НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ

Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2
УДК 16.379008.6406:616.13/.16.07
НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ 2QГО ТИПА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРАЛАТЕРАЛЬНОЙ
ХОЛОДОВОЙ ПРОБЫ
Е.Н. Смирнова1, С.Ю. Подтаев2, Е.А. Лоран1, И.А. Мизева2
1
2
Пермская государственная медицинская академия
Институт механики сплошных сред Уральского отделения РАН, Пермь
E;mail.ru: elenasm2001@mail.ru
VIOLATION OF THE MECHANISMS OF VASODILATION IN PATIENTS WITH TYPE 2
DIABETES MELLITUS DURING CONTRALATERAL COLD TEST
E.N. Smirnova1, S.Yu. Podtaev2, E.A. Loran1, I.A. Mizeva2
2
1
Perm State Medical Academy
Institute of Continuous Media Mechanics, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Perm
Цель: изучить характер изменений тонуса сосудов при проведении непрямой холодовой пробы с использовани
ем вейвлетанализа колебаний кожной температуры и сравнить полученные результаты у здоровых лиц и боль
ных сахарным диабетом 2го типа. У здоровых лиц после окончания холодового воздействия происходит восста
новление амплитуды колебаний кожной температуры до исходного уровня в нейрогенном и эндотелиальном
диапазоне частот. У больных сахарным диабетом 2го типа нарушение вазодилатации проявляется отсутствием
восстановления амплитуд колебаний после пробы.
Ключевые слова: холодовая проба, вейвлетанализ, сахарный диабет 2го типа, вазодилатация.
The objective of the work is to investigate the changes in vascular tone regulation during indirect cold test using wavelet
analysis of skin temperature oscillations and compare the results in groups of healthy individuals and patients with type
2 diabetes mellitus. After the cold pressor test vasodilatation abnormality of patients with type 2 diabetes is found. Skin
temperature oscillation amplitude is not recovered after cold pressor test in these patients.
Key words: cold test, wavelet analysis, diabetes mellitus type 2, vasodilation.
Введение
В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчиты
вается более 246 млн больных сахарным диабетом (СД),
при том прогнозируют, что к 2025 г. число больных уве
личится в 1,5 раза. СД 2го типа как синдром хроничес
кой гипергликемии на основе инсулинорезистентности
и дисфункции бетаклеток поджелудочной железы начи
нается со стадии метаболических изменений, которые на
5–7 лет опережают реальную диагностику заболевания
[2]. Это объясняет наличие сосудистых осложнений у 50%
больных на момент установления диагноза СД, которые
в дальнейшем и определяют прогноз заболевания: тру
доспособность, инвалидизацию, продолжительность жиз
ни.
Диагностика диабетических осложнений в настоящее
время осуществляется только на клинической стадии, а
лечение в большинстве случаев направлено на уменьше
ние прогрессирования ангиопатий. Инсулинрезистент
ность способствует развитию окислительного стресса,
который в свою очередь прямо или опосредованно при
водит к развитию сосудистых осложнений. Утолщение
базальной мембраны, дисфункция эндотелия, отложение
гликопротеидных веществ в капиллярах и артериолах
всех тканей, включая периневральные артериолы, начи
наются задолго до определяемой гипергликемии и отме
82
чаются у больных с латентным диабетом [1]. Начальным
проявлением эндотелиальной дисфункции, предшеству
ющим его органическому повреждению, является нару
шение местной вазорегулирующей функции [3].
В качестве характеристик, отражающих нарушения
активных механизмов регуляции тонуса сосудов, в нашей
работе использованы колебания кожной температуры,
выделенные в соответствующих частотных интервалах.
Исследование низкоамплитудных колебаний кожной тем
пературы с использованием вейвлетанализа при прове
дении непрямой холодовой пробы позволяет, в частно
сти, оценить реакцию эндотелиального и нейрогенного
механизмов регуляции сосудистого тонуса [7]. Реакция
организма на холодовую пробу характеризуется сниже
нием амплитуд колебаний кожной температуры в эндо
телиальном и нейрогенном частотных диапазонах во
время ее проведения и повышением этих показателей
после прекращения холодового воздействия [6].
Материал и методы
Проведено обследование пациентов с СД 2го типа (СД
2), 4 мужчин и 17 женщин в возрасте от 46 до 76 лет
(61,2±1,9 лет). Диагноз СД ставился в соответствии с кри
териями ВОЗ [2]. Средняя длительность заболевания со
ставила 10,6±1,3 года.
Е.Н. Смирнова и соавт.
НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ...
В исследование не включались пациенты с известны
ми макроваскулярными осложнениями (инфаркт мио
карда, стенокардия, нарушение мозгового и перифери
ческого кровообращения) и выраженными микрососуди
стыми расстройствами (ретинопатия пре и пролифера
тивная, диабетическая стопа). У всех пациентов выявля
лась дистальная диабетическая полинейропатия с нали
чием позитивных симптомов. Таблетированные сахарос
нижающие препараты принимали 8 человек, 9 находи
лось на комбинированной (инсулин и таблетированные
препараты) и 4 пациента получали только инсулиноте
рапию. Средний уровень гликированного гемоглобина на
момент обследования – 8,8±0,4%. В качестве группы срав
нения исследованы практически здоровые люди: 7 муж
чин и 7 женщин в возрасте от 41 до 60 лет (56,1±0,8 лет).
Возраст больных СД и группы контроля были сопоста
вимы (р=0,63).
Во время проведения контралатеральной холодовой
пробы пациент находился в положении лежа на спине,
температура в помещении при проведении измерений
составляла 22,5±0,5 °С. Регистрировалась температура
тыльной поверхности дистальной фаланги указательно
го пальца правой кисти. Для защиты от влияния на дат
чик, регистрирующий кожную температуру, внешних кон
вективных тепловых потоков использовали материал с
низкой температуропроводностью. Использовалась спе
циальная ячейка из этого материала, в которую помеща
ли палец правой кисти. Регистрация температуры начи
налась после установления стационарного теплового ре
жима, примерно через 5–10 мин после помещения паль
ца в ячейку, минимальная температура для проявления
адекватной реакции сосудов на холодовую пробу соста
вила 30 °С. Еще один датчик температуры использовался
для контроля колебаний температуры в помещении. Сиг
налы с датчиков температуры (терморезисторы с посто
янной времени 1 с) поступали после усиления на 24раз
рядный аналогоцифровой преобразователь с частотой
дискретизации 200 Гц. Разрешение измерительного уст
ройства по температуре составляло 0,001 °С.
В процессе проведения холодовой пробы кисть ле
вой руки погружалась в ванночку с водноледовой сме
сью (температура 0 °С) на 3 мин [5]. Измерение темпера
туры проводилось непрерывно: в течение 10 мин до про
бы, во время холодовой пробы (3 мин) и в течение 10
мин после проведения пробы.
Для частотновременного анализа сигналов был ис
пользован вейвлетанализ, который позволял провести
фильтрацию сигнала и выделить из него колебания в за
данном диапазоне частот [4]. Для оценки вклада различ
ных механизмов регуляции сосудистого тонуса была выб
рана величина среднеквадратичных амплитуд колебаний
кожной температуры <ΔT> в соответствующем частот
ном диапазоне.
Данные представлены в виде M±SD, где M – средне
арифметическое значение в подгруппе, SD – погрешность
измерения, рассчитанная по формуле Стьюдента. Стати
стическая значимость отличий выборок определялась с
использованием критерия Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
На рисунке 1 представлен характерный график зави
симости температуры от времени для здорового челове
ка при проведении непрямой холодовой пробы. Как сле
дует из рисунка 1, в стационарном режиме (200…600 °С)
температура подвержена колебаниям. Во время холодо
вой пробы (600…800 °С) происходит понижение темпе
ратуры контралатеральной конечности с одновременным
снижением амплитуды колебаний. После завершения
холодовой пробы следует релаксационный период в те
чение примерно 3 мин, когда нарастает интенсивность
колебаний и восстанавливается температура конечнос
ти.
В контрольной группе снижение температуры во вре
мя холодовой пробы составляло 1,0±0,2 °С (p=0,001), вос
становление температуры протекало медленнее, и, в сред
нем, через 3 мин после окончания холодовой пробы тем
пература была ниже исходного уровня на 0,5±0,1 °С
(p=0,002).
У больных сахарным диабетом понижение темпера
туры во время холодового теста составило 0,4±0,2 °С
(p=0,03), а через 3 мин холодового воздействия темпе
ратура была равна температуре до пробы 0,0±0,4 °С
(p=0,4). Очевидно, что динамика средней температуры
Рис. 1. Характерный график зависимости температуры от времени для здорового человека при проведении непрямой холодовой
пробы
83
Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2
Таблица 1
Средние амплитуды колебаний кожной температуры (*103, °С) при проведении холодового теста в группах здоровых лиц
Диапазон колебаний
До пробы (1)
Во время пробы (2)
Через 3 мин (3)
Через 10 мин (4)
Эндотелиальный
Нейрогенный
21,4±3,7
8,9±1,4
9,6±1,0, р1–2=0,00098
3,2±0,3, р1–2=0,001
20,1±3,7, р2–3=0,0052
7,0±1,3, р2;3=0,009
18,9±3,4, р2–4=0,019
6,6±1,3, р2–4=0,0096, р1–4=0,018
Таблица 2
Среднеквадратичные амплитуды колебаний кожной температуры (*103, °С) при проведении холодового теста в группе
больных СД 2"го типа
Диапазон колебаний
До пробы
Во время пробы
Через 3 мин
Через 10 мин
Эндотелиальный
Нейрогенный
12,4±1,6
3,7±0,6
6,2±1,1, р1–2=0,0008
2,1±0,3, р1–2=0,0007
10,8±3,3, р1–3=0,002
3,4±0,6, р2–3=0,003
7,5±1,0, р1–4=0,007
2,9±0,4, р1–4=0,024, р2–4=0,014
Рис. 2. Сравнение реакции на холодовую пробу в подгруппе здоровых (графики слева) и в группе больных СД (графики справа)
в эндотелиальном (вверху) и нейрогенном (внизу) диапазонах. Цифрами на графиках обозначены: 1 – до холодовой пробы, 2 –
во время холодовой пробы, 3 – в течение 3 мин после пробы, 4 – в течение последующих 7 мин
во время холодовой пробы практически совпадает у боль
ных и здоровых лиц и не может служить показателем
сосудистой дисфункции. Частотный анализ колебаний
кожной температуры позволяет получить более деталь
ную информацию о сосудистых реакциях во время про
бы. Колебания температуры с частотами выше 0,3 Гц на
поверхности кожи не превышают уровень тепловых шу
84
мов. Таким образом, исследованию доступны только низ
кочастотные колебания, в частности, нейрогенного (0,02–
0,05 Гц) и эндотелиального (0,01–0,02 Гц) диапазонов. В
контрольной группе амплитуда колебаний кожной тем
пературы в эндотелиальном и нейрогенном диапазонах
достоверно снижалась, а в течение 3 мин после функци
ональной нагрузки увеличивалась до исходных значений
Е.Н. Смирнова и соавт.
НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ...
(табл. 1).
У пациентов с сахарным диабетом реакция на холо
довую пробу значительно отличалась от результатов здо
ровых лиц (табл. 2). После снижения амплитуд колеба
ний кожной температуры в эндотелиальном диапазоне
не происходило их восстановление в течение последую
щих 10 мин. В нейрогенном диапазоне после прекраще
ния холодового воздействия амплитуды колебаний дос
тигли начального уровня, однако относительное измене
ние амплитуд в процессе проведения пробы у пациентов
с сахарным диабетом 2го типа было значительно мень
ше в сравнении с теми же параметрами для контрольной
группы возрастных.
На рисунке 2 показано статистическое сравнение ве
личин <TE> и <TN> до холодовой пробы, во время холо
довой пробы, в течение 3 мин после окончания холодо
вой пробы и в течение 10 мин после ее окончания в под
группах здоровых и больных СД.
Холодовая проба в данном случае выступает в роли
физиологического прессорного агента. Массивное раз
дражение терморецепторов, происходящее в процессе
выполнения холодового теста, приводит к мощной акти
вации симпатического тонуса, умеренному увеличению
содержания катехоламинов плазмы крови, но без изме
нения частоты сердечных сокращений. Следствием дан
ных процессов является вазоконстрикция (артерий, ар
териол, артериоловенулярных анастамозов) и сопутству
ющее некоторое повышение артериального давления
[3, 9].
Проведенное исследование показало, что лица без
сосудистых заболеваний имели адекватную реакцию на
холодовую прессорную пробу – вазоконстрикцию, что
сопровождалось уменьшением амплитуды колебаний
кожной температуры. После окончания холодового воз
действия происходит восстановление амплитуды колеба
ний до исходного уровня в нейрогенном и эндотелиаль
ном диапазоне частот. В отличие от здоровых лиц в груп
пе больных СД 2го типа не происходило восстановле
ния начального уровня амплитуд в эндотелиальном диа
пазоне и менялась динамика восстановления амплитуд
колебаний кожной температуры в нейрогенном диапа
зоне. Данные результаты оценивались как нарушение ва
зодилаторных механизмов при эндотелиальной дисфун
кции.
Существуют единичные данные о нарушении кожной
вазодилатации у больных СД 2го типа. Так, кожная вазо
дилатация при местном ионофорезе ацетилхолина и нит
ропруссида натрия (измеренная лазерной допплеровс
кой флоуметрией) была снижена у больных СД и нейро
патией [8].
В условиях гипергликемии внутри тканей активно
идет процесс аутоокисления, следствием чего является
активация окислительного стресса с повышением про
дукции перекисного окисления липидов, производных
арахидоновой кислоты (F2изопростаны). Гипергликемия
способствует гликированию белков, накоплению продук
тов конечного гликирования, изменяющих структуру ка
пиллярной мембраны [1]. Глюкоза, проникая внутрь кле
ток, активирует синтез диацилглицерола, который явля
ется ключевым кофактором в образовании протеинки
назы С. Внутриклеточная протеинкиназа С, в свою оче
редь, влияет на экспрессию генов различных ферментов,
что приводит к снижению активности синтазы оксида
азота, повышению синтеза эндотелина1, активации
трансформирующего фактора роста В, активатора инги
битора плазминогена1, что в конечном итоге заверша
ется спазмом сосудов, повышенной сосудистой прони
цаемостью, окклюзией капилляров, активацией воспали
тельных, склеротических и оксидативных процессов. В
экспериментальных исследованиях было показано, что
повышенная концентрация глюкозы на введение ацетил
холина приводит к парадоксальной вазоконстрикции.
Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нару
шение обмена NO, сколько усиленное образование дей
ствующих вазоконстрикторных простагландинов, которые
противодействуют передаваемой NO вазодилатации [3].
С другой стороны, сахарный диабет характеризуется
развитием такого осложнения, как автономная нейропа
тия, которая проявляется нарушениями регуляции сосу
дистого тонуса парасимпатическим и симпатическим
отделами нервной системы. Косвенные доказательства
нарушения рефлексов терморегуляционного управления
кровотоком кожи у пациентов с СД 2го типа продемон
стрированы в ряде исследований, которые показали на
рушение нейронального симпатического контроля по
тоотделения и артериального давления у этих пациен
тов.
Заключение
Таким образом, нарушение вазодилатации у больных
СД 2го типа может быть как следствием активации про
цессов переокисления и уменьшения количества анти
оксидантов (оксида азота, простациклина) на фоне хро
нической гипергликемии, так и проявлением автоном
ной нейропатии кожи с преобладанием дисфункций сим
патического отдела нервной системы. Уточнение преоб
ладающего механизма требует дальнейшего изучения.
1. Дозированное холодовое воздействие у лиц без со
судистой патологии приводит к снижению амплиту
ды колебаний кожной температуры в эндотелиаль
ном и нейрогенном диапазонах частот с восстанов
лением до исходных значений в течение 3 мин пос
ле пробы.
2. У больных сахарным диабетом 2го типа при функ
циональной холодовой нагрузке отсутствует восста
новление амплитуд колебаний в эндотелиальном ди
апазоне частот, что можно рассматривать как нару
шение вазодилатации.
Работа выполнена при поддержке Российского
фонда фундаментальных исследований и правитель/
ства Пермского края (проекты РФФИ/Урал
10/04/96103).
Литература
1. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительно
го стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахар
ном диабете // Сахарный диабет. – 2002. – [№] 4. – C. 8–17.
2. Дедов И.И, Шестакова М.В. Сахарный диабет: руководство
85
Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2
для врачей. – М., 2003. – 445 с.
3. Казачкина С.С., Лупанов В.П., Балахонова Т.В. Функция эн
дотелия при ишемической болезни сердца и атеросклеро
зе и влияние на нее различных сердечнососудистых пре
паратов // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 4 (6). –
С. 315–322.
4. Подтаев С.Ю., Попов А.В., Морозов М.К. и др. Исследование
микроциркуляции крови с помощью вейвлетанализа ко
лебаний температуры кожи // Регионарное кровообраще
ние и микроциркуляция. – 2009. – № 8 (3). – С. 14–20.
5. Подтаев С.Ю., Попов А.В., Морозов М.К. Способ регистра
ции микроциркуляции крови : пат. 2390306 Рос. Федера
ция. – Заявл. 08.12.2008 ; опубл. 27.05.2010, Бюл. № 15.
6. Попов А.В., Подтаев С.Ю., Фрик П.Г. и др. Исследование низ
коамплитудных колебаний кожной температуры при про
ведении непрямой холодовой пробы // Регионарное кро
вообращение и микроциркуляция. – 2011. – № 1. – С. 89–
94.
86
7. Bergersen T.K., Hisdal J., Walloe L. Perfusion of the human finger
during coldinduced vasodilatation // Am. J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. – 1999. – Vol. 276, Issue 3. – P. R731–
R737.
8. Caballero A.E., Arora S., Saouaf R. et al. Microvascular and
macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2
diabetes // Diabetes. – 1999. – [Vol.] 48. – P. 1856–1862.
9. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human
thermoregulation: how it works, when it does not, and why.
skin blood flow in thermoregulation // Mayo Clin. Proc. – 2003.
– [Vol.] 78. – P. 604–611.
10. Johnstone M.T., Creager S.L., Scales K.M. et al. Impaired
endotheliumdependent vasodilation in patients with insulin
dependent diabetes mellitus // Circulation. – 1993. – [Vol.] 88.
– P. 2510–2516–2524.
Поступила 23.08.2011