Раздел Биофармация - Пятигорский медико
advertisement
ПЯТИГОРСКИЙ МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ – филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионально образования «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра технологии лекарств Л.П. Лежнева, З.Д. Хаджиева, О.В. Мичник, Л.А. Мичник, А.М. Темирбулатова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОСВОЕНИЮ ДИСЦИПЛИНЫ «ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ» ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА «ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ» (подготовка научно-педагогических кадров) НАПРАВЛЕНИЕ ПОДГОТОВКИ 33.06.01 ФАРМАЦИЯ РАЗДЕЛ: «БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ» Пятигорск 2015 1 УДК 615.012/.014(076) ББК 52.82.Я87 М 54 Рецензент: И.Н. Андреева доктор фармацевт. наук, проф. каф. ЭОЗиФ ПМФИ филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава РФ Ю.А. Морозов канд.фарм.наук. доц. каф. Фармации «СевероОсетинского государственного университета им. К.Л.Хетагурова, г. Владикавказ Л.П. Лежнева, З.Д. Хаджиева, О.В. Мичник, Л.А. Мичник, А.М. Темирбулатова М 54 Методические рекомендации по освоению дисциплины «Технология получения лекарств» Образовательная программа «Технология получения лекарств». Направление подготовки 33.06.01. Фармация. Раздел: «Биофармация как теоретическая основа разработки лекарственных форм»/Л.П. Лежнева, З.Д. Хаджиева О.В. Мичник, , Л.А. Мичник, А.М. Темирбулатова Пятигорск: ПМФИ-филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ, 2015.- 57 с. Методические рекомендации разработаны в соответствии с рабочей программой дисциплины «Технология получения лекарств» «Технология получения лекарств» и предназначены для обучающихся по образовательной программе подготовки кадров высшей квалификации «Технология получения лекарств» очной и/или заочной формы обучения. Раздел: «Биофармация как теоретическая основа разработки лекарственных форм» УДК 615.012/.014(076) ББК 52.82.Я87 Печатается по решению ЦМК ПМФИ – филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава РФ ©ПМФИ – филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ, 2015 2 Оглавление Занятие 1 Введение 4 Фармацевтические факторы и их содержание 6 Занятие 1. Фармацевтические факторы и их влияние на 47 биологическую доступность. Зависимость биологической доступности от физико – химических свойств и состояния лекарственных и вспомогательных веществ, технологических факторов условий изготовления препарата, вида лекарственной формы и пути введения (на примере мягких лекарственных форм) Занятие 2 Занятие 2. Фармацевтические факторы и их влияние на 53 биологическую доступность. Зависимость биологической доступности от физико – химических свойств и состояния лекарственных и вспомогательных веществ, технологических факторов условий изготовления препарата, вида лекарственной формы и пути введения (на примере жидких лекарственных форм) 3 ВВЕДЕНИЕ Создание новых фармацевтической скрининг, лекарственных практике связанный с включает влиянием препаратов в себя в мировой биофармацевтический фармацевтических факторов на высвобождение, фармакокинетику, фармакодинамику и токсикодинамику лекарственных веществ. Возникновение биофармации было подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, медицины, химии и других наук. В настоящее время биофармация рассматривается как научная дисциплина фармации, занимающая исследованием влияния физических и физикохимических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах, на их терапевтический эффект. Основоположниками биофармации считаются американские учёные Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят термин «биофармация», появившийся в научной фармации США в 60-х годах XX столетия и вскоре получивший всеобщее международное признание. Главной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учётом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм. Можно выделить следующие направления биофармацевтических исследований: разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга; изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм; 4 и всасывания изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации составов вспомогательных веществ и способов введения препаратов; изучение механизмов происходящих при биофармацевтических взаимодействии процессов, компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами различных клеток; разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; поиск новых модуляторов биодоступности; создание новых лекарственных биофармацевтическими обеспечивать свойствами, оптимальную форм с заданными которые биодоступность должны действующих веществ; изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов. В предлагаемых методических рекомендациях изложены методы биофармацевтической оценки различных лекарственных форм. 5 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп: 1. Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают: степень измельчения или дисперсность лекарственных веществ; полиморфизм лекарственных веществ; агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов); физико-химические свойства (pH, растворимость, оптическая активность, электропроводность, температура плавления); поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность и др.); степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе количество микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.). Измельчение лекарственных веществ Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования, но и на скорость и полноту его всасывания, концентрацию в биологических жидкостях. Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размер частиц которого заметно отличается. Например, А.И. Тенцова установила, 6 что высвобождение сульфаниламидов, преднизолона, салициловой кислоты из мазей и их всасывание через кожу находятся в прямой зависимости от размера частиц. Выбор степени измельчения лекарственного вещества д. б. обоснован. Нельзя считать оправданным стремление получить в каждом случае микронизированный порошок, поскольку в ряде ситуаций резкое уменьшение размера частиц лекарственного вещества может вызвать его инактивацию, быстрое выведение из организма или может проявиться нежелательное действие на организм, а также снижение стабильности препарата. Необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации на лекарственные препараты. Полиморфизм Представляет собой способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами. Любое лекарственное вещество в соответствующих условиях (растворитель, температура, давление и др.) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, следовательно, и другими показателями биологической доступности. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Растворимость лекарственных веществ Растворимость лекарственных препаратов зависит от их поверхностных свойств, в том числе от степени измельчения, от способа перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах – от наличия 7 вспомогательных веществ и в технологии лекарственных форм. Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются и проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности: С 1) помощью стабилизации, которая определяется ка процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе соединений. Этот процесс также называют коллоидной или сопряженной растворимостью. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей 2) (бензилбензоат, спирт бензиловый, димексид, пропиленгликоль). С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение 3) гидрофильных комплексов с органическими веществами, содержащими электронодонорные заместители – полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, мочевина, глицерин. 4) Путем образования солей и комплексов: а) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы легко растворимы в воде. б) труднорастворимые в воде основания переводят в легкорастворимые соли. 5) Синтетический способ – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: -OH, -COOH, -CH2OH и др. 2. Простая химическая модификация лекарственного вещества 8 Под термином «простая химическая модификация» лекарственных средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях (соль, основание, кислота и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Например, новокаин – основание и новокаина гидрохлорид – соль. Многочисленные клинические исследования подтвердили, что применению простых модификаций лекарственного вещества приводит к различным результатам, обусловленным фармакокинетикой. На основании биофармацевтических исследований доказано, что произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из технологических или экономических соображений, недопустима. Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов. 3. Вспомогательные вещества Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и подтвердила несостоятельность эмпирического отношения к ним. Благодаря биофармацевтическим работам установлено, что вспомогательные вещества – это не индифферентная масса, они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Основной является химическое причиной изменения взаимодействие 9 биологической активности между лекарственными и вспомогательными веществами с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Образующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества. В работах, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, проф. И.С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, изониазидом, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества ДМСО резко увеличивало скорость абсорбции действующих веществ. В связи с появлением новых основ изменилось представление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы. Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечивать всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы добиться современных требований фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к вспомогательным вещества позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. 4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм Лекарственная форма – это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, которые 10 обеспечивают оптимальное терапевтическое действие лекарственного препарата. Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Данным условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма. На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования данного фактора можно создать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен определенный фармакологический эффект: синергизм, антагонизм, потенцирование, пролонгирование, дифференцированное или направленное действие, расширение антибактериального спектра и др. При этом заданный терапевтический эффект обеспечивается не только структурой лекарственной формы, но и возможностью задействовать физиологические особенности организма. Поэтому среди современных лекарственных форм широко распространены таблетки: ретард, дурулы, сэндвичи, дуплекс, перлингвальные, сублингвальные, имплантационные и др. В зависимости от ситуации можно использовать различные ректальные формы: суппозитории сложные, полые, набухшие, ректиолы, тампоны, клизмы и др. Появились в медицинской практике и успешно применяются в фармакотерапии новые лекарственные формы на основе микро- и монокапсулирования, спансулы, депо-препараты, псевдопорошки, псевдосуспензии и др. Выбор рациональной лекарственной формы оказывает положительное влияние на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Так, замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность. Применение ректальных форм этих препаратов позволяет 11 уменьшить их дозу. Суппозиториями можно заменить введение этих препаратов в виде инъекций, так как ректальный путь введения по биодоступности приравнивается к инъекционному и позволяет не травмировать больного. Кроме того, при внутривенном пути введения препараты быстро выводятся из организма, а после ректального назначения некоторых лекарственных препаратов в виде суппозиториев и микроклизм наблюдается пролонгирование их действия. 5. Технологический процесс Биофармацевтические объяснение роли исследования технологических позволили процессов, дать способов научное получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Благодаря популярности таблеток, их преимущественному применению по сравнению с другими лекарственными формами, они стали одной из основных лекарственных форм в середине XX века и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения влияния постадийных операций на их физико-механические свойства и фармакотерапевтическую эффективность. Особенно тщательно изучены такие операции как грануляция, прессование, сушка. Теоретически рационального и опытным селективного путем подхода обоснована к необходимость использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток. В меньшей степени изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтические характеристики при получении других лекарственных форм – суспензий, эмульсий, линиментов, аэрозолей и т.д. 12 Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к определенному изменению лекарственных веществ во время обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и других воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиз, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений. Вопросами механо-химических превращений в веществе при различного рода воздействиях на него занимается новая область науки – механохимия. Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывают существенное влияние на терапевтическую активность. В основу биофармацевтических представлений положено признание биологической (медицинской) значимости всех фармацевтических факторов и рассмотрение лекарства как сложной физико-химической системы, диалектического единства лекарственных веществ и фармацевтических факторов. Достоверно установлено, что если химическая природа и доза лекарственного вещества обуславливает биологическое действие лекарства, то уровень этого действия в значительной мере зависит от фармацевтических факторов. Поэтому лекарства, содержащие равные дозы одних и тех же веществ, но различающиеся примененными при их изготовлении фармацевтическими факторами могут оказывать разный (неадекватный) терапевтический эффект. МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Мягкие лекарственные формы – лекарственные формы, состоящие из основы и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ, предназначенные для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки. 13 Основу для мягких лекарственных форм следует выбирать с учетом назначения лекарственного средства, эффективности, безопасности и биодоступности действующих веществ, совместимости компонентов лекарственного средства, реологических свойств, стабильности в течение срока годности. В качестве вспомогательных веществ для мягких лекарственных форм используют эмульгаторы типа масло/вода (м/в), эмульгаторы типа вода/масло (в/м), гелеобразователи, антимикробные консерванты, антиоксиданты, солюбилизаторы, вещества, повышающие температуру плавления и вязкость, гидрофобные растворители, вода и гидрофильные растворители, отдушки и дезодорирующие средства, регуляторы pH, красители, корригенты вкуса и ароматизаторы и др. Фармацевтические (физико-химические свойства лекарственных веществ, характер и состав основ) и биологические факторы (свойства рогового слоя и другие), оказывающие влияние на фармакокинетику лекарственных веществ в мягких лекарственных формах, действуют не изолированно друг от друга, а в тесной взаимосвязи. На скорость абсорбции лекарственных веществ из мазей непосредственно влияют коэффициент диффузии лекарственного вещества в роговом слое, распределительный коэффициент между роговым слоем и основой, концентрация растворенного лекарственного вещества в основе, доля свободного и недиссоциированного лекарственного вещества и величина поврежденной поверхности. Косвенно на скорость абсорбции влияет толщина рогового слоя. Суппозитории – твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы. Суппозитории применяют для введения в полости тела. Различают суппозитории ректальные (Suppositoria rectalia); вагинальные (Suppositoria vaginalia) и палочки – (Bacilli). 14 Местом абсорбции при ректальном употреблении является верхний отдел прямой кишки. Слизистая оболочка прямой кишки покрыта однослойным цилиндрическим эпителием, который в нижней части постепенно переходит в многослойный плоский. Эпителий содержит многочисленные клетки, заполненные слизью, образующейся из промуцина. Эпителий слизистой служит не только секретором слизи, через него проходит всасывание жидкости и различных веществ, включая лекарственные. В основном это недиссоциированные формы лекарственных веществ, которые в первую очередь проникают через слизистую оболочку. Основными условиями действия лекарственных веществ, вводимых ректально, являются высвобождение их из лекарственной формы, всасывание через биологические мембраны и транспортировка с током крови лимфы к месту воздействия. Оценка высвобождения лекарственных веществ из мягких лекарственных форм и суппозиториев определяется способностью основы высвобождать лекарственные вещества. Методы по определению высвобождения лекарственных веществ из мазевых основ можно разделить: на модельные опыты in vitro, основанные на физико-химических и микробиологических исследованиях; биологические методы in vivo, проводимые на живых организмах или изолированных органах. Результаты биологических методов не всегда воспроизводимы, поэтому для сравнительных исследований применяют опыты in vitro. Для получения сравнимых результатов необходимо поддерживать постоянную температуру, одинаковый состав опытной среды, одинаковые концентрации лекарственного вещества, использовать образцы аналогичной величины с одинаковой степенью дисперсности суспендированного или эмульгированного вещества. Физико-химические и микробиологические методы 15 К этой группе методов следует отнести метод агаровых пластинок: небольшое количество испытуемой мази наносят на агаровый гель, содержащий реактив, который образует окрашенные соединения с лекарственным веществом. По мере диффузии лекарственного вещества из мази окрашенная зона геля увеличивается. Линейными размерами этой зоны и может быть измерена степень диффузии вещества из мази. Техника проведения метода упрощается при использовании красителя в качестве диффундирующего вещества. Если вещество способно флюоресцировать, то для его идентификации применяют аппарат для флюоресцентного анализа. В том случае, если действующие вещества обладают антисептическими или бактерицидными свойствами, применяют микробиологический тест, который отличается от предыдущих методов способом идентификации. Определенное количество мази вносят в цилиндрическое отверстие, сделанное в агаре содержащем стандартную культуру микроорганизма. Микроорганизмы на питательной среде не растут там, где для них образуется минимальное тормозящее или губительное действие диффундирующего из мази вещества. Таким образом, вокруг мази образуется зона торможения, которая отсутствует при применении неподходящей мазевой основы. Диаметр или ширина зоны торможения, характеризующая степень диффузии лекарственного вещества из мазевой основы, измеряется через 24 или 48 ч инкубации чашек Петри с агаром в термостате (37°С). Время измерения зон зависит от скорости диффузии вещества. Методы прямой диффузии-мазевая основа находится в непосредственном контакте со средой (раствором, гелем и др.), в которую должно диффундировать лекарственное вещество. При применении фильтровальная бумага, хроматографического увлажненная метода раствором необходима индикатора. Мазь помещается в центре фильтровальной бумаги в небольшом цилиндре, открытом с обоих концов. Скорость диффузии определяется путем 16 измерения расстояния от наружного края мази до наружного края окрашенной зоны на фильтровальной бумаге. Сравнительно широко распространенным тестом для определения высвобождения лекарственных веществ из мазей является метод диффузии через мембрану, когда изучаемая мазь отделяется от диффузионной среды какой- либо полупроницаемой мембраной. В качестве мембраны используют различный материал (наиболее часто – целлофан). Процесс исследования: определенное количество мази помещается в камеру для диализа, которая погружается в физиологический раствор. Исследование проводится при температуре 37°C. Диффундированное лекарственное вещество определяют обычными химическими или физико-химическими методами. Чтобы приблизить условия опыта к условиям намазывания мази на кожу, используют устройство, в котором в процессе определения диффузии веществ предусматривается перемешивание мази. Для приближения опыта к биологическим условиям применяют мембраны животного происхождения (например яичная оболочка, слепая кишка ягненка, брюшина рогатого скота, кожа с затылка кролика и другие) и соответствующую среду. В процессе разработки методик с микробиологической детекцией было предложено множество вариантов усовершенствований, которые можно объединить в три типа в соответствии с тем, как вносится образец в культуру микроба, находящегося в питательной среде. Часто используемым методом является метод, при котором на полотне с культурой микроба (обычно пептоновый агар) делается небольшое круглое отверстие и заполняется пробой мази. Важно, чтобы образец находился в тесном контакте с питательной средой на всей поверхности отверстия, что надежнее достигается нанесением подогретого образца в полутвердом состоянии. При сравнении результатов надо следить за тем, чтобы высота питательной среды в чашке Петри была одинаковой, среда имела всегда одинаковый pH, и не наблюдалось разницы в содержании других веществ, внесенных в питательную среду. 17 Другой возможностью усовершенствования опытов может быть размещение образца мази в металлическом (алюминиевом) цилиндре на питательной среде. Третья возможность – это нанесение образца на бумагу (диск в диаметре до 1 см), которая кладется на твердую питательную среду. Метод окрашенных комплексов предназначен для мазей с водо- и жирорастворимыми лекарственными препаратами на эмульсионных основах. Для выбора оптимальной основы для мазей с водо- и жирорастворимыми компонентами из числа имеющихся в распоряжении эмульсионных систем используют метод окрашенных комплексов. 100 г каждой из выбираемых основ тщательно гомогенизируют с 5-10 кап. 2% водного раствора метиленового синего или 5-10 кап. 5% масляного раствора судана III. Затем выявляют наиболее интенсивную окраску сравнением с эталонами. Эталонные растворы готовят методом стандартных серий. Исходными растворами для серий разведений служат 0,02% раствор метиленового синего в воде и 0,02% раствор судана III в вазелиновом масле. Эталонные растворы помещают в одинаковые стеклянные растворы с непрозрачной задней стенкой. Сравнение производят в отраженном свете. Шкала эталонных растворов представлена в таблице 1. Таблица 1 – Шкала эталонных растворов Индекс эталона 1с 2с 3с 4с 5с 6с 7с 8с 9с 10с Эталоны синих оттенков основной раствор + вода в мл Индекс эталона 1к 2к 3к 4к 5к 6к 7к 8к 9к 10к 0,5 + 9,5 1,0 + 9,0 1,5 + 8,5 2,0 + 8,0 2,5 + 7,5 3,0 + 7,0 3,5 + 6,5 4,0 + 6,0 4,5 + 5,5 5,0 + 5,0 с – эталоны синих оттенков 18 Эталоны красных оттенков основной раствор + вазелиновое масло в мл 4,0 + 36,0 8,0 + 32,0 12,0 + 28,0 16,0 + 24,0 20,0 + 20,0 24,0 + 16,0 28,0 + 12,0 32,0 + 8,0 36,0 + 4,0 40,0 + 0,0 к – эталоны красных оттенков Методы с химической (физико-химической) детекцией При этих методах для оценки высвобождения лекарственного вещества можно наблюдать или диффузию в жировой среде, или диффузию в водной среде в форме гидрогеля, или проникание в жидкую среду. Диффузия в жировой среде (без перехода через полупроницаемую мембрану): образец мази наносится на площадь, обозначенную на фильтровальной бумаге, которая кладется на раствор, представляющий рецепторную фазу. Закрытая чашка оставляется на 4 ч в термостате при температуре 25°C. Степень диффузии вещества определяется количественно в рецепторной фазе. Другая разновидность этого метода: образец наносится на фильтровальную бумагу, помещается на дно чашки Петри, заливается, например, вазелином и оставляется на 12 ч при температуре 30°С. В вазелине определяется количество высвобожденного лекарства. Аналогичный подход существует и для веществ гидрофильного характера. В этом случае образец заливается водой. Гидрофобную мазь, можно исследовать прямой диффузией: мазь в растопленном виде наносится на водную рецепторную фазу. Диффузия в водной среде. Техника диффузии в среде в форме гидрогеля аналогична технике опытов с микробиологической индикацией на полотнах питательной среды. Гидрогель выбирается по консистенции, преимущество отдается желатиновым гидрогелям, а не агаровым. Необходим тесный контакт с гелем, поскольку фазовая реакция должна быть выразительной, а граница цветовой зоны – четкой. Недостатки: измерение диаметра окрашенной зоны сопряжено с довольно большой экспериментальной погрешностью. Рецепторная фаза может быть водной (вода, физиологический раствор, раствор Рингера, буферные растворы) или безводной. Лекарственное 19 вещество, которое в нее переходит, определяется химическими или физикохимическими, а в настоящее время, как правило, спектральными методами. Приспособления для этих опытов просты. Наиболее распространенные из них схемы представлены на рис. 1 и 2. Рисунок 1 – Устройство для исследования проникания лекарственного вещества из мази в жидкую среду: А – трубочка с образцом мази; В – рецепторная фаза; С – целлофан. Опыт проводится при температуре 37°C. Рецепторная фаза – раствор Рингера, мазь содержит красящее вещество, например метиленовый синий Рисунок 2 – Устройство для исследования проникания лекарственного вещества из мази в жидкую среду: А – камера, заполненная образцом мази; В – рецепторная фаза; С – целлофан. Камера может быть снабжена мешалкой Оценка высвобождения лекарственных форм лекарственных (РЛФ) веществ определяется из ректальных способностью основы высвобождать лекарственные вещества. Существуют два основных подхода к определению высвобождения: инструментальный (in vitro) и биологический (in vivo). Для сравнительных исследований применяют опыты in vitro, которые базируются на физико-химических и микробиологических методах. Широко применяется метод агаровых пластинок, который отличается от такового для мазей способом нанесения суппозиторной массы на агаровый гель. Для лучшего контакта с рецепторной фазой суппозитории необходимо расплавить. Степени диффузии лекарственного вещества оценивают линейными замерами окрашенной зоны. Если действующие вещества 20 обладают антисептическими или бактерицидными свойствами, применяют микробиологический тест. Также применимыми для суппозиториев являются методы прямой диффузии, диффузии через мембрану и хроматографический метод. Фармакопея СССР (изд. XI) предлагает метод Крувчинского – метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану из природных или синтетических материалов. Современные требования регламентируют для суппозиториев проведение испытаний на распадаемость и растворимость. Испытание на распадаемость позволяет определить, размягчаются или распадаются ректальные установленного или времени, если вагинальные суппозитории в течение они помещены в жидкую среду в экспериментальных условиях, указанных ниже. Считается, что образцы распались, если: 1. наблюдается полное растворение; 2. компоненты суппозитория разделились – расплавленные жировые вещества собрались на поверхности жидкости, нерастворимые частицы осели на дно, а растворимые компоненты растворились; 3. размягчение образца сопровождается заметной сменой формы, без полного разделения компонентов или отсутствием у суппозитория твердого ядра, оказывающего сопротивление давлению стеклянной палочки. Прибор (рис. 3) состоит из прозрачного стеклянного или пластмассового пустого цилиндра (1) с соответствующей толщиной стенок. Внутри цилиндра с помощью трех зажимов (2) закреплено металлическое приспособление, которое представляет собой два перфорированных диска (3) из нержавеющего металла, закрепленных на расстоянии приблизительно 30 мм друг от друга. Диаметр дисков почти равняется внутреннему диаметру цилиндра, и в каждом диске имеется 39 отверстий диаметром 4 мм. Испытания проводят, используя три таких приспособления, каждое из которых содержит отдельный образец (5). 21 Каждое приспособление помещают в резервуар 6 с терморегулирующим устройством объемом не менее 4 л, заполненный водой (7) с температурой от 36 до 37°C, и прикрывают стеклянной крышкой (4). Резервуар снабжен свободно вращающейся мешалкой и механизмом, который поддерживает его в вертикальном положении не менее чем на 90 мм ниже поверхности воды и дает возможность переворачивать его на 180°, не вынимая из воды. Три приспособления помещают одновременно в один резервуар вместимостью 12л. Рисунок 3 – Прибор для определения распадаемости суппозиториев и пессариев Методика. Три суппозитория помещают на нижний диск приспособления, который устанавливают в цилиндр прибора и закрепляют его. Прибор опускают в резервуар с водой, переворачивая каждые 10 мин. После окончания времени, указанного в общей или отдельной статье, исследуют образцы. Препарат выдерживает испытание, если все образцы распались. Различные модели приборов для определения распадаемости и растворимости суппозиториев выпускаются производителями аналитического оборудования. Например, приборы фирмы PharmaTest (Германия), модель PTS 3Е и PTS WO представлены на рисунке 4. Прибор проверки распадаемости свечей PTS 3Е позволяет проводить тестирование трех образцов. Время тестирования может быть установлено от 1 мин до 10 ч, при этом точка распадаемости фиксируется вручную. Во время 22 работы контейнер поворачивается на 180°. Прибор имеет съемные баню и держатель. Прибор для проверки растворимости свечей PTS WO работает в нормальной бане для растворения, ячейка помещается в обычный сосуд для растворения, привод мешалки соединяется с горизонтально вращающейся диализной ячейкой. Действующие составляющие диффундируют через мембрану ячейки и могут быть измерены обычным способом. Рисунок 4 – Приборы для определения распадаемости суппозиториев фирмы PharmaTest (Германия): a – модель PTS 3Е для определения распадаемости суппозиториев; б – модель PTS WO для определения растворимости суппозиториев Для испытания суппозиториев на растворимость возможно использование проточного прибора для твердых лекарственных форм, но со специальной кюветой. Цель: определение количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвободиться в среду растворения из дозированной лекарственной формы на липофильной основе. Аппарат «проточная ячейка», представленный на рисунке 5, предназначен для липофильных твердых дозированных форм, таких как суппозитории и мягкие капсулы. 23 Рисунок 5 – Схема аппарата «Проточная ячейка» Аппарат состоит из: резервуара для среды растворения, помещенного в водяную баню; водяной бани, поддерживающей температуру среды растворения в диапазоне значений (37,0 ± 0,5)°C; насоса, перекачивающего среду растворения через проточную ячейку; термостатируемой проточной ячейки с системой фильтров; устройства для отбора проб. Сама ячейка (рис. 6) состоит из трех прозрачных частей, которые вставляются друг в друга. Нижняя часть III сделана из двух сообщающихся камер, присоединенных к устройству переполнения. Рисунок 6 – Проточная кювета для липофильных твердых дозированных форм: 1 – сито с острием; 2 – капиллярная трубка; 3 – металлическая решетка Среда растворения проходит через камеру А и поднимается вверх. Движение потока в камере Б направлено вниз к маленькому отверстию, которое ведет вверх к фильтрующему устройству. Средняя часть II кюветы имеет полость, предназначенную для сбора липофильных вспомогательных веществ, которые всплывают в среде растворения. Металлическая решетка служит в качестве грубого фильтра. В верхней части I есть место, куда помещается фильтр из бумаги, стекловолокна или целлюлозы. Методика. Помещают одну единицу исследуемого препарата в камеру A. Закрывают кювету вместе с подготовленным фильтрующим устройством. В начале испытания в камере А удаляют воздух через маленькое отверстие, соединенное с фильтрующим устройством. Нагревают среду растворения до 24 подходящей температуры, учитывая температуру плавления препарата. Используя подходящий насос, пропускают с указанной скоростью (±5%) нагретую среду растворения через дно кюветы, получая непрерывный поток. Когда среда растворения начнет переливаться через край, воздух будет выходить через капилляр, и камеру Б заполняют средой растворения. Препарат распространяется через среду растворения в соответствии со своими физико-химическими свойствами. В обоснованных и разрешенных случаях испытанию могут подвергаться представительные части суппозиториев большого размера. Отбор проб производят на выходе из ячейки, при использовании как открытого, так и закрытого цикла. Количество лекарственного вещества, перешедшего в раствор за указанное время, выражают в процентах от содержания, указанного в прописи (на этикетке). ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Растворы, с биофармацевтической точки зрения, наиболее физиологичны и эффективны по сравнению с другими лекарственными формами. Лекарственные вещества, принимаемые в виде растворов, обладают хорошей биологической доступностью, то есть быстрее всасываются и скорее оказывают лечебное действие. Условием высокой эффективности лекарственного вещества является введение его в лекарственную форму в растворенном состоянии. Поэтому главное условие качества приготовляемых жидких лекарственных форм – это параметры растворимости лекарственных веществ, которые устанавливаются одновременно с изучением их фармакологической активности в различных растворителях и в определенном интервале используемых концентраций. Растворимость представляет собой обобщенную характеристику химической структуры вещества и меру его взаимодействия с растворяющей системой. В технологии лекарств она позволяет отработать принцип введения лекарственных веществ в лекарственные формы. 25 Помимо растворимости веществ, в растворах на абсорбцию влияют также состав растворителя, его рН, вязкость, поверхностное натяжение. Известно, что вода очищенная и другие растворители обладают ограниченной растворяющей способностью. Чаще всего в растворах в качестве растворителя используют воду или воду с добавлением спирта этилового, пропиленгликоля, растворимость многих растворимости используют сорастворители (мочевину, глицерина лекарственных и т.п., которые улучшают Для повышения веществ. комплексообразователи, поливинилпирролидон, солюбилизаторы, полиэтиленгликоль, многоосновные оксикислоты, диметилсульфоксид и др.). Все эти вещества оказывают непосредственное влияние на БД лекарственных веществ. Улучшая растворимость, а тем самым и абсорбцию, они улучшают БД, но могут ее и ухудшить, образуя комплексы с лекарственными веществами. Растворимость и абсорбция зависят также от рН проводника, который часто в лекарственных формах регулируется с точки зрения стабильности препарата (например, кислый рН для солей алкалоидов). Вещества, повышающие вязкость, снижают абсорбцию, поскольку транспортировка растворов с большой вязкостью в ЖКТ происходит медленнее. Для свойствами создания жидкой необходима лекарственной достаточная формы изученность с оптимальными физико-химических свойств лекарственных веществ: плотности, растворимости, смачиваемости, объемных параметров, а также их органической связи с технологическими процессами в растворах. Наиболее важными характеристиками лекарственных веществ, используемых в растворах, являются коэффициент увеличения объема (КУО) и кажущиеся мольные объемы. Необходимо учитывать, что химическая структура лекарственных веществ определяет различное взаимодействие их с дисперсионной средой и оказывает влияние на величину КУО. Так, у лекарственных веществ неорганической природы КУО в водных растворах значительно меньше, чем у органических. Неорганические молекулы 26 компактны и лучше приспосабливаются к структуре растворителя. Из солей однозарядных катионов только аммония хлорид можно приравнять по величине КУО к органическим веществам, что обусловлено объемом его молекулы. Немало неорганических кристаллизационную обезвоженными воду. У препаратами лекарственных веществ кристаллогидратов значения КУО по выше содержат сравнению на с величину, приближающуюся к массе воды. Весьма интересно влияние функциональных химических групп на КУО. Так, замещение водорода аминогруппы на метильные группы приводит к существенному увеличению гидрофобности лекарственного препарата и соответственно к увеличению КУО. Например, за счет аминогруппы, расположенной в пара- положении КУО натрия салицилата отличается от КУО натрия п-аминосалицилата на 9,2%. Увеличение числа гидроксильных групп в бензольном кольце приводит к повышению гидрофильности, уменьшению КУО. Так, у резорцина он на 11,9, у гидрохинона на 15,9, у танина на 20,7% ниже, чем у фенола. Если лекарственный препарат является комплексным, то величина КУО зависит преимущественно от того компонента, который находится в препарате в превалирующем (преобладающем) количестве. Так, в сухих экстрактах в качестве разбавителей содержится сахар молочный. Именно этим обстоятельством можно объяснить близость значений КУО с сахарами, несколько сниженных за счет экстрактивных веществ. Определенная зависимость значений КУО и структуры лекарственных веществ наблюдается и в других растворителях (спиртовых, масляных). Различные лекарственные вещества имеют различные КУО, которые должны учитываться при приготовлении жидких лекарственных форм. Наиболее широко КУО используются в аптечной практике для расчета количества растворителя при массообъемном приготовлении сложных жидких лекарственных форм. Главными объемными характеристиками растворов являются: 27 кажущиеся мольные объемы pacтворенного вещества; парциальные избыточные объемы; парциальные предельные мольные объемы. Величины кажущихся мольных объемов находятся в зависимости от химической структуры лекарственных веществ и тесно связаны с плотностью растворов и величинами КУО. Кажущиеся растворителями, мольные могут объемы, получаемые свидетельствовать о с механизме различными растворения изучаемых лекарственных веществ, что является важным процессом при разработке рациональной технологии растворов. При разработке оптимального состава и технологии растворов для ускорения процесса растворения лекарственных веществ применяют либо простые технологические операции (нагревание, предварительное измельчение, перемешивание), либо более сложные приемы (использование сорастворителей, комплексообразователей, солюбилизаторов и др.), что в конечном итоге способствует улучшению БД растворов – как лекарственной формы. Жидкие гетерогенные системы Абсорбция лекарственных веществ, применяемых в форме эмульсий и суспензий, протекает в основном в верхней части тонкой кишки, поскольку для абсорбции из желудка они не обладают достаточной растворимостью в воде. Жидкое состояние этих препаратов способствует их быстрому проникновению на место абсорбции, оказывает влияние на повышение секреции ЖКТ и возбуждает перистальтику. Быстрому переходу из желудка в кишечник препятствуют высокое содержание липидов в эмульсиях и повышенная вязкость эмульсионных, а также суспензионных систем. Вспомогательные вещества, содержащиеся в этих лекарственных формах, вступают во взаимодействие с кишечной мембраной и, как правило, улучшают ее проницаемость. 28 Физико-химические свойства, важные для высвобождения и транспортировки лекарственного вещества из эмульсий и суспензий, выражаются следующими уравнениями. Для диффузии растворимого лекарственного вещества из проводника действительно: Q 2 C0 Dt Диффузия суспендированного лекарственного вещества из проводника протекает по зависимости: Q 2 C0 Cs Cs D t Диффузия эмульгированного лекарственного вещества из проводника может быть установлена уравнением: D De D1 V1 P V2 P D2 D1 1 3V2 P D 2 D 2 1 Константа диффузии по Стоксу-Эйнштейну имеет вид: D R T N A 6 r , где Q – высвобожденное вещество; Сs – растворимость; P – коэффициент распределения; NA – число Авогадро; D, D1,D2 – коэффициенты диффузии; η – вязкость; r – радиус молекулы; С 0 - начальная концентрация; t – время; R – газовая постоянная; V1 , V2 – фазовый объем 1, 2; Т – абсолютная температура; Dе – эффективный коэффициент диффузии. 29 На абсорбцию лекарственных веществ из пероральных эмульсий и cycпензий оказывают влияние: величина поверхности; вязкость; поверхностное натяжение; поверхностно-активные вещества; растворяющая способность компонентов дисперсионной среды и образование комплексов. Вязкость В эмульсиях вязкость масляной среды повышается: при использовании более вязкого масла; при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора T-2, моноглицеридов; при увеличении молекулярной массы масляной среды. Вязкость водной среды повышается при включении в состав эмульсий масло/вода (м/в) гелеобразующих вспомогательных веществ: производных целлюлозы и альгиновой кислоты, различных полисахаридов. Высокая вязкость дисперсионной среды считается фактором, который замедляет диффузию лекарственного вещества в мембране, что проявляется в замедлении абсорбции. Максимальная концентрация лекарственного вещества в крови в этом случае достигает первоначальной величины сравнительно позже, причем может наступить и неполная абсорбция. Явное снижение БД с ростом вязкости было доказано на при мере натрия салицилата, нитрофурантоина, кислоты салициловой и др. В противоположность этим препаратам тиамин и рибофлавин из системы с большей вязкостью абсорбируются так же хорошо, как и из невязких растворов, очевидно, потому, что в механизме их абсорбции активный элемент преобладает над диффузионным. Специфицировать же влияние вязкости на БД нелегко, поскольку вязкость влияет и на перистальтику ЖКТ, и, кроме того, вещества, с помощью которых достигается большая вязкость, часто изменяют рН, диэлектрические характеристики и осмотическое давление жидкой среды, образуя со многими веществами (особенно полисахаридами) комплексы и осадки. 30 Поверхностно-активные вещества Воздействие поверхностно-активных веществ (ПАВ) на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучшают смачивание поверхности, вследствие чего влияют на растворимость, а также скорость растворения. Лучшее смачивание достигается небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения многих гидрофобных веществ. При ассоциации с поверхностно-активной молекулой эффективное вещество приближается к месту абсорбции, в результате чего этот фактор возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля олеата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др. ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выделением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет структуру мембраны, которая становится в высшей степени проницаемой. Влияние ПАВ на абсорбцию проявляется не только в повышении смачиваемости поверхности и изменении свойств абсорбционных мембран, но и в способности солюбилизировать гидрофобные вещества. В результате перехода менее растворимого вещества в раствор повышается, с одной стороны, его БД, а с другой – вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорбции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ). При этом мицеллы образуют вторую, скапливающуюся на солюбилизированном веществе коллоидную фазу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образуют какой-то вид скопления эффективного вещества, из которого при стационарных условиях оно высвобождается кинетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, например, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается. Растворяющая способность компонентов дисперсионной среды 31 Для улучшения степени дисперсности в жидкие гетерогенные системы в большинстве случаев из технологических соображений добавляют этанол, сорбитол, глицерин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет растворения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности, облегчают переход лекарственных веществ через мембрану. Величина поверхности В суспензиях величина поверхности зависит от величины диспергированных частиц. Правильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции лекарственных веществ, суспензия находится между раствором и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не растворено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачивания отсутствует. Величина поверхности частиц суспендированного лекарственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения увеличивается существенно. частиц незначительно, Ускорение растворимость а скорость растворения лекарственного растворения способствует более вещества возрастает быстрой абсорбции, хотя она протекает по законам диффузии. Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметоксазола с величиной частиц 12 и 6 нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсутствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость очень маленьких частиц лекарственного вещества. Для обеспечения высокой БД не величина частиц является решающей, а их эффективная поверхность, которая зависит от взаимодействия между размером частиц и поверхностным натяжением дисперсионной среды. Данное явление также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, протекает медленнее, чем из таблетки. 32 Эмульсии характеризуются большой поверхностью диспергированной фазы. Однако это преимущество в значительной степени парализуется очень медленной транспортировкой лекарственного вещества (диффузия) к мембране. Преимущество эмульсий заключается в том, что лекарственное вещество во внутренней фазе не подвержено влиянию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое лекарственное вещество, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуляцию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достигнута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекулярных соединений (ВМС). Абсорбция, протекающая исключительно лимфатическими путями, проявляется в явно смещенной кривой плазматической концентрации и возможна только в тех эмульсиях, в которых масляная фаза состоит из легко перевариваемых жиров. Лекарственное вещество высвобождается из системы м/в в процессе диффузии, на скорость которой максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверхности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы могут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масляной фазе является также ориентиром при суждении о вероятной скорости диффузии. Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных систем лучше БД остальных оральных лекарственных форм. Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий решающим фактором выступает концентрация лекарственного вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих фаз. Образование комплексов 33 Как и в остальных лекарственных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образование комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одновременно принятыми лекарственными веществами (например, с орально несистемно действующими веществами, какими являются антациды). Суспензии Если в технологии растворов главный вопрос – это растворимость лекарственного вещества, то в технологии суспензий – термодинамическая устойчивость. Разработка теоретических и практических вопросов стабилизации фармацевтических суспензий связана прежде всего с изучением адсорбционных процессов различными методами, которые позволяют получить целый ряд параметров, характеризующих не только величину поверхности лекарственного вещества, но и степень его фильности, удельную поверхность, наличие и величину пор и др. Особую важность эти вопросы приобретают при приготовлении суспензий с гидрофобными лекарственными веществами, для которых целесообразна возможно большая гидрофилизация поверхности. Она осуществляется с помощью ПАВ, резко понижающих абсолютную величину смачивания. Подбор вспомогательных веществ – ВМС и ПАВ – считается первым этапом в стабилизации суспензий. Вторым этапом является скрининг ресуспендируемости и устойчивости при использовании и хранении. Высвобождение и резорбция лекарственных веществ из суспензий определяется в значительной степени концентрацией ПАВ. Например, доказано, что лучшее высвобождение и резорбция норсульфазола наблюдаются из суспензии с 0,001% сахарозы монолаурата, чем из суспензии с более высокой концентрацией этого ПАВ. Поэтому представляют интерес исследования по созданию методик подбора количества ПАВ, в частности, с 34 использованием показателя величины поверхностного натяжения, измерения коэффициента поглощения ультразвука и др. Сочетание нескольких вспомогательных веществ для стабилизации суспензий предполагает решение двух задач: во-первых – повышение устойчивости суспензий, а во-вторых – увеличение или хотя бы сохранение биологической активности лекарственного вещества при оптимуме устойчивости самой лекарственной формы. Так, используя комплекс ПВС (поливинилового спирта) или ПВП (поливинилпирролидона) с твином-80, можно получить суспензию сульфадиметоксина, которая создает более высокий уровень препарата в крови, чем суспензия, приготовленная без ВМС. Вязкость суспензий как один из факторов их устойчивости обеспечивается различными веществами: ВМС, ПАВ, аэросилом, бентонитом и многими другими. Механизм стабилизирующего действия у них различный. И поэтому обязательным элементом при разработке вопросов устойчивости суспензий являются сопоставление свойств всех компонентов системы и корректировка состава стабилизирующих добавок в зависимости от свойств вспомогательных и лекарственных веществ, регулирующих одновременно эффективное высвобождение и действие входящих в них нерастворимых лекарственных компонентов. При натяжение применении может комплексных служить стабилизаторов показателем структурных поверхностное изменений в дисперсных системах. Из множества возможных для стабилизации ПАВ, конкретного вещества при прочих равных условиях (отсутствие химического взаимодействия, учет способа применения и т.д.) предпочтение следует отдать тому ПАВ, критическая концентрация которого наименьшая, поскольку любое вспомогательное вещество в лекарственной форме является посторонним. Изучение вопросов стабилизации суспензий позволило исследователям рекомендовать новые параметры для использования в фармацевтической 35 технологии – это критическая концентрация осаждения, критическое поверхностное натяжение, критическая концентрация смачивания, критическая концентрация стабилизации. Критическая концентрация осаждения соответствует концентрации растворителя, ниже которой наблюдается кристаллизация (осаждение) лекарственного вещества из раствора. Критическое поверхностное натяжение соответствует поверхностному натяжению раствора ПАВ в концентрации, равной критической концентрации смачивания. Критическая концентрация смачивания характеризует способность ПАВ смачивать лекарственное вещество. Критическая концентрация стабилизации (ККС) характеризует способность суспензии к сохранению устойчивости и вычисляется по формуле: ККС = (Ртв × Рж) / η, где Ртв – плотность твердой дисперсной фазы; Рж – плотность жидкой дисперсионной среды; η – вязкость дисперсионной среды. Концентрационная стабилизации–отвечает постоянная–критическая максимальной концeнтрация стабилизации суспензии, минимальным значениям вязкости и поверхностного натяжения растворов ПАВ. Все эти четыре параметра в сочетании с другими методами служат основой обеспечения стабильности фармацевтических суспензий. Эмульсии Проблема стабильности физической, эмульсий химической является центральной и микробиологической в технологии данной лекарственной формы. Стабильность эмульсий зависит от природы эмульгатора, дисперсионной среды и масляной фазы, соотношения между маслом, водой и эмульгатором, способа приготовления 36 эмульсии, способа введения эмульгатора (ПАВ, ВМС и др.). Эмульсии должны либо способствовать быстрому и полному высвобождению лекарственных веществ, либо обеспечивать пролонгацию их действия. При этом важно помнить, что механизм влияния ПАВ и растворителей на биодоступность лекарственных веществ в эмульсиях может быть связан как с процессами, протекающими в лекарственной форме (солюбилизация, повышение растворимости и степени дисперсности, перераспределение между фазами), так и с воздействием вспомогательных вeществ на биомембраны, рецепторы лекарственных веществ в клетках и т. д. Например, пропиленгликоль, полиэтиленоксиды (ПЭО), диметилсульфоксид (ДМСО), глицерин влияют на структурное состояние мембран и внутриклеточной воды. Глюкокортикоидные рецепторы являются структурами, чувствительными к ионной силе раствора, концентрации ионов: кальция и магния, воздействию хелатных веществ, глицерина. То есть добавки вспомогательных веществ могут как потенцировать, так и ингибировать всасывание и терапевтический эффект. При стабилизации эмульсий отдельными группами ПАВ было установлено, что дисперсность эмульсий, их реологические свойства, стабильность, удельная электропроводимость зависят от cуммарного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) эмульгаторов м/в и в/м. Гриффин ввел понятие критического или оптимального ГЛБ данной масляной фазы, соответствующего суммарному ГЛБ двух эмульгаторов 1-гo и 2-гo рода, при котором в ряду образуется наиболее стабильная эмульсия. Вместе с тем интерес к величине критического ГЛБ, по мнению некоторых ученых, ограничен, так как для различных масляных фаз он практически не определяется. В ряде случаев было установлено несоблюдение принципа аддитивности ГЛБ эмульгаторов, зависимость величины критического ГЛБ от концентрации и природы эмульгаторов. Кроме того, явление критического ГЛБ ограничено узкой номенклатурой эмульгаторов. Тем не менее, метод выбора состава эмульсий путем определения критического ГЛБ является одним из главных среди других способов. 37 Для разработки оптимального состава эмульсий применяют метод триангулярных диаграмм. Однако, несмотря на свою информативность, он менее распространен вследствие трудоемкости выполнения. Перспективен выбор состава на основании определения температуры инверсии фаз (ТИФ) эмульсий. Обращение фаз зависит от их объема, температуры и подчиняется правилу Банкрофта. В случае коллоидных ПАВ обращение фаз регулируется их ГЛБ. В эмульсиях, стабилизированных твердыми эмульгаторами, ТИФ зависит от соотношения между работами смачивания их частиц обеими фазами. Дальнейший прогресс в области стабилизации эмульсий связывают, прежде всего, с расшифровкой структуры адсорбционных слоев и изучением молекулярных и термодинамических механизмов стабилизации, чего можно достичь с помощью современных инструментальных методов исследования: спиновых зондов, электронной микроскопии, ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения, протонной релаксации и др. Эти методы успешно применялись в отдельных случаях при исследовании свойств микроэмульсий. Последние образуются при смешивании двух взаимно нерастворимых жидкостей и представляют собой однородную, прозрачную и существенно устойчивую монодисперсную систему м/в и в/м с диаметром капелек, как правило, в интервале 10-60 нм. Микроэмульсии прозрачны благодаря малому размеру частиц и состоят из четырех компонентов: двух жидких фаз и двух ПАВ. Некоторые авторы связывают высокую устойчивость эмульсий, стабилизированных двумя эмульгаторами м/в и в/м, с образованием третьей упорядоченной фазы из эмульгаторов, которая имеет гелевую или жидкокристаллическую электронной структуру. микроскопии Жидкокристаллическим Эти и фазы изучались peнтгeнocтpуктурного (мезоморфным) называется такое методами анализа. состояние вещества, которое обладает структурными свойствами, промежуточными между свойствами твердого кристалла 38 и жидкости. В кристаллах упорядочено как положение, так и ориентация молекул. В жидких кристаллах упорядочена ориентация молекул, но отсутствует корреляция их положения. Молекулы могут взаимно перемещаться, но в мезофазах сохраняется анизотропия, характеризующая различие физических свойств по разным направлениям. Лиотропные жидкие кристаллы представляют собой двух- или более компонентные системы, образующиеся при растворении дифильных молекул ПАВ в воде или других полярных растворителях, смешивающихся с водой. Жидкие кристаллы могут существовать в различных состояниях (мезофазах). В зависимости от типа ПАВ и количества добавленной воды лиотропные фазы образуют разнообразные структуры. В отличие от сферических мицелл лиотропным жидким кристаллам свойственны более плотная упаковка молекул ПАВ и более выраженная анизотропия. В результате эти ассоциаты принимают несферическую форму и образуют между собой в объеме системы пространственную сетку, обусловливающую повышение вязкости растворов ПАВ на несколько порядков. При разработке технологии эмульсий необходимо решить следующие задачи: выбрать оптимальный состав; определить технологический процесс приготовления; применить рациональный способ диспергирования и обеспечить необходимой аппаратурой. Рациональный технологию. выбор Например, самоэмульгирование, в состава при может значительно критическом результате чего отпадает ГЛБ, упростить происходит необходимость в использовании гомогенизаторов. Правильный выбор технологического процесса включает в себя температурные режимы, способ введения эмульгаторов и их первоначальную локализацию, получение обратных эмульсий с последующей инверсией фаз и т.д. В ряде случаев это может не 39 только существенно повлиять на свойства эмульсий, но и снизить энергетические затраты в процессе эмульгирования, повысив эффективность диспергирования. Суспензии – жидкая лекарственная форма, собой дисперсную систему, содержащую одно или несколько твердых лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Суспензии для местного применения – жидкие лекарственные формы, содержащие одно или более действующих веществ и представляющие собой глазные, назальные, ушные капли, назальные и ушные аэрозоли и спреи, вагинальные и ректальные суспензии, а также порошки и таблетки для приготовления вагинальных и ректальных суспензий. Суспензия для наружного применения – жидкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу. Суспензии производят с использованием материалов и методов, предотвращающих микроорганизмов. загрязнение Суспензии лекарственных глазных капель, форм для и рост парентерального применения и суспензии, наносимые на поврежденную кожу, производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих их стерильность, в соответствии с требованиями методов приготовления стерильных препаратов. Дозирующие устройства, прилагаемые отдельно, также должны быть стерильными. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы буферные растворы, вещества, повышающие вязкость дисперсионной среды, поверхностно-активные вещества, корригенты, консерванты, антиоксиданты, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению. При хранении суспензии могут образовывать осадок. Перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1-2 мин, при этом должно наблюдаться равномерное распределение частиц твердой фазы в жидкой дисперсионной среде, чтобы обеспечить 40 однородность дозирования лекарственного средства. Время седиментационной устойчивости суспензии должно быть указано в частной фармакопейной статье. Суспензии контролируют по следующим показателям: описание, подлинность, pH, размер частиц или седиментационная устойчивость, посторонние примеси, извлекаемый объем или масса (объем) содержимого контейнера, однородность дозирования, микробиологическая чистота или стерильность, количественное определение. Суспензии для парентерального применения должны отвечать требованиям ОФС «Лекарственные средства для парентерального применения». Суспензии для ингаляций должны отвечать требованиям ОФС «Лекарственные формы для ингаляций». Размер частиц: определенное количество суспензии вносят в счетную камеру или с помощью микропипетки наносят на предметное стекло и просматривают под микроскопом площадь, соответствующую 10 мкг твердого лекарственного вещества. Вначале образец просматривают при малом увеличении (например 50х), отмечая частицы с максимальным размером более 25 мкм. Затем производят измерение этих частиц при большем увеличении (например от 200х до 500х). Для каждого образца, содержащего 10 мкг твердого лекарственного вещества, должно быть не более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм, и из них не более двух частиц с максимальным размером более 50 мкм. Не допускается наличие частиц с максимальным размером более 90 мкм. В суспензиях, предназначенных для приема внутрь, определяют извлекаемый объем, в суспензиях для наружного и местного применения – массу (объем) содержимого контейнера. Однородность дозирования. Суспензии в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность дозирования в соответствии с ОФС «Однородность дозирования». Микробиологическая чистота. Суспензии для наружного и местного применения, за исключением глазных капель и суспензий, наносимых на 41 поврежденную кожу, должны выдерживать испытание согласно ОФС «Микробиологическая чистота». Стерильность. Суспензии для парентерального применения, глазные капли и для нанесения на поврежденную кожу должны выдерживать испытания на стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность». Количественное определение. Для суспензий, предназначенных для парентерального применения и для приема внутрь, помимо действующих веществ определяют содержание стабилизаторов (антимикробные консерванты, антиоксиданты) при их наличии. Содержание определяемых веществ указывают в граммах, миллиграммах или единицах действия (ЕД) в 1 мл (1г) или в 1 дозе лекарственного средства. Содержание действующих веществ и антимикробных консервантов должно быть от 90 % до 110 % от содержания, указанного на этикетке, если не указано иначе в частной фармакопейной статье. Суспензии выпускаются как в многодозовых, так и в однодозовых контейнерах, приспособлением, снабженных обеспечивающим при удобство необходимости применения и предотвращающим загрязнение. Суспензии для парентерального применения, глазные капли и для нанесения на поврежденную кожу выпускаются в стерильных воздухонепроницаемых контейнерах. Маркировка - на этикетке должна быть предусмотрена предупредительная надпись «Перед употреблением взбалтывать». Хранить в прохладном, защищенном от света месте. Эмульсии – жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсную систему, содержащая две или несколько взаимно нерастворимых или несмешивающихся жидкостей, одна из которых эмульгирована в другой. Эмульсии предназначены для приема внутрь, для ингаляции, местного, наружного и парентерального применения. Эмульсии для местного применения – жидкие лекарственные формы, содержащие одно или более действующих веществ и представляющие собой 42 глазные, назальные и ушные капли; назальные и ушные аэрозоли и спреи, вагинальные и ректальные эмульсии. Эмульсии для наружного применения – жидкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу. Эмульсии, как правило, стабилизированы с помощью веществ, обладающих поверхностно-активным действием – эмульгаторами. Эмульсии могут расслаиваться, но при взбалтывании должны легко восстанавливаться. Тип образующейся эмульсии определяется свойствами эмульгатора. Если эмульгатор лучше растворяется в воде, чем в масле, то вода является дисперсионной средой, а масло – дисперсной фазой (эмульсия типа масло/вода). В случае лучшей растворимости в масле, образуется эмульсия типа вода/масло. Эмульгаторы по молекулярной структуре и свойствам разделяются на: -Ионогенные эмульгаторы могут быть анионоактивными, диссоциирующими в воде (мыла, альгинаты); катионоактивными (четвертичные аммониевые соли) и амфотерными (белки, желатин, казеин и др.). -Неиногенные эмульгаторы представляют собой вещества, молекулы которых не диссоциируют в растворах (холестерин, полисорбаты, жирные спирты, целлюлоза и её производные, пектиновые вещества и др.). Эмульгаторы по типу образуемых эмульсий разделяются на гидрофильные, образующие эмульсии типа масло/вода (белки, камеди, слизи, крахмал, декстрин, сапонины, танин, растительные экстракты, соли желчных кислот, щелочные мыла, лецитин, натрий-карбоксиметилцеллюлоза полисорбаты, и др.) и олеофильные, образующие эмульсии типа вода/масло (мыла двух- и трехвалентных металлов, стерины, смоляные мыла, амиды жирных кислот, высокомолекулярные одноатомные спирты и др.). При производстве, хранении и реализации эмульсий должны быть предприняты соответствующие меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». При изготовления эмульсий используют миндальное, персиковое, 43 оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. Выбор эмульгатора и его количество зависит от природы и свойств эмульгатора и масла, а также от концентрации эмульсии. В случае необходимости в состав эмульсий вводят антимикробные консерванты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, бензойная кислота, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к медицинскому применению. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств». Стерильные эмульсии для парентерального применения, эмульсии, применяемые для нанесения на поврежденную кожу (раны и ожоги), глазные эмульсии производят обеспечивающих с использованием стерильность, материалов предотвращающих и методов, загрязнение лекарственных средств и рост микроорганизмов, в соответствии с требованиями ОФС «Cтерилизация». Эмульсии несовместимы с такими коагулирующими агентами, как электролиты, вещества с дегидратирующим действием и др. Эмульсии контролируют по следующим показателям: описание, подлинность, pH, плотность, извлекаемый объем или масса (объем) содержимого контейнера, посторонние примеси, однородность дозирования (для эмульсий в однодозовых контейнерах), микробиологическая чистота или стерильность, количественное определение. Эмульсии для парентерального применения должны соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные средства для парентерального применения». Эмульсии для ингаляций должны отвечать требованиям ОФС «Аэрозоли и спреи». В эмульсиях, предназначенных для приема внутрь, определяют извлекаемый объем, в эмульсиях для наружного и местного применения – массу (объем) содержимого контейнера. 44 Плотность. Испытание проводят одним из методов, описанных в ОФС «Плотность». Нормы указывают в частных фармакопейных статьях. Однородность дозирования. Эмульсии в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность дозирования в соответствии с ОФС «Однородность дозирования». Микробиологическая чистота. Эмульсии для наружного и местного применения, за исключением глазных капель и эмульсий, наносимых на поврежденную кожу, микробиологическую должны чистоту выдерживать согласно ОФС испытание на «Микробиологическая чистота». Стерильность. Эмульсии для парентерального применения, глазные капли и для нанесения на поврежденную кожу должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность». Количественное определение. Для эмульсий, предназначенных для парентерального применения или для приема внутрь, помимо действующих веществ определяют содержание антимикробных консервантов и антиоксидантов при их наличии. Содержание определяемых веществ указывают в граммах, миллиграммах или единицах действия в 1 мл (1 г) или в 1 дозе лекарственного средства. Содержание действующих веществ и антимикробных консервантов должно составлять от 90 % до 110 % от содержания, указанного на этикетке, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Эмульсии выпускаются в однодозовых и многодозовых контейнерах. В качестве средства для отмеривания предписанной дозы в комплекте упаковки могут быть предусмотрены мерные ложка или стаканчик, капельница и др. Эмульсии для парентерального применения, глазные капли и для нанесения на поврежденную кожу выпускают в стерильных воздухонепроницаемых контейнерах. 45 На этикетке должна быть предусмотрена предупредительная надпись «Перед употреблением взбалтывать». Хранить в прохладном, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье. Замораживание не допускается. 46 Занятие 1. Фармацевтические факторы и их влияние на биологическую доступность. Зависимость биологической доступности от физико – химических свойств и состояния лекарственных и вспомогательных веществ, технологических факторов условий изготовления препарата, вида лекарственной формы и пути введения (на примере мягких лекарственных форм) 2. Продолжительность занятия –4 часа 3. Цель занятия: Научиться проводить биофармацевтическую оценку мягких лекарственных форм. 4. План занятия: 4.1. Объяснение преподавателя по теме и разбор заданий для самостоятельной работы. 4.2. Выполнение самостоятельной работы и оформление протокола. 4.3. Проверка выполнения заданий. Задание 1. Определение влияния вида мазевой основы на скорость высвобождения лекарственных веществ. Определение фармацевтической доступности лекарственных веществ в мазях Определить влияние следующих основ на скорость высвобождения натрия салицилата из мазей: 1. Вазелиновая основа (а1) 2. Метилцеллюлозная основа (a2) 3. Гидрогенизат растительного масла с растительным маслом (а3) 4. Вазелин-ланолиновая основа (a4) 5. Эмульсионная в/м основа (a5) 6. Эмульсионная м/в основа (а6) 7. Вазелин-аэросильная основа (а7) 8. Рицин-аэросильная основа (а8) 47 Технология приготовления 10% мази c натрия салицилатом 1. На вазелиновой основе: к растертому в ступке порошку натрия салицилата частями добавляют вазелин и диспергируют до однородной консистенции. 2. На метилцеллюлозной основе: состав: метилцеллюлозы 6,0 глицерина 20,0 воды очищенной 74,0 Порошок метилцеллюлозы заливают очищенной водой, нагретой до 7080°C, ставят для набухания в холодильник. Добавляют глицерин и оставшееся количество воды. К готовой основе частями добавляют натрия салицилат. 3. На гидрофобной основе: состав: гидрогенизата подсолнечного масла 10,0 подсолнечного масла 5,0 К растертому порошку натрия салицилата по частям добавляют подсолнечное масло и ГПМ. 4. На вазелин-ланолиновой основе: состав: вазелина 50,0 ланолина 50,0 К сплаву ланолина с вазелином добавляют порошок натрия салицилата и тщательно перемешивают. 5. На эмульсионной основе в/м: состав: вазелина 60,0 эмульгатора Т2 10,0 воды очищенной 30,0 К сплаву эмульгатора и вазелина при перемешивании добавляют воду очищенную. Основу перемешивают с натрия салицилатом до однородности. 6. На эмульсионной основе м/в: состав: ланолина б/в 5,0 48 эмульгатора Т2 5,0 масла вазелинового 16,0 воды очищенной до 100,0 Эмульгатор смешивают при нагревании с ланолином и вазелиновым маслом и при перемешивании порциями добавляют воду. К полученной основе добавляют натрия салицилат и смешивают до однородности. 7. На вазелин-аэросильной основе: состав: вазелинового масла 95,0 аэросила 5,0 Вазелиновое масло смешивают с аэросилом. В гель вносят порошок натрия салицилата и перемешивают до однородности. 8. На рицин-аэросильной основе: состав: аэросила 7,0 масла касторового 93,0 Касторовое масло перемешивают с аэросилом. К полученному гелю прибавляют натрия салицилат и перемешивают до однородности. Каждая группа студентов берет по 0,5 г мази для проведения анализа. Определение интенсивности высвобождения натрия салицилата из мази Интенсивность высвобождения натрия салицилата из мази определяют в приборе Л. Крувчинского. В термостатируемые стаканы помещают 30 мл воды очищенной, температура которой 32±0,5°С. Исследуемое количество мази (0,5г) наносят равномерным слоем на внутреннюю поверхность пленки тубуса прибора. Тубус погружают на 1 мм в среду растворителя, подготовленный прибор помещают в термостат (32°С). Отбор проб диализата по 1 мл производят с помощью пипетки через равные промежутки времени (15 мин.) в трех повторностях на протяжении 60 мин с немедленным восполнением взятого количества растворителя в термостатируемые стаканы. Количественное определение натрия салицилата в пробах диализата 49 К 1 мл диализата прибавляют 1 мл реактива (железа нитрит) и 13 мл воды очищенной. Появляется сиреневое окрашивание. Оптическую плотность образовавшегося комплекса определяют на КФК-2 при зеленом светофильтре, кюветы на 30мм. В качестве контрольного раствора используют смесь раствора реактива и воды. Количественное содержание натрия салицилата в диализате находят с помощью калибровочного графика (рисунок 6). Рассчитывают количественное содержание вещества в диализате. – Калибровочный график зависимости оптической плотности (Д) от концентрации (С) натрия салицилата Вычисление показателей фармацевтической доступности натрия салицилата в мазях На основе полученных данных по освобождению натрия салицилата из мази определяют константу скорости высвобождения и величину полурастворения Т50% по формуле: 0,693 Т 50% = ------------ Kвысв. – константа Квысв. скорости высвобождения (рассчитывается аналогично заданию №1); 0,693 – постоянная величина. На основании полученных данных строят ряд предпочтительности. В конце занятия студенты обобщают результаты вычислений и делают выводы о влиянии вида мазевой основы на скорость высвобождения натрия салицилата из мазей, на предполагаемую биологическую доступность того 50 вещества в мазях. Задание 2. Дать сравнительную оценку степени высвобождения лекарственного вещества из суппозиториев, приготовленных на различных основах 1. Возьми: Новокаина гидрохлорида 0,1 Масла какао достаточное количество, чтобы получился суппозиторий весом 3,0 Дай таких доз числом 6 Обозначь: По 1 свече при болях. 2. Возьми: Новокаина гидрохлорида 0,1 Бутирола достаточное количество, чтобы получился суппозиторий весом 3,0 Дай таких доз числом 6 Обозначь: По 1 свече при болях. 3. Возьми: Новокаина гидрохлорида 0,1 Основы мыльно-глицериновой достаточное количество, чтобы получился суппозиторий весом 3,0 Дай таких доз числом 6 Обозначь: По 1 свече при болях. Суппозитории приготовить методом выливания. Высвобождение лекарственного вещества определить диализом через целлофановую мембрану. Объем диализата 25 мл, объем пробы 3 мл. Интервал взятия проб каждые 10 минут в течение 1 часа. Количественное определение новокаина провести по методике ГФ Х изд. Построить график и сделать вывод о влиянии характера основы на степень высвобождения лекарственного вещества. 5. Вопросы для текущего контроля: 5.1. Физическое состояние лекарственного вещества – влияние на степень высвобождения из мягких лекарственных форм. 51 5.2. Простая химическая модификация лекарственного вещества – как фармацевтический фактор. 5.3. Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество). 5.4. Лекарственная форма и пути ее введения в организм. 5.5. Технологический процесс как фармацевтический фактор 5.6. Методы изучения и высвобождения лекарственных веществ из мягких лекарственных форм: - метод диффузии через мембрану - метод диффузии в жировую среду или в гель - метод окрашенных комплексов - микробиологический тест 5.7. Характеристика приборов для оценки биологической доступности лекарственных веществ из мягких лекарственных форм. 6. Литература 6.1. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин.-М., 1974.- 270с. 6.2. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей /А.И. Тенцова, В.М. Грецкий.- М., 1980.- 184с. 6.3. Тихонов, А.И. Биофармация /А.И. Тихонов и др.-Харьков, 2003.-240с. 6.4. Хоружая, Т.Г. Биофармация – научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов / Т.Г. Хоружая, В.С. Чучалин.- Томск, 2006.-175с. 6.5. Цигарейшвили, Г.В. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм / Г.В. Цигарейшвили, В.А. Головкин, Т.А. Громовый.- Тбилиси, 1987.-275с. 6.6. Шишкова, Ю.В. разработка Биофармацевтическое обоснование технологии производства мягких форм:Автореф.дис.д-рафарм.наук.-Уфа,2005.-38с. 52 составов и лекарственных Занятие 2. Фармацевтические факторы и их влияние на биологическую доступность. Зависимость биологической доступности от физико – химических свойств и состояния лекарственных и вспомогательных веществ, технологических факторов условий изготовления препарата, вида лекарственной формы и пути введения (на примере жидких лекарственных форм) 2. Продолжительность занятия –4 часа 3. Цель занятия: Научиться проводить биофармацевтическую оценку жидких лекарственных форм. 4. План занятия: 4.1. Объяснение преподавателя по теме и разбор заданий для самостоятельной работы. 4.2. Выполнение самостоятельной работы и оформление протокола. 4.3. Проверка выполнения заданий. Задание № 1. Изучите влияние природы и роли стабилизатора на устойчивость суспензий. Приготовьте суспензии по следующей прописи, используя в качестве стабилизатора: 1. желатозу; 2. метилцеллюлозу; 3. без стабилизатора. Возьми: Раствора камфоры 1% 100 мл Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Технология приготовления суспензии 1.1 Технология суспензии с желатозой В ступку помещают 1,0 камфоры и диспергируют с 10 каплями спирта этилового 95% (труднопорошкуемое вещество) согласно эффекта Ребиндера. После испарения спирта в ступку отвешивают 1,0 желатозы, т.к. камфора 53 относится к группе веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами. Для получения первичной пульпы, воды очищенной берут ½ от суммы гидрофобного вещества и стабилизатора, добавляют 1 мл и диспергируют до образования однородной пульпы. Тонкую пульпу смывают в 2-3 приема смывают водой очищенной в отпускной флакон на 100 мл. 1.2 Технология суспензии с метилцеллюлозой. В ступку отвешивают 1,0 камфоры и диспергируют с 10 каплями спирта этилового 95%, добавляют 20,0 5% раствора метилцеллюлозы, предварительного отвешенного в химический стаканчик. При постоянном перемешивании разбавляют первичную суспензию водой очищенной до получения 100 мл готовой суспензии. 1.3 Технология суспензии без стабилизатора В ступку помещают 1,0 камфоры и диспергируют с 10 каплями спирта этилового 95% (труднопорошкуемое вещество) согласно эффекта Ребиндера. Для получения первичной пульпы, воды очищенной берут ½ от суммы гидрофобного вещества и стабилизатора, добавляют 1 мл и диспергируют до образования однородной пульпы. Тонкую пульпу смывают в 2-3 приема смывают водой очищенной в отпускной флакон на 100 мл. Сравните качество приготовленных суспензий с различными стабилизаторами и без стабилизатора и сделайте вывод о роли стабилизатора и влиянии его природы на устойчивость суспензий. Результаты проведенных исследований доложите при сдаче лекарственных форм и запишите в дневнике. Задание №2. Изучить влияние природы эмульгатора на качество эмульсий. Обосновать в сравнении с желатозой эмульгирующие свойства различных эмульгаторов в масляных эмульсиях. Приготовьте масляные эмульсии по следующей прописи, используя в качестве эмульгатора: 1. желатозу; 2. метилцеллюлозу; 54 3. твин-80. Возьми: Эмульсии масляной 100,0 Выдай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Технология приготовления эмульсий 1.1. Технология приготовления эмульсии с желатозой В ступку отвешивают 5,0 желатозы, туда же отмеривают 7,5 мл воды очищенной, дают постоять 3-5 минут до образования гидрозоля. В тарированную склянку отвешивают 10,0 масла персикового и добавляют к гидрозолю, эмульгируют до образования корпуса эмульсии, затем при перемешивании разбавляют первичную эмульсию водой очищенной до получения 100,0 готовой эмульсии. 1.2. Технологи приготовления эмульсии с метилцеллюлозой Отвешивают в тарированный химический стаканчик 20,0 5% раствора метилцеллюлозы и переносят в ступку, туда же по каплям при перемешивании добавляют, предварительно отвешенное в сухой флакон, масло персиковое 10,0. Эмульгируют до образования корпуса эмульсии, после чего разбавляют водой очищенной до получения 100,0 эмульсии. Полученную эмульсию переносят во флакон для отпуска. 1.3. Технологи приготовления эмульсии с твином-80 2,0 твина-80 отвешивают и помещают в ступку, затем добавьте 7,5 мл воды очищенной, перемешивают, добавляют по каплям 10,0 масла персикового. Эмульгируют до получения первичной (до характерного потрескивания), разбавляют водой очищенной до 100,0. Приготовленную эмульсию переносят во флакон для отпуска. Сравните полученные эмульсии по внешнему виду (однородность, устойчивость, цвет) между собой и сделайте выводы о возможности замены нестойкого эмульгатора желатозы на другие виды эмульгаторов. Результаты проведенных исследований запишите в дневнике. 55 5. Вопросы для текущего контроля: 5.1. Физическое состояние лекарственных веществ (дисперсность лекарственных веществ, полиморфизм, агрегатное состояние, физикохимические свойства, поверхностные свойства лекарственных веществ). 5.2. Вид лекарственной формы и терапевтическая активность лекарства. 5.3. Способ получения лекарственного препарата как важнейший фармацевтический фактор. 5.4. Особенности гомогенных и гетерогенных жидких лекарственных форм с биофармацевтической точки зрения. 5.5. Факторы, влияющие на выбор оптимального состава и технологии гетерогенных жидких лекарственных форм. 5.6. Методы биофармацевтической оценки жидких лекарственных форм. 6. Литература 6.1. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике/М.Т. Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман.- М.: Медицина, 1974.- 312с. 6.2. Арзамасцев, А.П. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ / А.П. Арзамасцев, А.И. Лутцева, А.В. Титова //Хим.-фарм.журнал.-2002.-Т.36, № 9.-С.94-102. 6.3. Грицкова, И.А. Полимеры в технологии лекарственных препаратов / И.А. Грицкова, С.А. Кедик, Н.А. Януль.- М., 2002.- 243 с. 6.4. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин.-М., 1974.- 270с. 6.5. Тихонов, А.И. Биофармация /А.И. Тихонов и др.-Харьков, 2003.-240с. 56 УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ Л.П. Лежнева, З.Д. Хаджиева, О.В. Мичник, Л.А. Мичник, А.М. Темирбулатова МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОСВОЕНИЮ ДИСЦИПЛИНЫ «ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ» ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА «ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ» (подготовка научно-педагогических кадров) НАПРАВЛЕНИЕ ПОДГОТОВКИ 33.06.01 ФАРМАЦИЯ РАЗДЕЛ: «БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ» Технический редактор: Подписано к печати « _____»____________201___г. Формат 60х84, 1/16, бумага писчая, белая Усл. печ.л. ____ Уч. – изд. Л. Тираж _______экз. Заказ ____________ Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России 357532. г. Пятигорск, проспект Калинина, 11. 57
