем, негативация мокроты не была устойчивой у всех пациентов; у 201 больного (15%) отмечалась первичная негативация мокроты и, по меньшей мере, одна последующая реверсия культурального исследования к положительному результату; у 1064 пациентов (77%) удалось добиться устойчивой негативации мокроты. Медианный срок для негативации мокроты составил 3 месяца. Из 206 пациентов, у которых окончательная конверсия результатов культурального исследования произошла через 7-18 месяцев от начала лечения, исход в случае 71 процента больных был классифицирован как «излечение» или «лечение завершено». ВЫВОДЫ: Пролонгированное лечение больных с отсроченной негативацией мокроты может оказаться целительным, поскольку у 71% лиц с поздней конверсией результатов культурального исследования все же удается добиться излечения или довести лечение до конца. Это имеет свои последствия для программ с определенными крайними точками отсчета неэффективного лечения. Интервал между первой и окончательной негативацией мокроты среди пациентов, у которых первичная конверсия результатов культурального исследования является неустойчивой, вызывает обеспокоенность по поводу продолжающихся споров о сроках лечения и об определении понятия «излечение». КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: МЛУ-ТБ; конверсия результатов культурального исследования; мониторинг лечения; ШЛУ-ТБ; реверсия культурального исследования Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 147 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), то есть форма туберкулеза (ТБ), вызываемая штаммами комплекса Mycobacterium tuberculosis, которые устойчивы, как минимум, к изониазиду (INH) и рифампину (RMP), появился во всем мире как серьезная угроза глобальной борьбе с ТБ. В 2008 г. расчетное число случаев МЛУ-ТБ во всем мире составило 440 000, представляя примерно 5% от глобального ежегодного бремени ТБ.1-3 Ведение МЛУ-ТБ в рамках программной деятельности включает в себя политические, клинические, лабораторные и управленческие аспекты, которые были описаны ранее.4 Оценка исходов лечения МЛУ-ТБ, как и в случае всех вариантов терапии по поводу ТБ, требует проведения бактериологических обследований на протяжении курса лечения, а также на завершающем этапе терапии. В частности, установление подлинности излечения в качестве окончательного исхода болезни, согласно рекомендованным в настоящее время дефинициям, предполагает получение результатов культурального исследования мокроты не менее пяти раз за последние 12 месяцев лечения. Достигаемый на начальном этапе прогресс в лечении также определяется бактериологически на основании конверсии мокроты и результатов культурального исследования. Негативация мокроты по посеву является важным мерилом эффективности режима лечения и служит прогностическим индикатором ответа на лечение.5-8 Недостаточно развитая инфраструктура лабораторной сети для наблюдения за пациентами представляет собой серьезное препятствие на пути наращивания потенциала по ведению МЛУ-ТБ в рамках программной деятельности во всем мире.9 Высокая стоимость противотуберкулезных препаратов (ПТП) второго ряда гарантированного качества для лечения МЛУ-ТБ еще больше ограничила доступность терапии в странах с низким и средним уровнями доходов, где показатели заболеваемости ТБ высокие. Под эгидой Комитета зеленого света (КЗС) и при мощной поддержке со стороны Глобального фонда борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией 133 проекта в 86 странах создали условия для лечения высококачественными препаратами 105 104 больных МЛУ-ТБ по значительно сниженной стоимости.10-13 Поддерживаемые КЗС программы реализуют идею упорядоченного ведения лекарственно-устойчивого ТБ, причем многие из них вносят свои коррективы по разновидности и периодичности бактериологического мониторинга.13 Наличие фактических данных об ожидаемых задержках в определении неэффективного лечения вследствие пересмотра метода и периодичности бактериологического мониторинга играет важную роль с позиции обоснования решений такого рода. Взаимосвязь между временем до первичной негативации мокроты по посеву и исходом ведения больных МЛУ-ТБ ранее уже анализировалась.7,8,14 Chan et al. пришли к выводу, что первичный бактериологический ответ (три негативации мокроты по посеву за период не менее 3 месяцев) оказался полезным индикатором исхода лечения и его отдаленного успеха. Руководствуясь чуть менее строгим определением (две негативации мокроты по посеву подряд), Holtz et al. отметили факт излечения у 89% больных, у которых конверсия результатов культурального исследования произошла спустя <1 месяца от начала лечения, а также у 89% пациентов, у которых негативация мокроты по посеву имела место по истечении >8 месяцев.8 Прогностической информации, получаемой на основании последующих положительных результатов культурального исследования после четко определенной конверсии (терминологически обозначенной как «реверсия к положительному результату»), было уделено недостаточно внимания, и в опубликованных ранее сообщениях не изучался вопрос о том, в какой мере менее частый мониторинг результатов посева мокроты или расчет только лишь на данные бактериоскопии может повлиять на запоздалое выявление. Изучение этих взаимосвязей будет особенно ценным, если оно проводится на основании денных, получаемых в результате ведения многочисленных, разнородных контингентов больных. Такой анализ может быть реализован посредством комбинированного использования данных продольных исследований на базе различных лечебно-профилактических организаций (ЛПО) при наличии сопоставимых систем классификации и дефиниций. Открываются уникальные перспективы в связи с накопленным опытом проведения первых пяти программ борьбы с ТБ, одобренных для апробации упорядоченного ведения МЛУ-ТБ в таких территориях, как Эстония, Латвия, Перу, Манила (Филиппины) и Томская область (Российская Федерация). Во всех пяти странах до создания КЗС использовались противотуберкулезные препараты второго ряда. Поступившие из этих территорий данные были объединены для формирования многонациональной когортной базы данных о больных МЛУ-ТБ с беспрецедентным размером выборки, чтобы можно было провести анализ, на основании которого будут разработаны подходы к лечению и ведению больных в других странах. С учетом результатов ведения крупной когорты разнородных по составу больных МЛУ-ТБ, прошедших курс лечения в рамках первых пяти одобренных КЗС программ, задачи настоящего исследования заключались в следующем: 1) описать характеристики и исходы лечения этой когорты; 2) оценить полезность изменений в бактериологическом статусе по данным исследо- 148 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” вания мокроты у этих пациентов в качестве индикаторов действенного лечения и прогностических факторов исхода; и 3) провести углубленный анализ стратегий мониторинга терапии.10 ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И МЕТОДЫ Испытуемые больные Это был ретроспективный когортный анализ пациентов, получавших лечение препаратами второго ряда по индивидуализированным схемам в рамках первых пяти одобренных КСЗ программ ведения МЛУ-ТБ. Наша популяция больных включала в себя все новые и ранее леченные случаи, которые проходили лечение по поводу легочной формы МЛУ-ТБ. Возраст пациентов был не моложе 18 лет, и они были охвачены одной из пяти программ терапии до 1 января 2004 года. Представленные Эстонией и Латвией данные отражали ситуацию по стране в целом и охватывали всех больных, которые отвечали установленным критериям для ведения в рамках национальной программы. Данные, поступившие из Филиппин, были собраны сотрудниками Программы борьбы с ТБ при Медицинском центре Макати в Маниле – единственной в стране программы лечения больных МЛУ-ТБ. Данные из Перу основывались на результатах ведения всех пациентов, пролеченных по линии Национальной программы борьбы с ТБ в городской части Лимы. На базе лечебных учреждений в Томской области были пролечены больные, представляющие как гражданский, так и пенитенциарный сектор. В целом, из названных территорий поступило 1926 историй болезни. Из этого числа были исключены пациенты с отсутствующими результатами культуральных исследований после начала курса лечения, а также те, расчетная продолжительность лечения которых составляла <1 дня. Таким образом, было проанализировано 1768 медицинских карт. Ведение больных Впервые выявленные и ранее леченные больные МЛУ-ТБ проходили курс лечения по индивидуализированным схемам в соответствии с лечебными протоколами, одобренными КЗС. В основе лечебных мероприятий лежали результаты определения лекарственной чувствительности (ОЛЧ), сведения о лечении в анамнезе и ситуация с наличием препаратов. Несмотря на различия в стратегиях терапии все они не противоречили согласованным с КЗС принципам включения в схему не менее четырех препаратов, которые наверняка или почти наверняка обладали должной эффективностью на основании результатов ОЛЧ по данным анализа изолята, взятого у пациента. В тех случаях, когда конкретные результаты ОЛЧ были неизвестны, недоступны или устаревшие, в схему лечения включали дополнительные препараты. Рентгеновские снимки органов грудной клетки были сделаны перед началом лечения по поводу МЛУ-ТБ, а также, как минимум, еще раз в ходе лечения. Программы в Перу и на Филиппинах проводили амбулаторное лечение практически всех больных в течение полного курса терапии; в Томске, Латвии и Эстонии в период интенсивной фазы лечения пациенты находились в стационаре, то есть в первые 3-9 месяцев лечения, которые характеризовались введением инъецируемых препаратов вплоть до негативации мокроты по посеву и сопутствующего улучшения их клинической картины. Сбор данных В целях формирования основного набора данных мы просмотрели и сопоставили словари баз данных на основании электронных баз данных с результатами ведения больных в каждой территории. На этапах планирования был составлен и проанализирован полный перечень данных, которые состояли из >1000 переменных, объединенных в 28 категорий; из этого массива был образован основной набор данных из ориентировочно 125 переменных, распределенных по девяти категориям, включая демографическую информацию, фтизиатрический анамнез и факторы риска, историю болезни и сопутствующие заболевания, бактериологические и рентгенологические данные, результаты ОЛЧ и побочные проявления, что стало возможным благодаря консенсусу, достигнутому между пятью территориями и тремя сотрудничающими организациями, в том числе с Центрами США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Партнерами во имя здоровья и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Подмножество общих для всех пяти территорий переменных было проанализировано на сопоставимость, то есть применительно к определению понятия, типу переменной, единице анализа, интервалу измерений или удельным величинам. В период пилотной фазы была определена целесообразность создания сводного набора данных по всем территориям одновременно, после чего полные файлы с данными были переданы специалистам CDC для обобщения, очистки и анализа. Были отработаны правила принятия решений относительно ведения учета поступающих от разных территорий данных в целях их объединения с минимальными потерями или систематическими ошибками. Бактериологические данные, которые были зафиксированы как полуколичественные или распределены по порядковой шкале (напр., отрицательный, скудный, 1+, 2+, 3+), необходимо Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 149 было привести в соответствие с данными, закодированными в двоичном формате (отрицательный/ положительный). Были установлены правила принятия решений на случай выбора одного из многих образцов диагностического материала за месяц, а также согласованного учета неравномерных интервалов между взятием таких образцов в разных территориях. Данные о предшествующем лечении ТБ включали в себя следующее: сведения о количестве эпизодов заболевания ТБ и курсов лечения в прошлом; информацию о категории лечения по каждому эпизоду согласно классификации ВОЗ; результаты рентгенологического исследования органов грудной клетки; и ранее полученное лечение противотуберкулезными препаратами. В свете различий между территориями при отнесении пациентов к той или иной категории в зависимости от предшествующего курса лечения была создана новая сводная переменная, отражающая характер лекарственного лечения больных с учетом конкретного набора препаратов и являющаяся последовательной применительно ко всем пяти территориям. Определения понятий Под началом лечения подразумевалась стартовая терапия, состоящая, по меньшей мере, из четырех препаратов, к которым взятый у пациента изолят обладал известной чувствительностью*5 Положительный результат посева мокроты означал, что взятый у больного ТБ изолят содержал >10 колоний; изоляты с 1-9 колониями классифицировались как олигобациллярные в соответствии с сайтспецифичным руководством; образец материала без признаков бактериального роста определялся как «отрицательный». «Положительный по мазку» определялся как мазок с ≥10 кислотоустойчивыми бактериями (КУБ) на 100 полей зрения микроскопа под большим увеличением (HPF); олигобациллярным мазком считался мазок, содержащий 1-9 КУБ/100 HPF. Результаты олигобациллярного культурального исследования и бактериоскопии рассматривались как величины с отсутствующим значением при анализе конверсии и реверсии. Исходным периодом применительно к мазкам и посевам мокроты считался интервал от 90 дней перед отправной датой лечения до 30 дней от начала терапии. В отношении всех территорий в зависимости от результатов микроскопии мазка и культурального исследования мы классифицировали случаи как «исходный культурально-положительный», «исходный культурально-отрицательный» или «исходный с отсутствующим результатом посева мокроты». Исходный период ОЛЧ охватывал диапазон от 60 дней перед началом лечения до 30 дней от * Находящиеся на лечении пациенты считаются таковыми тогда, когда пилотная программа по определению приступает к новому эпизоду лечения. начала терапии. На каждого пациента приходилось до четырех результатов ОЛЧ, включая исходный, и до трех последующих результатов ОЛЧ. У индивидуального больного могла быть выявлена форма болезни, устойчивая к конкретному препарату, если один из результатов ОЛЧ свидетельствовал о резистентности к этому препарату. Что касается посевов мокроты и бактериоскопии, то под конверсией подразумевалось два последовательных отрицательных анализа, полученных после положительного результата. Понятие «реверсия» определялось нами как превращение мазков или культур в положительные после предшествующего изменения результата исследования на отрицательный. В отношении больных, приступающих к лечению со статусом «исходный культурально-положительный», время до наступления конверсии мокроты по посеву или мазку или и то, и другое одновременно просчитывалось как период в месяцах от отправной даты терапии и до получения первых двух, следующих друг за другом отрицательных результатов культурального исследования или бактериоскопии соответственно. В отношении больных, которые приступают к лечению со статусом «исходный культурально-отрицательный» или «исходный с отсутствующим результатом посева мокроты», и у которых в дальнейшем обнаруживают положительные результаты культурального исследования (микроскопии мазка мокроты), время до наступления конверсии мокроты по посеву или мазку просчитывалось как период в месяцах между получением первого от начала лечения положительного результата по посеву (мазку) и первых двух, следующих друг за другом отрицательных результатов культурального исследования или бактериоскопии соответственно. Продолжительность курса лечения определялась как период в днях между отправной датой и датой завершения терапии. Под продолжительностью бактериологического мониторинга подразумевался период от начала лечения МЛУ-ТБ и до получения последних результатов бактериологического исследования. С понятием туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) ассоциируется развитие ОЛЧ-подтвержденной устойчивости, по меньшей мере, к INH и RMP, любому из фторхинолонов (FQ), а также, как минимум, к какому-либо одному из трех инъецируемых препаратов второго ряда (амикацину [AMK], канамицину [KM] или капреомицину [CPM]).15,16 Окончательные исходы лечения классифицировались соответствующими программами борьбы с ТБ; тем не менее, следует отметить, что принятые путем консенсуса дефиниции были разработаны в течение 2000-2002 гг. комитетом экспертов, включая представителей этих пяти пилотных проектов. Согласованные путем консенсуса 150 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” определения понятий были представлены на совещании Рабочей группы «Остановить ТБ» по МЛУ-ТБ в 2002 г. и с этого года и в дальнейшем стали использоваться в рамках одобренных КЗС пилотных проектов еще до выхода в свет официальной публикации.17-20 Бактериологические исследования и определение лекарственной чувствительности Микроскопия мазка мокроты, культуральные исследования и ОЛЧ проводились прямо на местах. Диагноз МЛУ-ТБ выставляли с использованием традиционных методов посева мокроты и ОЛЧ, за исключением Лимы и Томска, которым оказывал помощь Институт лабораторного дела штата Массачусетс (MSLI), обеспечивая проведение подтверждающего тестирования устойчивости к препаратам первого и второго ряда. Посев мокроты делали на среду Левенштейна-Йенсена (LJ), не считая Перу, где использовали среду Огавы. Участвовавшие в проекте территории выполняли ОЛЧ на среде LJ с использованием непрямого метода пропорций, метода абсолютных концентраций (Томск), а в MSLI для постановки непрямого метода пропорций служили чашки с агаровой средой Миддлбрука. В конце периода проведения исследования две территории начали пользоваться системами BACTEC на жидких средах (BD, Спаркс, штат Мэриленд, США). Все местные лаборатории принимали участие в программах обеспечения качества/контроля качества (QA/QC) в сотрудничестве с соответствующей супранациональной референс-лабораторией. Анализ данных Собираемые с каждой территории данные поступали в электронном виде в формате Excel (Microsoft, Редмонд, штат Вашингтон, США) или в формате SPSS и сводились в единый набор данных SPSS для анализа (Статистический пакет для социальных наук (SPSS), Чикаго, штат Иллинойс, США). Пользуясь версиями SPSS 14.0.2 и 15.0, мы обобщили исходные и демографические характеристики посредством описательной статистики (напр., среднее и медианное значение, среднеквадратическое отклонение или диапазоны колебаний непрерывных переменных и частотности и процентное отношение категорийных переменных). Комиссия по биомедицинской этике при Центрах по контролю и профилактике заболеваний дала свое согласие на проведение этого анализа. РЕЗУЛЬТАТЫ Демографические и клинические характеристики В анализируемую когорту были включены 1768 пациентов, приступивших к лечению легочной формы МЛУ-ТБ в период с 1996 по 2004 год (табл. 1). Таблица 1. Характеристики когорт (n = 1768) n (%) Площадка КЗС Демографические данные Сопутствующая патология Локализация туберкулезного процесса Результаты рентгенологического исследования органов грудной клетки Лечение в анамнезе (n = 1420) Исход предшествующего лечения (n = 1250) Эстония 280 (16) Латвия 444 (25) Перу 663 (38) Филиппины 160 (9) Томск 221 (13) Мужчины 1243 (70) Безработные 812 (46) Нахождение в местах лишения свободы 383 (22) Зависимость от алкоголя 500 (28) Потребление инъекционных наркотиков в анамнезе 43 (2.4) Психиатрическое расстройство 140 (8) Язва желудка 113 (6) Гепатит 81 (5) Легочная 1576 (89) Легочная и внелегочная 72 (4) Неуточненная 120 (7) Рентгенологически определяемые изменения 1217 (69) Образование каверн 1121 (64) Отсутствие предшествующего лечения или <1 месяца 170 (12) Только препараты первого ряда 616 (43) Препараты первого и второго ряда 634 (45) Лечение завершено/излечение 193 (15) Отрыв от лечения 753 (60) Неэффективное лечение 32 (3) Без вести пропавший/переведенный КЗС = Комитет зеленого света; ТБ = туберкулез. 272 (22) В группе из 1250 ранее леченных больных 193 человека (15%) успешно завершили свой последний курс лечения по поводу ТБ, неэффективным оказалось лечение у 32 человек (3%) и в 753 случаях (60%) имел место отрыв от лечения. Предшествующее лечение ПТП первого и второго ряда варьировалось в широких пределах (табл. 2): не менее 95% пациентов получали INH, RMP, этам- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 151 бутол (EMB) и пиразинамид (PZA). Из аминогликозидов 68% больных получали стрептомицин и 46% – KM. Чуть менее одной трети пациентов (31%) получали один из препаратов FQ ряда. В общей сложности, медианное количество полученных больными противотуберкулезных препаратов равнялось пяти (интервал 1-13) до того, как их начали пролечивать по поводу МЛУ-ТБ согласно протоколу КЗС. Число пациентов, изоляты от которых были протестированы, в том числе их доля с выявленной устойчивостью к препаратам на исходном этапе лечения также представлены в табл. 2. Помимо резистентности к INH и RMP взятые у 71% больных изоляты оказались устойчивыми к EMB, а у 67% полученные изоляты показали устойчивость к PZA. Среди прошедших обследование была выявлена резистентность к KM в 31%, AMK в 23%, CPM в 18%, ципрофлоксацину в 20% и этионамиду в 43% случаев. В целом, ШЛУ-ТБ наблюдался у 94 больных (5%), из которых у 33 форма ШЛУ-ТБ проявилась в ходе лечения: у 18 пациентов сформировалась устойчивость к одному их препаратов FQ ряда, у двоих – устойчивость к одному из инъецируемых препаратов второго ряда, а у 13 больных – устойчивость как к одному из препаратов FQ ряда, так и к одному из инъецируемых препаратов второго ряда. Таблица 2. Прием противотуберкулезных препаратов ранее леченными больными МЛУ-ТБ (n = 1250), процент всех пациентов, прошедших обследование на устойчивость к противотуберкулезным препаратам и статистика выявления лекарственной устойчивости в период лечения (n = 1768) Ряд и класс препарата Препараты первого ряда Наименование препарата Ранее леченные пациенты, принимавшие ПТП до начала этого курса терапии (n = 1250) n (%) Диапазон колебания между площадками с точки зрения приема ПТП ранее леченными больными (n =1250) % ОЛЧ, выполненное в отношении препарата в любое время в период лечения (n = 1768) N Пациенты с установленной устойчивостью к препаратам (n = выполненное ОЛЧ) n (%) Рифампин 1219 (98) 93-100 1423 1414 (99,4) Изониазид 1215 (97) 93-100 1423 1419 (99,7) Этамбутол 1189 (95) 90-100 1413 1007 (71,3) Пиразинамид 1186 (95) 1118 752 (67,3) Стрептомицин 845 (68) 48-60 1419 1205 (85,0) Препараты второго ряда Аминогликозиды Канамицин 574 (46) 16-67 1371 432 (31,5) Амикацин 34 (3) 1-11 524 119 (22,7) Другие инъецируемые препараты Капреомицин 16* (1) 1-4 1169 206 (17,6) FQs Ципрофлоксацин 392 (31) 1-62 776 157 (20,2) 84 (7) 1-26 712 89 (12,5) Офлоксацин Тиоамиды Другие препараты второго ряда Препараты третьего ряда Другой FQ 12* (1) Этионамид 358 (28) 1-60 747 321 (43,0) Протионамид 123 (10) 5-26 428 118 (27,6) Тиоацетазон 119† (10) 448 66 (14,7) Циклосерин 44 (4) 1-8 1202 52 (4,3) ПАСК 41 (3) 0,2-10 921 156 (16,9) Амоксициллин-клаванулат 39† (3) 43 42 (97,7) Клофазимин 7† (0,6) Кларитромицин 6* (0,5) 0,7-1.0 23 1 (4,3) 50 33 (66,0) *Только 2 локализации. †Только одна локализация. МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; ОЛЧ = определение лекарственной чувствительности; FQ = фторхинолон. 152 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Все (n = 1146) Месяц 1 (n = 151) Месяц 2 (n = 246) Месяц 3 (n = 227) Месяц 4 (n = 128) Месяц 5 (n = 75) Месяц 6 (n = 51) Месяц 7-9 (n = 77) Месяц 10-12 (n = 47) Месяц 13-15 (n = 45) Месяц 16-18 (n = 37) Месяц 19-24 (n = 38) Месяц >24 (n = 24) Таблица 3. Исход лечения с распределением по месяцу окончательной конверсии результатов культурального исследования у изначально охваченных культурально-положительных больных 865 (75,4) 132 (87,4) 196 (79,7) 186 (81,9) 93 (72,7) 50 (66,7) 35 (68,7) 55 (71,4) 33 (70,2) 33 (73,3) 25 (67,6) 22 (57,9) 5 (20,8) Смерть 78 (6,8) 4 (2,6) 10 (4,1) 12 (5,3) 12 (9,4) 14 (18,7) 7 (13,7) 4 (5,1 ) 3 (6,4) 4 (8,8 ) 3 (8,1) 2 (5,3) 3 (12,5) Отрыв от лечения 123 (10,7) 12 (7,9) 30 (12,2) 21 (9,3) 15 (11,7) 9 (12,0) 5 (9,8) 10 (12,9) 7 (14,9) 1 (2,2 ) 5 (13,5) 3 (7,9) 5 (20,8) Неэффективное лечение 44 (3,8) 2 (1,3) 2 (0,8) 3 (1,3) 4 (3,1) 1 (1,3) 3 (5,9) 8 (10,4) 3 (6,4) 5 (11,1) 2 (5,4) 7 (18,4) 4 (16,7) Неизвестно 35 (3,1) 1 (0,7) 8 (3,2) 5 (2,2) 4 (3,1) 1 (1,3) 1 (2,0) 0 (0,0 ) 1 (2,1 ) 2 (4,4 ) 2 (5,4) 4 (10,5) 7 (29,2) Исход лечения (%) Излеченные или лечение завершено Сроки и частота конверсии результатов культурального исследования Сначала мы проанализировали сроки и частоту конверсии результатов культурального исследования и бактериоскопии у 1768 больных с любыми исходными бактериологическими параметрами; 1385 человек (78%) оказались культурально-положительными, 351 (20%) – культурально-отрицательными, и у 32 больных (2%) была выявлена олигобациллярность применительно к исходным результатам посева мокроты. Медианная продолжительность бактериологического мониторинга по данным культуральных исследований соответствовала 21 месяцу (интервал 1-58), а среднее количество посевов на одного пациента равнялось в среднем 15,1. исследования мокроты на отрицательный, и тогда их бы отнесли к общему итогу конверсий по посеву. Таким образом, невзирая на исходный статус всего 1218 пациентов (69%) удовлетворяло критериям конверсии результатов культурального исследования, и медианное время до наступления конверсии составило 3 месяца (интервал 1-35). Из 1385 случаев с исходными культуральноположительным результатами исследования мокроты у 1146 больных (83%) произошло изменение результатов посева мокроты на отрицательные, однако у 201 больного (15% от 1385, 18% от 1146) впоследствии был выявлен один или несколько положительных результатов культурального исследования (то есть после двух последовательных отрицательных результатов посева, которые определили первичную конверсию результатов культурального исследования). В конечном итоге у 1064 пациентов (77%) была достигнута стабильная конверсия результатов посева. Вместе с тем, конверсия не была стабильной у всех пациентов. У некоторых больных конверсия носила транзиторный характер и могла происходить более одного раза. Среди всех 1218 больных с конверсией результатов исследования у 228 (19%) впоследствии был получен, по меньшей мере, еще один положительный результат культурального исследования за 9-месячный медианный период лечения (интервал 3-32); в процессе лечения у 1054 (87%) была отмечена лишь одна конверсия результатов по посеву, у 134 (11%) – только две конверсии результатов по посеву и у 30 (2%) – три или более конверсий результатов по посеву. Медианный месяц первой конверсии был таким же в случае пациентов, у которых произошла только одна конверсия, а также у больных с более чем однократной конверсией. Среди пациентов с неоднократной конверсией медианный месяц наступления у них «окончательной» конверсии соответствовал 16-месячному периоду при медианном интервале продолжительностью 12 месяцев между первой и последней конверсиями. В процессе лечения среди 351 больного с исходным культурально-отрицательным результатом у 259 (74%) сохранялся статус негативации мокроты по посеву, а 92 пациента (26%) стали культуральноположительными. У этих 92 больных также могло произойти изменение результата культурального Согласованность данных бактериоскопии и посева мокроты В порядке рассмотрения вопросов, касающихся последствий мониторинга только с помощью микроскопии мазка мокроты в качестве меры экономии затрат, мы проанализировали согласованность Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 153 результатов микроскопии мазка и посева мокроты. Среди 1768 больных результаты как микроскопии, так и культурального исследования были получены у 1763 (99,7%). Доля совпадения результатов бактериоскопии и посева соответствовала в среднем 85% в течение первых 6 месяцев лечения, превышая в дальнейшем >90% уровень в период до 27 месяцев. Если считать посевы мокроты при наличии роста культуры стандартным методом обнаружения жизнеспособных микобактерий, то доля культурально-положительных (КП), но отрицательных по мазку (ОМ) образцов материала постепенно снижалась с 22% в течение первых 3 месяцев лечения до менее 10%, начиная с четвертого месяца терапии и в дальнейшем (рис.1). Впрочем, эти результаты были разными, когда речь шла о пациентах, у которых первичная конверсия результатов культурального исследования была стабильной в течение оставшегося срока терапии, а также о тех больных, у которых произошел обратный переход к положительному результату. В подгруппе из 201 больного с реверсией результата на культурально-положительный после первичной конверсии результата по посеву доля КП/ОМ образцов диагностического материала составила в среднем 33% в течение первых 3 месяцев лечения, 20-25% в период первых 12 месяцев и 9% спустя 12 месяцев. Следовательно, в ретроспективе микроскопия была менее точной у пациентов, подверженных повышенному риску реверсии к положительному результату культурального исследования. Сроки прекращения бактериовыделения по посеву и исход лечения В ранее опубликованных данных особое внимание обращалось на первичную конверсию результатов культурального исследования по отношению к исходу лечения. Однако, как отмечено выше, первичная конверсия результатов культурального исследования носила транзиторный характер у 13% больных. Пациенты, у которых после первичной конверсии результатов культурального исследования выявляют исходные положительные результаты по посеву, относятся к категории наиболее сложных случаев для ведения клиницистами в рамках программ борьбы с ТБ. Поэтому мы стремились пополнить существующие литературные данные путем изучения взаимосвязи между исходами лечения и этими последующими бактериологическими данными, в частности ставя во главу угла исходы лечения в зависимости от сроков окончательной конверсии. В связи с проводимым анализом подмножества данных мы обследовали исходные КП случаи, у которых наблюдалась, как минимум, одна конверсия результатов культурального исследования (n = 1146). В конечном итоге, у 74% этих больных был зарегистрирован факт излечения или удачно завершенного лечения. На примере табл. 3 мы приводим число и процент пациентов по каждой группе с определенным исходом с распределением по месяцу, на который приходится окончательное изменение результатов культурального исследования на культурально-отрицательный статус. Среди 206 пациентов, окончательная конверсия у которых произошла по истечении 7-18 месяцев от начала лечения, 71% больных продолжали свое лечение до завершающей стадии или излечения, 7% умерли и 9% были отнесены к категории «неэффективное лечение». Несмотря на то, что за 18-месячный период от начала лечения у 62 пациентов не удалось добиться окончательной конверсии результатов культурального исследования, 44% из этих 62 больных успешно продолжали лечиться (излечение или лечение завершено), демонстрируя тем самым, что примерно у половины пациентов с сохраняющимися положительными результатами культурального исследования на всем протяжении второго года лечения все же можно добиться положительного исхода. ДИСКУССИЯ В отличие от лекарственно-чувствительного ТБ, мы располагаем сведениями о нескольких контролируемых, рандомизированных исследованиях лечения лекарственно-устойчивой формы ТБ, что затрудняет принятие доказательных решений относительно программ ведения МЛУ-ТБ в международном масштабе.9 С другой стороны, данные обсервационных когортных исследований основывались на относительно немногочисленных или географически обособленных когортах, что ограничивало статистическую мощность и обобщаемость результатов исследования. Нам удалось преодолеть эти ограничения путем сочетания данных, полученных в итоге проведения первых пяти одобренных КЗС проектов DOTS-Плюс, в рамках которых был охвачен крупный, географически разнородный контингент больных, проходивших лечение по программам, которые отвечали строгим стандартам качества и были представлены на одобрение КЗС. Наше исследование характеризовалось несколькими серьезными ограничениями. Сбор данных осуществлялся скорее из существующих в настоящее время наборов данных, чем в проспективном плане. Вследствие разночтений в стандартных определениях переменных между территориями ограничивалась возможность достоверного сочетания данных, и сокращалось количество переменных, которые в конечном итоге могли быть проанализированы. Кроме того, существование 154 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” разных методов фиксации бактериологических данных снижало степень их сходимости, с которой мы могли количественно определить интервалы мониторинга: если одни территории вели учет по дате исследования конкретного образца материала, то другие лишь ссылались на чередование месяцев. Поскольку сбор данных проходил до опубликования статьи Laserson et al. «Говорим на том же языке» (Speaking the same language),17 то чаще применялись определяемые на местах, а не продиктованные алгоритмами исходы лечения. Несмотря на это, в период с 2000 по 2002 год международной группой экспертов в сотрудничестве с ведущими специалистами из этих пяти проектов путем консенсуса были приняты стандартные определения исходов. Эти консенсусные определения были рассмотрены на проходившем в 2002 г. в Эстонии совещании Рабочей группы «Остановить ТБ» по МЛУ-ТБ, в работе которого приняли участие представители упомянутых пяти территорий. Стандартные определения, как правило, использовались специалистами в территориях несмотря на то, что они еще не были опубликованы вплоть до 2005 года. Более того, исходы ведения каждого больного определялись не отдельными клиницистами, а учрежденным в каждой территории комитетом экспертов по МЛУ-ТБ, который осуществлял надзор за программой организации терапии. На этом основании мы полагаем, что исходы были определены «правильно» и являлись относительно единообразными во всех участвующих лечебных учреждениях. Данных о частоте рецидивов у больных МЛУ-ТБ в наличии не было; поэтому, классификация исхода как успешное лечение не была настолько однозначной, как это могло бы быть при последующем наблюдении на этапе после завершения курса. В некоторых лечебных учреждениях отдавали предпочтение жидким, а не плотным питательным средам для получения культуры, особенно на завершающей стадии ведения когорт; несмотря на то, что повышенная чувствительность, присущая методам с использованием жидких питательных сред, могла обусловить различия в получаемых результатах при сочетании данных от разных территорий, мы считаем, что такой эффект был минимальным, так как <10% изолятов было культивировано на жидких средах. Специфических данных о проведенном лечении, которые бы служили контекстом для толкования изменений в бактериологическом статусе и согласованности результатов лабораторных исследований, в наличии не было. Во всех территориях назначали индивидуализированные схемы лечения, корректируя последние на основании данных лабораторного, клинического и рентгенологиче- ского мониторинга. Все протоколы лечения были одобрены и отслеживались Комитетом зеленого света, обеспечивая высокие стандарты терапии и относительно агрессивное, последовательное лечение во всех пяти территориях. Поскольку на период проведения исследования не были одинаково доступны систематически собираемые данные в электронном виде о режимах лечения, у нас не было возможности для интерпретации данных о конверсии результатов исследований в свете изменений в схемах лечения, которые могли иметь место в процессе терапии; такие изменения могли повлиять на окончательные выводы о сроках до наступления первичной конверсии по сравнению с окончательной. Далекая от идеальной воспроизводимость данных ОЛЧ к препаратам второго ряда представляет собой еще одно ограничение, если принимать во внимание общепризнанные проблемы с недостаточной стандартизацией методов лабораторных исследований и неполными фактическими данными, характеризующими взаимосвязь между результатами ОЛЧ и клиническим ответом на лечение.4,20 Хотя процесс обобщения результатов ОЛЧ по данным разных лабораторий не столь идеален, все анализы с препаратами второго ряда проводились силами лаборатории, которая входит в состав сети супранациональных референс-лабораторий ВОЗ, все из которых отвечают строгим критериям эффективности. И наконец, ввиду того, что ни один из изолятов не генотипировали, мы не имеем возможности дифференцировать приобретенную устойчивость, реинфекцию, микст-инфекции и перекрестную контаминацию в лабораториях. По той же причине мы не могли быть уверены в том, что случаи прекращения бактериовыделения по посеву после конверсии результатов культуральных исследований представляли собой истинные эпизоды реверсии и не были следствием лабораторной ошибки или реинфекции другим штаммом. Признавая существование некоторых проблемных вопросов, мы демонстрируем реальную возможность сочетания несходных баз данных по ведению МЛУ-ТБ, представленных пятью странами, в целях создания набора аналитических данных, общих для всех пяти территорий. Эти данные представляют когорту больных МЛУ-ТБ беспрецедентного размера, лечение которых проводилось по индивидуализированным схемам в полном соответствии с международными стандартами терапии. Мы пришли к заключению, что медианный срок до наступления первичной конверсии результатов культуральных исследований не противоречил выводам ранее проведенных исследований, и что у 19% лиц с негативацией мокроты по посеву Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 155 имела место последующая реверсия к культурально-положительному статусу при 9-месячном медианном сроке от начала лечения. Однако случаи реверсии результатов исследований также наблюдались и в фазе продолжения лечения. Медианный срок до наступления окончательной конверсии у пациентов с >1 конверсией результатов культуральных исследований составлял 16 месяцев. Эти данные говорят о возможном существовании обратной зависимости между сроком до наступления окончательной конверсии и долей успешно пролеченных больных. Эти данные также согласуются с дополнительными результатами наблюдений относительно того, что отсрочка в достижении стабильного культурально-отрицательного статуса ассоциировалась с возросшей долей неэффективного лечения. Несмотря на это, пролонгированное лечение больных с запоздалой конверсией результатов исследований все же может оказаться благотворным. В группе лиц с поздней негативацией мокроты (19-24 месяца) у более половины (58%) все же удается добиться излечения или успешного завершения курса терапии. Это заключение имеет свои последствия для программ с определенными точками отсчета неэффективного лечения или для пациентов, которых «постигла неудача» ввиду отсутствия раннего ответа на лечение.21 Помимо этого, согласно нашим данным, в подгруппе пациентов, у которых имели место множественные конверсии, медианный интервал между первой и окончательной конверсией результатов исследований равнялся 12 месяцам. Несмотря на то, что только у 13% больных наблюдались множественные конверсии, данные о продолжительности и вариабельности этого интервала служат основанием для продолжающихся споров об общих сроках терапии и определении понятия «излечение». Полученные нами результаты также пополняют фактические данные, лежащие в основе дискуссии об относительной роли микроскопии мазка и культурального исследования в области мониторинга на этапе после негативации мокроты. Несмотря на то, что отношение результатов ОМ/КП составляло всего лишь 4% по истечении 1 года, с помощью микроскопии не удалось с точностью обнаружить бациллы в культурально-положительных образцах мокроты, когда это крайне необходимо, в частности в подгруппе пациентов с реверсией к культурально-положительному результату. В этой группе, представляющей 13% от общей популяции, доля результатов ОМ/КП по истечении 1 года сохранялась примерно на уровне 10%. Это говорит о том, что мониторинг только по данным бактериоскопии должен использоваться с большой осмотрительностью, если вообще такое возможно, и ис- ключительно в странах с устоявшейся программой внешней гарантии качества. В рамках программ, отдающих предпочтение прерывистому или смешанному подходу к организации мониторинга, время до обнаружения изменившегося бактериологического статуса прямо пропорционально интервалу мониторинга. Например, если программа работает в соответствии с протоколом мониторинга ежемесячных результатов определения КУБ и ежеквартальных данных посева мокроты, то выявление КП-образцов диагностического материала с отрицательными результатами микроскопии на КУБ может быть отсрочено до 4 месяцев. Специалисты программ должны проявлять осмотрительность в связи с тем, что длительные интервалы между посевами мокроты могут стать причиной позднего обнаружения реверсии к положительному результату анализа в подгруппе пациентов, у которых будет достигнута первичная, но нестабильная конверсия. Сокращение периодичности проведения мониторинга по результатам культуральных исследований может ослабить потенциал выявления возможных случаев неэффективного лечения и развития дополнительной лекарственной устойчивости. В ситуации, когда у 33 пациентов на исходном этапе не было ШЛУ-ТБ, но к концу лечения им выставлен диагноз ШЛУ-ТБ, вероятность амплификации существует даже при тщательном наблюдении за контингентами больных, ведение которых соответствует международным стандартам. По данным недавно проведенного в Уганде исследования случаев повторного лечения, мониторирование которых проводилось в соответствии с рекомендуемыми интервалами, медианное время до обнаружения дополнительной лекарственной устойчивости составило 36 недель.22 Таким образом, позднее выявление реверсии результатов культуральных исследований представляет собой актуальную проблему в плане организации лечебного процесса, а также отрицательно влияет на передачу лекарственно-устойчивых штаммов медработникам и другим близким контактам. Дальнейшая оценка периодичности культуральных исследований, необходимых для адекватного мониторинга, равно как и валидация и уточнение стандартных определений исходов лечения МЛУ-ТБ, будут важнейшими слагаемыми в рамках уже предпринимаемых усилий по расширению программ лечения МЛУ-ТБ. Более полный доступ к лечению и разработка новых препаратов для ведения МЛУ-ТБ способны сократить продолжительность терапии, необходимой для излечения больных. 156 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Библиография 1. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2006; 194: 479-485. 2. World Health Organization. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report no 4. WHO/HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008 3. World Health Organization. Multidrug- and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 report on surveillance and response. WHO/HTM/ TB/2010.3. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 4. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency Update 2008. WHO/ HTM/TB/2006.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 5. Liu Z Y, Shilkret K L, Ellis H M. Predictors of sputum culture conversion among patients with tuberculosis in the era of tuberculosis resurgence. Arch Intern Med 1999; 159: 1110-1116. 6. Tahaoğlu K, Törün T, Sevim T, et al. The treatment of multidrug-resistant TB in Turkey. N Engl J Med 2001: 345: 170-174. (check ok as corrected per Medline?) 7. Chan E D, Laurel V, Strand M J, et al. Treatment and outcome analysis of 205 patients with multidrugresistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1103-1109. 8. Holtz T H, Sternberg M, Kammerer S, et al. Time to sputum culture conversion in multidrug-resistant tuberculosis: predictors and relationship to treatment outcome. Ann Intern Med 2006; 144: 650-659. 9. Cobelens F G, Heldal E, Kimerling M E, et al. Scaling up programmatic management of drug-resistant tuberculosis: a prioritized research agenda. PLoS Med 2008; 5: e150. 10. Gupta R, Cegielski J P, Espinal M A, et al. Increasing transparency in partnerships for healthintroducing the Green Light Committee. Trop Med Int Health 2002; 7: 970-976. 11. World Health Organization. Green Light Committee Initiative of the Working Group on MDR-TB of the Stop TB Partnership. Annual report 2007. WHO/HTM/TB/2008.409. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 12. World Health Organization. The Green Light Committee Initiative. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. http://www.who.int/tb/challenges/mdr/ greenlightcommittee/report_glc_applications_ jan2011rev.pdf. Accessed June 2011. 13. Gupta R, Espinal M. A prioritised research agenda for DOTS-Plus for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 410-414. 14. Shin S S, Pasechnikov A D, Gelmanova I Y, et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 402-408. 15. Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide, 2000-2004. MMWR 2006; 55: 301- 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 305. CDC. Notice to Readers: revised definition of extensively drug-resistant tuberculosis. MMWR 2006; 55: 1176. World Health Organization. Extensively drugresistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control. Wkly Epidemiol Record 2006; 81: 430-432. Laserson K F, Thorpe L E, Leimane V, et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 640-645. 18 Hopewell P C, Pai M, Maher D, Uplekar M, Raviglione M C. International standards for tuberculosis care. Lancet Infect Dis 2006; 6: 710725. Cegielski J P, on behalf of the MDR-TB Definitions Working Group 2002. Speaking the same language: standardized definitions for MDR-TB. Oral presentation. 2nd Meeting of the Stop TB Working Group on MDR-TB, 2002 April 10, Tallinn, Estonia. World Health Organization. Policy guidance on drug susceptibility testing (DST) of second-line antituberculosis drugs. WHO/HTM/TB/2008.392. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. Chiang C Y, Enarson D A, Yu M C, et al. Outcome of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-yr follow-up study. Eur Respir J 2006; 28: 980985. Temple B, Ayakaka I, Ogwang S, et al. Rate and amplification of drug resistance among previously-treated patients with tuberculosis in Kampala, Uganda. Clin Infect Dis 2008; 47: 11261134. Clin Infect Dis 2008; 47: 1126-1134. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 157 INT J TUBERC LUNG DIS 15(1):110–115 © 2011 The Union Сравнительный анализ эффективности четырех методов выявления штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью N. M. Al-Mutairi, S. Ahmad, E. Mokaddas Отделение микробиологии, Медицинский факультет, Кувейтский университет, Кувейт РЕЗЮМЕ БАЗОВОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Национальная референс-лаборатория по исследованиям на туберкулез, Кувейт. ЗАДАЧА: Провести сравнение таких молекулярно-генетических методов, как Genotype MTBDRplus (gMTBDR+), INNO-LiPA Rif.TB (INNOLiPA), анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с амплификацией в полимеразной цепной реакции (ПЦР-ПДРФ) и секвенирование ДНК для выявления связанных с устойчивостью к рифампицину (RMP) и/или изониазиду (INH) мутаций на гиперактивном (в «горячей точке») участке гена rpoB (HSR-rpoB), в пределах кодона katG 315 (katG315) и на регуляторном участке inhA (inhA-RR) среди изолятов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). ДИЗАЙН: Молекулярными методами и с помощью системы MGIT 960 (пробирки с индикатором микобактериального роста) в общей сложности было протестировано 82 изолята МЛУ-ТБ и 43 панчувствительных изолята M. tuberculosis, охарактеризованных с использованием системы BACTEC 460. РЕЗУЛЬТАТЫ: В генах-мишенях всех чувствительных штаммов обнаружены последовательности дикого типа. Резистентность к RMP была соответственно выявлена у 78, 77 и 79 штаммов МЛУ-ТБ путем секвенирования методами gMTBDR+, INNO-LiPA и HSR-rpoB. Два изолята с мутацией Ins514TTC оказались RMP-устойчивыми по данным gMTBDR+, но RMP-чувствительными по данным INNO-LiPA. Один изолят с мутацией L533P, выявленный как RMP-чувствительный по данным gMTBDR+, оказался RMP-устойчивым по данным INNOLiPA. Два из трех изолятов были выявлены как RMP-чувствительные по данным секвенирования методами gMTBDR+, INNO-LiPA и HSR-rpoB, тогда как система MGIT 960 указывала на мутацию I572F, расположенную за пределами участка HSR-rpoB. Устойчивость к INH была соответственно обнаружена у 76, 60, 60 и 22 штаммов МЛУ-ТБ по данным gMTBDR+, анализа ПДРФ с амплификацией katG315 в ПЦР, секвенирования katG315 и секвенирования inhA-RR. ВЫВОДЫ: Несмотря на то, что метод gMTBDR+ позволил с точностью обнаружить ~88% штаммов МЛУ-ТБ, некоторые мутации гена rpoB оказались пропущенными или имели место за пределами участка, анализируемого методом gMTBDR+. Рост заболеваемости туберкулезом (ТБ) вследствие штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), под которым подразумевается резистентность, как минимум, к рифампицину [RMP] и изониазиду [INH]), мешает предпринимаемым усилиям по лечению ТБ и борьбе с ним.1,2 Если, согласно стандартным схемам терапии, лечение лекарственночувствительных форм ТБ требует приема целого ряда препаратов в течение примерно 6 месяцев, то ведение больных МЛУ-ТБ сопряжено с трудностями ввиду срока лечения >18 месяцев и приема доро- гостоящих, менее эффективных и более токсичных препаратов второго ряда.3 Экспресс-методы выявления МЛУ-ТБ обеспечивают лечение соответствующим набором препаратов, снижая заболеваемость, смертность, экономические издержки, вероятность дальнейшей передачи инфекции и возникновение штаммов с широкой лекарственной устойчивостью.2-4 КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Mycobacterium tuberculosis; множественная лекарственная устойчивость; обнаружение молекулярными методами; рифампицин; изониазид Такие экспрессные автоматизированные методы, как система MGIT 960 (пробирки с индикатором микобактериального роста (Becton Dickinson, 158 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Спаркс, штат Мэриленд, США) для получения роста бактерий M. tuberculosis и автоматизированного определения лекарственной устойчивости (ОЛЧ), позволили сократить общее время получения результатов посева и ОЛЧ до 1-2 недель по сравнению с, как минимум, 6 неделями, необходимыми для реализации традиционных методов исследования с использованием плотной питательной среды.3,5 Молекулярные методы, позволяющие выявлять мутации на участке формирующих резистентность генов у бактерий M. tuberculosis, ассоциируются с очередным шагом вперед, поскольку они, как правило, обеспечивают получение результатов за один рабочий день.3 Хотя эти методы тестирования и применяются в отношении как респираторных образцов с положительным результатом микроскопии мокроты, так и полученных путем посева материала изолятов, прямаяoe выявление детекция возбудителя в странах/территориях с низким уровнем заболеваемости МЛУ-ТБ не является ни целесообразной из практических соображений, ни или же экономически эффективной.6 Молекулярные методы ОЛЧ к RMP и INH у штаммов M. tuberculosis среди пациентов из группы высокого риска (с учетом страны их происхождения и иммунного статуса) представляется более практичными в странах с низкой заболеваемостью МЛУ-ТБ и с более высокой встречаемостью внелегочного ТБ.6-8 Примерно у 95% RMP-резистентных штаммов M. tuberculosis отмечались мутации на гиперактивном участке гена rpoB (HSR-rpoB) в интервале кодонов с 507 по 533.9,10 У оставшихся изолятов мутации имели место либо на других участках гена rpoB, либо в других генах.3,9-12 Однако мутации, ассоциируемые с устойчивостью к INH, были локализованы в нескольких генах. Молекулярно-генетические исследований показали, что у большинства (50-95%) INH-резистентных штаммов мутации происходили в кодоне 315 гена katG (katG315), у около 6-43% штаммов мутации встречались на регуляторном участке inhA (inhA-RR) и у 5-15% штаммов мутации возникали в пределах структурного гена inhA и в других генах.3,10,13-16 Наиболее целесообразными оказываются молекулярные методы определения устойчивости к RMP, поскольку ~95% RMP-резистентных штаммов можно обнаружить путем целенаправленного поиска мутаций в «горячей точке» гена rpoB (HSRrpoB). Две коммерческие тест-системы, в основе которых лежит метод обратной гибридизации с типоспецифичными зондами, обеспечивают выявление лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis. Если с помощью набора INNO-LiPA Rif. TB (INNO-LiPA, Innogenetics, Гент, Бельгия) определяют лишь устойчивость к RMP, то тест-система GenoType MTBDRplus (gMTBDR+) (Hain Lifescience, Нерен, Германия) дает возможность одновременно определять резистентность к RMP и INH. Ввиду того, что ~90% RMP-резистентных штаммов также обладают устойчивостью и к INH, резистентность к RMP принято считать суррогатным маркером МЛУТБ, и применительно к клиническим изолятам обнаружение одной лишь устойчивости к RMP было предложено рассматривать в качестве прогностического фактора статуса МЛУ-ТБ.3,17 Вместе с тем, монорезистентность к RMP часто развивается при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или на фоне других фоновых состояний, и поэтому у некоторых заболевших выявление RMPрезистентных изолятов M. tuberculosis необязательно будет говорить о заражении штаммами МЛУТБ.1,3,18,19 Статус INH-устойчивого изолята нуждается в подтверждении, прежде чем вносить коррективы в схему лечения, так как INH является высоко эффективным препаратом, подавляющим рост быстро размножающихся бактерий.3,10 Тест-система gMTBDR+ может сослужить добрую оказать хорошую помощь службу в этом отношении; однако ее эффективность прошла испытания главным образом в промышленно развитых странах.20-24 В рамках этого исследования была изучена эффективность работы диагностических комплектов gMTBDR+ и INNO-LiPA на примере нашего набора штаммов МЛУ-ТБ и проведен сравнительный анализ результатов с данными как секвенирования HSR-rpoB, katG315 и inhA-RR, так и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с амплификацией katG315 (katG315-ПДРФ) в полимеразной цепной реакции (ПЦР-ПДРФ). N-концевые участки и участки кластера II были также подвергнуты секвенированию в случае изолятов с последовательностью HSR-rpoB дикого типа. В качестве золотого стандарта использовался фенотипический подход к ОЛЧ с помощью системы BACTEC 460. МЕТОДЫ Тестирование бактериальных изолятов и определение лекарственной чувствительности Из 125 проанализированных изолятов M. tuberculosis 82 изолята содержали штаммы МЛУ-ТБ, выделенные у 56 больных ТБ, и 43 изолята содержали панчувствительные штаммы M. tuberculosis, выделенные у 43 больных, причем все они были направлены в Национальную референс-лабораторию по исследованиям на туберкулез в Кувейте. В качестве контрольного использовался штамм M. tuberculosis H37Rv. Выделение и расшифровка изолятов M. tuberculosis выполнялись с использованием системы MGIT 960 (Becton Dickinson), как было описано ранее.7 ОЛЧ проводилось с помощью Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 159 систем BACTEC 460 и MGIT 960, как было описано ранее.7 Реагенты для полуавтоматизированной системы BACTEC 460 и автоматизированной системы MGIT 960 были поставлены фирмой Becton Dickinson и использовались в соответствии с требованиями протоколов, предоставленных предприятием-изготовителем. Некоторые штаммы МЛУ-ТБ были ранее проанализированы методом обратной гибридизации INNO-LiPA.25 Процесс выделения ДНК для молекулярных тестов Один мл референс-культуры для MGIT или клинического изолята M. tuberculosis вместе с метками, положительными на рост микобактерий, прогревали с 40 мг Chelex-100 (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури, США) при 95oC в течение 20 мин и затем центрифугировали при 12 000 x g 15 мин. При постановке ПЦР источником ДНК служила надосадочная жидкость объемом 2 мкл. Аналитические методы GenoType MTBDRplus и INNO-LiPA Rif.TB В основе как gMTBDR+, так и INNO-LiPA (Innogenetics) лежит принцип обратной гибридизации меченных биотином ампликонов наряду с использованием мембраносвязанных зондов; наличие сигнала от зонда дикого типа указывает на отсутствие мутации, а отсутствие сигнала от зонда дикого типа говорит о наличии мутации на участке-мишени. И та, и другая реакция ставилась в соответствии с инструкциями изготовителя. В каждый прогон включали отрицательные контроли (воду вместо ДНК). katG315-ПДРФ Амплификация гена katG и ферментативное расщепление ампликонов с помощью MspA1 I для получения паттернов образцов ПДРФ в целях обнаружения мутаций katG315 осуществлялись согласно описанным ранее процедурам.26 Обе цепочки ампликонов протяженностью 355 пар оснований (п.о.) также подвергали секвенированию, чтобы верифицировать результаты ПДРФ и определить специфические базовые изменения в гене katG315.26 Секвенирование гиперактивного участка rpoB, N-концевого участка, участка кластера II и inhA-RR Точность результатов, получаемых с помощью тест-систем gMTBDR+ и INNO-LiPA, выверяли посредством секвенирования генов HSR-rpoB, katG315 (описано выше) и inhA-RR, выделенных от всех изолятов. В случае изолятов МЛУ с последовательностью HSR-rpoB по дикому типу также секвенировали N-концевые участки и участки кластера II. При секвенировании обеих цепочек амплифицированных фрагментов использовали соответствующие праймеры; детальное описание протокола секвенирования приводится в других источниках.25 Если при амплификации участка кластера II использовали праймеры RPOIIF (5’-TCATGGACCAGAACAAC CCGCTGT-3’) и RPOIIR (5’-ACATCACTGTGATGCACGAC AACG-3’), то в целях секвенирования ампликонов протяженностью 679 п.о. вносили внутренние праймеры RPOIIFS (5’-CGCGACGTGCACCCGTCGCACT-3’) и RPOIIRS (5’-ACATCACTGTGATGCACGACAACG-3’). Амплификацию inhA-RR проводили с помощью праймеров INHAF (5’-CGACATACCTGCTGCGCAAT TCGT-3’) и INHAR (5’-CGTCGCTGTCGGTGACGTCA CAT-3’), а при секвенировании ампликонов протяженностью 392 п.о. использовали праймеры INHAFS (5’-CAGAAAGGGATCCGTCATGGT-3’) и INHARS (5’-CAGCCGCTGTGCGATCGCCA-3’). Нуклеотидные и аминокислотные последовательности сравнивали с соответствующими последовательностями, типичными для чувствительного штамма M. tuberculosis H37Rv, с использованием комплексного интерфейса Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), разработанного Национальными институтами здравоохранения, Бетесда, штат Мэриленд, США. Для проведения данного исследования на базе лаборатории не требовалось согласия Комитета по этике. РЕЗУЛЬТАТЫ Только двое больных из 56 пациентов с диагнозом ТБ, у которых были обнаружены штаммы МЛУ-ТБ, оказались гражданами Кувейта, тогда как остальные принадлежали к рабочим-мигрантам (или членам их семей), прибывшим из эндемичных по ТБ стран (в основном из Индии, Филиппин, Бангладеш и Египта). Эмигрантам предоставлялись визы с видом на жительство лишь при условии прохождения скрининга и отсутствия по данным рентгенографического исследования органов грудной клетки подозрительных признаков активной формы или воздействия перенесенного ТБ в предшествующем периоде. Отсутствовали сведения о продолжительности пребывания заболевших рабочих-мигрантов в Кувейте или о прохождении курса лечения противотуберкулезными препаратами в анамнезе. По данным выделения первичных изолятов, все штаммы МЛУ-ТБ оказались устойчивыми к RMP и INH. На основании обычных результатов ОЛЧ, полученных с помощью системы BACTEC 460, 82 изолята обладали резистентностью, по меньшей мере, к RMP и INH (штаммы МЛУ-ТБ), тогда как 43 изолята были чувствительными ко всем препаратам первого ряда (панчувствительные штаммы). Система MGIT 960 показала те же результаты в отношении панчувствительных штаммов; вместе с тем, два из 82 160 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Секвенирование HSR-rpoB n Устойчивый 82 78 77 79 Чувствительный 43 47* 48† 46 *У одного изолята выявлена мутация L533P на участке HSRrpoB. †У двух изолятов обнаружена мутация Ins514TTC на участке HSR-rpoB. HSR = гиперактивный участок. Данные секвенирования HSR-rpoB подтвердили наличие всех мутаций, выявленных методом gMTBDR+. Из четырех разноречивых штаммов rpoB (отсутствие мутации) по данным gMTBDR+ результаты секвенирования rpoB указывали на наличие мутации L533P у одного изолята и мутации I572F (ATC572TTC ) на участке кластера II у двух изолятов, а также на отсутствие мутации в одном изоляте (табл. 2). Два изолята из вышеназванных (один с признаками мутации L533P и другой без какой-либо мутации rpoB) оказались RMP-устойчивыми по данным анализа с помощью систем BACTEC 460 и MGIT 960. Однако остальные два изолята с мутацией I572F в гене rpoB были определены как RMP-устойчивые по данным системы BACTEC 460, но одновременно как RMP- Изоляты n (%) Изменение в нуклеотиде/ кодоне rpoB к рифампицину INNO-LiPA n Определение изолятов с помощью: gMTBDR+ n Чувствительность BACTEC 460 n Таблица 1. Сравнительный анализ эффективности фенотипического подхода к определению лекарственной чувствительности с помощью системы BACTEC 460 и генотипического исследования посредством обнаружения мутаций, связанных с устойчивостью к рифампицину, мутаций на участке гена rpoB по данным gMTBDR+, INNO-LiPA и секвенирования HSR-rpoB у 125 изолятов M. tuberculosis Согласно данным INNO-LiPA, резистентность к RMP была выявлена у 77/82 (94%) изолятов МЛУ-ТБ (табл. 1). В случае пяти разноречивых штаммов по данным анализа rpoB методом INNO-LiPA результаты секвенирования rpoB показали наличие мутации Ins514TTC у двух изолятов, мутации I572F у двух других изолятов и отсутствие мутации у одного изолята (табл. 2). Таблица 2. Сравнительный анализ результатов исследования методом gMTBDR+ для выявления связанных с устойчивостью к рифампицину мутаций по данным INNO-LiPA и секвенирования трех участков (гиперактивного, N-концевого и кластера II) гена rpoB у 82 изолятов МЛУ-ТБ Профиль/результат LiPA Результаты исследования методом gMTBDR+ говорили об устойчивости к RMP у 78/82 (95%) изолятов МЛУ-ТБ (табл. 1). чувствительные по данным системы MGIT 960. Профиль/результат gMTBDR+ штаммов МЛУ-ТБ оказались RMP-чувствительными. В отношении всех изолятов проводилась амплификация и интерпретация результатов анализа. Идентификация всех 125 клинических изолятов указывала на их принадлежность к M. tuberculosis по данным тестирования методами gMTBDR+ и INNO-LiPA с использованием зонда для определения комплекса M. tuberculosis. У всех панчувствительных штаммов на анализируемых участках генов-мишеней были выявлены последовательности дикого типа, и каких-либо мутаций по данным того или иного генотипического исследования не отмечалось. ΔWT8, MUT3/ устойчивый ΔS5, R5/ устойчивый TCG531TTG/ S531L 47 (57,3) ΔWT3,ΔWT4, MUT1/ устойчивый ΔS2, R2/ устойчивый GAC516GTC/ D516V 10 (12,2) ΔWT7, MUT2B/ устойчивый ΔS4, R4b/ устойчивый CAC526GAC/ H526D 6 (7,3) ΔWT7/ устойчивый ΔS4/ устойчивый CAC526CGC/ H526R 3 (3,6) ΔWT2,ΔWT3/ устойчивый ΔS1/ устойчивый CAA513AAA/ Q513K 3 (3,6) ΔWT2,ΔWT3/ устойчивый ΔS1/ устойчивый CAA513CTA/ Q513L 2 (2,4) ΔWT3, ΔWT4, ΔWT7/ устойчивый ΔS2, ΔS4/ устойчивый GAC516GGC/ D516G+ 1 (1,2) CAC526CAA/ H526Q ΔWT3, ΔWT4/ устойчивый ΔS2/ устойчивый ATG515ATT/ M515I+ 3 (3,6) GAC516TAC/ D516Y ΔWT3, ΔWT4, ΔWT6/ устойчивый ΔS2, ΔS3/ устойчивый GAC516GAA/ D516E+ 1 (1,2) TCG522TTG/ S522L ΔWT3/ устойчивый Дикий тип/ чувствительный Ins514TTC/ Ins514F 2 (2,4) Дикий тип/ чувствительный ΔS5/ устойчивый CTG533CCG/ L533P 1 (1,2) Дикий тип/ чувствительный Дикий тип/ чувствительный ATC572TTC/ I572F 2 (2,4) Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 161 МЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; gMTBDR+ = тест-система Genotype MTBDRplus; WT = дикий тип; MUT = мутация. Такие же результаты были получены в итоге проведения параллельных фенотипических и молекулярных исследований всех разноречивых изолятов. Оба изолята с признаками мутации Ins514TTC были выделены от одного и того же больного ТБ. Оба изолята с признаками мутации I572F были также выделены еще от одного больного ТБ. Повторные изоляты были выделены в течение 1 месяца после первичной изоляции. Результаты исследования методом gMTBDR+ говорили об устойчивости к INH у 76/82 (93%) изолятов МЛУ-ТБ (табл. 3). По данным gMTBDR+ мутации katG315 были обнаружены у 60 изолятов, а мутации inhA-RR – у 22 изолятов (табл. 4). Путем секвенирования katG315 и inhA-RR удалось подтвердить все мутации, выявленные методом gMTBDR+. Результаты анализов katG315-RFLP также согласовывались с данными секвенирования katG315 и результатами анализа методом gMTBDR+ (табл. 3 и 4). Таблица 3. Сравнительный анализ эффективности фенотипического подхода к определению лекарственной чувствительности с помощью системы BACTEC 460 и генотипического исследования посредством обнаружения связанных с устойчивостью к изониазиду мутаций на участке генов katG315 и/или inhA-RR по данным gMTBDR+, ПДРФ с амплификацией katG315 и секвенирования katG315 и inhA-RR у 125 изолятов M. tuberculosis Чувствительность Определение изолятов с помощью: к изониазиду BACTEC 460 n Устойчивый 82 76* 60 60 22 Чувствительный 43 49 65 65 103 katG315gMTBDR+ ПДРФ n n СеквениСекверованироние вание inhAkatG315 RR n *У шести изолятов обнаружена мутация на обоих участках – katG315 и inhA-RR. RR = регуляторный участок; ПДРФ = полиморфизм длин рестрикционных фрагментов; gMTBDR+ = тест-система Genotype MTBDRplus. Таблица 4. Сравнительный анализ результатов исследования методом gMTBDR+ для выявления связанных с устойчивостью к изониазиду мутаций по данным ПДРФ с амплификацией katG315, секвенирования katG315 и секвенирования inhA-RR у 82 изолятов МЛУ-ТБ Изоляты n (%) 1 (1,2) Изменение в нуклеотиде inhA-RR Дикий тип Изменение в нуклеотиде/ кодоне katG Дикий тип/ чувствительный Результат katG315-ПДРФ Дикий тип/ чувствительный Устойчивый AGC315ACC/ S315T Дикий тип 52 (63,4) Дикий тип Дикий тип -15 T/C 16 (19,5) ΔkatGWT/устойчивый Устойчивый AGC315AAC/ S315N Дикий тип 2 (2,4) ΔkatGWT, katGMUT1 + Устойчивый AGC315ACC/ S315T -15 T/C 2 (2,4) Устойчивый AGC315ACC/ S315T -8 T/A 2 (2,4) Устойчивый AGC315ACC/ S315T -17 G/T 1 (1,2) Устойчивый AGC315ACA/ S315T -8 T/G 1 (1,2) Дикий тип Дикий тип Дикий тип 6 (7,2) Профиль/ результат gMTBDR+ ΔkatGWT, katGMUT1/ устойчивый ΔinhAWT1, inhAMUT1/ устойчивый ΔinhAWT2, inhAMUT3B/ устойчивый ΔkatGWT, katGMUT1 + ΔinhAWT1, inhAMUT1/ устойчивый ΔkatGWT, katGMUT1 + ΔinhAWT1/ устойчивый ΔkatGWT, katGMUT2 + ΔinhAWT2/ устойчивый Дикий тип/чувствительный gMTBDR+ = тест-система Genotype MTBDRplus; ПДРФ = полиморфизм длин рестрикционных фрагментов; RR = регуляторный участок; МЛУ-ТБ = туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; WT = дикий тип; MUT = мутация. У шести изолятов с признаками мутаций inhARR также происходили мутации katG315 (табл. 4). В конечном итоге методом gMTBDR+ было обнаружено 72/82 (88%) изолята, относящихся к штаммам МЛУ-ТБ. Шесть изолятов оказались устойчивыми только к RMP, а оставшиеся четыре – только к INH (табл. 5). Поскольку метод INNO-LiPA, позволя- 162 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” ющий целенаправленно выявлять мутации в гене HSR-rpoB, обнаруживает лишь резистетность к RMP, в целях его сочетанного применения в комплексе, как минимум, еще с одной тест-системой, ориентированной на обнаружение мутаций katG315 и inhARR, необходимо было обеспечить точное детектирование выявление большинства штаммов МЛУ-ТБ (табл. 5). Таблица 5. Сравнительный анализ эффективности фенотипического подхода к определению лекарственной чувствительности с помощью системы BACTEC 460 и генотипического исследования только по данным gMTBDR+ или методом INNO-LiPA, ПДРФ с амплификацией katG315 и секвенирования inhA-RR или секвенирования HSR-rpoB, katG315 и inhA-RR для одновременного выявления чувствительности к рифампицину и изониазиду у 125 изолятов M. tuberculosis Чувствительность к рифампицину Чувствительность к изониазиду Система BACTEC 460 n Тест-система gMTBDR+ n INNO-LiPA, katG315-ПДРФ и секвенирование inhA-RR n Секвенирование HSR-rpoB, katG315 и inhA-RR n Определение изолятов с помощью: Устойчивый Устойчивый 82 72 71 73 Устойчивый Чувствительный 0 6 6 6 Чувствительный Устойчивый 0 4 5 3 Чувствительный Чувствительный 43 43 43 43 gMTBDR+ = тест-система Genotype MTBDRplus; RR = регуляторный участок; HSR = гиперактивный участок; ПДРФ = полиморфизм длин рестрикционных фрагментов. ДИСКУССИЯ В рамках этого исследования мы провели оценку тест-системы gMTBDR+, предназначенной для одновременного выявления мутаций в генах HSR-rpoB, katG315 и inhA-RR, которые ассоциируются с развитием резистентности к RMP и INH у штаммов МЛУ-ТБ. Эффективность работы метода gMTBDR+ была сопоставлена с эффективностью анализа INNO-LiPA и секвенирования HSR-rpoB на выявление устойчивости к RMP, а также с эффек- тивностью ПДРФ с амплификацией katG315, секвенирования katG315 и секвенирования A-RR в целях обнаружения устойчивости к INH с использованием в качестве золотого стандарта фенотипического подхода к ОЛЧ с помощью системы BACTEC 460. Если руководствоваться результатами нашего исследования, то благодаря тест-системе gMTBDR+ удается выявлять 95% RMP-резистентных, 93% INH-резистентных и 88% изолятов МЛУ-ТБ. Согласно данным нескольких других исследований, удавалось проследить и сравнительную чувствительность.20,22,27 В двух исследованиях отмечались более высокие показатели чувствительности при обнаружении RMP-резистентных (100%) и МЛУ-ТБ (95%) изолятов,21,23 тогда как в одном исследовании регистрировалась более низкая чувствительность при обнаружении INH-резистентных (82%) и МЛУ-ТБ (79%) штаммов. 28 Незначительная разница в показателях чувствительности, согласно данным разных исследований, могла иметь место вследствие включения вариабельной частоты встречаемости эпидемических штаммов МЛУ-ТБ с похожими мутациями или же ввиду географических различий в частоте специфических мутаций в генах-мишенях, которые отмечались среди изолятов M. tuberculosis.3,10,14,27-29 По данным gMTBDR+, INNO-LiPA и секвенирования rpoB, шесть фенотипически документированных (BACTEC 460) изолятов МЛУ-ТБ дали противоречивые результаты в отношении устойчивости к RMP. Согласно данным MGIT 960, два из этих шести изолятов оказались чувствительными к RMP и характеризовались мутацией (I572F) на участке кластера II гена rpoB, который находится вне аналитического диапазона тест-систем gMTBDR+ и INNO-LiPA. В двух ранее опубликованных сообщениях говорилось о том, что два изолята с мутацией I572F также были отнесены к RMP-резистентным по данным BACTEC 460.11,30 Впрочем, согласно недавно опубликованной информации, изолят с мутацией I572F был охарактеризован как RMPчувствительный по данным как системы BACTEC 460, так и системы MGIT 960.31 Частота этой мутации у RMP-резистентных штаммов M. tuberculosis из разных географических областей остается неизвестной главным образом из-за того, что участок кластера II лишь время от времени детально исследовался на наличие мутаций, формирующих устойчивость к RMP.11,30,31 Вместе с тем, ввиду того, что во всем мире 2-10% RMP-резистентных штаммов не несут в себе мутации HSR-rpoB,12,32-35 не исключено, что мутация I572F на самом деле происходит чаще, чем об этом сообщается в литературе.11,30 Из оставшихся четырех изолятов МЛУ-ТБ с неоднозначными результатами два изолята с Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 163 мутацией Ins514TTC в гене HSR-rpoB по данным INNO-LiPA были ошибочно определены как RMPчувствительные, тогда как один изолят с мутацией L533P по данным gMTBDR+ был ошибочно отнесен к RMP-чувствительному. Полученные нами сведения показали, что изоляты M. tuberculosis с мутацией Ins514TTC в гене HSR-rpoB, которые, согласно данным INNO-LiPA, были определены как RMP-чувствительные,33 могут быть точно охарактеризованы методом gMTBDR+ как RMP-устойчивые. Выявление с помощью тест-системы gMTBDR+ RMP-устойчивых изолятов M. tuberculosis с мутацией Ins514TTC вселяет надежду, так как в отдельных территориях частота встречаемости данной мутации могла бы составлять >2%.33-35 Наша неспособность обнаружить мутацию L533P с помощью тест-системы gMTBDR+ вступает в противоречие с некоторыми другими сообщениями о наличии этой мутации.20,23 Однако по аналогии с нашим результатом восемь из 13 изолятов с мутацией L533P у 242 штаммов МЛУ-ТБ из Тайваня, согласно данным gMTBDR+, оказались RMP-чувствительными.28 Возможно, что гибридизация зонда дикого типа у изолятов с мутацией L533P методом gMTBDR+ происходит за счет более короткого праймера зонда и менее жестких условий проведения гибридизации по сравнению с аналитическим методом INNOLiPA. Неспособность обнаружить мутацию L533P, по крайней мере у некоторых изолятов, с помощью тест-системы gMTBDR+ является недостатком этого экспресс-метода, тем более что в некоторых географических областях частота названной мутации может доходить до примерно до 5%.28,32 Один изолят МЛУ-ТБ был определен как RMP-чувствительный по данным gMTBDR+, INNO-LiPA и секвенирования ДНК в пределах трех участков гена rpoB. Молекулярная основа развития резистентности к RMP у этого изолята может быть обусловлена либо мутацией на другом участке гена rpoB, либо мутацией в других генах, как например, мутацией 191A/C в Rv2629.12 Частота встречаемости изолятов с наличием мутаций katG315 (73%) и мутации -15C/T в inhARR (22%) (на фоне мутации в katG315 или без нее) вписывается в интервал, о котором идет речь в других исследованиях штаммов МЛУ-ТБ.3,14-16,20,21,27,28 Генетическое разнообразие мутаций, ассоциируемых с устойчивостью к INH, также приближается к тому, что удалось проследить в итоге проведения других исследований в странах с низким уровнем заболеваемости МЛУ-ТБ, но превышает спектр, наблюдаемый у изолятов МЛУ-ТБ в России, Южной Африке и некоторых других странах с высокой заболеваемостью МЛУ-ТБ.3,24,27,28 Более того, по аналогии с опубликованными ранее сообщениями, все четыре изолята с мутациями в положениях -8 или -17 гена inhA-RR также несли в себе мутацию в katG315.20,24,28 Отсутствие ассоциируемых с устойчивостью к INH мутаций в katG315 или в inhA-RR у 6/82 (7,2%) из числа наших изолятов МЛУ-ТБ говорит о том, что эти изоляты являются носителями мутаций либо на других участках гена katG или inhA, либо в других генах.3,10,15 В своей совокупности наши результаты указывают на то, что в таких странах, как Кувейт, выявление RMP-резистентности у изолятов M. tuberculosis, выделенных от больных, менее склонных к развитию монорезистентности к RMP, служит хорошим индикатором МЛУ-ТБ, являясь основанием для пересмотра схем лечения. При этом в отношении тестсистемы gMTBDR+, возможно, потребуется усовершенствовать некоторые праймеры зондов дикого типа или условия проведения гибридизации, а также включить не только новые аллели (как например, N-концевой участок и участок кластера II гена rpoB и мутацию 191A/C в Rv2629) для определения устойчивости к RMP, но и дополнительные зонды для улучшения процедуры обнаружения устойчивости к INH у генетически отличных штаммов, выделяемых в разных географических областях. ВЫВОДЫ Аналитический метод gMTBDR+ играет полезную роль с точки зрения точного определения статуса МЛУ-ТБ у подавляющего большинства (88%) штаммов МЛУ-ТБ за один прогон непосредственно из положительных на кислотоустойчивые бациллы жидких культур от больных с подозрением на эту патологию (на основании страны происхождения, предыдущего курса лечения, иммунного статуса и т.д.) в течение 1 рабочего дня в странах с низким уровнем заболеваемости МЛУ-ТБ. Поскольку такие аналитические методы, как INNO-LiPA, прямое секвенирование ДНК и ПДРФ с амплификацией katG315, позволяют обнаруживать устойчивость изолятов M. tuberculosis к RMP или INH, – применение на практике трех молекулярных тестов (INNOLiPA или секвенирования HSR-rpoB + katG315-ПДРФ или секвенирования katG315 + секвенирования inhA-RR) необходимо для достижения аналогичного уровня (~88%) чувствительности в целях выявления штаммов МЛУ-ТБ. Выражение признательности Работа проводилась при поддержке гранта Research Administration YM 03/06 и Аспирантского колледжа при Университете Кувейта. Данные секвенирования ДНК переданы на хранение в Европейскую лабораторию молекулярной биологии (Гейдельберг, Германия) под каталожными номерами FM172959-FM172978, FM172990- 164 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” FM172993 и FM173190-FM173200. Библиография 1. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report no. 4. WHO/ HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 2. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2006; 194: 479-485. 3. Ahmad, S, Mokaddas E. Recent advances in the diagnosis and treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Respir Med 2009; 103: 1777-1790. 4. Chiang C-Y, Yew W W. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 304-311. 5. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Susceptibility testing of mycobacteria, nocardiae and other aerobic actinomycetes: approved standard. Wayne, PA, USA: NCCLS, 2003. 6. Drobniewski F A, Caws M, Gibson A, Young D. Modern laboratory diagnosis of tuberculosis. Lancet Infect Dis 2003; 3: 141-147. 7. Mokaddas E, Ahmad S, Samir I. Secular trends in susceptibility patterns of Mycobacterium tuberculosis isolates in Kuwait, 1996-2005. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 319-325. 8. Golden M P, Vikram H R. Extra-pulmonary tuberculosis: an overview. Am Fam Phys 2005; 72: 1761-1768. 9. Telenti A, Imboden P, Marchesi F, et al. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet 1993; 341: 647-650. 10. Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1320-1330. 11. Heep M, Brandstatter B, Rieger U, et al. Frequency of rpoB mutations inside and outside the cluster I region in rifampin-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates. J Clin Microbiol 2001; 39: 107-10. 12. Wang Q, Yue J, Zhang L, et al. A newly identified 191A/C mutation in the Rv2629 gene that was significantly associated with rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis. J Proteome Res 2007; 6: 4564-4571. 13. Zhang Y, Heym B, Allen B, Young D, Cole S T. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis. Nature 1992; 358: 591-593. 14. Abal A T, Ahmad S, Mokaddas E. Variations in the occurrence of the S315T mutation within the katG gene in isoniazid-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from Kuwait. Microb Drug Resist 2002; 8: 99-105. 15. Ramaswamy S, Reich R, Dou S, et al. Single nucleotide polymorphisms in genes associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1241-1250. 16. Hazbon M H, Brimacombe M, del Valle M B, et al. Population genetics study of isoniazid resistance mutations and evolution of multidrug-resistant 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2640-2649. Quezada C M, Kamanzi E, Mukamutara J, et al. Implementation validation performed in Rwanda to determine whether the INNO-LiPA Rif.TB line-probe assay can be used for detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in low-resource countries. J Clin Microbiol 2007; 45: 3111-3114. Kimerling M E, Phillips P, Patterson P, Hall M, Robinson C A, Dunlap N E. Low serum antimycobacterial drug levels in non-HIV-infected tuberculosis patients. Chest 1998; 113: 1178-1183. Mokaddas E, Ahmad S, Abal A T, Al-Shami A S. Molecular fingerprinting reveals familial transmission of rifampin-resistant tuberculosis in Kuwait. Ann Saudi Med 2005; 25: 150-153. Hillemann D, Gerdes R S, Richter E. Evaluation of GenoType MTBDRplus assay for rifampin and isoniazid susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis strains and clinical specimens. J Clin Microbiol 2007; 45: 2635-2640. Causse M, Ruiz P, Gutierrez J B, Zerolo J, Casal M. Evaluation of new GenoType MTBDRplus for detection of resistance in cultures and direct specimens of Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1456-1460. Vijdea R, Stegger M, Sosnovskaja A, Andersen A B, Thomsen V O, Bang D. Multidrug-resistant tuberculosis: rapid detection of resistance to rifampin and high or low levels of resistance in clinical specimens and isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: 1079-1086. Hauck Y, Fabre M, Vergnaud G, Soler C, Pourcel C. Comparison of two commercial assays for the characterization of rpoB mutations in Mycobacterium tuberculosis and description of new mutations conferring weak resistance to rifampicin. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 259262. Nikolayevsky V, Balabanova Y, Simak T, Malomanova N, Fedorin I, Drobniewski F. Performance of GenoType MTBDRplus assay in the diagnosis of tuberculosis and drug resistance in Samara, Russian Federation. BMC Clin Pathol 2009; 9: 2. Ahmad S, Mokaddas E. The occurrence of rare rpoB mutations in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Kuwait. Int J Antimicrob Agents 2005; 26: 205-212. Ahmad S, Mokaddas E. Contribution of AGC to ACC and other mutations at codon 315 of the katG gene in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from the Middle East. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 473-479. Evans J, Stead M C, Nicol M P, Segal H. Rapid genotypic assays to identify drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in South Africa. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 11-16. Huang W L, Chen H Y, Kuo Y M, Jou R. Performance assessment of the GenoType MTBDRplus test and DNA sequencing in detection of multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis. J Clin Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 165 Microbiol 2009; 47: 2520-2524. 29. Ahmad S, Mokaddas E, Fares E. Characterization of rpoB mutations in rifampin-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from Kuwait and Dubai. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 44: 245-252. 30. Yuen L K W, Leslie D, Coloe P J. Bacteriological and molecular analysis of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Australia. J Clin Microbiol 1999; 37: 3844-3850. 31. Van Deun A, Barrera L, Bastian I, et al. Mycobacterium tuberculosis strains with highly discordant rifampin susceptibility test results. J Clin Microbiol 2009; 47: 3501-3506. 32. Huang H, Jin Q, Ma Y, Chen X, Zhuang Y. Characterization of rpoB mutations in rifampinresistant Mycobacterium tuberculosis isolates in China. Tuberculosis 2002; 82: 79-83. 33. Cooksey R C, Morlock G P, Glickman S, Crawford J T. Evaluation of a line probe assay kit for characterization of rpoB mutations in rifampinresistant Mycobacterium tuberculosis isolates from New York City. J Clin Microbiol 1997; 35: 1281-1283. 34. Kapur V, Li L-L, Iordanescu S, et al. Characterization by automated DNA sequencing of mutations in the gene (rpoß) encoding the RNA polymerase β subunit in rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains from New York city and Texas. J Clin Microbiol 1994; 32: 1095-1098. 35. Hirano K, Abe C, Takahashi, M. Mutations in the rpoB gene of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated mostly in Asian countries and their rapid detection by line probe assay. J Clin Microbiol 1999; 37: 2663-2666. 166 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 16(3):348–354 © 2012 The Union http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0473 ВИЧ-позитивные пациенты, пролечиваемые по поводу туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: клинические исходы в эру ВААРТ E. Palacios,* M. Franke,† M. Muñoz,* R. Hurtado,‡ R. Dallman,§ K. Chalco,* D. Guerra,* L. Mestanza,* K. LLaro,* C. Bonilla,¶ J. Sebastian,# J. Bayona,* M. Lyzigos,** H. Anger,* S. Shin† *НПО «Socios En Salud», Перуанский филиал; † Клиника женского здоровья Брайема, Отдел по проблеме соблюдения справедливости с позиции глобального здравоохранения, ‡Массачусетская многопрофильная больница, Отделение инфекционных заболеваний; §Медицинская школа Восточной Виргинии, Норфолк, штат Виргиния, США; ¶Национальная программа борьбы с ТБ, и #Перуанская Программа по ВИЧ, Министерство здравоохранения, Лима, Перу;**Медицинская школа при Мичиганском университете, Энн-Арбор, штат Мичиган, США РЕЗЮМЕ ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУТБ) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ассоциируются с двумя наиболее ощутимыми угрозами для успешной борьбы с туберкулезом (ТБ) во всем мире. С учетом расширения доступности в глобальном масштабе антиретровирусной терапии (АРТ) и противотуберкулезных препаратов (ПТП) второго ряда необходимы дополнительные данные, отражающие практический опыт лечения сочетанной инфекции МЛУТБ и ВИЧ в территориях с дефицитом ресурсов. ЗАДАЧА: Представить описание клинических характеристик, тактики ведения, исходов лечения и факторов, ассоциируемых с выживанием ВИЧ-позитивных индивидуумов, пролечиваемых по поводу МЛУ-ТБ. ДИЗАЙН: Это была ретроспективная серия численностью 52 ВИЧ-позитивных пациента, получавших лечение по поводу МЛУ-ТБ в Лиме, Перу. Мы пользовались регрессионными модеТуберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ассоциируются с двумя наиболее ощутимыми угрозами для успешной борьбы с туберкулезом (ТБ) во всем мире.1-3 Проведенная с чей-то легкой руки параллель с «идеальным штормом», под которым подразумевается совмещенная проблема ВИЧ и МЛУ-ТБ, превратилась в настоящий кошмар в сфере общественного здравоохранения и клинической практики, причем как в промышленно развитых странах, так и в странах с дефицитом ресурсов.4 лями пропорционального риска (моделями Кокса) для выявления факторов риска смертности. РЕЗУЛЬТАТЫ: В целом, из общего состава когорты в процессе лечения умер 31 (57%) человек, причем основная доля смертей произошла по причине МЛУ-ТБ. Низкая исходная масса тела служила прогностическим фактором трехкратного повышения коэффициента смертности (aHR 3,1; 95%ДИ 1,5-6,7), тогда как в группе лиц, получавших высокоактивную АРТ, наблюдался значительно более низкий уровень смертности по сравнению с не получавшими такого лечения (aHR 0,4; 95%ДИ 0,2-0,9). ВЫВОД: Ранняя АРТ, по-видимому, является ключевым компонентом эффективного ведения МЛУ-ТБ у больных с коинфекцией. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИЧ; туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; территории с дефицитом ресурсов; антиретровирусная терапия; клинические исходы Перед клиницистами, занимающимися ведением больных с сочетанной инфекцией МЛУ-ТБ и ВИЧ, возникает множество непростых проблем. Во-первых, постановка диагноза лекарственной устойчивости сопряжена с трудностями, поскольку поступающие ВИЧ-позитивные лица нередко оказываются отрицательными по мазку, и/или у них диагностируют внелегочную форму болезни. Следовательно, зачастую диагноз МЛУ-ТБ невозможно подтвердить на основании данных лабораторных исследований, и любое лечение в таком случае неизменно будет эмпирическим. Ввиду того, что больные с коинфекцией ВИЧ могут умереть без такого лечения, последнее может быть начато по иници- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 167 ативе самих клиницистов. Это решение имеет свои последствия, так как курс лечения по поводу МЛУТБ требует соблюдения режима терапии, рассчитанного на 18-24 месяца и связанного с возникновением частых побочных реакций. К тому же, более выраженная токсичность противотуберкулезных препаратов второго ряда, которая, в частности, проявляется в виде периферической нейропатии и нефротоксичности, обычно наблюдается у больных с сочетанной ВИЧ-инфекцией как следствие частичного наложения побочных эффектов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и ВИЧ-ассоциированных патологических состояний.5 Вместе с тем, это еще одна проблема при принятии решения о сроках начала ВААРТ, особенно если учитывать скудные опубликованные данные по проблеме лекарственно-устойчивого ТБ. Опыт ведения серии случаев заболевания был положен в основу выработки тактики лечения смешанной инфекции. Однако поскольку основная доля исследований приходится на период до появления ВААРТ, или же в них не содержится какой-либо информации о ВААРТ, в этих литературных источниках нет четких сведений о воздействии конкретных сроков начала проведения такой терапии.1,6-18 В итоге одного исследования, посвященного изучению воздействия ВААРТ в зависимости от сроков ее проведения, выяснилось, что она оказывает лишь небольшое влияние или вообще не сказывается на динамике выздоровления от МЛУ-ТБ.1 В качестве одного примечательного исключения из этого правила можно привести исследование Waisman et al. в Буэнос-Айресе, результаты которого свидетельствовали об улучшении исходов ведения ВИЧинфицированных больных МЛУ-ТБ, получавших ВААРТ на раннем этапе, по сравнению с контрольной группой, проходившей лечение в период на появления ВААРТ.17 Нужны дополнительные данные об организации терапии, побочных реакциях и исходах лечения на уровне когорт больных МЛУ-ТБ, получающих ВААРТ. Задачи этого исследования состояли в следующем: 1) представить описание тактики ведения и исходов лечения 52 ВИЧ-инфицированных лиц, проходивших курс лечения по поводу МЛУ-ТБ в рамках Перуанской Национальной программы борьбы с ТБ (НПТ), и 2) определить факторы, ассоциируемые с периодом до наступления летального исхода. Мы выдвинули гипотезу о том, что получение ВААРТ может иметь защитный эффект по отношению к смертности. ИЗУЧАЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И МЕТОДЫ Изучаемая популяция и общий фон В эту серию случаев были включены все ВИЧ- инфицированные больные, которым был подтвержден диагноз МЛУ-ТБ и которые впоследствии приступили к индивидуализированному или стандартизованному курсу лечения МЛУ-ТБ в период с июля 1996 по декабрь 2005 года в условиях того или иного государственного лечебного учреждения в Лиме, Перу. Заболеваемость ТБ в Перу составляет 126 на 100 000 населения,19 а распространенность ВИЧ среди взрослых – 0,4%.20 По данным последнего по времени глобального эпиднадзора за развитием лекарственной устойчивости к ПТП, МЛУ-ТБ регистрируется у 5,3% от всех новых случаев ТБ в Перу.21 У примерно 6% от общего числа больных ТБ диагностируется сочетанная ВИЧ-инфекция.20 Подходы к ведению МЛУ-ТБ и ВИЧ В период проведения исследования всевозможные симптомы со стороны органов дыхания оценивались по результатам анализа мазка мокроты. Культуральные исследования образцов диагностического материала были показаны только лицам с фактором риска по развитию МЛУ-ТБ, включая ВИЧ-позитивный статус. В отношении индивидуумов с положительными результатами культурального исследования на ТБ взятые у них изоляты, как правило, анализировали на чувствительность к изониазиду и рифампину. По мере возможности определение чувствительности к другим препаратам первого ряда проводили на базе Национальной референс-лаборатории в Перу. Когда была возможность, изоляты от больных, приступивших к индивидуализированным схемам лечения, проходили исследование на чувствительность возбудителя к ограниченному количеству препаратов второго ряда в Институте лабораторного дела штата Массачусетс (рис. 1). Вместе с тем, определение лекарственной чувствительности (ОЛЧ) до начала лечения не являлось необходимым условиям для назначения лечения по поводу МЛУ-ТБ. Все пациенты проходили обследование на ВИЧ на начальном этапе. В Перу во время исследования применялись два режима лечения МЛУ-ТБ: 1) индивидуализированная схема подбиралась с учетом данных лекарственной устойчивости и предшествующей терапии в анамнезе за период 18-24 месяцев; если к срокам проведения оценки данных ОЛЧ в наличии не было, то назначали курс эмпирического лечения с внесением изменений в индивидуализированную схему лечения по мере получения результатов определения устойчивости; 2) стандартизованная схема, внедренная в практику в 1997 г., предусматривала 18-месячный курс лечения канамицином (KM), ципрофлоксацином, этионамидом (ETH), пиразинамидом (PZA) и этамбутолом (EMB).22 В основе того или иного подхода к лечению лежали нормативы, 168 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Выявленная устойчивость по данным анализа изолятов от больных с распределением по препарату (n = 52). INH = изониазид; RMP = рифампин; EMB = этамбутол; PZA = пиразинамид; SM = стрептомицин; KM = канамицин; CPM = капреомицин; AMK = амикацин; CPX = ципрофлоксацин; ETH = этионамид; PAS = парааминосалициловая кислота. предусмотренные программой; стандартизованные схемы, как правило, назначали лицам, лечение которых по категории I оказалось неэффективным, тогда как индивидуализированные или эмпирические схемы предлагали больным с подозрением на МЛУ-ТБ или лицам, контакт которых с больным МЛУ-ТБ был подтвержден, а также тем, курс лечения которых неоднократно оказывался безрезультатным. После введения стандартизованной терапии за период исследования каких-либо существенных изменений в алгоритмы лечения внесено не было. Соблюдение всех схем лечения МЛУ-ТБ обеспечивалось под эгидой НПТ. Они осуществлялись в режиме лечения под непосредственным наблюдением (DOT) наряду с агрессивным купированием побочных эффектов в центрах амбулаторного лечения, рассредоточенных по всей территории центральной части Лимы. Решения относительно терапии принимались врачами, которые прошли курс обучения принципам, изложенным в Перуанском Руководстве по ведению больных МЛУ-ТБ. В случае проведения индивидуализированной терапии все дозы препаратов, которые больные не успели принять, находясь в лечебных учреждениях, были им введены под наблюдением медработников низшего звена по принципу DOT во время патронажных визитов и под контролем неправительственной организации «Socios En Salud (SES)». Пациенты также пользовались психосоциальной, социальноэкономической и нутритивной поддержкой, включая бесплатное обеспечение вспомогательными лекарственными средствами для купирования, по мере необходимости, побочных эффектов. Вплоть до 2004 г. проведение ВААРТ за счет средств Министерства здравоохранения (Минздра- ва) было невозможно. За этот период организация SES обеспечила ВААРТ для тех, кто соответствовал критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причем в эту категорию вошли все симптоматические больные и случаи с заболеванием в стадии IV, а также случаи с заболеванием в стадии I-III при количестве CD4-лимфоцитов <200 клеток/ мкл, или когда доля клеток CD4 опускалась ниже 15%.23 В 2004 г. Минздрав стал бесплатно проводить ВААРТ через Национальную программу по ВИЧ для всех пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяя степень тяжести течения заболевания, за исключением ТБ, как стадию IV и стадию III при количестве CD4лимфоцитов <350 клеток/мкл, а также как стадию I и II при количестве CD4-лимфоцитов <200 клеток/мкл, что соответствует пересмотренным критериям ВОЗ.24 Согласно реализуемым через SES и Минздрав схемам лечения, терапия препаратами первого ряда обычно состояла из одного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (эфавиренца или невирапина) и двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) – ламивудина плюс зидовудин или ставудин). Терапия “отчаяния” резервировалась для лиц с неблагоприятными реакциями и/или на случай неэффективного лечения (на основании признаков неудачи в поддержании подавления вирусной нагрузки) и включала в себя один из ингибиторов протеазы (как правило, ритонивир-лопинавир) плюс два НИОТ. Оценка состояния больных проводилась ежемесячно врачами, прошедшими аттестацию по ведению ВИЧ-инфицированных лиц, а количество клеток CD4 обычно мониторировалось через каждые 6 месяцев. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 169 Сбор данных Мы пользовались электронной системой SES для ведения медицинской документации, чтобы отобрать пациентов, проходивших курс лечения по поводу МЛУ-ТБ в период исследования и оказавшихся ВИЧ-инфицированными. Затем мы провели ретроспективный обзор историй болезни на основании данных, имеющихся в распоряжении программ SES и Минздрава по ВИЧ и ТБ. Мы также проводили опрос среди пациентов (или членов их семей, если больные уже умерли или были недоступны), используя для этого стандартизованные формы после получения их устного согласия. К переменным, представляющим особый интерес, были отнесены социально-демографические и клинические характеристики, связанные с ТБ и ВИЧ, включая данные о лечении ТБ в анамнезе, связанные с терапией неблагоприятные проявления, оппортунистические инфекции и лабораторный мониторинг. Под неблагоприятным проявлением (НП) подразумевалось любое событие, вероятность которого допускалась или подтверждалась по причине, по меньшей мере частично, противотуберкулезной или антиретровирусной терапии.25 Регистрация НП проводилась лечащими врачами, но в связи с этим не использовались единые определения или градации. Решения по купированию НП полностью принимались лечащими врачами. Информация о принятии управленческих решений в рамках исследования не обобщалась. В целях сбора и анализа данных была определена точка отсчета, которая по времени соответствовала периоду от начала лечения МЛУ-ТБ. Стандартные определения исходов лечения МЛУ-ТБ основывались на дефинициях, принятых Перуанской НПТ. Данные рутинного мониторинга результатов культуральных исследований в распоряжение исследования не предоставлялись. Причину смерти определяли по результатам просмотра медицинских карт пациентов, включая констатацию факта смерти врачом при наличии такой записи. Смерть классифицировали как связанную с ТБ, если ТБ считался непосредственной причиной летального исхода, или тогда, когда упоминались и ТБ, и ВИЧ в качестве причин смерти без возможности уточнения прямой причины. На проведение исследования было получено согласие Комиссий по биомедицинской этике бесприбыльной организации «Partners Healthcare» и Национального института здравоохранения Перу. Анализ данных Мы пользовались регрессионными моделями пропорционального риска (моделями Кокса) для выявления факторов риска до наступления смерти. Мы не учитывали лиц, умерших в день начала лечения МЛУ-ТБ, а также тех, кто приступил к ВААРТ, однако точная дата начала терапии не была извест- на. Последующее наблюдение начиналось от даты назначения лечения по поводу МЛУ-ТБ и завершалось датой летального исхода или последним днем динамического наблюдения в зависимости от ранее произошедшего события. Потенциальные факторы риска отбирались заблаговременно на основании клинического опыта, и ранее зафиксированные факторы риска были аналогичными.26-28 Мы также анализировали ВААРТ в виде меняющейся во времени переменной. В частности, статус ВААРТ по каждому участнику исследования определялся на начальном этапе, а затем обновлялся в целях отражения его/ее статуса ВААРТ на определенный момент времени в течение всего срока последующего наблюдения. Факторы, прогнозировавшие время до наступления смерти при P < 0,20 по данным двухмерного анализа, рассматривались в качестве кандидатов для включения в модель со многими переменными и оставались в окончательном варианте модели, если они предсказывали время до наступления летального исхода при P ≤ 0,05 по результатам многофакторного анализа. Поскольку количество CD4-лимфоцитов <350 клеток/мм3 является индикатором для начала проведения ВААРТ в Перу, а также прогностическим фактором смертности, мы считали эту переменную потенциальным вмешивающимся фактором в структуре окончательного варианта модели. Мы вносили коррективы по исходному количеству CD4-лимфоцитов с использованием двоичной переменной, которая равнялась «1» в отношении лиц с документированным исходным количеством CD4-лимфоцитов <350 клеток/ мм3 и «0» в отношении лиц без указания исходного количества CD4-лимфоцитов или лиц с исходным количеством CD4-лимфоцитов ≥350 клеток/мм3, и мы определяли, приводило ли включение этой переменной к изменению оценочного эффекта от ВААРТ на >10% в том или другом направлении. Мы также провели анализ чувствительности, в котором давали условное недостающее исходное количество CD4-лимфоцитов и приводили его в соответствие в виде линейной переменной. Поскольку некоторые индивидуумы, которые приступили к ВААРТ, но не имели известной даты начала ВААРТ, не учитывались при проведении многофакторного анализа, мы проводили анализ чувствительности для двух сценариев: 1) те лица, которые приступили к ВААРТ в начале периода последующего наблюдения, и 2) те, кто никогда не начинал курс ВААРТ. Один индивид, за которым не велось динамическое наблюдение после завершения лечения, был отсеян тогда, когда с ним пытались провести собеседование. По группе из 52 человек, включенных в серию 170 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” случаев заболевания, мы также регистрировали исходы лечения и процент лиц, у которых наблюдались НП. РЕЗУЛЬТАТЫ Из 4008 индивидуумов в целом, проходивших лечение в этот период по поводу МЛУ-ТБ, по 115 больным имелись документально подтвержденные данные о ВИЧ-позитивном статусе на момент начала лечения МЛУ-ТБ. В итоге просмотра медицинских карт из указанного числа пациентов были исключены 63 человека, в том числе 4 оказались ВИЧ-отрицательными, у 11 выявлена панчувствительная форма ТБ, у 11 установлен монорезистентный ТБ, по 36 больным данных ОЛЧ не было (то есть они оказались культурально-отрицательными по ТБ) и по 1 пациенту вообще не было данных. В окончательную серию случаев вошли оставшиеся 52 человека. От начала лечения по поводу МЛУ-ТБ процесс сбора данных об испытуемых занимал медианный период продолжительностью 41,3 месяца (при межквартильном диапазоне [МКД] 30,9 – 54,9). В табл. 1 кратко представлены исходные характеристики. Таблица 1. Исходные характеристики больных МЛУ-ТБ с коинфекцией ВИЧ (n = 52) Характеристика, n - если не 52 Возраст, среднее ± SD Мужской пол Употребление алкоголя (когда-либо) Употребление наркотиков (когда-либо) (n = 48) n (%) 30,5 ± 10,7 40 (76,9) 4 (7,7) 16 (33,3) ЖКТ/печень 5 (20,0) Диссеминированный/милиарный 1 (4,0) Почки 1 (4,0) Кости 1 (4,0) Кожные покровы Исходная масса тела, кг, среднее ± SD 2 (8,0) 51,3 ± 11,5 Исходные результаты CXR (n = 51) Кавернозные поражения 22 (43,1) Билатеральные поражения 37 (72,6) Исходный статус по мазку Отрицательный по мазку 9 (17,3) Положительный по мазку 19 (36,5) Неизвестно 24 (46,2) Оппортунистические инфекции, не считая ТБ Любая оппортунистическая инфекция (не ТБ) 49 (94,2) Хроническая диарея 28 (53,9) Кандидоз полости рта или пищевода 28 (53,9) Рецидивирующий вирус простого герпеса 26 (50,0) Пневмоцистоз 14 (26,9) Опоясывающий лишай 11 (21,2) Криптококкоз 13 (25,0) Токсоплазмоз 6 (11,5) Цитомегаловирус 3 (5,8) ВИЧ-обусловленная деменция 4 (7,7) Дисплазия или рак шейки матки 1 (1,9) Саркома Капоши 1 (1,9) МЛУ-ТБ = ТБ с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; SD = среднеквадратическое отклонение; МКД = межквартильный диапазон; ТБ = туберкулез; CXR = рентгенография органов грудной клетки. Количество клеток CD4 (n = 26) <350 22 ≥350 4 Сопутствующая патология Сахарный диабет Депрессия 1 (1,9) 17 (32,7) Сифилис 2 (3,9) Гепатит B 1 (1,9) Количество месяцев от постановки диагноза ВИЧ до начала лечения МЛУ-ТБ, медиана [МКД] 22,0 [4,0-52,2] Предшествующее лечение ТБ в анамнезе 50 (96,2) Локализация туберкулеза Только легкие 27 (51,9) Легочный/внелегочный 25 (48,1) Внелегочная локализация (n = 25) Плевра 5 (20,0) Аденит 8 (32,0) Центральная нервная система 10 (40,0) Связанные со СПИДом осложнения возникали довольно часто, и в группе из 26 индивидуумов с известными результатами подсчета исходного количества клеток CD4 у 20 (77%) пациентов это количество было <200 клеток/мм3. Лекарственная устойчивость, ведение МЛУ-ТБ, неблагоприятные проявления и исходы лечения Как показано на рис. 1, у большинства индивидуумов отмечалась устойчивость ко всем препаратам первого ряда. Из 17 (33%) человек, которым провели ОЛЧ против одного из препаратов хинолонового ряда и, как минимум, против одного инъецируемого препарата второго ряда, на исходном этапе ни в одном случае не был диагностирован ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Сорок четыре (85%) человека проходили лечение по индивидуально подобранным схемам, а восемь (15%) больных получали лечение по стандартизованной схеме. В состав особенно часто назначае- Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 171 мых препаратов на начальной фазе терапии входил один из препаратов фторхинолонового ряда (100%), циклосерин (90%), ETH (85%) и парааминосалициловая кислота (83%). Всем пациентам вводили один из инъецируемых препаратов, а именно: KM (67%), капреомицин (27%), амикацин (2%) или стрептомицин (4%). Также нередко использовали EMB и PZA в 56% и 60% схем лечения соответственно. В конечном итоге к ВААРТ приступили 27 индивидуумов (51,9%). В группе из 23 человек с известной датой начала ВААРТ 9 пациентов приступили к прохождению ВААРТ до начала лечения по поводу МЛУ-ТБ, и в случае 14 больных начальные сроки прохождения ВААРТ соответствовали медиане из 5,6 месяца (при МКД 3,0-7,8) от начала лечения МЛУ-ТБ. Восемнадцать человек умерли, не дожив до начала прохождения какой-либо антиретровирусной терапии (АРТ). Как следует из краткого описания в табл. 2, НП имели место во многих случаях. Анемия 25 (48,1) Депрессия 17 (32,7) Непереносимость со стороны ЖКТ, требующая пересмо- 16 (30,8) тра схемы лечения Сыпь Периферическая тия 6 9 1 14 (26,9) нейропа- 13 (25,0) 1 Гепатотоксичность* 9 (17,3) 2 Нефротоксичность* 8 (15,4) 5 Ототоксичность 8 (15,4) 1 Судороги 7 (13,5) 2 Поведенческие изменения 6 (11,5) 5 Головная боль 5 (9,6) Появление бронзового оттенка на коже 2 (3,9) Липодистрофия 1 (1,9) Зрительные изменения 1 (1,9) Головокружение 1 (1,9) Лактоцидоз Проявления, требующие отмены антиретровирусного препарата Проявления, требующие отмены ПТП Характеристика Частота n (%) Таблица 2. Неблагоприятные проявления, ассоциируемые с противотуберкулезной и антиретровирусной терапиями (n = 52) 1 0 (0) Гипотиреоз 0 (0) *Под гепатотоксичностью имеется в виду более чем трехкратный подъем аспартатаминотрансферазы и/или аланинтран- саминазы выше верхней границы нормы; нефротоксичность имеет место при уровне креатинина >1,5 ммоль/мл или его повышение >50% от базового уровня. ТБ = туберкулез. К наиболее распространенным проявлениям следует отнести анемию, депрессию и непереносимость со стороны ЖКТ. Реакции, чаще всего требовавшие отмены лекарственного лечения, включали в себя анемию и желудочно-кишечную непереносимость. С точки зрения исходов лечения ТБ, последние распределялись следующим образом: излечено – 11 (21%), умерли – 31 (57%), отрыв от лечения – 7 (14%), и по 1 человеку было в каждой из таких категорий, как неэффективное лечение, продолжение терапии и перевод в другое учреждение, регион. По окончании курса лечения нам удалось уточнить статус всех пациентов, за исключением одного случая. Среди 21 выжившего после прохождения терапии мы не наблюдали рецидивов, а из 4 умерших больных 3 человека скончались после отрыва от лечения и еще один после перевода в другое учреждение. Медианное время до наступления летального исхода составило 7,3 месяца (при МКД 2,614,4). На рис. 2 изображена кривая выживаемости Каплана-Мейера на уровне когорты. Из 35 смертей 21 (60%) человек умер по причине ТБ, 7 (20%) – от ВИЧ-инфекции, 2 – от пневмонии, 1 – из-за травмы, остальные причины смерти были неизвестны. Прогностические факторы времени до наступления смерти Пять индивидуумов не были учтены при проведении анализа прогностических факторов смертности ввиду летального исхода в день начала курса лечения по поводу МЛУ-ТБ (n = 1) или из-за недостающей начальной даты прохождения ВААРТ (n = 4). По группе из оставшихся 47 человек такие факторы, как ВААРТ, исходная масса тела ниже медианного значения с учетом половой принадлежности, депрессия, ТБ центральной нервной системы и устойчивость к пяти или более препаратам, – позволяли предсказывать время до наступления смерти при P < 0,20 по данным двухмерного анализа. Согласно многофакторному анализу, исходная масса тела ниже медианного значения с учетом половой принадлежности служила прогнозом трехкратного повышения коэффициента смертности (табл. 3), и среди лиц, получавших ВААРТ, наблюдался существенно более низкий показатель смертности по отношению к тем, кто такого лечения не проходил (коэффициент опасности [HR] 0,4 при 95% доверительном интервале [ДИ] 0,2-0,9). 172 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Таблица 3. Прогностические факторы времени до наступления смерти (n = 47 998 человеко-месяцев, 30 смертей) Скорректированные* 23 (48) 0,5 (0,21,2) 30,3 (10) 1,1 (0,71,6) 0,69 Женский пол 10 (21) 0,9 (0,42,3) 0,89 Прием наркотиков когда-либо (n = 44) 16 (36,4) 0,6 (0,31,3) 0,21 Депрессия 16 (34,0) 1,9 (0,93,9) 0,09 Исходная масса тела <медианы‡ 41 (44) 2,6 (1,25,4) 0,01 Оппортунистическая инфекция ЦНС в анамнезе 5 (11) 1,3 (0,44,2) 0,70 Только ТБЛ 24 (51) 0,7 (0,31,4) 0,30 Двусторонний кавернозный ТБЛ 16 (34) 1,1 (0,52,3) 0,81 ТБ ЦНС 9 (19) 1,9 (0,84,3) 0,13 Возраст† P Получение ВААРТ (разное по времени) HR (95%ДИ) n (%) P Переменная HR (95%ДИ) Нескорректированные 0,12 0,4 (0,20,9) 0,03 3,1 (1,56,7) 0,004 менной в пределах ≥10%. Кроме того, результаты оставались неизменными в рамках анализа чувствительности, в связи с проведением которого мы произвольно внесли недостающие величины по количеству клеток CD4 и представили его в виде линейной переменной (результаты не приведены). Поэтому в структуру окончательной многофакторной модели были включены только такие переменные, как ВААРТ и исходная масса тела ниже медианного значения с учетом половой принадлежности. Результаты проведенных дополнительных анализов чувствительности согласовывались с теми, что были получены после основного анализа. Когда мы делали предположение о том, что в случае четырех индивидуумов без указанной точной даты начала прохождения ВААРТ, но получавших ВААРТ в течение всего периода последующего наблюдения, ВААРТ ассоциировалась с половиной коэффициента смертности по сравнению с отсутствием ВААРТ (HR 0,5 при 95%ДИ 0,2–1,0; P = 0,05). Когда же мы допускали, что эти лица никогда не приступали к ВААРТ в период последующего динамического наблюдения, то ВААРТ ассоциировалась с 33% от коэффициента смертности по сравнению с отсутствием ВААРТ (HR 0,3 при 95%ДИ 0,1–0,8; P = 0,01). ДИСКУССИЯ Устойчивость к 0,5 ≥5 препаратам 17 (36) (0,20,13 на начальном 1,2) этапе *Скорректированы по другим приведенным переменным. †Непрерывная переменная, дается среднее (среднеквадратическое отклонение); индекс HR ассоциируется с 10-летним увеличением возраста. ‡Медиана, женщины: 47,5 кг.; медиана, мужчины: 58 кг. HR = коэффициент опасности; ДИ = доверительный интервал; ВААРТ = высокоактивная антиретровирусная терапия; ЦНС = центральная нервная система; ТБ = туберкулез. После корректировки этих двух прогностических факторов ни одна из других переменных (депрессия, ТБ центральной нервной системы и устойчивость к >5 препаратам) не оказывалась статистически значимым предиктором времени до наступления смерти при P < 0,05. Учет количества клеток CD4 в окончательном варианте модели не менял оценочное воздействие той или иной пере- В представленной когорте из 52 ВИЧпозитивных пациентов из Перу, получавших лечение по поводу МЛУ-ТБ наряду с доступностью ВААРТ, 57% испытуемых умерли во время лечения ТБ, и медианное время до наступления смерти в этом случае составило 7,3 месяца. Полученные нами результаты вписываются в широкий диапазон выживаемости, отмеченной в других когортах. Медианная выживаемость по другим когортам больных МЛУ-ТБ с коинфекцией ВИЧ колеблется в широких пределах. В отношении когорт, которых лечили в начале 1990-х годов в городе Нью-Йорке при последующем динамическом наблюдении в течение 11-25 месяцев, зарегистрированные показатели медианной выживаемости варьировали в диапазоне от 6 до 14 месяцев, а коэффициенты смертности – от 34% до 72%.9,10,12,14,16,18 В эпоху после появления ВААРТ, по данным Seung et al., смертность составила 32% среди 56 ВИЧ-позитивных лиц, проходивших курс лечения по поводу МЛУ-ТБ в Лесото при медианном периоде последующего наблюдения продолжительностью 252 дня.29 Из этого числа заболевших примерно половина получала ВААРТ до начала курса лечения ТБ, а другая половина приступила к ВААРТ вскоре после начала терапии по поводу МЛУ-ТБ. Описание когорты больных МЛУи ШЛУ-ТБ из Южной Африки было представлено Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 173 Gandhi et al., и из указанного числа пациентов более 90% оказались ВИЧ-позитивными.30 Однолетняя смертность среди заболевших соответственно равнялась 71% от МЛУ- и 83% от ШЛУ-ТБ при наступлении большинства смертей в течение 30 дней от срока постановки диагноза. Лишь немногие из этих пациентов получали ВААРТ (соответственно 15% и 22% в когортах больных МЛУ- и ШЛУ-ТБ), и показатель выживаемости не был стратифицирован по факту получения ВААРТ. евременное начало ВААРТ может играть еще более важную роль у таких пациентов ввиду пониженной результативности лечения доступными противотуберкулезными препаратами. Несмотря на то, что врачи могут неохотно соглашаться на назначение ВААРТ больным МЛУ-ТБ, мы убеждены, что риск избыточной смертности, по-видимому, перевешивает потенциально опасные для жизни осложнения, вызываемые синдромом иммуновостановительной терапии и/или токсичностью препаратов.34 Мы пришли к выводу, что ВААРТ обладает защитным эффектом по отношению к смертности среди пациентов, проходящих курс лечения по поводу МЛУ-ТБ. Полученные нами результаты перекликаются с теми, которые были опубликованы Waisman et al. в итоге сравнения исходов лечения 48 больных МЛУ-ТБ из Аргентины с сочетанной инфекцией после предоставления возможности пройти курс ВААРТ для 43 индивидуумов с коинфекцией, проходивших лечение на этапе до внедрения ВААРТ. Уровень смертности среди заболевших до появления ВААРТ составлял 91% по сравнению с 31%, когда ВААРТ стала доступной. После наступления эпохи ВААРТ средняя продолжительность выживаемости среди умерших повысилась и колебалась в пределах от 9 до 16 месяцев.17 Авторы связывали падение уровня смертности со стремлением клиницистов назначать курс ВААРТ в самые сжатые сроки от начала лечения МЛУ-ТБ. Классификация ВААРТ с позиции меняющейся во времени переменной представляется предпочтительной по сравнению с ее классификацией как статической переменной «всегда в сравнении с никогда», что ассоциировалось с общепринятым подходом в рамках ранее проводившихся исследований ВААРТ и смертности.25,31 Подход с точки зрения «всегда в сравнении с никогда» может переоценивать защитный эффект от ВААРТ, так как в отношении тех лиц, которые остались живы ко времени начала ВААРТ, человеко-время до начала проведения ВААРТ ошибочно классифицируется как «экспонированный к АРТ». Неверная классификация этого параметра свободного от смертности человеко-времени до включения в группу по экспозиции к ВААРТ будет, скорее всего, преувеличивать роль защитного воздействия на смертность. Такие осложнения, как сыпь, нейропатия, гепатотоксичность, судороги и нефротоксичность, судя по всему, наблюдались чаще в нашей когорте по сравнению со сводными данными, опубликованными в результате ведения главным образом ВИЧ-отрицательных когорт.35 Избыточная токсичность режима лечения противотуберкулезными препаратами первого ряда и тиацетазоном среди контингентов с коинфекцией ВИЧ, включая проявления гепатотоксичности и периферической нейропатии, достаточно хорошо описаны.36-38 Возникновение НП нередко бывает сложно окончательно связать с конкретной причиной. Многие НП могут быть обусловлены частично совпадающими токсическими эффектами как от лечения противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами, так и от профилактического лечения или терапии по поводу других оппортунистических инфекций; связанными со СПИДом осложнениями, усугубляющими течение нейропатии, нефропатии и гепатита; и связанными с ВИЧ нарушениями регулирования иммунной системы, повышающими предрасположенность к реакциям гиперчувствительности.39 Свежие фактические данные о результатах лечения индивидуумов противотуберкулезными препаратами первого ряда были положены в основу рекомендаций ВОЗ, согласно которым ВААРТ следует начинать независимо от количества клеток CD4, как только становится известно, что лечение ТБ хорошо переносится .32,33 Мы согласны с этими рекомендациями, если речь идет о ведении случаев лекарственно-устойчивого ТБ, и считаем, что сво- Полученные нами данные имеют целый ряд важных ограничений. Это ретроспективное исследование, которое опиралось на рутинно собираемые клинические данные. Не исключено, что некоторые НП, клинические состояния или сопутствующие заболевания не нашли своего отражения в историях болезни и поэтому предположительно не учитывались при анализе данных. Вероятным последствием такой ситуации могла оказаться неполная отчетность по этим проявлениям и пониженная статистическая мощность многофакторных анализов. Во-вторых, мы приступили к последующему динамическому наблюдению за этой когортой одновременно с началом лечения по поводу МЛУ-ТБ, и, следовательно, у нас не было данных, на основании которых мы бы учитывали последствия отсроченного начала лечения МЛУ-ТБ. Поскольку мы не располагали данными о времени, прошедшем от постановки диагноза МЛУ-ТБ до начала лечения по поводу МЛУ-ТБ, мы не можем исключить систематической ошибки по показателю выживаемости. В целях решения этого вопроса мы исклю- 174 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” чили один случай очень ранней смерти, который имел место в первый день начала лечения МЛУ-ТБ, так как летальные исходы на раннем этапе нередко ассоциируются с отсрочками в постановке диагноза. Несмотря на то, что мы также не стали учитывать четыре случая прохождения ВААРТ в анамнезе, по которым не была известна точная дата начала лечения, результаты проведения анализа чувствительности с включением этих лиц были аналогичными. И наконец, небольшой размер нашей выборки ограничивал статистическую мощность исследования с точки зрения выявления связей по некоторым прогностическим факторам и, возможно, помешал нашему стремлению адекватно скорректировать потенциальные искажения (то есть количество клеток CD4). Следует отметить, что соответствующая корректировка по количеству клеток CD4, по-видимому, позволила бы усилить наблюдаемую связь между ВААРТ и временем до наступления смерти. Невзирая на эти ограничения, это исследование демонстрирует порядок ведения и исходы лечения когорты индивидуумов с диагнозом МЛУ-ТБ и ВИЧ в условиях дефицита ресурсов. На основании нашего опыта и данных ведения других когорт мы отстаиваем идею агрессивного лечения и, в частности, скорейшего начала эмпирической терапии, а не занятие выжидательной позиции до подтверждения лекарственной устойчивости, а также являемся сторонниками по возможности скорейшего начала ВААРТ независимо от количества CD4лимфоцитов и статуса конверсии результатов культурального исследования. Выражение признательности Авторы хотели бы поблагодарить сотрудников НПО «Socios En Salud» и «Партнеры во имя здоровья» за то, что это исследование стало возможным. Нам бы также хотелось выразить благодарность пациентам, членам их семей и медработникам на местах. Мы признательны T Cohen за его замечания по тексту предыдущего варианта этой рукописи. Библиография 1. Farge D, Porcher R, Antoun F, et al. Tuberculosis in European cities: establishment of a patient monitoring system over 10 years in Paris, France. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 992-998. 2. Blöndal K. Barriers to reaching the targets for tuberculosis control: multidrug-resistant tuberculosis. Bull World Health Organ 2007; 85: 387-394. 3. Laserson K F, Wells C D. Reaching the targets for tuberculosis control: the impact of HIV. Bull World Health Organ 2007; 85: 377-381; discussion 82-86. 4. Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. infection and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86-S107. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2011. Frieden T R, Munsiff S S, Ahuja S D. Outcomes of multidrug-resistant tuberculosis treatment in HIVpositive patients in New York City, 1990-1997. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 116. Anunnatsiri S, Chetchotisakd P, Wanke C. Factors associated with treatment outcomes in pulmonary tuberculosis in northeastern Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2005; 36: 324-330. Franzetti F, Gori A, Lemoli E, et al. Outcome of multidrug-resistant tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 1999; 29: 553-560. Mannheimer S B, Sepkowitz K A, Stoeckle M, Friedman C R, Hafner A, Riley L W. Risk factors and outcome of human immunodeficiency virus-infected patients with sporadic multidrugresistant tuberculosis in New York City. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1: 319-325. Park M M, Davis A L, Schluger N W, Cohen H, Rom W N. Outcome of MDR-TB patients, 1983-1993: prolonged survival with appropriate therapy. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 317-324. Quy H T, Cobelens F G, Lan N T, Buu T N, Lambregts C S, Borgdorff M W. Treatment outcomes by drug resistance and HIV status among tuberculosis patients in Ho Chi Minh City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 45-51. Salomon N, Perlman D C, Friedmann P, Buchstein S, Kreiswirth B N, Mildvan D. Predictors and outcome of multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1995; 21: 1245-1252. Shah N S, Pratt R, Armstrong L, Robison V, Castro K G, Cegielski J P. Extensively drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-2007. JAMA 2008; 300: 2153-2160. Telzak E E, Chirgwin K D, Nelson E T, et al. Predictors for multidrug-resistant tuberculosis among HIVinfected patients and response to specific drug regimens. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 337-343. Temple B, Ayakaka I, Ogwang S, et al. Rate and amplification of drug resistance among previously-treated patients with tuberculosis in Kampala, Uganda. Clin Infect Dis 2008; 47: 11261134. Turett G S, Telzak E E, Torian L V, et al. Improved outcomes for patients with multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1995; 21: 1238-1244. Waisman J L, Palmero D J, Alberti F A, Gurtubay J L G, Francos J L, Negroni R. Improved prognosis in HIV/AIDS related multi-drug resistant tuberculosis patients treated with highly active antiretroviral therapy. Medicina 2001; 61: 810-814. [Spanish] Munsiff S S, Ahuja S D, Li J, Driver C R. Publicprivate collaboration for multidrug-resistant tuberculosis control in New York City. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 639-648. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 175 19. World Health Organization. WHO Report 2010. Global tuberculosis control. WHO/HTM/TB/2010.7. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. 20. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. UNAIDS Epidemiological Fact Sheet: Peru. Geneva, Switzerland: UNAIDS/World Health Organization, 2010. 21. World Health Organization. Anti-tuberculosis resistance in the world. Report No. 4. WHO/HTM/ TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008. 22. Suárez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility and cost-effectiveness of standardised secondline drug treatment for chronic tuberculosis patients: a national cohort study in Peru. Lancet 2002; 8: 1980-1989. 23. World Health Organization. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: treatment guidelines for a public health approach. Geneva, Switzerland: WHO, 2002. 24. World Health Organization. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: treatment guidelines for a public health approach. Geneva, Switzerland: WHO, 2004. 25. Sanguanwongse N, Cain K P, Suriya P, et al. Antiretroviral therapy for HIV-infected tuberculosis patients saves lives but needs to be used more frequently in Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 181-189. 26. Dheda K, Shean K, Zumla A, et al. Early treatment outcomes and HIV status of patients with extensively drug-resistant tuberculosis in South Africa: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 1798-1807. 27. Sungkanuparph S, Eampokalap B, Chottanapund S, Thongyen S, Manosuthi W. Impact of drugresistant tuberculosis on the survival of HIVinfected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 325-330. 28. Jeon D S, Kim D H, Kang H S, et al. Survival and predictors of outcomes in non-HIV-infected patients with extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 594600. 29. Seung K J, Omatayo D B, Keshavjee S, Furin J J, Farmer P E, Satti H. Early outcomes of MDR-TB treatment in a high HIV-prevalence setting in Southern Africa. PLoS ONE 2009; 4: e7186. 30. Gandhi N R, Shah N S, Andrews J R, et al. HIV co-infection in multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis results in high early mortality. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 80-86. 31. Manosuthi W, Chottanapand S, Thongyen S, Chaovavanich A, Sungkanuparph S. Survival rate and risk factors of mortality among HIV/ tuberculosis-coinfected patients with and without antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43: 42-46. 32. Karim S S A, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010; 362: 697706. 33. World Health Organization. Rapid advice: 34. 35. 36. 37. 38. 39. antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. Rojas C, Solari L, Herrera C, et al. Challenges of diagnosis and management of tuberculosis and HIV co-infection in resource-limited settings: a case report from Lima, Peru. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2008; 7: 232-237. Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1382-1384. Ipuge Y A, Rieder H L, Enarson D A. Adverse cutaneous reactions to thiacetazone for tuberculosis treatment in Tanzania. Lancet 1995; 346: 657-660. Marks D J, Dheda K, Dawson R, Ainslie G, Miller R F. Adverse events to anti-tuberculosis therapy: influence of HIV and antiretroviral drugs. Int J STD AIDS 2009; 20: 339-345. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line anti-tuberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7. Smith K J, Skelton H G, Yeager J, Ledsky R, Ng T H, Wagner K F. Increased drug reactions in HIV-1positive patients: a possible explanation based on patterns of immune dysregulation seen in HIV-1 disease. The Military Medical Consortium for the Advancement of Retroviral Research (MMCARR). Clin Exp Dermatol 1997; 22: 118-123. 176 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” INT J TUBERC LUNG DIS 15(4):431–432 © 2011 The Union doi:10.5588/ijtld.10.0654 Контраргумент Туберкулез и бедность: что делается на этот счет В номере этого Журнала за октябрь 2010 г. Benatar и Upshur выдвигают немало важных доводов в пользу того, что существует непосредственная связь между туберкулезом (ТБ) и бедностью, и что необходимо вплотную заниматься проблемой нищеты как одной из основных причин глобальной эпидемии ТБ.1 Они также высказывают критические замечания в адрес Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за то, что Организация не ставит во главу угла борьбу с бедностью в качестве неотъемлемой части мероприятий в рамках противотуберкулезной работы, и отмечают, что в документах ВОЗ не прослеживается систематический и вполне определенный акцент на проблему бедности в связи с противодействием ТБ. Мы согласны с тем, что необходимо предпринять дополнительные усилия в стремлении решить проблему бедности как одну из ведущих причин ТБ, и нам бы хотелось подчеркнуть, каким образом, вопреки впечатлению от высказываний Benatar и Upshur, ВОЗ на примере нескольких важнейших директивных документов и научных публикаций уже со всей очевидностью определила необходимость таких действий и целенаправленного реагирования. По инициативе ВОЗ в 2005 г. была учреждена Комиссия по социальным детерминантам здоровья (CSDH) для получения фактических данных и разработки методических рекомендаций о том, что может быть сделано в интересах утверждения принципа справедливости в отношении здоровья, так как даже в более благополучных странах показатели состояния здоровья следуют за социальным градиентом.2 В подготовленных Комиссией основных директивных документах, в частности, приведены примеры того, как добиваться положительных изменений в состоянии здоровья и соблюдении принципа справедливости в отношении здоровья в целом ряде стран, находящихся на разных стадиях своего развития.2,3 Выступая по поводу учреждения CSDH, Генеральный директор ВОЗ отметила, что «… исследования…показывают, что даже при незначительном перераспределении дохода посредством системы прогрессивного налогообложения и целевых программ социальных мероприятий можно добиться очень многого в плане сокращения масштабов бедности».4 Оценка факторов риска и социальных детерминант ТБ, проведенная специалистами Департамента ВОЗ «Остановить ТБ» (STB) в рамках деятельности CSDH, позволяет сделать вывод о том, что политические долгосрочные обязательства как первый элемент Стратегии «Остановить ТБ» должны включать в себя приверженность правительств идее нейтрализации факторов, подпитывающих эпидемию ТБ.5 Специалисты Департамента STB разработали руководство для Национальных программы борьбы с туберкулезом «Решение проблемы бедности в свете борьбы с ТБ» (Addressing poverty in TB control), которое включает в себя раздел, касающийся содействия выполнению задач сокращения масштабов бедности,6 а также осудили практику несения огромных расходов бедными слоями населения, когда возникает необходимость в оказании фтизиатрической помощи7 и медобслуживании в целом. В журнальных статьях, которые проходят внешнее рецензирование и авторами которых являются сотрудники Департамента STB,8-11 находит свое отражение политика ВОЗ, направленная на поиск путей решения проблемы бедности. Примечательно, что в одной из последних статей, посвященной обсуждению будущего противотуберкулезной работы, делается вывод об основной направленности борьбы с ТБ, которая должна включать в себя меры в отношении непосредственных факторов риска и основополагающих социальных детерминант здоровья (напр., бедности и неудовлетворительных бытовых и производственных условий).12 Авторы статьи отмечают следующее: «Очевидной представляется необходимость как в профилактических вмешательствах на уровне общественного здравоохранения в целях противодействия конкретным факторам риска по ТБ, так и в принятии на высоком уровне политических решений в целях сокращения масштабов бедности, а также поощрения социальной защищенности, образования и собственной активности людей». Силами ВОЗ было также разработано руководство по этическим принципам лечения ТБ и борьбы с ним,13 в котором говорится об ответственности сектора здравоохранения за пропаганду идеи охвата социальных детерминант, в том числе проблемы бедности. Benatar и Upshur, комментируя состоящий из восьми шагов План действий «Остановить ТБ», утверждают, что проблема бедности не обозначена в нем со всей очевидностью. ВОЗ не имеет Плана действий «Остановить ТБ», и шаги, которые в нем обозначены в виде плана, не реализуются в рамках Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 177 политики ВОЗ. Вызывает беспокойство тот факт, что ни авторы статьи, ни рецензенты не обратили внимания на эту неточность. Вместе с тем, в основе стратегии «Остановить ТБ» лежат шесть слагаемых, охватывающих тематику бедности и социальных детерминант в качестве жизненно важной составной части глобальной борьбы с ТБ в свете укрепления систем здравоохранения в целом.14 Озвученный в Пекине призыв к конкретным действиям в борьбе с ТБ и лечении заболевших со всей очевидностью говорит о том, что профилактические вмешательства, касающиеся социальных детерминант ТБ, должны стать неотъемлемой частью широкомасштабных инициатив, которые не только ориентированы на систему здравоохранения, но и распространяются на другие направления проводимой политики.15 В резолюции по профилактике лекарственно-устойчивых форм ТБ, принятой на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (ВАЗ) в 2009 г., отмечено, что стратегии борьбы с ТБ должны быть нацелены на широкий спектр факторов, в том числе на социальные детерминанты здоровья.16 Более того, и в резолюции ВАЗ от 2009 г., и в Пекинском призыве к действиям подчеркивается необходимость достижения всеобщего охвата медицинским обслуживанием, а в резолюции ВАЗ WHA58.33 об устойчивом финансировании здравоохранения, всеобщем охвате и медико-социальном страховании «государствам-членам предлагается … планировать переход ко всеобщему охвату своих граждан, с тем чтобы содействовать удовлетворению потребностей населения в медико-санитарной помощи и повышению его качества, сокращению масштабов бедности…».17 Необходимо добиваться большего, чтобы выявлять, внедрять и поощрять осуществление комплексных подходов к организации борьбы с ТБ и другими болезнями посредством стратегий снижения бедности и стимулировать развитие сообществ. ВОЗ участвует в работе международного партнерства в области здравоохранения и через учреждения системы Организации Объединенных Наций на страновом уровне в оказании поддержки при осуществлении повестки дня в области развития в целом, а также национальных планов действий, являющихся неотъемлемой частью стратегий развития. ВОЗ и, в частности его Департамент «Остановить ТБ», будут и впредь призывать к практическим действиям со стороны лиц, определяющих политику как внутри систем здравоохранения, так и за их пределами в целях утверждения принципов справедливости в отношении здоровья и содействия борьбе с бедностью. Мы поддерживаем усилия наших партнеров и восхищаемся их устремлениями привлечь внимание к необходимости принятия глобальных совместных мер, чтобы ослабить порочную взаимосвязь между бедностью и нездоровьем. Наши цели остаются неизменными: права человека, справедливость в отношении здоровья и ликвидация ТБ во всем мире. Мы приветствуем возможность работать совместно с другими ради достижения этих общих целей. Во имя приближения намеченных целей сотрудники ВОЗ координируют выпуск тематического номера по проблемам ТБ, социальным детерминантам и этическим аспектам, который вскоре появится на страницах этого Журнала. J. CRESWELL E. JARAMILLO K. LONNROTH D. WEIL M. RAVIGLIONE Департамент «Остановить ТБ» Всемирная организация здравоохранения Женева, Швейцария эл. почта: creswellj@who.int Специальная оговорка: Все авторы являются штатными сотрудниками ВОЗ. Ответственность за взгляды, выраженные в этой публикации, несут сами авторы, и эти мнения необязательно отражают решения или официальную политику ВОЗ. Библиография 1. Benatar S R, Upshur R. Tuberculosis and poverty: what could (and should) be done? Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1215-1221. 2. Commission on Social Determinants of Health. Closing the gap in a generation: health equity through action on the social determinants of health. Final Report of the Commission on Social Determinants of Health. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2008. 3. Blas E, Sivasankara A K, eds. Priority public health conditions: from learning to action on social determinants of health. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2010. 4. Launch of the final report of the Commission on Social Determinants of Health. Speech by Dr Margaret Chan, Director-General of the WHO. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2008. http://www.who.int/dg/ speeches/2008/20080828/en/index.html Accessed September 2010 5. Lönnroth K, Jaramillo E, Williams B G, Dye C, Raviglione M. tuberculosis: the role of risk factors and social determinants. In: Blas E, Sivasankara A K, eds. Priority public health conditions: from learning to action on social determinants of health. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2010. 6. World Health Organization. Addressing poverty in TB control. Options for National TB Control Programmes. WHO/HTM/TB/2005.352. Geneva, 178 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Switzerland: WHO, 2005. http://www.who.int/ tb/challenges/poverty/en/index.html Accessed September 2010. World Health Organization. Engaging all health care providers in TB control: guidance on implementing public-private mix approaches. WHO/HTM/TB/2006.360. Geneva, Switzerland: WHO, 2006. Hanson C, Floyd K, Weil D. Tuberculosis in the poverty alleviation agenda. In: Raviglione M, ed. TB: a comprehensive international approach. New York, NY, USA: Informa Healthcare, 2006: pp 10971114. Lönnroth K, Williams B G, Stadlin S, Jaramillo E, Dye C. Alcohol use as a risk factor for tuberculosis – a systematic review. BMC Public Health 2008; 8: 289. Lönnroth K, Jaramillo E, Williams B G, Dye C, Raviglione M. Drivers of tuberculosis epidemics: the role of risk factors and social determinants. Soc Sci Med 2009; 68: 2240–2246. Lönnroth K, Williams B G, Cegielski P, Dye C. A consistent log-linear relationship between tuberculosis incidence and body-mass index. Int J Epidemiol 2010; 39: 149-155. Lönnroth K, Castro K G, Chakaya J M, et al. Tuberculosis control and elimination 2010–50: cure, care, and social development Lancet 2010; 375: 1814-1829. World Health Organization. Stop TB Department. Ethical issues in tuberculosis care and control. Geneva, Switzerland: WHO. http://www.who. int/tb/challenges/mdr/ethics/en/index.html Accessed September 2010 World Health Organization. Stop TB Strategy: vision, goal, objectives and targets. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www.who.int/ tb/strategy/stop_tb_strategy/en/index.html Accessed September 2010. World Health Organization. The Beijing ‘call for action’ on tuberculosis control and patient care: together addressing the global M/XDR-TB epidemic. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http:// www.who.int/tb_beijingmeeting/media/en_call_ for_action.pdf Accessed September 2010. World Health Organization. 2009 World Health Assembly Resolution, WHA62.15. Prevention and control of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. http://apps.who.int/ gb/ebwha/pdf_files/WHA62-REC1/WHA62_REC1en-P2.pdf Accessed September 2010 World Health Organization. 2005 World Health Assembly Resolution, WHA58.33. Sustainable health financing, universal coverage and social health insurance. Geneva, Switzerland: WHO, 2005. http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/ WHA58/WHA58_33-en.pdf Accessed September 2010 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 179 INT J TUBERC LUNG DIS 15(9):1271–1278 © 2011 The Union Переписка Переписка Реактивация или реинфекция? Является ли заболевание туберкулезом (ТБ) у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), результатом реактивации или реинфекции, – этот вопрос представляет собой не только существенный научный интерес, но и имеет большое значение с позиции общественного здоровья. Houben et al. предлагают вниманию читателей полезное резюме и анализ доступных литературных источников по молекулярной эпидемиологии в поддержку поиска ответа на этот вопрос,1 однако это может и не пролить дополнительный свет на комплексный характер взаимосвязей между ТБ и ВИЧ. Основная доля случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ может быть следствием реинфекции в регионах с высокой распространенностью ТБ в период проведения анализируемых исследований, но данные наблюдений могут оказаться не обобщаемыми, а сделанные на их основании выводы могут не сохранить свою актуальность даже в тех территориях, где проводились такие исследования. Вероятность постановки ВИЧ-инфицированному лицу диагноза ТБ вследствие либо реинфекции, либо реактивации будет зависеть от степени подавления иммунного ответа, статуса туберкулезной инфекции и локальной распространенности заболевания ТБ. Различия в рентгенологических, клинических, микробиологических и гистологических характеристиках ТБ при высоком и низком количестве клеток CD4 уже были обстоятельно описаны,2 причем из исследований ТБ, связанного с вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) на животных моделях макак,3 а также на основании фактических данных терапии блокаторами фактора некроза опухоли4 известно, что реактивация латентной формы ТБ возникает на раннем этапе после иммуносупрессии. Расхождения в частоте возникновения заболевания ТБ, наблюдаемые вскоре после инфицирования ВИЧ, могут быть результатом реактивации,5 а в территориях с низкой распространенностью, где последующая реинфекция менее вероятна, большинство случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ будет связано с реактивацией, как и предполагалось в более ранних по срокам исследованиях, упомянутых в этой статье. В изученных территориях с высоким бреме- нем болезни важная роль отводится активному выявлению случаев и терапии изониазидом лиц, контактировавших с источником инфекции, но меры контроля остаются весьма проблематичными. Тем не менее вполне вероятно, что меры по расширению масштабов обследования на ВИЧ, обеспечению доступности антиретровирусных препаратов и дестигматизации ВИЧ-инфицированных в этих регионах позволят увеличить медианное количество клеток CD4, а также долю лиц, состояние которых при поступлении будет достаточно хорошим, чтобы лечение латентной инфекции и впредь являлось важным направлением работы сектора общественного здравоохранения. Исследования в области молекулярной эпидемиологии проливают дополнительный свет на естественное течение инфекции ТБ, однако для понимания сложных взаимосвязей коинфекции ВИЧ-ТБ необходимы дополнительные изыскания в территориях с низким уровнем распространенности и их повторное проведение в местах с высокой распространенностью, при этом самое пристальное внимание следует обращать на динамику количества клеток CD4, вероятность возникновения микст-инфекций и на причины, искажающие истинную картину при формировании кластеров. И, наконец, если прогрессирующая иммуносупрессия у ВИЧ-инфицированного индивида не приводит к реактивации скрытой инфекции, то возникает важный вопрос: почему нет? Не исключено, что у некоторых лиц латентно протекающая инфекция может купироваться, или, по крайней мере, такие больные могут подвергаться значительно меньшему риску реактивации. HANIF ESMAIL Кейптаунский университет Институт инфекционных болезней и молекулярной медицины Кампус медико-санитарных дисциплин Кейптаун, Южная Африка эл. почта: h.esmail@imperial.ac.uk Библиография 1. Houben R M G J, Crampin A C, Ndlovu R, et al. Human immunodeficiency virus associated tuberculosis more often due to recent infection than reactivation of latent infection. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 24-31. 2. Chamie G, Luetkemeyer A, Walusimbi-Nanteza 180 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” M, et al. Significant variation in presentation of pulmonary tuberculosis across a high resolution of CD4 strata. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 12951302. 3. Diedrich C R, Mattila J T, Klein E, et al. Reactivation of latent tuberculosis in cynomolgus macaques infected with SIV is associated with early peripheral T cell depletion and not virus load. PLoS One 2010; 5(3): e9611. 4. Wallis R S, Broder M, Wong J, Lee A, Hoq L. Reactivation of latent granulomatous infections by infliximab. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl 3): S194-198. 5. Glynn J R, Murray J, Bester A, Nelson G, Shearer S, Sonnenberg P. Effects of duration of HIV infection and secondary tuberculosis transmission on tuberculosis incidence in the South African gold mines. AIDS 2008; 22: 1859-1867. Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 181 В ответ Мы благодарим д-ра Hanif за возможность обсудить полученные нами результаты и поставленный вопрос о том, как ВИЧ сказывается на естественном течении туберкулезаТБ.1 Мы согласны с тем, что важное значение для интерпретации результатов имеют конкретные условия проведения исследования не только из-за того, что свежая инфекция будет играть более ощутимую роль в районах с более интенсивной продолжающейся циркуляцией инфекции M. tuberculosis, но еще и потому, что достоверная интерпретация данных предполагает одинаковую степень экспозиции к M. tuberculosis как среди ВИЧ-отрицательных, так и среди ВИЧ-позитивных лиц. В территориях с низким уровнем распространенности это предположение обычно не имеет силы; ВИЧ-инфекция и ТБ зачастую сосредоточены в группах населения высокого риска (напр., среди потребителей инъекционных наркотиков), и взаимосвязь между ВИЧ и ТБ вследствие недавней по времени инфекции может возникать скорее из-за более интенсивной экспозиции, чем вследствие повышенной восприимчивости. К сожалению, мы не смогли оценить варьирование степени взаимозависимости по статусу клеток CD4, поскольку такой возможности в рамках исследований не было. Согласно предположениям д-ра Hanif, не исключено, что доля заболевших под воздействием свежей инфекции будет увеличиваться сообразно степени выраженности угнетения иммунитета. Данные, собранные до начала курса антиретровирусной терапии (АРТ), были широко доступны в изучаемых регионах. Применительно к группе населения, располагающей доступом к АРТ2, взаимосвязь между патогенезом ВИЧ и туберкулеза ТБ будет меняться, хотя такой эффект может не проявляться напрямую. На фоне снижения распространенности иммуносупрессии благодаря проведению АРТ может произойти сдвиг в характеристике заболевания ближе к той, которая наблюдается у ВИЧ-отрицательных лиц, причем скопление ВИЧпозитивных пациентов в учреждениях для лечения АРТ может обусловить повышение экспозиции к инфекции M. tuberculosis, и, следовательно, доля заболевших вследствие свежей инфекции может оставаться высокой. Важно отметить, что мы не настаиваем на ВИЧ-индуцированном угнетении иммунитета как на причине реактивации латентной инфекции, а, скорее, допускаем более выраженное в пропорциональном отношении влияние свежей инфекции. Однако отсутствие ТБ у человека с ранее диагностированной инфекцией M. tuberculosis и тяжелой формой иммуносупрессии не исключает вероятности купирования инфекции. Такие механизмы, по поводу которых в последние годы были озвучены конкретные предложения, можно было бы отнести к широкому спектру проявлений иммунного ответа на инфекцию M. tuberculosis у человека.3 REIN HOUBEN MD JUDITH R GLYNN MD Отделение эпидемиологии инфекционных болезней Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон, Соединенное Королевство эл. почта: Rein.Houben@lshtm.ac.uk Библиография 1. Houben R M G J, Crampin A C, Ndlovu R, et al. HIV increases the risk of TB due to recent infection more than that due to reactivation of latent infection. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 24-31. 2. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Global report - UNAIDS report on the global AIDS epidemic. Geneva, Switzerland: UNAIDS 2010. 3. Barry 3rd C E, Boshoff H I, Dartois V, et al. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology and intervention strategies. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 845-855. TBpolicy QST.doc/Version April 2008 182 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” Лекарственная устойчивость и политика в отношении противотуберкулезных препаратов Этот опросник был составлен научными сотрудниками Монреальского института болезней органов дыхания, чтобы понять, каким образом политика в отношении противотуберкулезных препаратов (ПТП) может повлиять на развитие лекарственной устойчивости на региональном или национальном уровне. Основной упор в рамках опросника сделан на использовании комбинированных препаратов с фиксированными дозами, а также на системы распределения и обеспечения доступности ПТП через государственные или частные учреждения, включая аптечную сеть. Это поможет определить, каким образом политика нормативного контроля лекарственных средств может повлиять на особенности формирования лекарственной устойчивости. Информация, собранная в итоге обработки этого опросника, будет носить конфиденциальный характер. Во всех случаях опубликования полученных результатов идентичность лиц, заполнявших этот опросник, равно как и названия стран, не будут преданы огласке. Просьба давать короткие ответы или выбрать соответствующий ответ на каждый вопрос. Раздел 1: Лицо, участвующее в этом выборочном обследовании (на тот случай, если нам нужно будет с Вами связаться для уточнения ответов) ФИО: ______________________________________ Должность: ____________________________________ Страна: ____________________________________ Регион/провинция/штат: ________________________ Эл. почта: ______________________________________ Тел. №: ______________________________________ Раздел 2: Национальная программа борьбы с ТБ (НПТ) 1. Внедрила ли НПТ рекомендованную ВОЗ программу DOTS, включая все ее элементы? (Выберите одно) Д Если ДА: В каком году была впервые реализована программа DOTS? (Год)______ Н (____) 2. Кто (обычно) занимается лечением под прямым наблюдением (DOT)? (Выберите все правильные ответы) Сотрудники центров здоровья Д Н (__) Работники общинного уровня Д Н (__) Семья Д Н (__) Другие Д Н (__) (просьба уточнить) ________________________________________________ 3. Проходит ли в настоящее время кто-либо курс лечения по поводу МЛУ-ТБ В рамках НПТ? (Выберите одно) Д По линии секторов, не входящих в НПТ? (Выберите одно) Д Н (__) Н (__) 4. Когда рифампицин стал использоваться в рутинной практике в вашей стране? (Год) ______ Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 183 5. Как выглядит действующая в настоящее время стандартная схема лечения новых случаев в рамках НПТ? a) 2 HRZE/4HR, b) 2 HRZE/6HE или c) 2HRZE/6HTh (тиоацетазон) Если ничего из вышеназванного, просьба уточнить принятый(е) на данный момент режим(ы): ________________________________________________________________________________________ Когда НПТ внедрила действующую в настоящее время стандартную схему лечения? (Год)______ 6. Использовался ли рифампицин при ведении новых случаев с положительным мазком до внедрения в практику текущих схем лечения? (Выберите одно) Д Н (__) 7. Использовался ли рифампицин в начальной интенсивной фазе лечения? (Выберите одно) Д Н (__) 8. Использовался ли рифампицин в течение всего курса лечения? (Выберите одно) Д Н (__) 9. Как долго в общей сложности больные принимали рифампицин? ______ (месяцы) 10. Использовался ли этамбутол в фазе продолжения лечения при ведении новых случаев с положительным мазком до внедрения в практику текущих схем лечения? (Выберите одно) Д Н (__) 11. Использовался ли тиоацетазон в фазе продолжения лечения при ведении новых случаев с положительным мазком до внедрения в практику текущих схем лечения? (Выберите одно) Д Н (__) 12. Используется ли принятая в настоящее время стандартная схема 2HRZES/1HRZE/5HRE для лечения повторных случаев? (Выберите одно) Д Н (__) Если НЕТ: Что представляет собой текущая схема лечения для повторных случаев? ___________________ Раздел 3: Текущий нормативный контроль противотуберкулезных препаратов 13. Все ли ПТП закупаются и распределяются ТОЛЬКО через Национальную программу борьбы с туберкулезом (НПТ)? (Выберите одно) Д Н (__) Если ДА: С какого года проводится эта политика (полностью ли ПТП контролируются силами НПТ)? (Год)_______ 14. Пользуются ли правом прописывания ПТП/назначения лечения по поводу ТБ только специалисты НПТ? (Выберите одно) Д Н (__) Если ДА: С какого времени рецепты на ПТП стали выписывать только работники НПТ? (Год)_______ 15. Могут ли ПТП отпускаться частными (или не подчиненными НПТ) аптеками? (Выберите одно) Д Н (__) Если НЕТ: В каком году ПТП можно было в последний раз приобрести в частных аптеках? (Год)______ Проводятся ли проверки аптек на предмет отпуска ПТП, включая рифампицин? (Выберите одно) Д Н (__) 16. Могут ли ПТП отпускаться непосредственно частнопрактикующими врачами? (Выберите одно) Д Н (__) Если НЕТ: В каком году ПТП больше не прописывались или не отпускались частнопрактикующими врачами? (Год)______ 17. Должны ли пациенты платить за ПТП в рамках НПТ? Если НЕТ: В каком году ПТП стали бесплатными в секторе НПТ? (Год)______ (Выберите одно) Д Н (__) 184 Международный журнал “Туберкулез и легочные заболевания” 18. Должны ли пациенты платить за ПТП вне рамок сектора НПТ (в частном секторе)? (Выберите одно) Д Если НЕТ: В каком году ПТП стали бесплатными вне рамок сектора НПТ? (Год)______ Н (__) 19. Где производятся ПТП первого ряда, используемые в вашей стране? На территории страны ИЛИ На международном рынке (уточните ______________) 20. Если на территории страны, то измеряются ли параметры контроля качества препаратов? (Выберите одно) Д Н (__) Если ДА: С какого года началась такая практика? (Год) _________________ Кто за это отвечает? _______________________________________ С какой периодичностью это должно делаться? _______________________________ Раздел 4: Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами (КПФД) 21. Используются ли КПФД в лечении ТБ в рамках сектора НПТ? (Выберите одно) Д Если ДА: Когда началась такая практика? _________________ Используются ли КПФД для всех пациентов в рамках сектора НПТ? (Выберите одно) Д Используются ли КПФД только в начальной интенсивной фазе лечения? (Выберите одно) Д Используются ли КПФД в течение всего курса лечения? (Выберите одно) Д Н (__) Н (__) Н (__) Н (__) 22. Используются ли КПФД при лечении ТБ в вашей стране за рамками НПТ? (Выберите одно) Д Н (__) Если ДА: Прописывают ли КПФД частнопрактикующие врачи? (Выберите одно) Д Н (__) Отпускают ли КПФД частные аптеки? (Выберите одно) Д Н (__) ______________________________________________________________________ Обследование ЗАВЕРШЕНО. Благодарим Вас за помощь и за то, что Вы уделили время заполнению опросника. По окончании исследования мы пришлем Вам отчет с нашими результатами. Пожалуйста, перешлите заполненный опросник по следующему адресу эл. почты: dick.menzies@mcgill.ca а его копию по адресу: anita.paydar@mail.mcgill.ca Или же Вы можете его переправить по факсу: 1-514-843-2083 Или по обычной почте на имя Dick Menzies, MD Room K1.24, Montreal Chest Institute 3650 St. Urbain, Montreal QC CANADA H2X 2P4