1 На правах рукописи ОРЛОВА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНЗДРАВА РОССИИ И ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА» МИНЗДРАВА РОССИИ На правах рукописи ОРЛОВА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У КОМОРБИДНЫХ БОЛЬНЫХ ПРИ ОСТРОМ ИНСУЛЬТЕ И ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАКАХ 14.01.11 – нервные болезни 14.03.03 – патологическая физиология ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор С.А. РУМЯНЦЕВА доктор медицинских наук Е.В. СИЛИНА Москва–2014 1 Оглавление СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 4 ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 5 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................... 11 1.1. Сосудистая коморбидность как фактор риска острого инсульта ........... 13 1.2. Нарушение тканевого метаболизма и дисбаланс свободнорадикальных процессов при остром инсульте ........................................................................ 22 1.3. Нерешенные вопросы оценки свободнорадикальных процессов у больных с сосудистой коморбидностью и острым инсультом ...................... 32 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................... 33 2.1. Характеристика больных ............................................................................. 33 2.2. Методы исследования .................................................................................. 37 2.3. Методы статистической обработки результатов исследования .............. 43 2.4. Формы представления иллюстративного материала................................ 44 ГЛАВА III. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕКИХ АСПЕКТОВ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ .................... 45 3.1. Анализ частоты сосудистой коморбидности у больных с острым инсультом и ТИА ................................................................................................ 45 3.2. Госпитальная летальность, динамика неврологического статуса .......... 51 и функциональный исход у больных с острым инсультом на фоне сердечнососудистой коморбидности в период пребывания в стационаре ................... 51 3.3. Динамика неврологического статуса и функциональный исход у больных с инсультом на фоне сердечно–сосудистой коморбидности в период пребывания в стационаре ...................................................................... 55 2 3.4. Оценка катамнеза у больных с сосудистой коморбидностью, перенесших острый инсульт и ТИА .................................................................. 66 ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ И ТИА НА ФОНЕ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ ..... 72 4.1. Свободнорадикальный статус у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА при поступлении в стационар ............................................ 72 4.2. Корреляционный анализ показателей СРП и клинических данных у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА ....................................... 92 ГЛАВА V. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МАРКЕРОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И УРОВНЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ И ТИА НА ФОНЕ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ .................................. 107 ГЛАВА VI. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РАССТРОЙСТВ ТКАНЕВОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИНСУЛЬТОМ ............................................ 117 ОБСУЖДЕНИЕ ................................................................................................... 129 ВЫВОДЫ ............................................................................................................. 137 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................................. 139 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 140 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ АД АЛТ АПА АСТ АФА АФК БАК ВБС ВМК ГАФКЛ ГИ ДАД ДИ ИБС ИИ ИМ КТ ЛДГ ЛСМА МА МДА МНО МРТ ОАК ОНМК ОР ОШ ПД ПИКС ПИХЛб ПИХЛс ПОЛ ПСМА САД СД ССЗ СМЖ СОД СРП ТИА ХИГМ ХЛ ХСН ЦОГ ЧСС ЩФ Артериальная гипертензия Артериальное давление Аланинаминотрансфераза Антиперекисная активность плазмы Аспартатаминотрансфераза Активные формы азота Активные формы кислорода Биохимический анализ крови Вертебро-базиллярная система Внитримозговое кровоизлияние Генерация активных форм кислорода лейкоцитами Геморрагический инсульт Диастолическое артериальное давление Доверительный интервал Ишемическая болезнь сердца Ишемический инсульт Инфаркт миокарда Компъюторная томография Лактатдегидрогеназа Левая средняя мозговая артерия Мерцательная аритмия Малоновый диальдегид Международное нормализованное отношение Магнитно-резонансная томография Общий анализ крови Острое нарушение мозгового кровообращения Отношение риска Отношение шансов Пульсовое давление Постинфарктный кардиосклероз Показатель интенсивности хемилюминисценции лимфоцитов базальный Показатель интенсивности хемилюминисценции лимфоцитов стимулированный Перекисное окисление липидов Правая средняя мозговая артерия Систолическое артериальное давление Сахарный диабет Сердечно-сосудистые заболевания Спиномозговая жидкость Супероксиддисмутаза Свободнорадикальные процессы Транзиторная ишемическая атака Хроническая ишемия головного мозга Хемилюминесценция Хроническая сердечная недостаточность Циклооксигеназа Частота сердечных сокращений Щелочная фосфотаза 4 ВВЕДЕНИЕ В настоящее время лидирующее положение в ряду цереброваскулярных заболеваний занимает острый инсульт, летальность при котором составляет 13-54%, причем в острой стадии она доходит до 35%, увеличиваясь на 1215% к концу первого года постинсультного периода [35; 171; 205], в связи с чем приоритетной задачей практического здравоохранения является снижение заболеваемости, а также улучшение результатов его лечения [35; 86; 91; 93; 95; 106; 73; 184; 205; 227]. Главным патофизиологическим звеном острого инсульта выступает церебральная ишемия/гипоксия, обусловленная прекращением церебрального кровотока и сопровождающаяся снижением мощности как анаэробного, так и аэробного гликолизов. Совокупность расстройств энергосинтеза приводит к разбалансировке свободнорадикальных процессов (СРП), формируя патофизиологическую картину окислительного дисбаланса (окислительного стресса) [15; 48; 73; 87; 94; 137; 222]. При сосудистой патологии в организме чаще всего развиваются параллельные поражения различных участков кровеносного русла, что обусловлено такими патологическими процессами, как атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет [9; 27; 109; 253]. Эти заболевания, суммирование которых у одного пациента получило название сосудистой коморбидности (лат. со - вместе, morbus - болезнь), могут оказывать неблагоприятное влияние на течение острого инсульта, результаты его лечения и прогноз [20; 22; 67]. Первый патофизиологический этап всех патологических процессов при сосудистой коморбидности в большинстве случаев - эндотелиальная дисфункция [26; 59; 215], прогрессирующая на фоне энергетической нестабильности, вызванной метаболическими дисбалансами [6; 7; 73]. Лабораторным признаком такой энергетической 5 нестабильности является изменение параметров СРП, которым большинство исследователей сегодня отводят ведущую роль в поддержании и развитии постишемических церебральных расстройств [54; 99; 82; 135; 200]. Роль дисбаланса СРП доказана при таких заболеваниях, как инсульт, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), хроническая ишемия мозга, мерцательная аритмия (МА), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и др. [14; 49; 100; 105; 149]. Большое значение в решении проблем лечения и реабилитации пациентов патофизиологичесских с острым констант, инсультом определяющих имеют изучение своевременное прогнозирование течения заболевания, его функционального исхода и реабилитационного потенциала больных, а также раннее определение долгосрочного прогноза. Однако к настоящему времени не проводилось клинико-лабораторные исследования, посвященные изучению течения СРП у пациентов с острым церебральным инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ТИА), развившимися на фоне сосудистой коморбидности различной тяжести, что и определило актуальность настоящего исследования. Цель исследования: изучение течения свободнорадикальных процессов у больных с острым инсультом и транзиторными ишемическими атаками, развившимися на фоне сосудистой коморбидности. Задачи исследования: 1. Оценка частоты и тяжести сосудистой коморбидности у больных с острым инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ТИА). 2. Анализ влияния сосудистой коморбидности различной тяжести на течение и исходы острого инсульта и ТИА. 3. Изучение катамнеза коморбидных больных, перенесших острый инсульт и ТИА. 4. Оценка особенностей свободнорадикального статуса у больных с острым инсультом и ТИА, развившимися на фоне коморбидности различной тяжести. 6 5. Анализ роли расстройств анаэробного гликолиза в течении острого инсульта у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА. 6. Определение прогностического значения свободнорадикального дисбаланса у больных с острым инсультом и ТИА, развившимися на фоне сосудистой коморбидности. Научная новизна Впервые анализ состояния СРП, показавший усиление дисбаланса СРП, пропорциональное тяжести сердечно-сосудистой коморбидности и инсульта, проведен у больных с нарушениями мозгового кровообращения различного характера и тяжести, развившимися на фоне сосудистой коморбидности различной тяжести. Впервые у больных с острым инсультом показано взаимопотенцирование дисбаланса СРП и гипергликемии, прогрессирующих на фоне сосудистой коморбидности, как проявлений единого процесса энергетической дезинтеграции, обусловленной расстройствами аэробного и анаэробного гликолиза. Впервые выявлены корреляции тяжести дисбаланса СРП по таким маркерам, как антиперекисная активность плазмы (АПА) и малоновый диальдегид (МДА), с уровнем функционального восстановления и исходом острого инсульта при длительном катамнестическом наблюдении в постинсультном периоде от 6 мес до 6 лет. Впервые установлена высокая корреляционная связь уровней ведущего маркера СРП – АПА – с развитием у пациентов с сосудистой коморбидностью острого инсульта или ТИА. Практическая значимость Полученные в ходе исследования данные дали возможность использовать маркеры СРП в качестве критериев раннего прогноза исхода острого инсульта, развивающегося на фоне различных форм и различной тяжести сосудистой коморбидности. У больных с сосудистой коморбидностью возможность применения маркеров СРП для продемонстрирована объективной оценки реабилитационного потенциала у пациентов, переносящих острый инсульт, а 7 также для уточнения отдаленного прогноза их жизни в постинсультном периоде. Положения, выносимые на защиту 1. Тяжесть сосудистой коморбидности, выявленной у подавляющего большинства больных с острым инсультом различного характера, коррелирует как с числом неблагоприятных исходов на госпитальном этапе и в течение 6 лет после выписки, так и с плохим восстановлением в раннем постинсультном периоде, что позволяет рассматривать наличие ≥3 сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в качестве достоверного маркера плохого реабилитационного прогноза. 2. Рост маркера тяжести перекисно-липидного дисбаланса СРП – малонового диальдегида (МДА) и снижение маркера антиперекисной активности плазмы (АПА), коррелирующие у больных с острым инсультом с увеличением числа заболеваний, формирующих сосудистую коморбидность, являются отражением глубины окислительного стресса, приводящего и к постишемическим повреждениям ткани мозга, и к усугублению системных метаболических дисбалансов, коррелирующих с неблагоприятным исходом инсульта и тяжестью постинсультной инвалидизации. 3. Высокий уровень антиперекисной активности плазмы (АПА), выявленный только у пациентов с ТИА, свидетельствует о сохранении при данной форме цереброваскулярной патологии защитно-приспособительных свойств эндогенной антиоксидантной системы. 4. Гипергликемия, обусловленная расстройствами анаэробного и аэробного гликолиза, выявляется в острейшем периоде острого инсульта у 75% больных с тяжелой коморбидностью и, сохраняясь на протяжении всего госпитального этапа, коррелирует с тяжестью дисбаланса СРП, что позволяет рассматривать ее и как проявление системного энергетического дисметаболизма, приводящего к росту госпитальной летальности, и как показание для проведения энергокорригирующей терапии. 8 Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение Результаты исследования внедрены в практику работы неврологических, отделений ГКБ №15 имени О.М. Филатова г. Москвы, отделение милосердия пансионата для ветеранов труда № 9 г. Москвы и в Коммунарскую больницу Департамента здравоохранения г. Москвы. Апробация работы Материалы диссертации доложены 14 ноября 2013 года на объединенной научной конференции кафедр патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, патофизиологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченов»а Минздрава России, неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудников ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы. Материалы диссертации доложены на 10-, 11- и 12-й школы неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ «Инновации в клинической неврологии» (Зеленогорск, 2012, 2013, 2014), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Н. Новгород, 2012), IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» (Самара, 2012), XXVI Международной конференции «Мозговой кровоток, метаболизм и функции» BRAIN-2013 (Шанхай, Китай, 2013), конференции «Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения болезней нервной системы» (Пенза, 2013) и на XXI Всемирном неврологическом конгрессе EFNS (Вена, Австрия, 2013). Личное участие автора в получении научных результатов Вклад автора в данную работу заключается в непосредственном его участии на всех этапах исследования: от постановки целей и задач до обсуждения результатов, выводов, в выполнении докладов и научных публикаций. Автор проводил отбор пациентов, принимал непосредственное 9 участие в лечебном процессе, выполнял мониторирование показателей выраженности окислительного стресса, анализ и обобщение полученных результатов. Автор самостоятельно наблюдал в динамике пациентов, включенных в диссертационную работу, работал в медицинском архиве, заполнял индивидуальные аналитическую работу, регистрационные изучая научную карты, провел медицинскую большую литературу, анализируя состояние проблемы свободнорадикальных процессов и острого инсульта на фоне сердечно-сосудистой коморбидности. Статистическая обработка полученных данных, математическое моделирование, анализ результатов исследования и их оформление проведены лично автором, а также сформулированы научные положения. Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 5 работ опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 158 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 рисунками, 54 таблицами. Список литературы включает 267 источников, в том числе 106 работ отечественных и 161 работу иностранных авторов. Работа выполнена на кафедре патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, в клинике неврологии ФУВ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России на базе ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы. 10 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Ежегодно во всем мире 15 млн человек переносят инсульт. Из них 5 млн погибают, а еще 5 млн стойко утрачивают трудоспособность, что приводит к значительным социальным и психологическим последствиям [263]. По данным ВОЗ, в мире инсульт происходит каждые 5 с [244]. В 2002 г. инвалидизация вследствие инсульта занимала шестое место среди причин снижения индикатора времени жизни, прожитой с инвалидностью и потерянной в результате преждевременной смерти [the disability-adjusted life year (DALY)], который отражает общее количество потерянного здоровья. К 2030 г. связанная с инсультом потеря трудоспособности займет четвертое место среди основных причин DALY [147]. В 2005 г. инсульты были причиной почти 10% смертей во всем мире и являлись второй ведущей причиной смерти [211]. Распространенность инсультов в мире вариабельна и составляет от 240 случаев на 100 тыс. населения в Дийоне, Франция, до 600 на 100 тыс. населения в Новосибирске [147]. Результаты Фрамингемского исследования указывают, что скорректированная по возрасту заболеваемость инсультом при наличии клинических проявлений на 1000 человеко-лет в 1950–1977, 1978–1989 и 1990–2004 гг. составила 7,6; 6,2 и 5,3 у мужчин и 6,2, 5,8 и 5,1 у женщин соответственно. Только в США инсульты случаются примерно каждые 40 с, что соответствует 2160 инсультам в сутки. Примерно у 780 тыс. американцев за год возникают повторные инсульты. Несмотря на затруднения в оценке косвенных затрат, общие финансовые затраты, связанные с инсультами, в 2008 г. составили 65,5 млрд долларов и продолжают расти [232]. По данным эпидемиологических исследований в США, ишемические инсульты (ИИ) наблюдаются в 87% случаев, геморрагические инсульты (ГИ) и субарахноидальные кровоизлияния встречаются в 10 и 3% случаев соответственно [205]. 11 В России, по данным регистра 2009–2013 гг. (13 регионов РФ), заболеваемость острым инсультом составила 3,52 случая на 1000 населения в 2009 г. и 3,27 – в 2010 г., смертность – 1,19 и 0,96 на 1000 населения соответственно. Максимальная заболеваемость зарегистрирована в Чистополе (Республика Татарстан) – 6,14 на 1000 населения, минимальная в течение 2 лет в Алтайском крае – 1,39 на 1000 человек. В период 2009–2010 гг. выявлено уменьшение числа ГИ – отношение ИИ к ГИ составило 5:1 по сравнению с 3,5:1,0 [46; 91]. В Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 в сутки (36440 больных в год) [12]. В мире средняя смертность в течение 30 дней после первого ИИ составляет около 22,9%, за исключением Японии (17%) и Италии (33%) [153]. Общая смертность от инсульта в США в 2004 г. составила 50 на 100 тыс. населения, ишемическими. В причем 70–80% смертельных ходе 10-летнего (1999–2008 инсультов гг.) были исследования, проведенного в Азербайджане, одна треть заболевших инсультом умерли в течение года, а уровень смертности от инсульта составил 0,4±0,03‰ [3]. Ежегодная смертность от инсульта в России является одной из наиболее высоких и составляет 374 на 100 тыс. населения. В Екатеринбурге в период 2006–2009 гг. летальность от инсульта составила 9,2–13,6% (при ГИ– 38,2% и при ИИ–9,3%) [90]. Приведенные выше оценки не учитывают ТИА, неврологические симптомы при которых продолжаются менее 24 ч [4; 32; 221]. Риск возникновения инсульта в первые 90 дней после ТИА составляет 8–10%, причем в половине случаев инсульт развивается в первые 7 дней [223]. В 50% случаев ТИА предшествует атеротромботическому инфаркту головного мозга, в 10% – кардиоэмболическому и в 20% – лакунарному [42]. В России ТИА диагностируется приблизительно у 40 тыс. человек ежегодно [31]. 12 1.1. Сосудистая коморбидность как фактор риска острого инсульта Гетерогенная природа инсульта, возникающего обычно на фоне целого комплекса сосудистых заболеваний, совокупность которых называется сосудистой коморбидностью [20; 101], в значительной степени затрудняет оценку исхода острого инсульта. В настоящее время термин «коморбидность» имеет три значения: 1) одновременное наличие у пациента двух или более медицинских состояний, не связанных друг с другом; 2) одновременное наличие у пациента двух или более заболеваний, взаимосвязанных друг с другом, когда одно заболевание вызывает или вызвано другим; 3) одновременное наличие у пациента двух или более заболеваний вне зависимости от причинно-следственных связей. Некоторые авторы определяют коморбидность как одновременное наличие двух или более заболеваний у одного пациента, связанных общими патогенетическими механизмами и возникающими совместно чаще, чем можно было бы ожидать при случайном совпадении [113; 156]. J.M. Valderas и соавт. (2009) говорят о том, что коморбидность – это наличие дополнительных заболеваний помимо основного [248]. K. Grumbach (2003) считает, что термин «коморбидность» следует использовать при наличии двух и более патологических состояний, одно из которых является доминирующим [166]. Широко распространено мнение, что коморбидность представляет собой обычное явление в пожилой популяции [242] и нарастает с возрастом, однако часто коморбидность встречается у лиц моложе 60 лет. Согласно некоторым данным коморбидные заболевания встречаются у 35–80% пациентов различного профиля, попадающих к врачу [121; 242]. В США примерно 80% расходов Medicare связано с пациентами, имеющими четыре и более хронических заболеваний [261]. В ходе исследования, проведенного в Канаде, было показано, что у 75% пациентов с ожирением есть различные 13 коморбидные заболевания, такие как дислипидемия, АГ и СД 2 типа [123]. В ходе российского исследования на основании 3239 патологоанатомических вскрытий пациентов, поступивших в многопрофильный стационар по поводу лечения хронических заболеваний, коморбидность отмечалась в 94,2% случаев, чаще всего наблюдалось сочетание двух и более заболеваний, а в 2,7% случаев – от шести до восьми заболеваний [259]. Наличие коморбидности может значительно изменять течение основного заболевания и, кроме того, оказывать существенное влияние на диагностику и лечение [23; 24; 73; 64; 67; 98]. Основными причинами летальных исходов при коморбидной патологии в 90% случаев являются острые и хронические формы кардио- и цереброваскулярных заболеваний, из них 30% – внутримозговые кровоизлияния, 21% – злокачественные новообразования, 18% – ИИ, 14% – инфаркт миокарда (ИМ), 8% – ИБС и 9% – другие цереброваскулярные заболевания [25]. У пациентов с инсультом, как ишемического, так и геморрагического характера, отмечено большое количество коморбидных заболеваний, которые часто рассматриваются как факторы риска. Так, в ходе исследования, проведенного в Испании и Бразилии F.J. Carod-Artal и соавт. (2014) и включавшего 500 пациентов с ИИ, распространенность АГ составила 75,5%, СД – 27,4%, гиперлипидемии – 37,0%, ишемической кардиопатии – 13,0%, МА – 15,8%, ХСН – 9,2%. Средний индекс коморбидности по шкале CIRS-G составил 7,6±5,2. У пациентов старше 65 лет отмечалась значительно более высокая распространенность АГ, МА и инсульта в анамнезе. Более чем в 85% случаев МА отмечалась у пациентов старше 75 лет. Регрессионный анализ продемонстрировал значимое влияние на исход инсульта таких показателей, как коморбидность (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,10–2,45), возраст (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,03–1,78) и наличие инсульта в анамнезе (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,03–2,84) [125]. 14 M. Schmidt и соавт. (2014) провели исследование изменения смертности от инсульта в краткосрочном и долгосрочном периоде за последние 18 лет в зависимости от степени коморбидности. В исследование было включено 219 354 пациента, перенесших инсульт в период 1994 – 2011 гг. В этот период наблюдения смертность от инсульта в течение 30 дней, скорректированная по возрасту, полу и коморбидности, снизилась примерно на 45% при ИИ (стандартизированный риск снизился с 17,2% в 1994–1998 гг. до 10,6% в 2009–2011 гг.) и на 35% при ГИ (с 43,2 до 33,8%), что говорит о значительном прогрессе в диагностике и лечении заболевания. При любой степени коморбидности наблюдалось снижение абсолютных показателей смертности. Риск смертельного исхода в течение 5 лет снизился с 56,4% в 1994–1998 гг. до 46,1% в 2004–2008 гг. при ИИ, а также с 66,1 до 61,0% при ГИ, что говорит об эффективной вторичной профилактике и улучшении качества реабилитационной помощи. Тяжелая коморбидность (2 балла по индексу Чарлсона) в 2,5 раза увеличивала смертность при ИИ и в 1,7 раза при ГИ как в остром, так и в отдаленном периоде (до 5 лет наблюдения) [228]. Таким образом, при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения инсульта и ТИА необходимо учитывать наличие коморбидности у данной категории больных [20; 21; 73; 63; 67]. При инсульте основными причинами коморбидности являются ССЗ, которые связаны не только с повышением риска определенных подтипов ИИ [173; 203; 229], но и со значительно более высокой частотой инвалидизации пациентов после острого инсульта [64; 96; 145; 160]. Для понимания потенциальных патогенетических механизмов развития острого инсульта и целенаправленной профилактики чрезвычайно важно знание распределения факторов риска [144]. Возраст и высокая степень коморбидности рассматриваются в качестве предикторов негативного исхода острого инсульта [134; 194; 243]. К настоящему времени накоплен большой объем литературных данных, подробно характеризующих различные проявления сосудистой коморбидности и их роль в развитии инсульта [66]. 15 Так, МА рассматривается как важнейший предиктор развития кардиоэмболического инсульта [175; 239]. МА представляет собой наиболее распространенную постоянную форму аритмии, связанную с развитием 10–20% всех ИИ [78; 40; 108; 183; 185]. МА встречается у 1–2% населения, распространенность заболевания нарастает в возрастом – с 0,2% у лиц моложе 55 лет до более чем 11% у лиц 85 лет и старше [158; 202]. В РФ распространенность МА составляет у мужчин 2,8 на 1000, у женщин–3,6 на 1000 населения [36]. У 5% пациентов с МА возникают нарушения мозгового кровообращения, это в 2–7 раз чаще, чем у лиц без МА [2; 51]. У пациентов с ИИ и сопутствующей МА отмечаются худшие исходы с более выраженным нарушением функционирования и более высокими показателями смертности, по сравнению с пациентами без МА [28]. Некоторые исследователи связывают ухудшение исхода либо с исходно большей тяжестью инсульта, либо с влиянием сердечно-сосудистых осложнений [183]. Тем не менее точные причины большей тяжести инсульта при МА остаются неизвестными. Наличие МА связывают со снижением скорости реканализации артерий и более высокой распространенностью геморрагической трансформации при ИИ у пациентов, получающих лечение тканевым активатором плазминогена внутривенно [182; 210; 251]. Кроме того, МА, по-видимому, является прогностическим фактором негативного исхода ИИ, не зависящим от других известных исходных показателей, таких как возраст, применение тканевого активатора плазминогена, уровень глюкозы, тяжести и объема инсульта [116; 176; 209]. Одним из возможных механизмов ухудшения исхода может быть нарушение коллатерального кровообращения у пациентов с МА [117]. Показано, что прогнозировать качество исход коллатерального у пациентов с кровообращения окклюзией позволяет проксимальных внутричерепных сосудов, особенно если результаты визуализационных исследований демонстрируют значительный 16 объем ишемизированной пенумбры [201]. В связи с тем что ИИ у пациентов с МА обычно возникает в результате внезапной окклюзии церебральных артерий эмболом, времени для формирования коллатерального кровоснабжения может быть недостаточно [117]. Это может приводить к образованию более обширных инфарктов головного мозга и частично объясняет ухудшение исхода у пациентов с инсультом на фоне МА. Другое объяснение заключается в более выраженной гипоперфузии, наблюдаемой у пациентов с МА вследствие нарушения сердечного выброса и недостаточной компенсации под действием системы церебральной ауторегуляции кровотока [177; 186]. Таким образом, большие размеры области инфаркта головного мозга у пациентов с МА могут быть связаны с комбинацией сниженного коллатерального кровотока и сниженного сердечного выброса вследствие МА [176]. Масштабное исследование, проведенное в Японии, продемонстрировало, что МА является независимым предиктором смертности от ИИ, особенно у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести по шкале NIHSS [183]. Другим коморбидным заболеванием, приводящим к дестабилизации церебральной перфузии, является перенесенный ранее пациентом ИМ. Распространенность постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) у пациентов с инсультом, по данным исследований, в среднем составляет от 11 до 29% [64; 70; 216]. По данным П.Т. Щербаковой (2013), при остром инсульте кардиогенного характера ПИКС зарегистрирован у 36% пациентов, а при атеротромбогенном инсульте – у 55% пациентов [104]. Инсульт и ИМ характеризуются определенным сходством факторов риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем и ТИА [18; 89]. Перенесенный ранее ИМ оказывает значимое влияние на исход инсульта в краткосрочном периоде (наблюдение в течение 3 мес), а также увеличивает риск летального исхода в 3 раза [92; 70; 102; 219]. В ходе Фрамингемского исследования [224] пациенты с инсультом и ИБС или застойной сердечной недостаточностью характеризовались 17 более низкими показателями выживаемости по сравнению с пациентами, у которых не наблюдалось указанных заболеваний. Ухудшение исхода у пациентов с инсультом, перенесших в анамнезе ИМ, не зависит от большей тяжести инсульта, а скорее, связано с общим снижением устойчивости организма к различным стрессовым факторам, особенно у более пожилых пациентов. У пациентов с инсультом, перенесших ранее ИМ, также повышена вероятность распространенного атеросклеротического поражения [204]. У пациентов с СД отмечается резкое повышение риска смерти от цереброваскулярных заболеваний по сравнению с общей популяцией [187]. При этом относительный риск инсульта при СД 1 типа в 4 раза выше, чем при СД 2 типа, однако большинство пациентов с инсультом и СД составляют пациенты с СД 2 типа [174]. В популяции пациентов с СД 2 типа в возрасте от 15 до 34 лет распространенность инсультов в 16 раз выше, чем в общей популяции [240]. Наличие диабетической нефропатии, связанной с СД, приводит к повышению риска инсульта до 75 раз по сравнению с сопоставимой по возрасту популяцией [240]. В ходе проспективного исследования, включавшего 13 105 пациентов с СД 2 типа, с периодом наблюдения до 20 лет отмечалось увеличение относительного риска развития инсульта в 1,5–2,0 раза у мужчин и в 2,0–6,5 раза у женщин [112]. В России распространенность СД у больных с инсультом составляет 12–21% [11; 27; 40; 63; прогностическим фактором 5-летнего риска 70]. СД является смерти после инсульта (коэффициент бета 0,228, ОР 1,26) [45]. Обычно инсульт рассматривают как макрососудистое осложнение диабета, связанное с ускорением процесса атеросклероза и поражением сонных артерий, однако в настоящее время растет объем данных, свидетельствующих о влиянии диабета на микрососудистое русло головного мозга [157; 236]. При микроскопическом исследовании отмечается утолщение базальной мембраны мелких капилляров, характеризующееся отложением коллагена и формированием 18 аморфных узелков [246]. Утолщение базальной мембраны нарушает целостность прилегающих гладкомышечных клеток. Отмечается диффузное набухание синаптических нервных окончаний астроцитов, митохондрий и эндоплазматического ретикулума гладкомышечных клеток, сходное с изменениями, обнаруживаемыми на сетчатке глаза [213]. Кроме того, обнаруживается обширное ремоделирование мелких сосудов с образованием извитости, формированием коллатералей и активацией процессов неоангиогенеза [150; 193]. Одним из наиболее важных компонентов сосудистой коморбидности, наблюдаемых у подавляющего числа пациентов с инсультом, является АГ [43; 63; 64; 67; 70]. АГ и такие показатели, как систолическое (САД) и диастолическое давление (ДАД), а также среднее артериальное давление (СрАД) служат признанными факторами риска инсульта [9; 17]. Тем не менее влияние повышенного АД на ранние исходы острого инсульта остается слабоизученным. В ходе ранее проведенных наблюдательных исследований оценивались разнообразные аспекты этой взаимосвязи [120; 180], однако вопрос о том, коррелируют ли определенные показатели АД с более благоприятным исходом после инсульта, не решен. Пульсовое давление (ПД) представляет собой разность САД и ДАД, данный показатель определяется как сердечными, так и сосудистыми факторами, т.е. фракцией выброса и упругостью сосудистой стенки. С возрастом обнаруживается тенденция к росту ПД [249], повышение которого указывает на уплотнение стенки крупных артерий и обширный атеросклероз [225]. Следствием снижения эластичности стенки артерий является повышение сопротивления и рост скорости пульсовой волны [146]. На фоне роста ригидности артериальной стенки отмечается заметное повышение САД и относительное снижение ДАД, ведущие соответствующему росту ПД. Этот феномен характерен для изолированной АГ [57]. АГ и высокие показатели ПД оказывают влияние на макро- и микрососудистое русло, приводя к ремоделированию стенки сосудов [199], 19 что вносит вклад в различные структурные и функциональные изменения (например, нарушение функции почек и альбуминурия, снижение коронарной перфузии [226] или лакунарные инфаркты головного мозга), а также к снижению когнитивных функций [189]. ПД является значимым маркером риска ССЗ [122; 266]. Данный показатель служит более надежным прогностическим фактором риска развития ССЗ, чем показатели САД и ДАД по отдельности, особенно у пожилых людей [262]. У пациентов с АГ пульсовое давление выступает прогностическим фактором летальности при инсульте [47; 114; 141; 192; 214; 247; 250; 258]. В исследовании SHEP отмечалась независимая друг от друга взаимосвязь между ПД и сердечно-сосудистыми катастрофами, включая инсульт: повышение ПД на каждые 10 мм. рт.ст. приводило к росту риска инсульта на 11% и повышению общей смертности на 16% [146]. Многие исследователи оценивали влияние ПД в остром периоде инсульта на исход в долгосрочном периоде. Так, в ходе исследования, включавшего 1455 пациентов, была обнаружена положительная корреляция между высоким ПД и плохим исходом через 3 мес [114]. При повышении среднего ПД в течение первых 24 ч после инсульта в группе из 198 пациентов была выявлена независимая друг от друга взаимосвязь с повышением смертности в течение 1–го года [250]. Кроме того, авторы продемонстрировали, что повышенные показатели ПД в остром периоде ИИ являются прогностическим фактором повторного инсульта в течение 1–го года [247]. В ходе исследования, проведенного K. Grabska и соавт. (2009), после контроля известных факторов плохого прогноза повышение ПД оказалось независимым фактором риска ≥3 баллов по шкале Renkin к моменту выписки из стационара или смертельного исхода. Анализ данных 1677 пациентов продемонстрировал, что повышение ПД на 1 мм. рт.ст. коррелировало со значимым (на 1,3%) повышением смертности в течение 30 дней после ИИ [164]. 20 Известно несколько факторов, оказывающих влияние на смертность от инсульта в раннем периоде. К ним относятся среди прочего возраст и тяжесть инсульта. Пожилой возраст на момент первого инсульта независимо связан с высокими показателями смертности в течение 30 дней [142; 181]. T.C. Collins и соавт. сгруппировали пациентов с ИИ по возрасту: до 45 лет (2,4%), 45–54 года (10,3%), 55–64 года (21,9%), 65–74 года (39,1%) и 75 лет и старше (26,3%) [138]. Фактором риска, связанным с наиболее высоким риском смертности в течение 30 дней являлся пожилой возраст (75 лет и старше) (ОР 4,47; 95% ДИ 3,03–6,60). В ходе исследования, включашего 469 пожилых пациентов (средний возраст 80 лет), 130 обследуемых (27,7%) умерли в течение 30 дней после инсульта [267]. Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что смертность в краткосрочном периоде связана с возрастом, изменением уровня сознания, застойной сердечной недостаточностью. Степень признанным тяжести инсульта прогностическим на момент фактором поступления смертности. является Проведены исследования нескольких клинических показателей, отражающих тяжесть неврологических нарушений и позволяющих прогнозировать клинический исход. Уровень сознания является основным клиническим прогностическим фактором ранней смертности в значительном числе проведенных исследований [140; 170]. Дисфагия и повышение температуры тела также используются в качестве прогностических факторов для смертности в течение 30 дней после инсульта [126; 255]. Исследования прогностических моделей, учитывающих выраженность двигательных нарушений, практически не встречаются. В ходе проведенных ранее исследований балл по шкале NIHSS, являющейся валидизированным методом оценки исходной тяжести инсульта, достаточно точно позволяет прогнозировать клинический исход в течение 3 мес после инсульта [131; 256]. Низкий уровень АД, повышение ПД, повышение уровня мочевины в сыворотке крови у пациентов с диабетом, гипергликемия у пациентов без 21 диабета, а также наличие фибрилляции предсердий связаны с худшим клиническим исходом и повышенной смертностью в течение 3 мес после инсульта [159; 183; 207; 235; 237]. Тем не менее следует учитывать, что повышенный уровень глюкозы крови и фибрилляция предсердий могут иметь связь с возрастом и/или с тяжестью инсульта, в связи с чем их влияние на смертность может не быть независимым. Результаты исследований демонстрируют, что КТ и перфузионнодиффузионно взвешенная МРТ в раннем периоде позволяют прогнозировать летальный исход у пациентов с обширными инфарктами в бассейне средней мозговой артерии [118; 245]. Обнаружение ранних признаков ишемии паренхимы на КТ, а также окклюзии проксимального сосуда при проведении КТ- или МРТ-ангиографии выявляет значимую связь с показателями смертности в 30-дневный период в ходе исследования, проведенного K. Nedeltchev и соавт. (2010) [206]. Однако в ходе многофакторного анализа независимых рентгенологических прогностических факторов обнаружено не было. Очевидно, что существует тесная взаимосвязь между степенью тяжести инсульта по шкале NIHSS и вышеописанными результатами визуализационных исследований. Взаимосвязь между окклюзией проксимальных сосудов и баллом по шкале NIHSS в остром периоде инсульта была продемонстрирована ранее [154]. Помимо коморбидных заболеваний на прогноз инсульта могут влиять различные клинико–лабораторные показатели, такие как СРП, гипергликемия и др. 1.2. Нарушение тканевого метаболизма и дисбаланс свободнорадикальных процессов при остром инсульте Окислительный (оксидантный, оксидативный) стресс представляет собой нарушение баланса продукции свободных радикалов и механизмов антиоксидантного контроля, приводящее к избыточному образованию свободных радикалов, активных форм кислорода (АФК) и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего развиваются такие 22 процессы, как деструкция и деполяризация клеточных мембран, воспаление, дифференцировка, пролиферация, ремоделирование, гипертрофия, апоптоз и некроз [1; 80; 82]. СРП являются общебиологическим механизмом защиты и повреждения тканей. При отсутствии патологии они принимают участие в различных энергетических процессах, транспорте электронов в цепи дыхательных митохондрий, пролиферации и дифференцировке клеток, а также в регуляции активности ферментов и др. СРП необходимы при любом воспалительном процессе, связанном с продукцией АФК фагоцитами [168; 169; 265]. Данная функция фагоцитов необходима для уничтожения бактерий, однако при увеличении потребления кислорода вместо восстановления О2 до Н2О в митохондриях преимущественно генерируются АФК [197]. Излишнее количество АФК инициирует свободнорадикальное ПОЛ, что приводит к повреждению мембран клеток. При избытке свободных радикалов нарушается транспорт электронов в митохондриальной цепи, разобщается окислительное фосфорилирование под действием ПОЛ, что ведет к дефициту энергии, кроме того изменяются функции ферментов, углеводов и белков, в том числе белков ДНК и РНК. Все это приводит к тому, что клетки утрачивают способность выполнять свои функции и делиться, появляются аномальные белки и стимулируются вторичные деструктивные процессы. Все вышеперечисленные нарушения приводят к гибели клетки [63; 73]. Процесс свободнорадикального окисления признан общебиологическим механизмом при развитии любого вида патологического процесса [63; 68; 73; 84]. Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях, неправильном функционировании различных систем организма [10; 29; 151; 218]. В период ишемии головного мозга острый недостаток кислорода и глюкозы приводит к тому, что нейроны не могут синтезировать достаточное 23 количество АТФ путем окислительного метаболизма. Недостаток энергии приводит к гибели нейронов под воздействием различных механизмов, основным их которых является оксидантный стресс [198; 241]: неэффективное функционирование ионных насосов приводит к накоплению в клетке ионов Na+ и Ca2+, что, в свою очередь, приводит к набуханию клетки и ее некрозу [8; 33; 100]. Кроме того, эти ионы приводят к деполяризации пораженных нейронов, что вызывает избыточное высвобождение эксайтотоксичного нейротрансмиттера глутамата. Активация глутаматных рецепторов усиливает метаболические нарушения и некроз [161], а также подстегивает образование АФК путем стимуляции прооксидантных ферментов. Нейрональная синтаза оксида азота [nitric oxide synthase 1 (NOS1)] или нейрональная NOS, является Ca2+-зависимым ферментом, таким образом, фермент активируется при перегрузке Ca2+, наблюдаемой в ходе ишемии [129]. Расположенные рядом нейроны и ненейрональные клетки также содержат Ca2+-зависимые прооксидантные ферменты (например, ксантиноксидазу) или независимые от Ca2+ ферменты [например, циклооксигеназу 1 (ЦОГ1), ЦОГ2 и NAD(P)H-оксидазу], что ведет к образованию О2●- в ишемизированном головном мозге [198]. Супероксид, NO● и ONOO- окисляют липиды, белки и ДНК, вызывая гибель расположенных вокруг нейронов путем некроза, и развивая оксидантный стресс [128; 197]. Большее количество АФК образуется после периода ишемии, когда возобновляется кровоток (реперфузия) и возрастает парциальное давление кислорода в тканях головного мозга [37]. Образующиеся большие количества О2●- и NO● участвуют в отсроченном некрозе нейронов в области, окружающей область инфаркта [128; 129; 133]. Еще одним важным эффектом реперфузии является индукция апоптоза под воздействием АФК через окислительно-восстановительные сигналы [161; 252], что вносит вклад в отсроченную гибель нейронов, происходящую в течение нескольких часов или дней после ИИ. В настоящее время продолжаются споры о том, приводит 24 ли повреждение митохондрий к утечке АФК из электрон-транспортной цепи в цитозоль или происходит обратный процесс (т.е. АФК образуются в цитозоле и приводят к оксидантному повреждению митохондрий) [218]. Вероятно, оба процесса вовлечены в механизм повреждения нейронов [265]. Выключение нейрональной NOS приводит к уменьшению повреждения головного мозга на различных экспериментальных моделях инсульта, что свидетельствует в поддержку роли NO● в повреждении головного мозга в процессе ишемии–реперфузии. «Нокаутные» по гену супероксиддисмутазы (СОД) животные демонстрируют образование более обширных очагов ишемии, в то время как гиперэкспрессия СОД обладает защитными свойствами [129]. Подавление NAD(P)H-оксидазы оказывает нейропротекторное действие в отношении ишемии–реперфузии у песчанок, уменьшая перекисное окисление липидов в гиппокампе [254]. Эти результаты также подтверждают гипотезу о том, что оксидантный стресс и О2●- участвуют в повреждении головного мозга при инсульте. Повреждение под воздействием АФК и активных форм азота (АФА) становится еще более выраженным при ослаблении эндогенных антиоксидантных систем. Таким образом, лечение антиоксидантами может предотвратить отсроченную гибель нейронов, тем самым улучшая выживаемость и снижая смертность [6; 7; 13; 39; 44; 68; 83; 84; 103; 139; 155; 190; 231; 257; 264]. Наличие свободных радикалов можно определить в ткани головного мозга напрямую, однако их концентрация слишком мала, а период полураспада слишком короток, что значительно затрудняет их измерение. Именно поэтому, в большинстве исследований образование свободных радикалов оценивают непрямыми методами, определяя, например, степень необратимого повреждения биологических макромолекул или уровень потребления эндогенных антиоксидантов низкой молекулярной массы. В связи с вышеуказанными затруднениями в ходе исследований у человека определяют наличие окисленных молекул или антиоксидантов в крови, моче или спинномозговой жидкости (СМЖ) в первые дни после инсульта. 25 В ходе нескольких исследований описано повышение уровня маркеров перекисного окисления липидов у пациентов с инсультом, таких как реактанты с тиобарбитуровой кислотой (TBARS) [71; 76; 82; 85; 110; 148], основным из которых является МДА [65; 74; 77; 80; 99; 143], и пероксидов липидов (LOOH) [217] в плазме, эритроцитах или крови. M. Alexandrova и соавт. (2004) продемонстрировали усиление внеклеточного образования свободных радикалов периферическими фагоцитами у пациентов с тяжелым инсультом [110]. МДА –один из конечных продуктов ПОЛ, а также окислительного расщепления жирных кислот. Данный альдегид может образовывать шиффовы основания с аминогруппами белков, при этом создаются нерастворимые липид-белковые комплексы, называемые пигментами изнашивания (липофусцинами). По скорости образования МДА можно судить об активации ПОЛ. Повышенное содержание МДА в крови выявляют при различных ССЗ, в том числе при инфаркте миокарда, стенокардии напряжения и инсульте [72; 76; 82; 84]. Антирадикальная и антиперекисная защита клетки во многом зависит от состояния активности ферментов СОД, каталазы, глутатионпероксидазы, церулоплазмина, содержания в организме альфа-токоферола, витамина С, витамина А, гаптоглобина, селена, а также восстановленного глутатиона и глутатионзависимых энзимов и других эволюционно выработанных антиоксидантных защитных систем [50]. Снижение такого показателя, как АПА, отмечено при различных заболеваниях, в том числе инсульте, как ишемического, так и геморрагического характера, хирургических патологиях (механическая желтуха, кровоточение и т.д.) и является перспективным маркером для обнаружения свойств защитной эндогенной антиоксидантной системы при других нозологиях [5; 15; 81]. У пациентов с инсультом также отмечается снижение уровня в плазме крови различных неферментативных эндогенных антиоксидантных систем, 26 например витамина С [148], витамина Е [130], витамина А и мочевой кислоты [132]. Результаты исследования активности различных антиоксидантных ферментов противоречивы. Так, в ходе одних исследований отмечают повышение уровня СОД в плазме крови [165] или цереброспинальной жидкости [238], в других – обнаруживают снижение уровня этого фермента в плазме крови [233] или эритроцитах [143] или отсутствие изменения в эритроцитах [110]. В эритроцитах отмечается снижение активности глутатионпероксидазы [glutathione peroxidase (GPX)] [143], в то время как активность в цельной крови, по-видимому, повышается [110; 111; 115]. У пациентов с инсультом выявляют повышение уровня каталазы в крови [136]. Показано, что маркеры оксидантного стресса могут быть использованы в качестве прогностических факторов при инсульте. Несколько исследований продемонстрировали, что степень повреждения головного мозга и постишемического неврологического дефицита коррелирует с концентрацией СОД в цереброспинальной жидкости [238], LOOH в плазме крови, МДА и TBARS в эритроцитах [143], а также с образованием свободных радикалов периферическими фагоцитами [111]. В то же время эти гистологические и неврологические параметры обнаруживали отрицательную корреляцию с уровнем в плазме крови витамина С, витамина Е [191], мочевой кислоты [127] и с общей антиоксидантной активностью плазмы крови [191], активностью СОД в плазме [233] или эритроцитах [143], активностью GPX в эритроцитах [143]. Большой объем клинико-лабораторных исследований, посвященных изучению состояния СР-дисбаланса при остром инсульте, как ишемического, так и геморрагического характера, был выполнен С.А. Румянцевой, Е.В. Силиной и С.Б. Болевичем [5; 15; 72; 73; 67; 81; 82]. В ходе данных исследований было показано, что оксидантный стресс имеет место как при ИИ, так и при ГИ, и что при нем наиболее важным источником АФК являются фагоциты, появление которых происходит в процессе воспаления 27 ткани головного мозга [69]. Авторами в динамике изучены уровни маркеров разных этапов оксидантного стресса при инсульте различного характера и тяжести, на основании чего установлены закономерности течения СРП, показатели которых коррелируют с особенностями клинической и морфологической (по данным КТ/МРТ) картины и лабораторными данными. Проведение корреляционного, логистического анализов многофакторного, динамики СРП и дискриминантного и клинико-лабораторных параметров позволило авторам разработать прогностическую модель течения и исхода не только инсульта, но и критических состояний различного генеза, а также критериев назначения и алгоритмов рациональной энергокорригирующей терапии. Однако до настоящего времени особенности течения СРП у больных с острым инсультом на фоне сосудистой коморбидности не привлекали внимания исследователей. В то же время в литературе большое внимание уделяется роли оксидантного стресса при различных коморбидных состояниях [52]. Так, выявлена активация АФК у больных с ХСН на фоне СД [10; 97], ИБС и СД 2 типа [29], АГ и дислипидемией [53], ИБС и МА [61], ИБС и хронической обструктивной болезнью легких [30], СД и АГ [105], АГ и ИИ [38], СД и различными формами инсульта [56]. В.Н. Коваленко (2012) показано, что у всех больных АГ сочетается с системным воспалением и активацией СРП и антигипертензивная терапия не устраняет нарушения метаболизма даже при полном восстановлении контроля АД [41]. При ИБС на фоне стандартной терапии О.А. Азизовой и соавт. (2011) выявлены статистически значимое снижение уровня продуктов глубокого окисления белков и МДА, предрасположенность липопротеинов к окислению, а также обнаружено повышение концентрации продуктов, характеризующих антиоксидантную защиту плазмы крови [1]. 28 Оксидантный стресс играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности при СД и клеточном повреждении, ведущем к формированию его поздних осложнений. Результаты многих исследований демонстрируют, обусловленные что глюкозо- оксидантным липотоксичность стрессом, прогрессировании как осложнений поражающих СД, и играют инсулинорезистентности, разнообразные так при важную и диабете, роль в хронических ткани-мишени [152]. Результаты исследования S. Bhatia и соавт. (2003) демонстрируют резкое усиление оксидантного стресса на фоне снижения антиоксидантных защитных механизмов при СД [119]. Показано, что глюкозооксидантный стресс является связующим звеном различных молекулярных нарушений при инсульте на фоне СД. Процесс образования конечных продуктов гликирования при СД резко ускоряется вследствие хронического оксидантного стресса, вызванного гипергликемией. Последствиями этого процесса становятся повреждение ДНК, липидов, белков, нарушение клеточного гомеостаза и накопление поврежденных молекул. Поврежденные молекулы разрушают функционирование эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов и приводят к нарушению сосудистой реактивности. Подавляющее число исследований свидетельствуют в поддержку теории о том, что повышенный уровень глюкозы на момент инфаркта головного мозга ухудшает исход у данной категории больных [195; 220]. Предполагается, что основную роль в этом играют накопление молочной кислоты в результате анаэробного метаболизма, активация высвобождения глутамата, а также усиление отека головного мозга [172; 179]. Более современные исследования демонстрируют влияние гипергликемии на увеличение области пенумбры у человека. M.W. Parsons и соавт. (2002), применяя МРТ и магнитнорезонансную спектроскопию, обнаружили, что гипергликемия при острой ишемии–реперфузии коррелировала с большими размерами окончательного очага инфаркта, а также худшим функциональным исходом [212]. В ходе 29 исследования, проведенного L. G. Stead и соавт. (2009), было выявлено, что ухудшение прогноза при обнаружении гипергликемии в остром периоде ИИ наблюдается только у пациентов без указаний на наличие СД в анамнезе [234]. При мета–анализе 32 когортных исследований S. E. Capes и соавт. (2001) получили сходные данные [124]. У пациентов без СД относительный риск смертельного исхода в стационаре или в течение 30 дней после инсульта при уровне глюкозы крови на момент поступления выше 7 ммоль/л возрастал в 3 раза по сравнению с пациентами, не страдавшими СД и с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови. Следует отметить, что по результатам многих исследований гипергликемия в остром периоде инсульта в стационаре не всегда контролируется. Так, в ходе исследования 253 пациентов с острым ИИ и гипергликемией на момент поступления в стационар у 76% гипергликемия сохранялась в период стационарного лечения, причем 40% пациентов не получали сахароснижающих препаратов [260]. Вопрос о преимуществах лечения гипергликемии в острой фазе инсульта с момента поступления в приемное отделение в отношении исхода не исследован. В настоящее время ведутся клинические исследования, оценивающие влияние достижения нормогликемии в острой фазе ИИ. Рекомендации по лечению острого ИИ, опубликованные Американской ассоциацией по лечению инсульта [107] и Европейской инициативной группой по лечению инсульта [167] предлагают постепенное снижение уровня глюкозы путем введения инсулина. Гипергликемия при поступлении в стационар является независимым прогностическим фактором ухудшения неврологической симптоматики и плохого исхода после инсульта [196]. У пациентов с гипергликемией и СД при ИИ относительный риск смертности в 30-дневный период в 2 раза выше, чем в общей популяции [124]. В настоящее время отсутствуют доказательные данные относительно эффективности жесткого контроля гликемии у пациентов с СД и инсультом. В ходе исследования, проведенного G. Ntaios и 30 соавт. (2010), уровень глюкозы крови <3,7 и >7,3 ммоль/л был связан с плохим исходом через 24 ч и 12 мес [208]. Гипергликемия также может приводить к активации оксидантного стресса и повышению образования АФК, активации провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных генов, усилению процессов полиолового и гексозаминового путей, активации протеинкиназы С, трансформирующего ростового фактора роста–β, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и усилению образования конечных продуктов гликирования. Сочетание воздействия этих факторов приводит к клеточному повреждению, апоптозу подоцитов, накоплению белков внеклеточного матрикса. При ИМ резкое снижение кровотока к сердцу, обусловленное атеросклерозом или тромбозом, вызывает ишемию миокарда. После фазы ишемии в период реперфузии происходит образование АФК в поврежденном миокарде [77; 151]. В период ишемии митохондриальные молекулыпереносчики находятся в восстановленном состоянии. В период реперфузии взаимодействие молекулярного кислорода и находящихся в восстановленном состоянии переносчиков дыхательной цепи приводит к формированию АФК [178]. Кроме того, АФК при ИМ могут происходить и из других многочисленных источников, включая активацию сосудистой НАДФоксидазы, ксантиноксидазы, индуцибельной NOS, аутоокисление катехоламинов, выброс провоспалительных цитокинов [188]. АФК могут оказывать различное действие на сердце. Наиболее исследованным эффектом оксидантного стресса при ИМ является окисление и повреждение различных макромолекул, таких как белки, жиры, ДНК и ферменты, вовлеченные в процесс образования энергии, что в конечном итоге приводит к клеточному повреждению, энергодефициту, некрозу и апоптозу кардиомиоцитов [162]. Кроме того, формирование ПИКС происходит на фоне высокой активности СРП, что приводит к изменению фосфолипидного состава 31 клеточных мембран и снижению компенсаторных возможностей системы эндогенных антиоксидантов [62]. Таким образом, роль СРП доказана как в патогенезе инсульта, так и в патогенезе различных коморбидных заболеваний и состояний, часто его сопровождающих, таких как АГ, СД, МА, ИБС, ПИКС, гипергликемия и др. однако исследования, посвященные комплексному анализу течения СРП при инсульте на фоне сосудистой коморбидности, не проводилась. 1.3. Нерешенные вопросы оценки свободнорадикальных процессов у больных с сосудистой коморбидностью и острым инсультом Несмотря на высокую заболеваемость, смертность и инвалидизацию вследствие инсульта, анализ литературных данных показал отсутствие данных, касающихся течения СРП у больных с острым инсультом на фоне сосудистой коморбидности. В большинстве исследований рассматриваются только разрозненные синдромы коморбидности, а не их сочетание. Не оценивались особенности течения СРП у больных с сосудистой коморбидностью, кроме того нет данных о состоянии СРП при ТИА. Отсутствуют данные о длительном катамнезе и сроках летальных исходов у больных, перенесших инсульт на фоне коморбидности. Важным аспектом современного лечения острого инсульта является поиск прогностических маркеров повторных сосудистых катастроф. Однако данных о том, что СРП могут явиться маркерами длительного прогноза, в мировой литературе не обнаружено, что и определило наш интерес к проведению настоящего исследования. 32 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведено исследование. проспективное Пациенты, сравнительное участвовавшие в клинико-лабораторное исследовании, проходили обследование и лечение в скоропомощной многопрофильной ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы на базе ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России на кафедре неврологии факультета усовершенствования врачей. Больные неврологического профиля были госпитализированы и проходили лечение в неврологических и нейрореанимационных отделениях ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы. Лабораторные исследования по изучению СРП выполнены в ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Исследование проводилось в период с 2009 по 2013 г. включительно. 2.1. Характеристика больных В исследование был включен 141 больной с острым инсультом и ТИА различной степени тяжести в возрасте от 28 до 94 лет (средний возраст составил 65,48±13,44 года), в том числе 72 (51,1%) мужчины и 69 (48,9%) женщин, с локализацией очага в полушарии, стволе мозга и мозжечке, подтвержденной с помощью КТ/МРТ головного мозга. Больные поступали в стационар в сроки от 1 ч до 3 сут от начала заболевания и наблюдались в клинике в течение всего срока госпитализации, получая терапию, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи больным с острым инсультом и ТИА в условиях стационара. У 87 (61,7%) обследованных пациентов был диагностирован ИИ, у 35 (24,8%) – внутримозговое кровоизлияние (ВМК) и у 19 (13,5%) – ТИА (табл. 1). 33 Таблица 1. Распределение больных по характеру инсульта и полу (χ2=4,40, р=0,320) Пол Статистическая Заболевание характеристика Мужчины Женщины ИИ (n=87) Частота 39 48 % характера инсульта 44,8% 55,2% % от пола 54,2% 69,6% % от всех больных 27,7% 34,0% ВМК (n=35) Частота 23 12 % характера инсульта 65,7% 34,3% % от пола 31,9% 17,4% % от всех больных 16,3% 8,5% ТИА (n=19) Частота 10 9 % характера инсульта 52,6% 47,4% % от пола 13,9% 13,0% % от всех больных 7,1% 6,4% Итого Частота 72 69 (n=141) % от пола 51,1% 48,9% Итого 87 100% 61,7% 61,7% 35 100% 24,8% 24,8% 19 100% 13,5% 13,5% 141 100% В 60,3% случаев инсульт развивался у пациентов старше 65 лет, у 41,2% – старше 75 лет (рис. 1). Мужчины были статистически значимо моложе женщин (χ2=8,45, р=0,013). В возрасте до 64 лет острый инсульт произошел у 51,4% мужчин и 27,5% женщин. При этом частота инсульта увеличивалась с возрастом у женщин, в то время как у мужчин такой зависимости выявлено не было (табл. 2). Таблица 2. Распределение больных по полу и возрасту Возрастные группы Статистическая Пол 55–64 65–74 характеристика <55 лет года года Мужчины Частота 20 17 20 (n=72) % от пола 27,8% 23,6% 27,8% % от возраста 66,7% 65,4% 40,0% % по таблице 14,2% 12,1% 14,2% Женщины Частота 10 9 30 (n=69) % от пола 14,5% 13,0% 43,5% % от возраста 33,3% 34,6% 60,0% % по таблице 7,1% 6,4% 21,3% Итого Частота 30 26 50 (n=141) % от заболевания 21,3% 18,4% 35,5% 34 ≥75 лет 15 20,8% 42,9% 10,6% 20 29,0% 57,1% 14,2% 35 24,8% Итого 72 100% 51,1% 51,1% 69 100% 48,9% 48,9% 141 100% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10 20 <54 лет 9 30 20 20 15 65-75 лет ≥75 лет 17 55-64 года Мужчины Женщины Рис. 1. Распределение больных по полу и возрасту (n=141) Заболеваемость ИИ после 65 лет составила 70,1%, тогда как ВМК в 54,3% случаев встречалось у лиц моложе 65 лет, а возникновение ТИА было характерно для молодого возраста, до 55 лет (57,9%). Таким образом, заболеваемость ИИ статистически значимо увеличивается с возрастом, а ТИА и ВМК характерны для более молодых пациентов (χ2=30,4, р <0,001), как это представлено в табл. 3. Таблица 3. Распределение больных по характеру инсульта и возрасту (χ2=30,4, р <0,001) Заболевание Возрастные Статистическая Итого группы характеристика ИИ ВМК ТИА <55 лет Частота 7 12 11 30 % от возраста 23,3% 40,0% 36,7% 100% % от заболевания 8,0% 34,3% 57,9% 21,3% 55-64 года Частота 19 7 0 26 % от возраста 73,1% 26,9% 100% % от заболевания 21,8% 20,0% 18,4% 65-74 года Частота 35 9 6 50 % от возраста 70,0% 18,0% 12,0% 100% % от заболевания 40,2% 25,7% 31,6% 35,5% ≥75 лет Частота 26 7 2 35 % от возраста 74,3% 20,0% 5,7% 100% % от заболевания 29,9% 20,0% 10,5% 24,8 Итого Частота 87 35 19 141 % от заболевания 61,7% 24,8% 13,5% 100% 35 40 20 0 <54 лет 55-64 года ИИ 65-75 лет ГИ ≥75 лет ТИА Рис. 2. Распределение больных по характеру ОНМК и возрасту По данным нейровизуализации, проводимой 100% больным, а также данным анамнеза и клинического осмотра острый инсульт и ТИА чаще локализовались в левом полушарии головного мозга (табл. 4). Таблица 4. Распределение больных по локализации острого инсульта Характер ЛСМА ПСМА ВБС Итого инсульта ИИ 37 (42,5%) 32 (36,8%) 18 (20,7%) 87 (100%) ГИ 21 (60,0%) 12 (34,3%) 2 (5,7%) 35 (100%) ТИА 7 (36,8%) 6 (31,6%) 6 (31,6%) 19 (100%) Итого 65 (46,1%) 50 (35,5%) 26 (18,4%) 141 (100%) У 26 (18,4%) человек настоящий инсульт был повторным. При этом в соответствии с рекомендациями ВОЗ инсульт, произошедший после 28-го дня от начала первого инсульта у данного пациента, рассматривался как повторный и вносился в регистр под новым номером (табл. 5). Таблица 5. Распределение больных с первичным/повторным острым инсультом в зависимости от его типа Заболевание ИИ ВМК ТИА Итого Статистическая характеристика Частота % от заболевания % от инсульта в анамнезе Частота % от заболевания % от инсульта в анамнезе Частота % от заболевания % от инсульта в анамнезе Частота % от заболевания Первичный инсульт 62 71,3% 53,9% 34 97,1% 29,6% 19 100% 16,5% 115 81,6% 36 Повторный инсульт 25 28,7% 96,2% 1 2,9% 3,8% 0 26 18,4% Итого 87 100% 61,7% 35 100% 24,8% 19 100% 13,5% 141 100% ИИ был повторным у 25 (28,7% от 87) пациентов, в 1 случае (2,9%) повторным было ВМК. Повторных ТИА зарегистрировано не было. В катамнестическом периоде продолжительностью 6 мес – 6 лет, наблюдались 45 пациентов, принявших участие в исследовании. Среди обследованных пациентов ИИ был у 37 (82,2%) больных, ВМК – у 3 (6,7%) и ТИА – у 5 (11,1%) больных. На каждого 2.2. Методы исследования включенного в регистр пациента заполнялась регистрационная карта обследования, составленная на основе стандартной карты регистра мозгового инсульта. В регистрационной карте указывались паспортные данные человека (фамилия, имя, отчество, дата рождения), фиксировались заболевания, перенесенные до инсульта (по данным медицинских документов), учитывалась их клиническая выраженность. В карту также вносились данные о развитии настоящего заболевания, оказанной первой медицинской помощи, протоколировались степень выраженности неврологических нарушений при поступлении в стационар, на 3, 7, 10, 14 и 21-й день пребывания, результаты дополнительных исследований. Учитывалось время, прошедшее от начала заболевания, факторы риска развития острого инсульта: АГ, заболевания сердца (ИБС, ИМ, МА и др.), СД и др. Осуществлялся подсчет абсолютного числа пациентов с анализируемыми факторами риска в выборочной совокупности, а также их процентное соотношение. Оценивалось влияние сочетания различных факторов риска на тип, тяжесть и возникновение рецидивов инсульта. Всем обследованным больным был проведен комплексный клиникоинструментальный мониторинг в динамике, который включал следующие обследования. 37 Общий осмотр Проведен сбор анамнеза и жалоб пациента, а также клинический соматический мониторинг с ежедневным контролем АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), температуры и соматического статуса. Всем больным был проведен осмотр терапевтом и при необходимости другими профильными специалистами (эндокринолог, хирург и др.). Индекс коморбидности Чарлсона Для определения коморбидности использован унифицированный индекс коморбидности Чарлсона, который представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определенных сопутствующих заболеваний. При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям (табл. 6), а также добавляется один балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста (т.е. 40–49 лет – 1 балл, 50–59 лет – 2 балла и т.д.). Таблица 6. Индекс коморбидности Чарлсона Баллы Болезни 1 Инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, болезнь периферических сосудов, цереброваскулярная болезнь, деменция, хроническое заболевание легких, болезнь соединительной ткани, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, легкое поражение печени, диабет 2 Гемиплегия, умеренная или тяжелая болезнь почек, диабет с поражением органов, злокачественная опухоль без метастазов, лейкемия, лимфомы 3 Умеренное или тяжелое поражение печени 6 Метастазирующие злокачественные опухоли, СПИД Оценка тяжести неврологического дефицита Шкала оценки тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS - National Institutes of Health Stroke Score) (Brott T., Adams H.P., 1989). 38 Данная шкала позволяет провести количественную оценку неврологического дефицита у больного с острым инсультом. Сумма баллов <6 соответствует острому инсульту легкой степени, 8–16 баллов – средней и >16 баллов – тяжелой степени инсульта. Отсутствие изменений в неврологическом статусе оценивается как 0 баллов. Шкала Renkin Данная шкала включает пять степеней инвалидизации. Отсутствие признаков инвалидности характеризует 0 баллами, больной выполняет все действия по уходу за собой без посторонней помощи. Первая степень (1 балл) – незначительная утрата симптоматики, пациент трудоспособности, способен выполнять несмотря обычные на наличие повседневные действия и ухаживать за собой без посторонней помощи. Вторая степень (2 балла) – легкая нетрудоспособность, пациент нуждается в некоторой посторонней помощи при выполнении повседневных действий, но некоторые процедуры выполняет без посторонней помощи и может пользоваться ортопедическими приспособлениями или тростью. Третья степень (3 балла) – умеренные признаки инвалидности, умеренная нетрудоспособность, пациенту требуется некоторая помощь, но ходит он самостоятельно – или при минимальной помощи, или с помощью приспособлений. Четвертая степень (4 балла) – выраженные признаки инвалидности, стойкая нетрудоспособность, пациент не способен ходить без посторонней помощи и самостоятельно выполнять гигиенические процедуры. Пятая степень (5 баллов) – сильно выраженные признаки инвалидности, выраженная нетрудоспособность, больной прикован к постели, страдает недержанием и нуждается в постоянном уходе и наблюдении. Индекс Bartel Оценку функционального исхода проводили с использованием индекса Bartel, который основан на анализе 10 функций, колеблющихся по степени их выполняемости больным – от полностью независимо выполняемых до 39 полностью зависимых от посторонней помощи. Суммарная оценка варьирует от 0 до 100 баллов. Суммарный результирующий балл 0–45 соответствует тяжелой инвалидизации и неудовлетворительному функциональному исходу, 50–75 баллов – умеренной инвалидизации (зависимости) или относительно удовлетворительному функциональному исходу, 80–95 баллов – умеренному ограничению неврологических функций, умеренной зависимости или хорошему функциональному восстановлению, 100 баллов (максимальный балл по шкале Bartel) соответствуют независимости в повседневной деятельности. Клинико-лабораторная диагностика Клинический и биохимический анализаторах: автоматический CobasEmiraRoch (Швейцария), анализ Mars крови (Корея), фотометрический проводили на автоматический ФП-901 Labsystems (Финляндия). Клинические анализы крови получены при использовании CobasMicros-18, ABX (Швейцария), КХ-21 (Япония). Подсчет лейкоцитарной формулы проводили с помощью микроскопии. Состояние кислотнощелочного равновесия определяли на анализаторе ABL-5 фирмы Radiometer (Дания). ЭКГ проводили с помощью 3-канальных кардиографов Сardiovit АТ-1 фирмы Schiller (Швейцария) и Альтон EKZT-12-03 фирмы «Альтоника» (Россия). Общий анализ крови (ОАК) включал оценку гемоглобина, гематокрита, цветового показателя, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В биохимическом анализе крови оценивали уровень глюкозы, общего белка, мочевины, креатинина, общего билирубина, прямого и/или непрямого билирубина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, общего холестерина, триглицеридов, щелочной фосфатазы (ЩФ), натрия, калия, хлора. Коагулограмма крови включала оценку активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени, протромбинового времени, протромбинового индекса, международного нормализованного отношения (МНО) и общего фибриногена. 40 Исследование свободно-радикальных процессов Лабораторные исследования по изучению СРП выполнены в ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Для исследования показателей свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и антиперекисной активности проводился забор 10–12 мл крови из локтевой вены больного утром натощак в заранее приготовленную пробирку, содержащую 1,5 мл физиологического раствора с рН 7,35 и 0,5 мл официального концентрирования раствора гепарина (1 мл – 5000 ЕД). Исследования СРП в плазме крови в динамике по кислородным маркерам окислительного стресса [по показателям генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФКЛ) – базальный (ПИХЛб) и стимулированный зимозаном (ПИХЛс)], и перекисным маркерам окислительного стресса [по показателям спонтанной и индуцированной Н2О2 вторичной плазмы, антиперекисной активности плазмы (АПА), а также вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой малонового диальдегида (МДА)]. В ходе исследования свободнорадикальных кислородных и перекиснолипидных процессов использовались следующие методики: забор гепаринизированной крови, выделение лейкомассы из цельной крови; выделение чистой популяции нейтрофилов из цельной крови; окраска и дифференцированный подсчет лейкоцитов; приготовление рабочей смеси зимозана и его опсонизация; исследование базальной и стимулированной зимозаном ГАФКЛ; исследование спонтанной хемилюминесценции величины плазмы. (ХЛ) и вторичной обратнопропорциональной 41 индуцированной плазмы с Н2О2 определением антиперекисной активности спектрофотометрическое определение концентрации МДА в плазме крови. Нейровизуализационное исследование Нейровизуализация проводилась на мультиспиральном компьютерном томографе SomatomSensation 40 с разрешающей способностью 30 пар линий на 1 см (пространственная разрешающая способность – размер клетки матрицы 0,17 мм) и с различием оттенков (перепад плотности) 3 единицы Хаунсфильда при толщине среза 5 мм, а также с помощью магнитнорезонансного томографа фирмы Vectra (GeneralElectric, США) силой 0,5 Тесла в режимахT2-FSE, Т1-SE и FLAIR– последовательностях с толщиной срезов 8 мм. Катамнез Из 141 пациента, включенного в исследование, в период 6 мес – 6 лет после выписки из стационара удалось дозвониться лишь 45 пациентам (31,9%), у которых был прослежен катамнез. Методом телефонного интервью изучали выживаемость, частоту и исход повторных острых инсультов. Сведения были получены при личном обследовании больных, а также от ближайших родственников. Выжившим пациентам был проведен неврологический и общесоматический осмотр. При анализе катамнестических данных оценивались функциональные возможности пациентов по шкалам Renkin, NIHSS и индексу Bartel, круг их обязанностей на работе и дома, способность самостоятельной ходьбы или использования вспомогательных средств (палочки, ходунки), возможность выполнения собственного туалета, а также ведения домашнего хозяйства, т.е. была проведена подробная оценка социальной и бытовой адаптации. Кроме того, были оценены объем и качество оказания медицинской помощи в период 6 мес – 6 лет после выписки, с также лекарственная терапия. 42 2.3. Методы статистической обработки результатов исследования Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Excel и статистического программного обеспечения SPSS 15.0, Statistica 8.0 for Windows (StatSoftInc., USA) и Биостат (издательский дом «Практика», 2006). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p <0,05. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде: среднего значения (M), стандартного отклонения (±SD) и стандартной ошибки среднего значения (m) при нормальном распределении, медианы (Mе), значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартиля, а также в виде перцентилей (процентилей) при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова–Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы множественных рангов/знаков сравнений. Уилкоксона, Для сравнения Ньюмана–Кейлса двух для независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна–Уитни, для множественного сравнения - критерий Краскелла–Уоллиса. Для сравнения двух зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения – Фридмана. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (кси-квадрат, анализ таблиц сопряженности) и знакового критерия Уилкоксона. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность. С целью определения взаимосвязи показателей СРП с клиниколабораторными признаками и исходом заболевания корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмана. 43 проведен 2.4. Формы представления иллюстративного материала В главах, посвященных результатам исследования, приведены рисунки, характеризующие параметры, отраженные в табл. 7. Таблица 7. Характеристика иллюстративного материала Рисунок Описание Данные сравнительного анализа представлены в виде интегративного 95% размаха показателя без экстремальных значений и контуров, срединного диапазона, ограниченного значениями 25% и 75% квартиля, медианы 44 ГЛАВА III. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕКИХ АСПЕКТОВ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ 3.1. Анализ частоты сосудистой коморбидности у больных с острым инсультом и ТИА У всех больных был оценен уровень СС коморбидности. Проведенный анализ показал, что у пациентов с острым инсультом в анамнезе имело место не одно, а несколько заболеваний, таких как АГ, МА, ИБС, перенесенный инсульт, СД, т.е. у большинства пациентов был высокий фоновый уровень коморбидности (табл. 8). Таблица 8. Коморбидность у больных с острым инсультом и ТИА Фоновые заболевания АГ ИБС, кардиосклероз, стенокардия* МА* СД Острый инсульт (ИМ/ВМК в анамнезе)* ПИКС АГ + ИБС, стенокардия* ИИ (n=87) 86 (98,9%) ВМК (n=35) 32 (91,4%) ТИА (n=19) 17 (89,5%) р Итого (n=141) 0,064 135 (95,7%) 63 (72,4%) 17 (48,6%) 6 (31,6%) 0,001 86 (60,9%) 31 (35,6%) 23 (26,4%) 2 (5,7%) 6 (17,1%) 0 4 (21,1%) 0,001 0,530 33 (23,4%) 33 (23,4%) 25 (28,7%) 1 (2,9%) 0 0,001 26 (18,4%) 0,114 25 (17,7%) 20 (23,0%) 3 (8,6%) 2 (10,5%) Коморбидность 63 (72,4%) 16 6 (31,6%) (45,7%) 31 (35,6%) 2 (5,7%) 0 30 (34,5%) 2 (5,7%) 0 АГ + МА* АГ + ИБС, стенокардия + МА* АГ + СД 23 (26,4%) 5 (14,3%) 4 (21,1%) АГ + ПИКС 20 (23,0%) 2 (5,7%) 2 (10,5%) АГ+ ПИКС + МА 8 (9,1%) 1 (2,9%) 0 АГ+ ПИКС + СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 2 (10,5%) АГ + ИБС + МА + СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 0 АГ+ИБС+МА+СД+ПИКС 3 (3,4%) 1 (2,9%) 0 ПИКС + СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 0 Итого* 79 (90,8%) 20 (57,1%) 6 (31,6%) Группа сравнения (нет коморбидности) 8 (9,2%) 15 (42,9%) 13 (68,4%) Только АГ* Примечание: результаты представлены в виде абсолютных значений (n, %). * – достоверное отличие при р <0,05. 45 0,001 85 (60,3%) 0,001 0,001 33 (23,4%) 32 (22,7%) 0,344 0,052 0,204 0,445 0,204 0,714 0,204 0,001 32 (22,7%) 24 (17,0%) 9 (6,4%) 11 (7,8%) 9 (6,4%) 4 (2,8%) 9 (6,4%) 105 (74,5%) 0,001 36 (25,50%) Наиболее выраженная сосудистая коморбидность была у больных с ИИ (n=79; 90,8%), наименьшая – при ТИА (n=6; 31,6%), у больных с ВМК сосудистая коморбидность зарегистрирована в 21 (60,0%) случае (p <0,05). Индекс коморбидности Чарлсона при ИИ составил 6,7±0,25, при ВМК – 6,2±0,38, при ТИА – 4,2±0,53, что в 1,6 и 1,48 раза меньше, чем при ИИ и ВМК, соответственно (р <0,05). Самым частым фоновым заболеванием была АГ, которая сочеталась с различными заболеваниями сердца [ИБС, стенокардия – у 85 (60,3%) больных, МА – у 33 (23,4%) больных, с ПИКС в анамнезе – у 24 (17,0%) больных]. У 32 (22,7%) пациентов АГ отмечалась на фоне СД. При анализе этиопатогенетических факторов развития острого инсульта было выявлено, что на фоне АГ и МА развились: 31 ИИ (из 87; 35,6%), 2 ВМК (из 35; 5,9%), 0 ТИА (из 19); на фоне АГ и СД – 23 ИИ (из 87; 26,4%), 6 ВМК (из 35; 17,1%) и 4 ТИА (из 19; 21,1%); на фоне АГ без СД – 86 ИИ (из 87; 98,9%), 31 ВМК (из 35; 88,6%) и 17 ТИА (из 19; 89,5%); на фоне АГ и ПИКС у 20 (из 87; 23,0%) больных, 3 (из 35; 8,8%) и 2 (из 19; 10,5%) больных возникли ИИ, ВМК и ТИА соответственно. У пациентов с ИИ МА выявлена у 31 (35,6%) больного, с ВМК – у 2 (5,7%) больных; при ТИА не была зарегистрирована МА. ИБС, стенокардия у пациентов с ИИ встречались чаще, чем при ВМК и ТИА, в 1,49 и 2,29 раза соответственно (р <0,001). МА и инсульт в анамнезе также чаще были зарегистрированы при ИИ, чем при ВМК, в 6,25 и 9,9 раза соответственно; при ТИА данные патологии не были обнаружены (р <0,001). Кроме того, выявлено, что сочетание таких ССЗ, как АГ + ИБС, стенокардия + МА, ИБС, стенокардия + МА, также значимо чаще встречалось при ИИ, чем при ВМК, (в 1,58, 6,2 и 6,1 раза соответственно) и ТИА (в 2,29 раза чаще при сочетании АГ + ИБС, стенокардия), тогда как сочетание АГ + МА и АГ + ИБС, стенокардия, МА не было выявлено в данной группе больных (р <0,001). Коморбидность в группе больных с ИИ отмечена в 1,59 раза чаще, чем при ВМК (р <0,001), и в 2,87 раза чаще, чем при ТИА (р <0,001). 46 Важно отметить, что отсутствие СС коморбидности чаще отмечалось при ВМК и ТИА, чем при ИИ (р <0,05), так же как и АГ, в 3,73 и в 6,29 раза соответственно (р <0,001). Таким образом, группу сравнения составили пациенты с диагностированной АГ, у которых ВМК и ТИА были диагностированы в 4,66 и 7,43 раза чаще, чем ИИ (р <0,001). Следовательно, практически все (96,5%) пациенты с острым инсультом и ТИА имели высокий уровень СС коморбидности, включавшей несколько заболеваний, что обеспечивало неблагоприятное развитие и течение инсульта, а также замедляло восстановление, отягощая процесс реабилитации. В 36 (25,5%) случаях была установлена только АГ. Эти пациенты, у которых было диагностировано 1 ССЗ, составили некоморбидную группу сравнения. Два ССЗ выявлено у 35 (24,8%) больных, 3 ССЗ – у 38 (27,0%), ≥4 ССЗ – у 32 (22,7%) человек. При этом в более молодой возрастной группе (моложе 55 лет) 1 ССЗ встречалось значимо чаще, чем 2 ССЗ и более (р <0,05), а также в сравнении с другими возрастными группаим (р <0,05), тогда как ≥4 ССЗ в данной возрастной группе встречались значимо реже (р <0,05) (табл. 9). Таблица 9. Распределение больных с острым инсультом и ТИА по возрасту в зависимости количества ССЗ Возрастные группы <55 лет 55-64 года 65-74 года ≥75 лет Итого Статистическая характеристика Частота % от возрастных групп % от количества ССЗ Частота % от возрастных групп % от количества ССЗ Частота % от возрастных групп % от количества ССЗ Частота % от возрастных групп % от количества ССЗ Частота % от количества ССЗ 1 25 83,3% 69,4% 6 23,1% 16,7% 5 10,0% 13,9% 0 36 25,5% 47 Количество ССЗ 2 3 4 0 13,3% 11,4% 4 8 15,4% 30,8% 11,4% 21,1% 15 21 30,0% 42,0% 42,9% 55,3% 12 9 34,3% 25,7% 34,3% 23,7% 35 38 24,8% 27,0% ≥4 1 3,3% 3,1% 8 30,8% 21,1% 9 18,0% 28,1% 14 40,0% 43,8% 32 22,7% Итого 30 100% 21,3% 26 100% 18,4% 50 100% 35,5% 35 100% 24,8% 141 100% Проведен возрастной анализ СС коморбидности, в результате которого установлено, что МА чаще страдали пациенты в возрасте старше 75 лет (34,3%), при этом СД, ПИКС и повторный инсульт чаще диагностировали у больных в возрасте 55–64 года (30,8; 26,9 и 23,1% соответственно). Заболеваемость МА увеличивалась пропорционально возрасту (р <0,05) (табл. 10). Таблица 10. Распределение больных с острым инсультом и ТИА по возрасту и сердечно-сосудистой коморбидности 55–64 года 65–74 года ≥75 лет < 55 лет Заболевание Наличие р (n=30) (n=35) (n=26) (n=50) МА Есть 30 (100%) 20 (76,9%) 35 (70,0%) 23 (65,7%) 0,007 Нет 0 (0%) 6 (23,1%) 15 (30,0%) 12 (34,3%) ПИКС Есть 29(96,7%) 19 (73,1%) 41 (22,0%) 27 (77,1%) 0,123 9 (18,0%) 8 (22,9%) Нет 1 (3,3%) 7 (26,9%) СД 28 (95,4%) 18 (69,2%) 36 (72,0%) 26 (74,3%) 0,136 Есть Нет 2 (6,6%) 8 (30,8%) 14 (28,0%) 9 (25,7%) Повторный 28 (95,4%) 20 (76,9%) 39 (78,0%) 28 (80,0%) 0,413 Есть инсульт Нет 2 (6,6%) 6 (23,1%) 11 (22,0%) 7 (20,0%) При ИИ МА чаще всего встречалась в возрастной группе 65-74 года у 15 (17,2%) больных, в возрасте старше 75 лет МА выявлена у 10 (11,5%) пациентов и у 6 (6,9%) в возрастной группе 55–64 года. У молодых пациентов до 55 лет МА не встречалась. При ВМК МА обнаружена у пациентов в возрасте старше 75 лет. У пациентов с ПИКС в анамнезе ИИ был у 20 (13,7%) больных, ВМК – у 3 (2,2%) и у 2 (1,4%) – ТИА. У молодых пациентов (до 55 лет) с ИИ ПИКС зарегистрирован у 1 (1,1%) больного, в возрастной группе 55–64 года – у 7 (8,0%), 65–74 года – у 7 (8,0%) и старше 75 лет – у 5 (5,7%) больных. При ВМК ПИКС встречался в возрастной группе 65–74 года у 2 (5,7%) пациентов, в группе старше 75 лет – у 1 (2,9%) больного, в более молодых возрастных группах ПИКС зарегистрирован не был. При ТИА ИБС зарегистрирована у 2 (11,1%) больных старше 75 лет. 48 Повторный инсульт в анамнезе был у 26 (18,4%) пациентов, из них у 25 (17,7%) с ИИ и у 1 (0,7%) с ВМК; у пациентов с ТИА инсультов в анамнезе не было. Пациенты с ИИ и повторным инсультом чаще всего были старше 65 лет (17,0 – 19,5%), из них в возрасте 65–74 года – 11 (12,6%) больных и старше 75 лет – 6 (6,9%) больных. Пациент с ВМК и инсультом в анамнезе был старше 75 лет. В обследуемой группе больных СД был зарегистрирован у 33 (23,3%) больных, из них с ИИ – 23 (16,3%) больных, с ВМК – 6 (4,3%) и с ТИА – 4 (2,8%) больных. Среди пациентов с ИИ и СД в возрасте до 55 лет было 2 (2,3%) больных, в возрастной группе 55–64 года – 7 (8,0%), 65–74 года – 9 (10,3%) и старше 75 лет – 5 (5,7%) больных. В исследуемой группе не было зарегистрировано больных с ВМК и СД в возрасте до 55 лет, 1 (2,9%) больной относился к группе 65–74 года, 3 (8,6%) – 65–75 лет и 2 (5,7%) больных – старше 75 лет. Все пациенты с ТИА и СД были старше 65 лет, 2 (11,1%) – в возрасте 65–74 года и 2 (11,1%) больных – старше 75 лет. У пациентов с повторным инсультом была выявлена выраженная соматическая отягощенность. Так, ИБС страдали 23 (88,4%) пациента с повторным инсультом, что на 33% больше, чем в группе больных с первичным инсультом, среди которых ИБС была зарегистрирована у 58 (из 96; 60,4%) пациентов с ИИ и ВМК (р <0,05). МА выявлена у 12 (46,2%) пациентов с повторным инсультом, тогда как у больных с первичным инсультом МА регистрировалась в 2 раза реже и была установлена у 21 (21,9%) больного (р <0,05). Та же тенденция была выявлена при анализе ПИКС в анамнезе: при повторном инсульте ПИКС регистрировался в 2,4 раза чаще, чем при первичном, у 9 (34,6%) и 14 (14,6%) больных соответственно (р <0,05). СД также чаще встречался у пациентов с повторным инсультом, однако эти различия не были статистически значимыми [9 (34,6%) и 20 (20,8%) пациентов с повторным и первичным инсультом соответственно]. АГ наблюдалась с одинаковой частотой у пациентов обеих групп (табл. 11). 49 Таблица 11. Сердечно-сосудистая коморбидность у больных с первичным и повторным инсультом Фоновые заболевания АГ ИБС, кардиосклероз* МА* СД ПИКС* Повторный инсульт (n=26) ИИ, ВМК, Итого, (n, %) (n, %) (n, %) 25 1 26 96,2% 3,8% 100% 96,2% 3,8% 100% 22 1 23 95,7% 4,3% 100% 84,6% 3,8% 88,5% 11 1 12 91,7% 8,3% 100% 42,3% 3,8% 46,2% 8 1 9 88,9% 11,1% 100% 30,8% 3,8% 34,6% 8 1 9 88,9% 11,1% 100% 30,8% 3,8% 34,6% Первичный инсульт (n=96) ИИ ВМК Итого, (n, %) (n, %) (n, %) 61 30 91 67,0% 33,0% 100% 63,5% 31,3% 94,8% 42 16 58 72,4% 27,6 100% 43,8% 16,7% 60,4% 20 1 21 95,2% 4,8% 100% 20,8% 1,1% 21,9% 15 5 20 75,0% 25,0% 100% 15,6% 5,2% 20,8% 12 2 14 85,7% 14,3% 100% 12,5% 2,1% 14,6% р 0,528 0,014 0,026 0,228 0,042 Примечание: результаты представлены в виде абсолютных значений (n, первая строка), % от общего числа включенных в исследование пациентов (вторая строка), % от характера инсульта (третья строка). * – достоверное отличие при р <0,05. Таким образом, у 96,5% больных острый инсульт и ТИА развились на фоне сосудистых заболеваний (АГ диагностирована в 95% случаев, ИБС, стенокардия – 61,4%, МА и СД -23,4%, ПИКС – 17,7%, повторный инсульт – в 18,4% случаев), у 74,5% больных на фоне СС коморбидности [АГ + ИБС, стенокардия (60,3%), АГ + МА (23,4%), АГ + ИБС, стенокардия + МА и АГ + СД (22,7%), АГ + ПИКС (17,0%), АГ + ПИКС + СД (7,8%), причем у 22,7% больных установлено ≥4 ССЗ], что в наибольшей степени характерно для острого ИИ, особенно повторного ИИ, в наименьшей – для ТИА. 50 3.2. Госпитальная летальность, динамика неврологического статуса и функциональный исход у больных с острым инсультом на фоне сердечно-сосудистой коморбидности в период пребывания в стационаре В период пребывания в стационаре умер 31 (22,0%) больной с тяжелым инсультом. Летальный исход чаще наблюдался у пациентов с ВМК (n=16, 45,7%), чем с ИИ (n=15,17,2%) (р <0,05). Среди пациентов с ТИА летальных исходов не было (табл. 12). Таблица 12. Характер заболевания и исход в стационаре Заболевание ИИ ВМК ТИА Итого Статистическая характеристика Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания Умершие 15 17,2% 48,4% 16 45,7% 51,6% 0 31 22,0% Исход Выписанные 72 82,8% 65,5% 19 54,3% 17,3% 19 100% 17,3% 110 78,0% Итого 87 100% 61,7% 35 100% 24,8% 19 100% 13,5% 141 100% Выявлено, что большинство больных (67,8%) умерли в возрасте старше 65 лет (21 из 31); (р <0,05). Выживших пациентов в возрастной группе до 55 лет было в 1,36 раза больше, чем умерших; в возрастной группе 55–64 года – в 1,19 раза больше, тогда как в группе 65–74 года – в 1,12 раза меньше. В самой старшей возрастной группе умерших было больше в 1,23 раза (табл. 13). Таблица 13. Госпитальная летальность в различных возрастных группах Исход Выжившие Умершие Итого Статистическая характеристика < 55 лет Частота 25 % от возраста 83,3% % от исхода 22,7% Частота 5 % от возраста 16,7% % от исхода 16,7% Частота 30 % от возраста 21,3% Возрастные группы 55–64 года 65–74 года 21 38 80,8% 76,0% 19,1% 34,5% 5 12 19,2% 24,0% 16,1% 38,7% 26 50% 18,4% 35,5% 51 ≥75 лет 26 74,3% 23,6% 9 25,7% 29,0% 35 24,8% Итого 110 78,0% 100% 31 22,0% 100% 141 100% При оценке летальных исходов в зависимости от CC коморбидности получены следующие данные. У выживших пациентов с острым инсультом и ТИА средний балл индекса Чарлсона был 5,91±0,24, тогда как у умерших в 1,24 раза больше – 7,35±0,29 (р=0,003). У пациентов с ИБС, стенокардией госпитальная летальность составила 24,4% (n=21 из 86), что на 34% выше, чем у пациентов без стенокардии (18,2%; n=10 из 55); (p>0,05), включая 86,7% от всего летального исхода при ИИ (13 из 15) и половину из умерших при ГИ (8 из 16). Таким образом, ИБС, стенокардия увеличивают летальность больных с ВМК, но в большей степени с ИИ. В то же время у пациентов без ПИКС в анамнезе частота летального исхода составила 24,3% (n=28 из 116), включая 12 больных с ИИ из 87; 18,4% и 16 больных с ВМК из 35; 45,7%. У пациентов с ПИКС в анамнезе частота неблагоприятного исхода была в 2 раза меньше и составила 12,0% (n=3 из 25; р <0,05). Аналогичные результаты были получены при анализе летальности пациентов с первичным и повторным инсультом. У пациентов без инсульта в анамнезе частота летального исхода составила 25,2% (n=29 из 115), включая 13 больных с ИИ из 87; 14,9% и 16 больных с ВМК из 35; 45,7%. У пациентов с инсультом в анамнезе частота неблагоприятного исхода была в 3,3 раза меньше и составила 7,7% (n=2 из 26; p <0,01). Таким образом, перенесенные в анамнезе ИМ или инсульт не повышали госпитальную летальность, при этом значимо снижали функциональный исход. У пациентов без МА частота летального исхода была 24,1% (n=26 из 108). У пациентов с МА частота неблагоприятного исхода составила 15,2% (n=5 из 33); (p <0,05). Причем это относится к пациентам с ИИ. Так, у больных с ≥4 CCЗ летальность составила 37,5%, а с ≥3 – 17,6% (p <0,05) (табл. 14). 52 Таблица 14. Влияние сопутствующей соматической патологии на исход острого инсульта различного характера Исход Умершие Выжившие Умершие Выжившие Умершие Выжившие Умершие Выжившие Умершие Выжившие ССЗ Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Заболевание ИИ (n=87) ВМК (n=35) ИБС 13 (14,9%) 8 (22,9%) 2 (2,3%) 8 (22,9%) 52 (59,8%) 9 (25,7%) 20 (23,0%) 10 (28,6%) ПИКС 3 (2,1%) 12 (8,5%) 16 (11,3%) 17 (12,1%) 3 (2,1%) 55 (39,0%) 16 (11,3%) Инсульт 2 (1,4%) 13 (9,2%) 16 (11,3%) 23 (16,3%) 1 (0,71%) 49 (34,8%) 18 (12,8%) МА 5 (3,5%) 10 (7,1%) 16 (11,3%) 26 (18,4%) 2 (1,4%) 46 (32,6%) 17 (12,1%) СД 6 (6,9%) 2 (1,4%) 9 (10,3%) 14 (9,9%) 17 (19,5%) 4 (2,8%) 55 (63,2%) 15 (10,6%) р 0,434 0,001 0,641 0,226 0,907 0,006 0,345 0,006 0,868 0,419 Таким образом, наличие МА у пациентов с ИИ предполагает не только худший функциональный исход, но и увеличивает летальность. У пациентов без СД частота летального исхода составила 21,3% (n=23 из 108), у пациентов с СД – 24,2% (n=8 из 33), что всего в 1,14 раза больше, чем без СД (p >0,05). Установлено значимое увеличение летальности пропорционально количеству ССЗ (р=0,022). У пациентов с ≥4 ССЗ летальность была в 2,4 раза выше, чем при 1 ССЗ (р=0,026); в 1,99 раза выше при 2 ССЗ (р=0,049) и в 1,5 раза выше, чем при 3 ССЗ (р=0,131) (табл. 15). 53 Таблица 15. Влияние сердечно–сосудистой коморбидности на госпитальную летальность Количество ССЗ 1 ССЗ 2 ССЗ 3 ССЗ ≥4 ССЗ Итого Статистическая характеристика Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания % от исхода Частота % от заболевания Умершие 5 13,9% 16,1% 6 17,1% 19,4% 8 21,1% 25,8% 12 37,5% 38,7% 31 22,0% Исход Выписанные 31 86,1% 28,2% 29 82,9% 26,4% 30 78,9% 27,3% 20 62,5% 18,2% 110 78,0% Итого 36 100% 25,5% 35 100% 24,8% 38 100% 27,0% 32 100% 22,7% 141 100% Таким образом, рост числа фоновых ССЗ при инсульте увеличивает метаболический дисбаланс, обусловленный прогрессированием окислительного стресса, и реализуется повышением летальности, что необходимо учитывать при прогнозировании течения болезни и разработке алгоритмов терапии, которые должны базироваться на индивидуализированном подходе, включающем оценку уровня фоновой коморбидности, в том числе при проведении энергокорригирующей терапии. 54 3.3. Динамика неврологического статуса и функциональный исход у больных с инсультом на фоне сердечно–сосудистой коморбидности в период пребывания в стационаре В ходе проведенного исследования было установлено, что СС коморбидность неблагоприятно влияет на динамику функционального состояния пациентов с острым инсультом (рис. 3). *– p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 3. Динамика индекса социальной адаптации Bartel у больных с сердечно-сосудистой коморбидностью Так, в 1-е сутки развития острого инсульта в группе сравнения средний балл по индексу Bartel составил 55,0±5,5, тогда как при наличии сосудистой коморбидности – 35,64±2,99, что меньше в 1,54 раза (р=0,003). На 5-е и 10-е сутки от момента развития заболевания были также выявлены значимые различия между группами пациентов с и без СС коморбидности. У пациентов без СС коморбидности средний балл по индексу Bartel составил 69,8±7,12 и 72,5±6,72 на 5-е и 10-е сутки соответственно, а в группе с СС коморбидностью – 45,59±3,54 и 56,49±3,7 соответственно (р <0,05). К 20-м суткам также отмечалась тенденция к более лучшему состоянию пациентов по индексу Bartel без коморбидности в 1,19 раза, однако различия не достигали статистической значимости (р=0,158). 55 Именно поэтому следующий шаг исследования заключался в оценке динамики неврологического и функционального статуса у больных с острым инсультом и ТИА, развившимися на фоне различных ССЗ. При оценке тяжести инсульта по шкале NIHSS было установлено, что пациенты с МА поступали в стационар в более тяжелом состоянии, чем без МА, средний балл составил 12,38±1,00 и 9,27±0,56 соответственно (p <0,05). Однако при динамическом наблюдении не было выявлено различий по тяжести состояния в данных группах больных (табл. 16). Таблица 16. Тяжесть состояния по шкале NIHSS у больных с острым недифференцированным инсультом с и без МА Показатель NIHSS, 1-е сутки р 0,007* Инсульт без МА Инсульт + МА 9,27±0,56 12,38±1,00 9 14 4/13 8/16 0–20 4–20 NIHSS, 5-е сутки 0,534 5,3±0,69 6,1±1,27 2 2,5 1/10 1/7,5 0–17 1–18 NIHSS, 10-е сутки 0,530 4,7±0,64 5,0±1,07 2 2 1/6 1/6 0–16 1–16 NIHSS, 20-е сутки 0,831 3,98±0,5 4,13±0,94 2 2 1/7 1/5 0–12 1–16 NIHSS выписка 0,254 2,98±0,41 4,0±0,78 2 2 1/3 1/5 0–13 1–12 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). При оценке функционального исхода по индексу Bartel оказалось, что уже при поступлении в стационар наличие МА отрицательно сказывается на состоянии больных (средний балл по индексу Bartel составил 27,5±4,42, что в 2,38 раза меньше, чем у пациентов без МА, – 44,47±3,19 (р <0,05). Данная тенденция сохранялась на протяжении всего пребывания больных в стационаре, и на 5-е сутки индекс Bartel у пациентов с МА составил 37,26±5,23, без МА – 55,72±3,93, что в 2 раза больше (р <0,05). На 10-е и 20-е 56 сутки у пациентов с МА индекс Bartel был 62,85±3,83 и 63,75±3,93, тогда как у больных без МА – 52,5±6,23 и 52,08±7,32 соответственно. На момент выписки у пациентов без МА индекс Bartel был выше (74,4±3,02), чем у пациентов с МА (55,5±6,54), в 1,44 раза (р <0,05) (рис.4). * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 4. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Bartel у больных с острым инсультом и ТИА с и без МА К моменту выписки у пациентов с МА частота неудовлетворительного функционального исхода (≤45 баллов по индексу Bartel) была в 1,74 раза выше, чем у пациентов без МА, и составила 37,9%. Очень хороший функциональный исход (100 баллов) значимо чаще был у пациентов без МА (в 26,4% случаев, что в 2,6 раза чаще, чем при МА; (р <0,05) (рис. 5). Без МА С МА 10,3% 21,8%* 26,4%* 1 31,0% 2 35,6% 16,1% 37,9% 1 2 3 3 4 20,7% 4 1 – 0–45 – неудовлетворительный 2 – 50–75 – удовлетворительный 3 – 80–95 – хороший 4 – 100 – очень хороший *– p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 5. Структура функционального исхода больных с острым инсультом и ТИА по индексу социальнной адаптации Bartel при выписке с и без МА в анамнезе 57 Таким образом, функциональное восстановление у коморбидных пациентов с МА достоверно хуже, чем у пациентов, не страдающих МА. Наличие ПИКС не влияло на динамику неврологического дефицита, оцениваемого по шкале NIHSS, в период нахождения в стационаре (табл. 17). Таблица 17. Тяжесть состояния по шкале NIHSS у больных с острым инсультом и ТИА с и без ПИКС Показатель NIHSS, 1-е сутки р Инсульт без ПИКС Инсульт + ПИКС 10,21±0,62 11,6±1,1 0,504 9 12 4,5/14 9/15 0-30 0-21 NIHSS, 5-е сутки 6,57±0,76 5,0±1,26 2 2 0,080 1/10 1/8 0-32 1-21 NIHSS, 10-е сутки 4,51±0,53 3,64±1,01 2 2 0,286 1/7 ½ 0-17 1-16 NIHSS, 20-е сутки 4,44±0,53 2,79±0,66 2 2 0,141 1/7 1/7,5 0-16 0-10 NIHSS, выписка 2,91±0,32 2,77±0,74 1 1,5 0,366 ¼ ½ 0-13 1-12 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). В то же время функциональный статус по индексу Bartel у пациентов без ПИКС при госпитализации был незначительно лучше – 41,83±3,01 балла, а по сравнению с пациентами с ПИКС – 34,17±6,26 балла (p >0,05). На 10-е сутки госпитализации у пациентов с ПИКС индекс Bartel был значимо ниже (47,14±7,49), чем у пациентов без ПИКС (63,51±3,59) (р=0,046). При выписке средний балл по индексу Bartel у пациентов с острым инсультом и ТИА без ПИКС составил 72,29±3,09, тогда как у пациентов с ПИКС – 57,73±7,20, что в 1,42 раза меньше (р <0,05) (рис. 6). 58 * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 6. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Bartel у больных с острым инсультом и ТИА с и без ПИКС К моменту выписки из стационара у пациентов без ПИКС очень хороший исход по индексу Bartel (100 баллов) наблюдался чаще, чем у пациентов с ПИКС, в 2,66 раза (р <0,05). Общая доля хорошего и очень хорошего исхода у пациентов без ПИКС составила 61,1%, тогда как у пациентов с ПИКС 38,1%, что в 1,6 раза меньше (р <0,05) (рис. 7). Без ПИКС С ПИКС 23,3% 25,3%* 35,8% 15,8% 28,6% 9,5% 38,1% 1 1 2 2 3 3 4 23,8% 4 1 – 0–45 – неудовлетворительный 2 – 50–75 – удовлетворительный 3 – 80–95 – хороший 4 – 100 – очень хороший * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 7. Структура функционального исхода больных с острым инсультом и ТИА по индексу социальной адаптации Bartel при выписке с и без ПИКС в анамнезе Таким образом, наличие ИМ в анамнезе утяжеляет неврологическую динамику и функциональный исход пациентов с инсультом и ТИА. 59 При оценке тяжести состояния больных с острым инсультом и ТИА по шкале NIHSS не было получено значимых различий по тяжести состояния пациентов с первичным или повторным инсультом (табл. 18). Таблица 18. Тяжесть состояния по шкале NIHSS у больных с первичным и повторным инсультом с и без ПИКС Показатель NIHSS, 1-е сутки р Первичный инсульт Повторный инсульт 10,44±0,64 10,58±0,9 0,520 9 10 0-30 3-20 4/14 7/14 NIHSS, 5-е сутки 6,5±0,77 5,2±1,15 2 2 0,773 0-32 1-18 1/10 1/9 NIHSS, 10-е сутки 4,12±0,51 4,96±1,11 2 2 0,641 0-17 1-16 1/6 1/7 NIHSS, 20-е сутки 4,03±0,49 4,11±0,98 2 2 0,906 0-13 0-16 1/6 1/6,5 NIHSS, выписка 2,85±0,33 3,0±0,68 1 2 0,827 0-13 1-12 1/4 1/2 Результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. *– p <0,05– достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). У больных с первичным инсультом функциональное восстановление было лучше и опережало группу пациентов с повторным инсультом. Средний индекс Bartel на момент поступления у больных с первичным и повторным инсультом не отличался и составил 41,09±3,14; 37,9±5,16 соответственно. Уже на 10-е сутки отмечалось значимое улучшение функционального исхода у больных с первичным инсультом в 1,6 раза по сравнению с больными с инсультом в анамнезе; средний индекс Bartel составил 63,1±3,76 и 50,4±6,58 соответственно (р <0,05). На момент выписки средний индекс Bartel у больных с первичным инсультом составил 71,7±3,2, а у больных с повторным инсультом – 61,25±6,51, что в 1,29 раза меньше (р <0,05) (рис. 8). 60 * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 8. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Bartel у больных с острым инсультом и ТИА с и без инсульта в анамнезе При оценке структуры функционального исхода больных с повторным инсультом по индексу Bartel при выписке была показана высокая частота неудовлетворительного (≤45 баллов) и удовлетворительного (50–75 баллов) исходов: 26,1 и 30,4% соответственно, тогда как доля хорошего (80–95 баллов) и очень хорошего (100 баллов) исхода составила 43,5%. У пациентов без инсульта в анамнезе хороший исход наблюдался в 34,4% случаев; 100 баллов было у 25,8% пациентов, что в сумме составило 60,2% и было в 1,38 раза чаще, чем у больных с инсультом в анамнезе (р <0,05) (рис. 9). Первичный инсульт 25,8%* 25,8% Повторный инсульт 8,7% 1 1 34,8% 2 34,4% 14,0%* 26,1% 2 3 3 4 30,4% 4 1 – 0–45 – неудовлетворительный 2 – 50–75 – удовлетворительный 3 – 80–95 – хороший 4 – 100 – очень хороший * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 9. Структура функционального исхода больных с острым инсультом и ТИА по индексу социальной адаптации Bartel при выписке с и без инсульта в анамнезе 61 Таким образом, у пациентов с инсультом в анамнезе вероятность неудовлетворительного функционального исхода значительно выше, что может быть объяснено наличием большого количества СС факторов риска, декомпенсацией имеющихся соматических заболеваний, а также истощением систем антиоксидантной защиты. При анализе неврологической динамики у больных с острым инсультом и ТИА с и без СД не было выявлено значимых различий (табл. 19). Таблица 19. Тяжесть состояния по шкале NIHSS у больных с острым инсультом с и без СД Показатель NIHSS, 1-е сутки р 0,580 NIHSS, 5-е сутки 0,906 NIHSS, 10-е сутки NIHSS, 20-е сутки 0,887 0,904 NIHSS, выписка 0,191 Инсульт без СД 10,47±0,63 9,5 0-30 5/14 6,63±0,81 2 0-32 1/10 4,4±0,56 2 0-17 1/7 4,1±0,51 2 0-13 1/7 2,66±0,32 1 0-13 1/3 Инсульт + СД 10,45±1,05 11 0-24 4/15 5,24±1,1 2 1-28 1/7 4,1±0,84 2 1-16 1/5 3,76±0,87 2 0-16 ¼ 3,55±0,67 2 1-12 1/4 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). Выявлено более быстрое и значимое функциональное восстановление в группе больных без СД. Средний индекс Bartel на 1, 5, 10, 20-е сутки и при выписке у пациентов без СД составил 41,36±3,11; 52,81±3,8; 62,44±3,7; 62,97±3,95; 73,67±3,01 балла соответственно, в группе пациентов с СД – 37,73±5,64; 45,94±6,59; 53,64±6,96; 52,62±7,61; 57,07±6,84 балла соответственно, достоверные различия зарегистрированы на момент выписки из стационара (в 1,55 раза) (p <0,05) (рис. 10). 62 * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 10. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Bartel у больных с острым инсультом и ТИА с и без СД Анализ структуры функциональной адаптации по индексу Bartel на момент выписки показал худший функциональный исход у пациентов с СД. Так, неудовлетворительный функциональный исход выявлен у 46,4% пациентов с СД и 19,3% без, что в 2,4 раза чаще (p <0,05) (рис. 11). Без СД С СД 19,3%* 22,7% 21,4% 1 2 38,6% 19,3% 46,4% 1 2 21,4% 3 3 4 4 10,7% 1 – 0–45 – неудовлетворительный 2 – 50–75 – удовлетворительный 3 – 80–95 – хороший 4 – 100 – очень хороший * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Рис. 11. Структура функционального исхода больных с инсультом различного характера по индексу социальной адаптации Bartel при выписке с и без СД Таким образом, СД способствует худшему функциональному исходу пациентов с острым инсультом и ТИА, что может быть связано с хронически протекающим оксидантным стрессом и снижением резервных возможностей организма. 63 В ходе исследования было выявлено, что динамика функционального состояния пациентов зависит от индекса коморбидности. Так, чем больше ССЗ- диагнозов было установлено до настоящего инсульта, тем хуже и медленнее восстанавливались пациенты. В 1-е сутки госпитализации по индексу Bartel средний балл составил соответственно 55,0±5,5; 43,6±5,0; 31,2±4,77; 31,83±5,73 в группах пациентов с 1, 2, 3 и ≥4 ССЗ в анамнезе. Значимые различия выявлены между группами больных с 1 и 4, 1 и 3, 2 и 3 ССЗ (р <0,05). На 5-е сутки заболевания значимые отличия отмечены между группами пациентов с 1 и 3, 1 и ≥4 ССЗ (р <0,05), а также между группами больных с 1 и 2 ССЗ (р <0,05). На 10-е сутки продолжали сохраняться различия по индексу Bartel между группами больных с 1 и 3, 1 и 4 ССЗ (р <0,05). Так, средний балл в группе сравнения составил 72,5±6,72, с 3 ССЗ – 57,42±6,06 и с ≥4 ССЗ – 51,05±7,96 баллов соответственно. На 20-е сутки значимые различия были отмечены между группами с 1 и 3 ССЗ (р <0,05) (рис. 12). Рис. 12. Динамика индекса социальной адаптации Bartel у больных с разным количеством установленных до инсульта ССЗ При оценке функционального исхода по индексу Bartel выявлено, что у пациентов с 1 ССЗ в анамнезе наблюдался самый лучший исход, худший – при ≥3 ССЗ. 64 Так, на долю неудовлетворительного исхода (0–45 баллов по Bartel) у пациентов с 1 ССЗ пришлось лишь 9,7%, что в 2,66 раза меньше, чем у пациентов с 2 ССЗ (р <0,05), в 3,55 раза меньше, чем при 3 ССЗ (р <0,05), и в 2,67 раза меньше, чем при ≥4 ССЗ (р <0,05). Доля удовлетворительного исхода (50–75 баллов по Bartel) была сопоставима во всех четырех группах и составила 12,9; 19,4; 18,8; 17,2% у больных с 1, 2, 3 и ≥4 ССЗ соответственно. Доля хорошего функционального исхода (80–95 баллов по Bartel) также не отличалась и составила 35,5; 35,5; 40,6; 34,5% у больных с острым инсультом и ТИА с 1, 2, 3 и ≥4 ССЗ соответственно. При оценке очень хорошего функционального исхода (100 баллов по Bartel) были выявлены значимые различия во всех группах. Так, у больных с 1 ССЗ очень хороший функциональный исход составил 41,9%, что в 2,16 раза больше, чем у больных с 2 ССЗ (р <0,05), в 6,76 раза больше, чем при 3 ССЗ (р <0,05), и в 1,87 раза больше, чем при ≥4 ССЗ (р <0,05) (рис. 13). 1 ССЗ 2 ССЗ 9,7% 12,9% 41,9% 35,5% 25,8% 19,4% 1 2 35,5% 3 4 19,4 1 2 3 4 ≥4 ССЗ 3 ССЗ 6,2% 40,6% 1 34,4% 22,4% 1 25,9% 2 2 34,5% 3 18,8% 4 3 17,2% 4 1 – 0–45 – неудовлетворительный 2 – 50–75 – удовлетворительный 3 – 80–95 – хороший 4 – 100 – очень хороший Рис. 13. Структура функционального исхода больных с инсультом и ТИА по индексу социальной адаптации Bartel при выписке в зависимости сердечно-сосудистой коморбидности 65 Неврологический дефицит также коррелировал с количеством установленных ССЗ (r=0.252; p <0,01). Так, средний балл по шкале NIHSS составил 8,1±1,26; 9,9±0,87; 11,54±0,96; 12,38±1,14 (Ме=6; 10; 12; 14) при 1, 2, 3 и ≥4 ССЗ соответственно. Наличие ССЗ и их сочетание негативно отражались на функциональном исходе по шкале Renkin (рис. 14). ≥4 ССЗ* 3 ССЗ* 2 ССЗ* 1 ССЗ* Гипергликемия* СД* МА* ПИКС* 0 0,5 1 Нет 1,5 Есть 2 2,5 3 3,5 *- р <0,05 Рис. 14. Функциональный исход по шкале Renkin при выписке больных с инсультом в зависимости от сердечно-сосудистой коморбидности Таким образом, сосудистая коморбидность достоверно отрицательно влияет на восстановление неврологических функций и социальную адаптацию при остром инсульте и ТИА. 3.4. Оценка катамнеза у больных с сосудистой коморбидностью, перенесших острый инсульт и ТИА В катамнестический период, продолжительностью 6 мес – 6 лет после выписки удалось дозвониться до 45 пациентов, из которых за данный временной период умерли 15 (33,3%) человек. Больные в возрасте до 64 лет выживали значимо чаще, чем в других возрастных группах, – в 5,38 раз (p <0,05). Выживших в возрасте до 55 лет было в 6,01 раза больше, чем умерших (p <0,05), в возрасте от 55 до 64 лет – в 5,01 раза больше (p <0,05), тогда как в 66 более старших возрастных группах различий выявлено не было, при этом в самой старшей возрастной группе умерло в 1,5 раз больше больных, чем выжило (табл. 20). Таблица 20. Летальность через 6 мес – 6 лет после выписки в различных возрастных группах Статистическая характеристика Выжившие Частота % от исхода % от возраста % от всех Умершие Частота % от исхода % от возраста % от всех Итого Частота % от всех Исход < 55 лет 6 20,0% 85,7% 13,3% 1 6,7% 14,3% 2,2% 7 15,6% Возрастные группы 55–64 года 65–74 года 10 10 33,3% 33,3% 83,3% 83,3% 22,2% 22,2% 2 6 13,3% 40,0% 16,7% 37,5% 4,4% 13,3% 12 16 26,7% 35,6% ≥75 лет 4 13,3% 40,0% 8,9% 6 40,0% 60,0% 13,3% 10 22,2% Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Таким образом, исход коррелировал с возрастом больных как в госпитальном, так и в постгоспитальном периоде. Среди обследованных пациентов ИИ был у 37 (82,2%) больных (из них выживших 64,9%; n=24), ВМК – у 3 (6,7%) больных (из них выживших 33,3%; n=1) и ТИА – у 5 (11,1%) больных из них все 100% выжили (табл. 21). Таблица 21. Летальность в период через 6 месяцев – 6 лет после выписки больных с острым инсультом различного характера Статистическая характеристика Выжившие Частота % от исхода % от заболевания % от всех Умершие Частота % от исхода % от заболевания % от всех Итого Частота % от исхода Исход ИИ 24 80,0% 64,9% 53,3% 13 86,7% 35,1% 28,9% 37 82,2% Заболевание ВМК 1 3,3% 33,3% 2,2% 2 13,3% 66,7% 4,4% 3 6,7% ТИА 5 16,7% 100% 11,1% 0 5 11,1% Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Динамика летальности выглядела следующим образом. Большинство пациентов умерли в течение 1-го года после выписки из стационара (9 из 15), 67 что в 2,25 и 4,51 раза больше, чем через 2–3 и 4–6 лет соответственно (р <0,05) (рис. 15). Рис. 15. Динамика летальности у обследованных больных Таким образом, в течение 6 лет с момента возникновения инсульта умерли 32,6% пациентов. При анализе индекса Bartel при выписке и летальности в период через 6 мес – 6 лет после выписки было установлено, что пациенты с неудовлетворительным функциональным исходом умирали в 4,5 раза чаще, а с хорошим и очень хорошим исходом – в 16,2 и 8,1 раза реже соответственно (p <0,05) (табл. 22). Таблица 22. Долговременный исход больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от индекса Bartel на момент выписки из стационара Исход Выжившие Умершие Итого Статистическая характеристика Частота % от Bartel % от исхода % от всех Частота % от Bartel % от исхода % от всех Частота % от исхода Индекс Bartel при выписке Неудов. (0-45) 2 6,7% 18,2% 4,4% 9 60,0% 81,8% 20,0% 11 24,4% 68 Удовлетв. (50-75) Хороши й (80-95) 4 13,3% 50,0% 8,9% 4 26,7% 50,0% 8,9% 8 17,8% 16 53,3% 94,1% 35,6% 1 6,7% 5,9% 2,2% 17 37,8% Очень хороший (100) 8 26,7% 88,9% 17,8% 1 6,7% 11,1% 2,2% 9 20,0% Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Таким образом, летальный исход в период через 6 мес – 6 лет после выписки зависит от тяжести функционального исхода (по индексу Bartel) на момент выписки больных с острым инсультом из стационара. В отдаленном периоде у выживших пациентов индекс Чарлсона на момент поступления в стационар был 5,3±0,45, у умерших – 7,6±0,6, что в 1,43 раза больше (р=0,005). Оценивая летальность в период через 3–6 лет после выписки больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ, выявили, что пациенты с 1 ССЗ выживали в 5,5 раза чаще, с ≥2 ССЗ – в 1,42 раза чаще (p <0,05), тогда как большее количество ССЗ приводило к увеличению смертности у данной категории больных (табл. 23). Таблица 23. Долговременный исход больных острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ Исход Выжившие Умершие Итого Статистическая характеристика Частота % от исхода % от кол-ва ССЗ % по таблице Частота % от исхода % от кол-ва ССЗ % по таблице Частота % от исхода Количество ССЗ 2 3 6 9 20,0% 30,0% 54,5% 60,0% 13,3% 20,0% 5 6 33,3% 40,0% 45,5% 40,0% 11,1% 13,3% 11 15 24,4% 33,3% 1 11 36,7% 91,7% 24,4% 1 6,7% 8,3% 2,2% 12 26,7% ≥4 4 13,3% 57,1% 8,9% 3 20,0% 42,9% 6,7% 7 15,6% Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Таким образом, летальный исход в период через 6 мес – 6 лет после выписки у больных с острым инсультом пропорционален количеству ССЗ. Однако при оценке вклада в исход в катамнестическом периоде таких заболеваний, как ИБС/стенокардия, МА, СД, ПИКС, не было получено значимых различий. Умершие пациенты в 2,5 раза чаще переносили повторный инсульт, чем выжившие (табл. 24). 69 Таблица 24. Влияние сердечно-сосудистой коморбидности на долговременный исход Выжившие (n=30) ИБС/стенокардия Есть 18 (60,0%) Нет 12 (40,0%) МА Есть 8 (26,7%) Нет 22 (73,3%) СД Есть 4 (13,3%) Нет 26 (86,7%) ПИКС Есть 4 (13,3%) Нет 26 (86,7%) Повторный инсульт* Есть 8 (26,7%) Нет 22 (73,3%) * – p <0,05 – достоверное отличие между группами Параметр Заболевание У больных с острым инсультом Умершие (n=15) 12 (80,0%) 3 (20,0%) 8 (53,3%) 7 (46,7%) 3 (20,0%) 12 (80,0%) 5 (33,3%) 10 (66,7%) 10 (66,7%) 5 (33,3%) выявлены р 0,236 0,152 0,314 0,884 0,024 различия по продолжительности пребывания пациентов в стационаре (p <0,001), по САД (p=0,081) и ЧДД (р=0,006). У больных в катамнестическом периоде выявлены значимые различия по возрасту, продолжительности койко-дня госпитализации (р <0,05) (табл. 25). Таблица 25. Влияние клинико-гемодимических показателей, оцененных при госпитализации, на исход в госпитальном и отдаленном периоде пациентов с острым инсультом Показатели Возраст # – р=0,012 Койко-дни госпитализации *– p=0,001 # – p=0,004 Койко-дни в реанимации # – p=0,083 САД, 1-е сутки ДАД, 1-е сутки Госпитальный период Умершие (n=31) 66,58±2,63 71 59/77 30–88 9,1±1,15 7 5/13 1–25 5,89±0,88 6 3/8 1–16 166,67±6,1 160 145/185 100–240 94,58±2,08 95 90/100 Выжившие (n=110) 65,71±1,16 66 57/74 73–94 19,85±0,99 19 14/23 6–95 4,5±0,5 3 2/5 1–15 158,3±2,74 160 140/179 70–270 90,49±1,28 90 80/100 70 Через 6 мес – 6 лет лет после выписки Умершие Выжившие (n=15) (n=30) 73,1±2,98 63,47±2,11 72 63 68,5/80,5 56/71 49–94 44–77 29,87±5,6 17,27±0,89 22 18 19/30,5 14/20 14–95 8–31 6,0±1,86 3,38±0,49 5 3 4/5 2/4 2–15 2–7 154,5±6,11 161,0±5,18 160 152,5 140/170 140/180 110–185 140–215 93,27±3,69 90,2±2,43 90 90 80/100 80/100 70–120 81,5±1,96 80 76/88 54–100 19,62±0,68 19 18/22 16–25 ЧСС ЧДД 50–125 79,42±0,97 78 74/82 52–112 17,9±0,24 18 17/18 16–32 70–125 79,53±2,82 80 72/81 65–104 18,14±0,48 18 17/18 16–22 70–120 75,9±1,39 76 72/79 52–90 17,52±0,41 17 16/18 16–26 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группами умерших и выживших в стационаре; # – на постгоспитальном этапе (критерий Манна–Уитни). После выписки больным было рекомендовано амбулаторное наблюдение. Однако индивидуальная программа реабилитации, в которой нуждались все пациенты, была разработана только у 9 (30%) пациентов. Из 30 выписанных пациентов, обследованных нами в катамнестическом периоде через 6 мес – 6 лет после выписки, только 3 (10,0%) пациента регулярно (ежемесячно) посещали невролога и терапевта по месту жительства. Реабилитационное лечение прошло 2 (6,7%) пациента в платных центрах, причем курс комплексной реабилитации у этих пациентов был не чаще 1 раза в год. Из 30 пациентов, которым была рекомендована антигипертензивная терапия, большинство (n=19; 63,3%) принимали антигипертензивные средства, однако только 7 пациентов (23,3%) использовали их регулярно. Антиагреганты также были назначены всем пациентам при выписке, но принимали их 6 (20,0%) пациентов, из них 1 (3,3%) пациент принимал их курсами по 2 мес в осенний и весенний периоды. Таким образом, отсутствие вторичной профилактики, полноценной терапии на амбулаторном этапе лечения больных после перенесенного острого инсульта, развившегося на фоне сердечно-сосудистой коморбидности, привело к смерти 10,6% пациентов, большинство из которых при выписке имели неудовлетворительный функциональный исход и нуждались в проведении активных реабилитационных мероприятий. 71 ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ И ТИА НА ФОНЕ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ 4.1. Свободнорадикальный статус у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА при поступлении в стационар При изучении состояния СРП при остром инсульте и ТИА уже к моменту поступления пациентов в стационар был выявлен их выраженный дисбаланс, затрагивающий как кислородные, так и перекисно-липидные этапы. Активация кислородных этапов была представлена в виде значимого роста ПИХЛс в среднем в 1,22 раза (p <0,05). У больных с острым инсультом и ТИА было выявлено также снижение АПА в 1,10 раза (p <0,05). Так, в 1-е сутки исследования ПИХЛб у больных ИИ не отличался от ПИХЛб доноров (p >0,05). При этом медиана ПИХЛб была в 1,34 раза (на 25,3%) ниже нормы. Обнаружены значимые различия уровня ПИХЛб у пациентов с ТИА, который в среднем был в 1,73 раза ниже нормы (p <0,01). При ВМК, наоборот, уровень ПИХЛб был значимо выше нормы в среднем в 1,26 раза (p <0,05). При сравнении ПИХЛб среди групп пациентов с разными формами острого инсульта и ТИА обнаружены значимые различия показателя у пациентов с ИИ и ВМК (p <0,001) и ВМК и ТИА (p <0,01), в группах ИИ и ТИА различий выявлено не было (р >0,05) (табл. 26). Таблица 26. Показатели СРП у больных с острым инсультом (ИИ, ВМК и ТИА) при поступлении в стационар в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей Норма (n=33) Острый инсульт и ТИА (n=141) ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 86,83±8,28 49,15 24,49 / 127,24 3,97–513,60 ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов 435,8±32,5 469,9 307,6 / 564,4 78,64–761,30 970,50±78,13 691,85 307,45 / 1278,1 5,17–3923,00 72 ТБК-РП мкмоль/л АПА 2,92±0,17 2,75 2,52 / 3,70 1,01–4,80 3,72±0,27 3,42 2,34 / 4,41 0,78–34,45 4,06±0,22 3,64 3,15 / 4,91 2,43–6,73 3,44±0,12 3,30 2,39 / 4,17 1,02–7,51 р от нормы ИИ р от нормы ВМК р от нормы ТИА р от нормы р 0,426 74,25±9,08 46,70 18,31/106,5 3,97–513,6 0,133 134,31±20,34 78,46 49,95/208,80 14,46–482,30 0,03* 58,33±16,71 36,22 17,85/38,62 4,88–216,6 0,005* < 0,001# *0,008 1086,6±112,51 748,0 274,95/1827 6,65–3923,0 0,029* 729,8±98,4 576,5 378,50 / 1004 54,0–2560,0 0,043* 810,4±147,9 716,5 523,5 / 1003 5,17–2168,0 0,012* 0,698 0,126 3,94±0,42 3,44 2,49 / 4,49 0,78–34,45 0,018* 4,01±0,34 3,74 2,73 / 4,54 1,06–9,38 0,017* 2,28±0,19 2,52 1,38 / 2,75 1,06–3,53 0,065 < 0,001# * 0,013 3,38±0,14 3,42 2,36 / 4,01 1,02–7,52 0,037* 3,29±0,2 3,06 2,6 / 3,99 1,43–6,39 0,018* 3,92±0,47 3,28 2,34 / 6,27 1,32–6,76 0,448 0,785 1/3 0,106 1/3 0,718 1/3 <0,001* 1/3 0,44 2/3 <0,001* 2/3 <0,618 2/3 <0,001* 2/3 0,47 1/2 <0,001* 1/2 0,43 1/2 0,44 1/2 0,713 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. # – критерий Краскелла–Уоллиса * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна-Уитни) ½ - ИИ с ВМК; 1/3 - ИИ и ТИА; 2/3 - ВМК и ТИА. Таким образом, ПИХЛб в наибольшей степени интенсифицирован при ВМК, что в 1,68 раза больше, чем при ИИ, и в 2,17 раза больше, чем при ТИА (рис.16). *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы; # – p <0,05 - достоверное отличие показателя от ВМК Рис. 16. ПИХЛб доноров и пациентов с ИИ, ВМК и ТИА в 1-е сутки заболевания 73 ПИХЛс больных с ИИ при поступлении в стационар был в 1,59 раза (на 59%) выше нормы (p <0,05). У пациентов с ВМК в 1-е сутки заболевания отмечены значимые различия (p <0,05). У пациентов с ТИА также обнаружена активация кислородных этапов в виде роста ПИХЛс в 1,52 раза выше по сравнению с группой доноров (p <0,05) (рис. 17). *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы Рис. 17. ПИХЛс доноров и пациентов с ИИ, ВМК и ТИА в 1-е сутки заболевания Уровень МДА у больных с ИИ в 1-е сутки госпитализации был в 1,25 раза выше нормы (p <0,05). У больных с ВМК средний титр МДА был в 1,36 раза выше нормы (p <0,05). При ТИА уровень МДА не различался от МДА доноров, при этом была зарегистрирована тенденция к депрессии показателя в среднем в 1,09 раза (p >0,05). При сравнении показателя МДА у больных с различными формами острого инсульта и ТИА выявлены значимые различия титра МДА у больных с ИИ и ТИА (p <0,001), с ВМК и ТИА (p <0,001), между ИИ и ВМК различий выявлено не было. Таким образом, наименьший уровень МДА зарегистрирован у больных с ТИА, который был в 1,37 раза ниже, чем у больных с ИИ и в 1,48 раза ниже, чем у больных с ВМК (рис. 18). 74 *– p <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы; # – p <0,05 - достоверное отличие показателя от ТИА Рис. 18. МДА доноров и пациентов с ИИ, ВМК и ТИА в 1-е сутки заболевания Показатель АПА у пациентов с ИИ на момент госпитализации была ниже нормы в среднем в 1,11 раз (p <0,05), у пациентов с ВМК – в 1,2 раза (p <0,05). У пациентов с ТИА не было обнаружено значимых различий по уровню АПА (p=0,448) (рис. 19). * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы Рис. 19. АПА доноров и пациентов с ИИ, ВМК и ТИА в 1-е сутки заболевания У пациентов с первичным и повторным инсультом выявлено, что ПИХЛс был выше нормы как у больных без инсульта в анамнезе (в 1,32 раза), так и с инсультом (в 1,99 раза) (p <0,05). Также была снижена АПА как 75 при первичном, так и при повторном инсульте в 1,18 и 1,1 раза соответственно (p <0,05) (рис. 20). Полученные данные, свидетельствует о сохранении защитно- приспособительной эндогенной антиоксидантной системы у пациентов с ТИА, позволяющей предотвратить развитие постишемических повреждений вещества мозга, которые у больных с ТИА останавливаются на стадии кратковременной функциональной недостаточности, обусловленной транзиторным энергетическим дисбалансом. Именно возможность активации систем эндогенной антиоксидантной защиты позволяет ткани мозга регулировать метаболические дисбалансы, предотвращая прогрессирование постишемического апоптоза. Рис. 20. Показатели СРП у больных с первичным и повторным инсультом в 1-е сутки заболевания Выраженные особенности течения СРП получены при дифференциальном анализе данных показателей у больных с первичным и повторным инсультом, развившимся на фоне сосудистой коморбидности различной степени выраженности, что будет описано в следующей главе. 76 Таким образом, СР-дисбаланс нарастал пропорционально тяжести инсульта. Наименьшим он был при ТИА, представляя собой разбалансировку кислородного этапа СРП, что, по-видимому, играет защитно- приспособительную роль. Наивысший СР-дисбаланс, который проявляется резкой интенсификацией и перекисно-липидного и кислородного звена СРП, зарегистрирован при ВМК. Свободнорадикальный статус у больных с острым инсультом и ТИА на фоне сосудистой коморбидности Анализ результатов исследования СРП и СС-коморбидности позволил выявить прямые достоверные корреляции выраженности оксидативного стресса с количеством диагностированных ССЗ помимо инсульта. Так, ПИХЛс и МДА прогрессивно повышались пропорционально выраженности СС-коморбидности, что отражало интенсификацию АФК и ПОЛ на фоне прогрессивного снижения защитной АПА (табл. 27). Таблица 27. Показатели СРП в зависимости от количества ССЗ Показатель р ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов 0,133 р от нормы ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р от нормы АПА р от нормы МДА, мкмоль/л р от нормы Норма (n=33) 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 1 ССЗ 2 ССЗ 3 ССЗ ≥4 ССЗ 132,54±22,43 92,62±18,57 66,14±8,27 59,96±15,85 66,34 48,02 55,35 37,7 1/3, 1/4 36,2/216,6 38,25/133,8 17,24/110,3 22,44/84,64 4,88–513,6 7,2–482,3 3,97–164,1 6,46–418,2 0,423 0,735 0,541 0,049* 0,757 435,83±32,49 750,6±115,0 1019,8±161,8 1113,1±173,4 976,9±184,5 469,90 537,5 728,9 749,0 632,5 307,55/564,43 438,1/924,2 322,2/1311 269,8/1830 207,1/1736 78,64–761,30 5,17–3231 15,84–3923 6,65–3407 36,1–2920 0,017* 0,004* 0,048* 0,210 0,038# 4,06±0,22 3,49±0,25 3,48±0,23 3,73±0,25 2,77±0,2 ¼, 2/4, 3,64 3,29 3,49 3,46 2,58 ¾ 3,15/4,91 2,43/4,67 2,45/4,15 2,54/4,64 2,02/3,67 2,43–6,73 1,37–6,65 1,02–6,39 1,28–7,51 1,32–5,10 0,105 0,076 0,147 <0,001 0,038# 2,92±0,17 3,08±0,27 3,44±0,22 3,24±0,27 4,34±0,4 ¼, ¾ 2,75 2,75 3,44 3,31 4,32 2,52/3,70 2,07/3,67 2,36/4,35 2,15/4,16 2,7/5,11 1,01–4,80 1,06–7,93 1,41–5,99 0,78–7,05 1,75–9,38 0,944 0,094 0,353 0,005* 77 Результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. # – критерий Краскелла–Уоллиса - сравнение >2 независимых выборок. *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна-Уитни) от нормы 1/3 – достоверное при р <0,05 межгрупповое различие с установленными 1 и 3 ССЗ; ¼ – 1 и 4 ССЗ, 2/4 – 2 и 4 ССЗ; ¾ – 3 и 4 ССЗ. У пациентов с нормальным уровнем АПА средний балл по индексу Чарлсона составил 5,98±0,27, тогда как при снижении резервных возможностей организма, т.е. при сниженной АПА, – 6,59±0,3 (р=0,122). При нормальном уровне МДА индекс Чарлсона составил 5,86±0,25, а при повышенном – 6,96±0,34, что в 1,19 раза больше (р=0,019). У большинства больных с острым инсультом и ТИА с 1 ССЗ ПИХЛб существенно не отличался от нормы (медиана ПИХЛб была в 1,06 раза выше нормы; p >0,05). При диагностированных 2 и 3 ССЗ помимо инсульта ПИХЛб был в 1,3 и 1,13 раза ниже нормы соответственно. В наибольшей степени ПИХЛб был депрессирован при ≥4 ССЗ, в среднем в 1,66 раза ниже нормы (p <0,05). Таким образом, ПИХЛб прогрессивно уменьшается, и при 3 ССЗ ПИХЛб был ниже в 1,20 раза, а при ≥4 ССЗ – в 1,75 раза по сравнению с пациентами группы сравнения (p <0,05) (рис. 21). *– p <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы; # – p <0,05 - достоверное отличие показателя группы 0-1 ССЗ Рис. 21. ПИХЛб у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА При исследовании ПИХЛс было установлено, что у больных группы сравнения он был несущественно выше нормы (p >0,05). Медиана ПИХЛс была в 1,4 раза выше нормы. У больных острым инсультом и ТИА с 2 ССЗ 78 ПИХЛс был в 1,55 раза выше нормы (p <0,05), с 3 – в 1,6 раза (p <0,05). У больных с ≥4 ССЗ ПИХЛс приближался к норме и был в 1,35 раза выше (p >0,05). Таким образом, ПИХЛс в наибольшей степени интенсифицирован при ≤3 ССЗ, тогда как большее их количество приводит к истощению резервных возможностей организма (рис. 22). *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы Рис. 22. ПИХЛс у больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ Уровень МДА у больных с острым инсультом и ТИА и 1 ССЗ был несущественно выше МДА нормы – в 1,03 раза (p >0,05). У больных с 2 ССЗ МДА был в 1,25 раза выше нормы; с 3 ССЗ – в 1,2 раза (p >0,05) и с ≥4 ССЗ – в 1,54 раза (p <0,05). Таким образом, МДА увеличивается пропорционально количеству ССЗ, что также говорит о снижении резервных возможностей организма (рис. 23). 79 *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы; # – p <0,05 - достоверное отличие показателя группы с ≥4 ССЗ Рис. 23. МДА у больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ Уровень АПА у больных с инсультом и ТИА и 1 ССЗ был несущественно ниже АПА у доноров – в 1,14 раза (p >0,05), с 2 и 3 ССЗ уровень АПА был в 1,05 и 1,02 раза ниже нормы соответственно (p >0,05). У больных с ≥4 ССЗ уровень АПА резко снижался, и средний его уровень был в 1,54 раза ниже (p <0,05). Таким образом, защитная АПА максимально снижается при ≥4 ССЗ, демонстрируя уменьшение резервных возможностей организма (рис. 24). *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы; # – p <0,05 – достоверное отличие показателя группы ≥4 ССЗ Рис. 24. АПА у больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ 80 Таким образом, у больных с острым инсультом дисбаланс СРП усиливается пропорционально уровню СС-коморбидности, становясь максимальным у больных с ≥4 ССЗ, что реализуется уменьшением ПИХЛб в 1,66 и АПА в 1,41 раза, при увеличении ПИХЛс в 1,35 раза и МДА в 1,57 раз (р <0,05). Корреляционный анализ позволил установить достоверные взаимосвязи количества диагностированных ССЗ с уровнем ПИХЛб (r= -0,249; p <0,01), МДА (r= 0,240; p <0,01) и АПА (r= -0,201; p <0,05), что подтверждает снижение АПА и ПИХЛб и рост МДА пропорционально тяжести СС– коморбидности. Снижение АПА и повышение МДА, характеризующие углубление окислительного дисбаланса на фоне роста числа органов, вовлеченных в сосудистый патологический процесс, коррелируют с плохим восстановлением больных за время пребывания в стационаре (r=0,357; р <0,05 и r=0,234; р <0,001 соответственно). Таким образом, у больных с острым инсультом и ТИА отмечалось усиление дисбаланса СРП по мере увеличения тяжести СС–коморбидности. Максимальный дисбаланс СРП зарегистрирован при ≥4 ССЗ (уменьшение ПИХЛб на 75% и АПА на 54%, увеличение МДА на 54%). Наличие изолированной АГ сопряжено с изменением кислородного звена окислительного стресса (увеличение ПИХЛс на 20%). Поэтому следующей целью настоящего исследования стала оценка свободнорадикального статуса при различной соматической патологии. СРП у больных с первичным и повторным инсультом на фоне сосудистой коморбидности У больных с и без инсульта в анамнезе выявлены значимые различия по уровню ПИХЛб: у больных без инсульта он был выше в 2,18 раза, чем у больных с инсультом (р <0,05). Кроме того, у больных с инсультом в анамнезе ПИХЛб был значимо ниже, чем в норме и в группе сравнения, – в 2,82 и 2,99 раза соответственно (р <0,05) (табл. 28). 81 Таблица 28. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА в анамнезе в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей и некоморбидных больных Показатель ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов р ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р МДА, мкмоль/л р АПА р Норма (n=33) 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 435,83±32,49 469,90 307,55 / 564,43 78,64–761,30 2,92±0,17 2,75 2,52/3,70 1,01–4,80 4,06±0,22 3,64 3,15/4,91 2,43–6,73 Гр.1. Сравнения (n=36) 132,54±22,43 66,34 36,2/216,6 4,88–513,6 0,423 750,6±115,0 537,5 438,1/924,2 5,17–3231 0,017* 3,08±0,27 2,78 2,52/3,67 1,06–7,93 0,944 3,65±0,25 3,29 2,43/4,67 1,37–6,65 0,105 Гр. 2. Инсульт/ Гр. 3. Инсульт/ ТИА без ТИА + инсульт инсульта в в анамнезе анамнезе (n=26) (n=79) 76,18±10,88 43,64±14,12 48,36 22,17 32,1 / 104,2 9,6 / 48,5 6,46–482,3 3,97–190,4 0,180 0,002* 1156,56±126,25 1417,47±295,6 821,3 1354,0 402,6 / 2018,0 420,65 / 2155,0 17,84–3407,0 6,65–3923,00 0,001* 0,005* 3,73±0,24 3,3±0,37 3,46 3,36 2,36 / 4,58 2,33 / 4,13 0,78–9,38 0,88–5,99 0,337 0,905 3,31±0,17 3,01±0,27 3,46 3,16 2,17 / 4,01 2,28 / 3,69 1,28–6,72 1,02–5,05 0,056 0,054 р 0,1882/3 0,012^,½ 0,003^,1/3 0,6192/3 0,047^,½ 0,023^1/3 0,3622/3 0,107½ 0,6241/3 0,3722/3 0,264½ 0,0911/3 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой 2 и 3 (критерий Манна–Уитни). ^ – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой сравнения (абсолютная коморбидность) и группой без инсульта (1/2) или с инсультом в анамнезе (1/3) (критерий Манна–Уитни). ПИХЛс был выше нормы во всех исследуемых группах: в группе сравнения – в 1,14 раза, в группе без инсульта в анамнезе – в 1,75 раза и в группе с инсультом – в 2,88 раза (р <0,05). ПИХЛс был значимо выше в группах с и без инсульта по сравнению с группой сравнения – в 1,53 и 2,52 раза (р <0,05). Уровень деструктивного маркера МДА был выше нормы как в группе без инсульта в анамнезе (в 1,26 раза), так и с инсультом (в 1,23 раза) (р <0,05). АПА была ниже в группах с и без инсульта в анамнезе по сравнению с нормой в 1,1 и 1,15 раза соответственно (р <0,05). 82 Таким образом, наличие инсульта в анамнезе вносит вклад в прогрессирование СР-дисбаланса, который ярко проявлялся резким снижением кислородного маркера ПИХЛс. СРП у больных с инсультом и ИБС, стенокардией В ходе исследования выявлено, что ПИХЛб у пациентов с острым инсультом и ТИА и ИБС, стенокардией был значимо ниже, чем у пациентов без ИБС в анамнезе, – в 1,97 раза (p <0,05) (табл. 29). Таблица 29. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА и ИБС, стенокардией в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей и некоморбидных больных Показатель ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов р ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р МДА, мкмоль/л р АПА р Норма (n=33) Гр.1. Сравнения (n=36) 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79 - 136,70 132,54±22,43 66,34 36,2/216,6 4,88 – 513,6 0,423 435,83±32,49 750,6±115,0 469,90 537,5 307,55 / 564,43 438,1/924,2 78,64 - 761,30 5,17 - 3231 0,017* 2,92±0,17 3,08±0,27 2,78 2,75 2,52/3,70 2,52/3,67 1,01-4,80 1,06 – 7,93 0,944 4,06±0,22 3,65±0,25 3,64 3,29 3,15/4,91 2,43/4,67 2,43-6,73 1,37 – 6,65 0,105 Гр.2. Инсульт/ ТИА без ИБС, стенокардия (n=55) 126,5±17,19 66,34 34,24 / 216,6 4,88-513,6 0,285 716,21±93,37 530,5 298,0 / 924,2 5,17 – 3231 0,064 3,59±0,24 3,49 2,54 / 4,27 1,06 – 9,38 0,096 3,39±0,19 3,07 2,38 / 3,94 1,28 – 6,76 0,004* Гр.3. Инсульт/ ТИА +ИБС, р стенокардия (n=86) 64,24±7,18 0,008#,2/3 46,16 ^ 22,31 / 90,97 0,831½ 3,97 - 482,3 0,001^,1/3 0,126 1106,71±107,34 0,037#,2/3 838,75 ^ 307,45 / 1827,0 0,815½ 6,65 - 3923,00 0,049^,1/3 0,006* 3,8±0,42 0,7372/3 3,41 2,19 / 4,5 0,204½ 0,78 - 34,45 0,3041/3 0,164 3,46±0,15 0,5492/3 3,53 2,25 / 4,19 0,731½ 1,02 -7,51 0,8661/3 0,033* Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. *– p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группами 2 и 3 (критерий Манна–Уитни). ^ – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой сравнения (абсолютная коморбидность) и группой без ИБС (1/2) или с ИБС (1/3) (критерий Манна–Уитни). 83 При этом ПИХЛб у пациентов с ИБС был практически неотличим от нормы. ПИХЛс у больных с острым инсультом и ТИА и ИБС при поступлении в стационар был в 1,55 раза выше, чем у пациентов без ИБС, и в 1,78 раза выше нормы (p <0,05). АПА была снижена у пациентов с ИБС в 1,03 раза (p <0,05), без ИБС – в 1,19 раза (p <0,05). При сравнительном анализе показателей СРП у больных группы сравнения (некоморбидных) были установлены достоверные различия только с группой больных с ИБС, стенокардией и только по кислородным маркерам: ПИХЛб последних был в 1,44 раза ниже (p <0,05), а ПИХЛс – в 1,56 раза выше (p <0,05), чем в группе сравнения. Таким образом, в условиях гипоксии, реперфузии миокарда и оксидативного стресса у больных с коронарным атеросклерозом сердце возвращается к аэробному дыханию и еще больше генерирует токсичные кислородные радикалы, замыкая порочный круг, что особенно ярко выражено в острой стадии инсульта и ТИА. СРП у больных с острым инсультом и ТИА и ПИКС У пациентов с ПИКС выявлены различия от нормы по показателям ПИХЛб, МДА и АПА. Так, ПИХЛб был снижен в 1,52 раза (p <0,05), МДА повышен в 1,29 раза (p <0,05), а АПА снижена в 1,41 раза (p <0,05). Тогда как у пациентов без ИМ в анамнезе наблюдались значимые различия по уровню ПИХЛб (ниже в 1,25 раза) и АПА (ниже в 1,24 раза) (табл. 30). Важно отметить, что регресс АПА у пациентов с ПИКС был в 1,2 раза более выраженным по сравнению с пациентами с инсультом и ТИА без ИМ в анамнезе (p <0,05). У пациентов без ИМ в анамнезе ПИХЛс был в 1,25 раза ниже, чем в группе сравнения (p <0,05). У пациентов, перенесших ИМ в анамнезе, был более выражен дисбаланс как кислородного, так и перекисно-липидного звена окислительного стресса: ПИХЛб был ниже в 1,61 раза (p <0,05), АПА – в 1,27 раза (p <0,05), а МДА выше в 1,28 раза (p <0,05) по сравнению с некоморбидными больными. 84 Таблица 30. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА и ПИКС в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей и некоморбидных больных Показатель Норма (n=33) ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 р ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р МДА, мкмоль/л р АПА р 435,83±32,49 469,90 307,55 / 564,43 78,64–761,30 2,92±0,17 2,75 2,52/3,70 1,01–4,80 4,06±0,22 3,64 3,15/4,91 2,43–6,73 Гр.1. Сравнения (n=36) 132,54±22,43 66,34 36,2/216,6 4,88–513,6 0,423 750,6±115,0 537,5 438,1/924,2 5,17–3231 0,017* 3,08±0,27 2,78 2,52/3,67 1,06–7,93 0,944 3,65±0,25 3,29 2,43/4,67 1,37–6,65 0,105 Гр.2. Инсульт без ПИКС (n=116) 94,55±9,58 49,88 28,44 / 137,6 3,97–483,2 0,83 930,85±83,62 658,7 315,8 / 1186,2 5,17–3923 0,009* 3,7±0,32 3,42 2,19 / 4,33 0,78–34,45 0,022* 3,54±0,13 3,30 2,43 / 4,51 1,02–7,51 0,192 Гр.3. Инсульт +ПИКС (n=25) 51,46±8,03 41,19 17,33 / 73,61 6,46–122,7 0,114 1114,51±202,41 881,4 269,8 / 2018,0 15,7–2612,0 0,048* 3,82±0,28 3,56 2,7 / 4,49 1,9–8,76 0,002* 2,92±0,24 2,58 2,12 / 3,75 1,32–5,7 0,024* р 0,1162/3 0,050^,½ 0,011^,1/3 0,5872/3 0,274½ 0,0991/3 0,2102/3 0,299½ 0,049^,1/3 0,042#,2/3 0,854½ 0,046^,1/3 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой 2 и 3 (критерий Манна–Уитни). ^ – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой сравнения (абсолютная коморбидность) и группой без ПИКС (1/2) или с ПИКС (1/3) (критерий Манна–Уитни). Таким образом, у пациентов с острым инсультом и ТИА и ИМ в анамнезе обнаружено выраженное истощение защитной АПА, что сопровождается прогрессирующей клеточной гибелью, выражающейся в наивысшем росте маркера перекисно-липидной деструкции клеток (МДА) у пациентов с СС-коморбидностью. СРП у больных с острым инсультом и ТИА и МА Нами было изучено состояние СРП при остром инсульте и ТИА у пациентов с и без МА. Выявлен выраженный дисбаланс кислородных этапов СРП на момент госпитализации в виде уменьшения ПИХЛб у пациентов с МА по сравнению 85 с пациентами без МА в 1,23 и в 1,47 раза по сравнению с группой доноров соответственно (p <0,05). Различий по ПИХЛс, АПА и МДА между группами больных с и без МА выявлено не было (табл. 31). Таблица 31. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА и МА в сравнении с одноименными показателями здоровых людей и некоморбидными больными Показатель Норма (n=33) ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 р ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р МДА, мкмоль/л 435,83±32,49 469,90 307,55 / 564,43 78,64–761,30 2,92±0,17 2,75 2,52/3,70 1,01–4,80 р АПА 4,06±0,22 3,64 3,15/4,91 2,43–6,73 р Гр.1. Сравнения (n=36) 132,54±22,43 66,34 36,2/216,6 4,88–513,6 0,423 750,6±115,0 537,5 438,1/924,2 5,17–3231 0,017* 3,08±0,27 2,78 2,52/3,67 1,06–7,93 0,944 3,65±0,25 3,29 2,43/4,67 1,37–6,65 0,105 Гр.2. Инсульт без МА (n=110) 94,31±10,00 52,45 31,3 / 132,85 4,88–513,6 0,913 982,84±86,67 720,5 334,95 / 1278,1 5,17–3923,0 0,002* 3,78±0,34 3,42 2,41 / 4,27 1,06–34,45 0,125 3,48±0,14 3,29 2,36 / 4,15 1,02–7,51 0,015* Гр.3. Инсульт +МА р (n=31) 64,75±11,94 0,042#,2/3 42,52 16,49 / 110,8 0,08½ 3,97–287,8 0,014^,1/3 0,119 888,46±171,45 0,2752/3 480,80 178,65 / 1209,0 0,164½ 6,65–3044,0 0,4951/3 0,458 3,5±0,3 0,7702/3 3,42 2,19 / 4,55 0,257½ 0,78–7,76 0,5501/3 0,151 3,28±0,19 0,8292/3 3,33 2,3 / 4,06 0,550½ 1,7–5,1 0,2551/3 0,016* Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой 2 и 3 (критерий Манна–Уитни). ^ – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой сравнения (абсолютная коморбидность) и группой без МА (1/2) или с МА(1/3) (критерий Манна–Уитни). Важно отметить, что у пациентов без МА наблюдались значимые различия от нормы по показателям ПИХЛс (значимая интенсификация в 1,53 раза, p <0,05) и АПА (депрессия в 1,11 раза, p <0,05). У больных, страдавших МА, в 1-е сутки острого инсульта и ТИА значимое различие зарегистрировано по показателю АПА (в 1,09 раза, p <0,05). У пациентов без МА и в группе сравнения ПИХЛб был в 1,23 и 1,56 раза выше, чем в группе больных с МА (p <0,05). ПИХЛс был значимо выше 86 нормы у больных группы сравнения и без МА в 1,14 и 1,53 раза соответственно (р <0,05). АПА была ниже в группе больных с острым инсультом как без МА, так и с МА в 1,11 и 1,10 раза по сравнению с нормой соответственно (р <0,05) (см. табл. 31). Таким образом, отсутствие адаптационной интенсификации кислородных маркеров СРП у пациентов с острым инсультом и ТИА и МА подтверждает наличие гипоксии, развившейся в результате ремоделирования миокарда с нарушением его сократительной функции. СРП у больных с острым инсультом и ТИА и СД Проведен сравнительный анализ функционального статуса антиоксидантной системы организма и интенсивности индуцируемого оксидативным стрессом процесса перекисного окисления липидов в крови больных с острым инсультом и ТИА с и без СД (табл. 32). Установлены значимые различия между группами с и без СД по уровню ПИХЛс (p <0,05). В группе пациентов с СД ПИХЛс был в 2,94 раза выше, чем в группе контроля (p <0,05), и в 1,47 раза выше, чем у пациентов без СД (p <0,05). Показатель АПА был в 1,10 раза ниже нормы у пациентов без СД (p <0,05) и в 1,11 раза ниже нормы у пациентов с СД (p <0,05), при этом в 1-е сутки заболевания АПА была ниже нормы у 29,2% пациентов без СД и у 37,5% с СД (см. табл. 32). Сравнительный анализ показателей СРП у больных группы сравнения установил достоверные различия только с группой больных с СД только по кислородным маркерам: ПИХЛб был в 1,20 раза ниже (p <0,05), а ПИХЛб – в 1,91 раза выше (p <0,05), чем у некоморбидных пациентов. 87 Таблица 32. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА с СД в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей и некоморбидных больных Показатель ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов р ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р МДА, мкмоль/л р АПА р Норма (n=33) 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 435,83±32,49 469,90 307,55 / 564,43 78,64–761,30 2,92±0,17 2,75 2,52/3,70 1,01–4,80 4,06±0,22 3,64 3,15/4,91 2,43–6,73 Гр.1. Сравнения (n=36) 132,54±22,43 66,34 36,2/216,6 4,88–513,6 0,423 750,6±115,0 537,5 438,1/924,2 5,17–3231 0,017* 3,08±0,27 2,78 2,52/3,67 1,06–7,93 0,944 3,65±0,25 3,29 2,43/4,67 1,37–6,65 0,105 Гр.2. Инсульт/ Гр.3. Инсульт/ ТИА без СД ТИА + СД (n=33) (n=108) 92,98±10,16 68,39±9,84 55,5 ^ 48,43 27,16 / 136,0 18,46 / 120,5 3,97–513,6 6,46–194,6 0,599 0,650 868,73±81,14 1280,89±191,77 1023,8 ^ 587,45 296,35 / 1130,5 305,5 / 2191,0 5,17–3923,0 37,7–3407,00 0,022* 0,007* 3,77±0,33 3,54±0,32 3,42 3,44 2,32 / 4,30 2,46 / 4,62 0,78–34,45 1,06–7,58 0,111 0,208 3,45±0,13 3,37±0,27 3,31 3,29 2,38 / 4,37 2,24 / 3,93 1,02–6,76 1,28–7,51 0,011* 0,025* р 0,5812/3 0,07½ 0,013^,1/3 0,043#,2/3 0,457½ 0,019^,1/3 0,8722/3 0,637½ 0,2731/3 0,5802/3 0,219½ 0,5091/3 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка - размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой 2 и 3 (критерий Манна–Уитни). ^ – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группой сравнения (абсолютная коморбидность) и группой без СД (1/2) или с СД (1/3) (критерий Манна–Уитни). Таким образом, механизмы компенсаторного ответа на окислительный стресс на уровне антиоксидантов при остром инсульте и ТИА, осложненных СД, отличны от таковых, наблюдаемых при отсутствии СД. Очевидно, что характерные для патогенеза СД сдвиги на метаболическом и молекулярноклеточном уровне приводят к нарушению компенсаторных механизмов, обеспечивающих защиту организма от окислительного стресса. СРП у больных с острым инсультом и ТИА на фоне нормо- и гипергликемии Участники исследования были распределены на две группы по уровню гликемии на момент госпитализации: 1-я группа – с нормальным уровнем 88 глюкозы (<6,6 ммоль/л); 2-я группа – с гипергликемией (≥ 6,6 ммоль/л). В ходе исследования выявлены наиболее яркие межгрупповые различия по уровню ПИХЛб, АПА и МДА (p <0,05), затрагивающие разбалансировку всех этапов СРП. В группе пациентов с гипергликемией ПИХЛб был в 1,5 раза выше по сравнению с группой пациентов с нормальным уровнем глюкозы (p <0,05). ПИХЛс был выше в 1,54 раза у пациентов с нормальным уровнем глюкозы (p <0,05) и в 1,23 выше раза у пациентов с гипергликемией (p <0,05). Показатель АПА был в 1,2 раза ниже нормы у пациентов с гипергликемией (p <0,05) и в 1,3 раза ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови (p <0,05). МДА у пациентов с гипергликемией был повышен в 1,47 раза по сравнению с группой пациентов с нормальным уровнем глюкозы (p <0,001) и в 1,4 раза по сравнению с нормой (p <0,001) (табл. 33). Таблица 33. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА и гипергликемией в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей Показатель ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов р от нормы ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р АПА р МДА, мкмоль/л р Норма (n=33) 63,37±5,04 62,50 41,61/80,30 20,79–136,70 435,83±32,49 469,90 307,55 / 564,43 78,64–761,30 4,06±0,22 3,64 3,15/4,91 2,43–6,73 2,92±0,17 2,75 2,52/3,70 1,01–4,80 <6,6 ммоль/л 77,09±12,39 40,91 19,49/77,56 3,97–513,6 0,047* 917,64±106,86 724,65 294,4/1216,5 5,17–3407 0,016* 3,87±0,18 3,8 2,59/4,73 1,32–6,76 0,314 3,47±0,54 2,71 1,96/3,67 0,78–34,45 0,456 ≥6,6 ммоль/л 95,89±10,96 61,7 29,06/134,9 6,46–482,3 0,818 996,16±110,4 576,5 309,4/1311,2 15,7–3923,0 0,017* 3,06±0,14 2,97 2,17/3,74 1,02–7,51 <0,001* 3,94±0,17 3,87 2,98/4,67 1,12–7,93 <0,001* р 0,047# 0,688 <0,001# <0,001# Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). # – p <0,05 - достоверное отличие показателя между группами (критерий Манна–Уитни). 89 Выявленные изменения состояния оксидантно-антиоксидантной системы демонстрируют изолированный дисбаланс кислородного этапа СРП в виде депрессии ПИХЛб и интенсификации ПИХЛс на фоне стабильного АПА, что является подтверждением компенсаторных механизмов у пациентов с нормогликемией. При гипергликемии в первые часы острого инсульта и ТИА дисбаланс СРП был значимо более выражен, затрагивая все звенья, при этом смещен в перекисно-липидную сторону, что характеризовалось выраженным снижением АПА и ростом маркера перекисной деструкции клеток (МДА). Таким образом, именно гипергликемия вносит основной вклад в дисбаланс СРП при остром инсульте и ТИА. Достоверными явились отличия по показателям кислородного этапа (ПИХЛб), перекисно-липидного этапа (МДА) и снижение АПА. Последнее говорит об истощении приспособительных резервов организма на 1-е сутки у больных с острым инсультом и ТИА на фоне гипергликемии и о значимости данных патобиохимических процессов. Комплексный анализ показателей СРП у больных с острым инсультом и ТИА с различной СС-коморбидностью демонстрирует отличительную роль гипергликемии как единого патофизиологического механизма (рис. 25-28). Рис. 25. ПИХЛб у больных с различной сосудистой коморбидностью 90 Рис. 26. ПИХЛс у больных с различной сосудистой коморбидностью Рис. 27. АПА у больных с различной сосудистой коморбидностью Рис. 28. МДА у больных с различной сосудистой коморбидностью 91 Таким образом, комплексный анализ СРП, исследованных в день госпитализации пациентов с острым инсультом и ТИА, показал, что в наибольшей степени СР-дисбаланс сопряжен с гипергликемией, чем с конкретными CCЗ, установленными в соответствии с МКБ-10. Это доказывает, что СР-дисбаланс и гипергликемия – две стороны одного процесса, демонстрирующие прогрессирование ишемии, гипоксии, энергетического дисметаболизма, регресс активности аэробного гликолиза с переключением реакций на более древний анаэробный путь, что чревато снижением продукции АТФ в 19 раз с одновременным накоплением лактата. Такой процесс наиболее характерен для больных с выраженной сосудистой коморбидностью, у которых острый инсульт/ТИА развился на фоне ранее установленных ≥4 ССЗ. 4.2. Корреляционный анализ показателей СРП и клинических данных у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА С целью определения взаимосвязи показателей СРП при остром инсульте и ТИА с клинико-лабораторными признаками и исходом заболевания был проведен корреляционный анализ. Построена корреляционная матрица, включающая только значимые корреляции * – р <0,05 и ** – р <0,01 со следующей силой: ≤0,2 – очень слабая; 0,2–0,5 слабая; 0,5–0,7 – средняя; 0,7–0,9 – высокая; более 0,9 – очень высокая корреляция. Результаты корреляционного анализа, представленные в табл. 33, говорят о тесной взаимосвязи СРП с клинико-лабораторными исследованиями у больных с острым инсультом и ТИА, что свидетельствует о значимости энергодефицита при данной патологии. 92 Таблица 34. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных острым инсультом и ТИА с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=141) Показатель ПИХЛб, 1-е сутки ПИХЛс, 1-е сутки АПА, 1-е сутки МДА, 1-е сутки ПИХЛб, 5-е сутки ПИХЛс, 5-е сутки АПА, 5-е сутки МДА, 5-е сутки ПИХЛб, 10-е сутки ПИХЛс, 10-е сутки АПА, 10-е сутки МДА, 10-е сутки NIHSS, 1-е cутки NIHSS, 5-е cутки NIHSS, 10-е cутки NIHSS, выписка Bartel, 1-е cутки Bartel, 5-е сутки Bartel, выписка Renkin, 5-е сутки Renkin, выписка Повторный инсульт СД МА АГ ИБС ПИКС * – р <0,05 ** – р <0,01 ПИХЛб, 1-е сутки 1 0,253* 0,186* 0,237* 0,304** 0,212* 0,191* 0,196* ПИХЛс, 1-е сутки 0,253* 1 -0,155* АПА, 1-е сутки -0,155* 1 0,472** 0,222* 0,425** 1 0,783** 0,448** -0,288** 0,474** -0,254** -0,253* -0,274** -0,187* -0,159* -0,180* -0,281* -0,169* МДА, 1-е сутки -0,240** -0,186* -0,196* 0,139* 0,157* -0,180* -0,145* 0,171* 0,159* Летальный исход 0,180* -0,173* 0,249* 0,194* 0,271** 0,281** 0,383** -0,111* 0,253** 0,165* 0,231* 0,544** 0,522** -0,411* -0,346** 0,299** -0,761** -0,715** -0,727** -0,751** -0,613** -0,749** Так, показатели СРП к моменту госпитализации коррелировали между собой в динамике, предопределяя развитие течения энергодефицита уже с 1-х суток от момента развития заболевания. Наиболее высокая корреляция зарегистрирована между показателем МДА, исследованным в 1-е сутки, и ПИХЛб, исследованным на 5-е сутки (r=0,783; р <0,001), что свидетельствует о потенцировании ПОЛ кислородной дисрегуляции, активирующей интенсификацию АФК, таким образом, стимулируется порочный круг течения СРП. 93 Кислородные маркеры коррелировали с динамикой неврологической недостаточности, оцененной по шкале NIHSS, а перекисно-липидные – с функциональным статусом пациентов, оцененным по шкале Renkin и индексу Bartel. Так, ПИХЛб, исследованный в 1-е сутки заболевания, коррелировал с тяжестью неврологической симптоматики по шкале NIHSS на 5-е и 10-е сутки и при выписке (r=0,212, р <0,05; r=0,191, р <0,05; r=0,196, р <0,05 соответственно). ПИХЛс с обратной зависимостью был взаимосвязан с тяжестью состояния по шкале NIHSS на 5-е и 10-е сутки и при выписке (r= -0,254, р <0,01; r= -0,253, р <0,05; r= -0,274, р <0,01 соответственно). АПА в 1-е сутки прямо коррелировала с оценкой функциональных возможностей по индексу Bartel при госпитализации и выписке (r= 0,139, р <0,05; r= 0,157, р <0,05), обратно – с оценкой по модифицированной шкале Renkin в 5-е сутки и при выписке (r= -0,180, р <0,05; r= -0,145, р <0,05 соответственно). Показатель МДА в наибольшей степени явился прогностическим маркером летального исхода, поскольку данная взаимосвязь определена в 1-е (r=0,249; р <0,05), 5-е (r=0,271; р <0,01), 10-е (r=0,231; р <0,05) и 20-е сутки (r=0,594; р <0,01). Константной прогностической ценностью обладал также ПИХЛс в 1-е (r=0,180; р <0,05), 5-е (r=0,194; р <0,05), 10-е (r=0,281; р <0,01) и 20-е сутки (r=0,509; р <0,01) от начала острого инсульта и ТИА. Данный факт говорит о том, что интенсификация АФК и процессов ПОЛ на протяжении всего периода стационарного лечения пациентов с острым инсультом и ТИА является важным триггером для проведения активной патогенетически обоснованной энергокоррекции, направленной на сокращение госпитальной летальности. С перенесенным инсультом в анамнезе обратно коррелировал ПИХЛс (r= -0,187; р <0,05) и прямо – АПА (r= -0,171; р <0,05), была также зарегистрирована взаимосвязь высокой степени повторного инсульта с летальным исходом (r=0,761; р <0,01). У больных с СД в анамнезе выявлена зависимость от АПА (r=0,159; р <0,05), а также взаимосвязь с летальным исходом, которая была высокой (r=0,715; р <0,01). Наличие МА у пациентов 94 с инсультом и ТИА коррелировало с кислородными маркерами: ПИХЛб (r= 0,159; р <0,05) и ПИХЛс (r= -0,240; р <0,05); кроме того, установлена высокая зависимость МА с летальным исходом (r=0,727; р <0,01). Проведенный корреляционный анализ показал, что у пациентов с АГ зарегистрирована обратная корреляция с ПИХЛб и ПИХЛс (r= -0,180, р <0,05; r= -0,186; р <0,05 соответственно) и прямая корреляция с АПА (r=0,253; р <0,01), а также высокая взаимосвязь с летальным исходом (r=0,751; р <0,01). Анализ зависимостей при ИБС позволил выявить статистически достоверные корреляции с ПИХЛб (r= -0,281; р <0,05), АПА (r=0,165; р <0,05) и с летальным исходом (r=0,613; р <0,01). У пациентов с ИМ в анамнезе наблюдалась обратная корреляционная зависимость по кислородным маркерам: ПИХЛб (r= -0,169; р <0,05) и ПИХЛс (r= -0,196; р <0,05) и высокая прямая взаимосвязь с летальным исходом (r=0,749; р <0,01). В связи с высокими корреляционными связями летального исхода и соматической отягощенности, следующий этап нашей работы был посвящен корреляционному анализу СРП у пациентов с острым инсультом и ТИА с различной соматической отягощенностью. По аналогичной методике построена корреляционная матрица маркеров оксидативного статуса и клинико-лабораторных показателей у больных с острым инсультом и ТИА и ИБС в анамнезе (табл. 35). Проведенный корреляционный анализ показал, что у пациентов с ИБС и кислородные и перекисно-липидные маркеры динамично взаимосвязаны, что говорит об активном участии СРП в патогенезе различных ССЗ. Наиболее высокая корреляция зарегистрирована между показателем МДА, исследованным в 1-е сутки.ю и ПИХЛб, исследованным на 5-е сутки (r=0,891; р <0,01), говорит о том, что у пациентов с инсультом, развившимся на фоне ИБС, титр МДА плазмы крови пропорционален уровню ПИХЛб, а также о взаимопотенцирующем каскаде СР-реакций. 95 Таблица 35. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных с ИБС и острым инсультом и ТИА с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=84) Показатель ПИХЛб, 5-е сутки ПИХЛс, 5-е сутки АПА, 5-е сутки ПИХЛб, 10-е сутки ПИХЛс, 10-е сутки Возраст Койко-дни госпитализации ПИКС NIHSS, 1-е cутки NIHSS, 5-е cутки NIHSS, 10-е cутки NIHSS, 20-е cутки NIHSS, выписка Bartel, 1-е сутки Уровень сознания, 1-е сутки САД, при поступлении Ht, 1-е сутки СОЭ, 1-е сутки Общий билирубин АЛТ, 1-е сутки АСТ, 1-е сутки Кроме того, ПИХЛб, 1-е сутки ПИХЛс, 1-е сутки 0,292* 0,411** 0,409* 0,383* АПА, 1-е сутки МДА, 1-е сутки 0,891** Летальный исход 0,338* -0,441** -0,223* -0,366** -0,241* 0,283* 0,374** 0,392** -0,340** -0,282* -0,411** -0,331** -0,251* 0,548** -0,333** 0,296* 0,247* -0,278* -0,388** показатели СРП 0,397* 0,248* 0,252* коррелировали с различными скрининговыми лабораторными показателями. Так, ПИХЛс в 1-е сутки инсульта у пациентов, страдающих ИБС, обратно коррелировал с уровнем АЛТ и АСТ (r= -0,278, р <0,05; r= -0,388, р <0,01 соответственно), подтверждая защитно-приспособительную роль АФК. Уровень защитной АПА прямо коррелировал с АЛТ в 1-е сутки заболевания (r=0,252; р <0,05). Титр МДА взаимосвязан с уровнем гематокрита (r=0,247; р <0,05), что говорит о негативном влиянии сгущенности циркуляторного русла, 96 иллюстрируемого повышением реакций и продуктов ПОЛ. Обратно коррелировала АПА плазмы крови с возрастом (r= -0,223; р <0,05), что говорит о возрастной депрессии защитных резервов у пациентов с ИБС и инсультом. Данная тенденция усиливалась при ИМ в анамнезе (r= -0,410; р <0,05). У пациентов с ИБС достоверно коррелировали с динамикой неврологической симптоматики только кислородные маркеры. ПИХЛс, исследованный в 1-е сутки заболевания, с обратной зависимостью был взаимосвязан с депрессией сознания (r= -0,333; р <0,01) и тяжестью состояния по шкале NIHSS на 5, 10, 20-е сутки и при выписке (r= -0,340, р <0,01; r= -0,282, р <0,05; r= -0,411, р <0,01; r= -0,331; р <0,01 соответственно). ПИХЛб в 1-е сутки прямо коррелировал с САД в дебюте заболевания до этапа скорой медицинской помощи по оценке (r= 0,296; р <0,05) и баллу, согласно шкале NIHSS к моменту окончания сроков госпитализации (r= 0,283; р <0,05). Иными словами, ПИХЛб, исследованный при госпитализации, был выше у тех пациентов с острым инсультом и ТИА, страдающих ИБС, у которых в дебюте САД было высоким, что связано также с плохим неврологическим восстановлением к концу госпитального этапа оказания медицинской помощи. Летальный исход у больных на фоне ИБС коррелировал со сроком госпитализации (r= -0,366; р <0,01), баллом по шкале NIHSS в 1-е (r= 0,374; р <0,01) и 5-е (r= 0,392; р <0,01) сутки заболевания, индексом Bartel в 1-е сутки (r= -0,251; р <0,05) и депрессией сознания при госпитализации (r= 0,548; р <0,01) , а также с повышением уровня общего билирубина (r= 0,248; р <0,05) и СОЭ (r= 0,397; р <0,01). Таким образом, при неблагоприятном исходе инсульта у больных с ИБС они были госпитализированы с более выраженным неврологическим дефицитом, функциональной несостоятельностью, депрессией уровня сознания, в лабораторной картине которых отмечалось повышение СОЭ, уровня общего билирубина на фоне изменений показателей СРП. 97 По аналогичной методике построена корреляционная матрица показателей СРП и клинико-лабораторных показателей у больных с острым инсультом и ТИА и МА (табл. 36). Таблица 36. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных с МА и острым инсультом и ТИА с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=31) Показатель МДА, 1-е сутки АПА, 1-е сутки ПИХЛб, 5-е сутки МДА, 10-е сутки ПИХЛб, 20-е сутки ПИХЛс, 20-е сутки ИБС ПИКС NIHSS, 1-е cутки NIHSS, выписка Bartel, 20-е сутки Глюкоза, 1-е сутки Тромбоциты, 1-е сутки ПИХЛб, 1-е сутки ПИХЛс, 1-е сутки 0,511* -0,623** 0,453* АПА, 1-е сутки -0,620** 1 Летальный исход 0,521* -0,810* -0,798* 0,445* 0,471** -0,394* -0,574** МДА, 1-е сутки 1 -0,620** 0,405* -0,501* -0,568** Кислородные и перекисно-липидные показатели были взаимосвязаны между собой в динамике, причем самой информативной оказалась АПА, которая обратно коррелировала с МДА, исследованным в 1-е сутки заболевания (r= -0,620; р <0,01), и прямо – с МДА на 10-е сутки госпитализации (r= 0,521; р <0,05). АПА обратно коррелировала с кислородными маркерами ПИХЛб и ПИХЛс на 20-е сутки от начала развития заболевания (r= -0,810, р <0,05; r= -0,798, р <0,05 соответственно). Это говорит о том, что фоново высокий защитный антиоксидантный резерв ассоциирован с нормализацией кислородных СРП к моменту выписки из стационара больных с МА. Обнаружена прямая корреляция между ПИХЛс и ПИХЛб, исследованнвми на 5-е сутки (r= 0,511; р <0,05). У пациентов с инсультом и МА на фоне ИБС выявлена обратная взаимосвязь с ПИХЛб (r= -0,623; р <0,01), а при наличии ИМ в анамнезе у данной категории больных обнаружена корреляция с титром МДА (r= 0,445; р <0,05). 98 Выраженность неврологического дефицита в баллах по шкале NIHSS в 1-е сутки имела прямую корреляционную связь с МДА (r= 0,471; р <0,01), а при выписке – обратную взаимосвязь с ПИХЛс (r= -0,394; р <0,05). Возможности самообслуживания больного на 20-е сутки заболевания, оцененные по индексу Bartel, прямо коррелировали с ПИХЛб, исследованным при госпитализации (r= 0,453; р <0,05). Иными словами, снижение ПИХЛб и рост ПИХЛс в 1-е сутки инсульта/ТИА у больных с МА ассоциированы с хорошим функциональным исходом. Кроме того, ПИХЛб и ПИХЛс были взаимосвязаны со средним содержанием гемоглобина в эритроците (r= 0,553, р <0,05; r= 0,674, р <0,05 соответственно). С уровнем тромбоцитов обратно коррелировали ПИХЛс (r= -0,574; р <0,01) и МДА (r= -0,501; р <0,05), а также прямо коррелировала АПА плазмы крови (r=0,405; р <0,05). У пациентов с неблагоприятным исходом на фоне МА была обнаружена взаимосвязь с уровнем глюкозы на момент поступления в стационар (r= -0,586; р <0,01). Результаты корреляционного анализа показателей СРП у больных с острым инсультом и ТИА и ПИКС в динамике продемонстрировали тесную взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями (табл. 37). Было выявлено, что показатели в острейшем периоде инсульта и ТИА у пациентов, перенесших ИМ, тесно взаимосвязаны. Так, ПИХЛб коррелировал с ПИХЛс в 1-е и 5-е сутки заболевания (r= 0,649, р <0,01; r= 0,579, р <0,01 соответственно). ПИХЛс прямо коррелировал с ПИХЛс на 5-е сутки болезни (r= 0,550; р <0,05) и обратно – с МДА, исследованным в 1-е сутки (r= -0,481; р <0,05). АПА прямо коррелировала с титром МДА на 5-е сутки (r= 0,485; р <0,05). У пациентов с летальным исходом обнаружена взаимосвязь с ПИХЛб, исследованным в 1-е сутки госпитализации (r= 0,491; р <0,05). 99 Таблица 37. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных с ПИКС и острым инсультом с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=22) Показатель ПИХЛб, 1-е сутки ПИХЛс, 1-е сутки МДА, 1-е сутки ПИХЛс, 5-е сутки МДА, 5-е сутки ГИ МА Тяжесть состояния, 1-е сутки NIHSS, 1-е cутки NIHSS, 5-е cутки NIHSS, 10-е cутки NIHSS, 20-е cутки NIHSS, выписка Bartel, 1-е cутки Bartel, 10-е сутки Bartel, 20-е сутки Bartel, выписка Renkin, 1-е сутки Renkin, 5-е сутки Renkin, 10-е сутки Renkin, 20-е сутки Renkin, выписка Тромбоциты, 1-е сутки Лейкоциты, при поступлении Лейк, 1-е сутки СОЭ, 1-е сутки Креатинин, 1-е сутки Общий билирубин, 1-е сутки АЛТ, 1-е сутки АСТ, 1-е сутки ПИХЛб, 1-е сутки 1 0,649** 0,579** ПИХЛс, 1-е сутки 0,649** 1 -0,481* 0,550* 0,607** -0,526* -0,579** -0,442* -0,535* -0,520* -0,640** -0,548* АПА, 1-е сутки -0,481* 1 0,485* -0,454* -0,572** -0,674** -0,566* -0,678** -0,486* 0,525* 0,655** 0,514* -0,569** -0,515* -0,581** 0,547* Летальный исход -0,491* 0,443* 0,510** 0,699** 0,583** 0,570** -0,866** -0,652** 0,484* 0,516* 0,515* -0,568* -0,508* МДА, 1-е сутки -0,810** -0,571** 0,480* 0,589* 0,628** 0,513* 0,434* 0,461* 0,668** 0,603* -0,577* Все вышеперечисленное свидетельствует в пользу прогностического значения СРП и объективизирует целесообразность ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза в терапии инсульта и ТИА, осложненных ПИКС. Причем начало данной коррекции целесообразно в максимально ранние сроки, до 100 момента развития выраженной кардионеврологической коморбидности, что может являться профилактикой инсульта. При оценке степени выраженности клинических симптомов и тяжести состояния больного при поступлении и в динамике на 5, 10, 20-е сутки заболевания, а также при выписке, исследованных по шкале NIHSS, были обнаружены обратные корреляционные связи с кислородным маркером ПИХЛс (r= -0,572, р <0,01; r= -0,674, р <0,01; r= -0,566, р <0,05; r= -0,678, р <0,01; r= -0,486, р <0,05 соответственно). Степень тяжести неврологического дефицита по NIHSS в 1-е сутки заболевания также была взаимосвязана с ПИХЛб (r= -0,579; р <0,01) и титром МДА (r= 0,515; р <0,05). МДА коррелировал со клиническими симптомами при выписке, оцененными по NIHSS (r= 0,570; р <0,01). У пациентов с летальным исходом выявлена взаимосвязь со степенью тяжести состояния по шкале NIHSS в 1, 5 и 10-е сутки госпитализации (r= 0,510, р <0,01; r= 0,699, р <0,01; r= 0,583, р <0,01 соответственно). Оценка независимости больного в повседневной жизни в 1, 10 и 20-е сутки заболевания, исследованная с помощью индекса Bartel, прямо коррелировала с ПИХЛс (r= 0,525, р <0,05; r= 0,655, р <0,01; r= 0,514, р <0,05 соответственно). АПА обратно коррелировала со степенью функционального состояния по индексу Bartel на 10-е и 20-е сутки (r= -0,569, р <0,01; r= -0,515, р <0,05). МДА обратно коррелировал с индексом Bartel при выписке (r= 0,571; р <0,01). ПИХЛб обратно коррелировал с динамикой степени социальной дезинтеграции по шкале Renkin в течение всего периода пребывания больного в стационаре: в 1-е (r= -0,442; р <0,05), 5-е (r= -0,535; р <0,05), 10-е (r= -0,520; р <0,05), 20-е (r= -0,640; р <0,01) сутки, а также при выписке (r= 0,548; р <0,05). Также обнаружена обратная корреляционная связь с другим кислородным маркером ПИХЛс на 5-е и 20-е сутки (r= -0,581, р <0,01; r= 0,568, р <0,05 соответственно). Титр МДА предопределял показатели степени нетрудоспособности по шкале Renkin на 10-е, 20-е сутки и при выписке 101 (r=0,480, р <0,05; r=0,589, р <0,05; r=0,628, р <0,01 соответственно). Это говорит о благоприятном влиянии депрессии ПИХЛб и нерезком повышении ПИХЛс на фоне относительно стабильного уровня МДА в острейшем периоде инсульта у больных, перенесших ИМ, на динамику функционального восстановления. Вторичный продукт ПОЛ – МДА, характеризующий конечный результат окислительного стресса – гибель клеток, исследованный в 1-й день госпитализации у больных с острым инсультом и ТИА и ПИКС, прямо коррелировал с уровнем лейкоцитов (r= 0,513; р <0,05), общим билирубином (r= 0,461; р <0,05), АЛТ (r= 0,668; р <0,01) и АСТ (r= 0,603; р <0,05). АПА обратно коррелировала с уровнем тромбоцитов (r= -0,866; р <0,01) и СОЭ (r= -0,810; р <0,01); ПИХЛс – с лейкоцитами (r= -0,508; р <0,05) и АСТ (r= 0,577; р <0,05). ПИХЛб коррелировал с уровнем креатинина (r= -0,652; р <0,01). Таким образом, проведенный комплексный корреляционный анализ у больных с острым инсультом/ТИА и ПИКС, позволил выявить значимую роль кислородных и перекисно-липидных маркеров в развитии, течении и исходе инсульта. Корреляционная матрица СРП у пациентов с повторным инсультом с клинико-лабораторными показателями представлена в табл. 38. При анализе корреляция СРП у пациентов с повторным инсультом выявлены взаимосвязи с летальным исходом и уровнем ПИХЛб и МДА, исследованными в 1-е сутки заболевания (r= 0,429, р <0,05; r= 0,409, р <0,05 соответственно). МДА коррелировал с ПИХЛб в 1-е сутки (r= 0,414; р <0,05) и обнаружил очень высокую корреляцию с кислородным маркером ПИХЛб на 5-е сутки заболевания (r= 0,921; р <0,01). ПИХЛб обратно коррелировал с возрастом больных (r= -0,440; р <0,05) и наличием ИБС в анамнезе (r= -0,587; р <0,01). 102 ПИХЛс коррелировал c индексом Bartel на 5-е сутки (r= 0,496; р <0,05) и обратно коррелировал с баллом по модифицированной шкале Renkin (r= 0,416; р <0,05). Таблица 38. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных с повторным инсультом с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=25) Показатель ПИХЛб, 1-е сутки МДА, 1-е сутки ПИХЛб, 5-е сутки Возраст Наличие инвалидности ИБС NIHSS, 5-е cутки NIHSS, 10-е cутки Bartel, 5-е сутки Renkin, 10-е сутки Тяжесть состояния, 5-е сутки ДАД, 5-е сутки САД, 10-е сутки ДАД, 10-е сутки ЧСС, 10-е сутки ПИХЛб, 1-е сутки 1 0,414* ПИХЛс, 1-е сутки -0,440* АПА, 1-е сутки МДА, 1-е сутки 0,414* 1 0,921** Летальный исход -0,429* -0,409* -0,609** -0,587** 0,426* 0,416* 0,496* -0,416* -0,590** -0,499* -0,526** -0,405* 0,455 0,646** 0,522** Характерной особенностью СРП у пациентов с повторным инсультом была их взаимосвязь с АД и ЧСС. Так, ПИХЛб обратно коррелировал с ДАД на 5-е сутки заболевания (r= -0,499; р <0,05), ПИХЛс обратно коррелировал с ЧСС на 10-е сутки (r= -0,526; р <0,01), АПА коррелировала с ДАД и САД на 10-е сутки госпитализации (r= 0,455, р <0,05; r= 0,646, р <0,01 соответственно). Кроме того АПА коррелировала со степенью инвалидизации (r= -0,609; р <0,01), при этом снижение АПА при госпитализации характеризовало инвалидность 1-2 групп. При анализе взаимосвязей лабораторных показателей и СРП у пациентов с повторным инсультом не было получено значимых корреляций со значением выше 0,2. Разветвленная корреляционная матрица показателей у больных с СД представлена в табл. 39. 103 клинико-лабораторных У больных с СД и острым инсультом наблюдалась корреляционная взаимосвязь кислородных маркеров СРП в острейшей стадии заболевания. ПИХЛб коррелировал с ПИХЛс (r= 0,474; р <0,01), ПИХЛс в 1-е сутки с ПИХЛс на 5-е сутки также были взаимосвязаны (r= 0,429; р <0,05). Таким образом, у больных с СД и острым инсультом содержание перекисей липидов в стенке сосудов увеличивается, а активность утилизирующего фермента снижается. По ПИХЛс обнаружена динамическая обратная взаимосвязь с тяжестью неврологического статуса, оцененного по шкале NIHSS на 5, 10, 20-е сутки (r= -0,388, р <0,05; r= -0,481, р <0,05; r= -0,469, р <0,05), а также при выписке (r= -0,502; р <0,01), т.е. высокие цифры ПИХЛс при госпитализации предопределяли большую степень неврологического дефицита на протяжении всего периода стационарного лечения. Титр МДА явился более ранним маркером, коррелирующим со степенью тяжести неврологического состояния по шкале NIHSS в 1-е сутки (r= 0,428; р <0,05). ПИХЛб продемонстрировал тесную взаимосвязь с динамикой функционального исхода по индексу Bartel на 10-е, 20-е сутки (r= 0,592, р <0,01; r= 0,836, р <0,01 соответственно) и при выписке (r= 0,636; р <0,01), а также шкале Renkin на 10, 20-е сутки и при выписке (r= -0,467, р <0,05; r= 0,790, р <0,01; r= -0,567, р <0,01 соответственно). Это подтверждает благоприятную роль депрессии ПИХЛб в острейшем периоде инсульта/ТИА у больных, страдающих СД. При анализе корреляций СРП и лабораторных показателей также выявлены сильные и очень сильные корреляции кислородных маркеров СРП и средние и слабые корреляции перекисно-липидных маркеров. ПИХЛб взаимосвязан с ЦП (r= 0,880; р <0,01), уровнем креатинина (r= -0,428; р <0,05), прямого билирубина (r= 0,950; р <0,01) и ЛДГ (r= 0,818; р <0,01). ПИХЛс прямо коррелировал с гемоглобином (r= 0,374; р <0,05), гематокритом (r= 0,450; р <0,05) и ЛДГ (r= 0,741; р <0,01). АПА обратно коррелировала со средним объемом эритроцитов (r= -0,740; р <0,01) и ЛДГ 104 (r= -0,533; р <0,05) и прямо – с креатинином (r= 0,423; р <0,05). Титр МДА, исследованный в 1-е сутки, был взаимосвязан со средним объемом эритроцитов (r= 0,518; р <0,05), общим билирубином (r= 0,400; р <0,05), прямым билирубином (r= 0,807; р <0,05) и ЛДГ (r= 0,598; р <0,05). Таблица 39. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у больных с СД и острым инсультом/ТИА с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=30) Показатель ПИХЛб, 1-е сутки ПИХЛс, 1-е сутки ПИХЛс, 5-е сутки ИБС ПИКС Тяжесть состояния, 1-е сутки NIHSS, 1-е сутки NIHSS, 5-е сутки NIHSS, 10-е cутки NIHSS, 20-е сутки NIHSS, выписка Bartel, 10-е cутки Renkin, 10-е cутки Bartel, 20-е сутки Renkin, 20-е сутки Bartel, выписка Renkin, выписка Эритроциты, 1-е сутки Hb, 1-е сутки Ht, 1-е сутки Объем эритроцитов, 1-е сутки ЦП, 1-е сутки Креатинин, 1-е сутки Общий билирубин, 1-е сутки Прямой билирубин, 1-е сутки ЛДГ, 1-е сутки ПИХЛб, 1-е сутки 1 0,474** ПИХЛс, 1-е сутки 0,474** 1 0,492* МДА, 1-е сутки 0,428* -0,388* -0,481* -0,469* -0,502** 0,374* 0,450* 0,880** -0,428* 0,372* 0,348* 0,363* -0,740** 0,518* 0,423* 0,400* 0,950** 0,818** Летальный исход -0,405* -0,357* -0,375* 0,592** -0,467* 0,836** -0,790** 0,636** -0,567** АПА, 1-е сутки 0,807* 0,741** -0,533* 0,598* Таким образом, проведенный комплексный корреляционный анализ с включением всех изучаемых нами компонентов у больных с острым инсультом/ТИА и СД выявил значимую роль преимущественно кислородного дисбаланса СРП в развитии, течении и исходе заболевания. 105 Выявленный клинической широкий картиной, корреляционный тяжестью спектр заболевания параметров и с лабораторными показателями демонстрирует предопределяющую важную роль СРП. 106 СРП ГЛАВА V. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МАРКЕРОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И УРОВНЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНСУЛЬТОМ И ТИА НА ФОНЕ СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ При госпитализации уровень глюкозы крови превышал 6,6 ммоль/л у 77 (54,6%) больных, в то время как диагноз СД, в том числе впервые выявленный, установлен у 33 (23,3%) больных. Было госпитализировано 64 (45,4%) пациента с острым инсультом и ТИА и нормальным уровнем глюкозы. На 3-и сутки нормальный уровень глюкозы выявлен у 61,0% больных, на 5-е – у 51,9%, на 7-е – у 62,2%, на 10-е сутки – у 68,8% больных, а гипергликемия наблюдалась в 39,0, 48,1, 37,8, 31,2, 31,7% случаев соответственно (рис.29). Рис. 29. Показатели уровня глюкозы крови в группе обследуемых больных на протяжении нахождения в стационаре Выявлены значимые различия при оценке уровня глюкозы на момент поступления в зависимости от возраста больных. Так, у молодых пациентов в возрасте до 55 лет уровень глюкозы был нормальным в 2/3 случаев, тогда как у пациентов старших возрастных групп наблюдалась противоположная тенденция, уровень глюкозы был повышен у 68 (61,3%) больных (p <0,05) (табл. 40). 107 Таблица 40. Распределение больных с острым инсультом и ТИА по возрасту в зависимости от уровня глюкозы крови при поступлении в стационар Возрастные группы <55 лет 55–64 года 65–74 года ≥75 лет Итого Уровень глюкозы <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л 21 9 70,0% 30,0% 32,8% 11,7% 7 19 26,9% 73,1% 10,9% 24,7% 22 28 44,0% 56,0% 34,4% 36,4% 14 21 40,0% 60,0% 21,9% 27,3% 64 77 45,4% 54,6% 100% 100% Статистическая характеристика Частота % от возрастных групп % от уровня глюкозы Частота % от возрастных групп % от уровня глюкозы Частота % от возрастных групп % от уровня глюкозы Частота % от возрастных групп % от уровня глюкозы Частота % от возрастных групп % от уровня глюкозы Итого 30 100% 21,3% 26 100% 18,4% 50 100% 35,5% 35 100% 24,8% 141 100% 100% У 35 (54,7%) пациентов, госпитализированных с нормальным уровнем глюкозы, был диагностирован инфаркт мозга, у 14 (21,9%) – ВМК и у 15 (21,9%) – ТИА. При гипергликемии ИИ диагностирован в 52 (67,5%) случаях, ВМК – в 21 (27,3%) и ТИА в 4 (5,2%) случаях. Таким образом, структура заболеваемости значимо отличалась (р <0,05): при гипергликемии ИИ встречается в 1,23 раза чаще, ВМК в 1,25 раза чаще, а ТИА в 4,21 раза реже, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы крови при госпитализации. Гипергликемия была сопряжена с тяжелой коморбидностью. Так, у пациентов с ИБС и стенокардией в 1-е сутки заболевания выявлено значимое повышение уровня глюкозы (p <0,05). У пациентов с ИМ в анамнезе в 1-е сутки развития инсульта/ТИА уровень глюкозы был ≥6,6 ммоль/л у 76,0% больных, что в 1,5 раза чаще, чем у пациентов без ПИКС (p <0,05). Та же тенденция наблюдалась у пациентов с МА: у 2/3 больных в 1-е сутки заболевания была выявлена гипергликемия, что в 1,3 раза чаще, чем у пациентов без МА (p <0,05). У пациентов с СД в 1-е сутки заболевания 108 гипергликемия выявлялась у 2/3 больных, что в 1,6 раза чаще, чем у пациентов без СД (p <0,05). Повторный инсульт развивался в 1,57 раза чаще при наличии гипергликемии (табл. 41). Таблица 41. Распределение больных с соматической отягощенностью в зависимости от уровня глюкозы при поступлении в стационар Заболевание ИБС, стенокардия ПИКС МА СД Повторный инсульт *– р<0,05 Параметр Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Уровень глюкозы <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л 35 (54,7%) 52 (67,5%) 29 (45,3%) 25 (32,5%) 6 (9,4%) 19 (24,7%) 58 (90,6%) 58 (75,3%) 11 (17,2%) 22 (28,6%) 53 (82,8%) 55 (71,4%) 8 (12,5%) 25 (32,5%) 56 (87,5%) 52 (67,5%) 9 (14,1%) 17 (22,1%) 55 (85,9%) 60 (77,9%) р 0,043* 0,015* 0,042* 0,004* 0,158 У пациентов с нормальным уровнем глюкозы на момент поступления в стационар индекс Чарлсона был 5,4±0,53, а при гипергликемии – 6,8±0,55, что в 1,26 раза больше (р=0,002). Таким образом, наличие ИБС, ПИКС, МА, СД у пациентов с инсультом сопряжено с повышенным энергодефицитом. Известно, что гипергликемия является острофазной реакцией, однако уровень глюкозы продолжал быть повышенным после 3-х суток от начала заболевания, что коррелировало с летальным исходом. Смертность у больных с гипергликемией составила 27,3% (n=21), что на 75% (в 1,75 раза) выше, чем при нормальном уровне глюкозы (15,6%; n=10) (р <0,05). В наибольшей степени это было характерно для ВМК (в 2 раза). Таким образом, у больных с острым инсультом/ТИА без СД гипергликемия связана с высоким риском смертности (табл. 42). Таблица 42. Влияние уровня глюкозы при поступлении в стационар на исход инсульта в зависимости от характера заболевания Исход Умершие Выжившие Уровень глюкозы <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л ИИ (n=87) 6 (6,9%) 9 (10,3%) 29 (33,3%) 43 (49,4%) Заболевание 109 ВМК (n=35) 4 (11,4%) 12 (34,3%) 10 (28,6%) 9 (25,7%) р 0,326 0,206 В 1-е сутки умер 1 больной (из 141; 0,7%), к 3-м суткам умерло еще 5 (3,5%) больных, в период 4–5 сут – 4 (2,8%), 6–7 сут – 8 (5,7%), 8–10 сут – 3 (2,1%), 11-25 сут – 10 (7,1%) больных. Таким образом, в первые 3 сут, когда гипергликемия связана с острофазной реакцией, летальность минимальна (19,3% от 31), что говорит о благоприятном влиянии повышенного уровня глюкозы в острейшей стадии острого инсульта/ТИА. Однако в последующем гипергликемия сопровождала патологические реакции, связанные как с осложнением самого инсульта (в период 5–10 сут – 48,4%), так и с развитием системных осложнений, синдрома полиорганной недостаточности. Позднее 10-х суток от дебюта инсульта количевто умерших составило 32,3% из 31 больного (рис. 30). Рис. 30. Динамика доли больных острым инсультом с гипергликемией и летальность В катамнестический период (6 мес – 6 лет) умерло 15 человек, 73,3% из которых были госпитализированы с гипергликемией [9 из 13 больных с ИИ (69%), и 2 из 2 больных с ВМК (100%)]. У выживших гипергликемия при поступлении в стационар была в 48% случаев (50% при ИИ и 0% при ВМК) (табл. 43). Таблица 43. Влияние уровня глюкозы крови при поступлении в стационар на долговременный исход инсульта в зависимости от характера заболевания Исход Умершие (n=15) Выжившие (n=25) Уровень глюкозы <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л ИИ (n=37) ВМК (n=3) Итого 4 (10,8%) 9 (24,3%) 12 (32,4%) 12 (32,4%) 0 (0%) 2 (66,7%) 1 (33,3%) 0 (0%) 4 (26,7%) 11 (73,3%) 13 (52,0%) 12 (48,0%) 110 р <0,001 <0,001 При оценке тяжести неврологической симптоматики у больных в зависимости от уровня глюкозы на момент госпитализации было установлено, что у пациентов с гипергликемией в 1-е, 20-е сутки и при выписке тяжесть симптоматики была значимо хуже по сравнению с пациентами с нормальным уровнем глюкозы. Так, в 1-е сутки тяжесть состояния больных с гипергликемией была в 1,71 раза хуже (р <0,05), на 20-е сутки – в 1,67 раза (p <0,05) и при выписке – в 2 раза хуже (p <0,01) (табл. 44). Таблица 44. Тяжесть состояния по шкале NIHSS у больных с острым инсультом и ТИА с нормо- из гипергликемией, определяемой при госпитализации Показатель р NIHSS, 1-е сутки Нормальный уровень глюкозы 0,017* NIHSS, 5-е сутки 0,086 NIHSS, 10-е сутки NIHSS, сутки 0,072 20-е 0,05* NIHSS, выписка 0,011* Гипергликемия 8,37±0,72 7,0 0–25 4/11 5,49±1,05 1 0–32 1/7 3,25±0,56 1 0–17 1/4,5 2,78±0,43 1,5 0–11 ¼ 1,88±0,26 1 0–9 1/2 12,2±0,74 12 0–30 7/16,5 6,94±0,84 4 0–28 1/12 5,25±0,70 2 1–16 1/10 5,09±0,68 2,5 0–16 1/9 3,83±0,49 2 1–13 1/6,5 Приечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна–Уитни). Уровень глюкозы крови, исследованный при госпитализации, наиболее ярко влиял на различия динамики функционального статуса у больных острым инсультом/ТИА, развившимися на фоне сосудистой коморбидности. Средний индекс Bartel при поступлении был 45,48±4,53 и 33,21± 4,72 у пациентов с нормальным уровнем 111 глюкозы и гипергликемией соответственно, что в 1,37 раза ниже (р <0,05). На 5-е сутки средний балл составил 51,29± 5,61 и 42,44± 5,28 соответственно (р>0,05). На 10-е, 20-е сутки и при выписке отмечены значимые различия между группами пациентов с нормальным уровнем глюкозы и гипергликемией в 1,43; 1,40; 1,42 раза соответственно (р <0,05) (рис. 31). Рис. 31. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Bartel у больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от уровня глюкозы крови на момент поступления в стационар При оценке функционального исхода по индексу Bartel было получено, что при гипергликемии, выявленной в 1-е сутки заболевания, статистически значимо чаще встречается неудовлетворительный исход – в 3,17 раза (р <0,05), тогда как для пациентов с нормальным уровнем глюкозы крови характерен хороший и очень хороший функциональный исход, которые встречались в 1,55 и 2,32 раза чаще, чем у больных с гипергликемией (р <0,05) (рис. 32). 112 <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л 12,3% 31,6% 13,6% 14,0% 39,0% 1 2 1 2 42,1% 27,1% 3 3 4 4 20,3% 1 – 0-45 – неудовлетворительный 2 – 50-75 – удовлетворительный 3 – 80-95 – хороший 4 – 100 – очень хороший Рис. 32. Структура функционального исхода больных с инсультом различного характера по индексу социальной адаптации Bartel при выписке в зависимости от уровня глюкозы при поступлении Таким образом, уровень глюкозы крови в 1-е сутки заболевания является прогностическим маркером, позволяющим оценивать тяжесть состояния на момент выписки из стационара у больных с острым инсультом/ТИА различного характера. Проведенный корреляционный анализ у больных с острым инсультом/ТИА и гипергликемией позволил выявить большое количество различных клинико-лабораторных взаимосвязей (табл. 45). Маркеры СРП к моменту госпитализации коррелировали между собой в динамике, став факторами нарушения энергетических процессов, способствовавшими возникновению и дальнейшему прогрессированию энергодефицита уже с 1-х суток развития заболевания. Была зарегистрирована корреляция между ПИХЛб, исследованным в 1-е сутки, и ПИХЛб, исследованным на 5-е сутки (r=0,486; р <0,01). ПИХЛс обратно коррелировал с АПА (r= -0,241; р <0,05), ПИХЛс, исследованным на 5-е (r=0,381; р <0,01) и 11-е (r=0,511; р <0,05) сутки. АПА в 1-е сутки была взаимосвязана с АПА и на 5-е сутки (r=0,324; р <0,05). 113 Таблица 45. Корреляционная взаимосвязь маркеров СРП у пациентов с гипергликемией и острым инсультом/ТИА с динамикой клинико-лабораторных показателей (n=77) Показатель ПИХЛс, 1-е сутки АПА, 1-е сутки ПИХЛб, 5-е сутки ПИХЛс, 5-е сутки АПА, 5-е сутки ПИХЛс, 10-е сутки МДА, 10-е сутки Повторный инсульт ПИКС МА АГ САД, при поступлении Уровень созния, 1-е сутки NIHSS, 1-е сутки NIHSS, 5-е сутки NIHSS, 10-е сутки NIHSS, 20-е cутки NIHSS, выписка Bartel, 1-е сутки Bartel, 20-е cутки Renkin, 10-е сутки Renkin, 20-е cутки Тромбоциты, 1-е сутки Тромбоциты, 5-е сутки Лейкоциты, при поступлении Лейкоциты, 1-е сутки Лейкоциты, 10-е сутки Креатинин, 1-е сутки Креатинин, 3-и сутки Креатинин, 5-е сутки Креатинин, 7-е сутки Креатинин, 10-е сутки Общий билир., 1-е сутки Общий билир. , 5-е сутки Прямой билир. , 1-е сутки АЛТ, 1-е сутки АЛТ, 3-и сутки АЛТ, 10-е сутки АСТ, 1-е сутки АСТ, 3-и сутки АСТ, 5-е сутки АСТ, 7-е сутки ПИХЛб, 1-е сутки 0,486** ПИХЛс, 1-е сутки 1 -0,241* 0,381** 0,511* АПА, 1-е сутки -0,241* 1 МДА, 1-е сутки 0,324* 0,382* -0,256* -0,263* 0,295* 0,299* -0,518** 0,274* 0,390** -0,274* -0,359** -0,435** -0,400** 0,255* 0,326* -0,277* -0,360* 0,518* -0,305* 0,428** 0,699** -0,730* -0,604* -0,976** 0,350** 0,294* 0,421* 0,520* 0,651** 0,302* 0,330* 0,654* 114 0,771* 0,469** 0,395** -0,520* -0,505* 0,548** 0,716** 0,540** 0,674** -0,258* 0,251* -0,305** 0,379** 0,740* 0,254* Летальный исход -0,236* 0,811** Кислородные маркеры коррелировали с динамикой неврологической недостаточности, оцененной по шкале NIHSS, и с функциональным статусом пациентов, оцененным по шкале Renkin и индексу Bartel. Так, ПИХЛб, исследованный в 1-е сутки заболевания, коррелировал с тяжестью неврологической симптоматики по шкале NIHSS на 5-е и 20-е сутки и при выписке (r=0,299, р <0,05; r= -0,518, р <0,01; r=0,274, р <0,05 соответственно). ПИХЛс, исследованный в 1-е сутки заболевания, с обратной зависимостью был взаимосвязан с тяжестью состояния по шкале NIHSS при поступлении (r= -0,274; р <0,05), на 5-е и 10-е сутки и при выписке (r= -0,359; р <0,01 и r= 0,435; р <0,01 и r= -0,400; р <0,01 соответственно), а также с функциональным исходом по индексу Bartel в 1-е и 20-е сутки (r=0,255, р <0,05; r=0,326, р <0,05), и по шкале Renkin на 10-е и 20-е сутки заболевания (r= -0,277, р <0,05; r= -0,360, р <0,05 соответственно), что говорит о важной прогностической ценности ПИХЛс: чем выше данный показатель, тем хуже функциональный исход. У пациентов с острым инсультом и гипергликемией выявлена динамическая взаимосвязь с лабораторными показателями. Наиболее яркая корреляция была зарегистрирована между ПИХЛс, исследованным в 1-е сутки, и креатинином, исследованным на 3-и и 10-е сутки (r=0,548, р <0,01; r=0,740, р <0,05 соответственно), АЛТ – в 1-е и 3-и сутки (r=0,540, р <0,01; r=0,674, р <0,01 соответственно) и АСТ – в 1-е и 3-и сутки (r=0,428, р <0,01; r=0,699, р <0,01 соответственно), т.е. высокий уровень ПИХЛс в 1-е сутки заболевания предопределяет повышение функции почек и печении вплоть до 10-х суток. Летальный исход у пациентов с острым инсультом и гипергликемией коррелировал: с тяжестью неврологическом симптоматики по шкале NIHSS в 1-е и 5-е сутки (r=0,469, р <0,01; r=0,395, р <0,01), функциональным состоянием по индексу Bartel на момент поступления (r= -0,305; р <0,01), а также с ПИХЛс в 1-е сутки (r= -0,236; р <0,05), МДА на 11-е сутки (r= 0,382; р <0,05), наличием в анамнезе острого инсульта (r= -0,256; р <0,05), МА (r= 115 0,258; р <0,05), АГ (r= 0,251; р <0,05). Среди лабораторных показателей зарегистрирована взаимосвязь летального исхода с лейкоцитами в 1-е сутки (r= 0,350; р <0,01), креатинином в 1-е, 3-и и 5-е сутки (r= 0,294, р <0,05; r= 0,421, р <0,05; r= 0,520, р <0,05 соответственно), прямым билирубином (r=0,651; р <0,01), АЛТ в 1-е сутки заболевания (r=0,302; р <0,05) и АСТ в 1-е и 7-е сутки госпитализации (r=0,330, р <0,05; r=0,811, р <0,01 соответственно). Таким образом, неблагоприятный исход у больных с острым инсультом, развившимся на фоне гипергликемии, обусловлен интенсификацией ПИХЛс, повышением МДА, а также лейкоцитозом и почечно-печеночной недостаточностью, характеризующейся повышением уровня креатинина, билирубина, АЛТ и АСТ, что особенно актуально для пациентов с повторным инсультом, МА и АГ. 116 ГЛАВА VI. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РАССТРОЙСТВ ТКАНЕВОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИНСУЛЬТОМ Завершающим этапом исследования была оценка СРП в качестве прогностических маркеров у пациентов после перенесенного острого инсульта и ТИА, развившихся на фоне сосудистой коморбидности. Среди показателей СРП при поступлении в стационар титр МДА был значимо выше у умерших на госпитальном этапе (в 1,19 раза; р=0,027). Уровень ПИХЛб был выше у выживших в 1,04 раза (р >0,05), ПИХЛс – в 1,28 раза (р >0,05) и АПА – в 1,11 раза (р >0,05). В отдаленном постинсультном периоде основным маркером смертности явилась АПА, исследованная в 1-е сутки госпитализации, которая была ниже у умерших в 1,58 раза (р=0,004). Титр ПИХЛб был выше у выживших в 1,71 раза, ПИХЛс и МДА – ниже в 1,05 и 1,43 раза соответственно (р >0,05) (табл. 46). Таблица 46. Показатели СРП у больных с острым инсультом при поступлении в стационар в сравнении с одноименными показателями у здоровых людей Показатель ПИХЛб, мВ/с×106 лейкоцитов р от нормы ПИХЛс, мВ/с×106 лейкоцитов р АПА р МДА, мкмоль/л р Острый период Умершие Выжившие (n=31) (n=110) 100,72±21,3 48,02 35,5/133 5,72–482,3 83,48±8,59 49,95 22,3/122,7 3,97–513,6 915,07±161,63 558,2 286/1187,2 36,1–3407,0 974,83±88,39 716,5 309,4/1278,1 5,17–3923,0 3,34±0,22 2,97 2,33/4,13 1,43–5,38 3,46±0,14 3,3 2,36/4,11 1,02–7,51 <0,001 0,008 <0,001 4,33±0,42 4,0 2,64/5,64 1,02–9,38 0,027 3,24±0,13 3,37 2,2/4,14 0,78–7,05 p 0,365 Долговременный период Умершие Выжившие (n=15) (n=30) 84,41±22,55 73,55 23,1/110,8 3,97–287,8 62,8±10,7 42,97 17,55/97,5 4,88–197,3 725,21±233,84 581,75 225,0/965,6 6,65–2874,0 1066,3±194,7 610,75 334,95/1391,0 5,17–3231,0 р 0,330 <0,001 0,750 0,678 2,6±0,23 2,3 1,87/3,3 1,64–4,19 0,296 <0,001 3,9±0,28 3,64 2,84/4,7 1,37–7,51 0,004 р=0,004 0,001 117 3,68±0,4 3,93 2,1/5,3 0,88–5,29 <0,001 3,11±0,24 2,75 2,5/3,5 1,3–6,66 0,203 Таким образом, МДА, исследованный в 1-е сутки развития инсульта, является прогностическим маркером смертности в данной группе больных, тогда как АПА – маркер смертности в отдаленном периоде. У выживших через 6 мес – 6 лет больных АПА на момент поступления в стационар была значимо чаще нормальной или выше нормы, чем у умерших в катамнестическом периоде больных (р=0,011). Нормальная АПА у выживших больных встречалась в 2,2 раза чаще, а сниженная – в 2,5 раза реже (р <0,05) (табл. 47). Таблица 47. Исход больных с инсультом через 6 мес – 6 лет после выписки в зависимости от уровня АПА Исход Выжившие Умершие Итого Статистическая характеристика Частота % от исхода % от АПА % от всех больных Частота % от исхода % от АПА % от всех больных Частота % от исхода нормальная 22 73,3% 81,5% 48,9% 5 33,3% 18,5% 11,1% 27 60,0% АПА сниженная 8 26,7% 44,4% 17,8% 10 66,7% 55,6% 22,2% 18 40,0% Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Нормальный титр МДА на момент госпитализации у выживших через 6 мес – 6 лет больных также встречался значимо чаще, чем у умерших (в 1,44 раза), тогда как его повышение отмечено в 2 раза реже (р <0,05) (табл. 48). Таблица 48. Отдаленный исход больных с острым инсультом в зависимости от уровня МДА Исход Выжившие Умершие Итого Статистическая характеристика Частота % от исхода % от МДА % от всех больных Частота % от исхода % от МДА % от всех больных Частота % от исхода МДА нормальный повышенный 23 7 76,7% 23,3% 74,2% 50,0% 51,1% 15,6% 8 7 53,3% 46,7% 25,8% 50,0% 17,8% 15,6% 31 14 68,9% 31,1% 118 Итого 30 100% 66,7% 66,7% 15 100% 33,3% 33,3% 45 100% Таким образом, наибольшей прогностической ценностью обладают перекисно-липидные маркеры окислительного стресса – МДА и АПА. Причем как на госпитальном этапе, когда наиболее показательным является маркер перекисно-липидной деструкции МДА, так и в отдаленном периоде (через 6 мес – 6 лет после выписки), при котором наиболее ярко отражает исход депрессированный защитный маркер АПА (рис. 33). 100% 100% В стационаре 80% 38,2% 51,6% 60% 60% 40% 40% 61,8% 48,4% 20% 0% 20% Умершие 0% Выписанные АПА в норме р В период 6 мес - 6 лет после выписки р 80% АПА сниженная 26,7% 80% МДА повышенный 46,7% 40% 73,3* 20% 20% 33,3% Умершие АПА в норме 29,1% 60% 66,7% 40% *– р<0,05 Выписанные 100% 80% 0% Умершие 0,035* 100% 60% 70,9% 51,6% МДА в норме 0,108* 29,1% 48,4% 0% Выписанные АПА повышенная 76,7% 53,3% Умершие МДА в норме 0,002* Выписанные МДА повышенный 0,054* Рис. 33. Прогностическое значение АПА и МДА Таким образом, установлено, что низкий уровень МДА и высокий уровень АПА являлись у больных с острым инсультом маркерами хорошего 119 функционального восстановления на госпитальном этапе и снижения постинсультной смертности при длительном катамнестическом наблюдении в период до 6 лет. Выраженный дисбаланс СРП, коррелирующий у больных с острым инсультом с тяжестью сосудистой коморбидности и являвшийся у них отражением тяжести окислительного стресса и расстройств гликолиза, необходимо рассматривать как патогенетическое обоснование длительного применения высоких доз антиоксидантов, обладающих энергокоррегирующим действием. Госпитальная смертность у пациентов с ПИКС коррелировала с депрессией АПА и повышением МДА. Таблица 49. Распределение больных с и без ПИКС при госпитализации по уровням показателей АПА и МДА и исходу острого инсульта АПА Заболевание ПИКС (n=25) Выжившие МА (n=33) Выжившие Инсульт (n=26) Выжившие СД (n=33) Выжившие Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет Умершие Умершие Умершие Умершие нормальная 11 (50,0%) 57 (64,8%) 0 (0%) 15 (53,6%) 16 (57,1%) 52 (63,4%) 2 (40,0%) 13 (50,0%) 17 (50,0%) 51 (59,3%) 1 (50,0%) 14 (48,3%) 16 (59,3%) 52 (62,7%) 3 (50,0%) 12 (48,0%) сниженная 11 (50,0%) 31 (35,2%) 3 (100,0%) 13 (46,4%) 12 (42,9%) 30 (36,6%) 3 (60,0%) 13 (50,0%) 17 (50,0%) 35 (40,7%) 1 (50,0%) 15 (51,7%) 11 (40,7%) 31 (37,3%) 3 (50,0%) 13 (52,0%) р 0,303 0,247 0,715 0,937 0,470 0,943 0,664 0,888 МДА нормальный 14 (63,6%) 64 (72,7%) 1 (33,3%) 15 (53,6%) 18 (64,3%) 60 (73,2%) 2 (40,0%) 14 (53,8%) 16 (66,7%) 62 (72,1%) 2 (100%) 14 (48,3%) 15 (55,6%) 63 (75,9%) 5 (83,3%) 11 (44,0%) повышенный 8 (36,4%) 24 (27,3%) 2 (66,7%) 13 (46,4%) 10 (35,7%) 22 (26,8%) 3 (60,0%) 12 (46,2%) 8 (33,3%) 24 (27,9%) 0 (0%) 15 (51,7%) 12 (44,4%) 20 (24,1%) 1 (16,7%) 14 (56,0%) р 0,564 0,953 0,514 0,766 0,539 <0,001 0,005 <0,001 Вероятно, это связано с уровнем интенсивности генерации АФК и накоплением продуктов сопутствующем процессов при СД, этой и пероксидации, конкретными патологии более сдвигами (необходим выраженной при метаболических учет наличия гипергликемии, степени компенсации СД). Как было представлено ранее, уже в 1-е сутки развития острого инсульта между группами больных с и без гипергликемии наблюдались статистически значимые различия по различным уровням маркеров СРП. Выявлена 120 тенденция к более высоким уровням ПИХЛб, МДА и снижению АПА у больных с инсультом на фоне гипергликемии (p <0,05), что говорит о большей истощенности у этих больных систем внутриклеточной антиоксидантной защиты и об энергодефиците. В ходе исследования выявлено, что именно перекисно-липидные показатели СРП являются наиболее ранними маркерами тяжести и течения инсульта, опережающими развитие гипергликемии. Высокозначимыми прогностическими маркерами явились повышенный уровень МДА (>4,0 мкмоль/л) и сниженная АПА (<3,0). Показатель АПА был снижен у 18 больных (из 64; 28,1%) с нормальным уровнем глюкозы, тогда как при гипергликемии – у 40 больных (из 77; 51,9%), что в 1,85 раза выше (p <0,05). При нормальном уровне глюкозы в 1-е сутки инсульта/ТИА нормальный МДА был отмечен в 82,8% случаев, тогда как при гипергликемии в 1,6 раза реже (p <0,05) (табл. 50). Таблица 50. Распределение больных с и без гипергликемии при госпитализации по уровням показателей АПА и МДА и исходу острого инсульта Исход Выжившие Умершие Выжившие Умершие Нормальная Сниженная Нормальная Сниженная Нормальный Повышенный Нормальный Повышенный Уровень глюкозы крови <6,6 ммоль/л ≥6,6 ммоль/л АПА (р=0,03) 40 (74,1%) 28 (50,0%) 14 (25,9%) 28 (50,0%) 6 (60,0%) 9 (42,9%) 4 (40,0%) 12 (57,1%) МДА (р <0,001) 46 (85,2%) 32 (57,1%) 8 (14,8%) 24 (42,9%) 7 (70,0%) 9 (42,9%) 3 (30,0%) 12 (57,1%) р 0,008 0,306 0,001 0,152 Таким образом, при гипергликемии статистически значимо чаще снижена защитная АПА и повышены продукты ПОЛ (МДА) уже в 1-е сутки острого инсульта/ТИА, что в наибольшей степени характерно для выживших больных. Так, АПА у выживших больных была сниженной на 24,1% чаще 121 при гипергликемии, а у умерших – на 17,1%; МДА у выживших больных был повышен на 28,1% чаще при гипергликемии, а у умерших – на 27,1%. Результаты ОАК, выполненного при поступлении больных в стационар, показали, что данные параметры не обладали прогностической способностью ни в остром, ни в отдаленном периоде инсульта и ТИА (табл. 51). Таблица 51. Показатели крови больных с острым инсультом и ТИА, исследованные в момент госпитализации Показатель (норма) ОАК в момент госпитализации Эритроциты (3,8– 5,1×1012/л) Гемоглобин (120–160 г/л) Гематокрит (35–49%) Тромбоциты (180–320 ×1012/мкл) Лейкоциты Норма: (4–9×109 /л) Глюкоза (3,3–6,4 ммоль/л) Острый период Умершие Выжившие (n=31) (n=110) 4,88±0,12 4,79±0,06 4,94 4,82 4,56 / 5,26 4,46 / 5,1 4,2–5,39 3,47–5,81 139,68±4,16 141,3±1,78 144,0 142,0 126,0 / 151,0 130,0 / 154,0 107,0–171,0 85,0–179,0 42,55±1,19 44,7±0,67 43,5 44,4 38,85 / 45,55 41,0 / 49,2 36,2–48,0 32,2–57,7 246,4±46,76 236,94±14,21 238,0 231,0 190,0 / 300,0 179 / 302,0 115,0–389,0 103,0–408,0 11,25±1,56 9,2±0,34 8,85 8,16 7,15 / 11,8 7,2 / 10,75 4,4–33,4 3,9–25,1 6,85±0,76 6,45±0,23 6,1 5,8 4,8 / 7,8 5,05 / 7,0 3,8–20,0 4,0–17,7 р 0,489 0,691 0,130 0,795 0,041 0,499 Отдаленный период Умершие Выжившие (n=15) (n=30) 4,73±0,19 4,99±0,12 4,71 5,09 4,51/4,99 4,46/5,44 3,47–5,81 3,7–5,69 145,33±4,62 146,5±2,95 145 150,5 134/158,5 137/158,5 114–172 106–174 44,21±1,6 46,44±1,24 42,9 46 42/47,9 43/50 33,2–51,8 35,6–56,1 207,29±32,5 250,75±29 179 269,5 143,5/281,5 186/311 103–319 125–348 9,96±1,01 8,75±0,44 8,6 8,5 7,2/12 7,2/9,8 5,8–19,1 4,5–14,1 6,6 ±0,45 5,9±0,29 6,2 5,4 5,6/6,85 5/3,5 4,2–11,2 4–10 р 0,236 0,821 0,292 0,361 0,206 0,184 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группами (критерий Манна–Уитни). При оценке ОАК в 1-е сутки развития заболевания тоже не было получено различий в исследуемых показателях, что также говорит об отсутствии их прогностической значимости (табл. 52). 122 Таблица 52. Клинические показатели крови больных с инсультом и ТИА, исследованные в 1-е сутки госпитализации Показатель (норма) Эритроциты (3,8– 5,1×1012/л) Гемоглобин (120–160 г/л) Гематокрит (35–49%) ЦП (0,85–1,05) Тромбоциты 180–320 тыс Лейкоциты (4-9×109 /л) Нейтрофилы палочкоядерн ые (1–6%) Нейтрофилы сегментоядер ные (47–72%) Лимфоциты (19-37%) Моноциты (3–11%) СОЭ (2–15 мм/ч) Острый период Умершие Выжившие (n=31) (n=110) 4,66±0,12 4,56±0,48 4,72 4,55 4,07 / 5,07 4,23/4,87 3,84–5,56 3,34–5,62 146,88±3,09 139,8±1,68 148,5 139 120,0/183,0 130,0/152,0 136–156 73–178 42,21±0,97 40,97±0,48 43,0 40,9 38,0/44,2 38,45/43,95 35,7–53,5 24,7–55,0 0,94±0,02 0,90±0,02 0,93 0,91 0,90/0,97 0,88/0,95 0,85–1,05 0,61–1,0 257,47±24,18 228,86±8,0 251,0 212,0 203,0/279,5 175,5/271,5 79,0–518,0 86,0–572,0 13,7±1,41 8,85±0,26 12,2 8,5 7,7/19,3 6,9/10,2 5–30,8 4–15,8 8,44±1,03 6,42±0,50 8 6 7,0/10,0 4,0/8,0 1–16 1–18 72,83±1,77 66,88±1,43 72 68 69,0/76,0 60,0/73,0 60–86 43–86 12,5±1,8 20,66±1,75 11,5 19,0 7,5/16,0 13,0/26,0 6–26 5–48 4,5±0,54 5,04±0,33 4 5 3,5/5,0 3,0/7,0 3-10 2-9 16,4±3,16 18,79±1,59 12 15 6,0/21,0 10,0/24,5 3–55 2–58 p 0,913 0,048 0,235 0,309 0,150 0,001 0,066 0,039 0,019 0,432 0,487 Отдаленный период Умершие Выжившие (n=15) (n=30) 4,44±0,14 4,78±0,1 4,52 4,87 4,16/4,72 4,4/5,2 3,34–5,62 3,68–5,61 139,13±4,6 147,24±2,93 142 150 127,0/152,0 137,0/160,0 105–169 111–175 40,88±1,09 42,97±0,97 41,9 43,6 39,2/44 39,7/47,1 30,9–45,4 32,1–55,0 0,93±0,02 0,92±0,03 0,94 0,95 0,89/0,95 0,92/0,96 0,88–0,99 0,82–0,97 199,7±21,9 208,23±12,57 172 207,5 160,0/224,0 161,0/246,0 119–394 86–325 9,54±0,51 8,39±0,41 9,45 8,35 8,5/10,3 6,75/10,5 6,6–13,0 4,3–13,8 7,29±0,57 4,64±0,5 7,0 4,0 7,0/7,5 4,0/6,0 5–10 1–8 69,0±3,29 61,14±2,69 72 63 63,0/74,5 50,0/68,0 56–80 43–76 17,68±2,15 25,71±2,49 17,0 24,5 14,0/22,2 19,0/30,0 8–27 9–48 5,09±0,78 5,29±0,25 5 5 3,5/6,4 3,0/7,0 2-9 3-8 17,22±4,35 14,16±1,49 13 14 7,0/27,0 10,0/18,5 2–40 3–26 p 0,055 0,133 0,192 0,825 0,719 0,100 0,002 0,085 0,043 0,760 0,414 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний 123 квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группами (критерий Манна–Уитни). Данные БАК, проведенного в 1-е сутки заболевания, также не показали различий при оценке их влияния на смертность в остром и отдаленном периоде инсульта и ТИА (табл. 53). Таблица 53. Биохимические показатели крови больных с инсультом различного характера, исследованные в 1-е сутки госпитализации Показатель (норма) Общий белок (60–80 г/л) Альбумин (57–68%) Глюкоза (3,3–6,4 ммоль/л) Мочевина (3,0–8,3 ммоль/л) Креатинин (53–114 мкмоль/л) Общий холестерин (3–6 ммоль/л) Триглицериды (0,58–1,77 ммоль/л) Общий билирубин (2–20,5 мкмоль/л) Амилаза (28–100 ЕД/л) АЛТ Острый период Умершие Выжившие (n=31) (n=110) 70,55±1,57 72,71±0,71 70,7 73,3 64,2/75,0 68,0/77,0 61–88 53–95,1 37,59±1,67 41,44±0,8 38 41,2 32,0/39,0 38,7/45,0 29–50 19–50 8,37±0,58 8,06±0,42 8,0 6,8 6,76/8,95 5,5/8,4 5,1–17,3 3,8–25,2 7,97±1,54 6,47±0,29 6,0 5,85 5,4/7,8 4,8/6,8 2,8–38,6 2,3–19,5 100,57±9,83 90,43±3,07 90 85,0 66,85/115,0 72,0/102,4 46–205 8,3–268,0 5,59±0,45 5,79±0,12 5,3 5,8 4,65/6,58 5,0-6,5 3,6–8,4 3,3–10,0 1,03±0,13 1,55±0,12 1,0 1,28 0,76/1,31 1,04/1,67 0,75–1,33 0,58–4,00 19,78±2,49 15,09±0,67 15,9 13,1 12,35/24,5 11,2/17,35 6,0–51,0 4,6–39,0 99,95±39,93 67,06±10,84 50,0 48,3 25,0/64,2 34,5/55,0 20–378 24,0–323,0 47,06±18,98 30,02±2,26 p 0,172 0,029 0,716 0,127 0,194 0,543 0,030 0,011 0,264 0,119 124 Отделенный период Умершие Выжившие (n=15) (n=30) 73,72±1,43 69,6±1,69 73,0 69,7 67,0/78,9 66,8/73,4 62,1–87,9 53–80 44,05±1,05 40,06±3,36 43,0 42,3 41,0/47,0 38,0/45,5 38,7–50,0 19–50 7,5±0,66 6,85±0,51 6,6 6,1 5,4/7,5 5,4/8,4 4,3–21,5 3,8–11,0 5,67±0,39 6,53±0,97 5,4 6,2 4,5/6,4 4,0/6,7 2,3–12,1 2,8–16,0 86,17±5,45 93,41±5,27 82,3 90,85 72,7/100,5 82,0/100,6 8,3–160,56 64,0–132,9 5,96±0,18 5,75±0,28 6,15 5,8 5,2/6,7 5,5/6,5 3,9–8,3 3,3–7,0 1,81±0,29 1,22±0,14 1,37 1,21 1,1/3,0 1,02/1,4 0,58–3,53 0,6–1,93 17,39±1,47 14,67±1,39 14,4 12,9 11,3/22,5 12,0/14,8 7,3–39,0 9,2–29,9 59,85±9,17 51,0±8,63 51,95 47,5 43,3/63,5 40,0/62,0 26–147 34–75 33,84±5,07 24,67±4,14 p 0,121 0,414 0,454 0,544 0,394 0,618 0,044 0,229 0,526 0,189 ≤ 41 Ед/л АСТ ≤ 40 Ед/л ЛДГ (230–470 МЕ/л) Калий (3,5–5,5 ммоль/л) Натрий (135–150 ммоль/л) Хлор (97–108 ммоль/л) 25,0 17,0/42,0 11,0–344,0 72,47±32,97 35,39 23,6/57,0 20,0–595,0 406,17±32,39 430,5 386,3/438,3 342–446 3,99±0,18 3,8 3,5/4,2 3,3–5,7 140,15±1,23 141,0 138,0/142,0 131–147 95,86±3,73 97,0 92,5/103,5 77–105 24,2 16,5/35,0 9,0–114,0 32,89±2,15 29,0 20,7/36,3 10,1–138,5 423,59±26,67 389,6 315,0/475,0 262–939 4,22±0,07 4,2 3,9/4,5 3,0–6,02 140,75±0,62 141,1 138,0/143,5 129–152 100,63±1,48 102,0 96,0-104,0 83,0–112,8 0,028 0,744 0,159 0,654 0,165 25,0 19,3/35,0 13,3–114,0 33,64±4,94 28,0 21,5/33,0 10,1–138,5 399,88±33,1 398,75 297,5/454,3 262–648 4,18±0,11 4,2 3,9/4,4 3,3–5,3 140,29±1,0 141,0 136,0/142,9 133–147,4 101,87±2,74 103,0 99,0/104,7 90,0–112,8 2,5 15,6/30,0 10,0–56,0 32,5±3,98 33,0 21,4/42,3 15,7–54,0 497,2±63,77 480,0 428,0/522,0 336,0–720,0 3,82±0,15 3,8 3,7/4,0 3,2–4,6 140,68±2,16 141,1 140,0/143,0 129–152 100,0±5,79 104,0 93,5/106,5 83–109,0 0,864 0,304 0,120 0,902 0,826 Примечание: результаты представлены в виде: первая строка (М±m) – среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Me) – медиана; третья строка (quartiles 25%/75%) – нижний и верхний квартили; четвертая строка – размах показателя. * – p <0,05 – достоверное отличие показателя между группами (критерий Манна–Уитни). С летальным исходом в остром периоде коррелировали маркеры СРП, что свидетельствовало способствовавшем о нарушении возникновению и энергетических дальнейшему процессов, прогрессированию энергодефицита с 1-х суток развития заболевания. Была зарегистрирована корреляция между неблагоприятным исходом и такими показателями, как МДА, исследованный в 1, 5, 11 и 20-е сутки (r=0,274, p <0,001; r=0,271, p <0,001; r=0,231, p <0,01; r=0,594, p <0,001 соответственно), ПИХЛс, исследованный на 11-е и 20-е сутки (r=0,281, р <0,01; r=0,509, p <0,001 соответственно), а также ПИХЛс, исследованный на 20-е сутки (r=0,379; p <0,001) (табл. 54). 125 Таблица 54. Корреляционная взаимосвязь летального исхода в остром и отдаленном периоде у пациентов с острым инсультом с динамикой клинико-лабораторных показателей Показатели ПИХЛс, 1-е сутки АПА, 1-е сутки МДА, 1-е сутки МДА, 5-е сутки ПИХЛс, 10-е сутки МДА, 10-е сутки ПИХЛб, 20-е сутки ПИХЛс, 20-е сутки МДА, 20-е сутки Койко-дни госпитализации Повторный инсульт ИБС ПИКС Летальный исход (стационар) 0,274** 0,271** 0,281** Летальный исход (через 6 мес - 6 лет) -0,413** 0,450** Показатели NIHSS, 5-е сутки NIHSS, 10-е сутки Bartel, 1-е сутки Bartel, 5-е сутки Bartel, 10-е сутки Летальный исход (стационар) Летальный исход (через 6 мес - 6 лет) -0,411** -0,346** 0,501** -0,612** -0,616** -0,688** 0,522** 0,470** 0,231* 0,379** Bartel, 20-е сутки Bartel , выписка -0,502** -0,637** 0,509** Renkin , 1-е сутки 0,567** 0,594** -0,420** 0,423* Renkin, 5-е сутки Renkin, 10-е сутки 0,299** 0,624** 0,710** -0,761** Renkin, 20-е сутки 0,445** -0,603** -0,749** Renkin, выписка Лейкоциты, при поступлении Лейкоциты, 1-е сутки Лейкоциты, 3-т сутки Палочкоядерные, 1-е сутки Сегментоядерные, 1-е сутки Лимфоциты, 1-е сутки Общий билирубин, 1-е сутки Прямой билирубин, 1-е сутки АСТ, 1-е сутки 0,589** МА -0,727** АГ -0,751** СД -0,715** Количество ССЗ 0,646** ЧДД, 1-е сутки 0,262** ЧСС, 5-е сутки 0,302** ЧДД, 5-е сутки 0,251* 0,379* Уровень сознания, 5-е сутки NIHSS, 1-е сутки 0,622** 0,467** 0,544** 0,658** 0,178* 0,450** 0,380** 0,589** 0,270* -0,338* -0,437* 0,223* 0,402* 0,252* В отдаленном периоде была выявлена корреляция между смертностью и АПА, исследованной в 1-е сутки (r=-0,413; p <0,001), и МДА, исследованным на 5-е сутки (r=0,450; p <0,001), свидетельствующая о том, что показатели 126 СРП могут быть использованы в качестве маркеров для оценки исхода острого инсульта не только в остром, но и в отдаленном периоде. Смертность в остром периоде обратно коррелировала с наличием ССЗ, а также с их количеством. Так, неблагоприятный исход коррелировал с наличием инсульта в анамнезе (r=-0,761; p <0,001), ИБС (r=-0,603; p <0,001), ПИКС (r=-0,749; p <0,001), МА (r=-0,727; p <0,001), АГ (r=-0,751; p <0,001), СД (r=0,715; p <0,001) и общим количеством ССЗ (r=-0,715; p <0,001), тогда как в отдаленном периоде не было выявлено корреляционных связей с данными показателями. Была выявлена прямая корреляционная зависимость с летальным исходом в остром периоде и с тяжестью неврологической симптоматики по шкале NIHSS в 1-е и 5-е сутки (r= 0,544, р <0,001; r= 0,522, р <0,001 соответственно). а также с функциональным исходом по индексу Bartel в 1-е и 5-е сутки (r= -0,411, р <0,001; r= -0,346; р <0,01), и по шкале Renkin на 5-е сутки заболевания (r=0,299; р <0,05). В отдаленном периоде наблюдалась более выраженная зависимость неблагоприятного исхода от тяжести состояния по шкалам NIHSS и Renkin, а также от функционального исхода по индексу Bartel. Так, смертность в отдаленном периоде коррелировала с тяжестью неврологической симптоматики по шкале NIHSS в 1, 5 и 10-е сутки заболевания (r=0,685, p <0,001; r=0,470, p <0,001; r=0,501, p <0,001 соответственно), а также по шкале Renkin в 1, 5, 10, 20-е сутки и при выписке (r=0,567, p <0,001; r=0,624, p <0,001; r=0,710, p <0,001; r=0,445, p <0,001; r=0,598, p <0,001 соответственно). Кроме того, смертность обратно коррелировала с функциональным исходом, оцененным по индексу Bartel в 1, 5, 10, 20-е сутки и при выписке (r=-0,612, p <0,001; r=-0,616, p <0,001; r=0,688, p <0,001; r=-0,502, p <0,001; r=-0,637, p <0,001 соответственно). У пациентов с неблагоприятным исходом была выявлена взаимосвязь с лабораторными показателями. Наиболее яркая корреляция зарегистрирована с лейкоцитами, исследованными в 1-е и 3-и сутки (r= 0,450, р <0,001; r= 0,380, р <0,01 соответственно), уровнем прямого билирубина (r= 0,402; р <0,01) и лимфоцитами (r= -0,338; р <0,01). В отделенном периоде смертность 127 коррелировала с титром палочкоядерных лейкоцитов, исследованных в 1-е сутки (r= 0,589; р <0,001), и лимфоцитами (r= -0,437; р <0,01). Таким образом, неблагоприятный исход у больных с острым инсультом обусловлен невыраженной интенсификацией ПИХЛс, повышением МДА, а также лейкоцитозом. прогнозировать по В отдаленном уровню МДА периоде и АПА, смертность которые можно отражают энергодефицитное состояние организма, а также тяжесть неврологической симптоматики и функциональный исход. 128 ОБСУЖДЕНИЕ Инсульт распространенное – заболевание, часто приводящее к смертельному исходу или стойкой потере трудоспособности [33; 35]. В данной связи чрезвычайно актуальными являются работы, направленные на изучение фундаментальных механизмов повреждения тканей мозга при развитии ишемии и гипоксии с целью поиска путей оптимизации лечебнореабилитационных мероприятий и повышения реинтеграции пациентов в социум. Многочисленные исследования последних лет доказывают универсальную патогенетическую роль дисбаланса СРП при ишемии и гипоксии [66; 69; 108]. Образование свободных радикалов является ключевым механизмом нейронального повреждения в результате ишемии – реперфузии ткани головного мозга при ИИ и особенно ВМК [82]. Известно, что низкий уровень АД, повышение ПД, уровня мочевины в сыворотке крови у пациентов с СД, гипергликемия у пациентов без СД, а также МА связаны с худшим клиническим исходом и повышенной смертностью в течение 3 мес после инсульта [60; 159; 207]. При этом активация СРП наблюдается не только у больных с острым инсультом и при реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно, но и у коморбидных больных, что может приводить к ухудшению течения и прогноза инсульта. Глубокий направленного анализ на профилактических СРП с учетом сосудистой построение ранних алгоритмов улучшения коморбидности прогностических качества и и лечебно- увеличения продолжительности жизни, обусловил проведение данного исследования, целью которого явилось изучение течения СРП у больных с острым инсультом и транзиторными ишемическими атаками, развившимися на фоне сосудистой коморбидности. 129 В исследование был включен 141 больной с диагнозом острого инсульта или ТИА в возрасте от 28 до 94 лет (средний возраст составил 65,48±13,44 года), в том числе 72 (51,1%) мужчин и 69 (48,9%) женщин, поступивший в стационар в сроки от 1 ч до 3 сут от начала заболевания. Больные наблюдались в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова в течение всего срока госпитализации и получали терапию, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи больным с острым инсультом и ТИА в условиях стационара. Из всех обследованных у 87 (61,7%) пациентов был диагностирован ИИ, у 35 (24,8%) – ВМК и у 19 (13,5%) пациентов – ТИА. Всем больным были проведены комплексный клинико- инструментальный мониторинг, включавший сбор анамнеза и жалоб пациента, клинический соматический мониторинг; оценка неврологического статуса по шкале NIHSS в динамике (при поступлении и на 5, 10, 15, 20-е сутки заболевания); функционального исхода по индексу социальной адаптации Bartel (при поступлении и на 5, 10, 15, 20-е сутки заболевания); клинический и биохимический анализ крови; исследование состояния СРП в крови (при поступлении и на 5, 10, 15, 20-е сутки заболевания); МРТ/КТ головного мозга; ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки; консультация терапевта, нейроофтальмолога. На первом госпитальном этапе была проведена оценка влияния сосудистой коморбидности различной тяжести на течение и прогноз инсульта и ТИА. Тяжесть сосудистой коморбидности оценивали по количеству ССЗ, имевшихся у пациента до инсульта (ИБС, стенокардия, МА, АГ, ИБС, ПИКС, СД, повторный инсульт). Обнаружена высокая заболеваемость у обследованных больных. В группу сравнения вошли пациенты только с АГ. Эту группу составили 36 (25,5%) пациентов. Помимо острого инсульта, 2 ССЗ выявлено у 24,8% больных, 3 ССЗ – у 27,0%, ≥4 ССЗ - у 22,7% больных. В катамнестический период продолжительностью от 6 мес до 6 лет из 141 пациента, включенного в исследование, удалось дозвониться лишь 45 130 (31,9%) больным. Методом телефонного интервью изучали выживаемость, частоту и исход повторных сердечно-сосудистых событий. Выжившим пациентам был проведен неврологический и общесоматический осмотр. При анализе катамнестических данных оценивались функциональные возможности пациентов по шкалам Renkin, NIHSS и индексу Bartel. Выявлен дисбаланс СРП при остром инсульте и ТИА уже к моменту госпитализации, затрагивавшем и кислородные и перекисно-липидные маркеры. Однако эти изменения находились в зависимости от характера острого нарушения мозгового кровообращения. Важно отметить, что у пациентов с ТИА отличия от нормы обнаружены только по кислородным маркерам, при этом уровень ПИХЛб был в 1,73 раза ниже нормы (р <0,05), в 1,29 раза ниже, чем при ИИ (p <0,01), и в 2,17 раза ниже, чем при ВМК (p <0,01), а уровень ПИХЛс при ТИА был в 1,52 раза выше по сравнению с нормой (p <0,05). Уровни МДА и АПА при ТИА оставались интактными в 1-е сутки госпитализации, при этом уровень МДА у больных с ИИ был в 1,37 раза выше (p <0,001), с ВМК – 1,48 раза выше, чем при ТИА (p <0,001), между ИИ и ВМК различий выявлено не было. АПА была снижена у пациентов с ИИ в 1,1 раза (р <0,05) и ВМК – в 1,19 раза относительно нормы (р <0,05). Полученные данные, свидетельствует о сохранении защитно- приспособительной эндогенной антиоксидантной системы у пациентов с ТИА, позволяющей предотвратить развитие постишемических повреждений вещества мозга, которые у больных с ТИА останавливаются на стадии кратковременной функциональной недостаточности, обусловленной транзиторным энергетическим дисбалансом. Именно возможность активации систем эндогенной антиоксидантной защиты ткани мозга позволяет предотвратить прогрессирование постишемического апоптоза. ПИХЛб у пациентов с СС-коморбидностью снижался пропорционально количеству ССЗ. Так, при 3 ССЗ он был меньше в 1,20 раза, при ≥4 – в 1,75 раза (p <0,05) по сравнению с пациентами группы сравнения. ПИХЛс в 131 наибольшей степени был повышен при ≤3 ССЗ, тогда как большее их количество приводило к полному угнетению резервных возможностей организма. Уровень МДА увеличивался пропорционально числу ССЗ, а АПА максимально активизировалась при 2–3 ССЗ, тогда как при ≥4 ССЗ резервные возможности организма резко снижались, что приводило к падению уровня АПА. Выявлены корреляционные взаимосвязи количества ССЗ с уровнем ПИХЛб (r= -0,249; p <0,01), МДА (r= 0,240; p <0,01) и АПА (r= -0,201; p <0,05), что подтверждает снижение АПА и ПИХЛб и рост МДА пропорционально тяжести СС–коморбидности. Таким образом, у больных с острым инсультом и ТИА отмечалось усиление дисбаланса СРП по мере увеличения тяжести СС–коморбидности. В период нахождения в стационаре умер 31 (22,0%) пациент. Летальный исход достоверно чаще наблюдался у пациентов с ВМК (45,7%; n=16), чем с ИИ (17,2%; n=15) (р <0,05). Среди пациентов с ТИА смертельных исходов не было. Установлено значимое увеличение летальности пропорционально количеству ССЗ (r=-0,646; р <0,01). У пациентов с ≥4 ССЗ смертность была в 2,4 раза выше, чем в группе сравнения (р=0,026); в 2,0 раза выше, чем при 2 ССЗ (р=0,049), и в 1,5 раза выше, чем при 3 ССЗ (р=0,131). Таким образом, с ростом количества фоновых ССЗ при инсульте увеличивается метаболический дисбаланс, обусловленный прогрессированием окислительного стресса и реализующийся ростом смертности, что необходимо учитывать при прогнозировании течения болезни и разработке алгоритмов терапии, которые должны базироваться на индивидуализированном подходе, включающем оценку уровня фоновой коморбидности, в том числе при проведении энергокорригирующей терапии. При изучении корреляции отдельных составляющих сосудистой коморбидности и функционального исхода инсульта по индексу Bartel было выявлено, что уже при поступлении в стационар наличие МА отрицательно сказывалось на состоянии больных. Так, средний балл по индексу Bartel 132 составил 27,5±4,42, что в 2,38 раза меньше, чем у пациентов без МА – 44,47±3,19 (р <0,05). Данная тенденция сохранялась на протяжении нахождения больных в стационаре. К моменту выписки у пациентов без МА индекс Bartel был статистически значимо (в 1,44 раза) выше (74,4±3,02), чем у пациентов с МА (55,5±6,54) (р <0,05). Индекс Bartel у пациентов с ПИКС был ниже на 10-е сутки госпитализации (47,14±7,49) и при выписке (57,73±7,20), чем у пациентов без ПИКС, у которых данный показатель составил 63,51±3,59 и 72,29±3,09 соответственно, что в 1,35 и 1,25 раза выше соответственно (р <0,05). У больных с первым инсультом функциональное восстановление было лучше и проходило быстрее по сравнению с группой пациентов с повторным инсультом. На 10-е сутки отмечалось значимое улучшение функционального исхода у больных с первичным инсультом в 1,6 раза по сравнению с больными с инсультом в анамнезе; средний индекс Bartel составил 63,1±3,76 и 50,4±6,58 соответственно (р <0,05). На момент выписки средний индекс Bartel у больных с первичным инсультом составил 71,7±3,2, а у больных с повторным инсультом – 61,25±6,51, что в 1,29 раза ниже (р <0,05). Установлено более быстрое и значимое функциональное восстановление у пациентов без СД к моменту выписки: средний индекс Bartel составил 73,67±3,01 балла, в группе пациентов с СД – 57,07±6,84 балла, что в 1,55 раза ниже (p <0,05). При оценке суммарного вклада сосудистой коморбидности в динамику неврологического статуса у больных с острым инсультом выявлено, что чем больше ССЗ было установлено у пациентов до настоящего инсульта, тем хуже и медленнее они восстанавливались. В 1-е сутки госпитализации средний балл по Bartel составил 55,0±5,5; 43,6±5,0; 31,2±4,77; 31,83±5,73 в группах пациентов с 1, 2, 3 и ≥4 ССЗ в анамнезе соответственно. Значимые отличия выявлены между группами пациентов 1 и 4 ССЗ (в 1,73 раза), 1 и 3 ССЗ (в 1,76 раза), 2 и 3 ССЗ (в 1,37 раза) (р <0,05). На 5-е сутки заболевания значимые отличия отмечены между группами пациентов с 1 и 3 ССЗ (в 1,58 133 раза), 1 и ≥4 ССЗ (в 1,37 раза) (р <0,05). На 10-е сутки продолжали сохраняться отличия по индексу Bartel между группами с 1 и 3 CСЗ (в 1,26 раза), 1 и ≥4 ССЗ (в 1,42 раза) (р <0,05). На 20-е сутки значимые отличия отмечены между группами пациентов с 1 и 3 ССЗ (р <0,05). Таким образом, сосудистая коморбидность достоверно влияла на функциональный исход пациентов с инсультом и ТИА: у пациентов с 1 ССЗ наблюдался самый лучший исход, тогда как худший – с ≥3 ССЗ. При оценке динамики течения СРП у больных с коморбидностью было установлено, что регресс АПА при госпитализации значимо влиял на функциональный исход по шкале Renkin: при хорошем функциональном исходе (Renkin 0) сниженная АПА была в 26,2% случаев, при плохом (Renkin 5) – 64,7% (r=0,234; p <0,05). Уровень МДА также коррелировал с исходом: при хорошем функциональном исходе повышение МДА было лишь у 16,0% пациентов, при плохом – 52,9% пациентов (r=0,357; p <0,001). Наибольший дисбаланс СРП был выявлен у пациентов в остром периоде инсульта с гипергликемией на момент поступления в стационар. При госпитализации уровень глюкозы крови превышал 6,6 ммоль/л у 77 (54,6%) больных, в то время как диагноз СД установлен у 33 (23,3%) больных. На 3, 5, 7 и 10-е сутки гипергликемия наблюдалась в 39,0; 48,1; 37,8; 31,2; 31,7% случаев соответственно. Гипергликемия была сопряжена с тяжелой сопутствующей соматической патологией. Так, у пациентов с ИБС и стенокардией в 1-е сутки заболевания выявлено повышение уровня глюкозы в 1,3 раза (p <0,05), с ПИКС – в 1,5 раза (p <0,05), с МА – в 1,3 раза (p <0,05), с повторным инсультом – в 1,25 раза по сравнению с пациентами без ИБС, ПИКС, МА и инсульта в анамнезе соответственно. Таким образом, наличие коморбидности у пациентов с инсультом было сопряжено с повышенным энергодефицитом. При наличии гипергликемии (а не СД) неврологический дефицит был наиболее выражен на всем протяжении нахождения больных в стационаре. 134 Гипергликемия функциональным в 1-е исходом сутки по заболевания индексу коррелировала Bartel при с выписке. Неудовлетворительный исход был в 3,17 раза чаще при гипергликемии (р <0,05), тогда как при нормальном уровне глюкозы был хороший и очень хороший функциональные исходы, встречающиеся в 1,55 и 2,32 раза чаще соответственно, чем при гипергликемии (р <0,05). Смертность у пациентов с гипергликемией составила 27,3%, а при ее отсутствии – 15,6%, что в 1,75 раза меньше (р <0,05). При этом у умерших пациентов с гипергликемией сниженный уровень АПА был у 50% пациентов и повышенный МДА – у 52% пациентов, что в 1,87 и 1,75 раза чаще соответственно, чем у выживших пациентов (р <0,05). Таким образом, наличие гипергликемии в 1-е сутки заболевания отражает тяжесть окислительного дисбаланса, запускаемого расстройствами анаэробного гликолиза, и коррелирует с повышением смертности. Гипергликемия в течение первых 3 сут обусловлена реакциями на стресс при критических состояниях, самым драматичным из которых является инсульт, включающими активацию гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси [116; 196], что приводит к повышению уровня глюкокортикоидов в сыворотке крови, гормонов стресса, в том числе кортизола, а также к активации симпатической вегетативной нервной системы, сопровождаемой Повышенный уровень увеличением уровня катехоламинов кортизола стимулирует активность [124]. гликолиза, гликонеогенеза, протеолиза и липолиза, что приводит к чрезмерной продукции глюкозы [212]. Адреналин препятствует транспорту глюкозы в клетки путем нарушения связывания инсулина с рецептором, поэтому повышение уровня циркулирующего адреналина может привести к инсульнорезистентности с развитием гипергликемии [195]. Показано, что гипергликемия – основная причина дисбаланса СРП при остром инсульте. Достоверными явились отличия по показателям кислородного (ПИХЛб) и перекисно-липидного этапа (МДА и АПА). 135 Снижение уровня АПА говорит об истощении приспособительных резервов организма в 1-е сутки у больных с инсультом на фоне гипергликемии и о значимости данных патобиохимических процессов. Усиление дисбаланса СРП по мере увеличения количества сопутствующих заболеваний характеризует степень тканевого энергодефицита. В течение 6 лет после инсульта умерло 32,6% пациентов. Большинство пациентов умерли в течение 1-го года после выписки из стационара (9 из 15; 60%), что в 2,25 и 4,51 раза больше, чем через 2–3 и 4–6 лет соответственно (р <0,05). При 1 ССЗ пациенты выживали в 2,8 раза чаще, чем при ≥4; а при ≤2 ССЗ – в 1,42 раза чаще (p <0,05). Наибольшей прогностической ценностью обладали такие маркеры СРП как МДА и АПА, причем как на госпитальном этапе, когда наиболее показательным являлся маркер перекисно-липидной деструкции МДА, так и в отдаленном периоде (через 6 мес–6 лет после выписки), при котором наиболее ярко исследованный отражал при исход депрессированный госпитализации. Выраженный маркер дисбаланс АПА, СРП, коррелировавший у больных с острым инсультом с тяжестью сосудистой коморбидности и являвшийся у них отражением тяжести окислительного стресса и расстройств гликолиза, необходимо рассматривать как патогенетическое обоснование длительного применения высоких доз антиоксидантов, обладающих энергокорригирующим действием. 136 ВЫВОДЫ 1. Острый инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА) у 74,5% пациентов развиваются на фоне сосудистой коморбидности (комплекса сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в которой лидирующее положение занимает сочетание: артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) с явлениями стенокардии покоя/ напряжения, встречающееся у 60,3% больных; АГ и мерцательной аритмии (МА) – у 23,4%; АГ и сахарного диабета (СД) у – 22,7%; АГ и постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) – у 17,0%; АГ+ПИКС+СД – у 7,8% больных. 2. Наибольший уровень сосудистой коморбидности с 3 ССЗ, выявленный у 27,0% больных, а с ≥4 ССЗ - у 22,7% больных с ишемическим инсультом коррелирует с достоверным ростом госпитальной летальности (р <0,05), составлявшей у больных с 4 ССЗ 37,5%, а с ≤3 ССЗ – 17,6%. 3. Нарастание уровня сосудистой коморбидности коррелирует у больных, перенесших острый инсульт, с худшим функциональным исходом. Так, частота неудовлетворительных исходов у больных с острым инсультом, развившимся на фоне только АГ, в 2,7 раза меньше, чем у больных, имевших до инсульта 2 ССЗ, в 3,6 раза меньше, чем у больных имевших 3 ССЗ и в 2,7 раза меньше, чем у имевших ≥4 ССЗ в анамнезе (р <0,05). 4. Выраженность дисбаланса свободнорадикальных процессов (CРП) коррелирует с тяжестью острого инсульта (р<0,05) и характеризуется наибольшей интенсификацией перекисно-липидного этапа СРП при внутримозговом кровоизлиянии, кислородного – при ишемическом и достоверным снижением уровня антиперекисной активности плазмы (АПА) – при любом характере инсульта, в то время как уровень АПА при ТИА остается высоким антиоксидантных (р систем <0,05), отражая противостоять окислительного стресса. 137 способность повреждающему эндогенных действию 5. У больных с острым инсультом дисбаланс СРП усиливается пропорционально уровню сердечно-сосудистой коморбидности, становясь максимальным у больных с ≥4 ССЗ, что реализуется уменьшением ПИХЛб в 1,66 и АПА в 1,41 раза, при увеличении ПИХЛс в 1,35 раза и МДА в 1,57 раз (р <0,05). Снижение АПА и повышение МДА, характеризующие углубление окислительного дисбаланса на фоне роста числа органов, вовлеченных в сосудистый патологический процесс, коррелируют с плохим восстановлением больных за время пребывания в стационаре (r=0,357; р <0,05 и r=0,234; р <0,001 соответственно). 6. Уровень глюкозы крови, превышающий к моменту госпитализации 6,6 ммоль/л, наблюдается у 54,6% больных с острым инсультом ишемического и геморрагического характера и сопровождается выраженным дисбалансом СРП по маркерам АПА и МДА (р <0,05), что отражает тяжесть окислительного дисбаланса, запускаемого расстройствами анаэробного гликолиза и коррелирует с повышением летальности, составляющей на фоне гипергликемии 27,3%, а при ее отсутствии – 15,6% (р <0,05). 7. У больных, перенесших острый инсульт, тяжесть сосудистой коморбидности коррелирует с ростом летальности, наблюдавшейся в течение 6 лет после выписки из стационара и составляющей у больных ≥ 4 ССЗ 42,9%, а с 1 ССЗ – 8,3%. Высокий уровень АПА в 1-е сутки острого инсульта наблюдается у пациентов с благоприятным исходом при катамнестическом наблюдении в течение 6 лет, в то время как у больных, умерших за этот период, уровень фоновой АПА был низким, что говорит о возможности ее использования в качестве маркера долгосрочного прогноза постинсультной летальности. 138 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Тяжелая сердечно-сосудистая коморбидность, реализующаяся сочетаниями АГ, ИБС, постинфарктного кардиосклероза, МА и сахарного диабета и наблюдающаяся к моменту развития острого инсульта у подавляющего большинства поликлиническом этапе больных, проведения у требует таких на амбулаторно- пациентов активной мультидисциплинарной профилактики. 2. Тяжелая сосудистая коморбидность при 3 и более ССЗ, может рассматриваться у больных, переносящих острый инсульт, как фактор достоверного ухудшения реабилитационного прогноза. 3. Низкий уровень малонового диальдегида (МДА) и высокий уровень антиперекисной активности плазмы (АПА) являются у больных с острым инсультом маркерами хорошего функционального восстановления на госпитальном этапе и снижения постинсультной летальности при длительном катамнестическом наблюдении в период до 6 лет. 4. Выраженный дисбаланс СРП, коррелирующий у больных с острым инсультом с тяжестью сосудистой коморбидности, расстройствами гликолиза и являющийся у них отражением тяжести окислительного стресса, необходимо рассматривать как патогенетическое обоснование длительного применения высоких доз антиоксидантов, энергокорригирующим действием. 139 обладающих СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Азизова О.А., Гао Л.Н., Думикян А.Ш. и др. Прогностическое значение динамики показателей оксидантного стресса у больных со стабильной ишемической болезнью сердца // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011. - Т.4. - № 1. - С. 4-9. 2. Александров А.А. Мерцательная аритмия и сахарный диабет: в борьбе за майку лидера// Consilium medicum. - 2010. - N12. - С.28-36. 3. Алиев Р.Р., Ширалиева Р.К. Заболеваемость и смертность вследствие церебрального инсульта в северо-восточном регионе Азербайджанской республики// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2012. - N3. - С.47-50. 4. Апанель Е.Н., Войцехович Г.Ю., Головко В.А., Мастыкин А.С. Транзиторные ишемические атаки: решаемая проблема// Военная медицина. - 2013. - № 2 (27). - С. 100103. 5. Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Лукьянова И.Ю. и др. Нейроцитопротекция на догоспитальном этапе при ишемическом инсульте // Матер. конф. «Скорая медицинская помощь, 2009». – СПб., 2009. 6. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): Пособие для врачей. – 2011. - 52с. http://www.reamberin.ru/index.php?p=v_3-1-1#3 7. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. Метод. Рекомендации. – СПб., 2005. – 20с. 8. Афанасьев В.В., Баранцевич Е.Р., Румянцева С.А. и др. Фармакотерапия синдромов ишемии. – СПб.: М.: ООО «Юралекс», 2011. – 76 с. 9. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Артериальная гипертония как ведущая причина риска возникновения мозговых инсультов: обоснованность назначения антагонистов кальция для их предупреждения: Справ. поликлинического врача. – 2007. – N 7. –С.22-24. 10. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева антиоксидантной активности небиволола у И.С. и больных др. c Сравнительный хронической анализ сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа или без него// Кардиология. – 2011. – Т.51. – № 1. – С. 5-10. 11. Биденко М.А., Шпрах В.В., Мартыненко Е.А. Структура, исходы и факторы риска мозговых инсультов по данным госпитального регистра в г. Иркутске // Сиб. мед. журн. – 2008. – № 4. – C. 61–64. 12. Богатырева М.Д., Клочихина О.А., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в Ставропольском крае // Мед. вестн. Сев. Кавказа. – 2013. – N 1. – С.91–92. 140 13. Бойко А.Н., Костенко Е.В., Петрова Л.В., Батышева Т.Т., Зайцев К.А. Опыт применения антиоксидантной терапии (мексиприм) при лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушарной локализации // Медицинский альманах. – 2011. – N1. –С.92-93. 14. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образоват. журнал. 2001. – Т. 7. – № 4. – С. 21. 15. Болевич С.Б., Румянцева С.А., Силина Е.В. и др. Влияние коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клинико-морфологическую картину ишемического инсульта // Вестн. Росс. Воен.-мед. акад. 2009. – №4. –Т. 4. – С. 108-111. 16. Болевич С.Б., Сохова О.А., Елисеев Е.В., Кабаева Е.В. Коррекция энергодефицита у пациентов с сосудистой коморбидностью // Журн. Невролог. Б.М. Маньковского. – 2013. – Т.1, N1. – С. 55-60. 17. Варакин Ю.Я., Ощепкова Е.В. Инсульт и артериальная гипертония. Атмосфера// Кардиология. – 2005. – N 4. – С.28-32. 18. Вельков В.В. Предикторы: инфаркты и инсульты можно предотвратить, если вовремя оценить их риск// Дальневост. Мед. журн. – 2008. – N 3. – С.122-126. 19. Верткин А.Л., Пшеничникова В.В., Ховасова Н.О. и др. Коморбидность — оптимистическая трагедия ХХI века. «место метаболической терапии в неврологии» // Врач скорой помощи. – 2011. – № 11. – С. 52-64. 20. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике. Ч1 // Архивъ внутренней медицины. – 2011. – № 1. – С. 16-20. 21. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике. Ч2 // Архивъ внутренней медицины. – 2011а. – № 2. – С. 20-24. 22. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность // Клиническая медицина. – 2012. –Т. 90. № 10. –С. 4-11. 23. Верткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность // Лечащий врач. –2013. – № 06. – С. 66. 24. Верткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность // Лечащий врач. – 2013а. – № 08. – С. 78. 25. Верткин А.Л., Ховасова Н.О. Коморбидность — новая патология. технологии ее профилактики и лечения // Архивъ внутренней медицины. – 2013. – № 4. – С. 68-74. 26. Войнов В.А. Атлас по патофизиологии [Текст]: Учеб. пособие / В.А. Войнов. – 2-е изд., перераб. и доп. – М. : МИА, 2007. – 256 с.: ил. 27. Волченкова Т.В., Колчу И.Г., Исакова Е.В. Эпидемиология церебрального инсульта у больных сахарным диабетом второго типа по данным регистра сахарного диабета 141 Московской области // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2010. – № 5-6. – С. 33-36. 28. Гончар И.А. Клинические предикторы прогрессирующего клинического течения ишемического инсульта // Военная медицина. - 2011. - N 3. - С.107-110. 29. Горюшкина О.А., Васильева Е.М. Антиоксидантная терапия в коррекции оксидативного стресса у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа // Вестник новых медицинских технологий. – 2013. – Т. 20. № 2. – С. 156-158. 30. Григорьева Н.Ю., Кузнецов А.Н., Шарабрин Е.Г. и др. Роль окислительного стресса в прогрессировании атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Современные технологии в медицине. 2011. – № 2. – С. 69-72. 31. Гудкова В.В., Мешкова К.С., Волкова А.В., Стаховская Л.В. Транзиторная ишемическая атака. Вопросы диагностики, лечения и профилактики // Земский врач. – 2013. – № 3 (20). – С. 18-21. 32. Гудкова В.В., Шанина Т.В., Петрова Е.А., Стаховская Л.В. Транзиторная ишемическая атака - мультидисциплинарная проблема // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2012. – № 3. – С. 20-24. 33. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. 34. Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. / Спецвыпуск. Матер. II Росс. межд. Конгр. «Цереброваскулярная патология и инсульт». – 2007. – С. 132–135. 35. Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 1. – С.752. 36. Жиров И.В., Черкавская О.В., Руденко Б.А. и др. Нефармакологические способы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий // Кардиология. - 2012. - N 9. - С.64-68. 37. Ижбульдина Г.И. Изменения системы гемостаза и свободнорадикального окисления липидов в остром периоде ишемического инсульта на фоне нейропротективной терапии // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. – 2012. - N 3. - С.31-37. 38. Казак М.В., Романенко Т.С., Омелъяненко М.Г. и др. Состояние эндотелиальной функции и перекисного окисления липидов у пациентов с артериальной гипертонией и ее церебральными осложнениями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8. № 2. – С. 28-33. 142 39. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Михайлова Н.А. Коррекция свободнорадикального окисления — патогенетический подход к лечению острого ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2009.-N 10.-С.65-68. 40. Коваленко А.В., Черницова Н.С., Колмыкова Ю.А. Особенности распространенности факторов риска ишемического инсульта в каротидном бассейне у лиц молодого и среднего возраста в Кемеровской области. Медицина в Кузбассе. 2013. № 1. С. 27-31. 41. Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Шумаков В.А., Братусь В.В. Нарушение метаболизма как фактор патогенеза гипертонической болезни и ее клинических исходов. Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 11. С. 51-58. 42. Колоколов О.В., Лукина Е.В. Транзиторная ишемическая атака: тактика ведения пациентов (взгляд неврологов). Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2012. Т. 2. № 9. С. 754-782. 43. Комаров А.Н., Лисиченко Д.А., Силина Е.В. и др. Изучение факторов риска сердечнососудистых событий межрегиональным фондом помощи родственникам больных с инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2013. Т. 113. № 12-2. С. 3-6. 44. Костенко Е.В., Петрова Л.В., Зайцев К.А. и др. Опыт применения антиоксидантной терапии (Мексиприм) при лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушарной локализации. Поликлиника, 2012.-N 1.-С.151-154. 45. Кулеш С.Д., Филина Н.А., Костиневич Т.М. и др. Долгосрочные исходы мозгового инсульта в крупной городской популяции Беларуси. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2011. Т. 10. № 3. С. 93-101 46. Лебедев И.А., Гильванов В.А., Акинина С.А. и др. Клинико-эпидемиологические особенности церебрального инсульта в Ханты-Мансийском автономном округе. Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2013.-N 3.-С.9-12. 47. Левин О.С., Усольцева Н.И., Дударова М.А. Контроль артериального давления в остром периоде инсульта. Болезни сердца и сосудов, 2010.-N 1.-С.53-60. 48. Литвицкий П.Ф. Общая этиология расстройств нервной деятельности. нейрогенные патологические синдромы. Вопросы современной педиатрии. 2013. Т. 12. № 4. С. 73-90. 49. Литвицкий П.Ф., Дворецкий А.И., Заспа Е.А., Болевич С.Б. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией. Клиническая патофизиология 2006; 1: 10—14. 50. Луцкий М.А., Богатищев О.А., Фролов В.М. Активность эндогенной системы антиоксидантной защиты организма. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010. Т. 9. № 2. С. 281-284. 143 51. Лякишев А.А. Сравнение варфарина и аспирина в профилактике инсульта у лиц пожилого возраста с мерцательной аритмией. Кардиология, 2008.-N 2.-С.68-68. 52. Манищенкова Ю.А., Шкала Л.В., Дудич Т.И. и др. Оксидантный стресс у больных с сахарным диабетом 2-го типа, сочетанным с обострением хронического пиелонефрита. Международный эндокринологический журнал. 2013. № 3 (51). С. 19-22. 53. Медведев И.Н., Скорятина И.А. Перекисное окисление липидов плазмы и тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией с дислипидемией. Успехи современного естествознания. 2009. № 10. С. 71-72. 54. Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В. и др. Антиоксидантная эффективность альфа-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга // Consilium Medicum . - 2007. - т. 7, № 8. - с. 179-183. 55. Одинак М.М., Янишевский С.Н., Цыган Н.В. и др. Применение сукцинатов для коррекции метаболических нарушений в зоне ишемической полутени у пациентов с инсультом. Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2013.-N 12.-С.55-60. 56. Омонов Ф.Д. К вопросу о состоянии обмена катехоламинов и процессов перекисного окисления липидов при различных формах нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2-го типа. Врач-аспирант. 2009. № 8. С. 659-664. 57. Остроумова О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития инсульта при гипертонической болезни. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2012.-N 10(2).-С.45-50. 58. Пирадов М.А., Сергеев Д.В. Нейропротекция стратегическое направление в лечении ишемического инсульта. Русский медицинский журнал, 2010.-N 8.-С.441-444. 59. Полунина О.С., Ахминеева А.Х., Севостьянова И.В. Типы реагирования микрососудистого эндотелия у больных при респираторно-коморбидных состояниях. Современные проблемы науки и образования. 2013. № 2. С. 92. 60. Путилина М.В., Громадская Н.В., Ермошкина Н.Ю., Лаздан Н.Е. Концепция гетерогенности в рациональной терапии ишемического инсульта. Русский медицинский журнал, 2005.-N 22.-С.1496-1501 61. Пчелинцев В.П., Симагина И.В. Перекисное окисление липидов и вариабельность сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Фундаментальные исследования. 2009. № 5. С. 96-98. 62. Реброва Т.Ю., Кондратьева Д.С., Афанасьев С.А. Особенности фосфолипидного состава мембран эритроцитов в условиях постинфарктного кардиосклероза. медицинский журнал (г. Томск). 2011. Т. 26. № 1-1. С. 131-134. 144 Сибирский 63. Румянцева С.А. Критические состояния в клинической практике. Москва, 2011 (Изд. 2-е, испр. и доп.) 64. Румянцева С.А. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью. Здоровье Украины. 2013 – С. 42-43 65. Румянцева С.А., Афанасьев В.А., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга. Жур. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Т.109. №3. 2009. С.64-68 66. Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Силина Е.В. и др. Современные концепции лечения пациентов с сосудистой коморбидностью. Часть 1. Коррекция тканевого энергодефицита // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. Т. 11 N 6. С. 50-55. 67. Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А. и др. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013 N 9(3). С. 317-322. 68. Румянцева С.А., Силина Е.В., Болевич С.Б., Федин А.И. Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. М. Медицинская книга, 2007. – 70 с.: ил. 69. Румянцева С.А., Силина Е.В., Орлова А.С. и др. Гипергликемия и свободнорадикальный дисбаланс как прогностические маркеры острого нарушения мозгового кровообращения // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2012. - №4(6). - С.26-29. 70. Румянцева С.А., Силина Е.В., Свищева С.П., Комаров А.Н. Медицинские и организационные проблемы до- и постинсультной инвалидизации// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт: выпуск 2. 2013, Т.111; №9. с.43-49 71. Румянцева С.А., Силина Е.В., Федин А.И., Болевич С.Б. Антиоксидантная нейропротекция при инсульте. Спб.: Тактик-Студио, 2008. – 104 с. 72. Румянцева С.А., Силина Е.В., Федин А.И., Болевич С.Б. Свободнорадикальные процессы у больных с острым нарушением мозгового кровообращения в остром периоде. Жур. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2007. с.235-236. 73. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В. и др. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции). - М.: МИГ «Медицинская книга», 2010; 176. 74. Румянцева С.А., Федин А.И., Афанасьев В.В. и др. Комплексная нейропротекция при остром инсульте. Жур Неврология и нейрохирургия в Беларуси, 2010. №1, с. 77-84. 75. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Жур. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Т.110. №8. 2010. С.16-21. 145 76. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б., Силина Е.В. Свободнорадикальные процессы и их коррекция при геморрагическом инсульте. Неврологический журнал : научнопрактический журнал. - 2007. - Том 12, N 5. - С. 51-56. 77. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б. и др. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2010. Т. 110. № 8. С. 16-21. 78. Сердечная Е.В., Истомина Т.А., Кульминская Л.А. и др. Дополнительные маркеры риска тромбоэмболического инсульта у больных фибрилляцией предсердий. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2010. № 5. С. 25. 79. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2011.-N 12.-С.36-42. 80. Силина Е.В. Закономерности течения свободно-радикальных процессов при критических состояниях. (патофизиологические, диагностические и терапевтические аспекты). Диссертация на соискание Ученой степени д.м.н., М., 2012 - 493 с 81. Силина Е.В. Оксидантный стресс и его коррекция у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями. Диссертация на соискание уч. степ. канд. мед.наук, М., 2007 - 152 с. 82. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011, №12, вып2, с. 36-42. 83. Силина Е.В., Румянцева С.А., Комаров А.Н., Болевич С.Б. Энергокоррекция геморрагического инсульта у пожилых. Успехи геронтологии, 2013, Т. 26 - № 2. С. 275280. 84. Силина Е.В., Румянцева С.А., Ступин В.А. и др. Дисбаланс свободнорадикальных процессов при критических состояниях и возможности его коррекции. Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Самара. М.: Реал Тайм, 2012а, с.70-71. 85. Силина Е.В., Румянцева С.А., Ступин В.А. и др. Закономерности свободнорадикальных процессов при критических состояниях. Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. Н.Новгород , 2012. С.684. 146 86. Скворцова В.И. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации / В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская, Н. Ю. Айриян // Consilium medicum -2005 Прил 1 Системные гнпертекэии С. 10-12. 87. Скворцова В.И, Нарциссов Я.Р., Бодыхов М.К. и др. Оксидантный стресс и кислородный статус при ишемическом инсульте. Журн. неврол. и психиат. 2007; 107 (1): 30–6. 5. 88. Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Современные подходы к профилактике инсульта. Качество жизни. Медицина. 2004. Т. 4. № 2. С. 10. 89. Скорикова Ю.С., Аристархова О.Ю. Инфаркт/инсульт: зеркальное отражение или искаженное зеркало. Врач скорой помощи, 2009.-N 3.-С.47-51. 90. Стародубцева О.С., Бегичева С.В. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий. Фундаментальные исследования. 2012. № 8-2. С. 424-427. 91. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009— 2010). Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2013.-N 5.-С.4-10. 92. Сумин А.Н. Непрямые антикоагулянты в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных после инфаркта миокарда. Кардиология, 2012.-N 4.-С.68-73. 93. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Домашенко М.А. Возможности медикаментозного тромболизиса в лечении пациентов с ишемическим инсультом . Фарматека, 2009.-N 7.С.38-42. 94. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврологический журнал.-2007.-Т.-12, № 4.- С.4-8. 95. Танашян М.М., Домашенко М.А. Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта. Русский медицинский журнал, 2007.-N 24.-С.1753-1756. 96. Танашян М.М., Лагода О.В., Клюшников С.А. и др. Коморбидность в ангионеврологической практике. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012. Т. 6. № 3. С. 47-52. 97. Туркина С.В., Стаценко М.Е., Шалаева С.С. Перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты у пациентов с диабетической автономной кардиальной нейропатией и хронической сердечной недостаточностью. Кардиология в Беларуси. 2011. № 5. С. 171. 98. Фадеенко Г.Д., Гриднев А.Е., Несен А.А. и др. Коморбидность и высокий кардиоваскулярный риск – ключевые вопросы современной медицины. Украинский терапевтический журнал. 2013. № 1. С. 102-107. 147 99. Федин А.И., Болевич С.Б., Миронова О.П. и др. Оксидантный стресс при цереброваскулярных заболеваниях. Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение. Материалы II Российского Международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». 2007. с.272-273. 100. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. М.: Медицинская книга, 2004. 284 с. 101. Ховасова Н.О., Шевцова О.Ю. Коморбидность – новая патология. Технологии ее профилактики и лечения. Врач скорой помощи. 2013. № 8. С. 28-33. 102. Чухловина М.Л. Неврологические осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. Справочник поликлинического врача, 2012.-N 8.-С.51-53. 103. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Антиоксиданты в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта. Медицинский альманах, 2011.-N 1.-С.94-95. 104. Щербакова Т.П. Изменения структуры и функции сердца у больных с ишемическим инсультом. (клинико-ультразвуковое исследование). Автореф. дис. на соискание ученой степени к.м.н. – 2013, с.1-22. 105. Юсупова Ш.К. О нарушении функционального состояния симпатико-адреналовой системы и процессов перекисного окисления липидов при сахарном диабете 2 типа с артериальной гипертонией у мужчин. Российский кардиологический журнал. 2009. № 2. С. 27-30. 106. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема. РМЖ 2005; 13: 2: 807-815. 107. Adams H.P. Jr, Adams R.J., Brott T. et al. Stroke Council of the American Stroke Association. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke. 2003; 34:1056– 83. 108. Ahmad Y., Lip G.Y., Lane D.A. Recent developments in understanding epidemiology and risk determinants of atrial fibrillation as a cause of stroke. Can J Cardiol. 2013; 29(7):4-13. 109. Al-Eithan M.H., Amin M., Robert A.A. The effect of hemiplegia/hemiparesis, diabetes mellitus, and hypertension on hospital length of stay after stroke. Neurosciences (Riyadh). 2011 Jul;16(3):253-6. 110. Alexandrova M., Bochev P., Markova V. et al. Dynamics of free radical processes in acute ischemic stroke: influence on neurological status and outcome. J. Clin. Neurosci. 2004; 11:501– 506. 111. Alexandrova M.L., Bochev P.G., Markova V.I. et al. Oxidative stress in the chronic phase after stroke. Redox. Rep., 2003, 8(3):169-76. 148 112. Almdal T., Scharling H., Jensen J.S., Vestergaard H. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13,000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2004; 164(13):1422–6. 113. Aragona M. The role of comorbidity in the crisis of the current psychiatric classification system. Phylosophy, Psychiatry & Psychology 2009; 16:1-11(a). 114. Aslanyan S., Weir C.J., Lees K.R. Elevated pulse pressure during the acute period of ischemic stroke is associated with poor stroke outcome. Stroke. 2004;35:153–5. 115. Aygul R., Demircan B., Erdem F. et al. Plasma values of oxidants and antioxidants in acute brain hemorrhage: role of free radicals in the development of brain injury. Biol. Trace Elem. Res., 2005, 108(1-3):43-52. 116. Baird T., Parsons M., Phanh T. et al. Persistent post stroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome. Stroke 2003; 34: 2208–2214. 117. Bang O., Saver J., Alger J. et al. Determinants of the distribution and severity of hypoperfusion in patients with ischemic stroke. Neurology 2008; 71: 1804–1811. 118. Barber P.A., Demchuk A.M., Zhang J., et al. Computed tomographic parameters predicting fatal outcome in large middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc Dis. 2003;16:230–5. 119. Bhatia S., Shukla R., Venkata M.S. et al. Antioxidant status, lipid peroxidation and nitric oxide end products in patients of type 2 diabetes mellitus with nephropathy. Clin Biochem 2003;36:557–62. 120. Blanco M., Castellanos M., Rodriguez-Yanez M. et al. High blood pressure and inflammation are associated with poor prognosis in lacunar infarctions. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 123–129. 121. Bonavita V., De Simone R. Towards a definition of comorbidity in the light of clinical complexity. Neurol Sci 2008; 29:99-102. 122. Bonner G. Risk evaluation and therapeutical implications of pulse pressure in primary arterial hypertension. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 2396–2399. 123. Bruce S.G., Riediger N.D., Zacharias J.M., Young T.K. Obesity and obesity-related comorbidities in a Canadian First Nation population. Chronic Dis Can. 2010;31(1):27-32. 124. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K. et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke. 2001; 32(10):2426–32. 125. Carod-Artal F.J., Casanova Lanchipa J.O., Cruz Ramírez L.M. et al. Stroke subtypes and comorbidity among ischemic stroke patients in Brasilia and Cuenca: a Brazilian-Spanish crosscultural study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(1):140-7. 149 126. Castillo J., Davalos A., Marrugat J., Noya M. Timing for fever- related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke. 1998;29:2455–60. 127. Chamorro A´., Obach V., Cervera A´. et al. Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke. Stroke 33:1048–1052; 2002. 128. Chan P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia. Neurochem. Res., 2004, 29(11):1943-9. 129. Chan P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2001, 21(1):2-14. 130. Chang C.Y., Lai Y.C., Cheng T.J. et al. Plasma levels of antioxidant vitamins, selenium, total sulfhydryl, groups and oxidative products in ischemic-stroke patients as compared to matched controls in Taiwan. Free Radic. Res. 28:15– 24; 1998. 131. Chang K.C., Tseng M.C., Tan T.Y., Liou C.W. Predicting 3-month mortality among patients hospitalized for first-ever acute ischemic stroke. J Formos Med Assoc. 2006;105:310–7. 132. Cherubini A., Polidori M.C., Bregnocchi M. et al. Antoxidant profile and early outcome in stroke patients. Stroke 31:2295–2300; 2000. 133. Cherubini A., Ruggiero C., Polidori M.C., Mecocci P. Potential markers of oxidative stress in stroke. Free Radic. Biol. Med., 2005, 39(7):841-52. 134. Chindaprasirt J., Sawanyawisuth K., Chattakul P. et al. Age Predicts Functional Outcome in Acute Stroke Patients with rt-PA Treatment. ISRN Neurol. 2013 135. Ciancarelli I., De Amicis D., Di Massimo C. et al. Oxidative stress in post-acute ischemic stroke patients after intensive neurorehabilitation. Curr Neurovasc Res. 2012;9(4):266-73. 136. Cojocaru I.M., Cojocaru M., Muşuroi C. et al. Lipid peroxidation and catalase in diabetes mellitus with and without ischemic stroke. Rom J Intern Med. 2004;42(2):423-9. 137. Cojocaru I.M., Cojocaru M., Sapira V., Ionescu A. Evaluation of oxidative stress in patients with acute ischemic stroke. Rom J Intern Med. 2013;51(2):97-106. 138. Collins T.C., Petersen N.J., Menke T.J. et al. Short-term, intermediate-term, and long- term mortality in patients hospitalized for stroke. J Clin Epidemiol. 2003;56(1):81-7. 139. Curin Y., Ritz M.F., Andriantsitohaina R. Cellular mechanisms of the protective effect of polyphenols on the neurovascular unit in strokes. Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem., 2006, 4(4):277-88. 140. Czlonkowska A., Ryglewicz D., Lechowicz W. Basic analytical parameters as the predictive factors for 30-day case fatality rate in stroke. Acta Neurol Scand. 1997;95:121–4. 141. Dawson S.L., Manktelow B.N., Robinson T.G. et al. Which parameters of beat-to-beat blood pressure and variability best predict early outcome after acute ischemic stroke? Stroke 2000; 31: 463–468. 150 142. de Jong G., van Raak L., Kessels F., Lodder J. Stroke subtype and mortality. a follow-up study in 998 patients with a first cerebral infarct. J Clin Epidemiol. 2003;56:262–8. 143. Demirkaya S., Topcuoglu M.A., Aydin A. et al. Malonaldehyde, glutathione peroxidase and super oxide dismutase in peripheral blood erythrocytes of patients with acute cerebral ischemia. Eur. J. Neurol. 8:43– 51; 2001. 144. Di Carlo A., Lamassa M., Baldereschi M. et al. Risk factors and outcome of subtypes of ischemic stroke. Data from a multicenter multinational hospital-based registry. The European Community Stroke Project. J Neurol Sci. 2006;244(1-2):143-50. 145. Di Tullio M.R., Zwas D.R., Sacco R.L. et al. Left ventricular mass and geometry and the risk of ischemic stroke. Stroke. 2003; 34(10):2380-4. 146. Domanski M.J., Davis B.R., Pfeffer M.A. et al. Isolated systolic hypertension. Prognostic information provided by pulse pressure. Hypertension 1999; 34: 375–380. 147. Donnan G.A., Fisher M., Macleod M., Davis S.M. Stroke. Lancet. 2008; 371(9624): 1612-1623. 148. El Kossi M.H., Zakhary M.M. Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke. Stroke 31:1889– 1892; 2000. 149. Elnakish M.T., Hassanain H.H., Janssen P.M. et al. Emerging role of oxidative stress in metabolic syndrome and cardiovascular diseases: important role of Rac/NADPH oxidase. J Pathol. 2013; 231(3): 290-300. 150. Ergul A., Elgebaly M.M., Middlemore M.L. et al. Increased hemorrhagic transformation and altered infarct size and localization after experimental stroke in a rat model type 2 diabetes. BMC Neurol. 2007; 7:33. 151. Espat N.J., Nelton W.S. Oxygen free radicals, oxidative stress, and antioxidants in critical illness. Support Line. – 2000. - 22:11–20 152. Evans J.L., Goldfine I.D., Maddux B.A., Grodsky G.M. Oxidative stress and stress- activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr Rev 2002;23:599–622. 153. Feigin V.L., Lawes C.M., Bennett D.A., Anderson C.S. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol. 2003; 2(1): 43-53. 154. Fischer U., Arnold M., Nedeltchev K. et al. NIHSS score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke. 2005;36:2121–5. 155. Fong J.J., Rhoney D.H. NXY-059: review of neuroprotective potential for acute stroke. Ann. Pharmacother., 2006, 40(3):461-71. 151 156. Frenkel W.J., Jongerius E.J., Mandjes-van Uitert M.J. et al. Validation of the charlson comorbidity index in acutely hospitalized elderly adults: a prospective cohort study. J Am Geriatr Soc. 2014;62(2):342-6. 157. Frier B.M. Cognitive functioning in type 1 diabetes: the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) revisited. Diabetologia. 2011; 54(2):233–6. 158. Fuster V., Ryden L., Cannom D., et al. American College of Cardiology, American Heart Association Task Force, European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines, European Heart Rhythm Association, Heart Rhythm Society: ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace 2006; 8: 651–745. 159. Gentile N.T., Seftchick M.W., Huynh T. et al. Decreased mortality by normalizing blood glucose after acute ischemic stroke. Acad Emerg Med. 2006;13:174–180. 160. Giaquinto S., Ferrara I., Muscherà R. et al. The effects of atrial fibrillation on functional recovery in post-stroke patients. Disabil Rehabil. 2001; 23(5): 204-208. 161. Gilgun-Sherki Y., Rosenbaum Z., Melamed E., Offen D. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state. Pharmacol. Rev. 2002, 54(2):271-84. 162. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J Clin Invest. – 2005. - 115: 500–508. 163. Goldberg D. The need for a special classification of mental disorders for general medical practice: towards ICD11 – Primary Care. European Psychiatry 2011: 26:53-56. 164. Grabska K., Niewada M., Sarzyńska-Długosz I. et al. Pulse pressure--independent predictor of poor early outcome and mortality following ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009; 27(2): 187-192. 165. Gruener N., Gross B., Gozlan O., Barak M. Increase in superoxide dismutase after cerebrovascular accident. Life Sci. 54:711–713; 1994. 166. Grumbach K. Chronic illness, comorbidities, and the need for medical generalism. Annals of Family medicine 2003; 1: 4-7. 167. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J., et al. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management—update 2003. Cerebrovasc Dis. 2003; 16: 311–337. 168. Halliwell B. Biochemistry of oxidative stress // Biochemical Society Transactions. – 2007. - Vol.35(part 5). – Р. 1147-1150. 169. Halliwell B., Gutteridge J.М.С. Free Radicals in Biology and Medicine. 4th ed. - Oxford: Oxford University Press. - 2007. – Р.851. 152 170. Henon H., Godefroy O., Leys D. et al. Early predictors of death and disability after acute cerebral ischemic event. Stroke. 1995;26:392–8. 171. Howard V.J. Reasons underlying racial differences in stroke incidence and mortality. Stroke. 2013;44(6 Suppl 1):126-128. 172. Hoxworth J.M., Xu K., Zhou Y. et al. Cerebral metabolic profile, selective neuron loss, and survival of acute and chronic hyperglycemic rats following cardiac arrest and resuscitation. Brain Res. 1999; 821: 467–479. 173. Jackson C., Sudlow C. Are lacunar strokes really different? A systematic review of differences in risk factor profiles between lacunar and nonlacunar infarcts. Stroke. 2005; 36(4): 891-901. 174. Janghorbani M., Hu F.B., Willett W.C. et al. Prospective study of type 1 and type 2 diabetes and risk of stroke subtypes: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2007; 30(7): 1730–1735. 175. Jazra C., Khoury M. Atrial fibrillation and stroke: risk stratification and new anticoagulants. J Med Liban. 2013; 61(2): 109-112. 176. Kammersgaard L., Olsen T. Cardiovascular risk factors and 5-year mortality in the Copenhagen Stroke Study. Cerebrovasc Dis 2005; 21: 187–193. 177. Kannel W., Abbott R., Savage D., McNamara P. Epidemiologic features of chronic AF. The Framingham Study. N Engl J Med 1982; 306: 1018–1022. 178. Kasparova S., Brezova V., Valko M. et al. Study of the oxidative stress in a rat model of chronic brain hypoperfusion. Neurochem Int. – 2005. - 46:601–611 179. Kawai N., Keep R.F., Betz A.L. Effects of hyperglycemia on cerebral blood flow and edema formation after carotid artery occlusion in Fischer 344 rats. Acta Neurochir Suppl. 1997; 70: 34–36. 180. Keezer M.R., Yu A.Y., Zhu B. et al. Blood pressure and antihypertensive therapy as predictors of early outcome in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 202–208. 181. Kelly-Hayes M., Wolf P.A., Kannel W.B. et al. Factors influencing survival and need for institutionalization following stroke: the Framingham Study. Arch Phys Med Rehabil. 1988; 69: 415 –418. 182. Kimura K., Iguchi Y., Yamashita S. et al. Atrial fibrillation as an independent predictor for no early recanalization after IV-t-PA in acute ischemic stroke. J Neurol Sci 2008; 267: 57– 61. 183. Kimura K., Minematsu K., Yamaguchi T. Atrial fibrillation as a predictive factor for severe stroke and early death in 15,831 patients with acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 679–683. 153 184. Kinlay S. Changes in stroke epidemiology, prevention, and treatment. Circulation. 2011; 124(19): 494-496. 185. Kolominsky-Rabas P., Weber M., Gefeller O. et al. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria. Incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke 2001; 32: 2735–2740. 186. Krahn A., Manfreda J., Tate R. et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995: 98; 476–484. 187. Laing S.P., Swerdlow A.J., Carpenter L.M. et al. Mortality from cerebrovascular disease in a cohort of 23 000 patients with insulin-treated diabetes. Stroke. 2003; 34(2):418–421. 188. Landmesser U., Spiekermann S., Dikalov S. et al. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Role of xanthine oxidase and extracellular superoxide dismutase. Circulation. – 2002. - 106:3073–3078 189. Laurent S., Katsahian S., Fassot C. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003; 34: 1203–1206. 190. Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T. et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 2006, 354(6):588-600. 191. Leinonen J.S., Ahonen J.P., Lo¨ nnrot K. et al. Low plasma antioxidant activity is associated with high lesion volume and neurological impairment in stroke. Stroke. – 2000. 31:33–39. 192. Leonardi-Bee J., Bath P.M., Phillips S.J., Sandercock P.A. Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial. Stroke 2002; 33: 1315–1320. 193. Li W., Prakash R., Kelly-Cobbs A.I. et al. Adaptive Cerebral Neovascularization in a Model of Type 2 Diabetes: Relevance to Focal Cerebral Ischemia. Diabetes. 2010; 59:228–235. 194. Liggins J.T., Yoo A.J., Mishra N.K. et al. A score based on age and DWI volume predicts poor outcome following endovascular treatment for acute ischemic stroke. Int J Stroke. 2013 195. Lin B., Ginsberg M.D., Busto R. Hyperglycemic exacerbation of neuronal damage following forebrain ischemia: microglial, astrocytic and endothelial alterations. Acta Neuropathol. 1998; 96: 610–620. 196. Lindsberg P.J., Roine R.O. Hyperglycemia in acute stroke. Stroke. 2004; 35(2): 363–364. 197. Loh K.P., Huang S.H., De Silva R. et al. Oxidative stress: apoptosis in neuronal injury. Curr. Alzheimer Res., 2006, 3(4): 327-337. 198. Love S. Oxidative stress in brain ischemia. Brain Pathol. 1999; 9(1): 119-131. 199. Mangiarua E.I., Lee R.M. Morphometric study of cerebral arteries from spontaneously hypertensive and stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1992; 10: 1183– 1190. 154 200. Manzanero S., Santro T., Arumugam T.V. Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke: sources and contribution to cell injury. Neurochem Int. 2013; 62(5): 712-718. 201. Miteff F., Levi C., Bateman G. et al. The independent predictive utility of CT angiographic collateral status in acute ischemic stroke. Brain 2009; 132: 2231–2238. 202. Miyasaka Y., Barnes M., Gersh B. et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006; 114: 119–125. 203. Moncayo J., Devuyst G., Van Melle G., Bogousslavsky J. Coexisting causes of ischemic stroke. Arch Neurol. 2000; 57(8): 1139-1144. 204. Morley J.E., Perry H.M., Miller D.K. Something about frailty. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57: 698–704. 205. Nagata K., Suzuki K. Update on stroke epidemiology. Brain Nerve. 2013; 65(7): 857- 870. 206. Nedeltchev K., Renz N., Karameshev A. et al. Predictors of early mortality after acute ischaemic stroke. Swiss Med Wkly. 2010; 140(17-18): 254-259. 207. Newman E.J., Rahman F.S., Lees K.R. et al. Elevated serum urate concentration independently predicts poor outcome following stroke in patients with diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2006; 22: 79–82. 208. Ntaios G., Egli M., Faouzi M., Michel P. J–shaped association between serum glucose and functional outcome in acute ischemic stroke. Stroke. 2010; 41(10):2366–2370. 209. Paciaroni M., Agnelli G., Caso V. et al. Acute hyperglycemia and early hemorrhagic transformation in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009; 28: 119–123. 210. Paciaroni M., Agnelli G., Corea F. et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictive factors, and influence on clinical outcome: results of a prospective multicenter study. Stroke 2008; 39: 2249– 2256. 211. Paciaroni M., Bogousslavsky J. Primary and secondary prevention of ischemic stroke. Eur Neurol. 2010;63(5):267-278. 212. Parsons M.W., Barber P.A., Desmond P.M. et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol. 2002; 52: 20–28. 213. Patton N., Aslam T., Macgillivray T. et al. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J Anat. 2005; 206(4): 319–348. 214. Paultre F., Mosca L. Association of blood pressure indices and stroke mortality in isolated systolic hypertension. Stroke 2005; 36: 1288–1290. 155 215. Paulus W.J., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4): 263-271. 216. Podolecki T.S., Lenarczyk R., Kowalczyk J. et al. The incidence and risk factors of stroke in patients with acute myocardial infarction treated invasively and concomitant impaired renal function. Cardiol J. 2013 217. Polidori M.C., Frei B., Cherubini A. et al. Increased plasma levels of lipid hydroperoxydes in patients with ischemic stroke. Free Radic. Biol. Med. 1998; 25:561– 567. 218. Potashkin J.A., Meredith G.E. The role of oxidative stress in the dysregulation of gene expression and protein metabolism in neurodegenerative disease. Antioxid. Redox. Signal., 2006, 8(1-2):144-151. 219. Prencipe M., Culasso F., Rasura M. et al. Long-term prognosis after a minor stroke. 10- year mortality and mayor stroke recurrence rates in a hospital-based cohort. Stroke 1998; 29: 126–132. 220. Pulsinelli W.A., Waldman S., Rawlinson D., Plum F. Moderate hyperglycemia augments ischemic brain damage: a neuropathologic study in the rat. Neurology. 1982; 32: 1239–1246. 221. Ranta A. Transient ischaemic attack and stroke risk: pilot of a primary care electronic decision support tool. J Prim Health Care. 2013; 5(2): 138-140. 222. Rodrigo R., Fernández-Gajardo R., Gutiérrez R. et al. Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke: novel therapeutic opportunities. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013; 12(5): 698-714. 223. Rothwell P.M., Warlow C.P. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short. Neurology. 2005; 64(5): 817-820. 224. Sacco R.L., Wolf P.A., Kannel W.B., McNamara P.M. Survival and recurrence following stroke. The Framingham Study. Stroke 1982;13:290–295. 225. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003; 107: 2864–2869. 226. Safar M.E. Peripheral pulse pressure, large arteries, and microvessels. Hypertension 2004; 44: 121–122. 227. Sarraj A., Albright K., Barreto A.D. et al. Optimizing prediction scores for poor outcome after intra-arterial therapy in anterior circulation acute ischemic stroke. Stroke. 2013; 44(12): 3324-3330. 228. Schmidt M., Jacobsen J.B., Johnsen S.P. et al. Eighteen-year trends in stroke mortality and the prognostic influence of comorbidity. Neurology. 2014; 82(4): 340-350. 156 229. Schulz U.G., Rothwell P.M. Differences in vascular risk factors between etiological subtypes of ischemic stroke: importance of population-based studies. // Stroke. – 2003. – №34(8). – Р. 2050-2059. 230. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. – 1991. – №265. – Р. 3255–3264. 231. Simonyi A., Wang Q., Miller R.L. et al. Polyphenols in cerebral ischemia: novel targets for neuroprotection // Mol. Neurobiol. – 2005. – №31(1-3). – Р.135-147. 232. Snozzi P., Blank P.R., Szucs T.D. Stroke in Switzerland: Social Determinants of Treatment Access and Cost of Illness. // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013 233. Spranger M., Krempien S., Schwab S. et al. Superoxide dismutase activity in serum of patients with acute cerebral ischemic injury. Correlation with clinical course and infarct size // Stroke. – 1997. – №28. – Р. 2425– 2428. 234. Stead L.G., Gilmore R.M., Bellolio M.F. et al. Hyperglycemia as an independent predictor of worse outcome in non-diabetic patients presenting with acute ischemic stroke // Neurocrit Care. – 2009. – №10(2). – Р. 181-186. 235. Stead L.G., Gilmore R.M., Decker W.W. et al. Initial emergency department blood pressure as predictor of survival after acute ischemic stroke // Neurology. – 2005. – №65. – Р.1179–1183. 236. Stiles M.C., Seaquist E.R. Cerebral structural and functional changes in type 1 diabetes // Minerva Med. – 2010. – №101(2). – Р.105–114. 237. Stollberger C., Exner I., Finsterer J. et al. Stroke in diabetic and non-diabetic patients: course and prognostic value of admission serum glucose // Ann Med. – 2005. – №37. – Р.357– 364. 238. Strand T., Marklund S.L. Release of superoxide dismutase into cerebrospinal fluid as a marker of brain lesion in acute cerebral infarction // Stroke. – 1992. - №23. – Р.515–518. 239. Strunets A., Mirza M., Sra J., Jahangir A. Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: safety issues in the elderly. // Expert Rev Clin Pharmacol. – 2013. – №6(6). – Р. 677-689. 240. Sundquist K., Li X. Type 1 diabetes as a risk factor for stroke in men and women aged 15–49: a nationwide study from Sweden // Diabet Med. – 2006. - №23(11). – Р.1261–1267. 241. Sweeney M.I., Yager J.Y., Walz W., Juurlink B.H. Cellular mechanisms involved in brain ischemia // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 1995. – №73(11). – Р. 1525-1535. 242. Taylor A.W., Price K., Gill T.K. et al. Multimorbidity – not just an older person’s issue. Result from an Australian biomedical study // BMC Public Health. – 2010. – №10. – Р.718. 157 243. Teale E.A., Munyombwe T.M., Young J.B. Scaling properties of the subjective index of physical and social outcome after stroke in a study population unselected by age. // Arch Phys Med Rehabil. – 2013. – №94(12). – Р.2448-2455. 244. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, World Health Organization, 2008. 245. Thomalla G.J., Kucinski T., Schoder V. et al. Prediction of malignant middle cerebral artery infarction by early perfusion- and diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Stroke. – 2003. – №34. – Р.1892–1899. 246. Tomassoni D., Bellagamba G., Postacchini D. et al. Cerebrovascular and brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats with streptozotocin-induced diabetes // Clin Exp Hypertens. – 2004. - №26(4). – Р. 305–321. 247. Tsivgoulis G., Spengos K., Zakopoulos N. et al. Twenty-four-hour pulse pressure predicts long-term recurrence in acute stroke patients // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2005. - №76. – Р. 1360–1365. 248. Valderas J.M., Starfield B., Sibbald B. et al. Defining comorbidity: Implications for understanding health and health services// Ann Fam Med. – 2009. - №7. – Р.357-363. 249. Van Bortel LMAB, Struijker-Boudier HAJ, Safar M.E. Pulse pressure, arterial stiffness and drug treatment of hypertension // Hypertension. – 2001. - №38. – Р.914–921. 250. Vemmos K.N., Tsivgoulis G., Spengos K. et al. Pulse pressure in acute stroke is an independent predictor of longterm mortality // Cerebrovasc Dis. – 2004. – №18. – Р.30–36. 251. Wahlgren N., Ahmed N., Eriksson N. et al., for the SITSMOST Investigators: Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomised controlled trials: SITSMOST // Stroke. – 2008. – №39. – Р.3316– 3322. 252. Wang C., Ko H.S., Thomas B et al. Stress-induced alterations in parkin solubility promote parkin aggregation and compromise parkin's protective function // Hum. Mol. Genet. – 2005. - №14(24). – Р. 3885-3897. 253. Wang L.Y., Xu J., Wang Y.L. et al. Effects of poststroke hypertension and hyperglycemia on functional outcomes in stroke patients without history of hypertension or diabetes. // CNS Neurosci Ther. – 2012. - №18(11). – Р.942-944. 254. Wang Q., Tompkins K.D., Simonyi A. et al. Apocynin protects against global cerebral ischemia-reperfusion-induced oxidative stress and injury in the gerbil hippocampus. Brain Res. – 2006. - №1090(1). – Р.182-189. 255. Wang Y., Lim L.L., Levi C. et al. A prognostic index for 30-day mortality after stroke // J Clin Epidemiol. – 2001. - №54. – Р. 766–773. 158 256. Weimar C., Konig I.R., Kraywinkel K. et al. Age and National Institutes of Health Stroke Scale Score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia: development and external validation of prognostic models // Stroke. – 2004. – №35. – Р. 158– 162. 257. Weinberger J.M. Evolving therapeutic approaches to treating acute ischemic stroke // J. Neurol. Sci. – 2006. – №249(2). – Р.101-109. 258. Weitzman D., Goldbourt U. The significance of various blood pressure indices for longterm stroke, coronary heart disease and all cause mortality in men. The Israeli Ischemic Heart Disease Study // Stroke. – 2006. – 37. – Р.358– 363. 259. Wikipedia, the free encyclopedia: Comorbidity, 1-14. http://en.wikipedia.org/wiki/Comorbidity 260. Williams L.S., Rotich J., Qi R. et al. Effects of admission hyperglycemia on mortality and costs in acute ischemic stroke // Neurology. – 2002. – 59. – Р.67–71. 261. Wolff J.L., Starfield B., Anderson G. Prevalence, expenditures, and complicationsof multiple chronic conditions in elderly // Arch Intern Med. – 2002. – №162. – Р. 2269-2276. 262. Wong A.A., Davis J.P., Schluter P.J. et al. The time course and determinants of blood pressure within the first 48 h after ischemic stroke // Cerebrovasc Dis. – 2007. – №24. – Р.426– 433. 263. World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. Geneva, World Health Organization, 2002. 264. Yoshida H., Yanai H., Namiki Y. et al. Neuroprotective effects of edaravone: a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury // CNS. Drug Rev. – 2006. – №12(1). – Р.9-20. 265. Zeevalk G.D., Bernard L.P., Song C. et al. Mitochondrial inhibition and oxidative stress: reciprocating players in neurodegeneration // Antioxid. Redox. Signal. – 2005. – №7(9-10). – Р. 1117-1139. 266. Zoppini G., Verlato G., Zamboni C. et al. Pulse pressure and mortality from cerebrovascular diseases in type 2 diabetic patients: The Verona Diabetes Study // Cerebrovasc Dis. – 2007. – №23. – Р.20–26. 267. Zuliani G., Cherubini A., Ranzini M. et al. Risk factors for short-term mortality in older subjects with acute ischemic stroke // Gerontology. – 2006. –№52. – Р.231–236. 159
