Полная версия (в формате Adobe Acrobat)

ВЕСТНИК
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО
УНИВЕРСИТЕТА
СЕРИЯ 11
ВЫПУСК 2
МЕДИЦИНА
ИЮНЬ
2009
Научно-теоретический журнал
Издается с августа 1946 года
СОДЕРЖАНИЕ
Профессор Иван Данилович Косачев (к 70-летию со дня рождения)..................................................................... 3
Внутренние болезни
Мануленко В. В., Шишкин А. Н., Мазуренко С. О. Клинические особенности развития остеопатии
у больных сахарным диабетом 2-го типа ............................................................................................................ 3
Гуревич Т. С., Цветнова Л. Д., Голуб Я. В. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
у спортсменов ...................................................................................................................................................... 14
Шункевич Т. Н., Обрезан А. Г., Юрченко Е. В., Рындин Р. А. Основные механизмы, приводящие
к формированию субъективно неманифестированной гипертонической болезни ....................................... 21
Муджикова О. М., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа ..... 35
Огарков О. Б., Костюнин К. Ю., Гутникова М. Ю., Цинзерлинг В. А. Влияние полиморфизма
–2518 А/G гена моноцитарного хемотаксического белка 1 типа (MCP-1) на морфологические
проявления хронического гастрита ................................................................................................................... 48
Симаненков В. И., Суворов А. Н., Соловьева О. И. Возможности пробиотической терапии
при неспецифическом язвенном колите ............................................................................................................ 54
Арчакова Л. И., Кноринг Б. Е., Павлова М. В., Смирнов М. Н. Иммуногенетический профиль больных
туберкулезом легких и возможности совершенствования терапии................................................................ 61
Хирургия
Щербук Ю. А., Волчков В. А., Боровских Н. А. Послеоперационная аналгезия (обзор) ...................................... 67
Горбачева О. С. Результаты лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы ........................ 80
Шульга А. Ф., Губочкин Е. С., Покалюхин С. Н., Соловейчик А. С., Ушверидзе Д. Г., Протасов А. А.,
Варзин С. А., Мамсуров М. Э. Результаты лечения острого холецистита в многопрофильном
стационаре............................................................................................................................................................ 87
Репин В. Н., Костылев Л. М., Гудков О. С., Тенсин Д. И. Хирургическая тактика и результаты лечения
гигантских гастродуоденальных язв, осложненных кровотечением.............................................................. 96
Попов Д. Е., Семёнов А. В., Григорян В. В., Лисичкин А. В., Васильев С. В. Хирургическое лечение
кишечной непроходимости у больных обтурирующим раком левых отделов толстой кишки ................. 100
Сулейманов И. М., Есипов В. К. Споробактерин в комплексном лечении больных с синдромом
диабетической стопы ........................................................................................................................................ 108
Красняков В. К., Павлова И. Е., Бубнова Л. Н. Полиморфизм генов тромбоцитов
у доноров крови Санкт-Петербурга ................................................................................................................. 115
Лучевая диагностика
Серебрякова С. В. Место магнитно-резонансной томографии в комплексной дифференциальной
лучевой диагностике образований молочных желез ..................................................................................... 120
Рачковский М. И., Груздева Е. Г., Белобородова Э. И., Белобородова Е. В., Завадовская В. Д.,
Килина О. Ю., Алексеева А. С., Кошевой А. П. Прогностическое значение динамической
гепатобилисцинтиграфии при циррозе печени............................................................................................... 131
ИЗДАТЕЛЬСТВО
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО
УНИВЕРСИТЕТА
Вестник
© Санкт-Петербургского
университета, 2009
Онкология
Васильев А. Г., Хайцев Н. В., Трашков А. П., Реутин М. А. Влияние пола животного и количества
трансплантируемых опухолевых клеток на развитие лимфосаркомы плисса ............................................ 135
Макеева Т. К., Галкин А. А. Методы коррекции трофологического статуса у больных раком желудка
в послеоперационном периоде ......................................................................................................................... 143
Черных А. В. Современные варианты лечения немелкоклеточного рака легкого.............................................. 150
Педиатрия
Тыртова Д. А., Эрман М. В., Тыртова Л. В., Ивашикина Т. М. Остеопороз в детском и подростковом
возрасте: состояние проблемы. Сообщение 1 ................................................................................................ 164
Эрман М. В. , Козловская О. В., Кирюхина Л. В., Ивашикина Т. М., Гаспарянц А. А. Антибактериальная
терапия инфекции мочевой системы у детей ................................................................................................. 178
Акушерство и гинекология
Ли О. А. Оценка эндотелийзависимой вазодилятации у беременных с метаболическим синдромом ............ 183
Инфекционные болезни
Кожухова Е. А. Предикторы неблагоприятного течения острого шигеллеза у взрослых ................................ 193
Экспериментальная медицина
Кучер Е. О., Шевчук М. К., Петров А. Н., Сивак К. В. Влияние алкоголя на лечение амитриптилином
экспериментальной депрессии у крыс, вызванной введением метил-4-фенил-1, 2, 3,
6-тетрагидропиридина (МФТП)....................................................................................................................... 200
Гаскина Т. К., Горчаков В. Н. Морфофункциональная характеристика лимфатического узла
при экспериментальной острой язве желудка ................................................................................................ 206
Рефераты.................................................................................................................................................................. 212
Summaries ................................................................................................................................................................ 219
Сведения об авторах .............................................................................................................................................. 224
Contents .................................................................................................................................................................... 229
Подписано в печать 19.06.2008. Формат 70×100 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.
Усл. печ. л. 10,0. Уч.-изд. л. 15,6. Тираж 500 экз. Заказ №
Адрес редакции: 199004. С.-Петербург, 6-я линия В. О., д. 11/21, комн. 319.
Тел. 325-26-04, тел./факс 328-44-22; E-mail: vestnik6@rambler.ru; http://vesty.unipress.ru
Типография Издательства СПбГУ.
199061. С.-Петербург, Средний пр., 41.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ПРОФЕССОР ИВАН ДАНИЛОВИЧ КОСАЧЕВ
(К 70-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ)
25 июля 2009 г. исполняется 70 лет со дня рождения и 47 лет с начала врачебной, научной и педагогической деятельности профессора кафедры общей хирургии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова
Ивана Даниловича Косачева, видного отечественного
военно-полевого хирурга, педагога и общественного
деятеля, Изобретателя СССР, pаслуженного врача
Российской Федерации, pаслуженного врача Узбекской ССР, доктора медицинских наук, профессора,
академика Международной академии информатизации,
полковника медицинской службы в отставке.
И. Д. Косачев родился 25 июля 1939 г.
в дер. Акушки Горецкого района Могилевской области
Белорусской ССР, здесь окончил 10 классов средней
школы. В 1956 г. поступил в Военно-медицинскую академию имени С. М. Кирова в Ленинграде и в 1962 г. ее окончил. После окончания академии
в течение шести лет служил в Дальневосточном военном округе в должности врача ракетного
батальона (2 года), а затем — в должности начальника хирургического отделения лазарета
(4 года). После поступления в адъюнктуру при кафедре общей хирургии в 1968 г. вся его
дальнейшая служба неразрывно связана с Вооруженными Силами и Военно-медицинской
академией. И. Д. Косачев прошел путь от адъюнкта до заместителя начальника Военномедицинской академии по лечебной работе — начальника клинического отдела.
Уже на 2-м курсе академии И. Д. Косачев проявил большой интерес к хирургии. Под руководством начальника кафедры общей хирургии — ученика В. А. Оппеля,
фронтового хирурга в годы Великой Отечественной войны профессора Виталия Ильича
Попова им были выполнены первые научные работы по гомотрансплантации кожи. Будучи
ближайшим учеником профессора Михаила Ивановича Лыткина, адъюнкт И. Д. Косачев в 1971 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «Применение морфоциклина
и олеморфоциклина при лечении костных и костно-суставных панарициев». Итогом этой
работы явились признанные во всей стране монография «Панариций» (1975) и методика
лечения осложненных и глубоких форм панариция способом регионарной внутривенной
инфузии антибиотиков под манжетами.
В 1974–1976 гг. И. Д. Косачев успешно выполнил правительственное задание в должности врача-хирурга и научного исследователя в составе XX Советской антарктической экспедиции (зимовка на антарктической станции «Ленинградская»). Им осуществлен и опубликован
ряд научных работ, посвященных адаптации полярников в условиях Антарктиды и различных
климатических поясов при следовании морем на шестой континент и обратно.
Докторская диссертация И. Д. Косачева, посвященная вопросам военнополевой хирургии, боевым комбинированным поражениям, была защищена в 1983 г.
Предшествовавшая этому активная научно-исследовательская и практическая работа
3
по военно-медицинской тематике обеспечила высокую профессиональную подготовку
будущему армейскому хирургу 40-й армии в Республике Афганистан. В период боевых
действий с декабря 1983 по май 1986 г. проявился его незаурядный талант организатора,
военно-полевого хирурга и педагога.
В этот период И. Д. Косачевым была создана и внедрена эффективная система
двухэтапной эвакуации раненых, что оказалось наиболее выгодным в условиях горнопустынной местности и жаркого климата. С поля боя и из «гнезд раненых» пострадавшие
доставлялись вертолетами непосредственно в ОМедБ и военные госпитали (этап квалифицированной хирургической помощи), затем, после оказания хирургической помощи,
эвакуировались вертолетами или самолетами в армейский госпиталь на этап специализированной помощи.
Изучение главным хирургом 40-й армии интенсивности одномоментного поступления
раненых в различные лечебные учреждения показало ее значительную неравномерность.
Многие раненые доставлялись в ближайшие лечебные учреждения, в районе которых проводились боевые операции, поэтому именно сюда армейский хирург направлял и сам возглавлял хирургическую группу усиления, формировавшуюся за счет сил и средств армейского
госпиталя. Нештатные группы усиления во время боевых операций использовались вплоть
до вывода войск из Афганистана, что значительно улучшило результаты лечения раненых.
По указанию армейского хирурга с 1984 г. при медицинской сортировке так
называемую группу «безнадежных» раненых (с тяжелыми ранениями, обширными разрушениями органов и тканей, как правило, несовместимых с жизнью) разделили на два
потока — один направлялся в операционную в первую очередь, а второй — в отделение
интенсивной терапии и реанимации также в первую очередь. Анализ показал, что в Афганистане 52 % раненых из группы «безнадежных» удалось сохранить жизнь. Такой подход
реален исключительно при небольшом потоке раненых (как правило, в локальных войнах
и вооруженных конфликтах).
По предложению И. Д. Косачева в штат инфекционного госпиталя было введено
отделение интенсивной терапии и реанимации с должностями врача-хирурга и операционной медицинской сестры, организован в этом отделении операционно-перевязочный
блок для лечения хирургических осложнений у инфекционных больных (брюшной тиф,
амебиаз, гепатит, малярия). Только это нововведение позволило сократить число хирургических осложнений брюшного тифа в 3,6 раза, а летальность — в 2,5 раза.
И. Д. Косачев впервые выделил проблему взрывных поражений в связи с широким
использованием душманами различных современных взрывных устройств иностранного
производства. В 40-й армии в 1985 г. минно-взрывные поражения в структуре ранений
и травм составили 25 %, что дало основание назвать боевые действия в Афганистане «минной
войной», поскольку такого массового применения минных боеприпасов в военной истории
ранее не наблюдалось. Он разработал оригинальную классификацию взрывных поражений,
что отражено в его фундаментальной монографии «Взрывные поражения» (1986).
В Афганистане И. Д. Косачев лично осмотрел несколько тысяч раненых и выполнил
множество сложных хирургических вмешательств; разработал и внедрил свыше 50 новых
методов диагностики и лечения раненых и больных.
При армейском госпитале организовал интернатуру и создал учебно-методический
центр по подготовке военно-полевых хирургов. Под его руководством на территории
Афганистана прошли обучение свыше 150 специалистов-хирургов. Важное значение для
стандартизации и унификации алгоритма оказания хирургической помощи в 40-й армии
4
имело опубликование «Указаний армейского хирурга» и нескольких десятков методических пособий, подготовленных И. Д. Косачевым. Существенную роль в повышении
эффективности хирургической службы играли и регулярно проводимые им в 40-й армии
научно-практические конференции хирургов с изданием сборников трудов.
Талант организатора и военно-полевого хирурга И. Д. Косачева, его блестящая военная и профессиональная подготовка, высокие человеческие качества обеспечили на афганском театре военных действий значительное увеличение числа возвращенных раненых
в строй и сокращение летальности в два раза по сравнению с предыдущими годами. Опыт
профессора И. Д. Косачева в современных условиях еще раз доказал правильность мнения
Н. И. Пирогова: «Если врач…, при массовом поступлении раненых, не предложит себе
главной целью прежде всего действовать административно, а потом уже врачебно, то он
совсем растеряется и ни голова его, ни руки не окажут помощи…» В боевых условиях
большое значение имела продуманная кадровая политика армейского хирурга и его умение
наладить взаимодействие с различными службами 40-й армии и медицинской администрацией армейского, окружного и центрального уровней. Задачи, стоявшие перед армейскими
хирургами 40-й армии, располагавшейся на огромной территории и имевшей большие
людские и материальные ресурсы, можно приравнять к задачам, решаемым в период фронтовых операций Великой Отечественной войны. Их ответственность за жизни раненых
и объем работы были не меньшими, чем у таких известных фронтовых хирургов Великой
Отечественной войны, как М. Н. Ахутин, Н. Н. Еланский, В. И. Попов и др.
И. Д. Косачев — мужественный и бесстрашный человек: за 2,5 года пребывания
в своей должности армейского хирурга он многократно пересекал территорию Афганистана, посещая госпиталя, отдельные медицинские батальоны и передовые этапы оказания
медицинской помощи непосредственно в местах боевых действий, при этом находясь под
огнем или прицелом противника.
После возвращения из Афганистана И. Д. Косачев в течение 2-х лет был заместителем начальника кафедры общей хирургии Военно-медицинской академии, проводил
большую учебную, лечебную и научно-методическую работу, а в 1988 г. был назначен
заместителем начальника Военно-медицинской академии по лечебной работе — начальником клинического отдела.
Результатом активной и целенаправленной работы И. Д. Косачева в этой должности явилось создание новых лечебно-диагностических центров и отделений в академии:
миелотрансплантации, стерилизации и дезинфекции, экстракорпоральной детоксикации,
неотложных лабораторных и рентгенологических исследований. По его инициативе
и непосредственном участии при Военно-медицинской академии создано медицинское
училище по подготовке и усовершенствованию медицинских сестер (1991). Он принял
непосредственное активное участие в создании в Военно-медицинской академии медицинского отряда быстрого реагирования на экстремальные ситуации.
Боевой опыт И. Д. Косачева пригодился в декабре 1988 г., когда он возглавил специализированный медицинский отряд академии из 70 сотрудников и организовал оказание
хирургической помощи пострадавшим при землетрясении в Армянской ССР (Спитак,
Ленинакан, Ереван).
На всех занимаемых должностях И. Д. Косачева отличали доброжелательность
к коллегам и подчиненным, добросовестность, обязательность, честность и неподкупность, высокая работоспособность и профессиональная грамотность, преданность своему
народу. И. Д. Косачев является образцом русского офицера.
5
После ухода с военной службы в отставку в 1995 г. И. Д. Косачев был избран профессором кафедры общей хирургии Военно-медицинской академии, где плодотворно
трудится и в настоящее время. С 1995 г. он является ответственным за отбор и подготовку
врачей-интернов Военно-медицинской академии по специальности «Хирургия». Непосредственно сам готовит интернов-хирургов по разработанным им учебной программе
и учебно-методическому пособию с программой компьютерного тестирования.
И. Д. Косачев активно занимается общественной деятельностью, состоял членом
секции Государственного комитета науки и техники по применению лазеров в медицине,
в Военно-медицинской академии являлся председателем проблемной комиссии по переливанию крови и ее компонентов, членом проблемной комиссии «Боевая патология».
Является членом Хирургического общества Н. И. Пирогова. С 1989 г. по настоящее время
профессор И. Д. Косачев входит в состав специализированного хирургического совета
по присуждению ученых степеней. Является членом президиума организации ветеранов
ВМедА, членом редколлегии журнала «Донозология».
Профессор И. Д. Косачев — высококвалифицированный хирург, организатор, ученый
и педагог. Он является автором свыше 400 научных работ и 200 рационализаторских предложений, в том числе 7 монографий, 7 изобретений, 13 глав в учебниках и медицинских
руководствах, более 60 учебно-методических пособий. Его научные работы посвящены
актуальным проблемам общей и военно-полевой хирургии, истории отечественной хирургии, им широко освещены вопросы гнойной хирургии и боевой хирургической травмы.
Под его научным руководством выполнено 9 диссертационных исследований.
И. Д. Косачев награжден орденом Ленина, орденом Трудового Красного Знамени,
орденом Красной Звезды, Золотой медалью Н. И. Пирогова, орденом «За обустройство
земли Российской» 2-й степени и др.
В День 70-летнего Юбилея мы, его ученики, коллеги, бывшие пациенты, соратники, друзья, желаем Ивану Даниловичу Косачеву, нашему выдающемуся современнику,
крепкого здоровья, семейного благополучия, творческих успехов во врачебной, научной
и педагогической работе.
Профессор кафедры хирургии Медицинского факультета
Санкт-Петербургского государственного университета
полковник медицинской службы запаса С. А. Варзин
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.7:616.37
В. В. Мануленко, А. Н. Шишкин, С. О. Мазуренко
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПАТИИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Сахарный диабет — одна из важнейших проблем клинической эндокринологии, о чем
свидетельствуют его распространенность и изменения во всех органах и системах. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) количество больных сахарным диабетом (СД) к 2025 г. в развитых странах увеличится на 41 % (с 51 млн до 72 млн человек).
В глобальном масштабе рост числа больных СД составит 122 % — со 135 млн до 300 млн
человек [1]. Среди всех смертных случаев в мире на долю СД приходится 1,4 % [2]. Совершенствование методов лечения больных СД способствовало увеличению продолжительности их жизни и, следовательно, повышению частоты поздних осложнений. Именно они
определяют качество жизни, а нередко и жизненный прогноз у таких пациентов [3]. Сахарный
диабет характеризуется появлением острых и хронических осложнений, различающихся
по скорости развития и тяжести. Как правило, они неблагоприятно влияют на качество жизни
больного и приводят к значительно более ранней инвалидности и смерти [4, 5].
В последнее время в группу хронических осложнений СД все чаще включают патологическое изменение костной ткани [6]. Убедительные данные свидетельствуют о том, что
при СД имеется тенденция к снижению костной массы и изменению микроархитектоники
костной ткани. Процесс, сопровождающийся снижением костной плотности, ведет к повышению риска развития переломов. При этом неадекватную «пиковую» костную массу можно
рассматривать в качестве важной детерминанты остеопороза. Имеющиеся данные указывают
на то, что у больных СД 1-го типа с детского возраста «пиковая» костная масса значительно
меньше, чем у здоровых лиц, и, следовательно, они имеют низкую «стартовую точку», от которой начинается обусловленная возрастными изменениями потеря костного вещества [7, 8].
Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением
массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Это определение
сформулировано на международных конференциях по остеопорозу (ОП) в Копенгагене
(1990 г.) и Гонконге (1993 г.) и является в настоящее время общепринятым. Остеопороз — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета, частота
которого повышается с возрастом. Согласно данным ВОЗ, проблемы ОП как причины
инвалидизации и смертности больных от переломов костей (особенно проксимальных
© В. В. Мануленко, А. Н. Шишкин, С. О. Мазуренко, 2009
7
отделов бедренных костей) занимают четвертое место среди неинфекционных заболеваний,
уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному
диабету [9–11]. Это обусловлено широкой распространенностью ОП, его многофакторной
природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения.
Наиболее характерными переломами при остеопорозе являются переломы проксимальных отделов бедра, тел позвонков и дистальных отделов костей предплечья, хотя
могут встречаться переломы любой локализации. Переломы костей в старших возрастных
группах значительно чаще имеют место у женщин. Более половины всех переломов костей
среди взрослых может быть связано с остеопорозом [12, 13].
Патофизиологические аспекты развития остеопороза у больных СД до конца
не изучены. Тем не менее многофакторную природу данного осложнения можно считать
установленной. В несколько упрощенном виде метаболизм костной ткани можно представить 5 основными формами [14–17]: недостаточность образования костной ткани; повышенное ее разрушение; сочетание уменьшенного образования с увеличенным разрушением;
одновременное, но неодинаково повышенное образование и разрушение костной ткани;
сочетание особенно уменьшенного образования с уменьшенной резорбцией [18].
Определенное и немаловажное значение имеют лабораторные методы исследования,
хотя ни один из них в отдельности не коррелирует с плотностью костной ткани [19].
Биохимические маркёры костного метаболизма исследуют для оценки скорости протекания процессов костного ремоделирования и диагностики ОП с высоким или низким
темпом костного обмена либо разобщенности или дисбаланса его составляющих костной
резорбции и костеобразования [20]. К маркёрам костеобразования относят активность
общей щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента, остеокальцин (глапротеин, синтезируемый остеобластами), пропептид человеческого коллагена 1-го типа.
Золотым стандартом среди маркёров костеобразования в настоящее время признают исследование остеокальцина [21–23]: паратгормон; остеокальцин (ОК); щелочная фосфатаза
(ЩФ); витамин D и его метаболиты; кальцитонин (КТ) [24, 25].
В диагностике остеопороза золотым стандартом является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание
костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме; аксиальная компьютерная томография
измеряет минеральную плотность костной ткани (MПKT) поясничных позвонков, разделяя трабекулярные и кортикальные костные структуры, измеряя объемные показатели
в г/см3 [26, 27]. Стандартными (автоматическими) программами для DEXA-денситометров
являются программы для поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, костей
предплечья и программа «все тело». Наряду с абсолютными показателями плотности
кости в г/см3 исследуемого участка в результатах денситометрии автоматически вычисляется Z-критерий в процентах от половозрастной популяционной нормы и в величинах
стандартного отклонения от нее (SD). Также рассчитывается и Т-критерий — в процентах
или величинах SD от пиковой костной массы лиц соответствующего пола. По Т-критерию
оценивается выраженность остеопении или остеопороз по рекомендациям ВОЗ. В данном
случае термином «остеопения» обозначается доклиническая стадия ОП [28].
Материалы и методы исследования. Нами было обследовано 40 пациентов,
35 женщин и 5 мужчин, больных СД 2-го типа. Критериями включения являлись: отсутствие тяжелых соматических заболеваний — ХПН, выраженной анемии, дыхательной
недостаточности, указаний в анамнезе на наличие инсульта, инфаркта и др. Также были
8
исключены лица с протеинурической стадией нефропатии и пролиферативной ретинопатией. В период обследования больные не получали лекарственных препаратов,
способных влиять на состояние плотности костной ткани. Длительность СД составляла
14,10 ± 1,64 года, средней возраст — 52,89 ± 3,63 года.
Обязательный объем диагностических исследований соответствовал методическим рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и включал в себя клинические анализы
крови и мочи, биохимическое исследование крови, инструментальные методы исследования — измерение артерииального давления (АД) по методу Короткова, ЭКГ, рентгенографию
грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек. Все пациенты были осмотрены окулистом
и неврологом с целью выявления симптомов ретинопатии и нейропатии. Подробно изучался
анамнез заболевания, особенности течения, возраст, когда дебютировал СД. Ретроспективно
оценивалась степень компенсации СД, наличие острых осложнений СД — кетоацидоза,
гипогликемических состояний. Наряду с типичной для СД симптоматикой активно выявлялись жалобы со стороны костной системы. Уделялось внимание образу жизни пациентов — соблюдению предписанного эндокринологом режима лечения, особенностям питания,
физической активности, наличию вредных привычек, факторов остеопороза.
При изучении анамнеза заболевания выявились такие особенности, как возраст,
когда манифестировал СД, соблюдение режима лечения (в представлении самого пациента), отягощенность семейного анамнеза по СД, остеопорозу, наличие вредных привычек — курение, злоупотребление алкоголем. Осложнения СД встречались: диабетическая
полинейропатия — в 100 % случаев; диабетическая ретинопатия — 37,5 %. Из 35 женщин,
представленных в этой группе, 3 (8,5 %) человека имели в анамнезе раннюю менопаузу,
2 (5,7 %) — нарушение менструального цикла.
Больные получали терапию сахароснижающими препаратами либо комбинированную терапию: инсулинотерапия и таблетированная терапия. При оценке особенностей течения заболевания мы пытались в первую очередь выяснить отношение пациентов к своему
заболеванию, соблюдение режима лечения, своевременность прохождения рекомендованного обследования окулиста, невролога, специалиста по диабетической стопе (подиатра),
возможность самоконтроля (наличие глюкометра), ведение дневника самоконтроля.
Нас интересовал уровень гликемии, который пациенты считали для себя нормальным, частота гипогликемических реакций, чувствительность к гипогликемиям.
Потерю костной ткани определяли методом двухэнергетической рентгенологической
абсорбциометрии с использованием ДРА (аппарат QDR-4500 Elite фирмы Hologic, USA)
в Центре диагностики и лечения остеопороза ЦМСЧ № 122. Исследование выполняли
в трех стандартных отделах скелета (поясничный отдел позвоночника, проксимальный
отдел бедра, предплечье). Оценивали минеральную плотность костей поясничного отдела
L1–L4 позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела
предплечья. Для статистической обработки полученных данных применяли программу
прикладного статистического анализа «StatSoft Statistica v.6».
Результаты исследования. Выявлено, что отношение к заболеванию у пациентов
было различным. Только 15 (37,5 %) пациентов с СД 2-го типа считали для себя необходимым сохранять те показатели, которые по современным представлениям отвечают
критериям компенсации (5,0–6,0 ммоль/л натощак и до 7,8 ммоль/л после еды). Они систематически контролировали гликемию, наблюдались у эндокринолога, полностью владели
методом самоконтроля, посещали «Школу диабет». Неотложные состояния у этих больных
развивались редко. Остальные пациенты не придерживались строгого режима лечения,
9
о компенсации СД судили по самочувствию, редко посещали эндокринолога. Гликемию
натощак 8–10 ммоль/л они считали вполне удовлетворительной. В этой подгруппе наиболее
часто наблюдались кетоацидоз, гипогликемия, экстренные госпитализации в стационар.
Компенсация СД составляла — гликированный гемоглобин 7,5 ± 0,22 %.
При изучении наследственности выявлена высокая частота отягощенности семейного анамнеза по СД и ОП у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Наличие вредных привычек — курение, употребление спиртного — отмечалось
с одинаковой частотой: 5 пациентов были курильщиками — 12,5 %, 5 пациентов употребляли алкоголь — 12,5 %.
Результаты биохимического обследования данной группы пациентов включало
определение липидного спектра и состояния фосфорно-кальциевого обмена. Для липидного обмена получены следующие данные: общий холестерин — 5,81 ± 0,5 ммоль/л;
липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — 1,52 ± 0,02 ммоль/л; липопротеиды высокой
плотности (ЛПВП) — 1,78 ± 0,03 ммоль/л; триглицериды — 1,12 ± 0,02 ммоль/л; коэффициент атерогенности — 1,87 ± 0,04 ммоль/л. Помимо определения в биохимическом
анализе общего кальция, фосфора и щелочной фосфатазы (табл. 1) у пациентов определялся
уровень паратгормона и остеокальцина (табл. 2).
Таблица 1
Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 40)
Показатель
Общий кальций, ммоль/л
Фосфор, ммоль/л
Щелочная фосфатаза, ЕД/л
Результат исследования
2,33 ± 0,03
1,19 ± 0,04
139,7 ± 0,04
Норма
2,05–2,54
0,87–1,45
98–279
Таблица 2
Показатели паратгормона, остеокальцина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 40)
Показатель
Паратгормон, пг/мл
Остеокальцин, нг/мл
Результат исследования
49,32 ± 2,7
19,92 ± 0,8
Норма
15–65
11–32
Нарушений функции щитовидной железы у данной группы пациентов не было выявлено. Показатели гормона фона: ТТГ — 2,470,1 мкМЕ/мл; общий Т4 — 107,31±1,5 пмоль/л;
общий Т3 — 3,93±0,58 пмоль/л. У всех пациентов, вошедших в исследование, в трех отделах
скелета выраженность дефицита минеральной плотности костной ткани (пропорции остеопении: –2,5 < T < –1,0 и остеопороз –Т < 2,5) отмечается у 26 больных (65 %). При этом доля
больных с поставленным диагнозом остеопороза (Т < –2,5) составляла 25 % — 16 человек
(табл. 3). Наблюдалась неравномерная выраженность дефицита минеральной плотности костной ткани в различных отделах скелета. Наиболее часто остеопороз встречался
в поясничном отделе позвоночника — 24 пациента (89 %); далее следует проксимальный
отдел бедра — 18 (66,7 %) и реже всего остеопороз выявлялся в дистальном отделе предплечья — 9 пациентов (33,3 %) (табл. 4). Наиболее характерным было изменение минеральной плотности ткани во всех стандартных отделах (поясничный отдел позвоночника,
проксимальный отдел бедра, предплечье) — у 15 больных (55,5 %) либо в двух стандартных
10
точках — в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, значительно
реже в поясничном отделе позвоночника и предплечьи — у 8 больных (29,7 %) и только
у 4 пациентов (14,8 %) изменения встречались лишь в одном стандартном отделе скелета — у данной группы больных это был поясничный отдел позвоночника (табл. 5).
Таблица 3
Частота развития изменений минеральной плотности костной ткани
у наблюдаемых больных (n=40)
Показатель
Норма (Т < –1)
Остеопения (T от –1 до –2,5)
Остеопороз (Т < –2,5)
Результаты обследования
14 (35 %)
16 (40 %)
10 (25 %)
Таблица 4
Результаты денситометрического исследования у наблюдаемых больных в стандартных точках
(позвоночник, бедро, предплечье) (n = 40)
Стандартный отдел исследования
Поясничный отдел позвоночника
Проксимальный отдел бедра
Предплечье
Количество пациентов (%) с изменением Т < –1,0
24 (88,9 %)
17 (62,9 %)
10 (37 %)
Таблица 5
Распространенность изменений плотности костной ткани
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 40)
Показатель
Изменения в трех стандартных отделах
Изменения в двух стандартных отделах
Изменения в одном стандартном отделе
Количество пациентов (%) с изменением Т < –1,0
15 (55,5 %)
8 (29,7 %)
4 (14,8 %)
Обсуждение. В настоящем исследовании выполнен анализ данных денситометрии трех
стандартных отделов скелета (поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедра,
дистального отдела предплечья) 40 больных СД 2-го типа. Установлено, что у большинства
пациентов — 26 (65 %) — имеет место дефицит костной ткани (Т < –1,0) во всех изученных
отделах скелета. При этом доля больных с установленным диагнозом остеопороза (Т < –2,5)
составляет 25 % (16 человек). Из трех изучаемых отделов скелета остеопороз у данной группы
больных наиболее часто встречался в поясничном отделе позвоночника — 24 больных (89 %)
и проксимальном отделе бедра — 17 больных (66,7 %). Соответственно частота встречаемости изменения минеральной плотности костной ткани у пациентов с СД 2-го типа колебалась
от 20 до 68 % случаев, что подтверждено в нашем исследовании и представлено в табл. 3.
Нарушение фосфорно-кальциевого обмена возможно на разных этапах развития
заболевания, однако сведения о характере и степени выраженности этих нарушений
немногочисленны и противоречивы. Имеются также указания о выявлении у этих пациентов нормокальциемии и нормофосфоремии [29], что согласуется с полученными нами
результатами (см. табл. 1).
11
Большая роль в регуляции гомеостаза кальция и фосфора принадлежит паратиреоидному
гормону (ПТГ) [30]. Есть данные о повышенной концентрации ПТГ у больных СД, нормализующейся, по мнению ряда исследователей, при адекватной инсулинотерапии [31]. Однако
другие исследователи сообщают как о нормальной концентрации ПТГ, так и о пониженной [32].
В этом плане мы также не получили значимых изменений концентрации ПТГ (см. табл. 3).
Наиболее информативным параметром костеобразования в настоящее время признается уровень остеокальцина в крови. В исследовании T. Miazgowski [33] отмечено
снижение содержания остеокальцина у 28 пациентов с плохо контролируемым СД 2-го
типа, у которых после достижения нормогликемии наблюдалось статистически достоверное повышение этого показателя. В нашем исследовании у 40 пациентов с СД 2-го типа
средний уровень остеокальцина не превышал нормальных значений (см. табл. 2). Содержание остеокальцина в крови при различной степени компенсации СД практически как
не различалось между собой, так и не отличалось от нормальной величины, что указывает
на достаточный уровень костеобразования у данной группы пациентов. При этом активность ПТГ не менялась (см. табл. 3).
После анализа частоты встречаемости остеопенического синдрома в данной группе
пациентов была исследована степень влияния различных факторов, определяющих МПК
у больных с СД 2-го типа.
Влияние конституциональных факторов на показатели МПК в общей популяции
хорошо изучено. Возраст является наиболее важной детерминантой, определяющей
плотность костной ткани. Период роста и развития, характеризующийся нарастанием
МПК, завершается в 20–25–30 лет достижением пиковой (максимальной) костной массы.
Далее, после 40 лет, начинается постепенное убывание МПК со скорость 1–2 % в год,
что продолжается до глубокой старости. Другие факторы, такие как ранняя менопауза,
аменорея, диета с малым содержанием кальция, заболевания кишечника, подавляющие
кишечную абсорбцию кальция, длительное использование кортикостероидов, наследственность, курение, потребление алкоголя и кофе, малоподвижный образ жизни, низкая
масса тела, возраст, пол, также вносят свою лепту в темпы развития снижения плотности костной массы [34, 35]. В нашем исследовании наибольшее влияние на развитие
остеопороза оказывали не эти факторы, а длительность и компенсация СД 2-го типа.
Таким образом, остеопороз при СД 2-го типа является нередким осложнением,
но не всегда диагностированным. Продолжительность и компенсация СД оказались одним
из самых серьезных факторов, определяющих показатели МПК у данной группы больных.
Возможность развития малообратимых нарушений костной ткани при СД ставит перед
нами необходимость решения вопроса о ранней диагностике изменения костной ткани
и поиска эффективных методов лечения.
Литература
1. Мкртумян А. М. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом // Остеопороз
и остеопатии. 2000. № 1. С. 27–30.
2. Мкртумян А. М. Особенности минерального обмена и костной системы при некоторых эндокринных
заболеваниях: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2000. 290 с.
3. Вартанян К. Ф. Состояние костной ткани при сахарном диабете // Диабетогр. 1997. № 10.
С. 18–20.
4. Diabetes mellitus: Report of a WHO Study Group // WHO Technical Report Series. 1985. N 727.
5. Бахарев И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении // Рус. мед. журн. 2006. № 9.
С. 24–25.
12
6. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). М., 1996. 208 с.
7. Рожинская Л. Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение): Дис. … д-ра мед. наук. М., 2001. 318 с.
8. Михайлов Е. Е., Меньшикова Л. В., Ершова О. Б. Эпидемиология остеопороза и переломов
в России // Матер. Рос. конгр. по остеопорозу. 2003. Окт. 20–22. М., 2003. С. 44. (Прил. к журн. «Остеопороз и остеопатии».)
9. Беневоленская Л. И. Остеопороз и остеопатии. 1998. С. 4–7.
10. Беневоленская Л. И. Остеопороз — актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии.
1998. N 1. С. 4–7.
11. Шишкин А. Н., Мануленко В. В. Диабетическая остеопатия // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11.
2008. Вып. 3. С. 66–75.
12. Ахмедова З. Г. Клинико-патологические особенности изменений костной системы при сахарном
диабете у лиц старших возрастных групп.
13. Чечурин Р. Е., Аметов А. С. Сахарный диабет I типа и остеопороз: Обзор литературы // Остеопороз
и остеопатии. 1999. N 1. С. 2–5.
14. Дедов И. И., Марова Е. И., Рожинская Л. Я. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Метод. пособие для врачей. М., 1999. 62 с.
15. Руденко Э. В. Остеопороз: диагностика, лечение и профилактика. Минск, 2001. 153 с.
16. Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю., Круглова И. В., Богатырева А. О. Снижение минерализации
костной ткани: факторы риска, диагностика и профилактика // Проблемы подросткового возраста (избранные главы) / Под ред. А. А. Баранова, Л. А. Щеплягиной. М., 2003. С. 290–324.
17. Schaerstrom R., Hamfelt A., Soderhjelm L. Parathyroid hormone and calcitonin in diabetes mellitus // Upsala J. Med. Sci. 1986. Vol. 91. N 1. P. 99–101.
18. МcNair P., Christiansen M. S., Madsbad S. e. a. Hypoparathyroidism in diabetes mellitus // Acta Endocrinol. 1981. Vol. 96. P. 81–86.
19. Ермакова И. П., Пронченко И. А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. N 1. С. 24–27.
20. Беневоленская Л. И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза // Cons. Med. 2000.
Т. 2. № 6.
21. Беневоленская Л. И. Руководство по остеопорозу. М., 2003. 524 с.
22. Tomas M. B., Patel M., Marwin S. E., Palestro C. J. The diabetic foot // Brit. J. Radiol. 2000. Vol. 73.
N 868. P. 443–450.
23. Бахарев И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении // Рус. мед. журн. 2006. № 9.
С. 24–25.
24. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., 1995. 300 с.
25. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment or postmenopausal osteoporosis 2001 edition, with selected update for 2003 // Endocr. Ract. 2003. Vol. 9. № 6. P. 544–564.
26. Baran D. T., Faulkner K. G., Genant H. K. e. a. Диагностика и лечение остеопороза: принципы
использования костной денситометрии // Остеопороз и остеопатии. 1998. N 3. С. 10–16.
27. Рахманов А. С., Бакунин А. В. Костная денситометрия в диагностике остеопении // Там же. N 1.
С. 28–45.
28. Auwerx J., Dequeker J., Bouillon R. Mineral metabolism and bone mass at peripheral and axial skeleton
in diabetes mellitus // Diabetes. 1988. Vol. 37. N 1. P. 8–12.
29. МcNair P., Christiansen M. S., Madsbad S. e. a. Hypoparathyroidism in diabetes mellitus // Acta Endocrinol. 1981. Vol. 96. P. 81–86.
30. Балаболкин М. И., Хасанова Э. Р., Мкртумян А. М. О патогенезе диабетической остеопатии // Клинич. медицина. 1988. № 3. С. 86–88.
31. Ремизов О. В. Поражение опорно-двигательной системы у детей, больных сахарным диабетом:
Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1998. C. 22–108.
32. Miazgowski T., Andrysiak F., Mamos E. e. a. The evaluation of bone mineral density and selected markers of
bone turnover in patients with insulin dependent diabetes mellitus // Przegl. Lek. 1997. Vol. 54. N 37/8. P. 533–539.
33. Риггс Б. Л., Мелтон Л. Дж. Остеопороз: Пер. c англ. М.; СПб., 2000. 560 с.
34. Бочков Н. П., Гинтер Е. К., Сергеев А. С. Генетика сахарного диабета: итоги и перспективы исследований // Вестн. АМН СССР. 1989. № 5. С. 17–22.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
13
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.1
Т. С. Гуревич, Л. Д. Цветнова, Я. В. Голуб
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ У СПОРТСМЕНОВ
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
За последнее десятилетие распространенность расстройств сердечно-сосудистой
системы у школьников возросла в 3 раза и выявляется у каждого второго подростка.
Уровень смертности детей различных возрастных групп в России в 2–4 раза выше,
чем в экономически развитых странах [1]. Неблагополучна ситуация и с физическим
развитием детей: отмечено снижение числа имеющих нормальную массу тела и увеличение количества низкорослых ребят. У 30 % юношей и девушек выявляется задержка
полового развития, а 40 % юношей и девушек имеют болезни, которые могут ограничить возможность реализации репродуктивной функции. Показатели психической
болезненности детского населения и подростков в 2 раза выше, чем взрослых, и имеют
неуклонную тенденцию к росту. Структура сердечно-сосудистой патологии в детском
возрасте за последние десятилетия претерпела существенные изменения. Наряду с тем,
что значительно уменьшилась частота ревматических поражений сердца, бактериальных
эндокардитов, увеличился удельный вес нарушений сердечного ритма, артериальной
гипертензии, кардиомиопатий, нейроциркуляторных дистоний. Отмечен ежегодный
рост числа детей с врожденными пороками сердца, метаболическими нарушениями
в миокарде [2].
Большинство случаев смерти детей от болезней системы кровообращения приходится на органические поражения и врожденные пороки сердца и сосудов [3, 4]. Другими
словами, в спорт изначально могут приходить дети и подростки или уже имеющие скрытые патологические состояния и заболевания, или представляющие группы риска по их
возникновению [5]. В связи с этим проблема высокопрофессионального медицинского
обеспечения спорта, включая детский и юношеский, приобретает особую значимость.
Для ее решения необходима максимально информативная в диагностическом плане
процедура медицинского допуска спортсменов к занятиям. На этапе первичного отбора
детей и подростков в спортивные секции важно обеспечить не только оценку состояния
здоровья на момент обследования с позиций реализации ранней диагностики пограничных
состояний, но и прогнозирование с учетом выявленных факторов риска: немолодой возраст
матери, тяжелое течение беременности и родов, наследственная предрасположенность,
осложнения заболеваний, перенесенных ребенком в раннем возрасте, побочные действия
лекарственных препаратов, используемых при их лечении, и т. п. [6–8]. Этим обусловлена
необходимость изучения роли обследования сердечно-сосудистой системы и процедуры
медицинского допуска для детей, занимающихся спортом.
Целью исследования явилось выявление групп риска по высокой вероятности
отдельных патологических состояний и скрытой патологии сердца.
© Т. С. Гуревич, Л. Д. Цветнова, Я. В. Голуб, 2009
14
Объект и методы исследования. С целью решения поставленных задач нами было
проведено два исследования. 1. Опрос в виде анкетирования спортсменов школы Олимпийской подготовки г. Санкт-Петербурга. Виды спорта: волейбол, баскетбол, стрельба
из лука, спортивная гимнастика; 215 юных спортсменов в возрасте от 8 до 19 лет, из них
145 мальчиков и юношей и 70 девочек и девушек (средний возраст — 12,5 ± 0,3 года).
Анкета составлена на основании общепринятых опросников с учетом поставленных задач.
2. Обследование 971 спортсмена высоких спортивных квалификаций (от 1-го взрослого
разряда до мастера спорта международного класса). Возраст колебался от 14 до 36 лет
(средний возраст — 20,1 ± 0,1 года). Стаж спортивной деятельности — от 5 до 24 лет
(в среднем — 9,4 ± 0,2 года).
Всем спортсменам было проведено ультразвуковое исследование сердца на аппарате Siemens Sonoline G60S (Германия) с использованием рекомендаций Американского
общества эхокардиографии (ЭхоКГ). Спортсмены в момент обследования находились
в подготовительном периоде тренировочного цикла и имели высокий уровень спортивного
мастерства. Обследование проводилось не менее чем через сутки после тренировочной
нагрузки.
Результаты и их обсуждение. С целью выявления анамнеза кардиологического
профиля нами была предложена анкета и проведено анкетирование. Результаты анкетирования приведены в таблице.
Результаты анкетирования
Вопрос
Ответ, %
1
2
1. Были или есть ли у кого-нибудь из членов Вашей семьи врожденные пороки
сердца (да/нет)?
2. Были ли в Вашей семье случаи внезапной смерти в возрасте до 50 лет
(да/нет)?
3. Были ли у кого-нибудь из членов Вашей семьи случаи инфаркта миокарда
или инсульта в возрасте до 50 лет (да/нет)?
4. Были ли у кого-нибудь из членов Вашей семьи случаи внезапного приступообразного учащения сердечного ритма (ЧСС от 160 до 250 уд/мин) (да/нет)?
5. Состоит ли кто-нибудь из членов Вашей семьи на диспансерном учете по поводу заболевания сердца (да/нет)?
6. Состоит ли кто-нибудь из членов Вашей семьи на диспансерном учете по поводу высокого кровяного давления (да/нет)?
7. Как часто Вы посещаете стоматолога (один раз в год, два раза в год, реже)?
8. Как часто Вам приходится лечить кариозные зубы (один раз в год, два раза
в год, реже)?
9. Имеются ли у Вас на сегодняшний день не леченые кариозные зубы
(да/нет)?
10. Ставили ли Вам когда-нибудь диагноз: хронический тонзиллит (да/нет),
хронический гайморит (да/нет), хронический холецистит (да/нет)?
10.1. Если «да», то сколько лет назад Вам поставили данный диагноз (полгода,
год, больше года)?
–
–
–
4,0
3,9
6,0
51,0 — 1 раз в год
37,0 — 1 раз в год
5,0
23,6 — хронический тонзиллит
и хронический
холецистит
15
Продолжение таблицы
1
11. Как часто Вы проводите профилактическое лечение данного заболевания
(три раза в год, два раза в год, один раз в год, реже)?
12. Рекомендовали ли Вам когда-нибудь не заниматься спортом по медицинским причинам в течение какого-либо периода времени (да/нет)?
12.1. Если «да», укажите причину и год, когда это было
13. Бывают ли у Вас боли в области грудной клетки (да/нет)?
14. Бывают ли у Вас в состоянии покоя приступы учащенного сердцебиения
(ЧСС выше 100 уд/мин) (да/нет)?
15. Бывают ли у Вас в состоянии покоя приступы одышки (да/нет)?
16. Бывают ли у Вас в состоянии покоя обморочные состояния (да/нет)?
17. Бывает ли у Вас повышение кровяного давления (да/нет)?
18. Бывают ли у Вас во время выполнения физической нагрузки приступы головокружения (да/нет)?
19. Бывают ли у Вас во время выполнения нагрузки приступы резкого учащения
дыхания, не соответствующего интенсивности выполняемой нагрузки (да/нет)?
20. 3а какой отрезок времени у Вас происходит восстановление пульса
от 180 до 120 уд/мин (30 с, 60 с, 90 с, 120 с, больше)?
21. Бывают ли у Вас периодически боли в области поясницы (да/нет)?
22. Бывают ли у Вас периодически боли в суставах (да/нет)?
23. Бывают ли у Вас периодически нарушения зрения, которые выявляются
в виде: тумана перед глазами (да/нет), двоения в глазах (да/нет), мелькания мушек перед глазами (да/нет)?
24. Бывают ли у Вас периодически отеки в области нижних конечностей (да/нет)?
24.1. Если «да», то когда они появляются (после физических нагрузок, длительного стояния, длительного сидения, в жаркое время года)?
25. Консультировались ли Вы когда-нибудь или рекомендовали ли Вам обратиться к врачу по поводу кровотечений или кровоподтеков (да/нет)?
26. Были ли у Вас черепно-мозговые травмы (да/нет)?
27. Были ли у Вас травмы грудной клетки (да/нет)?
28. Были ли у Вас операции (да/нет)?
29. Принимаете ли Вы или принимали какие-нибудь анаболические средства
(да/нет)?
30. Принимали ли Вы какие-нибудь таблетки, вызывающие сон (да/нет)?
31. Принимаете ли Вы в настоящее время какие-нибудь лекарственные средства (да/нет)?
32. Принимаете ли Вы в настоящее время какие-нибудь пищевые добавки (да/нет)?
33. Принимаете ли Вы в настоящее время какие-нибудь витамины (да/нет)?
34. Используете ли Вы для повышения физической работоспособности стимуляторы растительного происхождения (элеутерококк и т. п.) (да/нет)?
16
2
1 раз в год — 12,0;
реже –5,0
11,2
Травма и операции
(см. № 28)
12,0
–
0,9
–
–
От 60 с
до 90 с
7,0
19,0
–
–
–
–
–
–
10,7 (тонзилэктомия; аппендэктомия)
0,9
0,4
–
61,0
77,2
–
Окончание таблицы
1
35. Приходится ли Вам прибегать к сгонке веса (да/нет)?
36. Как часто Вы употребляете мясные и рыбные продукты (7 раз в неделю,
4–5 раз, 1–2 раза, не употребляю (указать причину))?
37. Как часто Вы употребляете молоко и молочные продукты (7 раз в неделю,
4–5 раз, 1–2 раза, не употребляю (указать причину))?
38. Как часто Вы употребляете яйца и сливочное масло (7 раз в неделю,
4–5 раз, 1–2 раза, не употребляю (указать причину))?
39. Как часто Вы употребляете фрукты и овощи (7 раз в неделю, 4–5 раз,
1–2 раза, не употребляю (указать причину))?
40. Употребляете ли Вы крепкий черный чай или натуральный кофе
(да/нет)?
40.1. Если «да», то как часто (больше 3 раз в день, 3 раза в день, 2 раза в день,
один раз в день, эпизодически)
41.Как часто Вы употребляете алкогольные напитки (каждый день, каждую неделю, каждый месяц, меньше одного раза в месяц, не употребляю)?
42. Вы когда-нибудь курили сигареты или трубку, даже если это была одна или
две затяжки (да/нет)?
43. Курите ли Вы теперь (да/нет)?
44. В какое время Вы ложитесь спать (до 23 часов, с 23 до 24 часов,
после 24 часов)?
45. Посещаете ли Вы дискотеки (да/нет)?
46. Как часто Вы занимаетесь сексом (несколько раз в день, ежедневно,
2–3 раза в неделю, один раз в неделю, реже, не занимаюсь)?
(Для женщин)
47. Пользуетесь ли Вы пероральными противозачаточными средствами
(да/нет)?
2
0,9
37,0 (4–5 раз)
42,0 (4–5 раз)
47,0 (1–2 раза)
62,0 (4–5 раз)
–
–
–
6,0
30,0 (с 23 до 24)
34,0
–
По результатам опроса юных спортсменов, допущенных к тренировкам и соревнованиям, группу риска по гипертонической болезни и заболеваниям сердца составили
13,9 % спортсменов. Боли в грудной клетке отмечали 12 % спортсменов; локализацию
болей атлеты чаще всего затруднялись указать. Продолжительность болей от 5 до 15 мин,
как правило, они не связаны с физической нагрузкой, дыханием и не имели «ноющего
характера». Чаще боли прекращались самостоятельно и лишь в некоторых случаях с помощью приема болеутоляющих препаратов или после прекращения физической нагрузки.
Хронические очаги инфекции отмечены практически у каждого третьего
атлета — 29,6 %. Из них профилактическое лечение 1 раз в год получали всего 12 % спортсменов, а 5 % — еще реже. Согласно нашим данным, спортсмены лишь в 62 % случаев
употребляли фрукты и овощи 4–5 раз в неделю, молоко и молочные продукты — в 42 %,
а мясо — только каждый третий (37 %). Из числа опрошенных 47 % включали в пищевой
рацион яйцо и сливочное масло 1–2 раза в неделю.
Учитывая юный возраст спортсменов, можно констатировать, что прием анаболических стероидов отмечен лишь у 0,9 % лиц, 80 % спортсменов принимали постоянно
витаминные препараты (алфавит, комплевит, алвитил), 61 % — биологические добавки
17
(йодомарин, йод-актив, Чаванпраш, черника-форте, кальций-Д3никомед). Для 1/3 атлетов характерно постоянное посещение дискотек; такое же количество обследованных
ложились спать не раньше 23–24 ч. Сгонку веса использовали менее 1 % спортсменов
(гимнасты), и проводилась она от 1 до 3 раз в год с помощью диеты, сауны и увеличения
объема физической нагрузки.
Следует отметить, что реально существующая система медицинского контроля
спортсменов во врачебно-физкультурных диспансерах позволяет только с большей или
меньшей степенью надежности исключить возможность допуска к занятиям спортом
детей с патологией сердечно-сосудистой системы, и, в частности, с пороками сердца.
Не проводится тщательный сбор и анализ анамнестических данных, поскольку дети
в подавляющем большинстве случаев приходят на диспансеризацию без родителей и,
естественно, не могут ответить на интересующие врача вопросы. При этом и у врачей, как
правило, отсутствует четкая схема опроса, позволяющая заподозрить у ребенка наличие
той или иной патологии и прогнозировать состояние его здоровья с учетом напряженной
мышечной деятельности.
Возрастает число случаев, когда врач под давлением родителей или тренера идет
на определенные компромиссы при допуске к занятиям спортом. Этому способствует явно
недостаточная диагностическая база в подавляющем большинстве врачебно-физкультурных
диспансеров. В последнее время участились случаи, когда допуск к занятиям спортом подписывают не спортивные врачи, а узкие специалисты лечебно-профилактических учреждений практического здравоохранения, которые не могут в полной мере оценить степень
риска при допуске к занятиям спортом лиц с пограничными состояниями. Практически
на откуп тренерам отданы сроки допуска к занятиям спортом после перенесенных заболеваний и травм. Отсутствуют унифицированные комплексы обследования спортсменов
после перенесенных заболеваний. При этом следует иметь в виду, что каждое последующее поколение спортсменов имеет все большее количество эндогенных факторов риска
в виде патологической наследственной предрасположенности, малых аномалий развития,
функциональной неполноценности соединительной ткани [8, 9], последствий перенесенных заболеваний и травм, которые протекают у спортсменов на фоне отсутствия жалоб
и нетипичной клинической картины. В подобных условиях естественно растет ежегодное
число случаев внезапной смерти в спорте [3, 4].
Учитывая все вышесказанное, мы сочли необходимым провести специальное исследование, основной целью которого являлось определение среди высококвалифицированных спортсменов частоты выявления не диагностируемой ранее патологии сердца, что
может стать причиной внезапной сердечной смерти в условиях напряженной мышечной
деятельности.
Клиническая часть работы включала тщательный опрос спортсменов с целью
выявления их жалоб, ощущений, установления характера занятий, периодов тренировок,
интенсивности нагрузки, собирался семейный анамнез. Проводился осмотр для выявления хронических очагов инфекции, обращалось внимание на так называемые «малые
аномалии соединительной ткани»; проводилась аускультация сердца в положении лежа
и стоя, после физической нагрузки. Результаты выявленной сердечно-сосудистой патологии представлены ниже:
• Дефект межпредсердной перегородки — 3,71 %.
• Дефект межжелудочковой перегородки — 0,41 %.
• Экссудативный перикардит — 1,24 %.
18
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Инфекционный эндокардит — 0,10 %.
Ревматическое поражение створок митрального клапана — 0,82 %.
Аномалия задней створки митрального клапана — 0,41 %.
Стеноз митрального клапана — 0,21 %.
Аномалии устья аорты:
– мембрана «в области синуса Вальсальвы» — 0,10 %;
– равномерное сужение — 0,10 %;
– «в виде песочных часов» — 0,10 %.
Ревматическое поражение аортальных клапанов — 0,21 %.
Аортальный стеноз — 0,41 %.
Аневризма дуги аорты — 0,10 %.
Аневризма брюшного отдела аорты — 0,21 %.
Стеноз легочной артерии — 0,31 %.
Миксома правого предсердия — 0,10 %.
Миксома левого желудочка — 0,10 %.
Тромб правого желудочка — 0,10 %.
Как видно из приведенных данных, из 971 спортсмена, неоднократно проходивших
обследование во врачебно-физкультурных диспансерах Санкт-Петербурга, направленных
спортивными врачами на ЭхоКГ по поводу шума в области сердца, изменений на ЭКГ,
появления жалоб на боли в области сердца, было выявлено 86 человек с заболеваниями
сердечно-сосудистой системы, что составило 8,8 % от общего числа. Из них на долю
врожденной патологии пришлось 6,3 %, а на долю приобретенной — 2,5 %.
Среди случаев врожденной патологии чаще всего диагностировали дефект межпредсердной перегородки, который был выявлен у 59,0 %; заболевания аорты и аортальных
клапанов — у 16,4 %; врожденная аномалия створок митрального клапана — у 9,8 %;
дефект межжелудочковой перегородки — у 6,6 %; стеноз легочной артерии — у 4,9 %;
опухоли сердца — 3,3 %.
Приобретенная патология распределилась следующим образом: половину приобретенных заболеваний в обследованной группе составил экссудативный перикардит, возникший в 8,3 % случаев после травм; у каждого четвертого из выявленных определялся
как аутоиммунный, у 66,7 % — в результате перенесенной ОРВИ. Ревматическое поражение створок обнаружено у 41,6 % обследованных; на долю инфекционного эндокардита
и тромба правого желудочка пришлось по 4,2 % от общего числа лиц с приобретенной
патологией.
Примером выявленной патологии и неадекватного отношения спортсмена к своему
здоровью может быть следующий случай из практики.
Спортсмен 36 лет, занимающийся легкой атлетикой (марафон), мастер спорта.
Жалоб при диспансерных осмотрах не предъявлял, занимался спортом с 11 лет; тренировки по 2 часа в день Последние годы участвовал в соревнованиях как ветеран спорта.
Неоднократно проходил обследования в районном врачебно-физкультурном диспансере.
Поскольку при очередном осмотре в городском врачебно-физкультурном диспансере был
выявлен грубый шум на аорте, спортсмен направлен на ЭхоКГ исследование. Полученные
19
данные ЭхоКГ спортсмена свидетельствуют о наличии выраженнго аортального стеноза;
аортальной недостаточности 2–3 степени:
а) двухмерная ЭхоКГ — парастернальная позиция по короткой оси: на уровне
створок аорты визуализируются кальциат, занимающий более ½ поперечного сечения
устья аорты;
б) одномерная ЭхоКГ — «М»-режим — множественные эхо-сигналы в просвете
аорты.
Спортсмен был отстранен от занятий спортом, но тренировки продолжал в полном
объеме, неоднократно участвовал в соревнованиях и во время одного из них погиб.
В заключение можно сделать следующие выводы. К основным мерам профилактики
случаев внезапной смерти в спорте могут быть отнесены:
1. Целенаправленный опрос с уточнением необъяснимых обмороков, головокружений, головных болей, приступов тахикардии, болей в грудной клетке, одышки, быстрой
утомляемости, имевших ранее место заболеваний со стороны сердечно-сосудистой
системы. Выяснение наследственной патологии: были ли в семье случаи смерти в молодом
возрасте, инфаркты миокарда, мозговые инсульты, пороки сердца.
2. Физикальное и инструментальное обследования в состоянии покоя, в процессе
и после выполнения физической нагрузки.
3. Максимальное исключение дополнительных факторов риска, т. е. своевременная санация очагов инфекции, запрещение приема неопробированных или относящихся
к группе допинга фармакологических препаратов и алкогольных напитков, курения, полная
компенсация потери жидкости и электролитов, адекватное разогревание и охлаждение,
строгое соблюдение рекомендаций относительно температурных условий при проведении
забегов на длинные и сверхдлинные дистанции.
Литература
1. Баранов А. Материалы совместной научной сессии российских академий наук, имеющих государственный статус «Здоровье и образование детей: основа устойчивого развития общества» // Мед. вестн.
2006. № 34. С. 12–17.
2. Белоконъ Н. А., Кубергер М. Б. Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей: В 2 т.
М., 1987. 918 с.
3. Валанчюте А. Л., Лясаускайте В. В. Внезапная смерть молодых спортсменов: данные посмертной
коронарографии // Арх. патол. 1994. Т. 26. № 2. С. 42–44.
4. Maron B. J., Shirani J., Poliac L. C. e. a. Sudden death in young competitive athletes: Clinical, demographic, and pathological profiles // JAMA. 1996. Vol. 276. P. 199–204.
5. Макарова Г. А. Клиника и спорт. Краснодар, 1997. 170 с.
6. Макарова Г. А. Спортивная медицина. М., 2003. 478 с.
7. Макарова Г. А. Справочник детского спортивного врача: клинические аспекты. М., 2008. 437 с.
8. Земцовский Э. В. Соединительнотканные дисплазии сердца. СПб.,1998. 96 с.
9. Клеменов А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани: клинические проявления,
возможности диагностики и патогенетического лечения. М., 2005. 136 с.
10. Граевская Н. Д., Долматова Т. И. Спортивная медицина. М., 2004. 358 с.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.1
Т. Н. Шункевич, А. Г. Обрезан, Е. В. Юрченко, Р. А. Рындин
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ПРИВОДЯЩИЕ К ФОРМИРОВАНИЮ
СУБЪЕКТИВНО НЕМАНИФЕСТИРОВАННОЙ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Около 40 % мужчин и женщин в России имеют повышенное артериальное давление (АД). Среди хронических неинфекционных заболеваний артериальная гипертензия
(АГ) — одно из самых распространенных [1, 2]. Артериальной гипертензией страдают
около 35 млн человек, ежегодно выявляется до 0,5 млн больных, 30–40 % больных АГ не
знают о своем заболевании [3, 4]. Повреждение органов-мишеней имеет важное значение
в формировании гипертонической болезни (ГБ), занимает центральное место в его клинической картине, определяет диагноз, прогноз и исход.
Одной из наиболее значимых проблем в своевременной диагностике ГБ следует
считать отсутствие субъективной манифестации. Повышенное АД является случайной
находкой при диспансерном, профессиональном отборе, при определении показаний
к санаторно-курортному лечению. M. Moser характеризовал ГБ как «безмолвный, тихий
убийца» [5]. Надо считать закономерным, что ГБ начинается бессимптомно или малосимптомно [6].
Несмотря на прогрессивное развитие экспериментальной и клинической базы
знаний, имеют место затруднения в диагностике и интерпретации субъективных, объективных и инструментальных признаков сердечно-сосудистых заболеваний [7]. В этой
связи можно задуматься о том, достаточно ли изучения только типичной картины заболевания и достаточно ли существующих традиционных объективных методов исследования
и инструментальных подходов.
Особого внимания заслуживает анализ вероятных причин феномена малосимптомных форм течения ГБ, среди которых можно выделить следующие группы: 1) функциональные (достаточный уровень кровотока и лимфооттока для вымывания и предупреждения
образования болевых субстанций; медленное развитие процесса; адекватная компенсация);
2) нейрогенные (повышение порога болевой чувствительности); 3) другие (восприятие
болей зависит не только от выработки сигналов, но и от модуляции их во внутренних
ганглиях органа, подкорковой и корковой обработки). Ниже мы представляем вероятные
механизмы исходного формирования или последовательного развития субъективно неманифестированной формы гипертонической болезни.
Гипертензивно-ассоциированная гипалгезия
В ряде исследований установлено, что повышенное артериальное давление у человека и животных ассоциируется со снижением болевой чувствительности [8]. Возрастание
© Т. Н. Шункевич, А. Г. Обрезан, Е. В. Юрченко, Р. А. Рындин, 2009
21
толерантности к боли у больных ГБ впервые было показано в работе [9]. Эти исследователи
оценили субъективное восприятие боли по значениям неинвазивной градуированной электрической стимуляции пульпы зуба (tooth-puip test). При обследовании 21 больного ГБ и 34 нормотензивных добровольцев установлено, что больные ГБ в среднем имели более высокий
болевой порог. Эти значения были подтверждены другими методами: измерение порога
полисинаптических компонентов мигательного рефлекса после поверхностной электрической тригеминальной стимуляции, измерение болевого порога после кожной электрической
стимуляции и термальной стимуляции. Хотя механизмы, ответственные за гипертензивноассоциированную гипалгезию, остаются неизвестными, некоторые аспекты уже объяснены.
Определенная роль отводится барорефлекторной системе, которая модулирует ноцицептивную
передачу. Ослабление или прерывание синоаортальных афферентных импульсов различными
методами заметно ослабляет или полностью устраняет гипертензивно-ассоциированную
гипалгезию, что было доказано в различных экспериментальных моделях при остром или
хроническом повышении давления [10, 11]. Кроме каротидноаортальных барорецепторов
в процесс модуляции боли могут вовлекаться кардиопульмональные рецепторы, которые при
увеличении объема циркулирующей крови (ОЦК) индуцируют рефлекторную гипалгезию,
что может частично устраняться правосторонней ваготомией [12].
Исследования на людях и животных показали, что стимуляция отдельных участков
головного мозга, первично серого вещества среднего мозга (центральное серое вещество
вокруг водопровода), индуцирует глубокую аналгезию [13]. Полученные Randich и соавт.
данные свидетельствуют о том, что в процесс антиноцицепции, индуцированной вагальной афферентной стимуляцией, вовлекаются структуры ствола мозга, служащие также
для регуляции барорефлекторной активности и вазомоторного тонуса. Некоторые данные
позволяют сделать заключение, что гигантоклеточные ядра ретикулярной формации
(ядра Кахаля и Даршкевича) могут быть местом, специфически вовлеченным в процесс
модуляции болевой чувствительности, связанной с изменением артериального давления,
и ангиотензин III может играть роль медиатора в этой модуляции [11]. Другие факторы,
вовлеченные в процесс антиноцицепции, вероятно, индуцированы острым повышением
АД при введении катехоламинов [14].
Механизмы, регулирующие деятельность антиноцицептивной системы, делятся
на нервные и гуморальные.
Нервные механизмы реализуются через ретикулярную формацию, таламус и серое
вещество вокруг Сильвиева водопровода.
Гуморальные механизмы включают продукцию эндогенных опиатоподобных соединений с выраженным обезболивающим эффектом — эндорфинов, энкефалинов.
В настоящее время на основе накопившихся экспериментальных данных можно
говорить о наличии доказательств того, что существует, по крайней мере, 4 анальгезические системы.
Одним из важных механизмов подавления боли считается влияние нейронной опиатной анальгезической системы, основными структурными звеньями которой являются
центральное серое вещество и ядра шва продолговатого мозга. Активация этих нейронов
приводит к выделению нейропептидов (энкефалинов, эндорфинов) и моноаминов (серотонина, норадреналина), угнетающих передачу нервных импульсов от сенсорных нейронов на первые переключающие нейроны центральной нервной системы (ЦНС) в местах
распределения нейронов, несущих болевую информацию (задние рога серого вещества
спинного мозга, сенсорные ядра тройничного нерва) [15].
22
Другая опиатная анальгезическая система — гуморальная. Возникновение субъективно неманифестированной ГБ при этом может быть обусловлено эффектом эндогенных
опиатов (эндорфинов, энкефалинов, динорфинов), биогенных аминов (серотонина, гистамина, катехоламинов) и γ-аминомасляной кислоты. Модулирующая активность всех этих
субстанций, и особенно эндогенных опиатов, может быть одним из факторов, обусловливающих различную способность больных ГБ воспринимать боль [16, 17].
Функционирование гормональной неопиатной анальгезической системы сводится
к тому, что в определенных физиологических и патологических ситуациях, сопровождающихся выраженным состоянием стресса, может возникать анальгезия, которую связывают
с выбросом гормонов гипофиза. Об этом свидетельствует тот факт, что удаление гипофиза
резко ослабляет анальгезию, связанную со стрессом. В эксперименте такую анальгезию
вызывают введением животному инсулина, также стимулирующего гиперпродукцию гормонов гипофиза, прежде всего адренокортикотропный гормон (АКТГ), и вазопрессина. Кроме
того, имеются сведения о выраженном антиноцицептивном действии соматостатина, нейротензина, однако пути их влияния и механизмы действия еще не совсем изучены [18, 19].
В настоящее время современной нейрофизиологией накоплен фактический материал,
который свидетельствует о том, что многие агенты, выделяющиеся в ответ на стресс, в частности кортикотропин-релизинг фактор (КРФ), АКТГ, бета-эндорфин и кортикостероиды,
оказывают антиноцицептивный эффект.
В литературе на основании анатомических, физиологических поведенческих исследований высказано закономерное предположение, что КРФ может играть глобальную роль
в стрессорной реакции, участвуя не только как нейрогормон в тропных функциях гипофиза
и инициируя АКТГ, но и как нейромодулятор и даже нейромедиатор в экстрагипофизарных
циклах, способных в условиях стресса интегрировать все компоненты ответной реакции,
изменяя нейрональную активность в ядрах мозга, которые вовлечены в вегетативных
и поведенческих аспектах в стрессорные реакции, включая учащение сердечного ритма,
повышение АД, повышение адреналина [20]. Большое значение в модуляции болевых стимулов имеют ядра raphe magnus, которые предположительно содержат болевые нейроны,
отвечающие на «вредные» стимулы возбуждением активности (called ON cells), и другие,
отвечающие понижением активности (called OFF cells). В серии наблюдений отмечено,
что эти нейроны показывают спонтанные колебания нейроактивности, которые противоположны (ON cells) и параллельны (OFF cells) спонтанным изменениям АД. Тот факт, что
изменение нейральной активности предшествует изменениям АД и сохраняется после
кардиопульмональной деафферентации, свидетельствует о том, что изменение нейральной
активности необязательно требует барарецепторного афферентного импульса и эти оба
процесса связаны с регуляцией АД. С другой стороны, изменения АД, индуцированные
различными процедурами (инъекцией фенолефрина, нитропруссида или окклюзией
абдоминальной аорты), изменяют активность ON и OFF cells через синоаортальные барорецепторы. Все вышеперечисленные данные свидетельствуют о близкой связи центров
модуляции боли и кардиоваскулярной регуляции [13].
Обширные исследования посвящены эндогенным опиоидным системам. Результаты части из них показали, что гипертензивно-ассоциированная гипалгезия может быть
уменьшена опиоидным антагонистом налоксоном. McCubbin и Bruehl наблюдали, что
«предлечение» налоксоном заметно снижает силу связи между повышенными уровнями
АД и уровнем болевой чувствительности у нормотензивных пациентов. Кроме того,
найдены существенные различия в уровнях в-эндорфина плазмы у нормотензивных
23
пациентов и больных ГБ и различия между нормотензивными пациентами с низкой
и высокой толерантностью к боли [21, 22].
Таким образом, можно сделать вывод, что барорецепторная модуляция болевой чувствительности представляет особый аспект и заключается в более широких способностях
барорефлекторной системы понижать активность процессов в ЦНС; этот механизм может
работать, в дополнение к брадикардии и вазодилатации, в направлении предупреждения
острого подъема артериального давления [23–25].
Наконец, следует сказать, что существование функциональной связи между
АД и путями регуляции боли играет огромную роль в адаптивных механизмах организма к стрессу. Взаимодействие кардиовасклярной и соматосенсорной систем может
быть представлено лишь как часть комплексного, координированного ответа организма
на стрессовую ситуацию [26].
Причины этого феномена еще не до конца расшифрованы. В частности, неизвестно,
является ли гипалгезия следствием гипертензии или в ее основе лежат общие, пока
не идентифицированные механизмы [27–31]. В результате понижения АД необязательно
происходят изменения в болевой чувствительности, что говорит о непростом взаимодействии этих двух факторов. Ghion S. и соавт. [29, 30] показали, что прием в течение
3 месяцев диуретиков и β-блокаторов и соблюдение низкосолевой диеты способствовали
стабилизации цифр АД, но не привели к изменениям болевой чувствительности. С другой
стороны, было показано, что лечение кетансерином индуцирует глубокую редукцию
болевого порога [32].
Интересные данные получены Morley и др. [33], которые выявили повышение болевой
толерантности при градуированной электрической стимуляции пальца больных ГБ и сопутствующим сахарным диабетом (СД) при сравнении с нормотензивными диабетиками.
Клинически важным следствием этого феномена, возможно, является бессимптомность или малосимптомность течения ГБ. Кроме того, доказано, что у лиц с повышенным
АД по сравнению с нормотомиками на 30 % чаще отмечаются безболевые эпизоды ишемии
на фоне повседневной активности и почти в 2 раза чаще — бессимптомное течение инфаркта миокарда [34].
По нашему мнению и по данным литературы, вероятные группы больных с малосимптомными проявлениями могут быть представлены следующим перечнем: 1) больные
с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС); 2) больные после аортокоронарного шунтирования (АКШ), ангиопластики и стентирования коронарных артерий;
3) пациенты с сахарным диабетом; 4) пожилые люди; 5) больные, принимающие препараты, влияющие на нервную передачу; 6) больные энцефалопатией любой этиологии;
7) пациенты с психологическими особенностями личности (агностики).
Течение ГБ у больных с сопутствующей ИБС
В многочисленных эпидемиологических исследованиях приведены убедительные
результаты, подтверждающие влияние ГБ на частоту развития атеросклероза, ишемической
болезни сердца. По данным различных авторов доля больных ГБ с сопутствующей ИБС
составляет 50–70 %. ГБ сопровождается прогрессирующим атеросклерозом венечных
артерий сердца [35].
Одним из механизмов развития бессимптомных форм ГБ может быть развитие
патохимических и патоморфологических изменений в миокарде, имеющее в своей
24
основе атеросклеротическое стенозирование коронарных артерий. В результате этого
происходит интенсивное раздражение окончаний афферентных нервов, которое
наблюдается при внезапно развившемся нарушении коронарной перфузии. На уровне
спинного мозга не успевает активироваться защитная система, предотвращающая раздражение восходящих путей, которые несут информацию в ЦНС [36]. Информация
о повреждении тканей воспринимается нервной системой не пассивно. Уже на уровне
первых синапсов сенсорных путей она регулируется с помощью сложных модуляторных систем.
В результате этого ЦНС запускает защитные механизмы, благодаря которым
осуществляется серия рефлекторных реакций, направленных на прекращение дальнейшего действия болевого стимула. В условиях продолжающейся болевой реакции
данная система обеспечивает приспособление всех основных систем и органов к деятельности организма в условиях длительной болевой стимуляции [15]. Указанные
процессы могут способствовать понижению болевой импульсации при ассоциированных ГБ и ИБС.
Учитывая, что большая часть восходящих вагусных волокон находится в миокарде
задней стенки левого желудочка, некоторые авторы считают, что возбуждение вагусных
афферентных волокон может опосредованно влиять на ноцицепцию, повышая порог восприятия болевого ощущения [36].
Передача ноцицептивной импульсации из миокарда в ЦНС осуществляется по симпатическим нервам. Наряду с этим в эксперименте было показано, что усиление потока
восходящих импульсов, идущих от сердца по блуждающему нерву, способно инициировать
противоболевую систему ствола мозга, в частности, серотонинергические нейроны большого ядра шва. Активация этих нейронов увеличивает их тормозное влияние на спинномозговые вставочные нейроны, которые перерабатывают болевые стимулы [37].
При изучении порогов болевого ощущения у больных с ИБС и пациентов с болями
в грудной клетке некоронарогенного генеза было выявлено, что величины болевого порога
рефлекторного ответа у больных со стенокардией напряжения в 3 раза меньше, чем у здоровых лиц и у пациентов с кардиалгиями [38].
Прогностическая значимость безболевой ишемии миокарда (БИМ) при АГ была
изучена при обследовании 407 больных в возрасте 40 лет. У больных с повышенным артериальным давлением и «нормальной» ЭКГ покоя, не предъявлявших жалоб и имевших
положительные результаты нагрузочных проб на тредмил и сцинтиграфии, предсказательная ценность БИМ в развитии инфаркта миокарда или внезапной смерти достигала
67 % [39].
При ИБС в нервном аппарате наступают значительные изменения в виде очагового
выпадения и повсеместного снижения плотности холин- и адренергических нервных сплетений. Так, в околососудистых нервных сплетениях развиваются деструктивные явления
как миелиновых, так и безмиелиновых волокон, при этом характерным является отсутствие
в них катехоламинов и резкое снижение активности ацетилхолинэстеразы. Некоторыми
исследователями показано, что процесс атеросклеротического поражения венечных артерий сопровождается явлениями деафферентации и десимпатизации как стенки артерии,
так и миокарда в зоне ее кровоснабжения [40]. Вышеперечисленные изменения могут
приводить к бессимптомному течению ассоциированных ИБС и ГБ. Особое значение при
этом имеет факт предсуществующего течения субъективно неманифестированной ИБС
или безболевой ишемии миокарда.
25
Важную роль в потере болевой чувствительности играют последствия операций
на сердце. Так, через некоторое время после АКШ или транслюминальной баллонной
коронарной ангиопластики (ТБКА) со стентированием признаки ишемии могут появиться
вновь вследствие окклюзии шунта или стента, рестеноза или прогрессирования атеросклероза. Ангиографически выявленный рестеноз (часто определяемый как повторный
стеноз 50 % и более) не всегда проявляется клинически, и частота его появления всегда
выше, чем частота клинического рестеноза. Развитие клинических симптомов в сроки
свыше 9 месяцев после ТБКА чаще бывает обусловлено прогрессированием атеросклероза
коронарных артерий, нежели рестенозом. Иногда, особенно после хирургической реваскуляризации, рецидив ишемии может проявляться нетипичными признаками. Установлено,
что повышенное количество случаев «немой», безболевой ишемии наблюдается именно
у послеоперационных больных [41–43]. Пациенты после выполнения АКШ, у которых
развилась послеоперационная стенокардия, представляют собой особую категорию больных, которым требуются тщательные оценка и лечение. В долгосрочном исследовании
977 больных после операции АКШ у 30 % наблюдалась стенокардия в течение первого
года, у 46 % — по прошествии 3 лет и у 50 % — по прошествии 8 лет [44]. Более того,
у многих послеоперационных больных наблюдается безболевая ишемия миокарда [45].
Механизмы сердечного болевого синдрома при ГБ многообразны. Они могут иметь
среди прочих ангинозную природу, поскольку в условиях повышенного АД возрастают
нагрузка на левый желудочек и его потребность в кислороде. Вышеперечисленные данные
свидетельствуют о возможном влиянии АКШ и стентирования на течение не только ИБС,
но и ГБ, с формированием феномена отсутствия субъективной манифестации повышенного АД.
Патогенетические механизмы развития субъективно неманифестированной
формы ГБ у больных СД
В настоящее время модель развития диабетической нейропатии (ДН) представляет
собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов.
1. Полиоловый путь, снижение активности Na/K-АТФазы.
Персистирующая гипергликемия активизирует полиоловый путь утилизации глюкозы, что приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы и снижению активности протеинкиназы С. Механизмы, посредством которых эти вещества могут повреждать
нейроны и их отростки, до конца не ясны. Снижение содержания миоинозитола и активности Na+/K+-АТФазы приводит к ретенции Na+, задержке жидкости, внутриклеточной
гипергидратации миелиновой оболочки, снижению числа глиальных клеток аксонов и,
в конце концов, к дегенерации периферических нервов и гипоалгезии, что может наблюдаться при сочетании ГБ с СД.
2. Гликирование белков основано на способности глюкозы, фруктозы и галактозы
вступать в реакции гликозилирования с аминогруппами, входящими в структуру белков,
липидов и нуклеиновых кислот. Гликозилирование различных молекулярных структур
нейронов способствует аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта,
демиелинизации нейронов и, как следствие, снижению проводимости, а значит, и повышению болевого порога, что и наблюдается у больных с сахарным диабетом и ассоциированной ГБ.
26
3. Нарушение обмена ненасыщенных жирных кислот, в первую очередь дигомо-γлиноленовой и арахидоновой, ведет к нарушениям в циклооксигеназном цикле, снижению
продукции вазоактивных субстанций и, в результате, к ослаблению эндоневрального кровотока. Это может способствовать понижению эффективности нервной передачи, в том
числе и болевых стимулов.
4. Нарушение синтеза нейротрофных факторов и/или экспрессии их рецепторов.
5. Окислительный удар. Избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов и ДНК ведет к нарушению функций
нервных клеток. Помимо прямого повреждающего действия накопление свободных
радикалов способствует нарушению энергетического обмена, развитию эндоневральной
гипоксии (рисунок).
Поражение афферентных висцеральных нервов, идущих от сердечной мышцы,
приводит к тому, что ишемия/инфаркт миокарда могут протекать без боли. У больных
СД каждый третий инфаркт миокарда протекает именно так [46, 47]. Необходимо помнить,
что повышенное АД часто проявляется болями в области сердца (по данным В. А. Азизова
[35], частота синдрома стенокардии у больных АГ в сочетании с ИБС — 62,2 %, у больных
АГ без ИБС — 41,7 %); при этом сахарный диабет будет способствовать возникновению
субъективно неманифестированной ГБ.
Потеря болевой чувствительности означает отсутствие лимитирующего фактора
при нагрузке и, соответственно, повышает риск развития инфаркта миокарда и гипертонических кризов [47].
Многие исследования показали наличие очевидной связи между автономной нейропатией и гипертензией, что, вероятно, обусловлено значительной ролью в патогенезе
Патогенез диабетической нейропатии
27
гипертензии повышенной активности симпатического отдела нервной системы. Данные
суточного мониторирования АД подтвердили наличие АГ у значительной части больных
с автономной нейропатией, а степень тяжести последней коррелирует с уровнем повышения
систолического и диастолического АД. Для диабетической автономной нейропатии (ДАН)
характерно лабильное течение АГ с большим размахом колебаний АД в течение суток
и снижением коэффициента средних значений АД день/ночь [48]. У больных с диабетом
и ДАН наблюдается инверсия физиологического ритма АД, когда его ночные значения превышают дневные [50]. При ДАН развивается такой феномен, как артериальная гипертензия
в положении лежа. Как правило, в этих случаях при длительном лежании днем или во время
ночного сна отмечаются подъемы АД до высоких цифр (180–220/100–120 мм рт. ст.), которые,
как правило, протекают бессимптомно и остаются незамеченными [51]. Эти сдвиги АД обусловлены так называемой постденервационной гиперчувствительностью адренорецепторов
гладких мышц сосудов к медиаторам вегетативной нервной системы, которая формируется
при хронических денервационных процессах (закон постденервационной гиперчувствительности Canon). Механизм постденервационной гиперчувствительности до конца неясен.
Ее можно рассматривать как результат адаптации чувствительности вегетативных эффекторов в условиях повреждения иннервирующих их постганглионарных волокон. Учет возможности появления артериальной гипертензии у больных, страдающих ортостатической
гипотензией, является важным при назначении препаратов, повышающих АД.
Таким образом, при ассоциации гипертонической болезни с СД наблюдается целый
ряд физиологических феноменов, определяющих повышение порога болевой чувствительности и создающих условия для десенситизации, что способствует отсутствию субъективной манифестации факта повышенного АД.
Особенности пожилого возраста, приводящие к развитию субъективно
неманифестированной формы ГБ
Старение сердечно-сосудистой системы (ССС), так же, как и любой другой системы
организма, является постоянным и необратимым процессом. В процессе старения наибольшее практическое значение имеют две основные группы изменений. К первой относятся
прогрессирующие изменения морфологических, нейрогуморальных и функциональных
характеристик ССС, ко второй — увеличение числа зависимых от возраста сердечнососудистых заболеваний, часто протекающих с атипичными проявлениями и сопровождающихся полиорганной недостаточностью и неблагоприятным прогнозом.
Клинические наблюдения в большинстве случаев свидетельствуют о том, что интенсивность болевого восприятия снижается с возрастом. Например, число случаев безболевых
инфарктов увеличивается у пациентов старше 65 лет. Однако эти феномены могут объясняться различными особенностями проявления патологических процессов в пожилом
возрасте, а не снижением болевого восприятия как такового. Тем не менее исследования
величины порогов болевого восприятия у пожилых пациентов дают противоречивые
результаты. По данным одних авторов, болевые пороги у пожилых пациентов повышаются
[52], по данным других — понижаются [53] или остаются неизменными [54].
Так, Procacci [55] и другие исследователи [56] при определении у людей порогов
болевой чувствительности с помощью теплового алгезиметра выявили закономерное снижение болевой чувствительности с возрастом. Результаты других работ свидетельствуют
о достоверном повышении порогов болевой чувствительности у людей разных возрастных
28
групп начиная с 30 лет. Т. М. Радзюкевич [57], Hakins и соавт. [58], изучая влияние возраста
на восприятие боли при электростимуляции пульпы зуба у женщин различного возраста
(средний возраст 22,2 и 79,3 года), не обнаружили повышения с возрастом болевых порогов.
При моделировании патологической боли аппликацией капсаицина на кожу у молодых
и престарелых людей возникала боль и гипералгезия одинаковой интенсивности. Однако
у престарелых отмечался удлиненный латентный период до начала болевых ощущений
и до развития максимальной интенсивности боли. У престарелых людей ощущение боли
и гипералгезия длятся дольше, чем у молодых. Был сделан вывод, что у престарелых пациентов снижена пластичность ЦНС при длительном болевом раздражении. В клинических
условиях это проявляется более медленным восстановлением и длительной повышенной
болевой чувствительностью после повреждения тканей [58, 59].
При проведении стоматологических процедур также отмечено, что женщины испытывают более интенсивные болевые ощущения, чем мужчины [60]. В случае предъявления
одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель
боли (расширение зрачка) выражен больше [61]. Считается, что особенности восприятия
боли у мужчин и женщин обусловлены гормональными различиями между полами. При
некоторых болевых состояниях у женщин описаны различия в восприятии боли в зависимости от созревания, беременности, менопаузы и старения. Кроме того, у женщин
различные формы боли изменяются в зависимости от фазы менструального цикла [62].
Прогестерон ассоциируется с аналгезией и анестезией потому, что некоторые болевые
состояния (мигрень) проходят или ослабевают при беременности или в середине лютеиновой фазы менструального цикла, а другие типы боли ослабевают у животных во время
лактации (когда уровень прогестерона повышен). Эстрогены могут усиливать заживление
ран и также могут вызывать аналгезию, поскольку некоторые болевые состояния усиливаются после менопаузы, когда уровень эстрогенов снижается (например, суставные
и вагинальные боли). Аналогичные соображения относятся и к тестостерону, поскольку
некоторые болевые симптомы, например стенокардия, становятся более выраженными
у мужчин, когда с возрастом тестостерон снижается [58].
Немаловажное значение имеет факт множественной патологической имульсации
с периферических сенсоров в ЦНС, связанный с множественной ассоциированной возрастной патологией (обычно опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудстой системы,
мочевыделительной системы), что, безусловно, снижает чувствительность пожилых
пациентов к физиологическим раздражителям, таким как повышение АД, нагрузка на миокард и пр. В условиях поливалентной патологической импульсации, чаще всего болевой,
пациенты вынуждены принимать аналгетические препараты, существенно понижающие
болевое восприятие. Этому аспекту посвящена следующая часть статьи.
Патогенетические механизмы развития малосимптомных форм ГБ
при длительном приеме анальгетиков
Механизм развития феномена снижения болевой чувствительности нельзя считать
окончательно установленным. К развитию малосимптомных и бессимптомных форм
ГБ может приводить ежедневное применение анальгетических средств (аспирин, ацетамифен, кодеин и др.), нестероидных противовоспалительных средств (амидопирин,
анальгин, фенацетин, парацетамол, препараты салициловой кислоты, натрия салицилат,
бутадион, ибупрофен, индометацин и пр.), эрготамина, дигидроэрготамина, суматриптана,
29
барбитуратов, седативных препаратов и т. п. Наиболее активными в плане повышения
порога болевой чувствительности считаются аспирин, кодеинсодержащие препараты,
ацетамифен, кофеин, эрготамин. Имеет значение систематичность, длительность приема
и дозы, превышающие обычные. Считают, что в результате избыточного употребления
анальгетиков происходит угнетение центральной ноцицептивной системы [62]. Длительный прием анальгетиков угнетает образование и секрецию эндогенных аналгезирующих
субстанций и ведет к снижению порога болевой рецепторной чувствительности рецепторов. Также угнетаются центральные структуры антиноцицептивной системы. В нервной
системе имеются оn- и off-клетки, которые осуществляют контроль над болевой передачей. Оn-клетки активизируют ноцицепцию, off-клетки ингибируют ее. Установлено, что
прием опиатных препаратов приводит к угнетению оn-клеток и активации off-клеток, что
вызывает ослабление ноцицепции, которая сохраняется при отмене препаратов. Еще одной
точкой приложения как возможная причина развития бессимптомных форм гипертонической болезни является пуриновая анальгезия. Реализация анальгетической активности
пуринов опосредована рецепторами, называемыми пуриновыми или аденозиновыми,
расположенными на постилсинаптических мембранах нейрональных или эффекторных
клеток. В опубликованных эксперементальных исследованиях [64–66] продемонстрировано, что аденозин ингибирует залповую импульсацию как ноцицептивных, так и неноцицептивных нейронов задних рогов, которая считается отражением меры активации
афферентных путей. Это ингибирование развивается, по крайней мере частично, за счет
открытия калиевых каналов с последующей гиперполяризацией постсинаптической
мембраны и формированием ингибиторного постсинаптического потенциала [66, 67].
Установленным фактом является противовоспалительное действие пуринов, которое развивается большей частью на периферии и вносит весомый вклад в их анальгетический
эффект в целом. В результате срыва воспалительной вазоконстрикции вымываются медиаторы воспаления — простагландины, гистамин, брадикинин, серотонин, субстанция Р
и другие и невоспалительные альгогены — протоны, ионы калия, вызывающие феномен
периферической сенситизации, что ведет к повышению порога возбуждения свободных
нервных окончаний и деактивации молчащих ноцицепторов [65, 66].
Психологические особенности личности, приводящие к развитию
субъективно-неманифестированной формы ГБ
Социальный и культурный уровень пациента, его психологические особенности
оказывают существенное влияние на его способность к восприятию и качественной оценке
потока ноцицептивной импульсации [33, 68].
Феномен отрицания является психологической защитой от угрожающей или крайне
тревожной для пациента ситуации, позволяющей значительно уменьшить чувство страха
и легче адаптироваться в социальном, физическом и психологическом отношении к качественно новой жизненной ситуации, сложившейся вследствие возникновения какого-либо
заболевания или его осложнений. В целом, положительно влияя на процесс выздоровления,
отрицание в ряде случаев приводит к недооценке пациентом состояния своего здоровья,
игнорированию болезни [69]. Возможно, что у некоторых больных ГБ отрицание может
обусловить появление бессимптомных форм.
Анализ пациентом причины возникших ощущений и их значимости для его здоровья оказывает значительное влияние на выраженность симптомов того или иного
30
заболевания. Как правило, люди избирательно прислушиваются к разнообразным сигналам, поступающим в ЦНС с поверхности тела или из внутренних органов, выделяя
те, которые, по их мнению, основанному на предыдущем опыте или убеждениях, несут
информацию о вероятном неблагополучии. Двусмысленные, неотчетливые ощущения,
не совпадающие с их устоявшимися взглядами на причинно-следственные взаимосвязи
в организме и состояние собственного здоровья, обычно игнорируются [70]. Так, больные
ГБ со слабо выраженными клиническими проявлениями, ранее никогда не переносившие
аналогичных ощущений, редко обращаются за медицинской помощью, ошибочно полагая,
что появившиеся незначительные неприятные ощущения связаны с какими-то безвредными, преходящими изменениями в организме.
Полагают, что сниженная чувствительность к боли у человека может быть как
следствием особых условий воспитания, так и наследственно детерминированной [15].
Клиницисты описывают лиц, у которых полностью отсутствует чувствительность к боли.
Чаще всего это обусловлено врожденными дефектами развития периферических или
центральных сенсорных путей — отсутствием рецепторов боли, определенных групп
афферентных волокон в периферических нервах или спинномозговых ганглиях либо
первого нейрона высшего порядка в заднем роге спинного мозга в тракте Лиссауэра
[71].
Лица с такими дефектами слабо различают тепло — холод, острое — тупое, у них
ослаблено потоотделение и слезотечение, отсутствуют роговичные и сухожильные рефлексы. Существуют также люди с врожденным безразличием к боли, у которых сенсорные
пути и центральные нервные структуры развиты нормально, полностью сохранены другие
сенсорные модальности, а также потоотделение, слезотечение, роговичные рефлексы.
Такие лица воспринимают и правильно оценивают болевые воздействия, но не способны
определить их опасность, а также реагировать на болевые стимулы защитным или агрессивным поведением. Полагают, что причина безразличия к боли лежит в поражении
центральных интеграционных структур болевой системы [15].
В настоящее время в литературе активно обсуждается вклад гипотироза в течение
артериальной гипертензии. По данным ряда исследований [72], гипотироз существенно
влияет на повышенные уровни артериального давления, вызывает гипоалгезию, в частности, влияет на экспрессию периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBRs),
которые связаны с восприятием болевой чувствительности.
Таким образом, представленные в обзоре данные литературы показывают факт
существования субъективно неманифестированного варианта течения гипертонической
болезни, а также описывают наиболее вероятные механизмы развития феномена болевой
десенситизации, ведущими из которых являются: гипертензивная гипоалгезия, ассоциированная сердечно-сосудистая и эндокринная патология, в частности — гипотироз, прием
препаратов, влияющих на нервную передачу, пожилой возраст, психологические особенности личности, возможная пуринэргическая анальгезия.
Литература
1. Оганов Р. Г. Методические вопросы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2002.
205 с.
2. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди
населения Российской Федерации // Рос. кардиол. журн. 2006. № 4. С. 45–50.
3. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия. СПб., 2002. 416 с.
31
4. Гогин Е. Е. Артериальные гипертонии: патогенетические механизмы и клиническая практика // Кардиоваск. тер. и профил. 2003. № 4. С. 5–7.
5. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения // Con.
Med. 2004. № 6. С. 324–330.
6. Moser M. A. Decade of progress in the management of hypertension // Hypertension. 1983. Vol. 5.
P. 808–813.
7. Алексеева Л., Докина Е., Полубоярова Н., Кукушкин А. Трудности диагностики и лечения начальной
стадии гипертонической болезни в поликлинических условиях // Врач. 2007. № 4. C. 6–9.
8. Гогин Е. Е., Гогин Г. Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. М., 2006. 254 c.
9. Taylor B. K., Roderick R. E., Lezin E. St., Basbaum A. I. Hypoalgesia and hyperalgesia with inherited
hypertension in the rat // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. 2001. Vol. 280. № 2. P. 345–354.
10. Zamir N., Shuber E. Altered pain perception in hypertensive humans // Brain. Res. 1980. Vol. 201.
P. 471–474.
11. Meller S., Lewis S., Brody M., Gebhart G. Nociceptive afferent vagal input is enhanced after transection
of aortic depressor nerve // Hypertension. 1990. Vol. 15. Р. 797–802.
12. Thurston C. L., Randich A. Acute increases in arterial blood pressure produced by occlusion of the
abdominal aorta induces antinociception: peripheral and central substrates // Brain. Res. 1990. Vol. 519.
Р. 12–22.
13. Morgan M. M., Fields H. L. Activity of nociceptive modulatory neurons in the rostral ventromedial
medulla associated with volume expansion-induced antinociception // Pain. 1993. Vol. 52. Р. 1–9.
14. Hosobuchi Y., Adams J., Linchitz R. Pain relief by electrical stimulation of central gray matter in humans
and its reversal by naloxone // Science. 1977. Vol. 197. P. 183–186.
15. Watkins L. R., Thurston C. L., Fleshne M. Phenylephrine-induced antinociception: investigations of
potential neural and endocrine bases // Brain. Res. 1990. Vol. 528. Р. 273–284.
16. Лиманский Ю. П. Физиология боли. Киев, 1986. С. 93.
17. Верткин А. Л., Мартынов И. В., Гасилин В. С. Безболевая ишемия миокарда. М., 1995. 88 c.
18. Кондратьев В. В., Бочкарева Е. В., Кокурина Е. В. Безболевая ишемия миокарда: Современное
состояние проблемы и клинически значимые аспекты ее развития. Механизмы формирования безболевой
ишемии миокарда // Кардиология. 1997. № 2. С. 90–95.
19. Лиманский Ю. П. Основные принципы функциональной организации ноцицептивных и антиноцицептивных систем мозга // Физиол. журн. 1989. № 2. C. 110–121.
20. Сапронов Н. С., Федотова Ю. О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг.
СПб., 2002. 184 с.
21. Лиманский Ю. П., Лиманская Л. И. Проблема боли в современной медицине // Журн. практ. врача.
2001. № 2. C. 37–39.
22. McCubbin J. A., Bruehl S. Do endogenous opioids mediate the relationship between blood pressure and
pain sensitivity in normotensives? // Pain. 1994. Vol. 57. P. 63–67.
23. McCubbin J. A., Helfer S. G., Switzer III F. S. e. a. Opioid Analgesia in Persons at Riskfor // Hypertens.
Psychosom. Med. J. 2006. Vol. 68. N 1. P. 116–120.
24. Elbert T., Rockstroh B., Lutzenberger W. e. a. Baroreceptor stimulation alters pain sensation depending
on tonic blood pressure // Psychophysiology. 1988. Vol. 25. P. 25–29.
25. Dworkin B. R., Elbert T., Rau H. e. a. HM Central effects of baroreceptor activation in humans: Attenuation
of skeletal reflexes and pain perception // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 6329–6333.
26. Guasti L., Zanotta D., Mainardi L. T. e. a. Hypertension-related hypoalgesia, autonomic function and
spontaneous baroreflex sensitivity // Autonomic neurosci.: basic and clinical. 2002. Vol. 99. N 2. P. 127–133.
27. Zamir N., Maixner W. The relationship between cardiovascu-25.lar and pain regulatory systems // Ann. N. Y.
Acad. Sci. 1986. Vol. 467. P. 371–384.
28. Sheps D. S., Bragdon E. E., Gray T. F. D. e. a. Relation between systemic hypertension and pain
perception // Amer. J. Cardiol. 1992. Vol. 67. P. 70.
29. Ghione S., Rosa C., Mezzasalma L., Panattoni E. Arterial hypertension is associated with hypoalgesia
in humans // Hypertension. 1988. Vol. 12. P. 491–497.
30. Ghione S. Hypertension-associated hypalgesia: Evidence in experimental animals and humans,
pathophysiological mechanisms, and potential clinical consequences // Ibid. 1996. Vol. 28. P. 494–504.
31. Koltyn K. F. Exercise, hypoalgesia and blood pressure // Sports Med. 2006.Vol. 36. № 3. P. 207–214.
32
32. Rosa C., Vignocchi G., Panattoni E. e. a. Relationship between increased blood pressure and hypoalgesia:
additional evidence for the existence of an abnormality of pain perception in arterial hypertension in humans // J.
Hum. Hypertens. 1994. Vol. 8. P. 119–126.
33. Morley G. K., Moaradian Ad., Levine A. S. Mechanism of pain in diabetic peripheralneuropathy: Effect
of glucose on pain perception inhumans // Amer. J. Med. 1984. Vol. 77. P. 79–82.
34. Falcone C., Auguadro C., Sconocchia R., Angoli L. Susceptibility to pain in hypertensive and normotensive
patients with coronary artery disease // Hypertension. 1997. Vol. 30. P. 1279–1283.
35. Азизов В. А., Савченко А. П., Атьков О. Ю. Особенности клинического течения ИБС у больных
с артериальной гипертензией // Кардиология. 1993. Т. 33. № 6. С. 38–41.
36. Анисимов А. Ю. Теоретические и клинические аспекты концепции болевого синдрома. Казань,
2001. 320 с.
37. Ness Т., Gebhart G. Visceral pain: a review of experimental studies // Pain. 1990. Vol. 41. P. 167–234.
38. Ammons W. S., Blair R. W., Foreman R. D. Vagal afferent in hibition of spinothalamic cell to sympathetic
afferents and bradykinin in the monkey // Circulat. Res. 1983. Vol. 53. P. 603–612.
39. Космачев А. А., Фроленков Г. И. Снижение порогов болевого ощущения и защитного сгибательного
рефлекса у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1989. Т. 29. № 6. С. 58–59.
40. Fleg J. L., Gerstenblith G., Zonderman A. B. e. a. Prevalence and prognostic signcance of exerciseinduced silent myocardial ischemia detected by thallium scintigraphy and electrocardiography in asymptomatic
volunteers // Circulation. 1990. Vol. 81. P. 428–436.
41. Михайлов С. С. Клиническая анатомия сердца. М., 1987. 228 с.
42. Kennedy H. L., Sprague M. K., Homan S. M. e. a. Natural history of potentially lethal ventricular
arrhythmia's in patients treated with long-term anti arrhythmic drug therapy // Amer. J. Cardiol. 1989. Vol. 64.
P. 1289–1297.
43. Kennedy H. L., Seiler S. M., Sprague M. K. e. a. Relation of silent myocardial ischemia after coronary
artery bypass grafting to angiographic completeness of revascularization and long term prognosis // Ibid. 1990.
Vol. 65. P. 14–22.
44. Kennedy H. L., Brooks M. M., Barker A. H. e. a. Beta-blocker therapy in the cardiac arrhythmia suppression
trial cast investigators // Ibid. 1994. Vol. 74. P. 674–680.
45. Laird-Meeter K., ten Katen H. J., Brower R. W. e. a. Angina pectoris, one to 10 years after aortocoronary
bypass surgery // Eur. Heart. J. 1983. Vol. 4. P. 678–686.
46. Egstrup K. Asymptomatic myocardial ischemia as a predictor of cardiac events after coronary artery
bypass grafting for stable angina pectoris // Amer. J. Cardiol. 1988. Vol. 61. P. 248–252.
47. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома:
Пособие для практикующих врачей. М., 2005. 48 с.
48. Kempler P. Neuropathies // Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. 2002. P. 208.
49. Ametov A. S., Barinov A., Duck P. J. e. a. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved
with alpha-lipoic acid // Diabet. Care. 2003. Vol. 26. P. 770–776.
50. Балаболкин М. И., Чернышова Т. Е., Трусов В. В., Гурьева И. В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение: Учебно-методич. пособие. М.,
2003.105 c.
51. Строков И. А., Аметов С. А., Козлова Н. А., Галеев И. В. Клиника диабетической невропатии // Рус.
мед. журн.1998. Т. 6. № 12. C. 787–801.
52. Sima A. A. F., Zhang W., Sugimoto K e. a. C-peptide prevents and improves chronic The I diabetic
polyneuropathy in the BB/Wor rat // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P. 44.
53. Chakour M. C., Gibson S. J., Bradbeer M., Helme R. D. The effect of age on A delta and C-fibrethermal
pain perception // Pain. 1996. Vol. 64. P. 143–152.
54. Collins R., McMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary
heart disease // Br. Med. Bull. 1994. Vol. 50. P. 272–298.
55. Procacci P., Bozza G., Buzzelli G., Corte M. D. The cutaneous pricking pain threshold in old
age // Gerontol. Clin. 1970. Vol. 12. P. 213–218.
56. Минц А. Я., Лысенюк В. П. Биология старения: Кожная чувствительность: Руководство по физиологии. Л., 1982. C. 479–492.
57. Радзюкевич Т. М. О порогах болевой чувствительности у рабочих виброопасных профессий и у
практически здоровых людей различного возраста // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1974. № 4.
С. 10–12.
33
58. Harkins S. W., Chapman C. R. The perception of induced dental pain in young and elderly
women // J. Gerontol. 1977. Vol. 32. P. 428–435.
59. Крутько В. Н., Донцов В. И. Системные механизмы и модели старения. М., 2008. 336 с.
60. Решетняк В. К., Кукушкин М. Л. Возрастные и половые различия восприятия боли // Клинич.
геронт. 2003. Т. 9. № 6. C. 34–38.
61. Morin-Papunen L. C., Vauhkonen I., Koivunen R. M. e. a. Endocrine and metabolic effects of metformin
versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized
study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 31–61.
62. Guinsburg R., de Araujo Peres C., Branco de Almeida M. F. e. a. Differences in pain expression between
male and female newborn infants // Pain. 2000. Vol. 85. P. 127–133.
63. Bradshaw R., Ganley R., Jones W., Dyer P. High levels of dothistromin toxin produced by the forest
pathogen Dothistroma pini // Mycolog. Res. 2000. Vol. 104. P. 325–332.
64. Hayashida M., Fukunaga A., Fukuda K. e. a. The characteristics of intravenous adenosineinduced
antinociception in a rabbit model of acute nociceptive pain: a comparative study with remifentanil // Anesth.
Analg. 2006. Vol. 103. № 4. P. 1004–1010.
65. Eisenach J. C., Eisenach J. C. Adenosine reduces glutamate release in rat spinal synaptosomes // Anesthesiology. 2005. Vol. 103. P. 1060–1065.
66. Карелов Е., Захаров Д. А., Лебединский К. М., Семено Д. А. Новые технологии в анестезиологии:
пуриновая анальгезия // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2008. Прил. к вып. 1.
67. Dirks J., Moiniche S., Hilsted K. L., Dahl J. B. Mechanisms of postoperative pain: clinical indications
for a contribution of central neuronal sensitization // Anesthesiology. 2002. Vol. 97. N 6. P. 1591–1596.
68. Fields H. Sources of variability in the sensation of pain // Pain. 1988. Vol. 33. P. 195–200.
69. Levenson J., Mishra A., Hamer R., Hastillo A. Denial and medical outcome in unstable angina // Psychosom.
Med. 1989. Vol. 51. P. 27–35.
70. Pennebaker J. The psychology of physical symptoms. New York,1982.
71. Физиология человека: В 3-х т. / Под ред. P. Шмидта, Г. Тевса: Пер. с англ. М., 2005. Т. 1. 323 с.
72. Guasti L., Marino F., Cosentino M. e. a. Pain Perception, Blood Pressure Levels, and Peripheral
Benzodiazepine Receptors in Patients Followed for Differentiated Thyroid Carcinoma: a longitudinal Study
in Hypothyroidism and During Hormone Treatment // Pain. 2007. Vol. 23. P. 518–523.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 591.82+572.586+616.41
О. М. Муджикова, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ, СОМАТОТИП И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Соединительная ткань (СТ), универсально представленная во всех органах, структурно, метаболически и коммуникативно соединяет в одно целое их клеточные элементы,
продукты жизнедеятельности, сосуды и нервы [1]. Значимость состояния СТ не только
как механической структуры, но и как регуляторной канвы функционирования организма
оценена давно. Г. Шаде еще в 1923 г. охарактеризовал СТ как важнейший регулятор
гомеостаза, а ее межклеточное вещество — как ключевой компонент внутренней среды
организма [2]. СТ влияет на внешние формы органов и всего тела. Она тесно связана с конституцией организма и в какой-то степени определяет ее. Соматотип можно рассматривать
как совокупность генетических и фенотипических маркеров, характеризующих состояние
реактивности и профиль индивидуального развития [3]. Понятия «конституция» и «фенотип» близки, но не идентичны. Конституция включает наследственные признаки, но не
все генотипическое отражается в ней в силу наличия доминирования, эпистаза, неполной
пенетрантности аллелей, порогового действия внешних факторов на экспрессию генов,
геномного импринтинга и т. д. Конституционально-генетические факторы дирижируют
ансамблем иммунонейроэндокринных регуляторных механизмов на протяжении всего
онтогенеза и придают ему индивидуальную аранжировку. По сути, конституция — форма
групповой реактивности, сопрягающая телосложение с определенным паттерном функционирования иммунонейроэндокринного аппарата [4].
А. А. Богомолец считал, что физиологические типы конституции человека определяются активной мезенхимой, т. е. СТ [5]. Он создал учение о типах СТ организма, определяющих степень устойчивости его внутренней среды по отношению к неблагоприятным
факторам внешней. Именно по состоянию СТ А. А. Богомолец выделял астенический
(преобладает тонкая, нежная СТ), фиброзный (преобладает плотная, волокнистая СТ),
пастозный (преобладает рыхлая СТ) и липоматозный (обильное развитие жировой ткани)
типы конституции. По А. А. Богомольцу, динамика организации мезенхимы определяет
ход онтогенеза, т. е. «человек имеет возраст своей СТ». Он указывал, что активная мезенхима воздействует на дифференцировку, пролиферацию и сроки жизни клеток. Состояние
СТ подвержено влиянию генетических особенностей белков экстрацеллюлярного матрикса
и сигнальных механизмов, управляющих ее возобновлением. Микроархитектура СТ предусматривает самосборку макромолекулярных комплексов из взаимно распознающих друг
друга протеинов. Большое число звеньев этой системы создает условия для генетической
гетерогенности заболеваний и аномалий развития СТ [6].
Установлено, что белки, представленные в межклеточном веществе СТ, присутствуют также внутриклеточно в составе негистоновых белков хроматина и имеют
важное значение в формировании, упаковке и функционировании генома [7].
© О. М. Муджикова, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов, 2009
35
Коллаген-ассоциированные и эластин-ассоциированные белки — не просто строительный
материал. Это распознающие структуры, участвующие в информационных взаимодействиях. Поэтому при их аномалиях можно ожидать не только развития патоморфологических отклонений в строении СТ, но и нарушения информационных процессов, в том
числе — сигнализации и управления клеточными программами, изменений регуляторного
взаимодействия цитокинов и гормонов. Белки СТ участвуют в самосборке органов и тканей,
выступают как важные иммунные регуляторы, играя не последнюю роль в определении
конституционального своеобразия. Ее коллагеновые структуры участвуют в организме
не только в качестве композиционного материала, но и как медиаторы эмбриональных
эпителиально-мезенхимальных взаимодействий [8].
Тироидные гормоны и соединительнотканные дисплазии
Особый интерес представляет взаимодействие СТ с гипоталамо-гипофизарнотироидным аппаратом, поскольку тироидные гормоны (ТГ) — универсальные для всех
клеток организма транскрипционные факторы, располагающие рецепторами, которые
выполняют повсюду роль репрессоров генов [9].
Сегодня активно изучается морфофункциональное состояние СТ в норме и при
патологии. Определены типы, структура и локализация генов, отвечающих за синтез
различных белков СТ. Объектом внимания стала соединительнотканная дисплазия
(СТД) — аномалия микроархитектуры СТ со снижением содержания отдельных видов
коллагена, эластина, коллаген- и эластин-ассоциированных белков (например фибриллина)
или с нарушением их соотношения. Т. И. Кадурина выделяет дифференцированные (в
зарубежной литературе — «синдромальные») формы СТД (ДСТД) с конкретным моногенным дефектом и полным набором четко очерченных симптомов: синдромы Марфана,
Черногубова–Элерса–Данло, Лёя–Дитца, MASS-фенотип и др., а также недифференцированные (ср. зарубежный термин «несиндромальные») дисплазии СТ (НДСТ), когда
у пациента — смешанный набор признаков марфаноидного фенотипа, не укладывающийся
полностью ни в одно из моногенных ДСТД [10].
Ярким примером ДСТД является синдром Марфана — дефект генов эластинассоциированного белка фибриллина FBN1 или FBN2, реже — дефект генов рецепторов
трансформирующего фактора роста-β (TGFβ-R2 или R1). Его частота — около 1:15000–
20000. Синдром Лёя–Дитца (дефект генов рецепторов TGFβ 1–2) с расслоением, аневризмой и разрывом аорты в раннем детстве — редкий и описан не более чем в 60 семьях. Его
«мягкий» вариант, сходный с синдромом Марфана, по-видимому, более распространен.
Синдром Черногубова–Элерса–Данло — гетерогенная группа системных нарушений соединительной ткани, связанных с аномалиями III типа коллагена — распадается на 6 подтипов,
причем подтип 3 (сосудистый) напоминает синдром Лёя–Дитца и связан с теми же дефектами рецепторов TGFβ 1–2 [11]. Гораздо чаще наблюдаются НДСТ — генетически гетерогенная группа, имеющая полигенно-мультифакториальную природу наследования [10].
Уже давно длинный микроспланхнический [12], он же астенический [13] соматотип
увязывается с повышением функции щитовидной железы (ЩЖ) и ее относительного веса.
Прошло чуть более 10 лет (1896) после описания синдрома Марфана [14], как Штиллер
постулировал, что марфаноидных индивидов много и они могут рассматриваться как
особый конституциональный подтип, которому свойственны, помимо прочего, «неврастения и вазомоторная дистония» [15]. С появлением прецизионных методов определения
уровня гормонов и цитокинов стало ясно, что при СТД существуют закономерные отклонения в функционировании системы «гипоталамус–гипофиз–ЩЖ».
ТГ — важные регуляторы белкового обмена, в том числе — в мезенхимальных производных, где они ускоряют как синтез, так и катаболизм белка. Половое созревание и его
ростовой скачок требуют адекватной тироидной функции [16]. Гипотироз характеризуется
положительным азотистым балансом и накоплением в СТ протеогликанов, причем развиваются задержка их катаболизма, гипераминацидемия и слизистые отеки. При раннем
гипотирозе тормозится аксиальный рост тела [17]. ТГ в различных видах СТ угнетают
пролиферацию фибробластов [18] и дифференцировку хондроцитов [19], но способствуют
синтезу в костях коллагена I типа и остеокальцина. ТТГ имеет рецепторы в костной ткани
и тормозит пролиферацию остеокластов и остебластов [20]. Доказано, что ТГ тормозят
синтез фибробластами кожи гликозаминогликанов и коллагена, в их отсутствие in vitro
и in vivo он активируется, что объясняет развитие микседемы [21, 22]. Интересно, что
фибробласты лиц с синдромом Марфана в культуре клеток тоже синтезируют повышенные
количества гликозаминогликанов и коллагена — как и при гипотирозе [21]. Уже одно это
позволяет связать патогенез гипотироза и марфаноидности.
СТД и заболевания щитовидной железы
Синдром Марфана — важнейший представитель ДСТД. А. Н. Семячкина (1995)
полагает, что практически все расстройства у детей с синдромом Марфана связаны с первичным поражением эндокринной системы [23]. Но, исследуя у лиц с синдромом Марфана
уровень Т3 и Т4 с помощью пробы с тиролиберином, нарушений в гипофизарно-тироидной
системе она не нашла [24]. P. S. Gutierres с соавт. [25] у лиц с разрывом аорты (основная причина гибели при синдроме Марфана) не обнаруживала корреляции между уровнями Т3, Т4,
ТТГ в крови и количеством мукоидных депозитов в медии аорты погибших. При синдроме
Марфана нередко описывались случаи коллоидного зоба. Так, в работе О. В. Лисиченко [26]
у 5 из 15 больных с синдромом Марфана была гиперплазия ЩЖ с эутирозом. У 48-летнего
японца описали сочетание синдрома Марфана с болезнью Гревса–фон Базедова и с дефицитом VII фактора свертывания, связанным с полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов Arg353Gln, при отрицательном влиянии тиротоксикоза на клинику синдрома Марфана
[27]. Обнаружены сходные показатели уровней Т3 и Т4 при гипертирозе как у лиц с пролапсом
митрального клапана (ПМК), так и без него [28]. A. Roussanne с соавт. не отметили учащения ПМК (5,8 %) среди гипертироидных пациентов (в контрольной группе он был отмечен
в 7,7 % случаев) [29]. G. Kahaly с сотр. у 60 пациентов с болезнью Гревса–фон Базедова
(42 — с офтальмопатией) и у 20 пациентов с узловым токсическим зобом (у 36 из 80 обследованных был ПМК) определяли антигены HLA. HLA-фенотип B8 наблюдался у 22 из 36,
а DR3 — у 24 из 36 пациентов с ПМК. Но при этом функция ЩЖ не зависела от наличия
ПМК [30]. A. Kontopoulos с соавт. находили при болезни Гревса–фон Базедова частоту ПМК
более высокой, хотя генетических связей между этими заболеваниями не выявили [31].
Самой распространенной болезнью ЩЖ (и самой частой эндокринопатией человека
вообще) в наше время является хронический аутоиммунный тироидит Хасимото (АИТ)
[32] (см. также [47]). А. А. Тарасова у 248 детей и подростков провела сравнительный
анализ сочетания СТД сердца с различными заболеваниями ЩЖ: АИТ, перманентная
и транзиторная формы первичного врожденного гипотироза, диффузный эндемический,
диффузный токсический и узловой зобы. Она показала, что при этом определяются
37
различные проявления СТД сердца на фоне НСТД организма, имеющие полигенную
мультифакториальную природу. НСТД встречалась с частотой от 26 до 80 %. Наибольшее
их разнообразие имело место при врожденном гипотирозе у носителей дисэмбриогенетических аномалий ЩЖ [33].
П. А. Юрченко у 47 подростков (средний возраст 18,4 ± 0,4 года) с синдромом СТД
выявил увеличение ЩЖ III степени [34]. В 25,5 % случаев им был диагностирован АИТ.
Он характеризовался типичными ультрасонографическими [35] и тепловизионными [36]
признаками. У 6 подростков с узловой формой АИТ при тонкоигольной биопсии ЩЖ выявлена лимфоцитарная инфильтрация.
Вообще, СТД подростков часто сочетается с развитием АИТ [37]. Мы исследовали
функцию ЩЖ у 195 призывников с гипотрофией и различными признаками НСТД [35].
У них была тенденция к росту уровня Т3 (до 2,25 ± 0,06 при 1,74 ± 0,06 нМ/л в контроле),
к снижению — Т4 (107,6 ± 0,1 при 124,4 ± 3,3 нМ/л в контроле) и к нарастанию ТТГ (2,14
± 0,13 при 0,99 ± 0,06 мкЕд/мл в контроле). Антитироидные аутоантитела обнаружились
в 11,5 % случаев. У половины подростков ультрасонография ЩЖ выявила АИТ: гипоэхогенность и неоднородность ее структуры, узелки и кисты. У каждого третьего можно было
говорить о «субклиническом гипотирозе». Тепловидение из 248 юношей-призывников
с дефицитом массы тела (средний рост — 177,7 ± 0,8, средняя масса тела — 54,7 ± 0,8 кг)
в 26,6 % случаев выявило термографическую аномалию ЩЖ. Хотя четкой корреляции
между термограммами и содержанием в крови Т3, Т4 и ТТГ не отмечалось, но при более
патологических термограммах наблюдался более высокий уровень холестерина крови
[36], что типично для гипотироза. При МАSS-фенотипе у всех подростков [37] выявлялись антитела к тироглобулину (11,1 ± 3,5 Ед/мл) и тиропероксидазе (0,95 ± 0,06 Мед,
т. е. часто имел место АИТ, особенно выраженный при более значимых признаках СТД.
При АИТ весьма часто (11,7 %) на ЭКГ выявлялся LGL-синдром, что подозрительно
на СТД сердца [38]. Гиперплазию ЩЖ (24,45 % случаев), коррелирующую в основном
с 1-м и 7-м фенотипическими вариантами НСТД, наблюдали Р. Г. Оганов с сотр. (2003)
[39]. Evangelopoulou и соавт. (1999) у 8 из 29 лиц с болезнью Гревса–фон Базедова и у
8 из 35 лиц с АИТ выявили ПМК, в то время как в контроле — только у 2 из 20 лиц
с простым зобом. По мнению авторов, ассоциация ПМК с органонеспецифическими
аутоантителами, титры которых при АИТ были повышены, указывает на то, что сам ПМК
может быть аутоиммунным заболеванием, а пациенты с АИТ и ПМК могут находиться
в группе риска развития других аутоиммунных болезней [40]. Для синдромов Марфана и,
особенно, Лёя–Дитца, а также для части случаев синдрома Черногубова–Элерса–Данло
характерны расслаивающие аневризмы аорты (чаще грудного отдела), а иногда и крупных
артерий. Установлено, что в их патогенезе играет роль асептическое воспаление медии,
ее инфильтрация мононуклеарами и некроз. Известно, что расслаивающие аневризмы
аорты и коронаров нередко сочетаются с АИТ [41]. Синдром Шерешевского–Тёрнера
с крайне высокой частотой раннего АИТ (более 50 %) отличается также и учащением
расслаивающих аневризм и других кардиологических заболеваний [42].
Совсем недавно было установлено, что спонтанные расслаивающие аневризмы
брюшной, а возможно, и грудной аорты являются иммунопатологическими заболеваниями
c полигенной генетической предрасположенностью и пороговым эффектом факторов внешней среды, провоцирующих аутоаллергию против сосудистых аутоантигенов [43]. Доказано
наличие аутоантител против «антигена аортальных аневризм-40» — он же человеческий
микробно-связанный гликопротеин MAGP-36 — практически во всех случаях брюшных
38
и во многих случаях грудных аневризм. Аорта, в том числе и при аневризмах в структуре
СТД, инфильтрируется Т-лимфоцитами. Последние (среди них присутствуют активные
Т-хелперы 1-го типа) запускают аутоиммунную реакцию ГЗТ против антигенов артериальной стенки. Это абсолютно аналогично основным патогенетическим звеньям АИТ. Более
того, считается, что провоцирующую роль при аутоиммунном хроническом аортите, как
и при АИТ, могут играть микроорганизмы (в частности, хламидии). Механические воздействия при артериальной гипертензии, возможно, демаскируя аутоантиген(ы) или вызывая
альтернативный процессинг нетолеризованных форм антигенов аортальной стенки, также
могут запускать аутоаллергию у генетически предрасположенных лиц, подобно тому, как
избыток йода провоцирует аутоаллергию к ЩЖ, индуцируя альтернативный процессинг
тироглобулина. В свете новейших данных кажется вероятным, что АИТ и аутоиммунное
поражение СТ могут быть параллельными проявлениями одного мультиорганного аутоаллергического заболевания [43]. Ситуация с сочетанием спонтанных расслаивающих
аневризм и АИТ напоминает особенности этиологии и патогенеза так называемых буллезных дерматозов. При этих болезнях нарушена микроархитектура молекулярных «замков»,
обеспечивающих скрепление многослойного плоского эпителия, базальной мембраны
и СТ дермы. Характерно, что в основе болезни могут лежать как генетические дефекты
участвующих в креплении белков (механодерматозы), так и аутоантитела, нарушающие
их работу (иммунодерматозы), а результирующая симптоматика — расслоение эпителия
или его отслойка от дермы и вялотекущее иммунное воспаление — однотипна [44].
Для АИТ характерно поражение сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне
СТД. А. В. Калашникова, обследовав 111 женщин и 13 мужчин в возрасте от 20 до 59 лет,
страдающих АИТ и НСТД, в 2 % случаев выявила артериальную гипертензию; нормальное
АД имели 80 %, а пониженное — 18 % обследованных. У 52 % пациентов наблюдалось
гипотироидное состояние, у 34 % — эутироидное и у 14 % — гипертироидное. В то же
время в контрольной группе лиц того же возраста (женщин — 86, мужчин — 6), страдавших АИТ, но без признаков СТД, артериальная гипертензия была обнаружена у 5 %
лиц, нормальное АД имели 87 %, а пониженное — 8 % лиц. В контрольной группе у 39 %
пациентов отмечен гипотироз, у 61 % — эутироз. Таким образом, у лиц с АИТ на фоне
НСТД склонность к гипотирозу была более выраженной, и гипотония, соответственно,
наблюдалась достоверно чаще. Корреляционной зависимости между показателями АД,
индексом Кетле и уровнем ТТГ не установлено [45].
Учитывая возможный иммунопатологический характер некоторых проявлений
СТД, неудивительно, что АИТ и СТД связаны и через такие важные конституциональные
маркеры, как антигены ГКГС, контролирующие репертуар и силу иммунных ответов. При
НСТД отмечена повышенная частота гаплотипов ГКГС А28, В35, Cw 5, Cw 52 и сниженная — A2, B12, Cw 3 [46]. В то же время гаплотипы В35, A2, A24, DR53, DQ1, DP5 сцеплены с повышенным риском АИТ, а A2, DR53, DQ1, DQ3, DP5 — с повышением риска
болезни Гревса–фон Базедова [47].
Особый интерес представляет медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ), который нередко
входит в структуру синдрома множественных эндокринных неоплазий (MEN) и закономерно сопровождается марфаноподобным фенотипом пациентов. MEN-синдром бывает
мультигормональным и, помимо продукции опухолью ЩЖ кальцитонина, серотонина
и простагландинов, нередко включает повышенную выработку адреналина и норадреналина, так как параллельно формируются феохромоцитомы [48]. Полагают, что синдром
MEN II присущ преимущественно мужчинам и объединяет МРЩЖ с дифференциро-
39
ванными опухолями эндокринных органов и эндокринопатиями. Он подразделяется
на подтипы: MEN IIa (синдром Сиппля) — сочетание МРЩЖ c феохромоцитомой
и первичным гиперпаратирозом и MEN IIb (он же — MEN III) — комбинация МРЩЖ
с ганглионевроматозом и марфаноподобным фенотипом, являющимся маркером синдрома
[49]. V. D. Dembrow (1977) сообщил о двух пациентах, имевших сочетание билатерального
МРЩЖ с двусторонней феохромоцитомой и марфаноподобным фенотипом [50].
При клинико-генетических исследованиях семей пациентов с МРЩЖ именно
марфаноподобный тип внешности может быть основанием для формирования группы
риска по МРЩЖ [51]. Причины марфаноидности при МРЩЖ пока не ясны. Марфаноидные изменения включают длинные, тонкие конечности, изменения отношения длины
верхней и нижней конечностей, частей туловища, а также слабость связочного аппарата.
Патология скелета встречается часто и проявляется подвывихом тазобедренного сустава,
деформацией грудной клетки и другими характерными аномалиями. W. J. Fassbender с сотр.
сообщают о молодом мужчине марфаноподобного фенотипа, у которого были выявлены
двусторонняя феохромоцитома и гиперпаратироз, укладывающиеся в клиническую картину
МEN IIb-синдрома [52]. Марфаноподобный фенотип при MEN IIb-синдроме (вытянутое
лицо, оттопыренные уши, толстые губы) отмечает и Е. А. Валдина [53]. В случае MEN
IIb-синдрома этиология опухолей связана с экспрессией мутаций протоонкогена RET,
локализованного в хромосоме 10q11.2 и кодирующего рецептор-ассоциированную тирозиновую протеинкиназу. В данном белке во внутриклеточном домене меняется треонин
на метионин, отчего он приобретает свойства онкобелка — ростового стимулятора [54].
Многие авторы, в частности А. А. Ильин и П. О. Румянцева, наблюдали данную мутацию у марфаноидных пациентов с семейной формой МРЩЖ [55]. Случай кистозного
поражения надпочечников в рамках MEN IIb-синдрома, включающего марфаноидный
фенотип, МРЩЖ в анамнезе и мукозную ганглионеврому при повышенном содержании
в моче адреналина и норадреналина, описал Tan c соавт. [56]. Интересно, что при данном
синдроме, в отличие от генетически и онкологически близкого к нему MEN IIa-синдрома,
не бывает гиперпаратироза [54]: марфаноподобным больным свойственна, скорее, тенденция к гипокальциемии [32]. O’Riordan D. S. и сотр. подчеркивают при марфаноидном
фенотипе агрессивный характер МРЩЖ и высокую частоту кишечной дисфункции в виде
упорных запоров вплоть до развития калового завала и мегаколон [57]. Следует помнить,
что запоры — частое и характерное проявление гипотироза [22].
Цитокины как связующее звено в патогенезе марфаноидности и тиропатий
Структура и функция СТ — не только объект системных нейроэндокринных воздействий; они саморегулируются аутакоидами, производимыми мезенхимальными клетками,
в частности — цитокинами.
Новейшие данные о синдроме Марфана и марфаноподобных фибриллинопатиях
позволяют утверждать, что при этой группе заболеваний имеется аномально избыточное
системное действие такого аутакоида, как трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β).
Последний известен как стимулятор дифференцировки и пролиферации хондроцитов
[19]. При синдроме Лёя–Дитца, в ряде случаев синдрома Марфана и при некоторых подвидах синдрома Черногубова–Элерса–Данло, как упоминалось выше, имеется дефект
его рецепторов, вызывающий, очевидно, либо его компенсаторную гиперпродукцию,
либо облегченный выброс — и системный избыток [11]. Повышение продукции ТФР-β
40
типично для ряда мезенхимальных аномалий, сопровождаемых усиленным фиброзом,
например, контрактуры Дюпюитрена [58, 59], нередко наблюдаемой нами при АИТ [60].
С этим же цитокином связывают в настоящее время и системный склероз при некоторых
формах склеродермии (у мышей Tsk с мутацией фибриллина и спонтанным развитием
склеродермии). Интересно, что и у человека склеродермия может сопровождаться аутоаллергией против фибриллина [61]. ТФР-β — противовоспалительный цитокин, ингибитор
коллагеназ и эластаз, медиатор фиброплазии. ТФР-β усиленно формируется Т-хелперами
3-го типа — супрессирующими аутоаллергию. Он подавляет, в частности, аутореактивные
ГЗТ [62]. Примечательно, что этот цитокин не только препятствует гемопоэтической трансформации костного мозга, но и служит мощным индуктором тромбоцитарных факторов
роста, способствуя тем самым ангиогенезу и атерогенезу. Его продукция стимулируется
лептином, в частности, в Т-лимфоцитах-хелперах. ТФР-β опосредует различные формы
склероза, и, возможно, его усиленное освобождение характерно для стресса [63].
Фибриллин — белок микрофибрилл внеклеточного матрикса, обеспечивающий
связь гладкомышечных и иных клеток мезенхимальных тканей с эластиновыми волокнами.
Утрачивая ее при фибриллинопатиях, миоциты и иные клетки мезенхимальных структур
начинают вести себя как при альтерации и воспалении и синтезируют воспалительные
аутакоиды и металлопротеиназы в избытке, что способствует поражению сосудов, легких,
кожи и других органов [64]. Известно, что фибриллин служит упаковочным белком при
хранении ТФР-β [65]. Он содержит последовательности, высоко гомологичные латентному ТФР-β-связывающему белку, внутриклеточному аналогу рецептора цитокинов этой
группы [66]. Благодаря нормальной структуре фибриллина ТФР-β объединяется с ним
и соединительным пептидом (при участии фибронектина) в крупномолекулярный комплекс,
ассоциированный с микрофибриллами, в связи с чем его освобождение и эффективные
концентрации строго дозируются, а их выход из комплекса требует участия тромбина
и иных протеаз [67].
При синдроме Марфана и марфаноподобных фибриллинопатиях из-за различных
отклонений в структуре фибриллина или рецепторов ТФР-β наблюдается нарушение этого
комплексообразования, повышенное освобождение ТФР-β и усиление его системных
фиброгенных и мукоидогенных эффектов, которые вносят вклад в развитие марфаноидного фенотипа. Получена экспериментальная модель синдрома Марфана на мышах [68],
при этом отмечено, что у них повышается уровень ТФР-β. Более того, в эксперименте
антитела к ТФР-β предупреждали формирование марфаноидного фенотипа у генетически
дефектных мышей, в частности, формирование буллезной эмфиземы и ангиопатий [64].
Некоторые препараты, например, антагонист рецептора ангиотензина II 1-го типа лозартан, снижают действие ТФР-β и даже предотвращают формирование марфаноидности
у мышей — носителей генетических дефектов фибриллина [65]. Интересно сообщение
В. И. Казакова и соавт. о наличии значимых особенностей генетического полиморфизма
именно по гену фермента — производителя ангиотензина II ангиотензин-конвертазы при
повышении уровня некоторых аминокислот в плазме крови у индивидов с СТД [69]. Эти
данные позволяют трактовать фибриллинопатии как проявление избыточного системного
эффекта цитокинов семейства ТФР-β. С нашей точки зрения, как натуральные (декорин,
тромбоспондин), так и искусственные (галофугинон, SB505124) ингибиторы действия
ТФР-β, настойчиво изучаемые онкологами из-за участия этого цитокина в ростовой стимуляции мезенхимальных опухолей [70], могут оказаться многообещающими средствами
и в терапии фибриллинопатий.
41
ТФР-β, безусловно, может рассматриваться как связующее звено марфаноидности
и тиропатий. Так, по данным M. A. Mello, R. S. Tuan, ТФР-β является антагонистом гормона
Т3 в отношении дифференцировки хондробластов. Он стимулирует пролиферацию хряща,
в то время как Т3 — апоптоз хондроцитов [19]. Вместе с тем Т3 способствует гипертрофии
хряща, синтезу коллагена Х типа (но не кальцификации), а ТФР-β тормозит экспрессию
генов коллагена и гипертрофию хондроцитов. Следовательно, при избытке ТФР-β должна
компенсаторно повышаться функция ЩЖ, что отразится на ее состоянии и с возрастом
может привести к изменениям в экспрессии тироглобулина и других антигенов, способствующих нарушению аутоиммунной регуляции функции ЩЖ, развитию антитироидной
аутоаллергии, истощению и гипофункции тироцитов, т. е. к гипотирозу [71].
В развитии аутоаллергического поражения ЩЖ при СТД определенно участвует
и другой аутакоид — продукт адипоцитов лептин. Лептин — гормоноподобный цитокин
жировой ткани. Гипоталамус постоянно воспринимает сигналы о концентрации в крови
лептина, который поставляет информацию о количестве накопленного в теле жира.
В соответствии с уровнем данного биорегулятора центры подбугорья изменяют аппетит,
вызывая снижение или увеличение потребления пищи, запускают увеличение траты
калорий (динамическое действие пищи) и таким образом поддерживают постоянство
массы тела [54]. Известно, что продукция лептина регулируется и ТГ. Гиперлептинемией
сопровождается стресс [72]. В то же время лептин и сам служит активатором аксиального
роста мезодермальных производных (что может способствовать развитию марфаноидности) [73]. У лишенных лептина носителей соответствующей мутации фенотип антимарфаноидный, а при терапии лептином происходит удлинение пропорций тела [74].
Лептин — антиостеогенный фактор, его избыток способствует тонкокостности и даже
остеопорозу, причем эффект опосредован стимуляцией симпатических ядер гипоталамуса
[75]. Он считается ингибитором ГНТ и стимулятором Т-хелперов 1-го типа, а значит, ГЗТ,
в том числе и аутоаллергических [76]. Его уровень зависит от функции ЩЖ, хотя данные
об этом противоречивы [77].
Точно установлено, что продукция лептина снижается под действием левотироксина
[78]. Большое значение имеет его способность, доказанная in vitro, через соответствующий
рецептор на тироцитах стимулировать их пролиферацию и функцию [79]. В связи с этим
мы полагаем, что измененные в результате хронически усиленного системного эффекта
ТФР-β его взаимоотношения с лептином и ТГ могут служить ключевым звеном в формировании марфаноподобного фенотипа, предопределяя нарушения тироидной функции
у индивидов с фибриллинопатиями [71]. Не исключено, что первичный дефект фибриллина
может привести к усиленному освобождению лептина и ТФР-β, что предопределяет начало
марфаноидной трансформации и компенсаторную гиперпродукцию Т3. Это вызывает
активацию физиологических аутоиммунных регулирующих воздействией на тироциты.
Соотношение лептина и ТФР-β может в дальнейшем определить, будет ли формироваться
значительное аутоаллергическое воздействие на ЩЖ или его удастся избежать. В то же
время оба цитокина «в борьбе» за преобладающее регуляторное влияние на иммунологические механизмы будут способствовать аксиальному росту мезодермальных производных,
дифференцировке хондроцитов и закреплению марфаноидности [71].
Мы исследовали большую группу подростков, страдающих гипоталамическим синдромом пубертатного периода (синдром Симпсона–Пейджа или ожирение с розовыми стриями). Они (особенно юноши), как правило, имели высокий рост (в среднем 180 ± 0,8 см),
избыточную массу тела (в среднем 108,4 ± 1,7 кг) при высоком индексе Кетле
42
(в среднем 33,0). До лечения у них была гиперпродукция кортизола, СТГ, инсулина, ренина,
ангиотензина, альдостерона, пролактина при тенденции к гипофункции ЩЖ и артериальной гипертензии на фоне гиперлептинемии [71, 80–82]. При этом часто выявлялись сколиозы, гипермобильность суставов, длинные, с выраженными межпальцевыми сращениями
пальцы рук и ног, поперечное плоскостопие, аномалии желудочно-кишечного тракта, что
позволяло предполагать, что у них имеет место НСТД [83]. В дальнейшем многие из них
развивали АИТ [84]. Гиперлептинемия при послеродовом АИТ зафиксирована также
итальянскими авторами [85].
Cтресс подавляет функцию ЩЖ и стимулирует продукцию лептина [72], причем
гормоны стресса — глюкокортикоиды — ингибируют и ряд эффектов явно участвующего
в развитии марфаноидного фенотипа цитокина ТФР-β [86]. Ввиду этого при ожирении
с розовыми стриями может создаваться предпосылка к компенсаторной гиперпродукции
TФР-β, компенсаторной активации ЩЖ и гиперлептинемии. Эти сдвиги могут способствовать формированию марфаноидного фенотипа. Стресс — это всегда энергетическое
и пластическое «обкрадывание» мезенхимальных производных [72, 87]. Не исключено, что
СТ в условиях дисплазий становится неустойчивой к депривационному действию хронического стресса, что и закрепляет взаимно провоцирующее действие ожирения с розовыми
стриями и СТД. Неслучайно кожные стрии относятся к общим типичным проявлениям этих
нарушений [84, 88]. Обнаруженные нами при ожирении с розовыми стриями гормональные
нарушения и симптомы СТД можно трактовать как проявления отдельной нозологической формы — СТД с гипоталамическим ожирением [89]. Патогенетическая взаимосвязь
СТД и тиропатий сложна, и многие ее аспекты еще нуждаются в изучении, особенно это
касается цитокиновой регуляции при данной патологии. Однако представленные в обзоре
данные убеждают в том, что лица с марфаноидным фенотипом нуждаются в исследовании
функции ЩЖ, а при ее гипофункции — в лечении ТГ, что может оказать благоприятное
воздействие на их СТ. Так, уже отмечен положительный опыт терапии левотироксином
врожденного гипотироза в сочетании с синдромом Марфана [90].
Таким образом, в основе ряда заболеваний лежит нарушение информационного
разграничения сфер влияния между системной нейроэндокринной регуляцией (гормоны
и нейротрансмиттеры) и местными аутакоидными механизмами аутокринного и паракринного характера (цитокины и другие медиаторы воспаления).
Как в здоровом организме, так и при штатном, нормергическом успешном функционировании типовых патологических процессов эти управляющие программы не конфликтуют между собой, поскольку короткоживущие аутакоидные сигналы эффективны
только на небольшом удалении от источника, а их молекулярные носители не достигают
регуляторно значимых концентраций в системном кровотоке.
С другой стороны, системные нервные и гормональные сигналы не унифицируют
и не парализуют основанную на аутокоидной регуляции оптимальную и топически разнообразную работу местных защитных механизмов, так как доступ гормонов и нейротрансмиттеров в очаги нормергического воспаления ограничен барьерными изменениями микроциркуляции и функциональным симпатолизом. Этот принцип впервые был сформулирован
нами как правило системно-местного защитного равновесия [91]. При гиперергическом
течении патологических процессов, например, при шоке и избыточном ответе острой фазы
он может остро нарушаться, что снижает резистентность организма [92].
На наш взгляд, один из основных факторов, обеспечивающих бесконфликтную
реализацию системных и местных защитных программ, — структурно-функциональная
43
целостность мезенхимальных образований, с одной стороны, составляющих арену местных
типовых патологических процессов, а с другой — производящих уникальный репертуар
аутакоидов и гормонов — от медиаторов воспаления до кортикостероидов [71]. Микроструктура СТ влияет на поведение ее клеток и в норме позволяет разграничить информационные сферы влияния аутакоидов и гормонов и бесконфликтно сочетать эти формы
гуморальной регуляции. Рассмотренные данные о взаимоотношениях СТ и гипоталамогипофизарно-тироидного аппарата в норме и при патологии в целом отвечают данной
концепции.
Литература
1. Шаде Г. О клиническом значении соединительной ткани // Новое в медицине. М., 1923.
2. Cеров В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология).
M., 1981. 313 с.
3. Никитюк Б. А. Конституция человека // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Антропология.
1991. № 4. 149 с.
4. Чурилов Л. П. Конституция организма как важнейшая форма групповой реактивности / Зайчик А. Ш.,
Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд. СПб., 2008. С. 84–97.
5. Богомолец А. А. Введение в учение о конституциях и диатезах. М., 1926. 172 с.
6. Шиляев Р. Р., Шальнова С. Н. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних
органов у детей и взрослых // Вопр. совр. педиатрии. 2003. Т. 2. № 5. С. 61–67.
7. Zardi L., Siri A., Carmenela B. e. a. Fibronectin — a chromatin-associated protein? // Cell. 1979. Vol. 18.
N 3. P. 649–657.
8. Разумов В. В. О месте функциональных систем иммунитета и соединительной ткани в общей
патологии // Фундамент. исслед. 2006. № 1. C. 36–37
9. Zhang J., Lazer M. A. The mechanism of action of thyroid hormones //Ann. Rev. Physiol. 2000. Vol. 62.
P. 439–466.
10. Дисплазии соединительной ткани: Руководство для врачей / Под ред. Т. И. Кадуриной, Н. Б. Горбуновой. СПб., 2009 (в печати).
11. Roldan J. F., O’Rourke R. A., Roberts W. C. The connective tissue diseases and the cardiovascular
system. Cht 88 // Hurst’s The Heart. 12th еd. / Eds. V. Fuster, R. A. O’Rourke, R. A. Walsh e. a. N. Y. e. a., 2008.
P. 2033–2052.
12. Pende N. Constitutional inadequacies. Philadelphia, 1928.
13. Черноруцкий М. В. Биохимическая характеристика основных конституциональных типов // Клинич.
медицина. 1930. Т. 16. № 10. С. 1300.
14. Marfan A. B. Un cas de deformation congenital des quatre membres plus prononcee aux extremities
caracterisee par l’allongement des os avec un certain degre d’amincissement // Bull. Mem. Soc. Med. Hip.
(Paris). 1896. N 13. P. 220–226.
15. Stiller В. Die asthenische Konstitutionskrankheit (Asthenia universalis congenita, Morbus asthenicus).
Stuttgart, 1907.
16. Лаптева Н. Н. Патофизиология белкового обмена. М., 1970. 335 с
17. Чурилов Л. П. Патофизиология белкового обмена // Патохимия: Эндокринно-метаболические
нарушения. 3-е изд. / Ред. А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. СПб., 2007. С. 55–124.
18. Куликов А. М., Медведев В. П. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: VI. Дисплазии
соединительной ткани у подростков и их распознавание // Рос. cемейн. врач. 2000. № 4. С. 37–51.
19. Mello M. A., Tuan R. S. Effects of TGF-beta1 and triiodothyronine on cartilage maturation in vitro analysis
using longterm highdensity micromass cultures of chick embryonic limb mesenchymal cells // J. Orthop. Res.
2006. Vol. 24. N 11. P. 2095–2105.
20. Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я., Мельниченко Г. А. Современные представления о действии тиреоидных
гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань // Пробл. эндокринол. 2006. Т. 52. № 2. С. 48–54.
21. Smith T. J., Murata Y., Horwitz A. L. e. a. Regulation of Glycosaminoglycan Synthesis by Thyroid Hormone in Vitro // J. Clin. Invest. 1982. Vol. 70. N 5. P. 1066–1073.
22. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков / Ред. А. Ш. Зайчик. СПб., 2004.
384 с.
44
23. Семячкина А. Н., Сельверова Н. Б., Любченко Л. Н. Гормональные нарушения при болезни Марфана // Наследственные нарушения роста и развития у детей. М., 1993. С. 55–63.
24. Семячкина А. Н. Диспансеризация детей с наследственными болезнями соединительной
ткани // Лечение и диспансеризация детей с врожденной и наследственной патологией. М., 1988.
С. 23–31.
25. Gutierres P. S., Oliveira R. C. M., Stolf N. A. G. e. a. Níveis de hormônios tireoideanos em pacientes
com dissecção aórtica: Comparação com controles e correlação com aporcentagem de área da camada média
composta por depósitos mixóides // Arq. Brasil. Cardiol. (Brasil). 2004. Vol. 82. N 2. P. 129–133.
26. Лисиченко О. В. Синдром Марфана. Новосибирск, 1986. 164 с.
27. Tanaka K., Seino Y., Inokuchi K. e. a. A case presenting concurrence of Marfan syndrome, Basedow's
disease and Arg353Gln polymorphism related factor VII defi-ciency // Int. J. Cardiol. 2005. Vol. 98. N 2.
P. 34–58.
28. Piraino P., Zura M. L., Loureiro O., Andrade A. Mitral valve prolapse associated with Basedow's disease
and active hyperthyroidism: Preliminary report // Rev. Med. Chil. 1990. Vol. 118. N 6. Р. 649–652.
29. Roussanne A., Archambeaud-Mouveroux F., Labrousse F. e. a. Hyperthyroidism and mitral valve prolapse: comparative two dimensional echocardiography study of a hyperthyroid and a control population totalling
104 patients // Ann. Med. Intern. (Paris). 1985. N 136 (6). Р. 467–469.
30. Kahaly G., Erbel R., Mohr-Kahaly S. e. a. Basedow's disease and mitral valve prolapse // Dtsch. Med.
Wochenschr. 1987. Bd 112. N 7. S. 248–253.
31. Kontopoulos A., Harsoulis P., Adam K. e. a. Frequency of HLA-antigens in Graves' hyperthyroidism
and mitral valve prolapse // J. Heart Valve Dis. 1996. Vol. 5. N 5. Р. 543–547.
32. Чурилов Л. П., Строев Ю. И., Смирнов В. В. и др. Аутоиммунный тироидит — актуальная проблема современной эндокринологии // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Bып. 2. C. 3–25.
33. Тарасова А. А. Дисплазия соединительной ткани сердца и заболевания щитовидной железы
у детей // Ультразвук и функц. диагностика. 2006. № 4. C. 42–54.
34. Юрченко П. А. Состояние щитовидной железы у юношей призывного возраста с синдромом
соединительнотканной дисплазии / Труды Мариинск. больницы. Вып. IV. СПб., 2005. С. 34–38.
35. Строев Ю. И., Карповская Е. Б., Йеми Р. М. и др. Клинико-лабораторная характеристика гипотрофии подростков призывного возраста / Там же. Вып II. СПб., 2003. С. 33–44.
36. Строев Ю. И., Брюнелли Е. Б., Суханова В. Ф. Тепловизионная диагностика щитовидной железы
у подростков // Тепловидение: Сб. научн. трудов / Под ред. Н. Д. Куртева. М., 1998. С. 85–89.
37. Stroev Yu. I., Churilov L. P., Sadov S. A., Mudzikova O. M. Heart and thyroid status in MASS-phenotype // Europ. J. Heart Failure. 2006. Vol. 5. N 1. Suppl. 1. P. 55–56.
38. Строев Ю. И., Садов С. А., Капитонова Н. В. Электрокардиограмма при аутоиммунном тиреоидите // Матер. Всерос. юбил. научно-практич. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. А. Л. Мясникова. С.-Петербург. 1999. 18–19 ноября. СПб., 1999. С. 210–211.
39. Оганов Р. Г., Лебедькова С. Е., Челпаченко О. Е., Суменко В. В. Дисплазии соединительной ткани.
Оренбург, 2003. 224 с.
40. Evangelopoulou M. E., Alevizaki M., Toumanidis S. e. a. Mitral valve prolapse in autoimmune thyroid
disease: an index of systemic autoimmunity? // Thyroid. 1999. Vol. 9. N 10. Р. 973–977.
41. Özeren A., Aydn M., Bilge M. e. a. Unique Spontaneous Unhealed Chronic Multivessel Coronary Artery
Dissection in an Elderly Man: A Case Report and Review of the Literature // Angiology. 2005. Vol. 56. N 3.
P. 335–338.
42. McCarthy K., Bondy C. A. Turner syndrome in childhood and adolescence // Expert Rev. of Endocrin.
and Metab. 2008. Vol. 3. N 6. P. 771−775.
43. Kuivaniemi H., Platsoucas Ch. D., Tilson III. M. D. Aortic Aneurysms: An Immune Disease With a Strong
Genetic Component // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 242–252.
44. Paige D. Skin disease // Clinical Medicine. 5th еd. / Eds. P. Kumar, M. Clark, W. B. Saunders. Edinburgh a.e., 2002. Ch. 22. P. 1271–1320.
45. Калашникова А. В. Показатели артериального давления и индекса массы тела у больных с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани // Сб. матер. V ежегодн. студ. научн. конф. мед.
фак-та СПбГУ. СПб., 2006. С. 20–23.
46. Нехимчук Г. В., Клименко Т. М. Біохімічні детермінанти сполучнотканинних дисплазій у новонароджених // Вiсн. Харькiвск. нацiональн. ун-ту iм. В. Н. Каразiна. Сер. Медицина. 2006. Вип. 12.
С. 150–155.
45
47. 80 years of Hashimoto disease / Eds. S. Nagataki, T. Mori, K. Torizuka // International Hashimoto
Symposium. Fukuoka, Japan. 1992. Dec. 2nd–5th. Amsterdam; L.; N. Y., 1993. 721 р.
48. Подвязников С. О. Рак щитовидной железы (клиника, диагностика, лечение) // Совр. онкол. 1999.
Т. 1. № 2. URL: http://nature.web.ru/db/msg.html? mid=1170092&s=111400270
49. Juodele L., Juozaityte E., Zindzius A., Pundzius J. Dauginių endokrininių navikų sindromo 2A
tipas // Medicina (Kaunas). 2005. T. 41. N 4. P. 281–294.
50. Dembrow V. D. Multiple endocrine adenomatosis type IIB: Report of two cases and review of the literature // Amer. J. Surg. 1977. Vol. 4. N 4. P. 498–501.
51. Гаркавцева Р. Ф., Лиснянский И. Е. Клинико-генетические аспекты медуллярного рака щитовидной
железы // Вопр. онкол. 1989. № 6. С. 63–68.
52. Fassbender W. J., Krohn-Grimberghe B., Girtz B. e. a. Multiple endocrine neoplasia (MEN) — an overview and case report — patient with sporadic bilateral pheochromocytoma, hyperparathyroidism and marfanoid
habitus // Anticancer Res. 2000. Vol. 20 (6C). P. 4877–4887.
53. Валдина Е. А. Заболевания щитовидной железы. 2-е изд. СПб., 2001. 416 с.
54. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Патофизиология. Т. II. Патохимия: Эндокринно-метаболические
нарушения. 3-е изд., доп. и испр. СПб., 2007. 756 с.
55. Ильин А. А., Румянцева П. О. Диагностика и лечение семейного медуллярного рака щитовидной
железы // Пробл. эндокринол. 2000. № 4. С. 19–23.
56. Tan F. L. S., Tan Y. M., Lim D. T. H. The significance of cystic adrenal lesions multiple endocrine neoplasia
IIB syndrome // Singapore Med. J. 2004. Vol. 45. N 10. P. 494–496.
57. O'Riordain D. S., O'Brien T., Crotty T. B. e. a. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an
endocrine disorder // Surgery. 1995. Vol. 118. N 6. P. 936–942.
58. Berndt A., Kosmehl H., Mandel U. e. a. TGF-beta and b-FGF-synthesis and localization in Dupuytren’s
disease (nodular palmar fibromatosis) relative to cellular activity? Myofibroblast phenotype and oncofetal variants of fibronectin // Histochem. J. 1995. Vol. 27. N 12. P. 1014–1020.
59. Kloen P., Jenninqs C. L., Gebhardt M. C. e. a. Transforming growth factor-beta: possible roles in
Dupuytren's contracture // J. Hand. Surg. Aml. 1995. Vol. 20. N l. P. 101–108.
60. Садов С. А., Цой М. В. Контрактура Дюпюитрена как возможный маркер аутоиммунного тироидита в сочетании с метаболическим синдромом // Фундамент. наука и клинич. медицина. XI всерос.
мед.-биол. конф. молод. исслед. «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург. 2008. 19 апреля. СПб., 2008.
С. 314–316.
61. Lemaire R. Fibrillin in Marfan syndrome tight skin mice provides new insight into transforming growth
factor-β regulation and systemic sclerosis // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. Vol. 18. N 6. P. 582–587.
62. Kuruvilla A. P., Shah R., Hochwald G. M. e. a. Protective effect of transforming growth factor beta 1 on
experimental autoimmune diseases in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88. N 7. P. 2918–2921.
63. Calcagni E., Elenkov I. Stress system activity, innate and T-helper cytokines, and susceptibility to immune
related diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1069. Р. 62–76.
64. Judge D. P., Dietz H. C. Marfan’s syndrome // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1965–1976.
65. Gelb B. Marfan’s syndrome and related disorders — more tightly connected than we thought // New
Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. N 8. P. 841–844.
66. Sakai L. Y. The fibrillins and key molecular mechanisms that initiate disease pathways // The Marfan
Syndrome / Eds. P. Robinson, M. Godfrey. Landes, 2004. P. 178–187.
67. Pereira L., Lee S. Y., Gayraud B. e. a. Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 3819–3823.
68. Dietz H. C., McIntosh I., Sakai L. Y. e. a. Four novel FBN1 mutations: significance for mutant transcript
level and TGF-like domain calcium binding in the pathogenesis of Marfan syndrome // Genomics. 1993. N 17.
P. 468–475.
69. Казаков В. И., Кадурина Т. И., Усманова Н. М., Томилин Н. В. Полиморфизм вставок/делеций гена
ангиотензин I-превращающего фермента и его связь с уровнями свободных аминокислот в сыворотке
больных с соединительнотканными дисплазиями // Рос. журн. генетики. 2003. Т. 39. № 8. С. 955–959.
70. Fleisch M. C. The pleiotropic roles of transforming growth factor beta in homeostasis and carcinogenesis
of endocrine organs // Endocrine. Relat. Cancer. 2006. Vol. 13. N 2. P. 379–400.
71. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция // Дисплазии соединительной ткани / Под ред. Т. И. Кадуриной, Н. Б. Горбуновой. СПб., 2009. С. 493–517.
73. Livshits G., Trofimov S., Pantsulaia T. Genetic variation of circulating leptin is involved in genetic variation of hand bone size and geometry // Osteoporos. Int. 2003. Vol. 14 (6). P. 476–483.
46
74. Matarese G., Sanna V., Fontana S., Zappacosta S. Leptin as a Novel Therapeutic Target for Immune
Intervention // Curr. Drug Targets — Inflammat. and Allergy. 2002. Vol. 1. N 1. P. 1322.
75. Aurex J., Cock T. Leptin: cutting the fat off the bone // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 1572–1574.
76. Matarese G., Sanna V., Lechler. R. e. a. Leptin accelerates autoimmune diabetes in female NOD
mice // Diabetes. 2002. N 51. P. 1356–1361.
77. Писарева С. В., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Лептин — нейроиммуноэндокринный регулятор
обмена веществ // Труды Мариинск. больницы. Вып. III. CПб., 2004. С. 112–120.
78. Pinkey J., Goodrick. S., Katz. J. e. a. Thyroid and sympathetic influences on plasma leptin in hypothyroidism and hyperthyroidism // Int. J. Obes. 2000. N 24. P. 165–166.
79. Novak K., Kaczmarec P., Mackowiak P. e. a. Rat thyroid gland express the long form of leptin receptors,
and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals // Int. J. Molec. Med. 2002. N 9.
P. 31–34.
80. Строев Ю. И., Чурилов Л. П., Бельгов А. Ю., Чернова Л. А. Ожирение у подростков. 2-е изд.,
испр. и доп. СПб., 2006. 216 с.
81. Чурилов Л. П, Строев Ю. И., Кравцова А. А. и др. Нарушения гомеостаза при аутоиммунной
патологии щитовидной железы / Нефрология в ХХI веке: Матер. научно-практ. конф., посвящ. 10-летию
мед. фак-та СПбГУ. С.-Петербург. 2005. 19–20 окт. СПб., 2005. С. 99.
82. Писарева С. В. Лептин, масса тела и некоторые психологические особенности пациентов с хроническим аутоиммунным тироидитом // Конф. молодых исслед., посвящ. 10-летию мед. фак-та СПбГУ.
СПб., 2005. С. 62–63.
83. Cтроев Ю. И., Карповская Е. Б., Йеми Р. М. и др. Клинико-лабораторная характеристика гипотрофии подростков призывного возраста // Труды Мариинск. больницы. Вып II. СПб., 2003. С. 33–44.
84. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Кожные стрии при дизритмогенных стрессах: новые представления
о патогенезе и значимости старого симптома // Матер. I Рос. съезда по хронобиол. и хрономед. с междун.
участием. 2008. 15–17 окт. Владикавказ, 2008. С. 92–93.
85. Mazzoitti G., Parce S., Lage M. High leptin levels in women developing postpartum thyroiditis // Clin.
Endocrinol. 2004. Vol. 60. N 2. P. 208–213.
86. Ogias D., Bitencourt B., Alvares E. P., Gama P. Corticosteroids induce the differential expression of
TGFbeta isoforms, receptors and signaling in the gastric mucosa of suckling rats // Regul. Pept. 2006. Vol. 135.
P. 17–22.
87. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Стресс как неспецифический интегральный нейроэндокринный
ответ // Патофизиология. Т. I. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд., испр.
и доп. / Под ред. А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова. СПб., 2008. С. 520–575.
88. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Кожные стрии: новые представления о патогенезе и диагностической
значимости старого симптома // Медицина: ХХI век. 2008. № 10 (11). С. 50–55.
89. Stroev Yu. I., Churilov L. P. Some questions on the origin of the striae (stretch marks) and new hypothesis
of their pathogenesis // Бюлетень VII читань iм. В. В. Подвисоцького. 2008. 22–23 травня. Одесса, 2008.
С. 45–48.
90. Khanna R., Dixit S. L-thyroxine therapy for congenital hypothyroidism and Marfan syndrome // Indian
J. Pediatr. Vol. 59. N 3. P. 383–384.
91. Чурилов Л. П. Автономия воспалительного очага, аутохтонность и барьерные функции воспаления // Основы общей патологии / Под ред. А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова. СПб., 1999. С. 278–284.
92. Чесноков О. Д., Рыбакина Е. Г., Шанин С. Н. и др. Активность иммунной системы у пациентов
при тяжелой сочетанной травме и острой кровопотере // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2008. Вып. 4.
С. 142–152.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.33-002. + 571.27 + 575.224.22
О. Б. Огарков1, 2, К. Ю. Костюнин1, 4, М. Ю. Гутникова1, В. А. Цинзерлинг3, 4
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА –2518 A/G ГЕНА МОНОЦИТАРНОГО
ХЕМОТАКСИЧЕСКОГО БЕЛКА 1 ТИПА (MCP-1)
НА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА
1
Иркутский областной клинический консультативно-диагностический центр
Иркутский государственный университет
3
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
4
Санкт-Петербургcкий государственный университет, Медицинский факультет
2
Цитокины — провоспалительные пептиды, стимулирующие миграцию иммунокомпетентных клеток в сторону повышенного градиента данного вещества. Различают четыре
семейства цитокинов, классифицируемых по наличию остатков цистеина в активном
центре, — CXC, CC, C и СX3C, где X — любой другой аминокислотный остаток. Инфекционная патология в подавляющем большинстве случаев сопровождается резким изменением
цитокинового профиля организма, по Th1 или Th2 пути, т. е. развитию преимущественно
клеточного или гуморального иммунного ответа.
Helicobacter pylori — микроаэрофильная грамотрицательная бактерия, колонизирующая слизистую желудка [1]. H. pylori является инфекционным агентом, ответственным
за развитие хронического гастрита, в том числе и протекающего без выраженных клинических симптомов [2]. Инфицирование H. pylori приводит к инфильтрации слизистой
оболочки желудка (СОЖ) клетками воспаления, включая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты [3]. Наряду с другими цитокинами, H. pylori стимулирует секрецию моноцитарного
хемотаксического протеина 1-го типа (MCP-1) эпителиальными клетками желудка, относящегося к CC семейству цитокинов [4]. MCP-1 подобно IL-8 усиленно экспрессируется
in vivo в СОЖ в ответ на инфекцию H. pylori [4–6].
В регуляторной области гена моноцитарного хемотаксического белка 1-го типа
(синоним — ген CCL2) в позиции –2518 обнаружена функционально значимая однонуклеотидная A/G замена. Для гомозиготных носителей аллеля A характерна менее активная транскрипция гена MCP-1 и соответственно меньшая продукция кодируемого белка
мононуклеарами периферической крови [7]. Проводился ряд исследований по влиянию
–2518A/G MCP-1 полиморфизма на некоторые инфекционные заболевания. Обнаружено
преобладание GG генотипа у HIV-инфицированных испанцев по сравнению со здоровыми
[8]. Аналогично, исследование данного локуса у больных туберкулезом мексиканцев
выявило достоверное увеличение встречаемости аллеля G по сравнению с этим показателем в контрольной группе [9]. Для воспалительных заболеваний желудочно-кишечного
тракта, связанных с H. рylori, такого рода работ не проводилось.
Задачей настоящего исследования являлось сравнение морфологической картины
хронического гастрита у пациентов, инфицированных H. pylori и являющихся носителями
аллеля –2518A по сравнению с носителями аллеля –2518G гена MCP-1 (CCL2).
© О. Б. Огарков, К. Ю. Костюнин, М. Ю. Гутникова, В. А. Цинзерлинг, 2009
48
Материалы и методы исследования. Сбор материалов. В настоящей работе использовались гастробиоптаты, полученные в процессе рутинных клинико-эндоскопических
исследований в Иркутском диагностическом центре. Информация о пациентах и проведенных клинических и лабораторных исследованиях была получена с помощью информационных систем МИС и ЛИС ДЦ (http://www.dc.baikal.ru/company/teh/mis/).
Гистологическое исследование. Фиксация биоптатов для гистологического исследования из антрального и фундального отделов СОЖ проводилась в забуференном нейтральном 10 %-ном растворе формалина с последующей заливкой в парафин. Полученные
срезы окрашивали гематоксилином и эозином, толуидиновым синим. Результаты морфологических исследований биоптатов СОЖ оценивались по модифицированной Сиднейской
классификации [10].
Молекулярно-биологические исследования. ДНК из биоптатов СОЖ выделялась
набором «ДНК-сорб А» производства ЦНИИ эпидемиологии, Россия, по протоколу производителя. На одну ПЦР использовалось 50–100 мкг тотальной ДНК.
Полиморфизм промотора гена MCP-1 в позиции –2518 (номер SNP — rs1024611) исследовали методом ПЦР в реальном времени с использованием праймеров и LNA-зондов [11], разработанных и синтезированных НПФ «Синтол», Россия. При дизайне праймеров и зондов был
учтен опыт предшествующих исследователей [12]. ПЦР выполняли на амплификаторе iQ-Cycler
(БиоРад, США) в 20 мкл реакционой смеси следующего состава: 1х ПЦР буфер (Интерлабсервис, Россия); 3 мМ MgSO4 (Интерлабсервис, Россия); смесь олигонуклеотидов, состоящая
из 2-х фланкирующих праймеров и 2-х зондов в концентрациях, приведенных в табл. 1; 4NTP
(Интерлабсервис, Россия) в конечной концентрации 176 мкМ каждого нуклеотида; модифицированная TaqF полимеразы (Интерлабсервис, Россия) по 1 ед. на реакцию и ДНК образца.
ПЦР инициировалась 15-минутным прогревом реакционной смеси при 95 оС (для активации
TaqF полимеразы) с последующей амплификацией в течение 45 циклов, состоящей из этапов:
плавление при 95 оС — 30 с; отжиг при 62 оС — 30 с; элонгация при 72 °С — 20 с.
Таблица 1
Структуры использованных праймеров и зондов
Название
Структура
5’-GGG AGG GCA TCT TTT CTT GAC-3’
–2518 For
5’-GGT GAA GGG TAT GAA TCA GAA AAG A-3
–2518 Rev
5’-R6G-GACAG (C-LNA) T (A-LNA) T (LNA-C) A (C-LNA) TTTC-BHQ1- 3’
Probe A
Probe G 5’-FAM-GACAG (C-LNA) T (G-LNA) T (LNA-C) A (C-LNA) TTTC-BHQ1- 3’
Конечная
концентрация в ПЦР,
мкМ
0,3
0,3
0,1
0,2
Генотипирование генов CagA, VacA и iceA1 проводилось наборами для ПЦР «Хеликопол СА», «Хеликопол VA» и «Хеликопол IA» производства НПФ «Литех», Россия,
согласно протоколам производителя. Результаты генотипирования H. pylori формализовались в бинарной системе, где за «1» принималась положительная ПЦР, за «0» принималось отсутствие положительной ПЦР на вышеупомянутые гены. К типу I H. pylori
(«Токсотип I», см. табл. 2), считающемуся наиболее вирулентным, относили образцы
ДНК, давшие положительный сигнал на ген CagA и s1 аллельный вариант гена VacA, все
остальные образцы были отнесены к не-I типу [13, 14].
49
Частоты генотипов и соответствие наблюдаемых частот ожидаемому равновесию по Харди-Вейнбергу определяли с помощью программы Arlequin 3.0 (http://cmpg.
unibe.ch/software/arlequin3). Статистическую обработку данных проводили с помощью
пакета программ Statistica 6.0. Половозрастные различия между группами сравнивали
с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни. Сравнение частот аллелей
и генотипов между различными группами проводили с помощью критерия χ2 Пирсона
или χ2 с коррекцией Йетса на непрерывность в случае присутствия абсолютных значений
меньше 10 [15].
Результаты исследования. Был исследован 91 биоптат СОЖ от 31 мужчины
и 60 женщин, преимущественно европеоидной расы, с морфологическим диагнозом
«хронический гастрит». Во всех образцах наличие H. pylori подтверждено гистобактериоскопически и с помощью ПЦР. Средний возраст мужчин составил 44,6 ± 16,1 года,
женщин — 43,4 ± 16,2 года; между выборками мужчин и женщин не наблюдалось значимых
различий по возрасту и полу в соответствии с критерием Манна–Уитни (p > 0,05). Частоты
генотипов в локусе –2518 A/G были следующими: AA — 41/91 (0,45), AG — 42/91 (0,46),
GG — 8/91 (0,09). Полученное распределение генотипов значимо не отличается по вариабельности от того же локуса у европеоидов (пациентов с нефропатией и когорты здоровых
в Германии [16]). При планировании данного исследования мы пришли к заключению
о нецелесообразности подбора контрольной группы в силу убиквитарности хеликобактерной инфекции и экстремально широкой распространенности гастрита.
В табл. 2 представлено попарное сравнение распределения аллелей A и G локуса
–2518 гена MCP-1 с генами вирулентности H. pylori. В данной работе не приводится оценка
влияния токсигенности штаммов H. pylori на морфологические проявления гастрита,
поскольку для изучаемой популяции такое исследование проведено ранее (К. Ю. Костюнин с соавт., 2008 г.).
Таблица 2
Cравнение полиморфизма гена MCP-1 по локусу –2518A/G c наличием генов
вирулентности у H. pylori
Генотип H. pylori / аллели MCP-1
A аллель
G аллель
Ice A1 «0»
48 (39 %)
26 (45 %)
Ice A1 «1»
76 (61 %)
32 (55 %)
Vac As1 «0»
25 (20 %)
9 (16 %)
Vac As1 «1»
99 (80 %)
49 (84 %)
Cag A «0»
34 (27 %)
10 (17 %)
Cag A «1»
90 (73 %)
48 (83 %)
Токсотип I «0»
22 (18 %)
8 (14 %)
Токсотип I «1»
102 (82 %)
50 (86 %)
χ2; ρ
ns
ns*
Ns
ns*
Примечание. * χ2 с коррекцией по Йетсу, ns — недостоверные различия.
Проводилось сравнение полиморфизма гена MCP-1 по локусу –2518 A/G с наличием морфологических признаков воспалительных изменений СОЖ в соответствии
с модифицированной Сиднейской классификацией [10], в частности, с выраженностью
хронического воспаления, активностью воспаления, степенью атрофических изменений,
50
наличием, степенью и видом кишечной метаплазии эпителия, степенью обсемененности
H. pylori, наличием и количеством лимфатических агрегатов, наличием гиперплазии
покровно-ямочного эпителия. Проведенный скрининг позволил выявить только один морфологический признак, на который оказывает достоверное влияние присутствие того или
другого изучаемого аллеля. Было обнаружено, что у носителей –2518G аллеля наблюдается
достоверное увеличение случаев выраженной гиперплазии покровно-ямочного эпителия
СОЖ (χ2 = 6,56; ρ = 0,01).
В отличие от ранее проведенных исследований по гену человека DC-SIGN
(К. Ю. Костюнин с соавт., 2008 г.), никакой зависимости в распределении генов токсигенности H. pylori среди носителей того или иного аллеля гена MCP-1 обнаружено не было.
В табл. 3 приведено распределение морфологических признаков гастрита — активность воспаления СОЖ и выраженность воспаления СОЖ в оригинальных баллах модифицированной Сиднейской классификации у носителей аллелей –2518A/G. Обращает
на себя внимание достоверное увеличение числа высокоактивных гастритов, оцененных
в 3 балла (χ2 = 6,76; ρ = 0,01), у носителей аллеля G (генотипы AG и GG) — 69 % по сравнению с 48 % у носителей аллеля A (генотип AA). В то же время выраженность инфильтрации мононуклеарными клетками у носителей –2518A и –2518G аллелей достоверно
не различалась.
Таблица 3
Распределение морфологических признаков «активность воспаления СОЖ» и «выраженность
воспаления СОЖ» по модифицированной Сиднейской классификации у носителей аллелей
–2518 A/G гена MCP-1
Активность,
баллы
0
1
2
3
Всего
A аллель
8 (6 %)
18 (15 %)
38 (31 %)
60 (48 %)
124 (100 %)
G аллель
2 (3 %)
4 (7 %)
12 (21 %)
40 (69 %)
58 (100 %)
Выраженность,
баллы
0
1
2
3
Всего
A аллель
G аллель
0 (0 %)
7 (6 %)
80 (65 %)
37 (30 %)
124 (100 %)
0 (0 %)
1 (2 %)
38 (66 %)
19 (33 %)
58 (100 %)
Результаты, приведенные в табл. 3, свидетельствуют о том, что для носителей аллеля
G (генотипы AG и GG) гена MCP-1 характерно более частое проявление гастрита в виде
высокоактивных форм (3 балла по модифицированной Сиднейской классификации).
Для более полной характеристики влияния исследуемых аллелей на воспалительные процессы в СОЖ результаты оценки выраженности и активности гастрита в баллах
модифицированной Сиднейской классификации были объединены в морфотипы, где
первая цифра соответствовала выраженности воспаления СОЖ, а вторая — активности.
Таким образом, морфотип 10 соответствовал диагнозу «хронический легкий неактивный
гастрит», 11 — «хронический легкий малоактивный гастрит», 20 — «хронический умеренно выраженный неактивный гастрит», 21 — «хронический умеренно выраженный
малоактивный гастрит», 22 — «хронический умеренно выраженный умеренно активный
гастрит», 23 — «хронический умеренно выраженный активный гастрит», 32 — «хронический выраженный умеренно активный гастрит», а 33 — «хронический выраженный
активный гастрит» (рисунок).
51
Распределение аллелей A и G исследуемого гена среди пациентов с различными морфотипами
гастрита (выраженность + активность)
В числовом выражении морфотипа первая цифра соответствует выраженности в баллах,
вторая цифра — активности в баллах по модифицированной Сиднейской классификации. Объяснение в тексте
Рисунок иллюстрирует распределение исследуемых аллелей по вышеуказанным
морфотипам. Среди морфотипов воспаления СОЖ, характеризующих активный гастрит
(выраженность + активность, морфотипы 23 и 33) аллель G встречался в 40 из 58 случаев
(частота 0,69), в то время как среди всех остальных случаев малоактивного или умеренно
активного гастрита (морфотипы 10, 11, 20, 21, 22, 32) данный аллель встречался только
в 18 случаях из 58 (частота 0,31). Другими словами, носителям аллеля G достоверно чаще
(χ2 = 16,7; ρ = 0,00) ставился диагноз активного гастрита в форме «умеренно выраженный
активный гастрит» или «выраженный активный гастрит».
Обсуждение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что встречающаяся
более редко функционально-значимая нуклеотидная замена –2518G в промоторе гена
человека MCP-1 увеличивает вероятность развития активного гастрита и гиперплазии
покровно-ямочного эпителия СОЖ. Другими словами, наличие AG или GG генотипов
в –2518 позиции промотора MCP-1 гена человека может являться потенциальным фактором
риска для развития более активных форм гастрита с возможной гиперплазией эпителия
СОЖ, чем у носителей AA генотипа. Остается открытым вопрос, почему полиморфизм
гена, кодирующего цитокин, который влияет непосредственно на моноциты, не связан
непосредственно с таким морфологическим проявление гастрита, как «выраженность»
(инфильтрация СОЖ мононуклеарами) и «наличие лимфоидных агрегатов»; вместо этого
распределение аллелей исследуемого гена демонстрирует достоверную связь с морфологическим признаком «активность гастрита» (инфильтрация СОЖ нейтрофилами).
Аналогичные результаты (для этой же популяции больных гастритом) были получены нами при исследовании влияния полиморфизма гена одного из мажорных рецепторов
дендритных клеток CD 209 (К. Ю. Костюнин с соавт., 2008 г.). По всей видимости, соотнесение генетического полиморфизма генов человека с используемыми нами критериями морфологической оценки, базирующимися на модифицированной Сиднейской классификации,
52
позволяет зафиксировать зависимость только наиболее динамичного морфологического
показателя, которым является «активность гастрита» (инфильтрация СОЖ нейтрофилами).
Поскольку для появления/исчезновения такого морфологического показателя, как «выраженность» гастрита, требуется гораздо большее время, данный признак не дает значимой
корреляции с полиморфизмом генов иммунного ответа у человека.
Литература
1. Шкитин В. А., Шпирина А. И., Старовойтов Г. Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека // Клинич. микробиол. и антимикробн. химиотерапия. 2002. Т. 2. № 2. С. 128–145.
2. Аруин Л. И., Капулер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998. 496 с.
3. Dixon M. F. Histological responses to Helicobacter pylori infection: gastritis, atrophy and
preneoplasia // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1995. Vol. 9. N 3. P. 467–486.
4. Mori N., Ueda A., Geleziunas R. e. a. Induction of monocyte chemoattractant protein 1 by Helicobacter
pylori involves NF-kappaB // Infect. Immun. 2001. Vol. 69. N 3. P. 1280–1286.
5. Shimoyama T., Everett S. M., Dixon M. F. e. a. Chemokine mRNA expression in gastric mucosa is associated
with Helicobacter pylori cagA positivity and severity of gastritis // J. Clin. Pathol. 1998. Vol. 51. P. 765–770.
6. Watanabe N., Shimada T., Ohtsuka e. a. Proinflammatory cytokines and Helicobacter pylori stimulate
CC-chemokine expression in gastric epithelial cells // J. Physiol. Pharmacol. 1997. Vol. 48. P. 405–413.
7. Rovin B., Lu L., Saxena R. A novel polymorphism in the MCP-1 gene regulatory region that influences
MCP-1 expression // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 259. P. 344–348.
8. Vilades C., Broch M., Plana M. e. a. Effect of genetic variants of CCR2 and CCL2 on the natural history of
HIV-1 infection: CCL2–2518GG is overrepresented in a cohort of Spanish HIV-1-infected subjects // J. Acquir.
Immun. Defic. Syndr. 2007. Vol. 44. P. 132–138.
9. Flores-Villanueva P. O., Ruiz-Morales J. A., Song C. H. e. a. A functional promoter polymorphism in
monocyte chemoattractant protein-1 is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis // J. Exp.
Med. 2005. Vol. 202. P. 1649–1658.
10. Dixon M., Genta R., Yardley J. e. a. Classification and grading of gastritis // Amer. J. Surg. Pathol. 1996.
Vol. 20. P. 1161–1181.
11. Latorra D., Campbell K., Wolter A., Hurley J. Enhanced allele-specific PCR discrimination in SNP
genotyping using 3' locked nucleic acid (LNA) primers // Human Mutation. 2003. Vol. 22. P. 79–85.
12. Landi S., Gemignani F., Bottari F. e. a. Polymorphisms within inflammatory genes and colorectal
cancer // J. Negat. Results Biomed. 2006. Vol. 24. P. 1–15.
13. Atherton J. C., Cao P., Peek R. M. e. a. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter
pylori // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 17771–17777.
14. Yamaoka Y., Kita M., Kodama T. e. a. Expression of cytokine mRNA in gastric mucosa with Helicobacter
pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. 1995. Vol. 30. P. 1153–1159.
15. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных: Применение пакета прикладных
программ Statistica. М., 2003. 312 с.
16. Steinmetz O. M., Panzer U., Harendza S. e. a. No association of the -2518 MCP-1 A/G promoter
polymorphism with incidence and clinical course of IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19.
P. 596–601.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.34:616-093/-098
В. И. Симаненков1, А. Н. Суворов2, О. И. Соловьева1
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ
1
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург
2
Повышение эффективности терапии неспецифического язвенного колита (НЯК)
и увеличение продолжительности фазы его ремиссии являются одной из актуальных
задач современной гастроэнтерологии. Традиционная базисная терапия не позволяет
полностью решить поставленные задачи. Кроме того, применение средств, направленных на подавление различных звеньев иммунитета, обладает рядом хорошо известных
побочных эффектов [1, 2]. Учитывая роль кишечной микрофлоры в формировании
иммунного ответа в слизистых оболочках, особенности строения и функционировании
мукозоассоциированной лимфоидной ткани, следует считать актуальным изучение
возможности повышения эффективности лечения НЯК посредством коррекции микробиоценоза [1, 3].
Нарушение качественно-количественного состава кишечной микрофлоры является
облигатным коморбидным состоянием при НЯК [2, 4]. Описаны механизмы, посредством
которых изменения в микробиоценозе способны утяжелять течение основного заболевания, создавая условия для прерывания ремиссии. К ним относятся влияние бактериальных
эндотоксинов и продуктов метаболизма микроорганизмов, микробная сенсибилизация,
нарушение синтеза секреторного иммуноглобулина А, стимуляция образования провоспалительных цитокинов [3, 5, 6].
Прекращение всасывания и утилизации ЛЖК колоноцитами при наличии воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки приводит к накоплению этих
соединений в просвете толстой кишки, что способствует подавлению симбионтной флоры.
Таким образом, формируется порочный круг, когда иммунно-воспалительные процессы
в слизистой оболочке толстой кишки и нарушения в микробиоценозе поддерживают
существование друг друга [3, 7].
Изменения в составе кишечной микрофлоры способствуют появлению антител
к бактериальным антигенам, перекрестно реагирующим с эпителиальными клетками
толстой и тонкой кишки [1, 4]. Токсины бактерий и продукты их метаболизма нарушают
функцию толстой кишки, подавляют регенерацию эпителия и увеличивают антигенную
нагрузку на иммунную систему, ассоциированную с кишечником [1].
Участие кишечной микрофлоры в патогенезе язвенного колита (извращение иммунного ответа, нарушение трофики колоноцитов вследствие нарушения взаимоотношений
между просветной микрофлорой и иммунной системой) послужили основанием для экспериментального изучения возможности применения пробиотических препаратов при
данном заболевании [3, 8, 9].
© В. И. Симаненков, А. Н. Суворов, О. И. Соловьева, 2009
54
Материалы и методы исследования. Пациенты с неспецифическим язвенным
колитом средней тяжести (47 человек) методом случайных чисел были рандомизированы
на две группы.
Первая группа пациентов (24 человека) получала терапию синбиотиком ламинолакт
(в состав ламинолакта входят Enterococcus faecium L-3 в титре 106–7 КОЕ/г, пектин, соевый
аминокислотный гидролизат, морская капуста в качестве источника микроэлементов)
в дозе 3 драже 3 раза в день в течение 1 месяца на фоне базисной терапии месалазином
в суточной дозе 2400 мг.
Во второй группе пациентов (23 человека) — контрольной — проводилась базисная
терапия месалазином в суточной дозе 2400 мг.
По исходным данным (половой состав, возрастной состав, длительность заболевания, активность заболевания) группы были сравнимы.
Программа обследования всех больных включала следующие разделы:
• Клинико-лабораторный (определение степени активности язвенного колита).
Для оценки тяжести течения и динамики клинических проявлений НЯК применялся индекс клинической активности по D. Rachmilewitz (1989 г.).
• Эндоскопическое обследование пациентов. Включало тотальную фиброколоноскопию с использованием эндоскопа фирмы «Olympus» (Япония). При фиброколоноскопии выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки толстой
кишки (по 2 биоптата) из измененных и неизмененных отделов. Динамика эндоскопических показателей активности язвенного колита оценивалась с помощью
индекса эндоскопической активности по D. Rachmilewitz (1989 г.).
• Микробиологический (исследование кишечной микрофлоры). Материалом для
исследования на дисбиоз кишечника служили испражнения, взятые из последней порции кишечного содержимого, полученного утром в день исследования.
Посев производился на стандартные среды в аэробных и анаэробных условиях.
Анализ характера роста микроорганизмов на селективных средах позволил провести идентификацию основных представителей флоры (бактероиды, фузобактерии, лактобактерии, бифидобактерии, эубактерии, пептострептококки и др.)
до рода. Их видовую идентификацию проводили по биохимическим признакам.
Для определения степени выявленных дисбиотических изменений пользовались
классификацией Г. Г. Кузнецовой (1972 г.).
• Статистическая обработка полученных данных (STATISTICA 5.5).
Контрольные исследования проводились через 2 месяца после основного курса
терапии и через 6 месяцев после лечения.
Результаты и их обсуждение
1. Состояние кишечного микробиоценоза в зависимости от проводимой терапии
При исследовании кишечной микрофлоры у всех пациентов выявлены дисбиотические изменения, которые в большинстве случаев были представлены дисбиозом II
и III степени. Так, дисбиоз I степени выявлен у 4 пациентов общей группы (9,7 %), дисбиоз II степени — у 15 (31,9 %), дисбиоз III степени — у 23 (49,6 %) и дисбиоз IV степени — у 5 пациентов с НЯК (10,7 %).
Дисбиотические изменения в подавляющей части случаев сопровождались снижением количества бифидо- и лактобактерий, лактозопозитивной кишечной палочки.
Отмечалось увеличение количества представителей условно-патогенной флоры, а в ряде
55
случаев — повышение титров протея, стафилококка, грибов. У обследованных пациентов лишь в единичных случаях наблюдался рост гемолитической кишечной палочки,
клебсиелы. Роста золотистого стафилококка получено не было (рис. 1). Практически
у всех пациентов с язвенным колитом наблюдалось изменение соотношения анаэробной
и аэробной флоры в сторону увеличения последней.
Достоверных различий между исследуемыми группами по выраженности дисбиотических изменений до лечения выявлено не было. Динамика выраженности дисбиотических
изменений в исследуемых группах представлена на рис. 2.
Рис. 1. Состав кишечной микрофлоры у пациентов с НЯК (по оси ординат — lg КОЕ)
Рис. 2. Динамика выраженности дисбиотических изменений в исследуемых группах (Л — группа,
получавшая ламинолакт в сочетании с месалазином, К — контрольная группа). В процентах выражена
доля пациентов, имеющих ту или иную степень дисбиоза, от общего количества наблюдавшихся
56
Из рисунка видно, что через 2 месяца после завершения основного курса терапии
в обеих группах наблюдения произошло перераспределение показателей дисбиотических
изменений в сторону уменьшения степени дисбиоза. Так, на этом этапе исследования
в обеих группах у подавляющего большинства пациентов либо отсутствовали дисбиотические изменения, либо выявлялся дисбиоз I степени. Ни у одного больного не было
обнаружено дисбиоза тяжелее II степени. Достоверных различий между группами на этом
этапе отмечено не было.
Наиболее значимы различия в состоянии кишечного микробиоценоза (p < 0,05) через
6 месяцев после завершения основного курса терапии. У трети пациентов, получавших
ламинолакт, микрофлора толстой кишки нормализовалась. Еще у 37 % пациентов этой
группы был выявлен дисбиоз I степени. В контрольной же группе более чем в половине
случаев (56,5 %) отмечался дисбиоз II и III степени.
Распределение дисбиотических изменений по степеням в сравниваемых группах через
6 месяцев после окончания курса основной терапии представлено на рис. 3. На диаграммах
видно, что при контрольном исследовании через 6 месяцев состояние кишечной микрофлоры
у подавляющего большинства пациентов, получавших синбиотическую терапию, нормальное
или характеризуется дисбиозом I степени, в отличие от пациентов контрольной группы.
2. Динамика активности язвенного колита в условиях различных схем терапии,
применявшихся в исследовании
Как отмечалось выше, динамика активности язвенного колита у наблюдавшихся
пациентов оценивалась по изменению индексов клинической (ИКА) и эндоскопической
(ИЭА) активности по D. Rachmilewitz. Динамику этих показателей в группах наблюдения
до лечения и при контрольных исследованиях иллюстрируют рис. 4, 5.
На диаграмме видно, что через 2 месяца после окончания основного курса терапии
в обеих группах наблюдения произошло достоверное уменьшение индекса клинической
активности НЯК. Спустя 6 месяцев в группе пациентов, получавших ламинолакт, индекс
Рис. 3. Распределение степеней дисбиоза (в % от общего числа наблюдавшихся) в группах сравнения
через 6 месяцев после окончания основного курса терапии
57
Рис. 4. Динамика индекса клинической активности (в баллах) НЯК в зависимости
от группы наблюдения (*p < 0,05)
Рис. 5. Динамика индекса эндоскопической активности (в баллах) НЯК в зависимости
от группы наблюдения (*p < 0,05)
практически не изменился по сравнению с предыдущим исследованием. В контрольной
же группе ИКА достоверно увеличился в сравнении с предыдущим показателем, хотя
и не достиг исходной цифры.
Динамика индекса эндоскопической активности аналогична изменениям индекса
клинической активности.
Таким образом, из представленных данных видно, что через 2 месяца после окончания основного курса терапии не наблюдалось различий ни в клиническом, ни в эндоскопическом индексах активности в сравниваемых группах. Другими словами, независимо
от наличия в схеме терапии синбиотика удалось достигнуть достоверного снижения
активности заболевания. Однако через 6 месяцев оба индекса активности оставались
достоверно меньшими в группе пациентов, получивших ламинолакт, чем в контрольной
группе. На основании этих данных можно предположить, что сочетание базисной терапии
с синбиотиком позволяет добиться «удержания» медикаментозно индуцируемой ремиссии
заболевания.
Для всех хронических воспалительных заболеваний кишечника характерны нарушения регуляции иммунной системы слизистой оболочки [1, 5]. Особенность мукозоассоциированной лимфоидной ткани толстой кишки (GALT) состоит в ее взаимодействии
с очень большим количеством антигенов [1, 3]. В этих условиях основными функциями
GALT-системы являются, с одной стороны, обеспечение толерантности по отношению к антигенам, а с другой — выработка высокоселективного и высокоспецифичного
58
иммунного ответа. В условиях нарушения барьерной функции эпителия из просвета
кишечника в организм проникают бактерии, токсины (в том числе и бактериальные), антигены. Антигенная и токсическая нагрузка на GALT-систему значительно увеличивается
в условиях дисбиоза, что в условиях нарушения равновесия между популяциями Т×1и Т×2-лимфоцитами приводит к развитию иммунопатологических реакций [1, 2, 6].
Кроме того, хорошо известны тесные симбиотические отношения колоноцитов
и представителей нормофлоры кишечника, основанные на трофоэнергетических взаимодействиях. Микрофлора кишечника создает для эпителия толстой кишки как энергетическую, так и сырьевую базу синтетической деятельности (летучие жирные кислоты,
лактат). Муцин, являющийся одним из компонентов слизи, является одним из источников
питания нормофлоры кишки [7]. Наличие кишечного дисбиоза способствует появлению
антител к бактериальным клеткам, перекрестно реагирующих с эпителиальными клетками
толстой и тонкой кишки.
Анализ современной литературы, посвященной вопросам пробиотической терапии,
показал возможность ее успешного применения при лечении язвенного колита. В экспериментальных работах было продемонстрировано, что применение пробиотиков способно
как предотвращать развитие колита, так и уменьшать активность воспалительных процессов в толстой кишке. У моделей с экспериментальным колитом на фоне пробиотической
терапии было отмечено значительное улучшение барьерной функции слизистой оболочки
толстой кишки, что оценивалось по уменьшению количества циркулирующих антител
к эндотоксинами и уменьшению проницаемости кишечной стенки [9–12].
Было показано, что пробиотики способны улучшать иммунологический барьер слизистой оболочки толстой кишки преимущественно за счет увеличения синтеза секреторного
IgA. Особенно важной в отношении язвенного колита является способность пробиотических препаратов снижать продукцию интерлейкина-4, являющегося маркером иммунологической реакции Т×2-типа, гиперактивация которой имеется при этом заболевании
[8, 13]. Использование пробиотиков на основе бифидобактерий и лактобацилл позволяло
снизить уровень экспрессии провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8 [10].
С целью нормализации микрофлоры кишечника у наблюдавшихся пациентов с НЯК
был использован синбиотик ламинолакт. В составе ламинолакта помимо комплекса пребиотиков содержится пробиотик Enterococcus faecium L-3. Одним из определяющих качеств
для использования этого микроорганизма в нашем исследовании явилась его способность
подавлять рост условно-патогенной флоры, избыток которой наблюдается в микробном
пейзаже пациентов с НЯК, и стимулировать восстановление нормальной микрофлоры,
в первую очередь уровня содержания бифидобактерий. Антагонистическое действие осуществляется за счет продукции бактериоцинов (в геноме этого штамма содержатся гены
двух бактериоцинов — энтероцинов А и В), конкуренции за рецепторы адгезии и питательные вещества, нормализации иммунной реактивности слизистой оболочки [14].
Дополнение базисной терапии НЯК синбиотиком (ламинолакт) позволило добиться
«удержания» медикаментозно индуцируемой ремиссии заболевания по сравнению с контрольной группой. Достигнутое через 2 месяца снижение ИЭА и ИКА в группе, получавшей ламинолакт, оставалось практически на том же уровне и через 6 месяцев, тогда
как в контрольной группе активность язвенного колита значительно повысилась, хотя
и не достигла исходных цифр.
Состояние кишечного микробиоценоза при оценке через 2 месяца наблюдения значительно улучшилось в обеих группах пациентов независимо от предпринятой тактики
59
лечения. Очевидно, основным фактором в данном случае явилось значительное снижение
степени активности НЯК и стабилизация состояния слизистой оболочки толстой кишки,
что способствовало улучшению состояния микрофлоры. При контрольном обследовании
через 6 месяцев было выявлено, что состояние кишечного микробиоценоза в группе,
получавшей синбиотическую терапию, было достоверно лучшим, чем в контрольной
группе, что сочеталось и с достоверно более низкими показателями активности основного
заболевания.
Представленные данные позволяют сделать заключение, что сочетание стандартной
базисной терапии неспецифического язвенного колита с синбиотиком дает возможность
«удержать» медикаментозно индуцируемую ремиссию основного заболевания.
Литература
1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А. А. Шептулина. М., 2001. 500 c.
2. Белоусова Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь, 2002. 128 с.
3. Jewell D. P., Mortensen N. J., Steinhart A. H. e. a. Challenges in Inflammatory Bowel Disease. Oxford,
2006. 400 p.
4. Парфенов А. И. Энтерология. М., 2002. 744 с.
5. Ардатская М. Д., Дубинин А. В., Минушкин О. Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты
изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Терапевтич. архив. 2001. № 2. С. 67–72.
6. Наврузов С. Н., Даутов Ф. А., Якубова Н. Р. Микрофлора кишечника при неспецифическом язвенном колите // Врачебн. дело. 1990. № 8. С. 23–29.
7. Дубинин А. В., Бабин В. Н., Раевский П. М. Трофические и регуляторные связи макроорганизма
и кишечной микрофлоры // Клинич. медицина. 1991. № 7. С. 24–28.
8. Campieri M., Gionchetti P. Probiotics in inflammatory bowel disease: new insight to pathogenesis or
a possible therapeutic alternative // Gastroenterol. 1998. Vol. 116. P. 1246–1260.
9. Kennedy R. J., Kirk S. J., Gardiner K. R. e. a. Probiotic therapy stabilises the gut mucosal barrier in the
IL-10 knockout mouses model of colitis // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87. P. 689.
10. Mallon P., McKay D., Kirk S., Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative
colitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Is. 4. Art. No: CD005573. DOI: 10.1002/14651858.CD005573.
pub2.
11. Rembacken B. J., Snelling A. M., Hawkey P. M. e. a. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine
for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 635–639.
12. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease // Gut. 2001. № 48. P. 609–611.
13. Dugas B., Mercenier A., Lenoir-Wijnkoop I. e. a. Immunity and probiotics // Immunol. Today. 1999.
Vol. 20. P. 387–390.
14. Суворов А. Н., Захаренко С. М., Алехина Г. Г. Энтерококки как пробиотики выбора // Пробиотики
нового поколения: Сб. статей. СПб., 2003. С. 32–40.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.24-002.5-085-092:616.9-06
Л. И. Арчакова1, Б. Е. Кноринг1, М. В. Павлова1, М. Н. Смирнов2
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ
ЛЕГКИХ И ВОЗМОЖНОСТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТЕРАПИИ
1
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии
Росмедтехнологий
2
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Туберкулез легких остается одной из главных медицинских проблем. Учитывая
высокую контагиозность заболевания, сложность лечения многих форм специфической
инфекции, ВОЗ рассматривает туберкулез как одну из основных социально значимых инфекционных болезней, которая является предметом интенсивных научных исследований.
Туберкулез легких различается не только по клинической картине, но и по эпидемиологической значимости, а развитие заболевания не только связано с биологическими
свойствами микроорганизма, но и зависит от степени напряженности клеточного иммунитета больного и во многом определяется генетическими факторами [1–4]. К настоящему
времени известно более 4 тыс. моногенных болезней, являющихся следствием мутаций
единичного гена, и более 600 хромосомных болезней, обусловленных изменением числа
или структуры хромосом, однако доля их неизмеримо мала среди всей патологии у человека
в сравнении с мультифакториальными заболеваниями, когда пожизненный риск (lifetime
risk) достаточно высок. Туберкулезную инфекцию можно отнести к этой группе заболеваний [5]. Система HLA генов II класса является наиболее значимым звеном генетического
контроля восприимчивости к инфекционным заболеваниям вообще и к туберкулезу в частности, так как в ней расположены гены иммунного ответа, ответственные за распознавание
инфекта, кооперацию клеток и дальнейшее развитие иммунного ответа [6, 7].
Определение групп риска по параметрам возникновения и неблагоприятного течения
туберкулеза органов дыхания очень важно и связано с идентификацией генов, от которых
зависит восприимчивость или резистентностность организма человека к туберкулезной
инфекции, в частности, генов II класса главного комплекса гистосовместимости локусов
HLA-DQB1* и HLA-DRB1*.
Цель настоящего исследования — изучение значимости иммуногенетических параметров у больных туберкулезом органов дыхания и возможности оптимизации лечения.
Материалы и методы исследования. Проведено молекулярное генотипирование
аллелей локуса HLA-DRB1* с целью изучения наследственной предрасположенности
к туберкулезу органов дыхания у 114 больных методом полимеразно-цепной реакции
(PCR-SSP) с использованием панели отечественных праймеров фирмы «ДНК-технология»
(Москва, Институт иммунологии) при участии лаборатории РоссНИИ гематологии и трансфузиологии. Сравнительный анализ локуса HLA-DRB1* был осуществлен у 434 здоровых
людей, при этом у 88 проведено одномоментное изучение аллельных вариантов гена HLADQВ1*. Больные туберкулезом легких, так же, как и здоровые люди, были славянской
© Л. И. Арчакова, Б. Е. Кноринг, М. В. Павлова, М. Н. Смирнов, 2009
61
национальности, проживали в Северо-Западном регионе России. Исследование клеточного звена иммунитета включало определение субпопуляционного состава лимфоцитов
по поверхностному фенотипу с использованием моноклональных антител тест-системы
IMK — Simultest и проточного цитометра, изучение гуморального звена иммунитета проводили по уровню противотуберкулезных антител (ПТАТ).
Результаты подвергнуты обработке с помощью непараметрического критерия
χ2 с поправкой Йетса. Показатель относительного риска развития заболевания (RR) определяли методом Вульфа (5). Показатель RR выше 1 принимали за значимый, если RR была
меньше 0,5, ассоциацию расценивали как достоверно отрицательную [8].
Результаты исследования. Для локуса HLA-DRB1* известно 13 типов аллелей,
распределение которых у пациентов с туберкулезом легких представлено на рисунке.
Анализируя полученные результаты, можно констатировать, что 16 аллель достоверно
более часто фиксировался у больных туберкулезом органов дыхания (17,5 против 6,9 %
у здоровых, рφ < 0,05). Относительный риск (RR) заболеть туберкулезом у здоровых
лиц — носителей 16 аллеля — равен 2,9.
Для локуса HLA-DQB1* известно 5 типов аллелей. Данные генетического типирования частот встречаемости аллелей локуса HLA-DQB1* у больных туберкулезом
Частота встречаемости аллелей локуса HLA-DRB1*
*рφ < 0,05 — достоверно между группами.
62
легких и здоровых людей представлены в табл. 1. Сопоставление результатов показало,
что у больных туберкулезом легких значительно чаще встречается 05 аллель (42,0 %,
рφ < 0,05) по сравнению со здоровыми лицами (29,5 %), относительный риск (RR) заболеть туберкулезом у здоровых лиц — носителей 05 аллеля равен 3,3. Реже фиксировали
03 аллель (44,7 против 62,5 %, рφ < 0,05, RR — 0,3).
Таблица 1
Распределение аллелей локуса HLA-DQВ1* у больных и у здоровых лиц
Аллель локуса HLA-DQB1*
02
03
04
05
Частота встречаемости аллелей локуса HLA-DQB1*, %
Здоровые (n = 88)
Больные туберкулезом (n = 114)
31,8
25,0
62,5
44,7+
3,4
5,0
29,5
42,0+
06
+
46,6
42,0
рφ < 0,05 — достоверно между группами.
Изучение межлокусных взаимосвязей выявило, что для больных, имеющих в генотипе сочетание 05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1*, отмечены достоверные различия
частот встречаемости сочетания данных маркеров — 36,7 против 11,5 % у здоровых лиц
при риске развития туберкулеза органов дыхания (RR), равном 4,3.
Анализ клинической картины специфической инфекции показал, что на фоне проводимого комплексного лечения при всех одинаковых клинических условиях и индивидуально подобранной химиотерапии выделялась группа больных (46 из 114) с замедленными
темпами конверсии мазка мокроты, улучшения рентгенологической динамики, нередко
с прогрессированием туберкулезного процесса.
У больных с неблагоприятным развитием заболевания фиксировали увеличение
частоты встречаемости сочетания 05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1* до 48,0 % при
риске развития неблагоприятной динамики туберкулезной инфекции (RR), равном — 6,8,
против 25,0 % (RR — 2,4) у пациентов с благоприятным течением и 11,5 % — у здоровых лиц. В ходе исследования также установлено, что у больных с наличием 05 аллеля
HLA-DQВ1* в сочетании с 16 HLA-DRB1* был наиболее агрессивный вариант течения
заболевания: в 83,3 % наблюдений сформировался фиброзно-кавернозный туберкулез
легких, на фоне лечения отмечали обострение и прогрессирование специфической
инфекции.
Следующим этапом нашей работы было сравнение показателей популяционного
состава лимфоцитов у 68 больных с благоприятной динамикой заболевания (1-я группа),
у 34 — с прогрессирующим течением (2-я группа) и у 12 пациентов с неблагоприятным
развитием заболевания, которые являлись носителями 05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 HLA
DRB1* (3-я группа).
Табл. 2 иллюстрирует, что относительное содержание CD3+ во 2-й группе было снижено, а для больных 3-й группы характерен достоверно низкий уровень CD3+ — 66,2 ± 2,1
против 71,1 ± 1,4 % у доноров. Маркером иммунной недостаточности в этой группе
являлось достоверно более низкое содержание Т-хелперов CD3+CD4+ — 39,1 ± 2,6 %
63
(здоровые лица — 47,5 ± 3,6 %), отмечена отчетливая тенденция повышения уровня CD95+
относительно больных 1-й группы (р < 0,1), фиксировали достоверное увеличение количества СD25+ (рецепторов к IL-2).
Таблица 2
Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов в различных группах больных
туберкулезом легких и здоровых лиц (%)
Показатель
CD3+
CD3+ CD4+
CD3+ CD8+
CD3+ HLA-DR
CD95+
CD25+
CD16+
CD19+
Благоприятная
динамика заболевания (n = 68)
(1-я группа)
1
73,6 ± 1,9
46,5 ± 1,3•
26,4 ± 1,4
17,8 ± 3,5
44,6 ± 4,0
15,5 ± 1,7•
15,6 ± 1,7
8,9 ± 1,1
Неблагоприятное течение заболевания (n = 46)
Без 05 аллеля HLAС наличием 05 аллеля
DQB1* и 16 аллеля HLA-DQB1* и 16 аллеHLA- DRB1*
ля HLA-DRB1*
(n = 34) (2-я группа)
(n = 12) (3-я группа)
2
3
67,1 ± 2,3
*) 66,2 ± 2,1•
43,0 ± 2,0
*)39,1 ± 2,6•
22,5 ± 0,2
27,5 ± 2,2
9,7 ± 1,5
9,6 ± 3,1
52,2 ± 2,5
58,3 ± 6,1
23,3 ± 5,6
26,4 ± 5,1•
16,0 ± 1,5
22,6 ± 2,7
10,9 ± 1,2
10,3 ± 1,7
Норма
(контроль)
(n = 20)
4
71,1 ± 1,3
47,5 ± 2,5
23,0 ± 5,0
8,9 ± 4,1
51,5 ± 10,7
19,0 ± 1,7
15,1 ± 4,9
12,4 ± 5,7
П р и м еч а н и е . Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов в различных группах больных
туберкулезом легких и здоровых лиц (%). *) р < 0,05, достоверно между группами 3–4. • р < 0,05, достоверно между группами 1–3.
Как следует из табл. 3, у всех больных туберкулезом легких определяли повышенные
титры противотуберкулезных антител. Так, их уровень, определяемый в реакции потребления комплемента (РПК), был в 1-й группе в 2 раза, а у пациентов 3-ей группы — в 3 раза
выше, чем у доноров.
Таблица 3
Показатели гуморального иммунитета в различных группах больных туберкулезом легких
и здоровых доноров (у. е.)
Группа наблюдения
Благоприятная динамика заболевания
(n = 68) (1 группа)
Без 05 аллеля HLA- DQB1*
}и 16 аллеля HLA- DRB1*
Неблагоприятное (n = 34) (2-я группа)
течение заболеваС наличием 05 аллеля HLA-DQB1*
ния (n = 46)
и 16 аллеля HLA-DRB1*
(n = 12) (3-я группа)
Норма (контроль) (n = 20)
РПК
РПГ
ИФА
1
*) 32,2 ± 2,7
*)24,9 ± 3,5
0,7 ± 0,3
2
*)41,2 ± 4,7
*)23,3 ± 2,2
*)1,4 ± 0,4
3
*)44,9 ± 5,5•
4
14,5 ± 1,7
*)29,9 ± 2,5•• *)1,4 ± 0,2
7,1 ± 4,6
0,2 ± 0,1
* р < 0,05, достоверно между группами 1–4, 2–4, 3–4. • р < 0,05, достоверно между группами 1–3.
•• р < 0,05, достоверно между группами 2–3.
)
64
Для иммунокоррекции в комплексную терапию больных туберкулезом легких
был включен препарат селективного действия — рекомбинантный IL-2 (Ронколейкин®),
способствующий увеличению функциональной активности и пролиферации Т-клеток
(в основном Th2). Показанием для назначения иммунокорректора наиболее тяжелой группе
больных — носителей 05 аллеля HLA-DQB1* и 16 HLA-DRB1* явилась совокупность
иммунологических показателей пациента.
Противотуберкулезные препараты применялись в соответствии с лекарственной
чувствительностью микобактерий туберкулеза. С иммунокорригирующей целью Ронколейкин® назначался пациентам 3-ей группы в дозе 0,5 мг в режиме трех внутривенных
инфузий на физиологическом растворе.
Примененный комплексный режим иммунохимиотерапии с использованием Ронколейкина® у ранее прогрессирующих больных способствовал конверсии мазка мокроты или
снижению интенсивности бактериовыделения в 83,3 % случаев, уменьшению инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани — в 91,7 % наблюдений, в ряде случаев
с уменьшением полостей распада, т. е. происходила стабилизация процесса или обратное
его развитие. Параллельно с положительной клинической динамикой наблюдалась нормализация количества Т-лимфоцитов (до 72,2 ± 2,1 %, р < 0,05), Т-хелперов (до 45,9 ±
1,6 %, р < 0,05), а также тенденция снижения уровня маркеров, индуцирующих апоптоз
(51,3 ± 3,1 %).
Обсуждение. Таким образом, в результате исследования была установлена положительная ассоциация 05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1* с заболеванием туберкулезом (RR — 3,3, RR — 2,9). Отрицательная связь характерна для 03 аллеля HLA-DRB1*
и заболеванием туберкулезом органов дыхания (RR — 0,3).
При наличии в генотипе сочетания 05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1* риск
развития туберкулеза органов дыхания (RR) равняется 4,3. У больных с неблагоприятным развитием заболевания увеличивается частота встречаемости сочетания 05 аллеля
HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1*до 48,0 % при риске развития неблагоприятной динамики
туберкулезной инфекции (RR), равном — 6,8.
Надо отметить, что для больных туберкулезом легких, имеющих в генотипе 05 аллель
HLA-DQВ1* и 16 HLA-DRB1*, характерен наиболее неблагоприятный вариант развития заболевания: у 83,3 % пациентов сформировался фиброзно-кавернозный туберкулез легких.
При хронических инфекционных заболеваниях, таких как туберкулез, протекающих
с реакциями гиперчувствительности замедленного типа, основным звеном противоинфекционного иммунитета являются различные субпопуляции Т-лимфоцитов, при этом
важную роль играют CD3+ и CD4+ лимфоциты, продуцирующие провоспалительные
цитокины, которые принимают активное участие в генерации антимикробной активности
макрофагов. Для больных туберкулезом органов дыхания, особенно носителей сочетания
05 аллеля HLA-DQВ1* и 16 аллеля HLA-DRB1*, характерно снижение функции клеточного
звена иммунитета. Показательным является возрастание количества СD25+ (рецепторов
к IL-2), что является компенсаторным механизмом иммуногенеза в условиях снижения
количества Т-лимфоцитов.
У всех больных туберкулезом органов дыхания отмечено повышение титра противотуберкулезных антител. Это указывает на гиперфункцию гуморального звена иммунитета,
особенно у больных 3-ей группы, который, по данным многих авторов, при туберкулезной
инфекции не играет защитной роли. У пациентов 1-й группы определяли более низкие
концентрации антител.
65
Таким образом, наиболее выраженные изменения иммунного статуса отмечены
у пациентов с неблагоприятным течением заболевания носителей 05 аллеля HLA-DQB1*
и 16 HLA-DRB1* (3-я группа), что проявлялось в подавлении функции клеточного звена
иммунитета. Этой же группе больных свойственна активация гуморального звена иммунитета. Полученные данные позволили высказать предположение о возможности включения
в комплексный режим терапии иммунокорректора препарата Ронколейкина®.
Применение Ронколейкина® на фоне специфической полихимиотерапии у ранее
прогрессирующих больных способствовало улучшению клинической эффективности
терапии (в 83,3 % случаев — конверсии мазка мокроты или снижению интенсивности
бактериовыделения, в 91,7 % наблюдений — уменьшению инфильтративных и очаговых
изменений в легочной ткани) с параллельным улучшением показателей клеточного звена
иммунитета.
Литература
1. Апт А. С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Пробл. туберк. 2001.
№ 7. С. 65–68.
2. Еремеев В. В., Майоров К. Б. Взаимодействие макрофаг — микобактерия в процессе реакции
микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Там же. 2002. № 3. С. 54–57.
3. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразов О. И. и др. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Иммунология. 2006. № 2. С. 76–79.
4. Кондакова М. Н., Павлова М. В., Скворцова Л. А. Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1* у подростков и его роль в выборе режима химиотерапии туберкулеза органов дыхания // Актуальные вопросы
выявления, диагностики и лечения внелегочного туберкулеза: Научн. труды Всерос. научно-практ. конф.
СПб., 2006. С. 274–277.
5. Кондакова М. Н. Клинико-генетические особенности патогенеза туберкулеза органов дыхания
у подростков: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2006. 37 с.
6. Маянский Н. А., Маянский А. Н. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости
человека // Иммунология. 2006. № 1. С. 43–46.
7. Dubaniewicz A., Lewko B., Moszkowska G. e. a. Molecular subtypes of the HLA-DR antigens in pulmonary
tuberculosis // Int. J. Infec. Dis. 2000. Vol. 4. N 3. P. 129–133.
8. Математические методы в изучении генетики мультифакториальных заболеваний: Учебно-методич.
пособие // Под ред. В. Н. Шабалина. М., 1994.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ХИРУРГИЯ
УДК 617-089:612.821:616-08
Ю. А. Щербук1, В. А. Волчков2, Н. А. Боровских1
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ АНАЛГЕЗИЯ (ОБЗОР)
1
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова
2
Эффективное лечение послеоперационной боли продолжает оставаться значимой
проблемой современной практической анестезиологии и реаниматологии. По данным
O. H. G. Wilder-Smith и соавт. (2006), до 41 % хирургических больных жалуются на умеренные послеоперационные боли, а 24 % пациентов вообще не испытывают достаточного
облегчения своего состояния [1]. Обезболивание наряду с инфузионной терапией, профилактикой инфекционных осложнений и тромбообразования является важной частью
послеоперационной интенсивной терапии.
Многочисленными исследованиями показано, что эффективное послеоперационное
обезболивание во многом определяет не только непосредственные результаты хирургических вмешательств, но и качество жизни оперированных пациентов в последующем
[2–4]. Осознание особой значимости обеспечения эффективного обезболивания привело
к разработке концепции и лечения, и раннего предупреждения интенсивной послеоперационной боли [5].
Однако достижению эффективного обезболивания на практике препятствуют
чрезвычайно медленное внедрение в больничную сеть новых технологий и обезболивающих препаратов. К тому же многие врачи ограничены не только реальными
возможностями отечественной практической медицины по лечению боли, но и уровнем собственных познаний в области анталгической терапии. Проблема достижения
эффективного обезболивания усложняется также публикацией недостаточно объективных сведений об эффективности различных методов аналгезии и обезболивающих
средств.
Послеоперационную боль на ранних стадиях формирования можно характеризовать
как положительную физиологическую реакцию с развитием механизмов, значительно
снижающих последствия травмирующего воздействия [6]. Она служит сигналом о повреждении тканей и инициирует процессы, необходимые для заживления раны и выздоровления
больного. Адекватная аналгезия занимает ключевое положение в реабилитации больных,
предотвращая развитие многих патологических сдвигов в организме [7, 8]. Наиболее
частыми последствиями чрезмерной болевой реакции и недостаточного лечения послеоперационной боли являются:
© Ю. А. Щербук, В. А. Волчков, Н. А. Боровских, 2009
67
•
•
•
•
нестабильность гемодинамики с тенденцией к артериальной гипертензии;
ишемия и инфаркт миокарда;
расстройства сердечного ритма;
артериальная гипоксемия вследствие развития ателектазов в легких или пневмоний;
• тромбоз глубоких вен с последующей тромбоэмболией легочной артерии;
• длительные парезы кишечника и развитие стрессорных эрозий и язв слизистой
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
• задержка выведения мочи;
• стойкая психоэмоциональная травма.
Развитие подобных осложнений требует в последующем проведения дополнительных лечебных мероприятий, удлиняет сроки госпитализации больных, в ряде случаев
повышает степень их инвалидизации и способствует увеличению послеоперационной
летальности. В конечном итоге это приводит не только к ухудшению результатов хирургического лечения, но и к его резкому удорожанию.
Стоимость же препаратов для аналгезии достаточна низка и не может каким-либо
образом ограничивать персонал и администрацию стационаров с точки зрения обоснованного использования этих средств. Например, по данным C. Jayr (2000) стоимость
аналгетиков, используемых на протяжении всего послеоперационного периода на одного
пациента, равняется 8 евро. Стоимость же одних суток пребывания пациента в стационаре
достигает 1189 евро [9].
Принято выделять психологические, анатомические, биохимические, иммунные
и фармакологические компоненты послеоперационной боли [10]. Психологический фактор
включает комплексное понимание пациентом значения и важности операции и связанных
с нею событий. Имеются индивидуальные различия в восприятии боли, основанные на наследственных особенностях [11]. Влияние психического состояния на восприятие боли признается
многими авторами. Однако и в настоящее время этот фактор из-за сложности трактовки мало
учитывается при построении большинства послеоперационных схем лечения [12].
Анатомический компонент послеоперационной боли определяется особенностями
повреждения тканей и различных невральных структур (соматических нервов и вегетативных ганглиев). Он может усугублять ранее существовавший болевой синдром,
обусловливавшийся основным или сопутствующими заболеваниями. Все это вызывает
дополнительные биохимические и иммунные изменения и повышает выраженность
стрессорного ответа на хирургическую агрессию [13].
Послеоперационная боль возникает в результате активации высокопороговых
ноцицепторов. Действие повреждающих раздражителей преобразуется в электрическую
активность периферических окончаний С- и А-дельта волокон специфическими рецепторами и ионными каналами, чувствительными к теплу или холоду, механическим стимулам,
снижению рН, гипоксемии [14]. Ноцицептивные сигналы проводятся в спинной мозг,
затем в надсегментарные структуры, в которых формируются восприятие (перцепция)
и переживание (аффективный компонент) боли [15].
Биохимический (эндокринно-метаболический) и иммунный (системновоспалительный) компоненты послеоперационной боли тесно взаимосвязаны между собой,
обусловлены хирургической травмой и стимулируют продукцию веществ, ответственных
за восстановление анатомического повреждения и заживления раны [16].
68
Полимодальные ноцицептивные нейроны в ответ на повреждающее действие
выделяют «быстрый трансмиттер» глутамат и «медленные трансмиттеры» — пептиды
(субстанция Р и др.). Они могут участвовать в нейрогенном (асептическом) воспалении
[17]. Повышенная концентрация медиаторов и модуляторов воспаления (калий, серотонин,
брадикинин, гистамин, оксид азота, продукты циклооксигеназного и липооксигеназного
путей метаболизма арахидоновой кислоты, субстанция Р, кальцитонин-высвобождающий
белок, фактор роста нервов, нейротрофический глиальный фактор и ряд других) вызывает
периферическую сенсибилизацию с развитием первичной и вторичной гипералгезии
путем активации АМРА-рецепторов (они ответственны за быстрые постсинаптические
процессы) и активации NMDA и метаботропных рецепторов (они ответственны за медленные постсинаптические процессы) [18]. Из-за выраженного повышения возбудимости мембраны нейронов потенциалы действия могут возникать спонтанно. По такому
механизму может развиваться синдром «взвинчивания» [19]. Долгосрочное изменение
функционирования клеток спинального ганглия приводит к повышенному образованию
простагландина Е2 (индукция изоформы ЦОГ-2), который действует пре- и постсинаптически, облегчая возбуждающую и угнетая тормозную трансмиссию. При повреждении
периферического нерва происходит разрастание центральной терминали А-бета афферента в направлении поверхностных слоев заднего рога с образованием новых связей
с ноцицептивными нейронами 1-й и 2-й пластин. Происходит «перезапись», «перезагрузка болевой матрицы» спинного мозга с формированием персистирующей болевой
гиперчувствительности [1].
Послеоперационная гипералгезия может возникнуть не только как следствие хирургического вмешательства (ноцицептивно-индуцированная гипералгезия), но и как эффект
от использованных наркотических аналгетиков — опиоид-индуцированная гипералгезия
[20]. Предполагается, что в формировании этого феномена играют роль накопление динорфинов, активация опиоидами центральной глютаминергической системы и снижение
активности опиоидергической и энкефалинергической систем.
Чрезмерная реакция организма пациента на боль отрицательно влияет на течение
«травматической» болезни. Например, гиперактивация симпато-адреналовой (САС)
и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) систем приводит к угнетению факторов иммунитета и послеоперационной гипергликемии, что, в свою очередь, увеличивает
вероятность нагноения раны и замедляет ее заживление [21].
Методы оценки интенсивности боли можно разделить на две группы: методы с высоким удельным весом субъективной оценки и методы с использованием современных технологий и аппаратуры, дающие достаточно объективную оценку. Визуальная аналоговая
шкала, цифровая и описательная рейтинговые шкалы просты в использовании, они позволяют быстро выявить интенсивность боли и эффективность обезболивания. К недостаткам
методов оценки интенсивности боли по шкалам можно отнести произвольное нанесение
больным отметок и их неполное соответствие словесной оценке боли.
Более объективные методы оценки интенсивности боли, такие как турникетный
болевой тест, холодовой прессорный тест, тепловой тест и электростимуляция пульпы
зуба, из-за сложности и трудоемкости практически малоприемлемы у пациентов после
травматичных реконструктивных операций [22].
Определение биохимических «маркеров» интенсивности боли (цистатина С
и β-эндорфина в ликворе) признано в последние годы достаточно информативным
[23]. Тем не менее инвазивность методики (необходимость неоднократных спинальных
69
пункций), финансовые и временные затраты ограничивают ее применение областью
научных исследований.
Вероятно, в ближайшие годы станет возможным с помощью магнитно-резонанасной
и позитронно-эмиссионной томографии определять не только интенсивность болей,
но и их локализацию.
Фармакологический компонент послеоперационной боли включает использование
лекарственных препаратов, которые можно условно разделить на основную (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), местные анестетики, опиаты) и вспомогательную группы. К группе вспомогательных препаратов относятся агонисты альфа
2-адренорецепторов, антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин), антиконвульсанты,
нейролептики, бензодиазепины, каннабиноиды и глюкокортикостероиды.
Для лечения послеоперационной боли на современном этапе используется многоуровневый поход с учетом вида операции, а также характера и тяжести основной и сопутствующей патологии. Действие большинства аналгезирующих препаратов направлено
на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях [24, 25].
Многими авторами предлагается профилактический подход к защите пациента
от действия хирургической травмы посредством предоперационного назначения НПВС
[26]. С этой целью используют мощные аналгетики из группы НПВС — диклофенак
(50–75 мг внутримышечно), кеторолак (30 мг внутривенно или внутримышечно), кетопрофен (100 мг внутривенно или внутримышечно) и др. [27, 28]. Однако рядом исследователей приводятся данные, подвергающие сомнению действительную эффективность
«pre-emptive analgesia» (предупредительной), считая, что для ее применения нужны более
веские основания [14, 29, 30].
В клинической практике наибольшее распространение получили НПВС, имеющие
формы для внутривенного введения, — кеторолак, кетопрофен, лорноксикам и парацетамол. С использованием кеторолака ассоциируется большинство сообщений о повышенной кровоточивости послеоперационных ран, желудочно-кишечных кровотечениях
и нефротоксических эффектах. Лорноксикам при приеме внутрь быстро и полностью
всасывается в желудочно-кишечном тракте, до 99 % его связывается с белками крови,
период полувыведения составляет 4 ч и не зависит от использованной дозы. Фармакокинетические свойства лорноксикама у пожилых больных при нарушении функции
печени и почек практически не меняются [31]. При сравнении лорноксикама с морфином
выяснилось, что для достижения аналгезии требуются практически одинаковые дозы
препаратов — 20 и 22 мг соответственно. Сопоставление с петидином выявило, что действие 8 мг лорноксикама аналогично эффекту 50 мг петидина при лучшей переносимости
лорноксикама. Использование препарата в дозе 24–32 мг/сут снижает суточный расход
промедола до 53 ± 7 мг/сут, что составляет 50 % стандартной дозы. У добровольцев,
получавших лорноксикам в дозе 4–8 мг/сут в течение двух недель, не удалось обнаружить
изменений показателей гемостаза [32].
Использование НПВС (кеторолак, кетопрофен, лорноксикам) после обширных
хирургических вмешательств позволяет избежать применения опиатов у 10–51 % больных либо уменьшить их дозу на 31–64 %. При этом улучшается состояние оперированного больного благодаря отсутствию серьезных побочных эффектов, свойственных
опиатной моноаналгезии, и ускоряется заживление раны за счет противовоспалительного и противоотечного действия НПВС [28, 33]. Так, в процессе моноаналгезии одним
70
из исследованных препаратов после операций средней и малой травматичности нежелательные реакции возникли у 12 % больных после введения кеторолака, у 15 % — кетопрофена,
у 6 % — лорноксикама и у 32 % — в результате назначения промедола. Из использованных
для купирования острой боли НПВС кеторолак и кетопрофен наиболее часто вызывали
диспептические явления (в 8 и 10 % наблюдений соответственно) [32].
В настоящее время стало общепринятым придерживаться очередности в назначении
аналгетических средств. При отсутствии противопоказаний, главным из которых является
возможность развития кровотечения, начало лечения предполагает базисное назначение
одного из НПВС. При выраженных послеоперационных болях предпочтительными методами аналгезии являются сочетанное применение опиатов и НПВС с использованием
специальных шприцевых насосов (инфузоматов).
Возможно также плановое болюсное назначение кеторолака в дозе 90 мг/сут или
лорноксикама в дозе 16 мг/сут. Стандартное введение НПВС необходимо сочетать с методом контролируемой пациентом аналгезии опиатами. Поскольку моноаналгезия НПВС
не всегда купирует умеренный болевой синдром, то введение ненаркотических аналгетиков
целесообразно сочетать с одним из опиатных препаратов, например лорноксикама в дозе
24–32 мг/сут с добавлением «по потребности» трамадола или промедола.
Можно добиться адекватного послеоперационного обезболивания сочетанием
НПВС с эпидуральной аналгезией (ЭАн) местными анестетиками и другими методами
регионарной аналгезии. Правильное применение и дозирование НПВС не повышает опасности возникновения эпидуральных гематом у больных, которым проводится длительная
ЭАн. Максимальные дозы кеторолака и кетопрофена на фоне послеоперационной ЭАн
местными анестетиками у 2290 больных не вызвали ни одного подобного осложнения [33].
Пациентам, перенесшим операции в стационаре одного дня, для последующей аналгезии
бывает достаточно назначения ненаркотических аналгетиков или совместного их применения с опиатными аналгетиками со снижением дозы последних на одну треть [34].
При наличии противопоказаний к назначению неселективных НПВС возможно
применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 из группы оксикамов (мелоксикам) и сульфонамидов (нимесулид, целекоксиб, парекоксиб и др.), обладающих меньшим ульцерогенным действием. Частота язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки
сократилась с 4,5 случая при назначении напроксена до 2,1 случая на 100 пациентов в год
при использовании рофекоксиба [35]. В другом исследовании сообщается, что при применении НПВС с ингибиторами протонной помпы в срок от 3 до 6 месяцев частота язвенных
осложнений составила 0,8 % для целекоксиба с омепразолом и 1,5 % для ибупрофена или
диклофенака с омепразолом [36]. Нерешенным остается вопрос о преимуществах селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пожилых больных при одновременном приеме аспирина
и кортикостероидов и при обсеменении Helicobacter pylori, поскольку у препаратов этой
группы сохраняется ульцерогенный эффект.
Кроме того, имеются сообщения о повышении риска летального исхода у больных
острым инфарктом миокарда при лечении селективными ингибиторами циклооксигеназы-2
(ЦОГ-2) [37]. Ряд авторов указывают, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений
одинаков при приеме традиционных НПВС и селективных ЦОГ-2 блокаторов, а отмеченные
нежелательные свойства являются класс-специфическими для всей группы НПВС [38].
Клиническими исследованиями подтверждено, что риск сердечно-сосудистых осложнений
при использовании селективных ЦОГ-2 блокаторов не является неизбежным, а если эти
осложнения и развиваются, то только после длительного приема (18 и более месяцев).
71
Это позволяет вполне обоснованно применять в послеоперационном периоде препараты
группы селективных блокаторов ЦОГ-2 в течение 6–8 суток, и в первую очередь у пациентов с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.
Традиционно в России для обезболивания, в том числе послеоперационного,
используется метамизол натрия (анальгин) [39]. Данный препарат не уступает кеторолаку, кетопрофену, лорноксикаму по аналгетической эффективности и имеет меньшее
количество побочных свойств, главные из которых — агранулоцитоз и снижение функции
почек — могут проявляться при длительном назначении высоких доз метамизола натрия.
Частота развития агранулоцитоза не превышает один случай на 1 млн курсов длительного
применения метамизола натрия [40]. Препарат водорастворим, пригоден для энтерального
и парентерального применения, что расширяет показания для индивидуального подбора,
в том числе в анестезиологии и реаниматологии. Учитывая то, что анальгин является
недорогим отечественным лекарственным средством с гарантированным успехом лечения
неинтенсивной боли в качестве монопрепарата и с возможностью базового использования
в процессе мультимодальной противоболевой защиты, можно предположить, что его востребованность в отечественной практической медицине будет значительно возрастать.
В последнее десятилетие экспериментальными исследованиями было установлено
выраженное тормозящее воздействие на процессы центральной сенситизации и гипералгезии еще одного представителя НПВС — парацетамола. Антиноцецептивный эффект
парацетамола обеспечивается его преимущественно центральным действием (ингибирование проноцицептивных медиаторов) [41]. При внутривенном назначении парацетамол
быстро проникает через гематоэнцефалический барьер с повышением его концентрации
в спинномозговой жидкости. Период нахождения парацетамола в спинномозговой жидкости совпадает с его обезболивающим действием. При внутривенном введении в дозах
500 мг, 1000 мг и 2000 мг парацетамол вызывает дозозависимое повышение пиковой концентрации в плазме, сопровождающееся увеличением центрального антиноцицептивного
эффекта [42].
В экспериментах на животных установлено, что антиноцицептивный эффект парацетамола также может обусловливаться изменением активности серотонинергических
структур. Этот препарат способен стимулировать супраспинальную активность, приводя
к активации нисходящих серотонинергических путей [43]. Достоверных результатов
о взаимодействии парацетамола с опиоидергической, адренергической и холинергической
системами, об ингибировании синтеза оксида азота в настоящее время не получено [41].
Создание готовых форм препарата для внутривенной инфузии (по 500 мг в 50 мл раствора или 1000 мг в 100 мл раствора) значительно расширило возможности его использования в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии. Готовая лекарственная
форма парацетамола для внутривенных инфузий может применяться как для монотерапии,
так и в комбинации с другими аналгетиками в качестве средства лечения послеоперационной боли. Парацетамол для внутривенного введения превосходит таблетированные формы
по безопасности, поскольку характеризуется более стабильной плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде. При приеме внутрь выявлены значительные
колебания концентрации парацетамола в плазме крови в раннем послеоперационном
периоде, в том числе достижение опасно высоких уровней, по сравнению с внутривенным введением [44]. В случаях монотерапии 1000 мг внутривенной формы парацетамола
эквивалентно по эффективности 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака, 2,5 г метамизола
натрия или 10 мг морфина.
72
Комбинированное применение парацетамола позволяет снижать общую потребность
больного в опиатах на 24–46 %. В терапевтических дозах все формы парацетамола обладают индексом безопасности, сходным с плацебо. В отличие от своего предшественника
пропацетамола современная внутривенная инфузионная форма парацетамола не оказывает
побочного действия в месте введения. Во многих странах, включая Россию, парацетамол является аналгетиком первой линии, применяемым практически в 80–90 % случаев
в пери- и послеоперационном периодах. Обычно 1000 мг препарата вводят внутривенно
за 20–30 мин до окончания операции, что обеспечивает безболезненное пробуждение
пациента. Повторно 1000 мг парацетамола вводят через 4 ч, а затем каждые 6 ч в течение
1–3 суток (максимальная суточная доза — 4000 мг). Можно добиться успеха в лечении
послеоперационной боли при сочетании перфалгана или НПВС с наркотическими аналгетиками или эпидуральной аналгезией (ЭАн).
Для лечения острого и хронического болевых синдромов применяются комбинированные формы парацетамола, в частности, залдиар. Зарегистрированный в России в 2004 г.
препарат залдиар содержит 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола, служит аналгетиком
2-й ступени обезболивающей лестницы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
Эффективность залдиара в рекомендуемых дозах подтверждена при его назначении
со вторых суток у больных, перенесших достаточно травматичные вмешательства, — холецистэктомии, аппендэктомии и тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава [32,
45]. Отмечен достаточный по силе и продолжительности обезболивающий эффект залдиара
при хорошей его переносимости у большинства пациентов. Авторами рекомендуется прием
залдиара со вторых суток послеоперационного периода, когда больные могут принимать
пищу и препарат через рот, а боль не такая интенсивная, как в первые сутки.
При назначении парацетамола необходимо неукоснительно соблюдать требования
по использованию препаратов, содержащих парацетамол, учитывая возможность развития
молниеносных форм гепатита и гепатонекроза [45, 46].
Парентеральное введение опиатов остается наиболее часто используемым методом послеоперационной аналгезии. Принцип обезболивания «по требованию пациента»
не всегда удается осуществить в реальных условиях больничного отделения. При этом
существует риск возникновения резких болей в интервалах между введением опиатов.
Интенсивность болевого синдрома изменяется по кривой — от незначительной до выраженной. Однако при ряде операций данный вид обезболивания является методом выбора,
например при операциях на трахее или нейрохирургических вмешательствах.
Так, у больных после реконструктивных вмешательств на трахее боль не достигает чрезмерной интенсивности. Промедол в дозе 20 мг при внутримышечном введении
вызывает хорошую аналгезию длительностью от 3 до 8 ч. Умеренное обезболивание,
небольшая седация и отсутствие выраженного угнетения дыхания при использовании
промедола обеспечивают стабильные параметры газообмена и гемодинамики у больных
после хирургической коррекции рубцовых стенозов трахеи.
Трамадол (трамал) — опиоидный аналгетик, агонист опиатных мю-, каппа- и дельтарецепторов — включен в список «Сильнодействующих и ядовитых веществ». Предлагается
использовать его для лечения послеоперационной боли любой интенсивности [31]. Наш
опыт применения трамадола после торакальных операций указывает на недостаточную
обезболивающую активность этого препарата. Необходимо отметить хорошую способность
препарата устранять возникающий в ближайшем послеоперационном периоде мышечный
тремор. Важными достоинствами трамадола являются наличие большого количества его
73
лекарственных форм, низкая степень привыкания и пристрастия, а также минимальный
наркогенный потенциал. Отмечается, что трамадол в высоких дозах или в комбинации
с другими препаратами обладает способностью вызывать серотониновый синдром,
который проявляется классической триадой: изменение познавательно-поведенческих
способностей и реакций, дисфункция вегетативной нервной системы и нейромышечные
нарушения [48].
Внутримышечное введение морфина и бупренорфина вызывает большое количество
побочных реакций (угнетение сознания, депрессия дыхания и кровообращения, парез
кишечника, задержка мочеиспускания и т. п.), и поэтому данные наркотические аналгетики
в ранее рекомендовавшихся дозировках должны рассматриваться как «резерв» и применяться только в случае отсутствия эффекта от других препаратов.
Контролируемая пациентом аналгезия с внутривенным введением опиатов относится к высокотехнологичным методам послеоперационного обезболивания. Нами были
исследованы морфин, фентанил и промедол у 25 больных после абдоминальных операций
и установлено, что действие промедола и особенно морфина развивается медленно и в
первые часы после операции обезболивание оказывается недостаточным даже при введении адекватной начальной дозы. Из-за различной чувствительности больных зачастую
бывает невозможно установить необходимую первоначальную дозу фентанила, балансируя
на грани между хорошей аналгезией и ее побочными эффектами.
При отсутствии противопоказаний ЭАн является наиболее доступным и эффективным методом купирования послеоперационной боли высокой интенсивности и предупреждения формирования чрезмерной стрессорной реакции. Нами проведено сравнение двух
методов аналгезии у 280 пациентов, перенесших операции на легких, органах желудочнокишечного тракта, брюшной аорте и ее ветвях и почках. В одной группе 192 больным
выполняли ЭАн комбинацией местных анестетиков (лидокаина 1,1–1,5 мг/кг, бупивакаина
0,1–0,3 мг/кг или ропивакаина 0,2–0,4 мг/кг) с 10–20 мг промедола. В другой группе
88 пациентам внутримышечно вводили 20 мг промедола по требованию. Как правило,
у больных второй группы приходилось дополнительно использовать высокие дозы анальгина, баралгина, кетонала и наркотических аналгетиков.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что ЭАн комбинацией местных
анестетиков с промедолом наиболее полно соответствует современным представлениям
эффективного послеоперационного обезболивания. Количество ежедневно расходуемого
промедола было меньше на 45–72 % в группе больных с ЭАн. Комбинации промедола
с бупивакаином или ропивакаином были сопоставимы по длительности аналгезии (6–8 ч)
и значительно превосходили сочетание с лидокаином.
В последнее время все большую популярность после травматичных вмешательств
(операции на сердце, легких, органах средостения, печени, почках, магистральных сосудах и т. п.) завоевывает метод постоянного эпидурального введения местных анестетиков в сочетании с опиатными аналгетиками (фентанил, морфин, промедол, меперидин)
с помощью инфузоматов. Чем выше уровень введения препаратов, тем более тщательным
должен быть контроль за состоянием больных. В первую очередь это касается больных,
оперируемых на сердце, легких и пищеводе, так как при введении местных анестетиков
и опиатных препаратов на верхнегрудном уровне наиболее высок риск респираторных
и гемодинамических осложнений.
Сравнение частоты развития интенсивного болевого синдрома у пациентов при
внутримышечном введении аналгезирующих средств и ЭАн выявило отсутствие боле-
74
вых ощущений у 31 % больных с общепринятым способом обезболивания и у 75 %
пациентов, которым проводилась ЭАн; умеренные боли были отмечены у 54 и 18 %;
сильные боли — у 15 и 7 % соответственно. У пациентов с использованием ЭАн по сравнению с больными контрольной группы в послеоперационном периоде фиксировали
более раннее восстановление перистальтики кишечника и отсутствие случаев развившегося пареза, достоверно реже развивались легочные осложнения, нарушения сердечного ритма. После абдоминальных операций положительное действие симпатической
блокады на средне- и нижнегрудном уровнях спинного мозга выражается усилением
тонической активности и улучшеним перистальтики желудочно-кишечного тракта из-за
преобладания влияния n. vagus, практически не подвергающегося влиянию ЭАн. Десимпатизация зоны хирургической травмы улучшает заживление желудочно-кишечных
анастомозов вследствие увеличения кровотока в органах желудочно-кишечного тракта
[49]. Также не было отмечено неврологических осложнений, связанных с проведением
продленной ЭАн.
В настоящее время признано вполне обоснованным использование для проведения
ЭАн помимо изобарических растворов местных анестетиков (лидокаин, мепивакаин, бупивакаин и ропивакаин), опиатных аналгетиков (морфин, промедол, фентанил и суфентанил)
и ряда препаратов других групп. В первую очередь это относится к центральным адреноагонистам (клонидин и гуанфацин), производным бензодиазепинов (дормикум, седуксен,
реланиум) и антагонистам возбуждающих аминокислот (кетамин) [50–55]. Показаниями
к применению указанных препаратов являются недостаточная эффективность опиатных
аналгетиков или их непереносимость.
В специальной литературе имеются сообщения о возникновении различных неврологических осложнений в случае применения центральных нейроаксиальных методов
аналгезии [56, 57]. Они возникают из-за технических погрешностей при выполнении
эпидуральной или спинальной аналгезии (САн) или использования нейротоксичных анестетиков или их сочетаний. Причиной нейротоксического действия препаратов считается
низкий рН и высокая осмотичность растворов местных анестетиков, наличие в них стабилизаторов и добавление адъювантов. Поэтому при выполнении ЭАн необходимо
• применять разрешенные для эпидурального введения лекарственные средства;
• предотвращать попадание в раствор вводимых эпидурально препаратов детергентов, предназначенных для обработки кожного покрова, оборудования и инструментов;
• использовать аналгезирующие средства в минимальных концентрациях;
• исключить или существенно ограничить применение препаратов-адъювантов,
значительно меняющих физико-химические свойства местных анестетиков
и тем самым усиливающих их нейротоксичность.
Послеоперационная САн опиатными аналгетиками (морфином, фентанилом или
петидином) в настоящее время является наиболее эффективным методом и позволяет купировать болевой синдром после наиболее травматичных вмешательств (операции на органах брюшной полости, брюшной аорте и ее ветвях, органах малого таза, протезирование
тазобедренных и коленных суставов) [58–63]. САн опиатными препаратами в 35–40 раз
снижает потребность в наркотических аналгетиках по сравнению с внутримышечным
способом их введения. Факторами, лимитирующими распространение САн в клинической
практике, являются: наличие хорошо подготовленных специалистов и персонала, возмож-
75
ность проведения САн только при условии нахождения больных в отделении реанимации,
повышенный риск развития нейроинфекционных осложнений.
Достаточной обезболивающей эффективностью обладают также катетерные варианты и регионарной аналгезии: паравертебральные блокады, блокады плечевого сплетения
и блокады ветвей поясничного нервного сплетения.
Показаниями для применения длительных паравертебральных блокад являются
состояния после торакотомий и множественных переломов ребер, необходимость в длительном обезболивании после операций на органах забрюшинного пространства и поясничном отделе позвоночника [64]. Для длительной аналгезии в этом случае используются
болюсные введения или постоянные инфузии в паравертебральное пространство местных
анестетиков — лидокаина, бупивакаина или ропивакаина.
Длительная блокада местными анестетиками плечевого сплетения используется
после обширных ортопедотравматологических, ангиологических, онкологических операций, а также в процессе и после реплантации сегментов верхней конечности. Оптимальным считается постоянное введение слабоконцентрированных растворов бупивакаина
или ропивакаина. Единственным важным недостатком этой методики следует признать
трудность катетеризации «футляра ветвей плечевого сплетения».
Длительная блокада ветвей поясничного сплетения может достигаться из задних
и переднего доступов и обеспечивает обезболивание в бедре и голени [65]. Однако выполнение блокады ветвей поясничного сплетения довольно обременительно, так как требует
дополнительной аппаратуры (нейростимуляторов), и, несмотря на это, в 10–15 % случаев
не удается получить полноценного обезболивания.
К редко используемым методам регионарного послеоперационного обезболивания
относится и внутриплевральная аналгезия местными анестетиками, описанная в 1986 г.
F. Reestad и K. E. Stromskag [66]. Этот метод послеоперационной аналгезии можно применять в случае пациентов с множественными переломами ребер, после операций на печени
и желчном пузыре, а также у пациентов, оперированных на почках, в ситуациях, когда
имеются противопоказания для применения ЭАн, а другие методы не позволяют добиться
эффективного обезболивания. Этот метод можно также использовать в тех случаях, когда
среди анестезиологов не специалистов, хорошо освоивших проведение ЭАн на верхнегрудном уровне.
Наилучший обезболивающий эффект достигается после катетеризации плевральной
полости и введения 0,5 % растворов бупивакаина и (или) ропивакаина. По надежности
и эффективности этот метод значительно уступает эпидуральной и паравертебральной
аналгезии.
Следует также отметить, что такие методы, как чрескожная, транскраниальная
и эпидуральная нейростимуляция спинного мозга, в настоящее время не имеют скольконибудь значимого применения в практической медицине из-за низкой эффективности при
купировании острой ноцицептивной боли и довольно высокой стоимости аппаратуры.
Таким образом, контроль послеоперационной боли является обширной и многогранной проблемой, затрагивающей как патофизиологические аспекты ее развития, так
и практические возможности выполнения обезболивания в повседневной работе. Основные фармакологические средства обезболивания после хирургических вмешательств
малой и средней травматичности — местные анестетики, опиаты и НПВС. Необходимо
использовать ступенчатый подход при лечении послеоперационной боли: от монотерапии до сочетания нескольких препаратов и методик обезболивания, воздействующих
76
на различные уровни возникновения боли, — от общепринятого парентерального введения
обезболивающих средств до применения методов регионарной аналгезии (паравертебральных блокад, блокад нервных сплетений, ЭАн). В особых случаях, когда большинство методов не обеспечивает достаточного уровня обезболивания, допустимо субарахноидальное
(интратекальное) введение опиатных аналгетиков.
Индивидуальный выбор фармакологических средств и метода послеоперационного
обезболивания обеспечивает надежность проводимых лечебных мероприятий. Основой
эффективности послеоперационной аналгезии является непрерывность аналгетической
(анталгической) защиты на всех этапах хирургического вмешательства (до, во время
и после операции). Использование современных методов объективной оценки позволяет
прогнозировать возможность развития интенсивной боли и применять оптимальный вид
аналгезии.
Литература
1. Wilder-Smith O. H. G., Arendt-Nielsen L. Postoperative hyperalgesia // Anesthesiology. 2006. Vol. 104.
№ 3. P. 601–607.
2. Dittrick H. The pain clinic // Anesth. Analg. 1950. Vol. 15. P. 60.
3. Owen H., McMillan V., Rogowski D. Postoperative pain therapy: a survey of patients expectations and
their experiences // Pain. 1990. Vol. 41. P. 303–309.
4. Kehlet H., Dahl J. B. Postoperative pain // World J. Surg. 1993. Vol. 17. P. 215–219.
5. Кривский Л. Л., Молчанов И. В., Алексеева Г. В. Лечение острого болевого синдрома // Анест.
и реаним. 2002. № 3. С. 20–24.
6. Cousins M. J., Siddall P. J. Postoperative pain: imbication of peripheral and central sensitization // Ann.
XI World Congr. Anaesth. 1999. P. 73–81.
7. Simpson B. R. J., Parkhouse J. The problem of postoperative pain // Br. J. Anaesth. 1961. Vol. 33.
P. 336–344.
8. Kehlet H., Holte K. Effect postoperative analgesia on surgical outcome // Ibid. 2001. Vol. 87. P. 62–72.
9. Jayr C. Les aspects economiques de l´anesthesie // JEPU. 2000. P. 131–138.
10. Mather L. E. Pathophysiology of postoperative pain // Ann. Franc. Anesth. Rean. 2003. Vol. 22.
P. L17–L26.
11. Palermo T. M., Chambers C. T. Parent and family factors in pediatric chronic pain and disability: an
integrative approach // Pain. 2005. Vol. 119. P. 1–4.
12. Klossika I., Flor H., Kamping S. е. a. Emotional modulation of pain: a clinical perspective // Ibid. 2006.
Vol. 124. P. 264–268.
13. Карли Ф. Метаболический ответ на острый стресс // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: Пер. с англ. / Под ред. Э. В. Недашковского. Архангельск, 1997. С. 31–34
14. Послеоперационная боль: Руководство: Пер. с англ. / Под ред. Ф. М. Ферранте, Т. Р. Вейд Бонкора.
М., 1998. 619 с.
15. Hadjipavlou G., Dunckley P., Behrens T. E., Tracey I. Determining anatomical connectivities between
cortical and brainstem pain processing regions in humans: a diffusion tensor imaging study in healthy controls // Pain. 2006. Vol. 123. P. 169–178.
16. Prigent H., Maxime V., Annane D. Stress and hormones // Ann. Franc. Anesth. Rean. 2003. Vol. 22.
P. C016c–C031c.
17. De Leo J. A., Tawfik V. L., La Croix-Fralish M. L. The tetrapartite synapse: path to CNS sensitization
and chronic pain // Pain. 2006. Vol. 122. P. 17–21.
18. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.,
2000. 297 с.
19. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. М., 2004. 144 c.
20. Koppert W. Opioid-indused hyperalgesia — Pathophysiology and clinical revelance // Acute Pain. 2007.
Vol. 9. P. 21–34.
21. Mauermann W. J., Nemergut E. C. The anesthesiologists role in the prevention of surgical site infections // Anesthesiol. 2006. Vol. 105. P. 413–421.
77
22. Cousins M. J., Bridenbaugh P. O. Neural blocade in clinical anesthesia and management of pain. 2-nd
ed. // The Lippincott-Raven Interactive Anesthesia Library / By P. Barash. 1998. CD-ROM version.
23. Mannes A. J., Martin B. M., Yang H. Y. T. e. a. Cystatin C as a cerebrospinal fluid biomarker for pain in
humans // Pain. 2003. Vol. 102. P. 251–256.
24. Goucke C. R. The management of persistent pain // Med. Aust. 2003. Vol. 178. P. 444–447.
25. Волчков В. А., Мосин И. В., Титова О. Н. и др. Подходы к устранению послеоперационной
боли // Вестн. хирургии. 2007. Т. 166. C. 99–104.
26. Breivik H. Post-operative pain management // Bailliere‫׳‬s Best Pract. Res. Clin. Anaesth. 1995. Vol. 9.
P. 403–722.
27. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В. Принципы клинического применения наркотических
и ненаркотических средств при острой и хронической боли. М., 2005. 64 c.
28. Гончаров В. Н. Упреждающая аналгезия кетоналом торакальных операций у фтизиохирургических
больных: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2006. 18 c.
29. Breivik H. Pre-emptive analgesia // Anesthesiol. 1994. № 7. P. 458–461.
30. Грицай А. Н. Влияние «упреждающей» аналгезии на формирование болевого синдрома в раннем
послеоперационном периоде: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2004. 24 c.
31. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. Вып. 14 / Гл. ред. Г. Л. Вышковский. М., 2005. 1392 c.
32. Никода В. В., Макарова В. В., Николаев А. П., Бондаренко А. В. Клинические аспекты применения
анальгетика на основе трамадола и парацетамола в терапии послеоперационной боли // Consil. Med.
2004. Т. 6. № 6. C. 5–8.
33. Овечкин А. Н., Свиридов С. В. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние
проблемы // Регионарн. анест. и лечение острой боли. 2006. Т. 1. 15 c.
34. Bisgaard T. Analgesic treatment after laparoscopic cholecystectomy // Anesthesiol. 2006. Vol. 104.
P. 835–846.
35. Bombardier C., Lane L., Reicin A. e. a. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and
naproxen in patients with rheumatoid arthritis // New Eng. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1520–1528.
36. Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J. L. e. a. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal
anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis // JAMA. 2000. Vol. 284. P. 1247–1255.
37. Брайцева Е. В., Астахова А. В. НПВС при инфаркте миокарда: летальные исходы // Безопасность
лекарств и фармнадзор. 2006. № 1. С. 17.
38. Дубиков А. И. Нестероидные противовоспалительные препараты: возвращаясь к основам // Мед.
совет. 2008. № 5–6. C. 61–65.
39. Верткин А. Л., Тополянский А. В., Гирель О. И. Сравнительная эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов на догоспитальном этапе // Боль. 2005. № 2 (7). С. 10–13.
40. Kaufman D. W., Kelly J. P., Levy M., Shapiro S. The drug etiology of agranulocytosis an aplastic
anemia // Monographs in epidemiology and biostatistics. Oxford, 1991.
41. Bonnefont J. e. a. Mechanism of antinociceptive effect of paracetamol // Drugs. 2003. Vol. 63. P. 1–4.
42. Piletta P. e. a. Central analgesic effect of acetaminophen but not of aspirin // Clin. Pharmacol. Ther.
1991. Vol. 49. P. 350–354.
43. Pellissier T. e. a. Paracetamol exerts a spinal antinociceptive effect involving an indirect interaction
with 5-hydroxytryptamine receptors: in vivo and vitro evidence // J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 1996. Vol. 278.
P. 8–14.
44. Petterson P., Owall A., Jakobsson J. Early bioavailability of paracetamol after oral or intravenous
administration // Acta Anaesth. Scand. 2004. Vol. 48. P. 867–870.
45. Кириенко П. А., Ширяев М. И., Викторов А. А., Гельфанд Б. Р. Послеоперационная боль и аналгезия:
опыт применения парацетамолсодержащих препаратов // Consil. Med. 2006. Т. 8. C. 31–37.
46. Астахова А. В., Брайцева Е. В. Парацетамол: предостережение в инструкции // Безопасность
лекарств и фармнадзор. 2006. С. 14.
47. Астахова А. В., Каркищенко В. Н. Лекарственные поражения печени и их диагностика // Безопасность лекарственных средств. 2005. № 1. С. 11–20.
48. Брайцева Е. В. Серотониновый синдром, вызываемый лекарственными средствами // Там же.
С. 7–8.
49. Осипова Н. А., Петрова В. В., Митрофанов С. В. и др. Системная и регионарная антиноцицептивная
защита пациента в хирургии: Проблема выбора // Анест. и реаниматол. 2006. № 4. С. 12–16.
78
50. Yanli, Eren A. The effect of extradural ketamine on onset time and sensory block in extradural anaesthesia
with bupivacaine // Anaesthesia. 1996. Vol. 51. P. 84–86.
51. Weir P. S., Fee J. P. Doudle-blind comparison of extradural block with three bupivacaine-ketamine
mixtures in knee arthroplasty // Br. J. Anaesth. 1998. Vol. 80. P. 299–301.
52. Jankovic Z., Stamenkovic D., Milosavljevic S. e. a. Epidural analgesia in total gastrectomy — combination of bupivacaine with ketamine or fentanyl // Acta Chir. Iugosl. 1999. Vol. 46. P. 47–52.
53. Panjabi N., Prakash S., Gupta P. e. a. Efficacy of three of ketamine with bupivacaine for caudal analgesia
in pediatric inguinal herniotomy // Reg. Anesth. Pain. 2004. Vol. 29. P. 28–31.
54. Mahowald M. L., Singh J. A., Majeski P. Opioid use by patients in an orthopedics spine clinic // Arthritis
Reum. 2005. Vol. 52. P. 312–321.
55. Frikha N., Ellachtar M., Mebazaa M. S. e. a. Combined spinal-epidural analgesia in labor — comparison
of sufentanil vs tramadol // Middle East J. Anesthesiol. 2007. Vol. 19. P. 87–96.
56. Auroy Y., Narchi P., Messiah A. e. a. Serious complications related to regional anesthesia // Anesthesiol.
1997. Vol. 87. P. 479–486.
57. Liu S. S., McDonald S. B. Current issues in spinal anesthesia // Ibid. 2001. Vol. 94. P. 888–906.
58. Bion J. F. Intrathecal ketamine for war surgery: A preliminary study undar field conditions // Anaesthesia.
1984. Vol. 39. P. 1023–1028.
59. Боровских Н. А. Регионарная (эпидуральная и спинальная) анестезия и анальгезия у больных
с высоким операционно-анестезиологическим риском: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 1993.
42 с.
60. Gebhardt B. Pharmacology and clinical results with peridural and intrathecal administration of ketamine // Anaesthesist. 1994. Vol. 43. Suppl. 2. P. 34–40.
61. Ackerman L. L., Follett R. A., Rosenquist R. W. Long-rerm outcomes during treatment of chronic pain with
intrathecal clonidine or clonidine/opioid combination // J. Pain Symptom Manage. 2003. Vol. 26. P. 668–677.
62. Jasmin L., Boundah A., Ohara P. T. Long-term effects of decreased noradrenergic central nervous system
innervation on pain behavior and opioid antinociception // J. Comp. Neurol. 2003. Vol. 19. P. 38–55.
63. Puskas F., Camporesi E. M., OLeary C. E. e. a. Intrathecal clonidine and severe hypotension after cardiopulmonary bypass // Anesth. Analg. 2003. Vol. 97. P. 1251–1253.
64. Чен В. В., Ферранте Ф. М. Продолжительная паравертебральная блокада в грудном отделе // Послеоперационная боль: Пер. с англ. / Под ред. Ф. М. Ферранте, Т. Р. Вейд Бонкора. М., 1998. С. 388–399.
65. Линд Л. Дж. Паховый периваскулярный доступ при аналгезии поясничного сплетения (блок
3-в-1) // Там же. С. 326–332.
66. Reiestad F., Stromskag K. E. Interpleural catheter in the management of postoperative pain: A preliminary
report // Reg. Anesth. Vol. 11. P. 89–91.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.441-006.6-089
О. С. Горбачева
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Курский государственный медицинский университет
Курская областная клиническая больница
В современной онкологии есть ряд вопросов, вызывающих оживленные дискуссии
специалистов разного профиля: эндокринологов, хирургов, онкологов. Одной из таких
проблем является диагностика и лечение злокачественных опухолей щитовидной железы,
что связано с разнообразием их клинического течения и морфологических форм, с проблемами узлового нетоксического зоба, аутоиммунного тиреоидита, на фоне которых может
развиваться данная патология [1, 2].
За последние годы выполнен ряд работ, касающихся возможностей ультразвукового
исследования (УЗИ) и пункционной биопсии в верификации структуры узловых образований щитовидной железы. Если УЗИ с довольно большой долей вероятности позволяет
предположить характер образования, то пункционная биопсия дает возможность верифицировать его морфологическую структуру. Диагностическая точность исследований
возрастает при их комплексном использовании [3].
Злокачественные новообразования щитовидной железы довольно полиморфны
по гистологическим типам и вариантам. Более 90 % всех злокачественных опухолей щитовидной железы составляют дифференцированные раки с низким потенциалом опухолевой
агрессии и благоприятным прогнозом [4]. В лечении дифференцированного рака щитовидной железы золотым стандартом является комбинированное лечение: хирургическое
удаление первичной опухоли, супрессивная терапия L-тироксином, радиойодтерапия при
наличии метастазов [4].
Своевременно радиойодтерапию получают не все пациенты, нуждающиеся в этом
лечении, что связано с несоответствием возможности радиологических центров с потребностью в этом методе лечения. В лечении рака щитовидной железы имеется немало
проблем, и, в частности, ограниченно используется определение тиреоглобулина как
опухолевого маркера, указывающего на наличие ткани злокачественной опухоли, зачастую
неадекватно проводится гормональная супрессивная терапия, во многих клиниках высоко
стремление к органосохраняющим операциям. Выбор объема операции и последующего
лечения в принципиальном аспекте влияет на прогноз риска развития генерализации
онкопроцесса [4].
В настоящее время назрела необходимость адаптации ряда международных клинических рекомендаций, положения которых существенно отличаются от клинической
практики, сложившейся в Российской Федерации, к алгоритму лечения дифференцированного рака щитовидной железы в нашей стране. В 2007 г. разработан национальный консенсус, представленный в виде клинических рекомендаций XI Российского
© О. С. Горбачева, 2009
80
онкологического конгресса и IV Всероссийского тиреодологического конгресса. В рекомендациях отражены основные вопросы диагностики, лечения и послеоперационного
ведения пациентов [5].
Целью настоящего исследования явилось изучение непосредственных и отдаленных
результатов хирургического лечения злокачественных опухолей щитовидной железы.
Материалы и методы исследования. В хирургическом отделении Курской областной клинической больницы за 2003–2007 гг. оперированы 1003 пациента с узловыми
формами зоба, у 136 из них выявлена злокачественная опухоль: в 135 случаях — рак,
в 1 случае — лимфобластная лимфома. В отделении в основном оперируются пациенты
с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы, лечение же злокачественных
опухолей щитовидной железы проводится преимущественно в областном онкологическом
диспансере.
По современным представлениям, тонкоигольная аспирационная биопсия вместе
с ультразвуковым исследованием и определением уровня тиреоидных гормонов при узловом нетоксическом зобе является исследованием первого уровня, позволяющим с большой
долей вероятности исключить рак щитовидной железы, судить о клеточных источниках
происхождения опухоли. Эффективность цитологической диагностики зависит от ряда
факторов и колеблется в широких пределах: от 70 до 96 % [6, 7].
Только у четверти больных на дооперационном этапе по данным тонкоигольной
аспирационной биопсии определялся папиллярный рак, клинически и сонографически
отсутствовала лимфаденопатия. Доля больных со злокачественными опухолями щитовидной железы от общего числа оперированных по поводу тиреоидной патологии по годам
выглядит следующим образом: 2003 г. — 7,3 % (всего 368 пациентов), 2004 г. — 11,1 %
(всего 217), 2005 г. — 14,6 % (всего 130), 2006 г. — 24,1 % (всего 145), 2007 г. — 14,7 %
(всего 143 пациента).
Доля больных со злокачественными опухолями щитовидной железы увеличивается
на фоне уменьшения оперированных больных, что связано с улучшением дооперационной морфологической диагностики опухолей в структуре узлового нетоксического зоба
и уменьшением количества больных, оперированных по поводу доброкачественных
образований щитовидной железы в связи с изменением подходов к их хирургическому
лечению. Некоторые тактические установки, существовавшие длительное время, подвергаются серьезному пересмотру. На смену господствовавшим упрощенным представлениям,
что узловой зоб — это предрак и поэтому требует обязательного хирургического лечения
после его обнаружения, пришли более осторожные, взвешенные, щадящие, научно обоснованные подходы [8, 9].
90 % больных со злокачественными опухолями щитовидной железы составили
женщины, 10 % — мужчины. В основном это больные старше 40 лет — 72 %. Распределение по возрасту представлено следующим образом: от 20 до 29 лет — 10 % пациентов,
от 30 до 39 — 18 %, от 40 до 49 — 27 %, от 50 до 59 — 31 %, старше 60 лет — 14 %. По степени увеличения щитовидной железы больные распределялись так: большинство (54 %)
имели 2-ю степень увеличения зоба, 36 % — 1-ю степень и лишь 10 % — 0-ю степень.
При изучении длительности заболевания установлено, что большинство пациентов (54 %) оперированы в сроки заболевания до 6 месяцев. Длительность заболевания
от 6 месяцев до 1 года имела место у 10 % пациентов, от 1 года до 5 лет — у 19 %,
от 5 до 10 лет — у 8 %, от 10 лет и больше — у 9 %. У 8 % больных проводилось лечение
тироксином, назначенное эндокринологом, однако оно не было эффективным.
81
В стандарт предоперационного обследования больных при узловых образованиях
щитовидной железы входят: УЗИ щитовидной железы, исследование тиреоидных гормонов,
цитологическое исследование пунктата, полученного при тонкоигольной аспирационной
биопсии [4, 9].
Изменение уровня гормонов наблюдалось в 9 % случаев: 6 % — повышение
тиреотропного гормона, 3 % — его снижение. У всех остальных больных уровень тиреотропного гормона был в пределах нормы (0,3–3,5 мМЕ/л). Клиническая симптоматика
рака щитовидной железы имела место у 44 % пациентов: 36 % больных имели плотный
узел, у 8 % отмечалась осиплость голоса, что косвенно указывало на инвазивный рост
опухоли.
В Курской областной клинической больнице пункция узлов щитовидной железы
проводится в отделении рентген-хирургических методов диагностики и лечения врачамихирургами по методике, описанной А. Ф. Цыбом и соавт. (1997) [10]. Забор клеточного
материала осуществляется под контролем аппарата «АЛОКА-3500» с применением датчика
с частотой 13 МГц. Цитологическая диагностика проводится в цитологической лаборатории, препараты окрашиваются азур-эозином по Паппенгейму. Существует стандартная
классификация цитологических ответов (М. И. Бронштейн, 1998) [6]: доброкачественные,
злокачественные, неинформативные, неопределенные.
На практике заключения тонкоигольной аспирационной биопсии зачастую содержат
описательную картину патологического процесса, которая по-разному трактуется клиницистами. К «подозрительным» результатам относят и аденоматоз, и фолликулярную
опухоль, и пролиферацию эпителия, и его дисплазию [6].
Неинформативные результаты, отсутствие данных аспирационной биопсии и несовпадение места пункции и локализации очага опухоли при многоузловом зобе наблюдались, по нашим данным, в 4 % случаев. В общее количество учитываемых результатов
эти случаи не входили.
Результаты исследования. Из общего числа 1003 узловых форм зоба информативный цитологический результат был у 963. Приводим результаты цитологической диагностики у 135 больных с раком щитовидной железы.
Данные тонкоигольной аспирационной биопсии лишь в 23,4 % указывали на наличие злокачественной опухоли (папиллярный рак). В 33,8 % цитологический ответ был
сомнительным, подозрительным на рак (папиллярные структуры на фоне аденоматоза,
фолликулярная опухоль, атипичные клетки).
В 12,1 % случаев определялись папиллярные структуры на фоне аденоматоза.
Цитологически при данном варианте ответа в мазках отмечается многоклеточность.
Коллоид скудный. Фолликулярный эпителий в виде однослойных структур, встречаются
макро- и микрофолликулы. Появляются разрозненные, полиморфные тиреоциты, встречаются сосочкоподобные структуры. Структура хроматина равномерная, могут встречаться
ядрышки, ядерно-цитоплазматическое соотношение не изменено. При наличии регрессивных изменений обнаруживаются гемосидерофаги, кристаллы холестерина, гистиоциты,
гигантские многоядерные клетки типа инородных тел.
В 11,3 % отмечались клеточные элементы, характерные для фолликулярной опухоли,
в 10,4 % — атипичные клетки, подозрительные на железистые. Цитологическое заключение — фолликулярная опухоль — не позволяет дифференцировать фолликулярный
рак и фолликулярную аденому. Установить это возможно только при гистологическом
исследовании по наличию инвазии в капсулу и сосуды [6, 7].
82
Таким образом, цитологический ответ указывал на опухоль или заставлял сомневаться в доброкачественности процесса в 57,2 % (78 пациентов) случаев.
В 38,8 % цитологический ответ был доброкачественным. При пункции узлов щитовидной железы получали коллоид разной плотности и тиреоциты. Соотношение этих компонентов отражает морфологический тип зоба: преобладание коллоида свидетельствует
о коллоидном зобе, наличие значительного количества тиреоцитов, особенно с признаками
пролиферации, о пролиферирующем коллоидном зобе. Регрессивные изменения, характерные для узлового коллоидного зоба, приводят к кистозной дегенерации узла, что цитологически проявляется сетью складок, возникающих в результате денатурации белка при
фиксации мазка. Показаниями к оперативному лечению у этой группы больных были
• диаметр узла более 3 см,
• быстрый рост узла,
• загрудинная локализация.
У остальных 4 % результат ТАБ был неинформативным.
Несовпадение цитологического и клинического диагнозов — это результат неадекватной оценки клинических, ультразвуковых и лабораторных проявлений заболевания. Рак
на фоне неизмененной ткани щитовидной железы имел место лишь в 24,3 % наблюдений,
во всех остальных случаях сочетался с узловым коллоидным зобом (26 %), аденоматозом
(24 %) и аутоиммунным тиреоидитом (10 %). Сочетание более двух морфологических
процессов в щитовидной железе, когда злокачественная опухоль щитовидной железы
обнаружена на фоне узлового коллоидного зоба, аутоимунного тиреоидита и аденоматоза,
зарегистрировано в 15,7 %. Проблема многоузлового зоба и рака щитовидной железы до сих
пор остается не решенной, так как выявить злокачественную опухоль среди множества
узлов порой не представляется возможным. Ошибки диагностики связаны с получением
материала для цитологического исследования из зоны коллоидного узла или аденомы.
Наряду с истинно-положительными результатами у 78 пациентов у 820 имел место
истинно-отрицательный результат (это пациенты, у которых не было подозрения на злокачественный процесс и опухоль не нашли при гистологическом исследовании).
Диагностическая точность тонкоигольной аспирационной биопсии, таким образом,
составила 93,2 %.
В 85,1 % случаев в удаленной щитовидной железе определялся папиллярный
рак, в 3,7 % — фолликулярный, в 1,5 % — медуллярный, в 9,6 % — микрокарцинома.
Микрокарциномой в соответствии с рекомендациями группы экспертов ВОЗ мы считали
фолликулярно-папиллярную опухоль диаметром 1см и менее [1]. В 3,6 % имелись метастазы в лимфоузлы центральной зоны. В 2,2 % опухоль в одной доле сочеталась с микрокарциномой в другой доле. В 1,5 % случаев злокачественные клетки располагались в одном
из полюсов аденомы щитовидной железы. В 3 % случаев несколько очагов папиллярного
рака располагались в пределах одной доли и в 3 % — в двух долях, причем поражение
опухолью второй доли не было диагностировано до операции сонографически. Эти факты
подтверждают необходимость выполнения тиреоидэктомии даже при одностороннем
поражении щитовидной железы.
Распределение удаленных опухолей по TNM на момент выписки больных
из стационара выглядело следующим образом: T1N0M0 — 60,7 %, T2N0M0 — 28,1 %,
T2N1M0 — 3,7 %, T3N0M0 — 5,9 %, T4N1M0 — 1,5 %. Рак в правой доле наблюдался
в 50,4 %, в левой — в 43,5 %, в двух долях — в 6,1 %. Полученные нами данные совпадают
83
с результатами других авторов, которые отмечают более частую злокачественную природу
опухолевых образований, локализующихся в правой доле [3].
В 59,1 % выполнялась тиреоидэктомия, в 14,8 % — гемитиреоидэктомия,
в 20 % — субтотальная резекция щитовидной железы, в остальных 6,1 % случаев выполнялась субтотальная резекция одной доли и гемитиреоидэктомия другой (в основном при
микрокарциноме, что не требовало повторного оперативного вмешательства).
Осложнения в виде пареза гортанного нерва возникли у 8,1 % больных: у 3 % — двусторонний, у 5,1 % — односторонний. В 0,7 % случаев в раннем послеоперационном
периоде наблюдалось кровотечение из раны.
На сегодняшний день результаты лечения рака щитовидной железы значительно
лучше по сравнению с результатами для большинства других злокачественных новообразований, что объясняется уникальностью биологического поведения этой опухоли
и достижениями науки последнего времени [2, 4].
Изучение отдаленных результатов лечения проводилось методом анкетирования.
Больные, оперированные в 2006–2007 гг., в опросе участие не принимали. Ответили
на нашу анкету 56 пациентов, что составило 70 % от числа оперированных в 2003–2005 гг.
Умерла одна пациентка (1,8 %) от рака печени. Таким образом, трехлетняя выживаемость
составила 98,2 %. По данным, полученным при опросе, на диспансерном учете у эндокринолога состоит 85,7 %, у онколога — 53,6 %.
Супрессивная терапия гормонами щитовидной железы уменьшает вероятность
появления региональных метастазов при условии подбора адекватной дозы, эффективность которой контролируется лабораторным определением тиреотропного гормона.
66,1 % наших больных принимают супрессивную дозу L-тироксина 150–175 мкг, что
достаточно при стандартном назначении 2–2,5 мкг/кг, лишь 33,9 % принимают дозу препарата меньше 125 мкг. Эта доза назначена эндокринологами, что еще раз подчеркивает
необходимость тесного сотрудничества специалистов разных профилей, участвующих
в послеоперационном лечении данной категории больных. Уровень тиреотропного гормона при проведении супрессивной терапии у 23,2 % опрошенных был выше 1 мЕд/л,
что указывает на недостаточную супрессию. Следует отметить, что супрессивная терапия
эффективнее (уровень ТТГ 0,1–0,15 мЕд/л) в группе больных, перенесших тиреоидэктомию.
Радиойодтерапию прошли 3 пациентки из числа ответивших на анкету, что составило
5,4 %. Отдаленных метастазов у них при обследовании в МРНЦ РАМН не было выявлено.
Такое же количество больных реоперировано — выполнена футлярно-фасциальная лимфодиссекция клетчатки шеи через три месяца после первичной операции; при динамическом
наблюдении отдаленных метастазов у этих больных не выявлено.
У 7,1 % опрошенных женщин после тиреоидэктомии наблюдается кистозно-фиброзная
мастопатия, после органосохраняющих операций такой патологии не отмечено.
Обсуждение. По данным А. Ф. Романчишена и соавт. [4] на результативность метода
пункционной биопсии влияют следующие факторы:
• квалификация врача, производящего пункцию;
• техника ТАБ;
• квалификация врача-цитолога.
Анализируя результаты лечения в нашей клинике, эти факторы можно не учитывать, так как пункцию производят врачи-хирурги, оперирующие на щитовидной
84
железе и знающие тиреоидную патологию. Методика забора цитологического пунктата
тщательно отработана, проводится из нескольких точек узлового образования с сомнительной эхоструктурой. Мы согласны с позицией профессора А. Бельфиоре (Италия,
2004), что наилучшие результаты цитологического исследования регистрируются в тех
клиниках, где врачи, производящие пункцию, участвуют на всех этапах диагностики
и лечения [11]. Врач-цитолог имеет 20-летнюю практику в дифференциальной диагностике различной патологии щитовидной железы. Поэтому важен поиск других причин
расхождения диагноза.
Одной из них может быть сочетанная патология щитовидной железы, когда изменения, характерные для различных поражений, оказывают друг на друга влияние, вследствие
чего клинические, сонографические и цитологические методы могут не отражать истинный характер патологического процесса. Эта мысль подтверждается тем, что рак на фоне
неизмененной ткани щитовидной железы отмечался лишь в 24,3 % наблюдений, во всех
остальных случаях сочетался с другими заболеваниями щитовидной железы.
Рак на фоне полинодозного поражения щитовидной железы имел место в 31,3 %
случаев. Принципиальная особенность многоузлового зоба — его морфологическая
гетерогенность, возможность мутации отдельных фолликулов и сложность в диагностике
рака на этом фоне.
Мы согласны с мнением П. С. Ветшева и соавт. (2004), что «весомость рака в структуре заболеваний щитовидной железы значительно завышается в некоторых периодических
изданиях и монографиях. С учетом моноклональной теории возникновения опухолей
генные мутации в аденоме щитовидной железы потенциально возможны, но происходит
это, по мнению ведущих патоморфологов, крайне редко». Онкологический риск у этой категории больных не превышает таковой при другой тиреоидной патологии [12]. По данным
наших исследований в 1,5 % случаев в одном из полюсов аденомы щитовидной железы
располагались папиллярные структуры с инвазией в ее капсулу.
Мы разделяем позицию согласительной комиссии XI Российского онкологического конгресса, что стандартной операцией при дифференцированном раке щитовидной
железы является экстрафасциальная тиреоидэктомия. В 3 % случаев в противоположной
доле щитовидной железы определялись микроскопические очаги злокачественного роста,
в 2,2 % рак в одной доле сочетался с микрокарциномой в другой, что подтверждает необходимость выполнения тиреоидэктомии.
В материалах XI Российского симпозиума с международным участием по хирургической эндокринологии (Санкт-Петербург, 2003) опубликованы работы японских хирургов, в которых изучена необходимость проведения центральной лимфодиссекции шеи
[13]. По нашим данным в 3,6 % случаев в центральной клетчатке шеи выявлены после
гистопатологического исследования метастазы рака, не определяемые клинически. Все
эти пациенты направлены на сцинтиграфию. Мы разделяем точку зрения большинства
экспертов согласительной комиссии (2007), которые рекомендуют профилактическое
удаление лимфатических узлов центральной зоны, что позволяет четко определить распространение процесса [5].
Анализируя отдаленные результаты комплексного лечения, мы обратили внимание
на неудовлетворительную работу диспансерного наблюдения: на учете у онколога наблюдается чуть больше половины оперированных пациентов. Это связано, возможно, с нежеланием пациентов обращаться к онкологам, возможно, с недостаточной просветительской
работой, возможно, с нежеланием смириться с наличием злокачественного заболевания,
85
возможно, с другими причинам. Охотнее пациенты наблюдаются у эндокринолога (85,7 %),
поэтому для эффективности послеоперационного наблюдения очень важна совместная
работа онкологов и эндокринологов.
В заключение можно сделать следующие выводы. Трехлетняя выживаемость составила 98,2 %.
Отсев опухоли в контрлатеральную долю имел место в 3 % случаев, в 2,2 % отмечалось двухстороннее поражение щитовидной железы. Радиойодтепия была проведена
3 пациентам после тиреоидэктомии.
Несмотря на удовлетворительные результаты лечения при органосохраняющих
операциях, мы являемся сторонниками принципиальной тиреоидэктомии, что исключает продолженный рост опухоли в оставшейся доле железы, улучшает эффективность
супрессивной терапии (уровень ТТГ 0,1–0,15 мЕд/л), дает возможность проведения
радиойодтерапии.
Неприменным условием успешного лечения рака щитовидной железы является
комплексный подход к решению данной проблемы, совместная работа эндокринологов,
хирургов, онкологов с учетом рекомендаций, принятых на Всероссийском тиреодологическом конгрессе (2007).
Литература
1. Хмельницкий О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной
железы. СПб., 2002. 286 с.
2. Rosa J., Carcangue M. L., de Lelis R. A. Tumors of the thyroid glands. Washington, 1992. P. 343.
3. Долидзе Д. Д. Особенности дооперационного инструментального обследования больных с заболеванием щитовидной железы // Анналы хирург. 2004. № 6. С. 53–60.
4. Романчишен А. Ф., Колосюк В. А., Багатурия Г. О. Рак щитовидной железы: проблемы эпидемиологии, этиопатогенеза и лечения. СПб., 2003. 256 с.
5. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы: Национальные клинические рекомендации, принятые на ХI Российском онкологическом конгрессе и IV Всероссийском
тиреоидологическом конгрессе // Эндокринная хирургия. 2008. № 1 (2). С. 3–5.
6. Бронштейн М. И. Критерии цитологической диагностики различных заболеваний щитовидной
железы // Новости клинич. цитологии России. 1998. Т. 3–4. С. 112–116.
7. Шапиро И. А., Каменева Т. Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.,
2003. 172 с.
8. Тимофеева Н. И., Черников Р. И., Слепцов И. В. и др. Диагностическая ценность тонкоигольной
аспирационной биопсии узлов щитовидной железы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 2.
С. 79–85.
9. D Avanzo A., Treseler P., Ituarte P. H. G. e. a. Follicular thyroid carcinoma: histology and prognosis // Cancer. 2004. Vol. 100. P. 123–129.
10. Цыб А. Ф., Паршин В. С., Нестайко Г. В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. М., 1997. 332 с.
11. Международный опыт изучения заболеваний щитовидной железы (по материалам журнала «Thyroid International») / Пер., коммент. и ред. В. В. Фадеева. М., 2004. 296 с.
12. Ветшев П. С., Чилингариди К. Е., Габаидзе Д. И. и др. Аденомы щитовидной железы: спорные
вопросы в диагностике и лечении // Матер. 12 (14) Рос. симп. по хирургич. эндокринологии с междун.
участием. Ярославль, 2004. С. 65–68.
13. Ногучи Ш. Влияние регионарных метастазов на прогноз при папиллярном раке щитовидной
железы // Матер. XI (XIII) Рос. симп. с междун. участием по хирургич. эндокринологии. Т. 1. СПб., 2003.
С. 103–111.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
86
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 617-089:616.34
А. Ф. Шульга1, Е. С. Губочкин3, С. Н. Покалюхин3, А. С. Соловейчик3, Д. Г. Ушверидзе3,
А. А. Протасов1, С. А. Варзин2, М. Э. Мамсуров1
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ХОЛЕЦИСТИТА
В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ
1
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
3
Городская клиническая больница № 4 св. Георгия, Санкт-Петербург
2
Острый холецистит (ОХ) является самым частым осложнением желчнокаменной
болезни (ЖКБ) и в настоящее время вышел на первое место по количеству больных,
поступающих с этим диагнозом в хирургические стационары, и на второе место после
острого аппендицита по количеству прооперированных больных. При этом более 65 %
пациентов находятся в возрасте от 60 до 80 лет, как правило, с выраженными сопутствующими заболеваниями, и прежде всего сердечно-сосудистыми [1–3]. У этой категории
больных чаще развиваются такие осложнения, как водянка и эмпиема желчного пузыря,
паравезикальный абсцесс, перфорация желчного пузыря с возникновением местного или
распространенного перитонита.
Данные литературы свидетельствуют о том, что летальность при ОХ колеблется
от 1,9 до 8 %, достигая 46 % в группе больных с острым гангренозным холециститом,
осложненным перфорацией и перитонитом [4]. Все вышеизложенное побуждает хирургов
использовать малоинвазивные технологии в лечении ОХ.
В настоящей статье мы хотим отразить опыт лечения ОХ за последние
5 лет — в период 2003–2007 гг. Этот период выбран в связи с тем, что тактика лечения
была жестко регламентирована, методы хирургических вмешательств стандартизированы
и выполнялись в целом одной группой хирургов, а клинический материал достаточен для
объективного анализа.
Материалы и методы исследования. Основой работы является анализ результатов
лечения 1900 больных с ОХ, поступивших на лечение в 1 хирургическое отделение городской многопрофильной больницы № 4 св. Георгия г. Санкт-Петербурга. Анализ возрастного
спектра поступивших больных показал преобладание пациентов старшей возрастной
группы: до 60 лет — 95 (5 %), старше 60 лет — 1064 (56 %), старше 71 года — 608 (32 %),
старше 81 года — 133 пациента (7 %).
Хирургические проблемы тесно связаны с проблемами геронтологическими [3, 5].
Давность заболевания у поступивших больных варьировала от 12 ч до 7 сут.
Каждый поступивший пациент помимо ОХ страдал и сопутствующими заболеваниями. Наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца (77,5 %), гипертоническая болезнь (60,8 %), недостаточность
кровообращения (34,5 %), постинфарктный кардиосклероз (28,4 %). Среди хронических
заболеваний органов дыхания преобладали пневмосклероз (30,8 %), хронический бронхит
© А. Ф. Шульга, Е. С. Губочкин, С. Н. Покалюхин и др., 2009
87
(28 %) и бронхиальная астма (6 %). Имели место и такие заболевания, как сахарный диабет
(4,8 %), хронический гепатит (1,8 %), ХПН (0,8 %) и ряд других.
Из всех поступивших больных оперировано 903 пациента (47,5 %), лечились консервативно 997 больных (52,5 %). Из оперированных больных 743 (82,3 %) выполнена
лапароскопическая холецистэктомия, 160 пациентам (17,7 %) — традиционная холецистэктомия. Всего умерло 3 пациента, что составило 0,16 % общей летальности и 0,3 %
послеоперационной.
При ведении больных с ОХ мы формально придерживаемся «активновыжидательной» тактики, рекомендованной в 1981 г. ХХХ Всесоюзным съездом хирургов
в Минске, пленумом проблемной комиссии «Неотложная хирургия» Научного совета
по хирургии РАМН и МЗ и СРРФ от 2005 г., а также протоколами диагностики и лечения
острого калькулезного холецистита, разработанными Санкт-Петербургским НИИ скорой
помощи им. И. И. Джанелидзе от 2006 г., и предполагающей соблюдение трех условий:
1 — экстренная операция выполняется только при наличии разлитого желчного перитонита
в течение 2–3 ч, после предварительной подготовки; 2 — срочная операция выполняется
при неэффективности консервативного лечения ОХ в течение 12–24 ч или при прогрессировании желтухи; 3 — плановая операция выполняется при успешном купировании
приступа и стихании воспалительных явлений.
Пожилой и старческий возраст, наличие отягощающих сопутствующих заболеваний
и форма воспаления в желчном пузыре — вот основные моменты, которыми мы руководствуемся в тактике лечения больных с ОХ. При этом если возраст и форма воспаления
желчного пузыря — параметры объективные, то оценка тяжести сопутствующей патологии,
резервов и возможностей отдельного больного в каждом конкретном случае чрезвычайно
сложна и во многом субъективна.
Всем больным при поступлении в стационар выполнялось комплексное общеклиническое исследование. Наличие патологии со стороны желчного пузыря и желчных протоков диагностировали по данным клинической картины, лабораторных, ультразвуковых
и эндоскопических методов. Прогнозирование течения патологического процесса и выбор
метода лечения определяли по клинической картине, температурной реакции, показателям
клинических и биохимических исследований, а самое главное — в зависимости от варианта
ультразвуковой визуализации желчного пузыря.
Ультразвуковыми признаками ОХ являются утолщение стенок желчного пузыря
более 4 мм, неоднородность и «слоистость», «двойной контур» стенки, увеличение размеров желчного пузыря, вколоченный камень в устье пузырного протока, наличие перивезикальных инфильтрата и (или) экссудата.
Мы, как и другие авторы [5, 6], выделяем 4 варианта ультразвуковой визуализации
желчного пузыря.
Вариант 1 — ОХ без признаков деструкции стенки желчного пузыря. Имеется увеличение размеров желчного пузыря (свыше 50 мм), толщина стенки пузыря — 2–4 мм,
однородная, в просвете — наличие или отсутствие конкрементов. В этой группе был
801 пациент (42,1 %).
Вариант 2 — ОХ с признаками деструкции стенки желчного пузыря, толщина стенки
превышает 4 мм, имеется ее «слоистость». Подобные признаки выявлены у 778 пациентов
(41 %).
Вариант 3 — острый деструктивный холецистит с признаками перивезикальных
изменений (инфильтрат и экссудат). 266 больных (14 %) имели перечисленные признаки.
88
Вариант 4 — острый деструктивный холецистит с ограниченным местным или
распространенным перитонитом. При УЗИ визуализируется свободная жидкость в подпеченочном пространстве и других отделах брюшной полости. Подобные изменения были
диагностированы у 55 пациентов (2,9 %).
Из пациентов, поступивших в стационар с тяжелыми и осложненными формами,
у 18,3 % приступ отмечался впервые. Каждый четвертый больной знал о наличии у него
конкрементов в желчном пузыре.
По нашим данным, у 48 (5,3 %) больных ОХ сочетается с механической желтухой,
вызванной холедохолитиазом, который был, в основном, корригирован эндоскопическими
методами. Здесь следует подчеркнуть, что мы солидарны с другими авторами [7–9] в том,
что этим больным показано двухэтапное лечение: вначале производим удаление камней
из общего желчного протока (ОЖП), устраняем механическую желтуху и холангит, а затем
выполняли лапароскопическую холецистэктомию.
Все оперированные больные — 903 (47,5 %) — нами разделены на 2 группы:
1 — оперированные лапароскопически (ЛХЭ) — 743 (82,3 %);
2 — оперированные открытым способом (ТХЭ) — 160 (17,7 %).
Третью группу составили больные, которым проводилось только консервативное
лечение.
Результаты и их обсуждение. Анализ результатов лечения больных, поступивших
в стационар с диагнозом ОХ, следует начать с тех, которым проводилось только консервативное лечение.
Бытующее мнение хирургов о том, что ОХ предпочтительнее оперировать в «холодном периоде» после обследования и подготовки, мы в целом поддерживаем и считаем, что
консервативное лечение показано в первые дни после госпитализации больным с клинической картиной острого катарального холецистита, а также группе больных с тяжелыми
сопутствующими заболеваниями, имеющими незначительные поражения стенки желчного
пузыря, и при наличии инфильтрата без признаков абсцедирования и явлений перитонита,
а также при отказе больного от оперативного лечения.
Из 1900 больных, поступивших в стационар за период 2003–2007 гг., консервативное лечение выполнено у 997 (52,5 %) человек. В эту группу вошли 801 больной
с клиникой острого катарального холецистита и 196 с клиникой холецистопанкреатита
и тяжелой сопутствующей патологией, у 67 пациентов выявлялся инфильтрат. Все
больные данной группы получали адекватную патогенетическую терапию (антибиотики
широкого спектра действия, инфузионную, спазмолитическую и симптоматическую
терапию). Летальных исходов у больных, получавших только консервативную терапию,
не было. Все больные выписаны из стационара, 2 из них переведены в терапевтическое
отделение для лечения сопутствующей патологии. Из всех выписавшихся пациентов
повторно через 1–3 месяца поступили для планового оперативного лечения 246 (30,7 %).
Всем им выполнена лапароскопическая холецистэктомия. При этом, несмотря на «холодный период», у ряда больных стенка желчного пузыря была резко утолщена и инфильтрирована, подобно флегмонозным изменениям. Это чаще наблюдалось при обтурации
в области шейки желчного пузыря камнем и водянке желчного пузыря. Группу больных,
которым произведено оперативное вмешательство, мы условно разделили по срочности
выполнения на 3 группы:
• группа 1: экстренные операции — 55 больных (6,1 %) — в первые 12 ч от момента поступления больного в стационар;
89
• группа 2: срочные операции — 306 больных (33,9 %) — при неэффективности
консервативной терапии в течение 12–24 ч от момента поступления;
• группа 3: поздние срочные операции — 542 больных (60 %), — которые выполнялись после стихания воспалительных явлений и частичным купированием
приступа в последующие 2–3 сут от поступления больного в стационар.
Больные группы 1 оперированы в экстренном порядке, как правило, в ночное время
дежурной бригадой хирургов. Всем им проведена традиционная холецистэктомия. Это
больные с гангренозно-перфоративной и флегмонозно-гангренозной формой деструкции
стенки желчного пузыря, перитонитом. В группе 1 умерло трое больных, что составило
5,4 % летальности в данной, наиболее тяжелой группе больных.
Следует отметить, что все трое умерших пациентов старше 75 лет, и смерть наступила в двух случаях от инфаркта миокарда и в одном случае — от тромбоэмболии легочной
артерии (ТЭЛА).
Среди больных группы 2, которые оперированы в срочном порядке при неэффективности консервативной терапии, 201 пациенту выполнена лапароскопическая холецистэктомия (ЛХЭ), при этом конверсия осуществлена только у двух пациентов из-за наличия
выраженного спаечного процесса в области гепатодуоденальной связки, а 105 больным — традиционная холецистэктомия (ТХЭ) из верхнесрединного доступа. У всех этих
пациентов операцию заканчивали дренированием брюшной полости. Летальных исходов
в данной группе не было.
Больным группы 3 выполняли поздние срочные операции после стихания воспаления в стенке желчного пузыря и окружающих тканях. Всем 542 (60 %) больным этой
группы произведена ЛХЭ. Летальности в рассматриваемой группе также отсутствовала
Острый холецистит
Осложненный
Неосложненный
Деструктивный
с перитонитом
Деструктивный
без перитонита
Консервативная терапия
Экстренная операция
Операция в срочном порядке
(ранняя, поздняя) ТХЭ, ЛХЭ
Операция в плановом порядке
(ЛХЭ)
Холедохолитиаз
желтуха, стеноз, холангит
Операция в срочном порядке (ПСТ + ЛХЭ)
90
(выздоровление — 100 %). Используемая концепция острого холецистита представлена
на схеме.
Частота осложнений у больных ОХ, оперированных ЛХЭ и ТХЭ, представлена
в табл. 1 и 2.
Кровотечение во время операции в одном случае потребовало конверсии доступа,
в остальных случаях кровотечение удалось остановить дополнительным клипированием
сосуда. В двух случаях отмечалось умеренное поступление крови по дренажу после операции, что потребовало санационной лапароскопии, при которой выявлены источники
кровотечения: у одного — подтекание крови из ложа пузыря, у второго — из небольшой
краевой раны печени, которое остановлено электрокоагуляцией.
При выявлении абсцесса в подпеченочном пространстве удалось провести санационную пункцию под контролем УЗИ, что привело к выздоровлению.
Желчеистечение в послеоперационном периоде в двух случаях не потребовало
оперативного вмешательства и прекратилось самостоятельно, а у одного пациента с желчеистечением до 600,0 мл в сутки потребовало релапароскопии и дополнительного клипирования культи пузырного протока.
Таблица 1
Частота осложнений при выполнении ЛХЭ в различные сроки от начала ОХ
Осложнение
Кровотечение во время операции
Кровотечение после операции
Внутрибрюшной абсцесс
Внутрибрюшной инфильтрат
Желчеистечение по дренажу после операции
Нагноение послеоперационной раны
Пневмония, плеврит
Всего
Срочная операция
N = 201
10 (5 %)
2 (1 %)
1 (0,5 %)
4 (1,99 %)
2 (1 %)
3 (1,49 %)
1 (0,5 %)
23 (11,4 %)
Поздняя срочная операция
N = 542
6 (1,11 %)
1 (0,18 )
0–
3 (0,55 %)
1 (0,18 %)
2 (0,37 %)
0–
13 (2,4 %)
Таблица 2
Частота осложнений при выполнении ТХЭ в различные сроки от начала ОХ
Осложнение
Кровотечение во время операции
Кровотечение после операции
Желчеистечение по дренажу
Нагноение послеоперационной раны
Инфильтрат послеоперационной раны
Пневмония, плеврит
Инфаркт миокарда
ТЭЛА
Всего
Экстренная операция
N = 55
3 (5,45 %)
1 (1,82 %)
1 (1,82 %)
3 (5,45 %)
1 (1,82 %)
3 (5,45 %)
2 (3,64 %)
1 (1,82 %)
15 (27,2 %)
Срочная операция
N = 105
6 (5,7 %)
2 (1,9 %)
4 (3,8 %)
1 (0,95 %)
4 (3,8 %)
1 (0,95 %)
0–
0–
18 (17,1 %)
91
Возникшим интраоперационным кровотечением в одном случае обусловлено
оставление тампона с гемостатической целью, в остальных случаях остановлено дополнительным лигированием сосуда и элекрокоагуляцией. В послеоперационном периоде
кровотечение из брюшной полости после выполнения срочной операции потребовало
релапаротомии у одного больного. Источником кровотечения явилась пузырная артерия,
которая во время операции была не визуализирована.
Желчеистечение по дренажу остановилось самостоятельно и не потребовало лапаротомии.
Обобщая результаты по группе экстренно оперированных больных, необходимо
отметить, что оперативное лечение у этой категории пациентов является вынужденной
и единственной мерой для спасения их жизни и выполняется, как правило, дежурной
бригадой в ночное время и в худших условиях. Больным с клиникой гангренозного
и гангренозно-перфоративного холецистита и перитонитом операция выполнялась вынужденно по жизненным показаниям вне зависимости от тяжести их состояния и степени
операционно-анестезиологического риска.
С внедрением в клиническую практику эндовидеохирургической техники ЛХЭ стала
«золотым стандартом» в лечении ОХ [10, 11, 12].
Всем 743 (82,3 %) больным выполнена ЛХЭ с хорошими непосредственными и отдаленными результатами. Следует подчеркнуть, что все операции выполнялись в дневное
время и, как правило, наиболее опытными хирургами, хорошо владеющими техникой
эндовидеохирургических операций.
Тщательное обследование больных в предоперационном периоде позволяет получить исчерпывающую информацию о состоянии зоны предстоящей операции. Мы не
считаем противопоказанием к лапароскопической холецистэктомии ранее перенесенные
операции на органах нижнего отдела брюшной полости. Каждый шестой оперированный
нами пациент перенес различные вмешательства (аппендектомия, грыжесечение по поводу
паховой грыжи, операции на матке и придатках). Операции проводились под эндотрахеальным наркозом.
При вмешательствах ЛХЭ выделяем следующие этапы: наложение пневмоперитонеума; введение троакаров и лапароскопа; ревизия органов брюшной полости; выделение
желчного пузыря из сращений и трубчатых структур области шейки (наиболее ответственный момент операции); выделение пузырного протока и артерии, их клепирование
и пересечение; выделение желчного пузыря из ложа печени; извлечение желчного пузыря
из брюшной полости; тщательный гемостаз и при необходимости санация надпеченочного
пространства; дренирование надпеченочного пространства (всегда) одним или двумя
дренажами. Послеоперационный период у больных, перенесших ЛХЭ, протекал гораздо
легче, чем у оперированных традиционным способом. Требовалось значительно меньше
анальгетиков, и уже со вторых суток больные начинали ходить. Общее состояние многих
пациентов позволяло их выписывать на 3–4-е сут. Однако, учитывая возможность более
далеких осложнений, мы выписываем большинство больных на 7–8-е сут.
Средняя продолжительность пребывания больных в стационаре после выполненной
ЛХЭ составила 8,34 койко-дня. Продолжительность ЛХЭ — в среднем 72,5 мин.
Данные гистологического исследования удаленного желчного пузыря, в целом
совпадающие с клиническим диагнозом, распределились следующим образом:
• гангренозный и гангренозно-перфоративный холецистит — 55 (2,9 %);
• флегмонозный холецистит — 642 (71,1 %);
92
• другие формы гистологии, катаральный (обтурационный, язвенный) холецистит — 206 (22,6 %).
Таким образом, проведенный анализ лечения больных, поступающих в хирургический стационар с диагнозом ОХ, свидетельствует о преимуществе активно-выжидательной
тактики и применения как основного хирургического метода лечения ЛХЭ. Больные,
которым не проводилось хирургическое лечение и они были выписаны после проведения
консервативных мероприятий на амбулаторное лечение, повторно поступали в стационар
и им была выполнена ЛХЭ с хорошими результатами. В этой группе пациентов, которым
выполнялась плановая ЛХЭ, летальность отсутствовала.
Представленные данные позволяют сделать следующие выводы.
Применение активно-выжидательной тактики при лечении ОХ считаем наиболее
оправданным. Оптимальным сроком для выполнения ранних и поздних срочных операций
при остром деструктивном холецистите являются первые трое суток от начала заболевания,
когда еще не развились рубцово-инфильтративные изменения в перивезикальной зоне.
Вмешательство не должно быть связанным с неоправданно высоким риском.
Операцией выбора мы считаем ЛХЭ, которая должна проводиться в дневное время
бригадой опытных хирургов, в совершенстве владеющих техникой эндовидеохирургических вмешательств. Единственным показанием для выполнения экстренных операций при
ОХ, независимо от времени суток, является клиника разлитого желчного перитонита.
Методом выбора при сочетании ОХ и патологии внепеченочных желчных путей
является двухэтапное лечение: вначале производится эндоскопическая папиллосфинктеротомия и удаление камней из ОЖП для устранения механической желтухи и холангита,
затем выполняется ЛХЭ.
Литература
1. Васильев В. В., Перунов А. Б. Острый холецистит: современные технологии лечения // Consil. Med.
2001. Т. 3. № 6. С. 279–284.
2. Галлингер Ю. И., Карпенко В. И., Мизиков В. Н., Юрьева Л. А. Эндоскопическая хирургия калькулезного холецистита // Анн. хир. гепатол. 2002. Т. 7. № 1. С. 97.
3. Ермолов А. С., Гуляев А. А. Острый холецистит: современные методы лечения // Лечащий врач.
2005. № 2. С. 16–18.
4. Тарасов О. Н. Щадящие методы лечения острого холецистита у лиц с высокой степенью
операционно-анестезиологического риска: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Курск, 1999. 16 с.
5. Затевахин И. И., Магомедова Э. Г. Лечебная тактика при остром холецистите // Рос. мед. журн.
2005. № 4. С. 17–20.
6. Кузнецов Н. А., Бронтвейн А. Т., Аронов Л. С. Лапароскопическая холецистэктомия при остром
холецистите // Рос. мед. журн. 2003. № 3. С. 19–22.
7. Башилов В. П., Брехов Е. И., Малов Ю. Я., Василенко О. Ю. Сравнительная оценка различных методов
в лечении больных острым калькулезным холециститом, осложненным холедохолитиазом // Хирургия.
2005. № 10. С. 40–45.
8. Jodice G., Giardiello C., Francica G. e. a. Single-step treatment of gallbladder and bile duct stones:
acombined endoscopic-laparoscopic technique // Gastrointest. Endosc. 2001. Vol. 53. Р. 336–338.
9. Strasberg S. M. Laparoscopic biliary surgery technique // Ibid. 1999. Vol. 28. P. 117–132.
10. Балалыкин А. С. Эндоскопическая абдоминальная хирургия. М., 1996. С. 18–20.
11. Галлингер Ю. И., Тимощук А. Д. Лапароскопическая холецистэктомия: Практ. руководство. М.,
1994. С. 36–38.
12. McMahon A. A. e. a. Bile duct injury and bile leakage in laparoscopic cholecystomy // Br. J. Surg. 1995.
Vol. 82. Р. 307.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
93
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.33-002.44-089
В. Н. Репин, Л. М. Костылев, О. С. Гудков, Д. И. Тенсин
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИГАНТСКИХ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ, ОСЛОЖНЕННЫХ КРОВОТЕЧЕНИЕМ
Пермская государственная медицинская академия имени акад. Е. А. Вагнера
Актуальность проблемы лечения больных гигантскими гастродуоденальными язвами
(ГГДЯ), осложненными кровотечением, определяется общей летальностью, достигающей
10–14 %, а послеоперационной — от 6 до 35 % [1, 2]. Гигантскими принято считать язвы
желудка диаметром 3 см и более, а дуоденальные — 2 см и более. Такие язвы трудно поддаются консервативному лечению, обычно пенетрируют за пределы склерозированной
стенки желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) в окружающие органы — поджелудочную железу, гепатодуоденальную связку (ГДС), печень, диафрагму, корень брыжейки
поперечно-ободочной кишки, малый сальник, переднюю брюшную стенку, что значительно
затрудняет выполнение операций [1, 3–5]. Кровотечение является самым частым осложнением ГГДЯ, и у большинства больных оно сочетается с пенетрацией, рубцовым стенозом
и даже перфорацией. При остановившемся кровотечении у этих больных наиболее велика
вероятность рецидива [1, 3, 4].
При операциях по поводу гигантских язв наблюдается наибольшее количество таких
тяжелых осложнений, как несостоятельность швов культи ДПК, гастроэнтероанастомоза
(ГЭА), повреждение элементов гепатодуоденальной связки, послеоперационный панкреатит. Как правило, возникают проблемы укрытия культи ДПК [1, 6, 7].
Особые трудности при ГГДЯ, осложненных кровотечением, возникают при выборе
хирургической тактики, т. е. при определении срока, объема и характера оперативного
вмешательства. Большинство авторов при гигантских язвах гастродуоденальной зоны,
осложненных кровотечением, операцией выбора считают резекцию желудка [1, 2, 3, 6, 8].
Паллиативные операции являются вынужденной мерой у крайне тяжелых больных.
Цель исследования — обосновать сроки, выбор и целесообразность радикальных
операций при ГГДЯ, осложненных кровотечением.
Материалы и методы исследования. Нами проанализированы результаты лечения
328 больных ГГДЯ, осложненными кровотечением, за период с 1991 по 2007 г. Мужчин было
264 (80,5 %), женщин — 64 (19,5 %). Наиболее часто ГГДЯ отмечались у больных в возрасте
от 40 до 60 лет — 166 (50,6 %), старше 60 лет — у 32,6 % больных. Гигантские язвы локализовались в желудке у 178 (54,3 %): в теле — 152 (85,4 %), в кардии — 15 (8,4 %), в антральном
отделе — 11 (6,2 %). У 140 (42,7 %) больных была язва ДПК: задней стенки— у 72 (51,4 %),
передней — у 40 (28,6 %). У 10 (3,0 %) пациентов имела место язва гастроэнтероанастомоза после резекции желудка. Язвенный анамнез отсутствовал у 41,5 % больных, от 1 года
до 5 лет отмечался у 24 %, 6–10 лет — у 12 %, свыше 10 лет — у 22,3 %.
Всем пациентам в приемном отделении проводилось клиническое обследование, включая оценку общего состояния, гемодинамики и результатов лабораторных
© В. Н. Репин, Л. М. Костылев, О. С. Гудков, Д. И. Тенсин, 2009
94
исследований. Выполнялась неотложная эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая
является ведущим методом диагностики источника и характера кровотечения.
При оценке характера кровотечения ориентировались на классификацию J. A. Forrest
(1974 г.). Струйное кровотечение при поступлении выявлено у 49 (14,9 %) больных; подтекание крови из-под сгустка либо диффузное кровотечение — у 43 (13,1 %); сгусток в дне
язвы без кровотечения был у 90 (27,5 %); тромбированные сосуды в дне язвы имелись
у 97 (29,6 %) больных. У 49 (14,9 %) человек с ГГДЯ при поступлении отсутствовали признаки кровотечения. При продолжающемся кровотечении проводился эндоскопический
гемостаз — обкалывание кровоточащего сосуда или орошение спиртэфирной смесью.
Тяжесть кровопотери оценивали по методике А. И. Горбашко (1974 г.). Преобладали
больные с тяжелой степенью кровопотери — 152 (46,3 %). Каждый десятый больной
из этой группы находился в состоянии геморрагического шока. Кровопотеря средней
тяжести наблюдалась у 118 (36,0 %) человек. В удовлетворительном состоянии поступили
58 пациентов (17,7 %).
Больные с остановленным кровотечением госпитализировались в отделение экстренной хирургии, заполнялась экспресс-карта наблюдения, проводилась инфузионнотрансфузионная терапия, назначались современные антисекреторные препараты, по показаниям переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Рецидив
кровотечения возник у 99 (30,2 %) больных.
При оценке показаний к оперативному вмешательству и определению сроков проведения операций придерживались активной индивидуально обоснованной тактики.
В экстренном порядке оперированы 148 (45,1 %) больных. Показаниями к экстренной
операции были продолжающееся кровотечение и рецидив кровотечения в стационаре.
Срочные операции (в течение первых суток после поступления) выполнены у 79 (24,1 %)
больных. Показаниями к срочной операции являлись эндоскопические признаки неустойчивого гемостаза: наличие в язве крупных тромбированных сосудов, свежих сгустков
крови, особенно при язвах тела желудка и постбульбарных язвах.
У пациентов с легкой степенью кровопотери и эндоскопическими признаками
устойчивого гемостаза оперативное лечение проводилось в отсроченном порядке — через
2–3 недели после поступления,
после дополнительного обследоТаблица 1
вания и нормализации состояния
Варианты операций при гигантских язвах,
больного. Отсроченные операции
осложненных кровотечением
выполнены у 101 (30,8 %) больного
Операция
Число больных, абс. (%)
ГГДЯ, осложненными кровотечеРезекция желудка
нием. Варианты операций пред229 (69,8)
по Бальфуру
ставлены в табл. 1.
Резекция желудка
Резекция желудка выпол57 (17,4)
по Финстереру
нена у 286 (87,2 %) больных.
Гастрэктомия
14 (4,3)
При дуоденальных язвах провоПрошивание кровоточащего
дилась антрумэктомия, допол6 (1,8)
сосуда в язве
ненная селективной ваготомией
СПВ и задний
18 (5,5)
культи желудка. При гигантских
гастроэнтероанастомоз
язвах желудка объем резекции
СПВ
4 (1,2)
колебался от половины до субтоИтого
328
тальной. У большинства больных
95
(229 — 69,8 %) наложен позадиободочный анастомоз по принципу Бальфура. У 57 (17,4 %)
пациентов пожилого возраста проводилась резекция по Финстереру. При гигантских язвах
гастроэнтероанастомоза проведена ререзекция. Во время операции у 14 больных заподозрена малигнизация язвы и выполнена гастрэктомия с формированием тощекишечного
резервуара по оригинальной методике (патент РФ № 213 330 от 20.12.1998). У 6 больных,
оперированных на высоте кровотечения, в связи с крайне тяжелым состоянием проведена
дуоденотомия и прошивание кровоточащего сосуда.
При операциях в отсроченном порядке 18 больным гигантской язвой ДПК и обширным периульцерозным инфильтратом проведена селективная проксимальная ваготомия
с задним гастроэнтероанастомозом. У 4 пациентов язвой ДПК в отсроченном порядке
проведена селективная проксимальная ваготомия (СПВ).
Все анастомозы формировались однорядными швами полисорбом, и больным устанавливался ирригатор ниже дистального анастомоза для энтерального питания в раннем
послеоперационном периоде.
Результаты и их обсуждение. Послеоперационные осложнения возникли у 46
(14,0 %) больных. Наибольшее число осложнений отмечалось после экстренных и срочных
операций. Основные осложнения представлены в табл. 2.
Таблица 2
Осложнения после операций по поводу гигантских язв, осложненных кровотечением
Число случаев
Осложнение
Несостоятельность культи ДПК, ГЭА
Экстренные
операции
(n = 148)
Срочные Отсроченные
операции
операции
(n = 79)
(n = 101)
Всего
7
1
–
8
1
1
–
2
3
–
–
3
2
–
–
2
Абсцессы брюшной полости
3
–
4
7
Острый инфаркт миокарда
6
2
–
8
Прочие
Итого
10
32
3
7
3
7
16
46 (14,0 %)
Кровотечение из ГЭА и острых язв культи
желудка
Рецидив кровотечения после прошивания
кровоточащего сосуда
Перфорация острых язв ободочной кишки,
культи желудка
Несостоятельность культи ДПК возникла у 5 больных (1,5 %), у 3 человек — несостоятельность гастроэнтероанастомоза. Кровотечение, перфорация острых язв культи
желудка, ободочной кишки у обескровленных больных возникли у 4 человек. Абсцессы
брюшной полости разных локализаций образовались у 7 больных. Нередким осложнением
послеоперационного периода был инфаркт миокарда (8 случаев).
Среди прочих осложнений отмечались острая тонкокишечная непроходимость,
острый панкреатит, острое расстройство мозгового кровообращения. У 2 больных имело
место повреждение холедоха во время операции.
96
Из 328 оперированных больных ГГДЯ, осложненных кровотечением, умерли
37 пациентов. Послеоперационная летальность составила 11,3 %. Основные причины
летальности представлены в табл. 3.
Таблица 3
Причины послеоперационной летальности больных, оперированных по поводу гигантских
гастродуоденальных язв, осложненных кровотечением
Причина летальности
Перитонит
Рецидив кровотечения из прошитых язв
Острая сердечно-сосудистая недостаточность
Острый инфаркт миокарда
Острое расстройство мозгового кровообращения
Полиорганная дисфункция
Пневмония и острая легочно-сердечная недостаточность
Итого
Число случаев
Экстренные операции Срочные операции
(n = 148)
(n = 79)
6
–
3
–
9
–
6
–
1
–
5
–
–
7
30
7
Из 148 больных, оперированных в экстренном порядке, умерли 30 (20,3 %) пациентов. Причиной смерти у 9 больных была острая сердечно-сосудистая недостаточность,
у 6 — острый инфаркт миокарда, у 6 — перитонит вследствие несостоятельности швов
культи ДПК или гастроэнтероанастомоза, 3 больных погибли от рецидива кровотечения
из прошитых язв, 1 — от повторного ишемического инсульта и 5 — от полиорганной
дисфункции. Полиорганная дисфункция развилась у больных с кровопотерей тяжелой
степени на фоне декомпенсации сердечно-сосудистой деятельности при рецидиве кровотечения в первые двое суток после госпитализации. Возраст больных колебался в пределах
от 63 до 95 лет. У 3 больных была тяжелая фоновая патология — свежий инсульт, гепатит
с переходом в цирроз, туберкулез легких.
Из 79 больных, оперированных в срочном порядке, погибли 7 (8,8 %). Причиной
смерти у 3 умерших явилась острая легочно-сердечная недостаточность, а у 4 — пневмония. Среди оперированных в отсроченном порядке летальных исходов не было.
Наибольшая летальность отмечалась в группе больных, оперированных в экстренном порядке, в связи с рецидивом кровотечения в стационаре — 23 (23,3 %). Это
обусловлено массивной кровопотерей еще до поступления в стационар, геморрагическим
шоком, возрастом больных и наличием у них тяжелой сопутствующей патологии, а также
постоянным дефицитом донорской крови вследствие недостатка доноров.
Все это заставляет хирургов сдержанно относиться к активной хирургической
тактике, возникает стремление ограничиться консервативной терапией. Однако рецидив
кровотечения в клинике через несколько часов или суток после поступления, который
значительно усугубляет тяжесть состояния больного, заставляет все же решаться на операцию, но уже в более неблагоприятных условиях, часто в ночное время.
В целом гигантские гастродуоденальные язвы остаются сложной клинической
проблемой. Кровотечение является самым тяжелым осложнением, угрожающим жизни
97
Частота встречаемости гигантских гастродуоденальных язв,
осложненных кровотечением, по годам
больного, особенно пожилого возраста. Патогенез их образования остается нераскрытым.
Нам не удалось подтвердить связи их образования с длительным течением язвенной
болезни. У 136 больных (41,5 %) язвенный анамнез отсутствовал, а свыше 10 лет был
лишь у 22,3 % госпитализированных.
Не удается установить строгой закономерности образования гигантских язв с возрастом больных — 16,8 % из 328 человек были в возрасте до 40 лет. Однако возраст половины пациентов колебался от 40 до 60 лет, а 32,6 % были старше 60 лет, т. е. определенная
закономерность имеется.
Прослеживается некоторая закономерность частоты возникновения гигантских язв,
осложненных кровотечением, за последние 16 лет у больных, поступивших в клинику
из одного и того же региона. Численность населения существенно не менялась. Количество поступающих больных по годам представлено на рисунке. На графике видно, что
количество этих больных существенно увеличилось начиная с 1993 г. и стало уменьшаться
к 2000 г., т. е. прослеживается связь частоты осложненных гигантских язв с социальными
переменами, происходящими в нашей стране.
Углубленное исследование секреции желудка на большом клиническом материале
свидетельствует о том, что высокая секреция соляной кислоты не является ведущим
звеном в патогенезе язвенной болезни. Предполагается, что развитие язвенной болезни
и рецидивы ее, в частности, после ваготомии, связаны с нарушением регуляции трофики
тканей в стенке двенадцатиперстной кишки или желудка в зоне изъязвления [9].
98
Хирургическая тактика лечения гигантских язв, осложненных кровотечением, остается сложной проблемой. Результаты эзофагогастроскопии являются главной информацией
для определения тактики наряду с состоянием больного при госпитализации. Не вызывает
сомнения, что продолжающееся кровотечение при безуспешности эндоскопического
гемостаза служит показанием к экстренной операции. Интенсивная терапия должна проводиться при подготовке и во время операции.
Наш опыт свидетельствует, что наиболее опасным фактором, усугубляющим состояние больного, является рецидив кровотечения. Из 99 больных с рецидивом кровотечения
в стационаре он возник в первые сутки у 47,5 %, на вторые сутки — у 27,3 % и у 18,2 %
на третьи сутки и лишь у остальных 7 % больных в более поздние сроки. Наряду с гигантскими размерами язвы рецидив чаще всего возникает при наличии в ней крупных тромбированных сосудов или свежих сгустков крови. Для предупреждения рецидива кровотечения
этих больных необходимо оперировать в срочном порядке в течение первых–вторых суток
от поступления — в дневное время. В эти же сроки надо оперировать больных с тяжелой
степенью кровопотери. Оперировать их должны наиболее квалифицированные хирурги.
Все это, на наш взгляд, является основой снижения летальности при гигантских гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением.
Литература
1. Асадов С. А. Хирургическое лечение «трудных» и осложненных гастродуоденальных язв // Хирургия. 2002. № 11. С. 64–69.
2. Стойко Ю. М., Багненко С. Ф., Курыгин А. А. и др. Язвенные желудочно-кишечные кровотечения // Там же. № 8. С. 32–35.
3. Репин В. Н., Возгомент А. О. Оперативное лечение гигантских гастродуоденальных язв, осложненных кровотечением: Актуальные аспекты госпитальной хирургии. Ижевск, 2002.
4. Шевченко Ю. Л., Корзникова А. А., Стойко Ю. М. и др. Дифференцированное лечение язвенных
гастродуоденальных кровотечений // Хирургия. 2006. № 11.С. 18–23.
5. Грубник В. В., Зайчук А. И., Грубник Ю. В. и др. Хирургическое лечение больных с гигантскими
язвами желудка // Клинич. хирургия. 1992. № 8. С. 6–8.
6. Жанталинова Н. А. Выбор хирургической тактики при гигантских язвах желудка и двенадцатиперстной кишки // Хирургия. 2005. № 12. С. 30–32.
7. Башняк В. В. Нарушение кровоснабжения культи двенадцатиперстной кишки и его профилактика // Вестн. хирургии. 1984. Т. 134. № 6. С. 33–36.
8. Мартиросов Ю. К. Хирургическое лечение гигантских гастродуоденальных язв, осложненных
кровотечением // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 1997. № 6. С. 73–75.
9. Варзин С. А., Даев Е. В. Кислотность желудочного сока у больных язвой двенадцатиперстной
кишки с различными группами крови системы АВО, подвергшихся хирургическому лечению // Вестн.
С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 4. С. 78–87.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 617-089:616-06:616.34
Д. Е. Попов, А. В. Семёнов, В. В. Григорян, А. В. Лисичкин, С. В. Васильев
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ КИШЕЧНОЙ НЕПРОХОДИМОСТИ
У БОЛЬНЫХ ОБТУРИРУЮЩИМ РАКОМ ЛЕВЫХ ОТДЕЛОВ
ТОЛСТОЙ КИШКИ
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
В настоящее время одной из важных и нерешенных проблем в онкологии является
рак толстой кишки, а в хирургии — кишечная непроходимость, занимающая первое место
в структуре осложненных форм колоректального рака [1–4]. Частота этого осложнения
колеблется от 15 до 88,9 % [1, 3, 5, 6].
Медицинская неосведомленность населения, отсутствие эффективных скрининговых
программ в онкоколопроктологии являются основными причинами поздней выявляемости
и, следовательно, поздней обращаемости больных колоректальным раком. Большинство
пациентов с опухолевым поражением толстой кишки — лица преклонного возраста [7, 8].
Они поступают в стационар, как правило, поздно, чаще всего с запущенными формами рака
и длительно существующими явлениями нарушения кишечной проходимости [9]. Нередко
из-за тяжести состояния, чрезмерного растяжения стенки кишки даже при существующей возможности выполнения радикальной операции хирург вынужден прибегать к паллиативному
вмешательству, направленному прежде всего на ликвидацию кишечной непроходимости.
К сожалению, в настоящее время нет общепризнанных рекомендаций по тактике
хирургического лечения больных раком левых отделов толстой кишки, осложненным
кишечной непроходимостью. Противоречивы предложения по объему и длительности
предоперационной подготовки [10]. Актуальность рассматриваемой проблемы заключается и в том, что до сих пор отсутствует четко регламентирующая действия хирурга
клиническая классификация кишечной непроходимости, не придается должного значения
предоперационному стадированию колоректального рака, не учитывается в полном объеме
тяжесть состояния больного, — все это влияет на выбор метода лечения кишечной непроходимости при раке левых отделов толстой кишки.
Цель нашего исследования — обеспечение индивидуального подхода к выбору
оптимального способа устранения кишечной непроходимости у больных обтурирующим
раком левых отделов толстой кишки.
Материалы и методы исследования. Ретроспективному анализу подверглись данные
о 556 больных с обтурирующими формами колоректального рака, которые были оперированы в Санкт-Петербургском колопроктологическом центре в период с 2001 по 2008 г. Большинство больных — 411 (73,9 % от общего количества пациентов) — поступили в стационар по экстренным показаниям, оставшаяся часть — 145 (26,1 %) — в плановом порядке.
Средний возраст пациентов составил 67,4 ± 6,3 года. Из числа всех прооперированных
женщин было 350 (62,9 %), мужчин — 206 (37,1 %). Хирургическое лечение в плановом порядке выполнено 106 (19,1 %) больным, по срочным показаниям — 267 (48 %),
© Д. Е. Попов, А. В. Семёнов, В. В. Григорян и др., 2009
100
в экстренном порядке — 183 (32,9 %). Выделенные группы репрезентативны относительно
всей ретроспективной выборки согласно критерию Фишера.
Больные были разделены на 2 группы: первая группа — с локализацией опухоли
в прямой кишке — 189 (34 %), вторая группа — с локализацией опухоли в левой половине
ободочной кишки — 367 (66 %). Придерживаясь классификации нарушения кишечной
проходимости, предложенной Э. Г. Топузовым (1986) [11], по степени выраженности явлений кишечной непроходимости пациентов подразделили следующим образом: больные
с компенсированной и субкомпенсированной формами нарушения кишечной проходимости — 394 (70,8 %), оставшаяся часть — 162 (29,2 %) пациента — трактовались как
экстренные больные с декомпенсированной кишечной непроходимостью.
Для группы больных с формирующейся (компенсированной и субкомпенсированной) кишечной непроходимостью были определены следующие клинические критерии:
состояние больного — удовлетворительное или средней степени тяжести; рентгенологически — гиперпневматоз или единичные уровни жидкости в кишке; запоры или частый
жидкий стул; вздутие живота; умеренные боли в животе по ходу толстой кишки.
Группа больных с острой (декомпенсированной) кишечной непроходимостью
соответствовала следующим критериям: состояние больного — тяжелое; отсутствие
отхождения газов и стула в течение нескольких дней; тошнота, многократная рвота;
схваткообразные боли в животе; положительные перитонеальные симптомы; рентгенологически — чаши Клойбера.
При оценке состояния больного использовалась модифицированная шкала SAPS
(Simplified Acute Physiology Score), предложенная Le Gall Jr. и соавт. (1984). Общее
состояние больных оценивалось путем суммирования баллов по 12 показателям клиниколабораторных исследований, определяемых в первые два часа после госпитализации,
и классифицировалось как удовлетворительное, средней степени тяжести и тяжелое.
Анализ данных шкалы M-SAPS, представленных в табл. 1, показывает, что большая часть
пациентов — 231 (58,6 %) — с формирующейся кишечной непроходимостью поступали
в стационар в удовлетворительном состоянии, в отличие от больных с острой кишечной
непроходимостью, — у 121 (74,7 %) больного состояние оценивалось как тяжелое.
Таблица 1
Оценка состояния больных по шкале M-SAPS
Состояние пациента на момент
поступления (n = 556)
Удовлетворительное
(≤ 6 баллов)
Средней степени тяжести
(от 7 до 12 баллов)
Тяжелое (≥ 13 баллов)
Формирующаяся кишечная
непроходимость (n = 394)
Острая кишечная непроходимость (n = 162)
231 (58,6 %)
0
163 (41,4 %)
41 (25,3 %)
0
121 (74,7 %)
Объем клинико-диагностических процедур различался в группах больных с острой
и формирующейся кишечной непроходимостью (табл. 2).
Предоперационная подготовка пациентов с острой кишечной непроходимостью
заключалась в постановке назогастрального зонда, мочевого катетера, гигиенической подготовке операционного поля и экстренной коррекции гемодинамических нарушений.
101
Пациентам с формирующейся кишечной непроходимостью с первого дня назначалась бесшлаковая диета, энтеральное питание, а также инфузионная терапия, направленная
на коррекцию водно-электролитных нарушений. В качестве дренирующих мероприятий
ставились ежедневные очистительные клизмы. При необходимости осуществлялась коррекция сопутствующей патологии. Проводилась предоперационная антибиотикопрофилактика гнойно-септических осложнений.
Таблица 2
Предоперационное обследование больных
Группа больных с острой кишечной
непроходимостью
Группа больных с формирующейся
кишечной непроходимостью
Клинический минимум лабораторных исследований
Обзорная рентгенография органов грудной клетки и брюшной полости
УЗИ органов брюшной полости, малого таза
Оценка тяжести состояния (модифицированная шкала SAPS)
Экстренная операция
Ирригоскопия
ФКС с биопсией
ФГДС
Эндоректальное УЗИ
КТ и/или МРТ органов брюшной полости
и малого таза
Срочная или плановая операция
В последнее время актуальным считаем дооперационное назначение препарата
альфа-нормикс, который действует внутрипросветно, санирует толстую кишку от условнопатогенной и патогенной микрофлоры.
Все больные после обследования и предоперационной подготовки были прооперированы. Характер выполненных вмешательств в зависимости от степени выраженности
явлений кишечной непроходимости у больных с локализацией опухоли в прямой кишке
представлен в табл. 3.
Наиболее часто у больных с формирующейся кишечной непроходимостью при локализации опухоли в прямой кишке выполнялась операция Гартмана. Неоспоримые плюсы
этой операции — одновременное удаление первичной опухоли и устранение кишечной
непроходимости; также нет необходимости торопиться со вторым этапом операции — восстановлением кишечной непрерывности, а при его выполнении хирург не беспокоится
за кровоснабжение анастомозируемых участков кишки, так как васкуляризация проверена
временем [12].
10 (5,3 %) пациентам с расположением опухоли в нижнеампулярном отделе прямой
кишки в тех случаях, когда состояние больных позволяло, была выполнена брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки. У 58 (30,7 %) больных оперативное вмешательство ограничилось формированием двуствольной разгрузочной колостомы: в ряде случаев
тяжесть состояния больных не позволяла выполнить больший объем операции; у части
больных была выявлена «вколоченная» опухоль. У некоторых пациентов минимальный
объем операции в виде двуствольной колостомии был лишь первым этапом комплексного
102
Таблица 3
Зависимость выполненных оперативных вмешательств от степени нарушения кишечной
проходимости у больных с опухолью прямой кишки
Вид оперативного пособия
Операция Гартмана
Передняя резекция прямой кишки (ПРПК)
+ превентивная колостомия
ПРПК + Coloclean
Разгрузочная колостомия
Брюшно-промежностная экстирпация
прямой кишки
Всего
Формирующаяся
Острая кишечная
кишечная непроходинепроходимость
мость
85 (45 %)
12 (6,3 %)
13 (6,9 %)
0
11 (5,8 %)
9 (4,8 %)
0
49 (25,9 %)
8 (4,3 %)
2 (1 %)
126 (66,7 %)
63 (33,3 %)
Всего
97 (51,3 %)
13 (6,9 %)
11 (5,8 %)
58 (30,7 %)
10 (5,3 %)
189 (100 %)
лечения (неоадъювантная химиолучевая терапия). У 24 (12,7 %) больных с формирующейся
кишечной непроходимостью выполнена передняя резекция прямой кишки. Данное вмешательство мы считали возможным при условии проведения интраоперационной очистки
толстой кишки либо формирования превентивной колостомы.
Характер вмешательств в зависимости от степени выраженности явлений кишечной
непроходимости у больных с локализацией опухоли в левом фланге ободочной кишки
представлен в табл. 4.
Таблица 4
Зависимость выполненных оперативных вмешательств от степени нарушения кишечной
проходимости у больных с опухолью левого фланга ободочной кишки
Вид оперативного пособия
Операция типа Гартмана
Резекция кишки + Coloclean
Левосторонняя гемиколэктомия
Разгрузочная колостомия
Обходной анастомоз
Субтотальная колэктомия
Всего
Формирующаяся
кишечная
непроходимость
145 (39,5 %)
33 (9 %)
27 (7,3 %)
42 (11,5 %)
21 (5,7 %)
0
268 (73 %)
Острая кишечная
непроходимость
Всего
40 (10,9 %)
0
0
44 (12 %)
8 (2,2 %)
7 (1,9 %)
99 (27 %)
185 (50,4 %)
33 (9 %)
27 (7,3 %)
86 (23,5 %)
29 (7,9 %)
7 (1,9 %)
367 (100 %)
При локализации первичной опухоли в левом фланге ободочной кишки наиболее
часто также выполнялась операция типа Гартмана. Различные варианты разгрузочных
операций (обходной анастомоз либо двуствольная колостомия) выполнены 115 (31,4 %)
больным.
Такой объем оперативного вмешательства был осуществлен исходя из тяжести
состояния больного и/или распространенности опухолевого процесса. У 7 (1,9 %) пациентов с острой кишечной непроходимостью в связи с деструктивными изменениями правых
103
отделов ободочной кишки (диастатические надрывы стенки кишки) была выполнена субтотальная колэктомия с формированием илеоректоанастомоза. У 60 (16,3 %) пациентов
выполнена резекция ободочной кишки с первичным восстановлением кишечной непрерывности. При этом у 33 (9 %) человек это стало возможным благодаря использованию
системы для закрытой ирригации толстой кишки «Coloclean».
Данный набор состоит из 4 частей: троакар, канюля, трубка для промывания и сборный мешок.
Техника использования промывной системы достаточно проста: после перевязки
и пересечения кровоснабжающих пораженный участок сосудов и мобилизации пораженного
участка кишки в соответствии с принципами онкологической радикальности проксимальнее
опухоли фиксируется сборный мешок, представляющий собой полностью изолированный
от внешней среды контур. Транспортная система устанавливается в слепую кишку. Канюля
закрепляется кисетным швом. Затем начинается лаваж кишки с помощью физиологического
раствора. Во время процедуры кишку осторожно массируют для того, чтобы крупные каловые массы размывались и могли пройти в сборный мешок. Время, требуемое для успешной
ирригации, зависит от консистенции и количества содержимого кишки, а также от анатомических особенностей ободочной кишки (высокие и острые печеночный и селезеночный
изгибы), и варьирует от 20 до 50 мин. Объем промывной жидкости при этом составляет
от 3 до 11 л (в среднем 4,5 л). После промывания толстой кишки выполняется резекция
мобилизованного участка кишки с опухолью, оценка адекватности кровоснабжения анастомозируемых участков кишки и последующее формирование анастомоза.
Результаты и их обсуждение. У 135 (24,3 %) больных отмечались различные
послеоперационные осложнения. Самые частые из них — гнойно-воспалительные — 76
(13,7 %). Необходимо отметить, что наиболее часто осложнения данной группы имели
место у экстренных больных с острой кишечной непроходимостью. У пациентов с формирующейся кишечной непроходимостью нам удалось минимизировать количество
гнойно-воспалительных осложнений путем предоперационной антибиотикопрофилактики,
а также, в некоторых случаях, назначением антибактериальных препаратов лечебным
курсом.
На втором месте по частоте осложнений — послеоперационный парез кишечника — встречался у 38 (6,3 %) пациентов; разрешался консервативными методами. У двух
больных после левосторонней гемиколэктомии возникла несостоятельность анастомоза,
что потребовало повторной операции: разобщение анастомоза и формирование проксимальной колостомы. У 12 (2,2 %) больных также осуществлена релапаротомия: у 2 больных
по причине заворота тонкой кишки, еще 2 случая — кровотечение из зоны анастомоза
и острой язвы желудка, 8 больных прооперированы по причине ранней послеоперационной
спаечной кишечной непроходимости. У 7 (1,3 %) пациентов послеоперационный период
осложнился дизурическими явлениями, которые были купированы консервативными
мероприятиями.
Считаем важным акцентировать внимание на два случая заворота тонкой кишки,
поскольку это осложнение является патогномоничным у больных, которым во время
оперативного вмешательства выполняли антеградный механический лаваж толстой
кишки. Это обстоятельство важно учитывать на заключительном этапе операции, когда
осуществляется ушивание брыжейки толстой кишки, петли тонкой кишки прослеживаются
от связки Трейца до илеоцекального угла и укладываются в свободную брюшную полость
без перекрутов и заворотов.
104
Общая летальность составила 7 % (39 больных). Летальность в группе пациентов
с декомпенсированной кишечной непроходимостью — 5,2 % (29 больных). Наиболее
частой причиной смерти у 22 (3,9 %) больных стала нарастающая раковая интоксикация,
у 12 (2,2 %) пациентов развился разлитой каловый перитонит на фоне диастатических
разрывов кишечной стенки при декомпенсированной кишечной непроходимости, двое
больных скончались по причине тромбэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и трое — на фоне
декомпенсации сопутствующей соматической патологии в раннем послеоперационном
периоде. В группе больных 44 (7,9 %), которым было выполнено одноэтапное оперативное
вмешательство с применением интраоперационной системы «Coloclean», летальности
не было. У всех пациентов этой группы оперативное вмешательство завершилось формированием первичного анастомоза. Во всех случаях сформированные анастомозы были
состоятельны.
Поиск эффективных методов декомпрессии кишечника при осложненном течении
колоректального рака привел к разнополярным взглядам на решение рассматриваемой
проблемы. Ряд авторов склоняются к выполнению многомоментных операций при данной
патологии [2, 12], другие допускают возможность одномоментных операций с формированием первичного межкишечного анастомоза [13–16]. Неоднозначность состояния больных
с данной патологией заставляет дифференцированно подходить к каждому случаю, учитывать множество факторов (анамнез заболевания, возраст больного, объективный статус
на момент поступления в стационар, степень компенсации сопутствующей патологии и пр.)
перед тем, как принять решение о дальнейшей тактике хирургического лечения. В ряде
случаев формирование разгрузочной колостомы, направленной на устранение жизнеугрожающего осложнения, является единственно верным решением вопроса о тактике лечения
больного с острой кишечной непроходимостью. Минимальное по объему хирургическое
вмешательство значительно сокращает время послеоперационной реабилитации, что немаловажно с учетом необходимости применения в кратчайшие сроки после операции всего
современного комплекса диагностических исследований (КТ, МРТ и пр.), предоперационного стадирования онкопроцесса, применение неоадъювантной химиолучевой терапии.
С появлением новых технических средств, например, системы для интраоперационного антеградного лаважа толстой кишки «Coloclean», появилась возможность чаще
применять одноэтапные оперативные вмешательства у определенной группы больных
с формирующейся кишечной непроходимостью, что, с одной стороны, не вступает в противоречие с современными принципами абластики и антибластики, а с другой стороны,
значительно улучшает качество жизни у таких пациентов.
Показаниями для данной методики, на наш взгляд, являются: а) возможность применения у группы пациентов с колоректальным раком, осложненным формирующейся
кишечной непроходимостью; б) доступность и простота в использовании набора; в) отсутствие необходимости повторной госпитализации для реконструктивно-восстановительного
вмешательства; г) сохранение благоприятного психоэмоционального фона для больного,
связанное с отсутствием колостомы на передней брюшной стенке, и создание перспективы
ранней трудовой реабилитации.
Противопоказания к использованию набора «Coloclean»: а) декомпенсированная
кишечная непроходимость; б) тяжелое состояние пациента, связанное с декомпенсацией
сопутствующей патологии; в) топографо-анатомические особенности расположения
ободочной кишки (высокое расположение печеночного и селезеночного изгибов с образованием острых углов).
105
Всем больным с формирующейся кишечной непроходимостью на дооперационном
этапе мы старались определить стадию онкопроцесса, так как считаем это обязательным
условием в решении вопроса об объеме оперативного вмешательства.
В заключение можно сделать следующие выводы.
Выбор способа хирургического лечения больных обтурирующим раком левых
отделов толстой кишки зависит от локализации опухоли, степени выраженности явлений
кишечной непроходимости, стадии заболевания, а также от общего состояния пациента.
При обтурирующем раке прямой кишки с явлениями формирующейся кишечной
непроходимости целесообразно в ряде случаев на первом этапе лечения формирование
разгрузочной колостомы или выполнение дренирующих мероприятий. Это позволяет
перед радикальной операцией осуществить весь комплекс лечебно-диагностических мер,
направленных на более точное стадирование, а также, при необходимости, химиолучевое
лечение в неоадъювантном режиме.
При левосторонней локализации рака ободочной кишки с явлениями компенсированной и субкомпенсированной кишечной непроходимости возможно выполнение резекции кишки с формированием первичного анастомоза при условии применения методики
интраоперационной антеградной механической очистки толстой кишки либо формирования
превентивной колостомы. В тех случаях, когда риск первичного восстановления кишечной
непрерывности высок (неадекватное кровообращение, сопутствующие заболевания, сложные топографо-анатомические взаимоотношения и пр.), предпочтение следует отдавать
операции типа Гартмана.
Объем оперативного вмешательства при декомпенсированной кишечной непроходимости, осложняющей течение колоректального рака, зависит от степени деструктивных изменений в толстой кишке выше опухоли и общего состояния пациента. При этом
в каждом конкретном случае должен быть выбран индивидуальный подход к решению
о характере оперативного вмешательства (обструктивная резекция кишки, субтотальная
колэктомия, разгрузочная колостомия и пр.).
Литература
1. Алиев С. А. Пути улучшения результатов хирургического лечения непроходимости ободочной кишки
опухолевого генеза // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 1998. № 6. С. 34–39.
2. Ганичкин А. М. Рак толстой кишки. Л., 1970.
3. Ермолов А. С. О состоянии экстренной хирургической помощи при острых заболеваниях органов
брюшной полости в Москве за 1996–2000 гг. // Хирургия. 2001. № 12. С. 68–71.
4. Корымасов Е. А., Горбунов Ю. В. Принципы дифференциальной диагностики и тактики при острой
кишечной непроходимости // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 2003. № 3. С. 101–106.
5. Ерюхин И. А., Петров В. П., Ханевич М. Д. Кишечная непроходимость: Руководство для врачей.
СПб., 1999. 448 с.
6. Геворгян А. Г. Обтурационная кишечная непроходимость при раке толстой кишки (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ереван, 1992. 24 с.
7. Ефимов В. Г. Хирургическая тактика при осложненном раке ободочной кишки у больных пожилого
и старческого возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1990. 24 с.
8. Курбонов К. М., Кандаков О. К. Толстокишечная непроходимость опухолевого генеза // Колопроктология. 2006. № 1. С. 27–32.
9. Пугаев А. В., Ачкасов Е. Е. Обтурационная опухолевая толстокишечная непроходимость. М., 2005.
224 с.
10. Тотиков В. З., Зураев К. Э., Тотиков З. В. и др. Хирургическая тактика при раке прямой кишки,
осложненном непроходимостью // Колопроктология. 2005. № 2. С. 36–39.
106
11. Топузов Э. Г. Рак ободочной кишки, осложненный кишечной непроходимостью (диагностика,
лечение, хирургическая реабилитация): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Л., 1986. 41 с.
12. Александров Н. Н., Лыткин М. И., Петров В. П. Неотложная хирургия при раке толстой кишки.
Минск, 1980. 303 с.
13. Петров В. И., Сытник А. П., Луцевич О. Э., Эль-Рабаа Изаат М. А. Хирургическая тактика при
осложненном раке ободочной кишки // Хирургия. 1987. № 9. С. 92–97.
14. Дедерер Ю. М. Патогенез и лечение острой непроходимости кишечника. М., 1971. 272 с.
15. Ермолов А. С., Рудин Э. П., Оюн Д. Д. Выбор метода хирургического лечения обтурационной
непроходимости при опухолях ободочной кишки // Хирургия. 2004. № 2. С. 4–7.
16. Noce R., Galuppi G., Steinweg M. e. a. Our experience of primary colonic resection for cancer in emergency surgery // Minerva Chir. 1992. Vol. 47. № 19. P. 1585–1587.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.37:616-089:616-08:615.2
И. М. Сулейманов, В. К. Есипов
СПОРОБАКТЕРИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ
С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
Оренбургская государственная медицинская академия
Синдром диабетической стопы (СДС) является одним из поздних осложнений
сахарного диабета и встречается у 70–80 % больных. Он обусловлен сложным комплексом анатомо-функциональных изменений, приводящих к развитию различных вариантов
гнойно-некротического поражения нижних конечностей, которые в 30–50 % случаев заканчиваются высокой ампутацией и высокой (10–15 %) послеоперационной летальностью [1].
Общеизвестно неблагоприятное течение гнойно-некротических процессов при
сахарном диабете. Они трудно поддаются лечению, вызывают быстро прогрессирующую
эндотоксемию, тяжелые сдвиги в системе гомеостаза и, несмотря на комплексную терапию,
нередко приводят к генерализации инфекции.
В клинических наблюдениях и экспериментальных исследованиях в последние
годы обсуждается вопрос об этиологической роли микробиоценоза кишечника в развитии гнойно-воспалительных осложнений и механизмах эндогенного инфицирования.
По данным ряда авторов [2–6] у больных с острой хирургической патологией при тяжелой
форме дисбактериоза риск возникновения гнойных осложнений существенно возрастает.
Важнейшим элементом комплексного лечения больных СДС является антибактериальная терапия [7]. Вместе с тем недостаточная эффективность антибактериальной терапии, являющейся основным компонентом комплексного лечения гнойно-некротических
поражений стопы при сахарном диабете, обусловлена не только общеизвестными недостатками и побочными эффектами применяемых антибиотиков, но и в большей степени традиционным подходом к их применению, без учета изменений микроэкологии
желудочно-кишечного тракта и «включения» механизмов интестинальной транслокации
бактерий, развивающихся в послеоперационном периоде. В последние годы в схемы
антибактериальной терапии и профилактики гнойно-воспалительных осложнений стали
вводить живые бактериальные препараты, основой которых являются бактерии рода
Bacillus — бактисубтил, споробактерин, биоспорин [2–6]. Вместе с тем, до сих пор нет
сведений о клиническом применении пробиотиков в лечении больных с синдромом диабетической стопы.
Целью нашей работы являлась оценка клинической эффективности метода лечения
гнойно-некротических поражений стопы при сахарном диабете, включающего активную
хирургическую тактику с сочетанным применением споробактерина.
Материалы и методы исследования. Клинические исследования охватывают
108 больных с гнойно-некротическими формами диабетической стопы, госпитализированных в клинику за период с 2003 по 2008 г.
© И. М. Сулейманов, В. К. Есипов, 2009
108
Для определения лечебной эффективности споробактерина при гнойно-некротических
поражениях стопы при сахарном диабете результаты лечения сравнивались у двух групп
больных, рандомизированных по полу, возрасту, тяжести гнойного процесса, а также по типу,
степени компенсации и течению диабета.
Основную группу составили 41 пациент, которым в послеоперационном периоде
проводилась комплексная терапия, направленная на коррекцию гомеостаза, компенсацию
диабета, улучшение микроциркуляции. Антибактериальная терапия проводилась пробиотиком «споробактерин жидкий»1 по 1 мл 2 раза в сутки перорально в течение 5–10 дней.
Больные контрольной группы (67 пациентов) получали традиционную терапию. В основной группе мужчин было 23 (56,1 %), женщин — 18 (43,9 %), в контрольной группе — 40
(59,7 %) и 27 (40,3 %) соответственно. Возраст пациентов — от 30 до 80 лет. Среди обследованных пациентов основной группы первым типом СД страдали 3 (7,3 %) пациента,
вторым — 38 (92,7 %) пациентов. В контрольной группе это соотношение составило — 4
(5,9 %) и 63 (94,1 %) пациента соответственно. Среди пациентов основной группы 67,6 %
болели СД более 10 лет, среди пациентов контрольной — 71,5 %. При поступлении у 65,4 %
основной и у 74,5 % пациентов контрольной группы СД носил декомпенсированный
характер, у остальных — субкомпенсированный и компенсированный.
Нейропатическая инфицированная форма диагностирована у 67 (63 %), ишемическая
форма — у 15 (14 %) и нейроишемическая — у 26 (23 %) пациентов.
Важнейшим проявлением поражения стопы является характер, распространенность и локализация гнойно-некротического процесса. Варианты гнойно-некротического
поражения стопы у больных с СДС представлены в табл. 1, 2.
Таким образом, наиболее часто встречающимися вариантами гнойно-некротических
поражений в изучаемых группах были гангрена и остеомиелит пальцев стопы и гнойнонекротическая флегмона части стопы. У пациентов основной и контрольной групп отмечены
различные сочетания поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний, что свидетельствует о тяжести состояния пациентов обеих групп, требующих коррекции проводимой
терапии с учетом этих факторов при выборе тактики и объема хирургического лечения.
Оценка формы и степени поражения стопы осуществлялась по результатам комплексного обследования, включающего осмотр и пальпацию конечности, общие клиниколабораторные методы исследования, оценку неврологического статуса (вибрационной,
тактильной, болевой, температурной чувствительности), оценку состояния регионарного
кровотока и микроциркуляции (УЗДГ, РВГ), степень костно-суставных изменений при
рентгенографии стопы, микробиологическую и цитологическую характеристику раневого отделяемого.
Лечение начинали с коррекции нарушений углеводного обмена до достижения
критериев компенсации, определяемых в соответствии с общепринятыми стандартами
гликемического контроля. Всем пациентам коррекцию гликемии осуществляли введением
инсулинов короткого и пролонгированного действия. В комплекс консервативной терапии,
по показаниям, применяли ангиопротекторы, антиоксиданты, дезагреганты.
Объем хирургического вмешательства зависел от формы, глубины, локализации
и распространенно сти поражения стопы. Хирургическое лечение, включающее только
одноэтапную хирургическую обработку, выполнено у 32 (78 %) больных основной группы
и у 43 (64,2 %) контрольной группы (табл. 3).
1
«Споробактерин жидкий» — живая культура сенной палочки штамма 534. Регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения Российской Федерации Р № 000792/01-2001.
109
Таблица 1
Варианты гнойно-некротических поражений стопы
Основная группа
Показатель
Контрольная группа
Кол-во
5
%
12,2
Кол-во
6
%
8,9
Гангрена сухая
12
29,3
10
14,9
Флегмона
Гнойно-некротическая рана
Остеомиелит, артрит
Итого
9
7
8
41
21,9
17,1
19,5
100
12
18
21
67
17,9
26,8
31,4
100
Гангрена влажная
Таблица 2
Варианты локализации гнойно-некротических поражений стопы
Основная группа
Кол-во
%
Показатель
Контрольная группа
Кол-во
%
Палец
8
19,5
13
19,4
Пальцы
Палец с переходом на стопу
Пальцы с переходом на стопу
Дистальная часть стопы
Только тыльная или подошвенная
часть стопы
Пяточная область
Пятка и пальцы
6
8
4
4
14,63
19,5
9,75
9,75
8
11
7
5
11,94
16,41
10,44
7,46
5
12,19
12
17,91
2
1
4,87
2,43
4
2
5,97
2,98
Культя стопы
3
7,31
5
7,46
Итого
41
100
67
100
Таблица 3
Варианты одноэтапного хирургического лечения
Основная группа
Тип операции
Контрольная группа
Кол-во больных
(п = 32)
%
Кол-во больных
(п = 54)
%
Некрэтомия в пределах мягких тканей стопы
6
18,75
7
12,96
Экзартикуляция различных пальцев и/или
резекцией плюсневых костей
12
37,5
14
25,92
Ампутация, экзартикуляция
пальцев
6
18,75
18
33,3
Трансметатарзальная резекция или резекция
на уровне сустава Шопара
8
25
15
27,7
110
В основной группе у 9 (21,95 %) больных закрытие раневого дефекта выполнялось
только после полного очищения раны, поскольку имелись противопоказания для первичной
пластики послеоперационной раны. В контрольной группе отсроченная кожная пластика
выполнена у 13 (19,4 %) больных.
При сохранении магистрального кровотока на голени выполнялись органосохраняющие операции. Особенностью хирургического лечения гнойно-некротических поражений
стопы являлось широкое раскрытие гнойного очага с его санацией, ампутация пальцев или
сегментов стопы с последующим пластическим закрытием раны на дренажно-промывной
системе, с применением внутрикожного шва из рассасывающихся полимерных шовных материалов2. Операции на стопе проводились на уровне жизнеспособных тканей, сохранивших
кровоток, при условии возможности закрытия образовавшегося дефекта стопы кожными
лоскутами. Первичная пластика полнослойным кожным лоскутом на дренажно-промывной
системе позволяла одновременно ликвидировать гнойный очаг и создать оптимальные
условия для заживления раны. Применение внутрикожного шва с использованием рассасывающегося полимерного материала давало возможность хорошо адаптировать края раны
с созданием наилучших условий ее регенерации.
В послеоперационном периоде для купирования расстройств локального метаболизма, создания высокой концентрации препаратов в очаге поражения применяли
внутриартериальное введение лекарственных препаратов. Нами предложено внутриартериальное введение лекарственных средств при ретроградной катетеризации артерий
стопы3. Катетеризации осуществляем во время операций на стопе с выделением ветвей
артерий стопы и проведением катетера до уровня средней или верхней трети голени. Препараты начинаем вводить до ушивания раны и продолжаем в течение 7–10 суток после
операции. Для регионарной перфузии использовали различные лекарственные средства
(вазапростан, сулодексид, новокаин, спазмолитики, гипохлорит натрия, гепарин и др.).
Преимущества этого метода в том, что лекарственные препараты в неизмененном виде
и в высокой концентрации поступают непосредственно в дистальные отделы пораженной конечности.
Общее состояние пациентов контролировали с помощью таких показателей, как
самочувствие, сон, аппетит, а также инструментально-лабораторных данных: термометрии, электрокардиографии, клинических и биохимических показателей крови, состоянию микробиоценоза кишечника. Состав микрофлоры кишечника изучался до операции
и на 10–15 сутки после первичной локальной операции. Динамику течения раневого процесса
оценивали по времени исчезновения отека, гиперемии, инфильтрации, микробиологическому
изучению раневого содержимого.
Результаты и их обсуждение. Исследование клинической эффективности применения споробактерина в комплексной терапии больных с СДС показало более благоприятное
протекание послеоперационного периода по сравнению с таковым при использовании
традиционной терапии.
При анализе клинических признаков воспа ления в ранах, ушитых наглухо,
мы обнаружили у пациентов, получавших споробактерин, более быстрое исчезновение
(2–3 сутки) инфильтрации краев раны, отека, болей в ране, нормализацию температуры
тела. Клинические данные, свидетельствующие о более выраженном воздействии на раневой процесс пробиотика споробактерина по сравнению с использованием традиционной
2
3
Удостоверение на рационализаторское предложение № 1324, выдано 22.11.2005 г.
Удостоверение на рационализаторское предложение № 1295, выдано 21.02.2003 г.
111
антибактериальной терапии, подтверждены микробилогическими исследованиями. Так,
при исследовании посевов из гнойных очагов до операции у 94 больных микробные ассоциации включали от 2 до 10 видов микроорганизмов. В обеих группах больных с СДС
в 82,89 % случаев выделялись аэробно-анаэробные ассоциации. Микробный пейзаж ран
распределялся следующим образом: St. aureus — 37,5 %, St. epidermidis — 16 %, Klebsiella — 2,8 %, Pseudomonas aeruginosa — 58 %, Str. рyogenus — 18,1 %, St. hominis — 6,7 %,
Proteus spp. — 14,3 %, S. warneri — 14,0 %, S. saprophyticus — 4 % и т. д. В 15,3 % случаев
роста микрофлоры не получено. В 65 % микрофлора была смешанной. У больных с СДС
при поступлении микробная обсемененность тканей раны была высокой и значительно превышала критический уровень (107 в 1 г).
Изучение качественного состава микрофлоры ран в динамике отразило существенные различия в частоте обнаружения различных видов бактерий у различных клинических
групп больных, обусловленное в большей степени способом лечения. Использование
раннего пластического закрытия раны швами и активное дренирование исключало присоединение вторичной инфекции, и в посевах определялся «истинный» возбудитель.
У 73,17 % (30 больных) основной группы и у 62,68 % (42 больных) контрольной, где
послеоперационная рана ушивалась на активном дренаже, на 5–7 сутки лечения посев
роста не дал.
Цитологическое исследование отпечатков ран показало, что при поступлении в стационар у 26 % пациентов цитология раневого процесса носила дегенеративно-воспалительный
характер; у 52 % больных отмечен гнойно-некротический тип цитограммы; у 22 % больных
цитология раневого процесса соответствовала гнойно-воспалительному типу.
У больных основной группы на 5-е сутки после операции цитологическая картина
изменялась — у 32 % с переходом на воспалительный тип, у 48 % — на воспалительнорегенераторный. На 10-е сутки после операции у 85 % больных цитограммы соответствовали регенераторному типу. У больных контрольной группы на 5-е сутки после
операции цитограммы соответствовали воспалительному типу у 56 % пациентов,
у 20 % — воспалительно-регенераторному, на 10-е сутки у 64 % больных отмечен регенераторный тип цитограмм.
Исследование содержимого толстой кишки до операции показало, что из 108 больных с гнойно-некротическими поражениями диабетической стопы нарушение нормального состава микрофлоры различной степени выявлено у 93 (86,11 %). Дисбиотические
изменения затрагивали аэробный и анаэробный компоненты кишечного микробиоценоза.
Дисбактериоз I степени был выявлен у 25 (26,88 %), II степени у 36 (38,70 %), III — у 32
(34,40 %) пациентов.
Нарушения в качественном и количественном составе кишечной микрофлоры у больных с синдромом диабетической стопы проявлялись в увеличении условно-патогенной
микрофлоры, появлении атипичных и ферменто-неполноценных эшерихий, в том числе
гемолизирующей кишечной палочки, при одновременном снижении бифидобактерий. Наиболее часто выявлялось значительное уменьшение количества основных бактериальных
симбионтов облигатной флоры — бифидобактерий. Нормальное количество бифидобактерий
(108–1010 КОЕ/г) выявлено лишь у 15 (13,88 %) больных. У 48 (51,6 %) пациентов их концентрация составила 105–107 КОЕ/г. У 62 (66,6 %) больных снижение лактозопозитивнных
эшерихий и у 68 (73,1 %) пациентов концентрация содержания лактобацилл составило
менее 107 КОЕ/г. Причем нами отмечена прямая зависимость степени выраженности дисбактериоза от тяжести гнойно-некротического процесса на стопе у больных с сахарным
112
диабетом. Так, при поверхностных поражениях стопы дисбактериоз I и II степени наблюдался у 42,4 % больных, а при глубоких и распространенных процессах — дисбактериоз
III степени у 86,5 % пациентов.
Динамика колебаний качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника у больных, получавших антибиотики и «споробактерин жидкий», была
различной. При парентеральном введении антибиотиков уменьшалось число представителей нормальной микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий, лактозоположительных
эшерихий). Отмечено увеличение числа высевов гемолитической кишечной палочки,
золотистого стафилококка, дрожжевых грибов. Число больных со II и III степенью дисбактериоза на фоне лечения антибиотиками увеличилось на треть.
Проведенная терапия с включением бактериального препарата оказала положительное влияние на состав кишечной микрофлоры: у 18 (43,9 %) больных микрофлора
нормализовалась, дисбактериоз I–II степени выявлен лишь у 23 (56,1 %) больных. Увеличилось количество лакто- и бифидобактерий, нормализовывалось содержание эшерихий.
Резко уменьшились частота обнаружения и титр высева протея, клебсиелл, грибов Candida,
гемолитической кишечной палочки. У больных с традиционной терапией дисбактериоз III
степени был выявлен у 25 (37,3 %).
Гнойно-воспалительные осложнения (нагноение раны, продолженные некрозы)
в послеоперационном периоде у больных основной группы отмечались у 6 из 41 больного
(14,6 %), в контрольной группе у 14 из 67 (20,89 %) больных, потребовавшие повторных
оперативных вмешательств (некрэктомия, реампутация). В основной группе выполнено
реампутации на стопе 3 (7,3 %), в контрольной — 8 (11,94 %) и ампутации на уровне
голени — 2 (2,98 %).
Применение споробактерина привело к сокращению числа реампутации до 7,3 %,
увеличению числа ран, заживших первичным натяжением после первой локальной
операции (у 26 больных (63,4 %)), и дало возможность шире применять различные способы пластического закрытия ран в фазе регенерации у 9 пациентов (21,95 %). Средняя
продолжительность пребывания в стационаре у больных основной группы составила
13,5 ± 0,8 койко-дня, против 17,6 ± 1,2 койко-дня в контрольной.
Таким образом, у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы обнаружены различной степени выраженности дисбактериоз кишечника.
Установлена прямая зависимость между глубиной дисбактериоза и тяжестью гнойнонекротического процесса на стопе. При тяжелых формах дисбактериоза вероятность
возникновения гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде
значительно возрастает.
Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы наряду с возможно ранней санацией гнойно-некротических очагов, закрытием операционной раны
на дренажно-промывной системе с внутриартериальным введением лекарственных препаратов должно обязательно включать применение споробактерина, способствующего
восстановлению нормального биоценоза кишечника, уменьшению количества гнойновоспалительных осложнений, сокращению сроков лечения.
Литература
1. Анциферов М. Б., Плавунов Н. Ф., Чехиркина В. В. и др. Современные аспекты диагностики, лечения,
профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: Труды научно-практич.
конф. 1996. 10 с.
113
2. Алимов Д. В. Профилактика хирургической инфекции при лечении переломов костей голени
методом чрескостного компрессионно-дистракционного остеосинтеза: Автореф. дисс. … канд. мед. наук.
Оренбург, 2007. 22 с.
3. Есипов В. К. Патогенетические аспекты острого распространенного перитонита и обоснование
рационального метода его лечения: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Оренбург, 1999. 30 с.
4. Слепых Н. И. Обоснование профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных
раневых осложнений у населения с низкой плотностью расселения (на примере Оренбургской области):
Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. 40 с.
5. Хотян А. Р. Профилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных
с острым аппендицитом споробактерином: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2006. 18 с.
6. Светухин А. М., Прокудина М. В. Современное состояние проблемы использования антибактериальной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с синдромом диабетической стопы // Рус.
мед. журн. М., 2007. С. 2.
7. Бесман Е. М., Гоменко-Ярошевский П. А., Мехта С. К., Тралдафилов К. В. Предотвращение ампутаций
конечностей у больных с осложнением «диабетической стопы» // Хирургия. 1999. № 10. С. 49–52.
8. Гришин И. Н., Чур Н. Н. Синдром диабетической стопы. Минск, 2000. 172 с.
9. Гурьянов А. М. Профилактика и лечение хирургической инфекции при термических ожогах
с использованием живого бактериального препарата «споробактерин жидкий»: Автореф. дис. … канд.
мед. наук. Оренбург, 2007. 28 с.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.1:612.11:615.38
В. К. Красняков1, И. Е. Павлова2, Л. Н. Бубнова2
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ТРОМБОЦИТОВ У ДОНОРОВ КРОВИ
САНКТ-ПЕТЕРБУРГА
1
Городская станция переливания крови, Санкт-Петербург
Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, СанктПетербург
2
Полиморфизм генов, основанный на замене единичных нуклеотидов, является
основным источником разнообразия человеческого генома. Основную роль в создании
этого разнообразия играют гены главного комплекса гистосовместимости, или системы
HLA (Human Leukocyte Antigens). Однако и другие системы вносят определенный вклад
в формирование вариабельности генома человека; среди них гены системы НРА (Human
Platelet Antigens). Накопленные и обобщенные к настоящему времени данные по частоте
встречаемости аллелей генов НРА свидетельствуют о наличии расовых и популяционных
особенностей их распространенности. Иммуногенетические характеристики НРА хорошо
изучены у населения большинства стран Западной и Восточной Европы [1, 2], Африки
[3], Северной и Южной Америки [4, 5]. Сведения о частоте встречаемости аллелей НРА
у населения Российской Федерации единичны [6].
Существование аллельных вариантов генов системы НРА основано на замене одного
нуклеотида в аллель-специфических сайтах. В настоящее время в НРА-номенклатуру включены
гены первых пятнадцати локусов (НРА-1–НРА-15). В организме человека НРА-гены представлены диаллельными системами, причем один аллель встречается, как правило, значительно
чаще другого. Часто встречающийся аллель обозначается символом «a», редко встречающийся — символом «b». Гены системы НРА локализованы на длинном плече 5, 17 и 22 хромосом, гены системы HLA расположены на 6 хромосоме. В соответствии с законом Моргана
локализация генов на разных хромосомах предполагает их независимое наследование. Таким
образом, HLA-идентичные сибсы могут отличаться друг от друга по НРА-генам. При родственной HLA-идентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) эти различия
могут служить информативными маркерами приживления ГСК в организме реципиента [7].
Установлено, что внутривидовые различия людей по генам системы HLA и НРАгенам являются причиной аллоиммунизации пациентов при проведении трансфузионной
терапии гемокомпонентами, и прежде всего тромбоцитами [8]. Показана целесообразность
проведения подбора донора тромбоцитов аллоиммунизированным реципиентам по антигенам двух систем — HLA и НРА, что приводит к увеличению эффективности трансфузий
тромбоцитов [9].
Сведения о частоте встречаемости НРА-генов у доноров могут быть использованы
для определения величины контингента НРА-типированных лиц, необходимого для
трансфузионного обеспечения больных с заболеваниями системы крови в определенном
регионе [10].
© В. К. Красняков, И. Е. Павлова, Л. Н. Бубнова, 2009
115
Целью настоящего исследования явилось изучение полиморфизма генов системы
НРА у доноров клеточных компонентов, получаемых методом автоматического цитафереза
на станции переливания крови г. Санкт-Петербурга.
Материалы и методы исследования. Было обследовано 60 доноров крови в возрасте от 19 до 53 лет.
Геномную ДНК для проведения молекулярного типирования НРА-генов выделяли
из лейкоцитов периферической крови с помощью коммерческого набора реагентов фирмы
«Protrans» (Германия). Концентрация выделенной ДНК составляла 50–100 нг/мкл. Определение НРА-генов локусов НРА-1, НРА-2, НРА-3, НРА-4, НРА-5, НРА-6, НРА-15 осуществлялось с помощью полимеразной цепной реакции с сиквенс-специфичными праймерами
(PCR-SSP) производства «Protrans» (Германия).
Визуализация продуктов, полученных в результате полимеразной цепной реакции,
проводилась посредством электрофореза в горизонтальном 2 %-ном агарозном геле.
Интерпретация полученных результатов осуществлялась с помощью таблиц, прилагаемых
к набору праймеров.
Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных нами исследований показали, что все обследованные доноры были гомозиготны по аллелю «а» локуса НРА-4,
подавляющее большинство (96,7 %) среди
Таблица 1
обследованных составляли лица, имеюЧастота встречаемости аллелей генов НРА
щие генотип НРА-6а/а (табл. 1). В локусе
у доноров крови г. Санкт-Петербурга, %
НРА-1 аллели «a» и «b» обнаружены
у 98,33 и 25 % доноров соответственно;
Частота аллелей (N = 60)
Локусы НРА
генотипы НРА-1а/а встречались у 75 %,
а
b
НРА-1а/b — у 23,3 %, НРА-1b/b — у 1,7 %.
НРА-1
98,33
25
Аллель «a» в локусе НРА-2 был обнаружен
НРА-2
98,33
16,67
у 98,33 %, аллель «b» — у 16,67 %; генотип
НРА-3
80
60
НРА-2а/а — у 83,3 %, НРА-2а/b — у 15 %,
НРА-4
100
0
ген НРА-2b в гомозиготном состоянии (НРАНРА-5
96,67
20
2b/b) был выявлен у 1,7 % обследованных
НРА-6
100
3,33
лиц. Частота генов локуса НРА-3 оказалась
НРА-15
70
80
следующей: аллель НРА-3а определен
у 80,00 %, аллель НРА-3b — у 60 %. Носителями генотипа НРА-3а/а являлись 40 % доноров, НРА-3а/b — 38,3 %, НРА-3b/b — 21,7 %.
Частота генотипа НРА-5а/а составила 80 %, НРА-5а/b — 16,7 %, НРА-5b/b — 3,3 %.
Весьма интересные данные получены нами при изучении генов локуса НРА-15:
обнаружено наибольшее число доноров, обладающих гетерозиготным генотипом НРА15a/b, — 50 %, гомозиготное состояние НРА-15b/b выявлено у 30 % доноров и только
у 20 % обследованных установлен генотип НРА-15а/а (рисунок).
В целом наши сведения о частоте аллелей и генотипов НРА у доноров крови СанктПетербурга оказались сопоставимы с данными, полученными Л. Л. Головкиной (2008)
при обследовании лиц русской национальности, проживающих в России (табл. 2 и 3),
за некоторыми исключениями. По данным Л. Л. Головкиной (2008), свыше 50 % лиц
русской национальности являются гетерозиготами по локусу НРА-3 (НРА-3a/b), тогда как
гомозиготы (НРА-3a/а) составляют 30,64 % (см. табл. 3). Нами установлено, что только
38,3 % доноров крови г. Санкт-Петербурга являются носителями генотипа НРА-3a/b,
частота же встречаемости гомозигот (НРА-3a/а) среди обследованных нами лиц составляет
116
Таблица 2
Результаты сопоставления частоты встречаемости аллелей генов НРА
у жителей России и доноров крови г. Санкт-Петербурга
Частота аллелей (%)
а
Локусы НРА
НРА-1
НРА-2
НРА-3
НРА-4
НРА-5
НРА-6
НРА-15
Жители России
(Л. Л. Головкина,
2008) (n = 297)
95,62
97,98
80,81
100
98,65
100
Не обследованы
Доноры СанктПетербурга
(n = 60)
98,33
98,33
80
100
96,67
100
70
b
Жители России
(Л. Л. Головкина, 2008)
(n = 297)
27,61
23,57
69,70
0
17,85
0
Не обследованы
Доноры СанктПетербурга
(n = 60)
25
16,67
60
0
20
3,33
80
Таблица 3
Результаты сопоставления частоты встречаемости генотипов НРА
у жителей России и доноров крови г. Санкт-Петербурга
Частота генотипов (%)
Жители России
(Л. Л. Головкина,
2008) (n = 297)
Доноры СанктПетербурга
(n = 60)
Жители России
(Л.Л. Головкина,
2008)
(n = 297)
Доноры СанктПетербурга
(n = 60)
НРА-1
НРА-2
НРА-3
НРА-4
НРА-5
НРА-6
bb
Доноры СанктПетербурга
(n = 60)
Локусы
НРА
ab
Жители России
(Л. Л. Головкина,
2008) (n = 297)
aa
72,39
76,43
30,64
100
83,17
100
75
83,3
40
100
80
96,7
23,23
21,55
50,17
0
15,49
0
23,3
15
38,3
0
16,7
3.3
4,38
2,02
19,19
0
1,35
0
1,7
1,7
21,7
0
3.3
0
20
Не обследованы
50
Не обследованы
30
НРА-15 Не обследованы
40 %. Среди доноров крови г. Санкт-Петербурга несколько чаще, чем в русской популяции, по данным Л. Л. Головкиной (2008), встречаются лица, имеющие генотип НРА-5b/b
(3,3 против 1,35 %).
Таким образом, нами установлено, что у доноров крови г. Санкт-Петербурга
гены локусов НРА-1, -2, -3, -5, -6, -15 являются полиморфными. Гены локуса НРА-4
117
Частота встречаемости (в %) генотипов HPA у доноров крови г. Санкт-Петербурга
не полиморфны. Частота аллелей «а» генов локусов НРА-1, -2, -3, -5, -6 значительно
превалирует над частотой аллелей «b». Частота генотипов, гомозиготных по аллелю «а»
локусов НРА-1, -2,-5, -6, превалирует над частотой гетеро- и гомозиготных по аллелю «b»
генотипов этих локусов. Гетерозиготные варианты генотипов наиболее часто выявляются
в локусах НРА-3 и НРА-15. Носители НРА-3a/b (38,3 %) встречаются практически с той
же частотой (40 %), что и лица, имеющие генотип НРА-3а/а. Половина доноров являются
гетерозиготами НРА-15a/b, а среди гомозигот по локусу НРА-15 большую часть составляют
носители генотипа НРА-15b/b. В целом же частоты аллелей и генотипов НРА у доноров
крови Санкт-Петербурга сопоставимы с частотами генов у представителей русской национальности в России и с частотами, характерными для кавказоидов. Впервые полученные
данные по изучению локуса HPА-15 продемонстрировали преобладание у доноров крови
г. Санкт-Петербурга более редкого аллельного варианта НРА-15b.
Литература
1. Jones D. C., Bunce M., Fuggle S. V. e. a. Human platelet alloantigens (HPAs): PCR-SSP genotyping of a
UK population for 15 HPA alleles // Eur. J. Immunogenet. 2003. Vol. 30. P. 415–419.
2. Pavkovic M., Petlichkovski A., Strezova A. e. a. Gene frequencies of human platelet antigens in the Macedonian population // Tissue Antigens. 2006. Vol. 67. P. 241–246.
3. Abeer M. Al-Subaie, Iman K. Al-Absi, Khadija Al-Ola e. a. Gene frequencies of human platelet alloantigens
in Bahraini Arabs // Amer. J. Hematol. 2007. Vol. 82. P. 242–244.
4. Margareth C. Ozelo, Devanira S. P. Costa, Lucia H. Siqueira e. a. Genetic variability of platelet glycoprotein Ib gene // Ibid. 2004. Vol.77. P. 107–116.
5. Cardone J. D. B., Chiba A. K., Boturão-Neto E., Vieira-Filho J. P. B. Gene frequencies of the HPA-15
(Gov) platelet alloantigen system in Brazilians // Transfus. Med. 2004. Vol. 14. P. 433–437.
6. Головкина Л. Л. Генетический полиморфизм тромбоцитспецифических антигенов: Автореф. дис. …
д-ра мед. наук. М., 2008. 34 с.
7. Головкина Л. Л., Кутьина Р. М., Виноградова О. А. и др. Внутривидовой полиморфизм НРА-генов
при оценке приживления алломиелотрансплантата // Пробл. гемат. и перелив. крови. 2006. № 1. С. 21.
118
8. Рыжкова Т. В., Бойцова М. Ю., Заварзина О. А., Бодрова Н. Н. Диагностика аллоиммунизации
лейкоцитарными и тромбоцитарными антигенами при гемокомпонентной терапии у кардиохирургических
больных // Трансфузиология. 2007. Т. 8. № 1–2. С. 51.
9. Головкина Л. Л., Савченко В. Г. Влияние различий донора и реципиента по НРА на длительность
агранулоцитоза и тромбоцитопении у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых
клеток // Аллергол. и иммунол. 2007. Т. 8. № 1. С. 18–19.
10. Головкина Л. Л., Макарик Т. В., Судариков А. Б. и др. Расчет контингента доноров, необходимого
для обеспечения трансфузиями тромбоцитов, типированных по антигенам системы НРА // Гематол.
и трансфузиол. 2006. № 3. С. 38–42.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА
УДК 611.69:616-006
С. В. Серебрякова
МЕСТО МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ В КОМПЛЕКСНОЙ
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОБРАЗОВАНИЙ
МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова, Санкт-Петербург
В последние годы частота заболеваний молочных желез (МЖ) неуклонно возрастает.
Различная патология МЖ выявляется примерно у 25 % женщин до 30 лет и у 60 % старше
40 лет. Рак молочной железы (РМЖ) является самой частой злокачественной опухолью у
женщин в странах Западной Европы и России, ежегодно регистрируется около 570 тыс.
новых случаев этого заболевания. В России на 100 тыс. женского населения приходится
36,5 случая РМЖ [1, 2].
Важной задачей диагностики заболеваний молочной железы является раннее выявление новообразования для выбора лечебных мероприятий. При этом рак в первой стадии
выявляется лишь в 13 % случаев, когда шансы на эффективное излечение наиболее высоки
[3]. Клиническая оценка опухолевого процесса позволяет поставить диагноз лишь у 65 %
больных [4], клиническая картина плохо коррелирует с данными гистологии и точность
результатов такой диагностики сильно варьирует [5].
При использовании рентгеновской маммографии (РМ) выявляемость опухолей
молочной железы достигает 80 % [6, 7]. РМ не всегда позволяет точно определить размер
опухоли (распространенность вдоль протоков) и наличие мультифокальности, а в 5–15 %
с ее помощью вообще не удается обнаружить клинически не проявляющийся РМЖ [8].
При высокой плотности железистой ткани у женщин репродуктивного возраста рентгенологически не устанавливаются даже пальпируемые новообразования [9].
Ультразвуковое исследование молочных желез (УЗИ) с высоким разрешением
и использованием допплеровских методик помогает получить дополнительные характеристики патологических образований, выявленных клинико-рентгенологически, оценить
размер, внутреннюю структуру опухоли, ее кровоснабжение. Но УЗИ также имеет ограничения в обнаружении образований на фоне жировой ткани и расположенных у грудной
стенки, особенно при больших размерах желез, обнаружении множественных опухолевых
очагов, оценки степени протоковой распространенности опухоли [7, 10]. Специфичность
УЗИ при использовании цветного и энергетического допплеровского картирования кровотока значительно увеличивается, так как позволяет выявлять интенсивный локальный
кровоток в опухоли, что обычно рассматривается как маркер ее злокачественности [9].
© С. В. Серебрякова, 2009
120
Одним из недостатков ультразвукового метода является субъективность интерпретации
полученных изображении [11].
В связи с необходимостью поиска более эффективных методов диагностики злокачественных образований молочной железы логичным стало обращение многих исследователей к новому методу лучевой диагностики — магнитно-резонансной томографии
(МРТ) [12–14].
Магнитно-резонансная маммография обладает высокой разрешающей способностью, полипроекционностью, высокой контрастностью мягких тканей, особенно жидкостей, т. е. практически лишена недостатков РМ и УЗИ [9, 15, 16]. Уже в одной из первых
публикаций Kaiser W. и др. (1989) [17, 18] были показаны высокие возможности МРТ
с динамическим контрастным усилением (ДКУ) в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований молочных желез.
В настоящее время МР-маммография во всем мире все шире используется при
проведении исследований молочных желез у женщин с развитой железистой тканью или
выраженными фиброзными изменениями [9, 19].
Использование внеклеточных гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств позволяет получать достаточное временное и пространственное разрешение при визуализации структуры молочной железы и выявлять карциномы размером до
3 мм [20, 21]. Проведение динамических исследований дает возможность более надежно
дифференцировать патологические очаги от нормальной ткани. В злокачественных образованиях наблюдается сильное снижение интенсивности сигнала, а при фиброаденоме
оно выражено в меньшей степени [22, 23].
В диссертации Т. Н. Качановой доказана и обоснована необходимость использования
МРТ с ДКУ у женщин с крупными молочными железами, с плотной паренхимой железы
и с выраженной распространенной формой мастопатии [25].
Однако следует отметить, что широкое внедрение МР-маммографии с динамическим
контрастным усилением в отечественной медицине сдерживается как низкой осведомленностью специалистов о высокой диагностической эффективности этого метода, так
и разночтениями в определении методических особенностей проведения исследования с
введением контрастного вещества и без их использования.
В связи с этим целью настоящей работы было уточнение показаний к проведению
магнитно-резонансной маммографии и определение ее места в алгоритме лучевой диагностики.
Материалы и методы исследования. В период c 2004 по 2008 г. была проведена МРТ
молочных желез 507 пациенткам в возрасте от 23 до 75 лет (средний возраст — 48,3 ± 11,6
года), из которых для углубленного научного анализа отобраны результаты 200 женщин,
у которых данные МР-исследований подтверждены гистологически. МР-маммография
была выполнена по следующим показаниям: дифференциальная диагностика образований,
выявленных традиционными методами лучевой диагностики (n = 141), наличие подозрительных микрокальцинатов при отсутствии пальпируемого образования (n = 29).
При этом рак молочной железы был выявлен у 123 больных (61,5 %), доброкачественные образования — у 77 женщин (38,5 %). Пациентки с доброкачественными
образованиями были значительно моложе (средний возраст 38 лет), чем пациентки со
злокачественными новообразованиями (средний возраст 63 года).
Методика МР-маммографии. Магнитно-резонансную томографию молочных
желез осуществляли на установке Magnetom Symphony (Siemens) с напряженностью
121
магнитного поля 1,5 Тл. Исследования проводили в положении лежа на животе с применением специальной поверхностной катушки (breast coil) для исследования молочных
желез, представляющей собой две отдельные, не сообщающиеся друг с другом пластиковые чаши.
Для нативного исследования использовали стандартные импульсные последовательности с высоким пространственным разрешением и сочетанием режимов с подавлением
и без подавления сигнала от жировой ткани. Область исследования (FoV) обязательно
включала ареолярную и подмышечную отделы, ретромаммарную клетчатку с захватом
передней стенки грудной клетки и достигала 360 мм при матрице 512х512 пиксель. Толщина
среза составляла не более 3–4 мм на Т2-ВИ и 0,8–2 мм на Т1-ВИ, применяли следующие
параметры: время повторения — 220 мс, время эхо — 4,5 с, угол отклонения — 80о, матрица
копления — 256х320, толщина среза — 4 мм.
Для проведения ДКУ выполняли Т1_FLASH_3D_FS импульсную последовательность в аксиальной плоскости (FoV = 360 мм при матрице 512х512 пиксель. Толщина
среза составляла не более 3–4 мм на Т2-ВИ и 0,8–2 мм на Т1-ВИ. Применяли следующие
параметры: время повторения — 220 мс, время эхо — 4,5 с, угол отклонения — 80о, матрица
копления 256х320, толщина среза — 4 мм).
Сначала выполняли одну преконтрастную серию, затем внутривенно болюсно
при помощи автоматического шприца вводили парамагнитное контрастное вещество из
расчета 0,1 ммоль/кг со скоростью 2 мл/с и после 15-секундной задержки выполняли
5 постконтрастных серий без временной задержки между ними с теми же техническими
параметрами. Затем проводили Т1_fl_3D последовательность в сагиттальной плоскости,
которая имеет высокое пространственное разрешение с толщиной среза 0,5–0,8 мм. Потом
вновь повторяли отсроченную (седьмую) постконтрастную серию ДКУ с теми же техническими параметрами. В качестве парамагнитных контрастных веществ использовали
полумолярные и одномолярные контрастные средства.
Данные динамического контрастного усиления обрабатывали при помощи стандартных программ постпроцессорной обработки — сначала выполняли математическую
субтракцию (вычитание из постконтрастных преконтрастные изображения).
На постконтрастных субтракционных МР-томограммах определяли изменение
интенсивности накопления контрастного вещества от образований, оценивали их локализацию, форму, количество, размеры и характер контуров. Оценивали степень накопления
контрастного вещества патологическим образованием; при построении MIP-реконструкций
оценивали изменение сосудистой сети опухоли, для оптимизации дифференциальной диагностики дополнительную информацию получали при наблюдении за кинетикой контрастирования — скорости нарастания интенсивности МР-сигнала (накопление контрастного
средства) на Т1-ВИ и скорости ее снижения (вымывание контрастного вещества) узловым
образованием и построении кривых «интенсивность сигнала — время», на основании
которых выделяли три типа кривых: I — накопление в течение всего периода исследования,
II — быстрое усиление сигнала на первых минутах с выходом на «плато» и III — быстрое
увеличение интенсивности сигнала в первые минуты исследование и быстрое — в течение
2–3 мин — его вымывание.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием
процедур и методов статистического анализа. Диагностическая способность логистической
регрессионной модели оценивалась на основании сравнения диагнозов, полученных с ее
помощью, с результатами морфологического исследования.
122
Результаты МР-маммографии с динамическим контрастным усилением
у женщин с доброкачественными образованиями. Наиболее часто встречающимися
образованиями доброкачественного характера были фиброаденомы (66,2 %), из них
у 37 больных (21,8 %) диагностирована периканаликулярная фиброаденома, фиброаденомы
интраканаликулярной и смешанной природы выявлены у 12 (7,0 %) и 2 (1,2 %) женщин
соответственно. Размеры образований варьировали от 5 до 37 мм. У 70,6 % пациенток
они были единичными, у остальных множественные, как в одной, так и в обеих молочных
железах от 2 до 5 и более (рис. 1, а, б).
Значительно реже у женщин определяли: локализованный фиброаденоматоз — у 9 (5,2 %), цистаденопапилломы — у 6 (3,5 %), образования воспалительной
природы — у 4 (2,4 %), липомы — у 2 (1,2 %), галактоцеле — у 2 (1,2 %), листовидную
опухоль — у 2 (1,2 %) и гамартому — у 1 пациентки (0,5 %).
б
а
Т2-ВИ cor
Т2-ВИ tra
г
в
Т2-ВИ fs cor
Т2-ВИ tra
Рис. 1. МР-картина доброкачественных образований молочной железы (стрелки)
а — в периферических отделах железистой ткани небольшая фиброаденома с неровными четкими контурами; б — множественные фиброаденомы — изо-гипоинтенсивные округлые образования с четкими
контурами и однородной структурой на Т2-ВИ; в — листовидная фиброаденома — крупное образование дольчатой структуры; г — гамартома, неоднородной структуры за счет участков жировой ткани.
123
У 90,2 % пациенток фиброаденомы имели овальную или округлую форму с четкими
контурами, ориентированы по продольной оси железы, однородной структуры; они характеризовались изоинтенсивным сигналом на Т2-ВИ и преконтрастных Т1-ВИ. У 70,6 %
больных накопление фиброаденомами контрастного вещества отсутствовало или было
минимальным и гомогенным.
Листовидные фиброаденомы, в отличие от «классических» фиброаденом, имели
более крупные размеры и достигали 5,5 см в диаметре, характеризовались неоднородной
внутренней структурой с наличием солидных и кистозных компонентов, при этом наружные контуры всегда были четкие и опухоль отделялась от ткани железы псевдокапсулой
(рис. 1, в). При контрастном усилении листовидные фиброаденомы гетерогенно значительно
накапливали парамагнитное контрастное вещество солидными участками до 150 %, что свидетельствует об их хорошей васкуляризации. У двоих женщин (2,6 %) вокруг листовидной
фиброаденомы отмечалось изменение сосудистой сети с наличием питающей артерии.
Папилломы чаще имели небольшие размеры, не превышающие 5–7 мм, овальную
форму, располагались по ходу протоков, преимущественно в преареолярной зоне, с четкими, ровными контурами, однородной структуры, гипо- или изоинтенсивные на преконтрастных Т1-ВИ. Для папиллом было характерно неравномерное расширение протоковой
системы желез, которая хорошо визуализировалась на Т2-ВИ за счет наличия в них жидкостного содержимого, иногда с высоким содержанием белка. При контрастном усилении
папилломы чаще гомогенно незначительно накапливали контрастное вещество.
Образования молочных желез воспалительной природы: кисты с признаками воспаления, абсцесс и гранулема инородного тела. Вне зависимости от причины МР-семиотика
этих образований характеризовалась наличием единичного полостного образования
с нечетким контуром, где полость имела округлую форму, с неоднородным содержимым,
в большинстве случаев окруженная воспалительным отеком. Также отмечали кольцевидное накопление контрастного вещества утолщенной стенкой. Четкость контуров,
характер изменения структуры и контрастирования менялись в зависимости от стадии
воспалительного процесса в соответствии с проводимым лечением. Несмотря на разнообразную МР-семиотику, дифференциальная диагностика этих образований в острой
стадии значительно облегчалась за счет данных анамнеза и динамики МР-картины в процессе лечения.
Среди женщин с доброкачественными образованиями у одной обследуемой была
выявлена гамартома (аденофибролипома), окруженная псевдокапсулой, с неоднородной
внутренней структурой за счет наличия в образовании мелких округлых очагов гиперинтенсивного сигнала на Т1- и Т2-ВИ, которые при использовании специальной программы
с жироподавлением становились гипоинтенсивными (рис. 1, г).
Таким образом, образования молочной железы доброкачественной природы определялись у женщин преимущественно молодого возраста (средний возраст составил 39 лет),
не нарушающие структуру окружающей ткани железы, округлой или овальной формы,
с преобладанием продольного размера, с четкими, ровными контурами, однородной структуры. При внутривенном введении парамагнитного контрастного вещества центробежно
и гомогенно накапливали контрастное вещество в течение всего времени исследования,
без деформации сосудистой сети молочной железы на стороне поражения (рис. 2, а). При
построении кривых «интенсивность сигнала — время» доброкачественные узловые образования молочных желез характеризовались преимущественно типом I — кривая постоянного
роста МР-сигнала (87,3 %), реже — II типом накопления (12,7 %) (рис. 3, а).
124
а
б
Рис. 2. MIP-реконструкция (анализ изображений, обработанных по алгоритму проекций
максимальных интенсивностей сигнала)
а — множественные фиброаденомы левой молочной железы и единичная фиброаденома правой молочной железы
(стрелки), незначительно неравномерно накапливают контрастное вещество без изменения сосудистой сети молочной железы вокруг; б — инфильтративно-протоковый рак левой молочной железы, крупное образование с неровными, бугристыми контурами и неоднородной структурой, значительно неравномерно накапливающее контрастное
вещество, вокруг отчетливо визуализируется собственная сосудистая сеть опухоли (стрелка).
а
б
Рис. 3. Зависимость изменения интенсивности сигнала при динамическом контрастном усилении
У женщин с доброкачественными узловыми образованиями молочных желез (а), в 87,3 % случаев I тип накопления
контрастного вещества; со злокачественными узловыми образованиями (б),
в 74,2 % случаев III тип накопления контрастного вещества.
Результаты МР-маммографии с динамическим контрастным усилением у женщин со злокачественными образованиями. По отношению к окружающим тканям среди
злокачественных опухолей молочных желез было выявлено два типа роста образований:
инфильтрирующий и экспансивный. У 91,4 % женщин образования характеризовались
инфильтрирующим типом роста. По уточненному впоследствии гистологическому строению,
наиболее часто такой тип роста был характерен для протокового рака. Образования с экспансивным типом роста были выявлены у больных с железистым, медуллярным раком.
Утолщение кожных покровов наблюдалось у 46,7 % женщин при наличии сопутствующих воспалительных изменений. Деформация контура кожи над образованием за
счет возникшего лимфангита имела место у 26,9 % больных. У 30,1 % обследованных
выявлен измененный контур большой грудной мышцы на стороне пораженной железы.
Признаки лимфангита были выявлены у большинства (86 %) женщин.
В 73,9 % случаев у злокачественных образований поперечный (радиальный) размер
опухоли превышал продольный, но при инфильтрирующем типе роста определить ее
ориентацию было достаточно сложно.
125
То же самое относится и к форме образований, которая определяется соотношением этих размеров. У 67,4 % пациенток выявлены образования неправильной формы.
Овальным по форме было образование, оказавшееся при последующем гистологическом
исследовании саркомой молочной железы. Контуры опухоли у большинства женщин
были неровные и нечеткие (73,9 %); реже — неровные, но достаточно четкие (16,3 %)
(рис. 4, а, б, в). Полностью видимые границы новообразований выявлены лишь у 4,3 %
больных с медуллярной опухолью и саркомой.
Внутренняя МР-структура образований у 85,9 % больных была неоднородной,
что обусловлено наличием участков пониженного МР-сигнала за счет кальцинатов или
некроза. Наличие гипоинтенсивных участков в структуре образований у 31 % пациенток
соответствовало выявленным при рентгеновской маммографии кальцинатам.
По интенсивности МР-сигнала на преконтрастных Т1-ВИ образования характеризовались преимущественно изо- и гипоинтенсивной структурой. У 95,7 % больных
злокачественные образования после динамического контрастирования интенсивно,
преимущественно по периферии (66,3 %), накапливали парамагнитное контрастное вещество. В каждом третьем случае мы отмечали гетерогенный характер контрастирования.
У 4 пациенток (4,3 %) интенсивность МР-сигнала от новообразований возрастала незначительно, тем самым вызывая затруднения в дифференциальной диагностике природы
опухоли. При гистоморфологическом исследовании данная картина была характерна для
некоторых инфильтративно-протоковых и слизеобразующих карцином.
При оценке накопления контрастного вещества злокачественными узловыми образованиями в зависимости от гистологического типа мы отметили, что инфильтрирующий
протоковый рак молочной железы, размеры которого превышали 11 мм, при контрастном
усилении имел типичные для злокачественных образований динамические критерии.
Контрастирование быстрее начиналось по периферии опухоли. МР-сигнал быстро увеличивался, достигая максимума к 1–2-й минуте после введения контрастного вещества.
В дальнейшем сигнал либо выходил на «плато» (26,8 %), либо быстро начинал снижаться
(феномен вымывания) со 2-й по 11-ю минуту после контрастного усиления (74,2 %). У одной
больной (слизеобразующий рак) МР-сигнал возрастал медленно, что послужило причиной
для ошибки при постановке диагноза. У 3,2 % больных с инфильтративно-протоковым раком
мы отмечали незначительное увеличение МР-сигнала (до 70 %) после введения контрастного вещества. Наоборот, высокие значения интенсивности (более 300 %) были отмечены
у 4,3 % больных — инфильтративно-протоковый и инфильтративно-дольковый рак.
У 16 больных отмечали мультицентричный характер поражения, у 5 была выявлена билатеральная форма рака, трое из них имели многофокусное поражение одной железы (рис. 4, г).
Асимметрия сосудистой сети молочных желез при построении MIP-реконструкций
имела место у 70,9 % женщин. Почти у половины больных со злокачественными опухолями
были выявлены питающие опухоли сосуды (см. рис. 2, б).
Таким образом, кинетика изменения интенсивности МР-сигнала в злокачественных
новообразованиях зависела от их размера, реже — от гистологического строения опухоли
и не зависела от возраста пациенток. При внутривенном болюсном введении контрастного
вещества интенсивно центростремительно, гетерогенно и кольцевидно накапливали контрастное вещество с ранним максимальным контрастированием и быстрым вымыванием,
с наличием асимметрии сосудистой сети молочных желез и питающего опухоль сосуда.
При построении кривых «интенсивность сигнала — время» злокачественные узловые
образования молочных желез характеризовались преимущественно III типом — кривая
126
б
а
Т1-ВИ tra + C
Т1-ВИ sag + С
г
в
Т1-ВИ sag + С
Т1-ВИ + С
Рис. 4. МР-семиотика рака молочной железы (стрелкой указана опухоль)
а — единичный узел с лучистыми контурами, узел неравномерно накапливает контрастное вещество; б — деформация большой грудной мышцы, лимфостаз вокруг образования; в — отек, втяжение
и утолщение кожи и подкожно-жировой клетчатки на уровне образования; г — множественные мультицентричные и мультифокальные образования в левой молочной железе, мелкие метастазы в противоположной железе (тонкая стрелка).
вымывания c выраженным максимумом и быстрым снижением амплитуды МР-сигнала
(74,2 %), реже — II типом накопления (рис. 3, б).
Результаты и их обсуждение. С целью выделения дифференциально-диагностических критериев был проведен сравнительный анализ результатов МР-маммографии
с динамическим контрастным усилением узловых образований молочных желез различной
природы, размерами от 5 до 37 мм с данными гистоморфологии.
При МР-маммографии кожные покровы достоверно чаще (р < 0,001) не были изменены у женщин с доброкачественными узловыми образованиями (98,7 %). Учитывая,
что в группе женщин со злокачественными образованиями утолщение кожных покровов
выявлено у 52,7 % больных, можно считать, что этот признак правомерно отнести к патогномоничным для данного вида образований.
127
В обеих исследуемых группах узловые образования чаще были единичными
(71,4 % — доброкачественные и 79,6 % — злокачественные). Поэтому количество выявляемых образований не может быть использовано в качестве одного из критериев дифференциальной диагностики (p > 0,05).
Преобладание поперечного размера образования над продольным является признаком, более характерным для раковых опухолей (р < 0,001) — 74,2 % во II группе против
6,5 % в I группе. При этом следует учитывать, что разные по природе образования могут
иметь сравнительно одинаковые размеры в продольном и поперечном направлении.
Помимо этого у ряда пациентов, как при доброкачественных образованиях, так и при
злокачественных опухолях, корректное определение соотношения продольного и поперечного размеров опухоли может быть затруднено. В группе больных со злокачественными
опухолями частота выявления неправильной формы образований значимо выше (р < 0,001),
чем в I исследуемой группе (66,7 против 16,9 %).
Отсутствие четкости контуров образования значительно повышает вероятность
(р < 0,001) его злокачественной природы (43,1 против 3,9 %). Тем не менее учитывая
наличие такой возможности и при доброкачественном процессе, в первую очередь при
локализованной форме фиброаденоматоза и образований воспалительной природы, считать
этот критерий абсолютным не всегда возможно.
Неоднородная внутренняя структура является признаком, более характерным для
образований злокачественной природы (р < 0,001) — 86 % больных. Однако следует отметить, что неоднородной МР-структурой характеризовались и некоторые доброкачественные процессы (28,6 %), что осложняло дифференциальную диагностику (локализованная
форма фиброаденоматоза, интраканаликулярные фиброаденомы, листовидные опухоли,
воспалительные изменения и гамартомы).
Все узловые образования у женщин исследуемых групп характеризовались
преимущественно изоинтенсивным МР-сигналом на преконтрастных Т1-ВИ (76,6 %
в I группе и 67,7 % во II группе), делая ценность этого критерия достаточно относительной
(p > 0,05). Интенсивное накопление контрастного вещества является характерным признаком для злокачественных образований — 95,7 % больных II группы, особенно если
оно начинается с периферии, что отражается кольцевидным контрастированием опухоли
(р < 0,001) — 65,6 % случаев. Доброкачественный процесс наиболее вероятен при наличии
слабого накопления контрастного средства (83,1 %), отчетливых внешних границ образования (96,1 %). Однако гранулемоподобные образования и доброкачественные образования воспалительной природы на ранних стадиях вызывают подозрения в отношении их
злокачественности, интенсивно накапливая контрастное вещество по периферии (7,8 %),
тем самым осложняя дифференциальную диагностику.
При построении кривых «интенсивность сигнала — время» доброкачественные узловые образования молочных желез характеризуются преимущественно I типом — кривая
постоянного роста МР-сигнала (87,3 %), тогда как опухоли злокачественной природы — III типом — кривая вымывания c выраженным максимумом и быстрым снижением
амплитуды МР-сигнала (74,2 %).
Результаты исследования с оценкой типов кривых дают дополнительную информацию для дифференциальной диагностики природы образований, превышающих
10 мм в максимальном измерении. При этом приоритетное значение имеют качественные показатели кривых «интенсивность сигнала — время» от узловых образований
молочных желез, характер динамического контрастирования узловых образований
128
молочных желез может служить значимым дополнительным критерием дифференциальной диагностики.
Таким образом, для доброкачественных образований молочных желез характерно:
отсутствие нарушения структуры окружающих тканей, преобладание продольного размера
образования, округлая или овальная форма, четкие, ровные контуры и однородная внутренняя структура; для образований злокачественной природы характерно: инфильтрирующий
тип роста, отек окружающей ткани железы, неправильная форма с преобладанием поперечного размера, неровные, нечеткие контуры и неоднородная внутренняя структура.
Динамическое контрастное усиление молочных желез позволяет оценить изменения
сосудистой сети и васкуляризации образований: доброкачественные образования минимально, центробежно и гомогенно накапливают контрастное вещество в течение всего
времени исследования (I тип кривой «интенсивность сигнала — время») без деформации
сосудистой сети; злокачественные опухоли интенсивно, центростремительно и кольцевидно
накапливают контрастное вещество (III тип кривой «интенсивность сигнала — время»),
имеют асимметрию сосудистой сети молочных желез и питающий опухоль сосуд.
В заключение можно сделать вывод, что МР-маммография является дополнительной
и уточняющей методикой лучевого обследования женщин с образованиями молочных
желез, динамическое контрастное усиление позволяет эффективно проводить дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных образований.
Литература
1. Аксель Е. М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической
помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. 2006. № 1. С. 9–13.
2. Трофимова Т. Н., Солнцева И. А., Шарова Л. Е. и др. Лучевая диагностика заболеваний молочных
желез: Учебн. пособие. 3-е изд. СПб., 2004.
3. Сергеев П. В., Панов В. О., Волобуев А. И., Шимановский Н. Л. Новые технологии в диагностике
опухолевых образований молочной железы с использованием магнитно-резонансных контрастных
средств // Мед. визуализация. 2005. № 3. С. 104–119.
4. Goscin C. P., Berman C. G., Clark R. A. Magnetic resonance imaging of the breast // Cancer. Control.
2001. Vol. 8. P. 399–406.
5. Haagensen C. D. Treatment of curable carcinoma of the breast // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1977.
Vol. 2. P. 975–980.
6. Julian T. B. MRI: a role in clinical trials // J. Magn. Reson. Imaging. 2001. Vol. 13. P. 837–841.
7. Watson L. Breast cancer: diagnosis, treatment and prognosis // Radiol. Technol. 2001. Vol. 73. P. 45–61.
8. Schelfout K., VanGoethem M., Kersschot E. e. a. Contrast-enhanced MR imaging of breast lesions and
effect on treatment // Eur. J. Canc. Surg. 2004. Vol. 30. P. 501–507.
9. Bagley F. H. The role of magnetic resonance imaging mammography in the surgical management of the
index breast cancer // Arch. Surg. 2004. Vol. 139. P. 380–383.
10. Fischer U., Kopka L., Grabbe E. Breast carcinoma: effect of preoperative contrast-enhanced MR imaging
on the therapeutic approach // Radiology. 1999. Vol. 213. P. 881–888.
11. Корженкова Г. П. Комплексная рентгено-сонографическая диагностика заболеваний молочной
железы. М., 2004. 123 с.
12. Арзуманова Н. В., Стуков Л. А., Тютин Л. А. Динамическая контрастная магнитно-резонансная
томография в диагностике заболеваний молочных желез // Мед. визуализация. 1999. № 2. С. 2–6.
13. Chen W., Giger M. L., Lan L., Bick U. Computerized interpretation of breast MRI: investigation of
enhancement-variance dynamics // Med. Phys. 2004. Vol. 31. P. 1076–1082.
14. Knopp M. V., Bourne M. W., Sardanelli F. Gadobenate dimeglumine-enhanced MRI of the breast: Analysis
of Dose Response and Comparison with Gadopentetate Dimeglumine // AJR. 2003. Vol. 181. P. 663–676.
15. Kuhl C. K. Magnetic resonance of the breast // Clinical MR Imaging. 2nd ed. / Ed. by P. Reimer, P. M. Parizel, F.-A. Stichnoth. Springer, Germany, 2003. P. 470–487.
129
16. Goscin C. P., Berman C. G., Clark R. A. Magnetic resonance imaging of the breast // Cancer. Control.
2001. Vol. 8. P. 399–406.
17. Kaiser W. A., Zeitler E. MR imaging of the breast: fast imaging sequences with and without Gd-DTPApreliminary observations // Radiology. 1989. Vol. 170. P. 681–686.
18. Harms S. E. Integration of breast MRI in clinical trials // J. Magn. Reson. Imaging. 2001. Vol. 13.
P. 830–836.
19. Neubauer H., Li M., Kuehne-heid R. e. a. High grade and non-high grade carcinoma in situ on dynamic
MR mammography: characteristics findings for signal increase and morphological pattern of enhancement // Br. J. Radiol. 2003. Vol. 76. P. 3–12.
20. Perman W. H. e. a. A fast 3D-imaging technique for performing dynamic Gd-enhanced MRI of breast
lesions // Magn. Reson. Imaging. 1994. Vol. 12 (4). P. 545–551.
21. Hofman M. B. MRI principles in MR mammography. Erasmus Course on Magnetic Resonance Imaging.
MR of the Breast. VU medisch centrum, 2004. P. 4–8.
22. Liberman L., Morris E. A., Kim C. M. e. a. MR imaging findings in the contralateral breast of women
with recently diagnosed breast cancer // Amer. J. Roentgenol. 2003. Vol. 180. P. 333–341.
23. Viehweg P., Lampe D., Buchman J., Heywang-Kobrunner S. H. In situ and minimally invasive breast
cancer: morphologis and kinetic features on contrast-enhanced MR imaging // Magnetic. Res. Mater. in Phys.
Biol. Med. 2000. Vol. 11. P. 129–137.
24. Weinstein S. P., Orel S. G., Heller R. e. a. MR imaging of the breast in patients with invasive lobular
carcinoma // Amer. J. Roentgenol. 2001. Vol. 176. P. 399–406.
25. Качанова Т. Н. Магнитно-резонансная томография молочных желез: Дис. ... д-ра мед. наук. М.,
2001. 218 с.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.36-004-073.75-037
М. И. Рачковский, Е. Г. Груздева, Э. И. Белобородова, Е. В. Белобородова,
В. Д. Завадовская, О. Ю. Килина, А. С. Алексеева, А. П. Кошевой
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИНАМИЧЕСКОЙ
ГЕПАТОБИЛИСЦИНТИГРАФИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Динамическая гепатобилисцинтиграфия (ДГБС) — единственный метод исследования, позволяющий комплексно оценить функциональное состояние гепатоцитов
и желчевыделительной системы [1]. В количественной оценке поглотительной функции
гепатоцитов данный метод является наиболее ценным. Несмотря на это, ДГБС не находит
широкого применения при одной из самых тяжелых патологий печени − циррозе печени
(ЦП). У больных ЦП в основном ограничиваются проведением статической сцинтиграфии
печени с радиофармпрепаратами (РФП), содержащими коллоидные частицы, при этом
оценивается распределение РФП в печени и процент его накопления в селезенке (при
ЦП более 15–20 % от общей активности РФП), что помогает верифицировать диагноз
ЦП [1]. Следует отметить, что статическая сцинтиграфия печени отражает функцию ретикулоэндотелиальной системы, а не гепатоцитов. Ограниченный охват больных ЦП исследованием с применением метода ДГБС обусловлен отсутствием у гастроэнтерологов
и врачей других специальностей, занимающихся ведением данных больных, информации
о дополнительной диагностической и прогностической ценности исследования. Прогностическая значимость ДГБС в литературе практически не отражена, что послужило
предпосылкой для проведения настоящей работы.
Цель исследования — изучить прогностическую значимость показателей ДГБС для
оценки шестимесячной выживаемости больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии.
Материалы и методы исследования. В одномоментное проспективное исследование включены 77 больных ЦП вирусной (В, С, В + С), алкогольной и смешанной
(алкогольно-вирусной) этиологии. Из них 33 мужчины и 44 женщины. Возраст больных
составлял от 30 до 75 лет (Me = 50,5 года).
Момент включения в исследование — верификация в стационаре областной клинической больницы г. Томска ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией
ЦП. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 5 больных,
у остальных выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения
печени, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Этиология
ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита
В (HBsAg, а/т классов M и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов M и G к HCV, РНК
HCV) и D (а/т к HDV). Из исследования исключены больные с тяжелой сопутствующей
патологией: правожелудочковой хронической сердечной недостаточностью, сахарным
© М. И. Рачковский, Е. Г. Груздева, Э. И. Белобородова и др., 2009
131
диабетом тяжелого течения, онкопатологией, туберкулезом, болезнями почек с почечной
недостаточностью, болезнями легких с дыхательной недостаточностью. Отслежена судьба
больных в течение 6 месяцев после включения в исследование.
Все больные ЦП были разделены на 2 группы по отношению к конечной твердой точке — наступлению летального исхода от ЦП или его осложнений: умершие
(9 больных: 3 женщины и 6 мужчин) — группа 1 и выжившие (68 больных: 41 женщина
и 27 мужчин) — группа 2.
Пациентам проводились следующие клинические исследования: гемограмма
с подсчетом лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови
(билирубин, альбумины, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий холестерин, α-фетопротеин, γ-лутамилтранспептидаза, глюкоза,
креатинин, мочевина, мочевая кислота), иммунный статус, ультразвуковое исследование
органов брюшной полости, ультразвуковая допплерография сосудов портальной системы,
коагулограмма, ЭКГ, эзофагогастродуоденоскопия. Всем больным проведена ДГБС на планарной гамма-камере LFOV (фирма «SERL», США) с 99mTc-бромезида (1 мКи). На 30-й
минуте исследования давался per os стимулятор желчеотделения — 5 мл 25 %-ного раствора сульфата магния, растворенного в 100 мл воды. Оценивались следующие показатели:
время максимального накопления РФП печенью (Тmах, мин), время полувыведения РФП
из печени (Т1/2, мин), время начала визуализации желчного пузыря (Тнач ЖП, мин), время
максимального накопления РФП в желчном пузыре (Тmах ЖП, мин), сократимость желчного пузыря (% уменьшения радиоактивности над областью ЖП после дачи желчегонного
завтрака в течение 30 мин), время начала визуализации кишечника (Ткиш, мин).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica
v6.0 (StatSoft Inc., США). Уровень статистической значимости при обработке данных
принят при р < 0,05. Проверка групп 1 и 2 на нормальность распределения признаков
проведена с помощью критерия Лиллиефорса (p < 0,05), т. е. распределение признаков
в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому
статистический анализ показателей между группами осуществлялся при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни. Корреляционный анализ проведен при помощи
критерия Спирмена. Группы 1 и 2 сопоставимы по полу и возрасту (тест Манна–Уитни,
р > 0,05).
Результаты и их обсуждение. Из всех показателей ДГБС статистически значимые
различия между группами 1 и 2 получены только для Тmax (табл. 1).
Таблица 1
Результаты теста Манна–Уитни в гуппах 1 и 2
Показатель
Тmax, мин
n*
9
Группа 1 (умершие)
Me**
LQ^
28
21,3
UQ^^
29,9
n
68
Группа 2 (выжившие)
Me
LQ
UQ
20,6
16,2
25,3
р
0,039
*Число больных. **Медиана. ^Нижний квартиль. ^^Верхний квартиль.
Для определения взаимосвязи Тmax и продолжительности жизни до наступления летального исхода в группе 1 нами проведен корреляционный анализ с использованием критерия
Спирмена. В результате получен коэффициент корреляции r= −0,69 (умеренная обратная
корреляция) при р = 0,04. Оценена корреляция между тяжестью ЦП по шкале Чайлда–Пью
132
и продолжительностью жизни больных в группе 1: r = −0,67 (умеренная обратная корреляция)
при р = 0,047. Также проведен корреляционный анализ взаимосвязи между Тmax и показателями
синтетической функции гепатоцитов (сывороточными уровнями альбумина, общего холестерина, а также протромбиновый индекс (ПТИ)) в группах 1 и 2. Статистически значимые
корреляционные связи выявлены только в группе 1 между Тmах, с одной стороны, и сывороточными уровнями альбуминов и общего холестерина, с другой стороны (табл. 2).
Таблица 2
Взаимосвязь Тmах и показателей синтетической функции гепатоцитов
Корреляционная пара
Альбумины (г/л) и Тmах (мин)
Общий холестерин (моль/л) и Тmах (мин)
Число
больных
9
7
Коэффициент
корреляции Спирмена (r)
−0,72
−0,81
р
0,029
0,027
С целью определения индивидуального прогноза по значениям Тmах, т. е. вероятности
наступления летального исхода у каждого больного ЦП в течение 6 месяцев, нами проведен логистический регрессионный анализ [2] (метод квазиньютоновский), в результате
чего получена прогностическая модель:
Р = e (–4,41 + 0,1 × Тmах)/(1+ e (–4,41 + 0,1 × Тmах)),
где Р — вероятность наступления летального исхода в течение 6 месяцев; e — математическая константа, равная 2,72; –4,41 — константа b0 (р = 0,0007) регрессионного уравнения;
0,1 — регрессионный коэффициент b1 (р = 0,034) для Тmах; Тmах — время, мин. Статистическая значимость модели получена при р = 0,025.
Ниже приведен пример определения индивидуального прогноза. У больного
ЦП алкогольной этиологии при проведении ДГБС получено Тmах = 30 мин. Подставляя
данное значение в приведенную формулу, определяем вероятность наступления летального
исхода в течение 6 месяцев, которая будет равна 0,2 (20 %).
Нами проведено сравнение полученной модели с прогностической моделью
Чайлда–Пью, являющейся одной из наиболее часто используемых для прогноза у больных
ЦП. В шкале Чайлда–Пью учитываются пять переменных, отобранных по клиническим
наблюдениям: асцит, энцефалопатия, серологические уровни билирубина, альбумина
и ПТИ. В зависимости от показателей переменных им присваиваются баллы от 1 до 3, затем
все баллы суммируются и пациенты распределяются на 3 класса: класс А (5–6 баллов),
класс В (7–9 баллов) и класс С (10–15 баллов) [3]. Шкала Чайлда–Пью позволяет прогнозировать последовательность наступления летального исхода в популяции больных
ЦП, т. е. у больных, имеющих более высокий счет или класс, летальный исход, вероятно,
наступит раньше, чем у больных, имеющих более низкий счет. Статистическая модель
считается полезной, если доля успешно предсказанных случаев составляет не менее 70 %,
и очень хорошей, если этот показатель превышает 80 % [4].
Для определения индивидуального прогноза при помощи модели Чайлда–Пью
требуются дополнительные математические преобразования, что существенно осложняет
расчеты, а с учетом наличия в модели пяти переменных, две из которых — качественные
(асцит и энцефалопатия), трактовка которых у разных исследователей может различаться
[3, 4], определение индивидуального прогноза моделью Чайлда–Пью представляет весьма
трудоемкую задачу.
133
На нашей выборке (77 больных ЦП) при классификации случаев по совпадению
прогноза и события (летальный исход или выживание) с помощью логистической регрессионной функции по модели Чайлда–Пью не получено уровня статистической значимости
(р = 0,057) в определении индивидуального прогноза — вероятности наступления летального исхода у отдельных больных, хотя успешно классифицированы шестимесячные
исходы 68 случаев из 77 (88,3 %). При помощи нашей модели успешно классифицированы
шестимесячные исходы 69 случаев из 77, т. е. 89,6 %. С учетом статистической значимости сравниваемых моделей в определении индивидуального прогноза можно говорить
о преимуществе новой модели для шестимесячного прогноза у больных ЦП вирусной
и алкогольной этиологии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что Тmах является объективным
показателем ДГБС, отражающим состояние синтетической функции гепатоцитов, который
увеличивается при снижении данной функции (см. табл. 2), или, другими словами, снижение поглотительной функции гепатоцитов сопровождается снижением их синтетической
функции. Кроме того, Тmах является независимым прогностическим фактором уменьшения
продолжительности жизни больных ЦП: при более высоких показателях Тmах, отражающих
ухудшение поглотительной функции гепатоцитов, уменьшается продолжительность жизни.
Полученная на основе Тmах прогностическая модель позволяет определять индивидуальный
прогноз у больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии, что важно как для планирования
лечения, так и для решения социальных вопросов. В дальнейшем необходима проверка
полученной модели прогноза на многочисленных группах больных ЦП для определения
ее перспектив в клинической практике.
Литература
1. Радионуклидная диагностика для врачей / Под ред. Ю. Б. Лишманова, В. И. Чернова. Томск, 2004.
394 с.
2. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., 2003. 312 c.
3. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis // Semin. Liver Dis. 2008. Vol. 28. N. 1.
P. 110–122.
4. Cholongitas E., Papatheodoridis G. V., Vangeli M. e. a. Systematic Review: The Model for End-Stage
Liver Disease — Should it Replace Child-Pugh’s Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? // Aliment.
Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22. N. 11. P. 1079–1089.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ОНКОЛОГИЯ
УДК 616-006;444
А. Г. Васильев, Н. В. Хайцев, А. П. Трашков, М. А. Реутин
ВЛИЯНИЕ ПОЛА ЖИВОТНОГО И КОЛИЧЕСТВА
ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК НА РАЗВИТИЕ
ЛИМФОСАРКОМЫ ПЛИССА
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Всеобщая распространенность онкологических заболеваний, их медицинская, социальная и экономическая значимость делают проблемы изучения механизмов онкогенеза
и терапии злокачественных опухолей одними из ключевых в современном здравоохранении.
Так, в Российской Федерации, по данным ГУН НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова
(г. Санкт-Петербург), ежегодно впервые диагностируются злокачественные опухоли приблизительно у 470 тыс. человек, при этом отмечается неуклонный рост данного показателя
во всех возрастных группах у мужчин и у женщин [1]. Значительную долю составляют
лимфопролиферативные болезни, в том числе лимфомы различных типов, степени злокачественности и устойчивости к противоопухолевой терапии [2–4].
При этом по некоторым неопластическим заболеваниям наблюдаются выраженные
половые различия [5]. Так, показатели онкозаболеваемости по органам системы пищеварения у женского населения значительно ниже по сравнению с мужским (27,7 и 34,0 % соответственно). Аналогичная картина имеет место при исследовании дыхательной системы,
где заболеваемость мужчин приблизительно в 6 раз превышает заболеваемость женщин
[1, 6]. Почечно-клеточный рак, онкопатология верхних мочевыводящих путей и мочевого пузыря в 2–3 раза чаще встречается у мужчин [7–10]. В то же время по целому ряду
нозологических единиц (рак желудка, прямой кишки, миеломная болезнь и др.) половых
различий практически не отмечается [1, 6, 11]. Таким образом, изучение влияния пола
на развитие опухолей весьма своевременно.
Невозможность проведения экспериментов на человеке делает актуальными вопросы
моделирования злокачественных опухолей на лабораторных животных. Широкий спектр
применяемых моделей онкогенеза позволяет изучить данные заболевания с различных
сторон, выявить общие закономерности для человека и животных и создать теоретическое
обоснование для разработки методов терапии опухолей [12–15]. Из них одной из наиболее
часто используемых моделей являются перевиваемые опухоли, в том числе и опухоли
лимфом [16–18].
Непосредственным объектом наших исследований является лимфосаркома Плисса
(ЛФС), искусственно индуцированная в 1958 г. при содержании подопытной крысы-самки
© А. Г. Васильев, Н. В. Хайцев, А. П. Трашков, М. А. Реутин, 2009
135
на диете с 3,3-дихлорбензидином, в рамках проекта изучения канцерогенной активности данного вещества, проводимого в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова [19].
Настоящая лимфосаркома явилась первым созданным клоном перевиваемых крысиных
лимфом в нашей стране, изучение которого продолжается более полувека и не закончено
по сегодняшний день [16, 20–22]. Гомогенат опухоли для поддержания клона трансплантируется в подкожную клетчатку крысам-самцам в дозе 0,5 см3 взвеси опухолевых
клеток. При трансплантации опухолевого материала в указанной дозе доля заболевших
животных («прививаемость») равна 75–100 %. Лимфосаркома характеризуется прогрессивным ростом с тенденцией к инвазии в окружающие ткани, прорастанием забрюшинной клетчатки, гематогенным метастазированием и некротизацией [19]. В ходе наших
исследований были выявлены метастазы также в подмышечные и паховые лимфатические
узлы животного [20].
Гистологическое изучение ЛФС определило наличие скоплений опухолевых
клеток в печени и селезенке. Установлено, что трансплантация гомогената печени животного — опухоленосителя также способна вызвать рост лимфосаркомы. Показано, что
опухоль состоит из лимфоидных клеток различной величины, округлой или неправильной формы; выявлено большое количество митозов. При анализе гемограмм у животных
с ЛФС установлен незначительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево и увеличение
количества эритробластов. Первоначально в 1960-х гг. были созданы асцитная и тканевая
формы лимфосаркомы [19]. Г. Б. Плисс отметил, что в ряду перевивок опухоли ее асцитная
форма была постепенно утрачена по необъяснимым причинам.
В литературе содержатся противоречивые данные о необходимом количестве клеток,
вызывающих рост ЛФС. Обычно используются высокие дозы, заведомо вызывающие рост
опухоли у 100 % животных, вместе с тем 100 %-ная прививаемость опухоли не позволяет
точно оценить степень влияния на нее тех или иных факторов. Кроме того, не изучено воздействие пола животного на развитие ЛФС и возможность ее прививаемости. Эти проблемы
определили главную цель нашей работы: исследовать влияние количества перевиваемого
материала и пола на развитие ЛФС.
Материалы и методы исследования. В настоящее исследование включено
511 белых нелинейных крыс, из них 271 самец и 240 самок, разведения ГП «Рапполово»,
средня масса тела 165–185 г. Для поддержания клона опухоли и предварительного
определения необходимых доз трансплантируемого материала ЛФС использовались еще
234 животных разного возраста и пола.
Полученный в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова (г. Санкт-Петербург) клон
ЛФС успешно поддерживается на экспериментальной базе кафедры патологической
физиологии СПбГПМА с осени 2006 г. путем еженедельной трансплантации животным
опухолевого материала подкожно на боковой поверхности туловища в дозе 0,2 мл гомогената ткани опухоли в 0,2 мл физиологического раствора, полученного от живых
доноров. Питание и содержание крыс осуществляется в соответствии с нормами
«Санитарных правил по устройству, оборудованию и содержанию экспериментальнобиологических клиник», утвержденных приказом МЗ СССР № 1179 от 10 октября
1983 г. Экспериментальная работа проводилась в соответствии с морально-этическими
требованиями [23, 24].
Материал отбирался после декапитации крысы под эфирным наркозом на 14–21-е
сутки от момента перевивки. При указанном объеме перевиваемого материала опухоль
возникает в 100 % случаев вне зависимости от возраста, пола и массы тела животного.
136
Средняя продолжительность жизни крысы после трансплантации ЛФС в указанной дозе
составляет 17,3 ± 3,97 дня (n = 181).
В основной серии опытов для создания воспроизводимой модели развития ЛФС,
выявления дозозависимости опухоли и влияния на нее половых факторов проведены
следующие исследования. Ткань опухоли смешивали с физиологическим раствором,
осторожно гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе и производили подсчет опухолевых клеток в единице объема в камере Горяева. Полученная взвесь, содержащая 2200,
1100, 550, 225, 150 клеток в 0,1 мл, вводили крысам-самкам, разделенным на пять групп
по 41–53 экземпляра в каждой, в подкожную клетчатку правого бока в объеме 0,1 мл.
Пяти группам крыс-самцов по 51–58 животных в каждой трансплантация производилась
аналогичным образом в дозах 1100, 550, 225, 150, 75 клеток. При введении опухолевых
клеток в дозе, превышающей 2200 у самок и 1100 у самцов, регистрируемые показатели
статистически не отличаются от данных при трансплантации более высоких доз, используемых для поддержания штамма ЛФС.
Наблюдение за развитием лимфосаркомы ведется по следующим критериям:
1) количество в группе животных, у которых сформировался опухолевый узел (срок
наблюдения — 45 дней после перевивки);
2) время появления пальпируемого опухолевого узла;
3) динамика роста узла;
4) сроки гибели подопытных животных.
Статистическая обработка полученных результатов проводится с помощью пакета
программ статистической обработки данных SPSS for Windows 13,0. Данные представлены
в виде М ± SD (среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклонение). Статистически значимым уровнем считали р < 0,05.
Результаты исследования. При трансплантации различных доз опухолевого материала отмечаются следующие показатели прививаемости ЛФС: у самцов в группе, получившей 1100 клеток, — 95 %, 550 клеток — 84 %, 225 клеток — 27 %, 150 клеток — 10 %;
у самок — 2200 клеток — 94 %, 1100 клеток — 88 %, 550 клеток — 68 %, 225 клеток — 25 %
(табл. 1). Результат трансплантации у самцов и самок коррелировал с количеством введенных опухолевых клеток (rA = 0,21; р < 0,05 и rA = 0,20; р < 0,05, соответственно).
Таблица 1
Доля животных, у которых сформировался первичный узел ЛФС*
Доля случаев успешной трансплантации — M ± SD (n)
№
Доза, клетки
Самцы
Самки
1
2
3
4
5
6
2200
1100
550
225
150
75
1
–
0,95 ± 0,033 (55)
0,84 ± 0,049 (51)
0,27 ± 0,100 (58)
0,10 ± 0,069 (52)
→ 0,00 (55)
2
0,94 ± 0,037 (50)
0,88 ± 0,075 (47)
0,68 ± 0,057 (53)
0,25 ± 0,110 (49)
→ 0,00 (41)
–
*Здесь и далее результаты различаются между собой на уровне значимости р < 0,05, в иных случаях
указывается дополнительно. 1,4–2,4 — р > 0,05.
137
Обнаружены статистически значимые различия случаев возникновения ЛФС при
снижении дозы вводимой опухолевой суспензии у самцов и самок как внутри групп,
выделенных по половому признаку, так и между собой.
Определена оптимальная доза, необходимая для проведения работ по исследованию роли тех или иных факторов, воздействующих на опухолевый рост, находящаяся
в интервале 550–225 клеток ЛФС в 0,1 мл суспензии для самцов и самок. Установлено,
что трансплантация крысам ЛФС в объеме 75 кл/0,1 мл (самцы) и 150 кл/0,1 мл (самки)
не вызывает роста опухоли (n равно 55 и 41 соответственно).
В группах самцов и самок по мере снижения дозы трансплантируемого опухолевого
материала закономерно увеличивалось время, предшествующее появлению первичного
опухолевого узла от момента перевивки. Так, у самцов в группе, получившей 1100 клеток,
оно составило 16,9 ± 1,90 сут, 550 клеток — 19,2 ± 0,57 сут; у самок, получивших
2200 клеток, — 14,2 ± 0,96 сут, 1100 клеток — 16,7 ± 0,82 сут, 550 клеток — 18,9 ± 1,06 сут
(табл. 2).
Таблица 2
Время появления первичного пальпируемого опухолевого узла после перевивки ЛФС, сут
Время — M ± SD (n)
№
Доза, клетки
Самцы
Самки
1
2
3
4
2200
1100
550
225
1
–
16,9 ± 1,90 (54)
19,2 ± 0,57 (44)
22,4 ± 2,62 (15)
2
14,2 ± 0,96 (49)
16,7 ± 0,82 (43)
18,9 ± 1,06 (37)
22,5 ± 3,42 (11)
П р и м еч а н и е. 1,3–1,4 — р > 0,05; 2,3–2,4 — р > 0,05; 1,2–2,2; 1,3–2,3; 1,4–2,4 — р > 0,05.
Наибольшее значение интервала времени выявления узла ЛФС было установлено
в группах, получивших наименьшие вызывающие рост опухоли дозы. Для самцов интервал составил 27 сут (доза 150 кл/0,1 мл), для самок — 33 сут (доза 225 кл/0,1 мл).
При снижении количества вводимых опухолевых клеток имели место тенденции
к увеличению продолжительности жизни животных после трансплантации (табл. 3).
Таблица 3
Длительность жизни животного после трансплантации клеток ЛФС в зависимости от дозы, сут
Длительность — M ± SD (n)
№
Доза, клетки
1
2
3
4
2200
1100
550
225
Самцы
1
–
28,3 ± 4,54 (54)
31,4 ± 4,59 (44)
33,6 ± 4,33 (15)
Самки
2
27,8 ± 5,72 (49)
30,1 ± 5,00 (43)
31,1 ± 5,67 (37)
34,9 ± 5,93 (11)
П р и м еч а н и е . 1,2–1,3; 1,3–1,4 — р > 0,05; 2,1–2,2; 2,2–2,3; 2,3–2,4 — р > 0,05; 1,2–2,2; 1,3–2,3;
1,4–2,4 — р > 0,05
138
ЛФС обладает прогрессивным ростом (табл. 4), при этом объем опухоли в большинстве групп самцов и самок по мере развития ЛФС статистически не различается. Отличия
отмечены между самцами (1100 и 550 кл/0,1 мл соответственно) на поздних сроках роста
опухоли (после 13-го дня).
Таблица 4
Динамика роста ЛФС (M ± SD)
Объем ЛФС — самцы, см3
Объем ЛФС — самки, см3
Сроки
роста,
сут
1100
550
225
2200
1100
550
225
1
2
3
1
2
3
4
1
1
0,5 ± 0,46
0,5 ± 0,30
0,8 ± 0,41
0,5 ± 0,34
0,5 ± 0,27
0,8 ± 0,61
1,0 ± 0,68
2
5
21,0 ± 6,78
33,5 ± 7,14
31,0±12,08
24,7 ±6,14
31,5±10,46
44,2±5,11
38,2±18,66
3
4
5
9
52,9±10,13
71,2 ± 9,56
73,1±12,55
43,4±11,26
60,4 ± 9,62
65,2 ± 6,76
70,0 ± 9,28
13
85,4 ± 9,36
123,5 ± 8,73
–
63,7 ± 9,09
66,3 ± 8,21
–
–
15
90,9 ± 9,20
135,6 ± 8,53
–
72,4 ± 9,00
–
–
–
№
П р и м еч а н и е . Самцы: 1,4–1,5 — р > 0,05; 2,4–2,5 — р > 0,05; самки: 1,4–1,5 — р > 0,05; 2,3–2,4 — р > 0,05.
При сравнении групп между собой нулевая гипотеза не может быть отвергнута на уровне значимости
р > 0,05 за исключением: самцы 1,4–2,4; 1,5–2,5 — р < 0,05.
Вместе с тем, статистически значимых половых различий по показателям «время
появления пальпируемого опухолевого узла», «сроки гибели подопытных животных»
и «динамика роста узла» при введении одинаковых доз ЛФС установить не удалось.
Обсуждение. При трансплантации различных количеств опухолевых клеток выявлены тенденции изменения характеристик прививаемости и параметров роста ЛФС как
в зависимости от дозы перевиваемого материала, так и по половому признаку.
При введении крайне низких (в десятки раз ниже обычных), ранее не использовавшихся (по данным литературы) доз материала ЛФС получен рост почти в 100 % случаев.
Дальнейшее разведение суспензии клеток для введения в дозе 550 (225) кл/животное вызывает развитие лимфосаркомы в 84 ± 4,9 % (27 ± 10,0 %) у самцов и 68 ± 5,7 % (25 ± 11,0 %)
у самок, что позволяет создать удобную модель для получения статистически значимых
результатов при изучении эффектов различных факторов на ЛФС, что крайне затруднено
при 100 % развитии опухоли.
При трансплантации клеток ЛФС в дозе 550/животное наблюдаются впервые выявленные половые различия в прививаемости опухолевого материала. У самцов на 15 %
чаще трансплантация оказывается успешной по сравнению с самками (р < 0,05). Данный
факт, на наш взгляд, можно объяснить участием женских половых гормонов. Эстрогены обладают свойством стимулировать иммунную систему и за счет этого повышать
противоопухолевый иммунитет, в противоположность андрогенам — гормонам скорее
иммуносупрессивного действия.
Введение минимальных доз, все еще вызывающих прививаемость опухоли, обусловливает отсроченный на 4–5 недель рост ЛФС. Это характеризует высокую злокачественность опухолевого клона, клетки которого даже в минимальном количестве способны
преодолевать противоопухолевую защиту организма животного. Показано, что значение
139
этой дозы у самцов ниже, чем у самок, в два раза (75 кл/0,1 мл и 150 кл/0,1 мл соответственно), что также указывает на большую резистентность женских особей.
Уменьшение количества вводимых клеток ЛФС вызывает увеличение длительности временного интервала, предшествующего регистрации опухолевого узла и в группах
самцов, и в группах самок. Это представляется закономерным ввиду необходимости
преодоления противоопухолевых барьеров меньшему числу клеток лимфосаркомы. При
этом различий между самцами и самками не отмечено.
При анализе данных по длительности жизни крыс после трансплантации ЛФС
и динамике роста опухоли установлено, что эти показатели в большинстве случаев статистически не различаются ни в зависимости от дозы прививаемого материала, ни по
половому признаку.
Таким образом, нам представляется вероятным, что ЛФС, преодолев противоопухолевую защиту организма, развивается только согласно характеристикам клона опухоли
с незначительными изменениями, вызванными индивидуальными особенностями животных. При этом половых различий не отмечено.
Однако и по длительности жизни крыс после трансплантации, и по динамике роста
ЛФС выявлена тенденция к более интенсивному развитию опухоли при снижении дозы
вводимого материала и в группах самцов (рис. 1), и в группах самок (рис. 2). Это позволило
установить статистически значимую разницу в развитии лимфосаркомы у самцов на поздних (> 13 сут) сроках наблюдения между группами, получившими по 1100 и 550 клеток
соответственно.
Возможно, меньшие, но превышающие пороговую, дозы трансплантируемого опухолевого материала вызывают качественно иные, менее выгодные, варианты иммунного
ответа, приводящие в дальнейшем к более ускоренной динамике роста ЛФС, чем большие
дозы, обусловливающие интенсивный иммунный ответ, соответственно ослабляющий
и замедляющий опухолевый рост.
Рис. 1. Динамика роста ЛФС – самцы (см3)
140
Рис. 2. Динамика роста ЛФС – самки (см3)
В заключение можно сделать следующие выводы.
Снижение дозы трансплантируемого опухолевого материала вызывает закономерное
уменьшение процента животных, у которых сформировалась ЛФС; увеличение времени,
предшествующего появлению первичного опухолевого узла; увеличение продолжительности жизни животных после трансплантации и замедляет динамику роста опухоли.
Показано, что успешность трансплантации находится в зависимости от пола животного.
При введении крысам взвеси клеток ЛФС в интервале 550–225 кл/0,1 мл отмечается
рост опухоли больше 0, но меньше 100 %, что позволяет рассматривать этот интервал как
оптимальный для исследования характеристик роста и развития ЛФС и влияния на них
различных факторов. В данном интервале доз установлены статистически значимые
половые различия.
Минимальными дозами трансплантируемого опухолевого материала являются
150 кл/0,1 мл для самцов и 225 кл/0,1 мл для самок. У крыс с данной дозой зафиксированы
единичные случаи появления пальпируемого узла опухоли на очень поздних сроках (через
4–5 недель после перевивки).
Литература
1. Мерабишвили В. М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб.,
2007. 424 с.
2. Байков В. В. Морфологическая диагностика плазмоцитарной миеломы по трепанобиопсиям (гистологические и иммуногистохимические критерии) // Арх. патол. 2007. № 2. С. 50–52.
3. Greenlee R. T., Murray T., Bolden S., Wingo P. A. Cancer statistics, 2000 // CA Cancer J. Clin. 2000.
Vol. 50. Р. 7–33.
4. Prijck B. De., Baron F., Beguin Y. e. a. Actualites therapeutiques en hematology // Rev. Med. Liege. 2007.
Vol. 62. N 5–6. P. 384–390.
5. Ernberg I. Gender Differences in Cancer // Gender Med. 2006. Vol. 3. Suppl. A. P. 35.
6. Мерабишвили В. М. Выживаемость онкологических больных. СПб., 2006. 440 с.
141
7. Варламов С. А., Дорошенко В. С., Лазарев А. Ф. Ядерный антиген Ki-67 как фактор прогноза при
почечно-клеточном раке // Онкоурология. 2008. № 2. С. 22–25.
8. Аль-Шукри А. С., Корнеев И. А., Аль-Шукри С. Х. Изучение прогностической ценности клетокэффекторов стромы переходноклеточных карцином мочевого пузыря // Там же. 2007. № 4. С. 26–30.
9. Hartmann F. H., Ramp U., Moltzahn F. R. e. a. Long-term outcome of patients with papillary renal cell
carcinoma // Eur. Urol. Suppl. 2006. Vol. 5. N 2. Р. 105.
10. Abdel-Latif M., Osman Y., Mosbah A., Shaaban A. Changing histological pattern of bladder carcinoma
in Egypt in the last 20 years: shift of squamous to transitional types // Ibid. Р. 227.
11. Обрезан А. Г., Стрельников А. А., Богданов А. Н. и др. Миеломная болезнь: трудности диагностики // Медицина: XXI век. 2007. Т. 7. № 8. С. 54–58.
12. Гельфонд Н. Е., Старкова Е. В., Шуваева О. В., Мичурин И. Е. Элементарный состав опухолевой
ткани и сыворотки крови в условиях экспериментального канцерогенеза и его коррекции // Бюл. СО РАМН.
2005. Т. 115. № 1. С. 28–32.
13. Попова Н. А. Модели экспериментальной онкологии // Соросовский образоват. журн. 2000. Т. 8.
№ 6. С. 33–38.
14. Ручковский Б. С. Роль отечественных ученых в развитии экспериментальной онкологии. Киев,
1953. 266 с.
15. Kociok N., Unfried K., Roller M., Dehnen W. DNA fingerprint analysis reveals differences in mutational
patterns in experimentally induced rat tumors, depending on the type of environmental mutagen // Cancer Genet.
Cytogenet. 1999. Vol. 111. Р. 71–76.
16. Дубина М. В. Паранеопластические изменения взаимодействия лейкоцитов и эндотелия микрососудов // Патофизиология микроциркуляции и системы гемостаза / Под ред. Н. Н. Петрищева. СПб.,
1998. С. 120–140.
17. Несина И. П., Завелевич М. П., Фильченков А. А. и др. Цитогенетические изменения в клетках
перевиваемой линии Namalwa злокачественной лимфомы человека, индуцированные ингибиторами
репликации и синтеза ДНК // Цитология и генетика. 2003. Т. 37. № 4. С. 3–9.
18. Утешев Б. С., Максимова Г. Ф., Носова Т. А., Березина Т. А. Изменение иммунодепрессивного
действия некоторых цитостатиков у мышей с лимфомой 1210 // Повреждение и регуляторные процессы
организма: Тез. докл. III всес. съезда патофизиологов. Тбилиси. 1982. 16–19 ноября. Тбилиси, 1982.
С. 329.
19. Плисс Г. Б. Онкологическая характеристика нового штамма лимфосаркомы крысы // Бюл. экспер.
биол. и мед. 1961. № 2. С. 95–99.
20. Трашков А. П., Федоров В. С. Исследование зависимости перевиваемости крысиной лимфосаркомы
Плисса от прививаемой дозы // Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Н. А. Гавришевой,
В. И. Николаева. СПб., 2007. С. 126–128.
21. Васильев Г. А., Хайцев Н. В., Лапунова С. В., Васильев А. Г. Влияние стрессорных гипоксических
воздействий разной природы на напряжение кислорода в перевиваемой крысиной лимфосаркоме // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Матер. всерос. конф. М., 1997. С. 19–20.
22. Гулиева С. А., Оруджли Р. Н., Кулиева З. М. и др. Характеристика показателей ферментативной
активности, гемостаза и микроэлементов в динамике развития злокачественной опухолевой болезни
в эксперименте // Повреждение и регуляторные процессы организма: Тез. докл. III всес. съезда патофизиологов. Тбилиси. 1982. 16–19 ноября. Тбилиси, 1982. С. 308–309.
23. Лаврова В. С., Козлов Ю. А. Влияние роста перевиваемых опухолей и аллоксанового диабета
на содержание циклических нуклеотидов в лимфоидных органах крыс // Там же. С. 317.
24. Матюшин А. И., Осняч В. С., Павлова Т. Н. Деонтология медико-биологического эксперимента.
М., 1987.
25. Report of the AVMA Panel on Euthanasia // JAVMA. 2001.Vol. 218. № 5. March 1.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.33:616-006:617-89
Т. К. Макеева1, А. А. Галкин2
МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ТРОФОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА
У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
1
Научно-исследовательский институт онкологии имени проф. Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург
Клиническая больница № 122 имени Л. Г. Соколова, Санкт-Петербург
2
Лечение рака желудка — одна из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Основным и, как правило, единственно эффективным лечебным методом является
хирургический. В последнее время в России и в мире наблюдается тенденция к повышению хирургической активности и резектабельности — заметно увеличивается число
расширенных и комбинированных операций. Все чаще оперируются больные пожилого
возраста, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, а также пациенты, тяжесть
состояния которых обусловлена осложнениями опухолевого процесса [1–3].
На первый план при этом выступают профилактика и лечение тяжелых гнойносептических осложнений. Это связано с тем, что больные раком желудка исходно имеют
значительные метаболические нарушения и, таким образом, пониженные регенераторные
резервы. Страдает белковый, жировой, углеводный, водно-электролитный обмен; имеют
место неблагоприятные изменения в иммунном статусе [3–5].
В подобной ситуации огромное значение приобретает проблема компенсации различных обменных нарушений, разработка рациональных и эффективных методов дополнительного питания. Однозначного решения всех вопросов в рассматриваемой области
до настоящего времени нет. Продолжаются споры о преимуществе того или иного вида
нутритивной поддержки и о показаниях к ее проведению [6–8], что создает определенные
трудности в выработке стандартов коррекции трофологического статуса у больных раком
желудка в процессе лечения.
Поиск оптимальных способов и приемов компенсации нарушений питания у больных раком желудка является насущной задачей современной клинической онкологии,
поскольку может самым непосредственным образом повысить качество лечебной помощи
тяжелой и многочисленной категории онкологических больных [9, 10].
Цель настоящего исследования — оценка эффективности различных методов
коррекции нарушений трофологического гомеостаза у больных раком желудка в послеоперационном периоде.
Материалы и методы исследования. Материалом настоящего исследования явились
данные о 307 больных раком желудка, которым было проведено радикальное хирургическое лечение в отделении опухолей желудочно-кишечного тракта ФГУ НИИ онкологии
им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий в период с 2001 по 2005 г. Возраст больных колебался
от 29 до 85 лет. Наиболее многочисленную группу составили пациенты старше 50 лет.
В нашем исследовании из 307 радикально оперированных больных раком
желудка у 50 человек (I группа) применяли раннее энтеральное зондовое питание,
© Т. К. Макеева, А. А. Галкин, 2009
143
у 98 — парентеральное питание (II группа), в 159 случаях (III группа) в послеоперационном периоде ограничивались применением глюкозосолевых растворов, что a priori нельзя
считать адекватной нутриционной поддержкой.
Состав групп был идентичен по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии,
а также по основным характеристикам опухоли (локализация в органе, стадия, выраженность симптомов, длительность анамнеза).
Что касается нарушений трофологического статуса в исследуемых группах,
то достоверных различий также обнаружено не было. Отмечено лишь, что в группе I чаще
наблюдалась гипопротеинемия и лимфопения, в группе II — снижение индекса массы
тела (ИМТ) (таблица)
Распределение основных видов нарушения трофологического статуса в группах
Признак
ИМТ ниже нормы
ИМТ нормальный
Группа I
(n = 50)
Абс.
%
4
7,89
22
44,74
Группа II
(n = 98)
Абс.
%
15
14,86
41
41,89
Группа III
(n = 159)
Абс
%
8
5,00
78
49,17
Итого (n = 307)
Абс
27
141
%
8,79
45,93
ИМТ выше нормы
24
47,37
42
43,24
73
45,83
139
45,28
Гипопротеинемия
Нормальный общий
белок
Лимфопения
Нормальное число
лимфоцитов
24
47,37
34
35,14
52
32,50
110
35,83
26
52,63
64
64,86
107
67,50
197
64,17
13
26,32
19
18,92
36
22,50
68
22,15
37
73,68
79
81,08
123
77,50
239
77,85
Доля обширных и травматичных реконструктивных операций в группах нутриционной поддержки (как энтеральной, так и парентеральной) составила почти на 10 %
больше, чем в III группе.
Осуществляя тот или иной метод нутритивной поддержки, мы руководствовались
общепринятыми данными: в 1 г белка содержится 4 ккал, в 1 г углеводов — 4 ккал, в 1 г
жиров — 9 ккал.
Раннее энтеральное зондовое питание (I группа 50 человек). На завершающем
этапе операции после формирования эзофагоэнтеро- или гастроэнтероанастомоза устанавливался назоинтестинальный силиконовый зонд. Уровень постановки зонда контролировался пальпаторно и визуально. При гастрэктомии или субтотальной резекции желудка
по Бильрот-II зонд помещался дистальнее межкишечного соустья по Брауну на 15–20 см.
При выполнении дистальной субтотальной резекции желудка по способу Бильрот-I или
проксимальной резекции установка дистального края производилась на 10–15 см дистальнее связки Трэйца. Проксимальный край зонда фиксировался к крылу носа.
Спустя 8–20 ч после операции начинали введение в зонд глюкозосолевых растворов
(в большинстве случаев пользовались раствором «Регидрон») со скоростью 30–50 мл/ч
в течение 12–24 ч. Затем переходили на полноценные полисубстратные сбалансированные
питательные смеси. В первые сутки вводили 500 мл «Нутризон» со средней скоростью
30–50 мл/ч, что соответствует 500 ккал, или 25 % от средней суточной потребности. Позже
постепенно увеличивали объем и скорость введения питательной смеси (одновременно
144
повышая калорийность смеси за счет использования «Нутризон-Энергия» 1,5 ккал/мл),
достигая к третьим суткам 1500–2000 мл (100–150 мл/ч); это соответствовало приблизительно 2000 ккал, что практически компенсировало энергозатраты. Инфузии проводили
до пятых–шестых суток. При хорошей переносимости питательной смеси, после восстановления перистальтики кишечника больным разрешалось пить до 200–300 мл в сутки,
а с третьих суток послеоперационного периода рекомендовали прием химически и механически щадящей пищи в малых объемах per os. Зонд извлекали после стабилизации
состояния и восстановления функции кишечника, и пациентов полностью переводили
на естественное питание.
Парентеральное питание (II группа 98 человек). Доступ к венозному руслу
осуществляли во время операции. В подавляющем большинстве случаев пользовались
катетеризацией подключичной вены, проводя ее пункцию по методу Сельдингера.
Источником углеводов служили растворы глюкозы, источником жиров — жировые
эмульсии (Липофундин), источником белка — растворы аминокислот (Аминоплазмаль),
а при наличии изменений в метаболизме — специальные (Аминоплазмаль-Гепа).
В первые сутки полностью восполнялись потери воды и электролитов, осуществлялась коррекция операционной кровопотери. За состоянием водно-электролитного баланса
следили максимум каждые 8 ч. Со вторых суток начинали программу нутриционной поддержки по схеме, подробно изложенной в Методических рекомендациях Министерства
здравоохранения и социального развития РФ от 29 августа 2006 г. № 4630 «Парентеральное
питание в интенсивной терапии и хирургии» под редакцией А. В. Бутурова, Т. С. Поповой
и др. Таким образом, пациент получал необходимые калории из расчета 35–40 на 1 кг массы
тела в сутки: белок аминокислот (1–2 г/кг), жировые эмульсии и растворы глюкозы из расчета 50 % на 50 % (по калоражу). Программу продолжали до пятых–шестых суток. После
восстановления перистальтики разрешали пить по 100–200 мл небольшими порциями.
С пятых суток пациенты постепенно переходили к питанию через рот. Прием пищи без
ограничений — с седьмых суток.
Стандартная инфузионная терапия (III группа 159 человек). Проводилась
парентеральная инфузионная терапия глюкозосолевыми растворами (5 %-ный раствор
глюкозы, 0,9 %-ный раствор натрия хлорида), дополнительно вводились растворы ионов,
витамины. С учетом массы тела и суточных потерь жидкости с первых суток послеоперационного периода больные получали 2000 мл/сут. Восполнение жидкости осуществлялось
до пятых–седьмых суток со дня операции. После восстановления перистальтики больным
разрешали пить в объеме 100–200 мл. С пятых суток послеоперационного периода пациентов постепенно переводили на питание через рот. С десятых суток больные питались
без ограничений.
Больным всех групп в послеоперационном периоде проводили стандартное мониторирование основных параметров жизнеобеспечения организма, контроль лабораторных
показателей и, при необходимости, специальные исследования (рентгенографию, ультразвуковое исследование и т. п.).
Тщательно следили за моторной функцией кишечника. Сроком разрешения послеоперационного пареза кишечника считалось первое самостоятельное отхождение газов
или стула без применения противопаретической терапии.
Результаты и их обсуждение. Динамика антропометрических показателей в послеоперационном периоде показала следующее. В группе I наблюдалось снижение индекса
массы тела до третьих суток послеоперационного периода, а затем медленное его увели-
145
чение до конца наблюдения. К четырнадцатым суткам ИМТ (23,30 ± 1,08 кг/м²) достигал
величины первых суток после операции (рис. 1) (23,27 ± 0,97 кг/м²), статистической
достоверности не выявлено (p > 0,05).
В группах II и III снижение массы тела продолжалось на протяжении всего послеоперационного периода, и лишь к концу периода наблюдения отмечалась тенденция
к стабилизации. К четырнадцатым суткам наблюдения среднее значение ИМТ в группах
с парентеральным питанием и стандартной терапией был достоверно ниже его величины
в первые сутки (p < 0,05).
Окружность мышц плеча (ОМП), значение которой также исследовали как основной
антропометрический показатель, в послеоперационном периоде практически не менялась.
Видимо, это связано с отсутствием у пациентов выраженных изменений трофологического
статуса, когда характерно резкое уменьшение мышечной массы, что косвенно отражает
значение ОМП.
Наиболее низкий исходный уровень общего белка плазмы имел место в группах
I и II и составил 65,48 ± 1,82 г/л и 66,77 ± 1,67 г/л, а в сравнении с группой III (67,67 ±
1,01 г/л) данные имели статистически значимые различия (p < 0,05). Для всех групп было
характерно резкое снижение уровня общего белка в первые сутки после хирургического
вмешательства (рис. 2). Причем изменений его концентрации не происходило до пятых
суток в группах II и III. После операции в группах больных наблюдались следующие
цифры снижения концентрации общего белка плазмы: в группе I — на 13,94 ± 3,75 г/л,
в группе II — на 15,20 ± 2,12 г/л, в группе III — на 12,01 ± 1,25 г/л.
У больных, получавших парентеральное питание, общий белок был достоверно ниже в первые сутки после операции (p < 0,05). В дальнейшем во всех группах
отмечался рост концентрации общего белка плазмы до десятых суток. Интенсивность этого
процесса в группах была неодинаковой. В группе III наибольшее увеличение отмечено
к пятым и седьмым суткам, что, видимо, связано с уменьшением инфузионной терапии
и переходом на естественное питание. С десятых по четырнадцатые сутки наблюдалось
Рис. 1. Динамика изменений индекса массы тела после операции
146
Рис. 2. Динамика содержания общего белка плазмы при разных видах нутриционной поддержки
снижение уровня общего белка плазмы на 2,79 ± 1,07 г/л, тогда как в группе II в этот период
концентрация практически не менялась. У пациентов, получавших раннее энтеральное
питание, уровень общего белка плазмы прогрессивно увеличивается с третьих суток после
операции до конца периода наблюдения — на 12,69 ± 1,41 г/л, что достоверно выше, чем
в других группах (p < 0,01).
Динамика изменений концентрации альбумина плазмы в целом была идентичной. Отмечалось ее снижение в группе энтерального питания с первых по третьи сутки.
В группах II и III констатировано нарастание альбумина плазмы до десятых суток, а затем
значительное снижение к четырнадцатым суткам послеоперационного периода. В группе
III к четырнадцатым суткам наблюдался достоверно наиболее низкий уровень альбумина
плазмы в сравнении с его концентрацией на протяжении всего предыдущего периода
(p < 0,05).
В первые сутки после операции во всех группах имело место снижение числа
лимфоцитов приблизительно на 40 %. Статистической достоверности не отмечено,
хотя в группе энтерального питания его уровень был несколько выше. В дальнейшем во всех группах наблюдался рост числа лимфоцитов в периферической крови
до седьмых суток, причем каждое последующее измерение достоверно отличалось
от предыдущего (p < 0,05). К десятым суткам (2,05 ± 0,38х10³ клеток) при сравнении
с седьмыми сутками (2,10 ± 0,36х10³ клеток) в группе I увеличения числа лимфоцитов
не отмечено (p > 0,05). К четырнадцатым суткам в этой группе количество лимфоци-
147
тов несколько увеличилось (2,12 ± 0,32⋅10³ клеток), но статистической достоверности
не наблюдалось. В группе больных, получавших нутриционную поддержку в виде
парентерального питания, с десятых суток отмечено снижение числа лимфоцитов
в периферической крови (p < 0,05). В группе III абсолютное число лимфоцитов уменьшилось в период с десятых (2,63 ± 0,44⋅10³ клеток) по четырнадцатые (2,33 ± 0,37⋅10³
клеток) сутки (p < 0,05).
Следует отметить, что раннее энтеральное питание обладает неоспоримым
преимуществом — оно физиологично. У больных появляется чувство голода, исчезает
страх перед приемом пищи. Полноценное питание энтероцитов улучшает моторную
функцию кишечника и является хорошей профилактикой пареза. В группе I парез длился
3,21 ± 0,52 дня, в группе II — 5,74 ± 0,45 дня, в группе III — 5,03 ± 0,20 дня (p < 0,05).
Отсутствие голодания, полноценное снабжение энтероцитов, происходящее при питании
через тонкую кишку, приводит к более быстрому восстановлению функции желудочнокишечного тракта.
В настоящий момент большое внимание уделяется так называемому раннему
энтеральному питанию. При начале введения питательных смесей в тонкую кишку
непосредственно в первые часы после хирургического вмешательства можно говорить
о раннем ее начале. Еще одним отличительным моментом данного способа является то,
что энтеральное питание в послеоперационном периоде начинается до восстановления
адекватной перистальтики. Наибольшее число исследований посвящено сравнению
эффективности парентерального, энтерального питания и стандартной послеоперационной терапии.
Как правило, поступление питательных веществ при этом виде послеоперационного
ведения не покрывает полностью потерь организма. Неадекватное восполнение энергозатрат при стандартной терапии приводит к уменьшению висцерального и соматического
пула белка. Однако данный вид поддержки используется повсеместно после хирургических вмешательств.
В отечественных исследованиях последнего времени, посвященных нутриционной
поддержке при разных патологических состояниях, сопровождающихся нарушениями
трофологического статуса, сообщается о преимуществах энтерального питания над
парентеральным и стандартным. При введении питательных веществ в тонкую кишку
наблюдается более быстрое восстановление показателей трофологического статуса, уменьшается число гнойных осложнений, усиливаются репаративные процессы. Кроме того,
отмечается, что энтеральное питание благоприятно сказывается на состоянии желудочнокишечного тракта, особенно при необходимости длительно проводить искусственное
питание, в том числе и при хирургическом лечении рака желудка. Подчеркивается также
низкая стоимость этого вида терапии в сравнении с парентеральным питанием. Однако
не все исследования однозначно называют энтеральное питание максимально выгодным
для больного. Существуют и противоречивые результаты, свидетельствующие о том, что
энтеральная нутрицинная поддержка сравнима с парентеральной.
Наше исследование в свою очередь подтвердило, что проведение раннего энтерального зондового питания является более предпочтительным в послеоперационном периоде
у больных раком желудка. При этом виде нутриционной поддержки происходит более
быстрое восстановление показателей трофологического статуса. Питание через тонкую
кишку значимо сокращает длительность пареза желудочно-кишечного тракта.
148
Литература
1. Афанасьева А. Н., Евтушенко В. А. Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных раком
желудка в раннем послеоперационном периоде // Анест. и реаниматол. 2004. № 2. С. 47–49.
2. Давыдов М. И., Тер-Ованесов М. Д., Абдихакимов А. Н. и др. Рак желудка: предоперационное
обследование и актуальные аспекты стадирования // Практическая онкология: Избранные лекции. СПб.,
2004. С. 443–456.
3. Злокачественные новообразования в России в 2005 году / Под ред. В. И. Чисова, В. В. Старинского,
Г. В. Петровой. М., 2006.
4. Костюченко А. Л., Гуревич К. Я., Лыткин М. И. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений: Руководство для врачей. СПб., 2000. 575 с.
5. Луфт В. М., Костюченко А. Л., Лейдерман И. Н. Руководство по клиническому питанию в интенсивной медицине. СПб.; Екатеринбург, 2003. 310 с.
6. Попова Т. С., Шестопалов А. Е., Тамазашвили Т. Ш. и др. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М., 2002. 320 с.
7. Еркулева Ю. В. Преимущества и недостатки раннего энтерального питания // Вестн. инт. терапии.
2005. № 3. С. 68–73.
8. Braunschweig C. L., Levy P., Sheean P. M. Enteral compared with parenteral nutrition: a meta-analysis // Amer. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74. P. 534–542.
9. Gabor S., Renner H., Matzi V. e. a. Early enteral feeding compared with parenteral nutrition after oesophageal or oesophagogastric resection and reconstruction // Br. J. Nutr. 2005. Vol. 93 N 4. P. 509–510.
10. Murphy P. M., Blackshaw G. R., Paris H. J. e. a. Prospective evaluation of nutritional status related to
body mass indices and outcomes after modified D2 gastrectomy for carcinoma // Clin. Nutr. 2004. Vol. 23. N 4.
P. 477–483.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616.24:616-006:617-089
А. В. Черных
СОВРЕМЕННЫЕ ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО
РАКА ЛЕГКОГО
Областная клиническая больница, Липецк
Актуальность проблемы рака легкого связана с ростом заболеваемости, высокой
смертностью и неудовлетворительными результатами лечения. Рак легкого занимает
первое место в структуре онкологической заболеваемости мужчин России, он же остается
лидером среди причин смертности от злокачественных опухолей [1, 2].
Морфологически рак легкого неоднороден. Преобладающим гистологическим типом
(до 80 % случаев) является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который включает
плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак. Мелкоклеточный рак легкого в силу
биологических особенностей течения и иных подходов к лечебной тактике выделяется
в отдельную группу [3, 4].
Материалы и методы исследования. Клинико-биологические особенности НМРЛ
(разнообразие гистологических форм, выраженная способность к распространению как
лимфогенным, так и гематогенным путем) позволяют добиться успеха в лечении этого заболевания только тогда, когда опухолевый процесс не вышел за пределы пораженного органа
и ближайших зон регионарного метастазирования. Естественно ожидать благоприятных
результатов лечения при выявлении опухоли на ранних стадиях. К сожалению, более 75 %
больных раком легкого поступают на лечение с распространенными формами заболевания,
что ставит перед клиницистами проблему выбора лечебного алгоритма [2, 3].
Наиболее эффективным среди существующих методов лечения НМРЛ (операция,
лучевая терапия, химиотерапия) является хирургический. Однако его результаты нельзя
считать удовлетворительными, так как 5-летняя выживаемость после радикального
хирургического лечения колеблется в пределах 30 % и не имеет заметной тенденции
к повышению.
Нами проведена сравнительная оценка непосредственных результатов хирургического лечения НМРЛ у 300 оперированных. 150 пациентам в этой группе была выполнена операция (пневмонэктомия, лоб- и билобэктомия) без системной медиастинальной
билатеральной лимфодиссекции — в дальнейшем именуемые как «типичные» операции.
150 пациентам в рамках программы хирургического лечения рака легкого выполнялась
системная медиастинальная билатеральная лимфодиссекция по принципиальным соображениям — в дальнейшем именуемые как «расширенные» операции. Мужчин было
281 (93,7 %), женщин — 19 (6,3 %). Возраст пациентов варьировал от 31 года до 78 лет.
Большинство больных (40,3 %) были старше 50 лет, старше 60 — 33,7 %. В возрасте 70 лет
оперированы 2,7 %.
Сравнение проводилось в группах пациентов с одинаковой распространенностью
опухоли, соответствующей критериям Т, N и М. В группе «расширенных» операций боль© А. В. Черных, 2009
150
ные I стадией составили 10 (7 %), II стадией — 60 (40 %) и IIIА — 80 (53 %), в группе
«типичных» операций — 45 (30 %), 43 (29 %) и 62 (41 %) соответственно.
Центральный рак и периферический рак были установлены в 205 (68,3 %) и 95
(31,7 %) наблюдениях соответственно. Центральный рак встречался чаще в группе «расширенных» оперативных вмешательств, чем в группе «типичных» (37,0 и 31,3 % соответственно). Аналогичная картина была выявлена при периферическом раке (13,0 и 18,7 %
соответственно). При I стадии частота центрального и периферического рака составила 9
(19,1 %) и 38 (80,9 %), при II стадии — 44 (43,6 %) и 57 (52,4 %), а при стадии IIIA у 152
(100 %), т. е. у всех больных, отмечался центральный рак.
Из общего числа операций на долю пневмонэктомий приходилось 146 (48,7 %), лоби билобэктомий — 154 (57,3 %). При I стадии это соотношение было 9 (16,7 %) против 45
(83,3 %), при II стадии — 49 (41,2 %) против 70 (58,8 %) и при IIIA стадии — 88 (69,3 %)
против 39 (31,0 %) соответственно. Из выполненных пневмонэктомий 93 (31,0 %) были
расширенными, 53 (17,7 %) — типичными. Среди лобэктомий 57 (19,0 %) выполнены
в расширенном объеме, 97 (32,3 %) явились типичными.
Важнейшее значение при выборе метода лечения НМРЛ имеет степень распространенности опухолевого процесса: размеры первичной опухоли, наличие метастазов,
поражение соседних органов. Только четкое представление о стадии НМРЛ позволяет
определить лечебную тактику и улучшить прогноз заболевания. По нашему мнению,
наиболее удобными для стадирования являются классификация TNM и классификация,
одобренная Американским комитетом по раку (AJCC) и Международным противораковым
союзом (UICC) в 1997 г. (табл. 1). Стадирование является одним из важнейших инструментов унификации лечебной тактики и объективной оценки результатов лечения рака
легкого [1, 2, 5].
Развитие диагностических исследований, накопление клинического материала
и появление новых методов лечения ведут к пересмотру устоявшихся представлений
о стадировании рака легкого. Так, группа больных НМРЛ стадии T3N0M0 перешла из IIIA
в стадию IIВ. По нашему мнению, дальнейшего уточнения требует группировка по IIIА
и IIIВ стадиям. Это связано в первую очередь с недостаточно четким определением поражения лимфоузлов (символ N2). Анализ результатов лечения рака легкого Tl–2N2 позволяет
выделить 2 группы больных: 1) с поражением 1–2 лимфоузлов без прорастания капсулы
и 2) с метастатическим поражением более 2 лимфоузлов (bulky N2) или массивным прорастании капсулы лимфоузла при одиночном поражении. Представляется оправданным
и разделение стадии IIIB на 2 группы: 1) T4N0–1
Таблица 1
(вовлечение карины, позвоночника, правого предСопоставление классификации TNM
сердия и др.) и 2) T4N0–1 (вовлечение легочной
и классификации Американского
артерии, аорты, диффузное вовлечение средостекомитета по раку (AJCC) и Междуния), T4N2, Tl–4N3. Предлагаемое деление диктународного противоракового союза
(UICC)
ется различием терапевтических подходов [6–9].
Результаты и их обсуждение. Несмотря
N0
N1
N2
N3
М1
на более чем полувековую историю разработки
Т1
IA
НА IIIА IIIВ IV
лечебной тактики при НМРЛ, многие принципиальТ2
IB
IIВ IIIА IIIВ IV
ные вопросы хирургического лечения и сегодня треТЗ
IIВ IIА IIIА IIIВ IV
буют обсуждения и уточнения. Так, до сих пор нет
Т4 IIIВ IIIВ IIIВ IIIВ IV
единого мнения об объеме вмешательства на легком
М1
IV
IV
IV
IV
и регионарных лимфатических коллекторах.
151
Спорным остается вопрос о профилактической медиастинальной лимфаденэктомии
как о «золотом стандарте» при всех стадиях НМРЛ. Подлежат дальнейшему изучению
вопросы о правомерности экономных и видеоторакоскопических операций при ранних
стадиях рака легкого. Крайне важными проблемами остаются целесообразность и пределы
расширенных и комбинированных операций при местнораспространенном раке легкого
с выходом процесса за пределы органа и поражением лимфоузлов зоны N3. До настоящего
времени нет единой точки зрения в отношении оправданности дополнения хирургического
вмешательства облучением или химиотерапией, во всяком случае, пока не в полной мере
оправдались надежды, возлагавшиеся на различные схемы комбинированной и комплексной терапии данного заболевания [2–4, 10, 11].
Поскольку онкологическая «адекватность» операции при НМРЛ во многом зависит
от суммы прогностических факторов, которые в первую очередь определяют риск регионарного метастазирования, решающее значение в индивидуализации лечебного алгоритма
придается пред- и интраоперационному стадированию. Предоперационная оценка первичной опухоли (символ Т) основывается, как правило, на данных рентгенологического
и эндоскопического исследований. На сегодняшний день общепринятым стандартом для
определения стадии заболевания является компьютерная томография (КТ) грудной клетки.
Адекватная оценка медиастинального распространения опухоли требует применения контрастирования. Магниторезонансная томография (МРТ) повышает точность диагностики
местного распространения опухоли. Однако специфичность рентгенологических методов,
в том числе и КТ грудной клетки, при выявлении метастазов в лимфоузлы средостения
(символ N) остается низкой. Именно это обстоятельство диктует необходимость применения хирургических методов диагностики метастатического поражения регионарных
лимфоузлов.
В течение многих лет стандартной процедурой для оценки состояния средостенных
лимфоузлов являлась шейная медиастиноскопия. Это исследование рекомендуется при
наличии рентгенологически увеличенных (более 1 см) паратрахеальных лимфоузлов
[4, 6, 8, 10, 12, 13]. По нашим данным, более эффективной и менее опасной процедурой
для выявления регионарного лимфогенного метастазирования является видеоторакоскопия.
В целом, несмотря на значительное повышение информативности дооперационной
диагностики местного и регионарного распространения опухолевого процесса, а также
отработку и оптимизацию диагностического алгоритма, окончательное заключение
об истинной распространенности процесса и, следовательно, о возможности выполнения
радикального вмешательства можно получить лишь при интраоперационной ревизии
и срочном гистологическом исследовании. Операционные находки и результаты морфологического исследования являются решающими в определении стадии заболевания.
Только точная стратификация исходного материала позволит дать оценку существующим методам лечения. Разработка последних при НМРЛ наталкивается на объективные
трудности. Многие разногласия по принципиальным вопросам обусловлены зачастую
различиями в агрессивности хирургического подхода. Сторонники уменьшения объема
вмешательства считают возможным определять индивидуальные схемы лимфаденэктомии,
ориентируясь на частоту метастазирования и его маршруты, размеры опухоли, форму
роста, степень дифференцировки и топографию лимфоузлов [4, 14–17]. Среди контраргументов сторонников агрессивного подхода следует отметить невозможность точной
интраоперационной идентификации микрометастазов в лимфоузлах, наличие оккультных
152
и «прыгающих» метастазов, субъективность и высокую частоту ошибок при пальпаторной
и визуальной ревизии [1–3, 9, 11, 12, 18]. Все вышеперечисленное приводит к тому, что
решение задач, стоящих перед хирургами при лечении НМРЛ, идет разными путями. Они
нередко определяются не только клинико-биологическими факторами и общебиологическими характеристиками опухоли, но и идеологией каждой клиники.
Мы полагаем, что даже с учетом определенных этических проблем только крупномасштабные проспективные рандомизированные исследования при тщательной стратификации смогут решить существующие проблемы лечения НМРЛ и унифицировать тем
самым лечебные подходы при этом грозном заболевании [19–23].
TXN0M0
Наличие опухолевых клеток в мокроте или в промывных водах из бронхов в отсутствие эндоскопически или рентгенологически выявленной первичной опухоли требует
регулярного эндоскопического (в том числе флюоресцентной бронхоскопии) и рентгенологического (в том числе спиральной КТ грудной клетки) контроля не реже 1 раза
в 6 месяцев. В дальнейшем лечебная тактика определяется в соответствии с установленной
стадией опухолевого процесса.
Стадия 0 (TisN0M0)
При неинвазивной карциноме легкого наряду с хирургическим вмешательством
допустимы внутриполостная лучевая терапия (брахитерапия), фотодинамическая терапия,
лазерная деструкция, криотерапия и электрокоагуляция. Щадящий характер этих методов,
исключающий повреждение окружающих тканей, особенно важен при лечении пациентов
преклонного возраста с сопутствующей патологией. Сокращение объема удаляемых тканей
оправдывается также тем обстоятельством, что у больных с карциномой in situ повышен
риск второй опухоли легкого. В клинической практике стандартом является минимальная
анатомическая резекция легкого (сегментэктомия).
Стадии IA–IB (T1–2N0M0)
Длительное время в литературе обсуждается вопрос о влиянии объема операции
на отдаленные результаты хирургического лечения рака НМРЛ. За период с 1995 по 2006 г.
число больных I стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных» и «типичных»
операций, составило 10 и 45 соответственно.
При анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие
данные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 99,0,
80,0 и 80,0 % против 90,1, 28,9 и 19 % после «типичных» соответственно (табл. 2, рис. 1).
Таблица 2
Результаты хирургического лечения НМРЛ I стадии в зависимости
от объема оперативного вмешательства
Объем операции
Расширенные (n = 10)
Типичные (n = 45)
Кумулятивная выживаемость, %
1 год
3 года
5 лет
99,0
80,0
80,0
90,1
28,9
19
Медиана выживаемости
3927 дней (127 мес.)
986 дней (32 мес.)
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении
отдаленных результатов хирургического лечения в группе пациентов, которым выполнены
«расширенные» операции (p = 0,03, log rank test).
153
Рис. 1. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при I стадии НМРЛ
Результаты свидетельствуют о том, что при I стадии НМРЛ оперативные вмешательства, выполняемые в «расширенном» объеме, т. е. обязательным этапом которых является
систематическая медиастинальная лимфодиссекция, достоверно улучшают 3- и 5-летнюю
выживаемость больных соответственно с 28,9 и 19 % до 80,0 и 80,0 % в сравнении с «типичными» операциями, не сопровождающимися удалением клетчатки и лимфатических узлов
средостения (p = 0,03, log rank test).
С учетом того факта, что основным фактором прогноза является распространенность опухолевого процесса, более тонкий анализ между двумя объемами оперативных
вмешательств проводился нами в пределах групп пациентов с равнозначной локорегионарной распространенностью процесса, т. е. в пределах равнозначных символов
стадирования — T, N и М.
Дальнейший анализ показал, что гистологическая структура опухоли не влияет
на результаты лечения в сравниваемых группах. Как при аденогенном, так и при плоскоклеточном раке, несмотря на то что «расширенные» операции показали тенденцию к улучшению результатов, статистической достоверности не получено (p > 0,05, log rank test).
Мы считаем, что более частое локо-регионарное рецидивирование, которое после
«типичных» операций при I стадии НМРЛ достоверно, в 2,5 раза доминирует над местными
проявлениями болезни после «расширенных» операций, является обоснованием полученных результатов. Тем более что метастазирование в лимфатические узлы средостения,
удаление которых не входит в объем «типичных» операций в сравнении с «расширенными»
операциями, составляет 22,2 против 10 % соответственно (p < 0,05).
Стадии IIA-IIB (T1–2N1M0, T3N0M0)
Количество больных II стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных»
и «типичных» операций, составило 60 и 43 соответственно. При анализе результатов
154
лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя
выживаемость после «расширенных» операций составила 99,9, 80,3 и 70 % против 90,1,
60 и 19 % после «типичных» соответственно (табл. 3).
Таблица 3
Результаты хирургического лечения НМРЛ II стадии в зависимости
от объема оперативного вмешательства
Объем операции
Расширенные (n = 60)
Типичные (n = 43)
Кумулятивная выживаемость, %
1 год
3 года
5 лет
99,9
80,3
70
90,1
60
19
Медиана выживаемости
2149 дней (70 мес.)
1881 день (62 мес.)
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сопоставляемых объемах
оперативных вмешательств приведен на рис. 2. Полученные данные свидетельствуют
о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе
пациентов, которым выполнены операции, сопровождающиеся систематической медиастинальной лимфодиссекцией (p = 0,03, log rank test).
Нужно отметить, что полученные результаты достигнуты за счет пациентов, больных IIB стадией (T2N1M0 и T3N0M0), так как пациенты, имеющие IIA стадию, составили
лишь 10 % из общего числа наблюдений больных со II стадией в общем.
При сравнении результатов лечения в стадии IIA никаких достоверных различий
в сравниваемых группах (в зависимости от гистологической структуры опухоли, клиникоморфологической формы, локализации и типа выполненной операции) получено не было.
Данный факт мы прежде всего связываем с очень малым числом наблюдений в рассматриваемой группе, которое составило 11 человек.
Статистический анализ продолжительности жизни пациентов, оперированных
по поводу НМРЛ, в зависимости от объема выполненной операции показал следующие
Рис. 2. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при II стадии НМРЛ
155
результаты: 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила
80,3 и 70 %, после «типичных» операций те же сроки прожили 60 и 19 % соответственно.
Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов
в группе пациентов, оперативное вмешательство у которых сопровождалось систематической ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией (p = 0,03, log rank test). Нужно
отметить, что основную массу в анализируемой группе составили пациенты со стадией
IIB (T2N1M0 и T3N0M0), тогда как на долю пациентов с распространенностью T1N1M0
(IIA стадия) пришлось лишь 10 % от общего числа больных со стадией II.
Сравнительный анализ влияния объема операции на отдаленные результаты в зависимости от клинико-морфологической формы опухоли не выявил достоверных различий
ни при центральном, ни при периферическом раке (p > 0,05, log rank test).
При «типичных» операциях оценить вовлеченность в опухолевый процесс лимфатических коллекторов средостения не представляется возможным ввиду того, что не производится их удаления. Таким образом, отсутствие достоверных различий в группе больных
с распространенностью опухоли T1–2N1M0 мы прежде всего связываем с некорректным
стадированием пациентов, получивших хирургическое лечение в стандартном объеме.
Необходимо отметить, что при II стадии общее число локо-регионарных рецидивов после «типичных» операций в 3 раза превышало их количество после операций
с систематической медиастинальной лимфодиссекцией (27,8 против 8,3 % соответственно, p < 0,05). Так, после «типичных» и «расширенных» операций они составили:
рецидив в культе бронха — 9,3 против 0 % (p < 0,05), метастазы в лимфатические узлы
средостения — 13,9 против 6,6 % (p < 0,05) и метастазы в надключичные лимфатические
узлы — 4,6 против 1,7 % (p < 0,05).
Стадия IIIA (T1N2M0, T3N1–2М0)
Количество больных IIIA стадией НМРЛ, оперированных в объеме «расширенных»
и «типичных» операций, составило 80 и 62 соответственно. При анализе результатов
лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя
выживаемость после «расширенных» операций — 95,9; 71 и 50 % против 81, 10 и 5 %
после «типичных» операций соответственно (табл. 4). Медиана выживаемости после
«расширенных» операций — 965 дней (23 месяца) против 432 дней (14 месяцев) после
«типичных».
Таблица 4
Результаты хирургического лечения НМРЛ IIIА стадии в зависимости от объема оперативного
вмешательства
Объем операции
Расширенные (n = 80)
Типичные (n = 62)
Кумулятивная выживаемость, %
1 год
3 года
5 лет
95,9
71
50
81
10
5
Медиана выживаемости
965 дней (32 мес.)
432 дня (14 мес.)
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах
оперативных вмешательств приведен на рис. 3. Полученные данные свидетельствуют
о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе
пациентов, которым выполнены операции, сопровождающиеся расширенной лимфодиссекцией средостения (p = 0,03, log rank test).
156
Рис. 3. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при IIIА стадии НМРЛ
Количество больных с распространенностью процесса T1–2N2M0, оперированных
в объеме «расширенных» и «типичных» пневмонэктомий, составило 17 и 22 соответственно. При анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие данные: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» пневмонэктомий
составила 95,9; 62,3 и 42,1 против 86, 11 и 0,7 % после «типичных» соответственно (табл. 5).
Медиана выживаемости составила после «расширенных» операций 974 дня (32 месяца)
против 468 дней (15 месяцев) после типичных.
Таблица 5
Результаты хирургического лечения НМРЛ IIIА стадии с распространенностью T1-N2M0
после пневмонэктомии
Кумулятивная выживаемость, %
Объем операции
Расширенные (n = 17)
Типичные (n = 22)
Медиана выживаемости
1 год
3 года
5 лет
95,9
86
62,3
11
42,1
0,7
974 дня (32 мес.)
468 дней (15 мес.)
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах
оперативных вмешательств приведен на рис. 4. Полученные данные свидетельствуют
о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе
пациентов, которым выполнены пневмонэктомии, сопровождающиеся систематической
медиастинальной лимфодиссекцией (p = 0,03, log rank test).
157
Рис. 4. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при НМРЛ IIIА стадии
с распространенностью T1–2N2M0 после пневмонэктомии
Количество больных с распространенностью процесса T3N1–2M0, оперированных
в объеме «расширенных» и «типичных» пневмонэктомий, составило 63 и 40 соответственно.
При анализе результатов лечения вышеуказанных групп нами получены следующие результаты: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» пневмонэктомий составила 95,9;
78 и 58 % против 86, 28 и 5 % после «типичных» пневмонэктомий соответственно (табл. 6).
Медиана составила 960 дней (32 месяца) и 477 дней (16 месяцев) соответственно.
Таблица 6
Результаты хирургического лечения НМРЛ IIIА стадии с распространенностью T3N1–2M0
после пневмонэктомии
Объем операции
Расширенные (n = 63)
Типичные (n = 40)
Кумулятивная выживаемость, %
1 год
3 года
5 лет
95,9
78
58
86
28
5
Медиана
выживаемости
960 дней (32 мес.)
477 дней (16 мес.)
Сравнительный анализ двух кривых выживаемости при сравниваемых объемах
оперативных вмешательств приведен на рис. 5. Полученные данные свидетельствуют
о достоверном улучшении отдаленных результатов хирургического лечения в группе
пациентов, которым выполнены пневмонэктомии, сопровождающиеся систематической
медиастинальной лимфодиссекцией (p = 0,03, log rank test).
Лоб- и билобэктомии с расширенной лимфодиссекцией выполнены 57 больным
с распространенностью процесса T1–2N2M0, типичному объему подверглись 97 пациентов. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 95,9; 82,
70 % против 90,1, 30 и 0,9 % после «типичных» соответственно, медианы выживаемости
1704 дня (57 месяцев) и 534 дня (18 месяцев) соответственно (табл. 7).
158
Рис. 5. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема операции при НМРЛ IIIА стадии
с распространенностью T3N1–2M0 после пневмонэктомии
Таблица 7
Результаты хирургического лечения НМРЛ IIIА стадии с распространенностью T1–2N2M0 после
лоб- и билобэктомии в зависимости от объема операции
Кумулятивная выживаемость, %
Объем операции
Расширенные (n = 57)
Типичные (n = 97)
Медиана выживаемости
1 год
3 года
5 лет
90,9
90,1
82
30
70
0,9
1704 дня (57 мес.)
534 дня (18 мес.)
Полученные данные свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов в группе «расширенных» операций (p < 0,05, log rank test) (рис. 6).
Таким образом, проанализировано 80 пациентов, получивших радикальное хирургическое лечение в объеме «расширенных» и 62 — в объеме «типичных» операций
по поводу НМРЛ IIIA стадии. Полученные результаты при сравнении двух объемов оперативных вмешательств позволяют утверждать, что систематическая медиастинальная
лимфодиссекция дает возможность добиться достоверно лучших отдаленных результатов.
3- и 5-летняя выживаемость после «расширенных» операций составила 71 и 50 % против
10 и 5 % после «типичных» (p < 0,05, log rank test). Медиана выживаемости — 965 дней
(32 месяца) и 32 дня (14 месяцев) соответственно.
Нужно отметить, что IIIA стадия НМРЛ объединяет больных с разными особенностями первичной опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов 1-го
порядка (внутрилегочные), 2-го порядка (корня легкого) и 3-го (ипсилатеральные медиастинальные) порядка. Учитывая данный факт, мы провели сравнительную оценку влияния
объема операции на отдаленные результаты, подразделив пациентов на две группы: с распространенностью процесса T1–2N2M0 и T3N1–2M0.
159
Рис. 6. Кумулятивная выживаемость при НМРЛ IIIА с распространенностью T1–2N2M0
в зависимости от объема операции после лоб- и билобэктомии
Группа пациентов с распространенностью T1–2N2M0, обязательным объемом которой
явилось выполнение систематической медиастинальной лимфодиссекции, показала достоверно
лучшие 3- и 5-летние результаты продолжительности жизни в сравнении с операциями, в объем
которых удаление клетчатки с лимфатическими узлами средостения не входило (62,3 и 42,1 %
против 11 и 0,7 % соответственно, p = 0,03, log rank test). При распространенности же процесса
T3N1–2M0 аналогичные сроки прожили 78 и 58 % после «расширенных» против 28 и 5 % после
«типичных» операций соответственно, что достоверно свидетельствует о повышении продолжительности жизни пациентов (p = 0,03, log rank test). Так как T3 соответствует врастанию
опухоли в соседние структуры и органы, можно сделать вывод, что при наличии метастазов
в лимфатические узлы корня легкого и средостения значение фактора Т может являться прогностическим и неблагоприятным по мере его увеличения от T1–2 до Т3.
При распространении опухоли T1–2N2M0 ее гистологическая структура также
не влияла на результаты лечения.
Важно отметить, что первопричиной полученных результатов мы считаем снижение
локо-регионарных рецидивов у пациентов, которым выполнялась систематическая медиастинальная лимфодиссекция, частота которых в общем составила 7,5 %. После стандартных операций они наблюдались более чем в 3 раза чаще и составили 24,2 % (p < 0,05).
В частности, возврат болезни в виде метастазов в лимфатические узлы средостения
в группе «расширенных» и «типичных» операций составил 3,7 и 11,3 % соответственно
(p < 0,05). Различия сохранялись также и в отношении метастазирования в надключичные
лимфатические узлы: 2,5 против 4,8 % и рецидивов в культе бронха 1,2 против 8,1 % после
«расширенных» и «типичных» операций соответственно (p < 0,05).
Стадия ШВ (Т4N любой М0, Т любой N3М0)
Тактика лечения больных НМРЛ ШВ стадии предполагает проведение химиотерапии или паллиативной лучевой терапии либо сочетание этих методов. Комбинированное
160
лечение достоверно увеличивает 2-летнюю выживаемость на 4–6 %. При наличии плеврального выпота целесообразно введение в плевральную полость цитостатиков, проведение органоплазменного плевродеза, склерозирующей терапии. Нередко в процессе
химиолучевой терапии отмечается выраженная регрессия опухоли, что при хорошем
общем состоянии больного дает возможность предпринять попытку хирургического
вмешательства.
В ряде случаев (N3, врастание в верхнюю полую вену, позвоночник) оправдана
попытка хирургического вмешательства. Его проведение возможно в крупных центрах, имеющих опыт операций на сердце, при наличии квалифицированных нейрои сосудистых хирургов. Современный уровень сосудистой хирургии и разработка
новых технологий позволяют выполнять резекцию и протезирование крупных сосудов (аорта, полые вены), одновременную резекцию пищевода и трахеи, операции
на позвоночнике.
При осложненном течении (кровотечение, стеноз, абсцедирование), когда есть реальная угроза жизни больного, при НМРЛ ШВ стадии оправданы паллиативные операции.
Порой они не только спасают больных от неминуемой гибели, но и за счет циторедукции
создают условия для проведения химио- или лучевой терапии.
Стадия IV (Т любой N любой М1)
Стандартом лечения НМРЛ IV стадии является системная полихимиотерапия. Она
улучшает выживаемость по сравнению с симптоматической терапией. Ослабленным
больным с паллиативной целью можно проводить монохимиотерапию гемцитабином или
винорельбином. На сегодняшний день предлагаются следующие стандарты системной
полихимиотерапии НМРЛ: 1) цисплатин + этопозид; 2) цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид; 3) цисплатин + циклофосфамид + митомицин; 4) цисплатин + винорельбин;
5) цисплатин + гемцитабин; 6) паклитаксел + карбоплатин; 7) доцетаксел + цисплатин
[5, 24–28]. Основой современной полихимиотерапии НМРЛ пока остаются производные
платины. Использование новых цитостатиков (тасканы, гемцитабин, винорельбин) в сочетании с производными платины повышает выживаемость при распространенном НМРЛ.
Важно подчеркнуть, что до настоящего времени не выявлено преимуществ ни одной
из перечисленных комбинаций. Они различаются профилем токсичности, поэтому выбор
той или иной комбинации определяется наличием сопутствующей патологии, а также
фармакоэкономическими соображениями [29–33].
В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов,
разработанных на основе данных о молекулярно-биологических особенностях НМРЛ,
а также сочетания химио- и биотерапии.
В заключение можно сделать ряд выводов.
«Типичной операцией» при раке легкого в настоящее время считается пневмонэктомия, лобэктомия и билобэктомия с удалением лимфатических узлов корня легкого.
В понятие «расширенная операция» мы вкладываем удаление или резекцию легкого с удалением клетчатки и лимфатических узлов средостения — включающим паратрахеальные,
параэзофагеальные и передние медиастинальные.
Операции с систематической ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией
должны быть стандартным вмешательством в хирургии рака легкого, поскольку только они
позволяют повысить радикализм и адекватно оценить внутригрудную распространенность
опухоли. Операции указанного объема достоверно улучшают результаты хирургического
лечения рака легкого (p < 0,05, log rank test).
161
Достоверность различий 5-летней выживаемости в группах больных раком легкого
после «расширенных» и «типичных» операций I, II и IIIA стадией (80,0, 70, 50 % и 19,
19, 5 % соответственно) подтверждают обоснованность выполнения расширенной лимфодиссекции.
Литература
1. Поддубная И. В. Эпидемиология рака легкого // Совр. аспекты торакоабдоминальной онкологии.
2009. С. 6–7.
2. Лактионов К. К. Верификация диагноза немелкоклеточного рака легкого // Там же. С. 21–22.
3. Феденко А. А., Гуторов С. Л. Стандартизация терапии немелкоклеточного рака легкого // Там же.
С. 23–24.
4. Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И. Клиническая онкопульмонология. М., 2000. 598 с.
5. Бисенков Л. Н. Хирургия далеко зашедших и осложненных форм рака легкого. СПб., 2006. 424 с.
6. Лактионов К. К., Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Прогностические и предсказывающие факторы
у больных немелкоклеточным раком легкого // Практ. онкол. 2006. № 27. С. 21–24.
7. Барчук А. С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина.
2003. № 1. С. 3–7.
8. Полоцкий Б. Е., Давыдов М. И., Стилиди И. С. и др. Современные взгляды на хирургическое лечение
больных немелкоклеточным раком легкого // Там же. С. 41–53.
9. Поддубная И. В. Новая стратегия терапии немелкоклеточного рака легкого // Совр. аспекты торакоабдоминальной онкологии. 2009. С. 10–15.
10. Смолин А. В., Строяковский Д. Л. Место таргентной терапии при лечении немелкоклеточного
рака легкого // Там же. С. 19–20.
11. Торакальная хирургия: Руководство для врачей / Под ред. Л. Н. Бисенкова. СПб., 2004. 927 c.
12. De Leyn P., Lardinois D., Van Schil P. e. a. European trends in preoperative and intraoperative nodal
staging: ESTS gyidelines // О Thorac. Oncol. 2007. № 2. Р. 351–361.
13. Elia S., Griffo S., Gentile M. e. a. Surgical treatment of lung cancer invading chest wall: a retrospective
analysis of 110 patients // Europ. J. Cardiothorac. Surg. 2001. Vol. 20. P. 356–360.
14. Jack A. Roth, James D. Cox, Waun Ki Hong. Lung Cancer. 2008.
15. Betticher D. С., Hsu Schmitz S., Hansen E. e. a. Neoadjuvanttherapy with docetaxel and cisplatin in
patients with non small celllung cancer, stage 1IIA, pN2 is active with a promising survival rate // Proc. ASCO.
2002. Vol. 21. Pt l. P. 1231.
16. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G. e. a. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and platinum
in unresectable stage III non smallcell lung cancer: A phase II experience with new schedule // Ibid. 2001.
Vol. 20. Pt 1. P. 1311.
17. De Giacomo Т., Rendina Е., Venuta F. e. a. Thorascopic stagi ng of 111 Bnon-small cell lung cancer
before neoadjuvant therapy // Ann. Thorac. Surg. 1997. Vol. 64. № 5. P. 1409.
18. Depierre A., Milleron В., Мо D. e. a. Phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy in respectable stage I
(except Tl N0), II, IIIA non-small cell lungcancer: the French experience // Proc. ASCO. 1999. Vol. 18. P. 465.
19. Dillman R. O., Ilerndon J., Seagren S. L. e. a. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer:
seven year follow-up of CALGB 8433 trial // J. Nat. Cancer Inst. 1996. Vol. 88. P. 1210–1215.
20. Downey R. J., Martini N., Rusch V. W. e. a. Extent of chest wall invasionand survival in patients with
lung cancer // Ann. Thorac. Surg. 1999. Vol. 68. P. 188–193.
21. Elia S., Griffo S., Gentile M. e. a. Surgical treatment of lung cancer invading chest wall: a retrospective
analysis of 110 patients // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001. Vol. 20. P. 356–360.
22. Grunenwald D., Fabrice A., Pechoux С. e. a. Benefit of surgery afterchemoradiotherapy in 111В (Т4 and/
or N3) non-cell lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. Vol. 122. № 4. P. 796–802.
23. Iacobelli S., Irtelli L., Martino M. e. a. Neoadjuvant chemotherapy forsurgically staged IIIA N2 nonsmall cell lung cancer in the elderly // Proc. ASCO. Vol. 20. Pt 2. P. 2725.
24. Magdeleinat P., Alifano M., Benbrahem C. e. a. Surgical treatment oflung cancer invading the chest wall:
results and prognostic factors // Ann. Thorac. Surg. 2001. Vol. 71. P. 1094–1099.
25. Pisters K. M., Ginsberg R. J., Giroux D. J. e. a. Induction chemotherapy before surgery for early-stage
lung cancer: a novel approach: Bimo-dality Lung Oncology Team // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. Vol. 119.
P. 429–439.
162
26. Yokoi K., Tsuchiya R., Mori T. e. a. Results of surgical treatment of lung cancer involving the diaphragm // Ibid. Vol. 120. P. 799–805.
27. Riquet M., Lang-Lazdunski L., Le Pimpec-Barthes F. e. a. Characteristics and prognosis of resected
T3 non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol. 73. P. 253–258.
28. Resell R., Gomez-Codina J., Camps C. e. a. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small lung
cancer: a 7-year assessmentof a randomized controlled trial // Lung Cancer. 1999. Vol. 47. P. 7–14.
29. Roth J. A., Atkinson E. N., Fossela F. e. a. Long-term follow-upof patients enrolled in a randomized trial
comparing perioperativechemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stageIIIA non-small lung
cancer// Ibid. 1998. Vol. 21. P. 1–6.
30. Stefano M. e. a. Mediastinoscopy as a standardized procedurefor mediastinal lymph-node staging in non
small cell carcinoma // Europ. J. Cardiothorac. Surg. 2001. Vol. 20. P. 652–653.
31. Tanato M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an ltalian/EORTC-LCG randomized
trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer // Proc. ASCO. 2002. Vol. 21.
Pt 1. P. 1157.
32. Van Zandwijik N., Smit E. F., Kramer G. W. P. e. a. Gemcitabineand cisplatin as induction regimen for
patients with biopsy-provenstage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of theEuropean Organization for Research and Treatment of CancerLung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955) // J. Clin. Oncol.
2000. Vol. 18. P. 2658–2664.
33. Vansteenkinste J., Dooms C., Nackaerts K. e. a. Clinical prognostic factors in stage IIIA-N2 nonsmall cell lung cancer: a comparative analysis of surgery alone versus induction chemotherapyplus surgery in
257 patients// Proc. ASCO. 2002. Vol. 21. Pt 1. P. 1207.
Cтатья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ПЕДИАТРИЯ
УДК 616.7:616-053.2:616-08
Д. А. Тыртова1, М. В. Эрман1, Л. В. Тыртова2, Т. М. Ивашикина3
ОСТЕОПОРОЗ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ:
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. СООБЩЕНИЕ 1
1
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
3
Санкт-Петербургский консультативно-диагностический центр для детей
2
Эпидемиология остеопороза у детей и подростков
Остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся
прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению
к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста; нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению
риска их переломов. По распространенности ОП занимает четвертое место после сердечнососудистой патологии, сахарного диабета и онкологических заболеваний [1].
Прогрессивно растет число остеопоретических переломов в мире. Так, в США
в 1990 г. произошло около 1,7 млн переломов, в 2005 г. — 2 млн, а к 2025 г. число переломов возрастет до 3 млн [1]. В Европе в 2000 г. количество остеопоретических переломов
составило 3,79 млн [2]. Распространенность ОП увеличивается с возрастом и составляет
8 % у женщин в возрастной группе от 50 до 59 лет, 30 % у женщин от 60 до 69 лет и доходит до 82 % у женщин 80 лет и старше [3].
Актуальность этой проблемы медицины обусловлена не только ростом заболеваемости остеопорозом, но и его социальными и экономическими последствиями. Так, стоимость
лечения остеопороза, без учета стоимости длительного ухода на дому, для американского
здравоохранения 15 лет назад составляла 10 млрд долларов; в 2005 г. — около 19 млрд
долларов, а к 2025 г. эта цифра, по прогнозам экспертов, увеличится до 25,3 млрд (данные
National Osteoporosis Foundation). В Европе эти цифры еще больше: 31,7 млрд евро в 2000 г.,
а к 2050 г., учитывая ожидаемые изменения в демографии, увеличатся до 76,7 млрд евро
[3]. Таким образом, остеопороз, особенно в цивилизованных странах, приобрел характер
«безмолвной эпидемии» [4, 5].
До 2000 г. ОП считался болезнью пожилых, однако после принятия консенсуса Национального института здоровья США (март 2000) можно считать, что это заболевание встречается во всех возрастных группах, имеет значительные физические, медико-социальные
и финансовые последствия. Прогрессивное увеличение числа больных ОП в настоящее
время обусловлено не только «старением» населения, но и «омоложением» заболевания,
© Д. А. Тыртова, М. В. Эрман, Л. В. Тыртова, Т. М. Ивашикина, 2009
164
появлением современных методов диагностики, изменением представления о патогенезе
ОП. До недавнего времени развитие ОП связывали с потерей костной массы, поэтому
и рассматривали ОП как болезнь исключительно пожилых людей, хотя уже 25 лет назад
C. E. Dent отметил, что старческий ОП представляет собой «педиатрическое» заболевание
[6]. Ведь именно в детском и подростковом возрасте накапливается около 90 % генетически
детерминированной костной массы, обеспечивающей прочность и устойчивость скелета
к воздействию различных неблагоприятных факторов на протяжении всей последующей
жизни [7, 8].
В России одна из первых попыток установить распространенность ОП у подростков
имела место в Петербурге. Однако изначально использовались распространенные ранее
рентгенологические критерии, на основании которых частота клинически значимой остеопении у подростков и у лиц молодого возраста составила 10,83–13,95 % [9]. С началом
использования метода рентгеновской денситометрии появились данные о более высокой
встречаемости дефицита массы костной ткани у детей школьного возраста — до 30 % [10].
Отмечено увеличение числа подростков со снижением возрастных темпов накопления
минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в России и на Украине [11], причем снижение МПКТ на 11–32 % имеют до 57 % подростков в возрасте 14–16 лет, тогда как после
16 лет остеопения встречается реже — в 39–41 % случаев. Аналогичная тенденция отмечена и в частоте остеопороза у подростков Санкт-Петербурга: у 14–15-летних — 10–11 %,
вдвое реже в возрасте 17–18 лет — 5–6 % [12]. Выраженная остеопения у петербуржцев
мужского пола в возрасте 15–20 лет встречается у 8,3 % обследованных [13]. В недавнем
исследовании МПКТ здоровых москвичей 6–16 лет остеопения определялась у 27,1 %
мальчиков и 28,6 % девочек [14]. Другие авторы определяли частоту ювенильного остеопороза методом гистоморфометрии кости, по результатам которой ювенильный остеопороз
достоверно был выявлен у 13 из 123 обследованных детей (10,5 %). Нужно отметить, что
полученные данные полностью совпадали с результатами денситометрии [15].
Поскольку главным клиническим проявлением ОП являются переломы, важной
представляется информация о состоянии МПКТ у детей и подростков с переломами.
По данным тех же московских исследователей частота остеопении у детей и подростков
с переломами трубчатых костей верхних и нижних конечностей составила 45 % у девочек
и 41 % у мальчиков, а частота остеопороза — 6 и 7 % соответственно [14].
Изучение проблемы остеопороза неразрывно связано с ростом заболеваемости
костно-мышечной системы. Так, в Санкт-Петербурге за 10 лет (1991–2001 гг.) возросла
обращаемость детей 0–14 лет по поводу болезней костно-мышечной системы в 2,5–3 раза,
а доля болезней костно-мышечной системы в общей структуре заболеваемости детей
увеличилась в 3 раза — с 0,7 до 2,1 %, у подростков в 2 раза — с 8,2 до 16 %. Доля костномышечных заболеваний в общей структуре причин первичной инвалидности детей и подростков увеличивается в возрастающей прогрессии: в группе 0–4 года она составляет
1,5 %, у детей 5–9 лет — 6,8 %, у детей и подростков 10–15 лет достигает 9,2 % [16–18].
ВОЗ объявила 2000–2010 гг. Всемирной декадой костно-суставных заболеваний.
Некоторые исследователи отметили достоверно чаще встречающуюся выраженную
остеопению у подростков со сколиозом (11,9 % по сравнению с 8,3 % в здоровой популяции)
[19], а также зависимость степени остеопении от степени сколиоза: среди детей с грубой
деформацией позвоночника остеопения определялась у 70 % пациентов [15, 20, 21].
При освещении проблемы остеопороза следует несколько слов сказать о распространенности переломов. Так, частота компрессионных переломов позвоночника
165
у мальчиков и девочек в возрасте 10–15 лет составляет 0,3–0,6 % случаев, а среди детей
в популяции достигает 2–3 % [15]. Установлено, что переломы длинных трубчатых костей
у детей и подростков примерно в 50 % случаев происходят на фоне дефицита МПКТ [14].
Однако только треть переломов позвоночника проявляется клинически, поэтому не диагностированные переломы позвоночника остаются общемировой проблемой [22]. Их доля
составляет 46 % в Латинской Америке, 45 % в Северной Америке и 29 % в Европе, Южной
Африке и Австралии [23].
Таким образом, проблема ОП достаточно актуальна не только у взрослых, но и у
детей. В связи с этим для своевременной диагностики ранних стадий ОП (остеопении)
необходимо совершенствование методов количественной оценки минеральной плотности
костной массы у детей, а для верификации выявленной остеопении/остеопороза — совершенствование биохимических методов, отражающих процессы остеосинтеза и костной
резорбции, а также исследование молекулярно-генетических маркеров костного метаболизма. Адекватная терапия остеопороза, естественно, невозможна без уточнения его
причины. И только благодаря анализу результатов комплексного обследования можно
верифицировать первичный идиопатический или вторичный остеопороз. Именно эти
два основных типа остеопороза выделены в современной классификации ювенильного
остеопороза, построенной в зависимости от этиологии.
Типы ювенильного остеопороза
В зависимости от этиологического фактора выделяют два типа ювенильного остеопороза: первичный (идиопатический) и вторичный, развившийся вследствие какой-либо
хронической патологии, действия медикаментозных препаратов или других внешнесредовых факторов, негативно влияющих на костный метаболизм [24]. Остеопороз у детей,
выявленный без сопутствующей патологии или приема препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани, относят к идиопатическому ювенильному остеопорозу.
Это определение, сделанное C. E. Dent в 1965 г., сохраняется и в настоящее время [25].
К вторичным формам относится ОП, связанный с заболеваниями эндокринной
системы (эндогенный гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко–Кушинга), тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет (инсулинозависимый I типа),
гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность), ревматическими
заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий
спондилоартрит), заболеваниями органов пищеварения (резецированный желудок, мальабсорбция, хронические заболевания печени), заболеваниями почек (хроническая почечная
недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони), заболеваниями
крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы),
с другими заболеваниями и состояниями (иммобилизация, овариоэктомия, хронические
обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, нарушения питания,
трансплантация органов), генетическими нарушениями (несовершенный остеогенез,
синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса, гомоцистинурия и лизинурия). Нарушения
фосфорно-кальциевого обмена развиваются и при длительном применении многих лекарственных средств, в частности, глюкокортикоидов, ряда противосудорожных препаратов,
диуретических и антацидных средств, гепарина, высоких доз тиреоидных гормонов, иммунодепрессантов [26–28]. Среди вторичного ОП наиболее распространен стероидный ОП,
ОП при эндокринных, ревматологических заболеваниях, нефротическом синдроме [29].
166
В зависимости от ведущего пути формирования ОП можно выделить остеопороз вследствие низкого костного метаболизма и остеопороз вследствие ускоренной костной резорбции.
Причем и тот и другой могут быть как генетически обусловленными, так и приобретенными.
В последнее время появились очевидные доказательства того, что первичным в патогенезе идиопатической формы ювенильного остеопороза является снижение интенсивности
костеобразования, в отличие от остеопороза взрослых, при котором преобладают процессы
резорбции. Сравнительное исследование биопсийного материала больных и здоровых детей
с использованием метода динамической гистоморфометрии показало, что при данной форме
остеопороза снижена скорость образования кости на единицу ее поверхности на 38 % [15].
В 1998 г. в связи с растущей заболеваемостью ОП была создана рабочая группа
ВОЗ, в результате деятельности которой разработаны рекомендации по профилактике
и лечению данного заболевания. В одной из первых рекомендаций сказано: «…следует
помнить, что профилактика остеопороза начинается с правильного формирования кости
в период роста. Необходимо выявлять и корригировать факторы, влияющие на формирование костей в детстве» [30]. Приоритетным направлением в диагностике ОП считается
выявление лиц высокого риска развития заболевания еще до возникновения переломов.
Поэтому знание и учет факторов риска при профилактике и диагностике ОП приобретают
особое значение [31].
Факторы, негативно влияющие на процессы накопления костной массы у детей
и подростков и провоцирующие развитие остеопороза
В настоящее время ОП рассматривается с позиции мультифакториальной патологии.
Считается, что в развитии заболевания генетические факторы, определяющие вариабельность минеральной плотности кости, составляют примерно 75–80 %, тогда как экзогенные
факторы — всего 20–25 % [28]. Между тем экзогенные факторы могут существенно воздействовать на генетическую программу остеогенеза.
По современным представлениям, многие факторы риска развития ОП действуют,
по крайней мере частично, через влияние на МПКТ. К ним относятся: возраст, пол, гормональные факторы, наследственность, уровень физической активности, потребление
кальция, курение, злоупотребление алкоголем. Сочетание нескольких факторов риска
у одного пациента имеет кумулятивный эффект: при увеличении их числа риск возрастает [31].
Выделяют несколько групп факторов риска: генетические (этническая принадлежность (белая и азиатская расы), семейная агрегация, пожилой возраст, женский пол, низкая
масса тела, низкий пик костной массы, отсутствие генерализованного остеоартроза),
гормональные (женский пол, ранняя менопауза, позднее начало менструаций, длительные периоды аменореи до наступления менопаузы, бесплодие, заболевания эндокринной
системы), стиль жизни/особенности питания (курение, злоупотребление алкоголем, злоупотребление кофеином, сидячий образ жизни, избыточная физическая нагрузка, непереносимость молочных продуктов, низкое потребление кальция, избыточное потребление мяса,
дефицит витамина D), сопутствующие заболевания, длительное употребление лекарств
(глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, антикоагулянты (гепарин), антиконвульсанты,
препараты лития, химиотерапия, метатрексат, циклоспорин А, препараты тетрациклина,
диуретики (фуросемид), препараты фенотиазина, антациды, содержащие алюминий, агонисгы гонадотропного и гонадотропин-рилизинг гормона).
167
Значительная роль в формировании пика костной массы отводится генетическому
фактору [32–34]. Поэтому средние значения МПКТ варьируют в зависимости от половой
и расовой принадлежности людей. Показано, что на плотность костной ткани влияет
не только наличие хронических и врожденных заболеваний, но и география проживания,
а также этнические и религиозные особенности образа жизни [35].
Особенности накопления костной массы у детей и подростков и внешнесредовые
факторы, негативно влияющие на минерализацию скелета
Одним из средств ранней профилактики ОП является оптимизация темпов накопления индивидуальной пиковой костной массы в период интенсивного формирования
скелета [1, 36]. При этом особое значение имеет период полового созревания, так как
к его завершению уровень костной массы во многих участках скелета достигает 86 %, а в
отдельных участках — 100 %.
Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом развития скелета,
определяющим прочность кости, в том числе и в последующие годы. От уровня ПКМ
зависит риск развития остеопороза на фоне естественных потерь костной массы с возрастом. Имеются доказательства того, что масса тела в младенчестве определяет количество
костной массы в зрелом возрасте [37, 38]. Низкий вес тела и потеря веса связаны с большей
потерей кости и повышенным риском перелома [13, 39–42].
В детстве различна скорость накопления костной массы в отдельных частях скелета.
Например, к 8 годам плотность костей черепа составляет 70 % от пиковой костной массы,
а плотность костей позвоночника только приближается к 30 %. В пубертатном периоде
происходит интенсивное накопление костной массы в осевом скелете и шейке бедра [5].
Установлено, что 85–90 % конечной МПКТ взрослых приобретается к 18 годам у девочек
и примерно к 20 годам у мальчиков [43]. Кроме того, у девушек с ранней менархе уровень
пиковой костной массы достигается раньше по сравнению с девушками с более поздней
менархе (возраст 12–13 лет) [44]. У детей имеется тесная взаимосвязь между костной
массой и ростом, которая исчезает с наступлением пубертатного периода. В допубертате
различий между мальчиками и девочками в накоплении костной массы исследователями
не отмечалось, однако с началом пубертата появляются существенные различия: пик
роста костей у мальчиков происходит на 1–3 года позже, чем у девочек, но после 15 лет
значения БМД у мальчиков становятся выше [44]. Такие различия связаны, по-видимому,
с более ранним пубертатом по сравнению с мальчиками, с феминизацией телосложения
и появлением жировых отложений, с которыми значимо коррелируют МПКТ и маркеры
ремоделирования [45].
Максимальное несоответствие между прибавлением в росте и увеличением костной массы возникает к 11–12 годам у девочек и к 13–14 годам у мальчиков, что объясняет
повышенную ломкость костей в этом возрасте [5]. По данным некоторых исследователей,
у детей на фоне интенсивных ростовых процессов может иметь место несоответствие
между темпами роста костей и поступлением кальция в организм. Это может привести
к снижению МПКТ, которое рассматривается как временное физиологическое явление [46].
Однако эпидемиология переломов свидетельствует о том, что их максимум приходится
на 13–14 лет, что, по-видимому, закономерно, а не случайно.
Возраст достижения пиковой костной массы зависит от различных факторов, в том
числе и от географии проживания. Так, российскими исследователями [13, 46] определен
168
возраст достижения ПКМ поясничных позвонков у здоровых москвичей — 25–26 лет
и петербуржцев — 21–22 года, тогда как по американским реферативным базам, заложенным в денситометр, ПКМ достигается к 22–23 годам, а у молодых людей с переломами
в анамнезе — к 24–25 годам. Однако сама пиковая костная масса у петербуржцев примерно
на 18 % меньше, чем у москвичей, и на 13 % ниже, чем у белых американцев. Таким образом, темпы формирования МПКТ петербуржцев по результатам исследования достоверно
отстают от рассматриваемого показателя у их сверстников в Москве и США [13]. По данным
ученых Великобритании накопление ПКМ позвонков у англичан отмечалось еще позже:
у мужчин в возрасте 22 лет, у женщин к 29 годам, тогда как в бедренной кости — намного
раньше — около 12 лет, а в лучевой — около 19 лет у обоих полов [47].
Полученные данные свидетельствуют о важной роли инсоляции региона проживания для накопления ПКМ, что связано с естественным синтезом витамина D в коже.
Кроме того, важно достаточное потребление кальция с пищей, а также других нутриентов,
например, белка, магния, ограничение поступления натрия и фосфора, избыток которых
отрицательно сказывается на МПКТ подростков [49].
Определяющее значение для формирования пиковой костной массы имеют образ
жизни и характер питания в детстве [49]. Считается, что именно в этот период жизни
диета, обеспечивающая максимальное поступление кальция, белков и калорий, является
основным фактором для оптимального развития костной ткани. Поэтому, например, безмолочные диеты при аллергии к коровьему молоку ведут к повышенному риску переломов
у девочек, в отличие от мальчиков [50]. Также следует отметить базовую роль поступления
витамина D, которое в детской популяции не всегда достаточно.
Большую роль в накоплении ПКМ играет физическая активность детей и подростков [51–54]. Некоторые авторы предлагают конкретные упражнения для улучшения
показателей МПКТ, например, прыжки в течение 10 мин дважды в неделю [55]. В дополнение к физической нагрузке адекватные уровни потребления кальция могут увеличить
их положительный эффект на здоровье костей в периоды активного роста [56]. Исследования у детей и подростков показали, что комплексы с кальцием, продукты и молоко,
обогащенные кальцием, повышают уровень накопления минеральной костной массы [29,
57, 58]. Например, китайские исследователи установили, что употребление около двух
стаканов (375 мл) обогащенного кальцием соевого молока является эффективной мерой
для достаточного накопления пиковой костной массы у девочек подростков [59].
Таким образом, на нарастание костной массы оказывают влияние генетические
и эндокринные факторы, а также пол, раса, состояние здоровья, физическая активность,
питание и т. д. [60].
В настоящее время имеются многочисленные доказательства того, что под влиянием
так называемых «изменяемых» факторов, действующих в пренатальном, детском или
юношеском возрасте, снижается величина запрограммированной пиковой массы костной
ткани. Это снижение, в свою очередь, становится фактором риска развития не только
ювенильной формы системного остеопороза, но и его постменопаузальной и сенильной
форм [61]. Во многих одномоментных и проспективных популяционных исследованиях
было продемонстрировано, что при каждом снижении МПКТ на 1 стандартное отклонение,
по данным денситометрии, риск перелома возрастает примерно в 1,5–3 раза [62]. Однако
некоторые авторы в связи с тем, что клиническим проявлением ОП является перелом кости,
предлагают уделять внимание выявлению больных с высоким риском перелома, а не идентификации людей с остеопорозом, который определяется по МПКТ [34, 56, 63]. Особенное
169
значение имеют переломы у родителей (в частности, перелом бедра), наличие которых
соответственно повышает риск возникновения переломов вне зависимости от МПКТ [62].
Также риск переломов повышен у людей, у которых первый перелом произошел в раннем
детском возрасте (до 4 лет), поскольку предполагается, что у них более высокие темпы
разрушения кости [64].
Таким образом, при наличии тех или иных факторов риска и своевременной диагностике ранних доклинических стадий ОП возможно предотвращение таких жизнеугрожающих осложнений, как переломы тел позвонков и шейки бедра.
Методы диагностики остеопороза у детей и подростков.
Клиническая оценка состояния костной системы
Клиническими проявлениями ОП чаще всего являются переломы. Наибольшая
частота переломов, обусловленная значительным увеличением длины тела на фоне недостаточного накопления костной массы, регистрируется у детей в возрасте 5–7 и 13–14 лет
[28]. Чаще ОП развивается в позвоночнике, проксимальном отделе бедренных, реже
плечевых костей и дистальных отделах лучевых костей. Ранние клинические симптомы
ювенильного остеопороза неспецифичны: это могут быть боли в спине и/или ногах, реже
в руках, усиливающиеся при физической нагрузке, связаннные с определенным движением
или положением, чаще ноющего характера. Эти симптомы в основном не воспринимаются
как проявления заболевания. Первым поводом для обращения к врачу в большинстве случаев становятся переломы эпиметафизов длинных костей, коротких костей стоп, а также
тел позвонков, возникающие при незначительной травме, а в 20 % — просто при резком
движении [29].
При осмотре у детей и подростков с остеопенией/остеопорозом как правило обнаруживаются сглаженность поясничного лордоза, сутулость, плоскостопие, нарушение
осанки и другие проявления патологии опорно-двигательного аппарата. У 70 % больных
выявляется кифоз; имеется зависимость частоты этого симптома от величины дефицита
МПКТ.
Несомненно, при таких клинических стадиях ОП возможна рентгенологическая
диагностика. Рентгенологические признаки заболевания появляются при потере костной
массы более 20–30 % [5, 8, 65]. При этом на рентгенограммах позвоночника уже выявляются значительные структурные изменения, такие как формирование «рыбьих позвонков»,
пластиспондилия, формирование грыж Шморля, выраженная клиновидная деформация
[66]. Костный возраст отстает от паспортного на 2,5–3,5 года [67].
Необходимо помнить, что ОП у детей и подростков может длительное время
протекать латентно, бессимптомно (недаром это заболевание называют «безмолвной
эпидемией»). Исследование проблемы ОП стало более активным благодаря внедрению
современных методов диагностики, позволяющих выявлять ранние стадии заболевания, — остеопению.
В настоящее время «золотым стандартом» оценки минеральной плотности костной ткани у детей является метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии
(DEXA). Данный метод сочетает высокую точность и воспроизводимость результатов
с достаточно низкой лучевой нагрузкой на пациента [68–70]. В одном из недавних исследований было доказано полное соответствие результатов денситометрии гистоморфометрической картине, что позволяет говорить о двухнергетической рентгеновской абсорбциометрии
170
как о надежном методе диагностики остеопороза и его ранней стадии — остеопении [15].
Методом DEXA определяют МПКТ поясничного отдела позвоночника, проксимального
отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья. При диагностике ранних стадий
ОП у детей целесообразно использовать показатели денситометрии позвоночника [24].
Это связано с тем, что процессы ремоделирования протекают более активно в трабекулярной ткани кости, из которой на 95 % состоит позвоночник, поэтому признаки ОП раньше
появляются в позвонках [71].
Время года не играет значительной роли в достоверности диагностики остеопении/
остеопороза. Так, петербургскими исследователями выявлено отсутствие значимых сезонных колебаний величин МПКТ [13].
Компьютерное обеспечение остеоденситометров («Lunar», «Hologic») содержит
референтную базу — нормативные показатели минеральной плотности костной ткани
с учетом пола и возраста. Для оценки минерализации костной ткани у детей используется
только Z-критерий, который характеризует минеральную плотность костной ткани обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме детей того же пола и выражается
в единицах стандартного отклонения (SD). Диагностически значимыми для остеопороза
считаются отклонения менее –2,5, для остеопении менее –1,0.
Учитывая значительную вариабельность роста в одновозрастных группах,
Л. А. Щеплягина и Т. Ю. Моисеева разработали методические подходы к оценке индивидуальных значений МПКТ у детей, один из которых — использование стандартизованных
показателей МПКТ по длине тела [28]. По рекомендации авторов значения МПКТ (–1SD)
являются нижней границей нормы для данного роста; значения МПКТ < (–1SD) принято
считать остеопенией. Как показало недавнее исследование, использование стандартизованных по длине тела нормативов МПКТ дает возможность более объективно оценить
минерализацию скелета у детей и подростков и избежать гипердиагностики остеопении
[72]. Результаты российских исследователей согласуются с данными, полученными канадскими и итальянскими учеными. Примерно у 17,5 % детей, отличающихся от сверстников
по росту, значения МПКТ изменялись более чем на 1SD при пересчете их по возрасту,
полу, размерам тела [73].
На основании результатов обследования 3000 лиц молодого возраста методом DEXA
с 1999 по 2006 г. петербургскими учеными разработана денситометрическая классификация
остеопении, которая принята Международным обществом клинической денситометрии
(International Society for Clinical Densitometry — ISCD) [74]. К настоящему времени в оценочную шкалу дефицита минеральной плотности костной ткани по Z-критерию внесено
уточнение градаций дефицита МПКТ на 26 % и более.
Дефицит МПКТ по Z-критерию
До 10 %
11–17 %
18–25 %
26 % и более
26–34 %
35–49 %
50 % и более
Остеопения /Остеопороз
Норма
Остеопения I степени (умеренная)
Остеопения II степени (выраженная)
Остеопения III степени (резко выраженная)
Остеопороз I степени
Остеопороз II степени
Остеопороз III степени
171
Дефицит МПКТ более 26 % предложено рассматривать как остеопороз, поскольку
при таком дефиците на рентгенограммах позвоночника уже выявляются значительные
структурные изменения.
Согласно последним данным, по рекомендациям Международного общества клинической денситометрии 2007 г. диагностическим критерием снижения минерализации
костной ткани у детей следует считать значения Z-критерия равные или менее –2,0 по отношению к показателям у детей такого же возраста, пола, роста и веса. К тому же в дигностике
остеопороза у детей и подростков рекомендовано не только опираться на один показатель
МПКТ, а учитывать и клинические проявления.
Показания к проведению денситометрии
Поскольку проведение скрининговых исследований МПКТ в популяции считается «неоправданным с финансовой точки зрения», рабочая группа ВОЗ рекомендует
«…выполнение остеоденситометрии лицам с одним или более факторами риска» [30].
Несомненно, одним из показаний к проведению исследования МПКТ у детей и взрослых
являются переломы различной локализации, особенно малотравматичные, а также переломы позвоночника.
Группа петербургских исследователей, занимающихся проблемой остеопороза и остеопении у подростков и юношей, выделяет абсолютные и относительные показания к проведению денситометрии. К абсолютным показаниям относятся: более одного перелома костей
в год, перелом проксимального отдела бедренной кости, перелом позвоночника, перелом
проксимального отдела плечевой кости, перелом дистального метаэпифиза лучевой кости,
выраженная остеопения или остеопороз по результатам ультразвуковой денситометрии,
отставание локального костного возраста от паспортного на 2 года и более. Относительные
показания следующие: низкая масса тела, низкий индекс массы тела, анамнез, позволяющий
заподозрить повышенный риск развития остеопении, остеопения по результатам ультразвуковой денситометрии, остеопороз у ближайших родственников [75].
Исследование биохимических и молекулярно-генетических маркеров костного метаболизма. Для уточнения причины и направленности процессов ремоделирования кости
при ОП используются дополнительные методы диагностики определения уровней кальция
и фосфора крови, их экскреция с мочой, исследование уровней кальцийрегулирующих гормонов — паратгормона, кальцитриола, а также метаболитов витамина D. Диагностическую
ценность в уточнении генеза остеопении имеет определение паратиреоидного гормона,
показатели уровня которого могут косвенно указывать на первичный или вторичный
характер формирования остеопении. Доказано, что биохимические маркеры позволяют
на ранних этапах диагностировать признаки потери костной массы [76]. Выделяют две
группы биохимических маркеров: маркеры костеобразования (концентрация остеокальцина в сыворотке или плазме крови, активность изофермента щелочной фосфатазы крови)
и маркеры резорбции (тартрат-резистентная кислая фосфатаза крови, продукты дегидратации коллагена 1-го типа — коллагеновые поперечные соединения — β-CrossLaps крови
или пиридинолин и деоксипиридинолин в моче, C- и N-концевые телопептиды коллагена
1-го типа, определяемые в сыворотке или плазме крови, а также экскреция гидроксипролина с мочой). Наиболее информативными маркерами костного формирования считают
остеокальцин и костную щелочную фосфатазу, а резорбции — β-CrossLaps, пиридинолин,
деоксипиридинолин [77].
172
Из молекулярно-генетических маркеров ОП у детей и подростков имеет значение
исследование полиморфизма генов-кандидатов, связанных не с разрушением, а с недостаточным накоплением костной ткани, к которым относятся полиморфизмы гена рецептора витамина D, гена остеокальцина, гена коллагена 1-го типа, гена ИФР-1. Это связано
с тем, что в детском и подростковом возрасте в развитии ОП большее значение имеют
нарушенные процессы минерализации, нежели разрушения кости.
Индивидуальные сочетания показателей биохимических маркеров с определенными
генотипами (с низкой плотностью костной ткани) выше названных генов помогают верифицировать остеопению в каждом конкретном случае.
Принципы медикаментозной коррекции остеопении и остеопороза у детей
Индивидуальные сочетания клинических факторов риска, биохимических и генетических маркеров костного метаболизма определяют выбор медикаментозной коррекции
ранних стадий ОП у детей и подростков.
В тех клинических случаях, где одним из звеньев в формировании ОП является
хроническая гипокальциемия и/или нарушения метаболизма витамина D (в том числе
генетически обусловленные), в качестве препаратов первой линии могут рассматриваться
препараты кальция и витамина D (при необходимости активные метаболиты витамина D:
альфакальцидол, кальцитриол). Эффективность медикаментозной терапии доказана
с помощью стимуляции остеобластов при гистоморфометрическом методе, при котором
отмечен хороший ответ клеток — предшественников остеобластов на гетерогенные
ростстимулирующие факторы. Поскольку остеобласты содержат рецепторы к кальцитриолу — активному метаболиту витамина D, терапия альфакальцидиолом представляется
патогенетически оправданной. Клиническая практика показывает, что при диагностике
остеопении у подростков 12–16 лет можно достигнуть нормализации МПКТ значительно
быстрее, чем у взрослых [25, 78]. К тому же нормализация МПКТ у подростков с ортопедическими деформациями способствует снижению риска формирования их более тяжелых
форм, а в ряде случаев приводит к уменьшению выраженности имеющихся структурных
изменений [78].
В зависимости от ведущего пути формирования ОП (нарушения процессов остеосинтеза или ускорения костной резорбции) возможна оптимизация терапии путем назначения
препаратов, стимулирующих формирование костной ткани, либо препаратов, тормозящих ее резорбцию. К препаратам, стимулирующим костеобразование, относятся гормон
роста, анаболические стероиды, назначение которых должно быть грамотно обосновано.
К препаратам, замедляющим костную резорбцию, относятся эстрогены, кальцитонины
(миакальцик), бисфосфонаты (олендронат). Эстрогены применяются в педиатрической
практике прежде всего при вторичных аменореях и при синдроме Turner. Бисфосфонаты
являются синтетическими аналогами естественного пирофосфата, и в педиатрической
практике назначение их ограничено прежде всего в связи с тем, что их молекулы задерживаются в костях на очень длительный период. Однако есть сообщения об удачном опыте
применения препаратов этой группы при несовершенном остеогенезе. Мультицентровое
итальянское исследование показало эффективность и толерантность алендроната при
оральном применении (5 или 10 мг в день в течение года) в лечении ОП, ассоциирующегося с хроническими ювенильными воспалительными заболеваниями [79]. Авторами
установлено, что в процессе динамического наблюдения на фоне лечения наиболее
173
значимый (достоверный) прирост костной массы за 2 года отмечен в поясничном отделе
позвоночника. Восстановление высоты клиновидно-деформированных тел позвонков
у больных с ювенильным ОП отстает по времени прироста МПКТ и зависит от исходных
величин компрессии и дефицита МПКТ [15].
Нормализация возрастных параметров МПКТ при лечении 1500 пациентов подросткового и юношеского возраста, в основном направленном на стимуляцию костеобразования
(оксидевит, альфа-D3-тева, остеогенон, миакальцик, Са-сандоз-форте, кальцид, кальцийD3-никомед, натекаль), было достигнуто у пациентов при I степени остеопении — через
1–2 года, при II степени — через 2–3 года, при III степени — через 3–5 лет [80]. Годовой
прирост МПКТ при лечении ювенильного остеопороза менее чем у половины пациентов
составляет от 3 до 7 % [19].
Таким образом, своевременно начатое лечение остеопении/остеопороза в детском и подростковом возрасте позволяет избежать выраженные негативные медикоэкономические последствия заболевания. Для оптимизации медикаментозной коррекции
в каждом конкретном случае целесообразно комплексное обследование, включающее
изучение биохимических и генетических маркеров костного метаболизма.
Литература
1. Риггз Б. Л., Мелтон III Л. Дж. Остеопороз: Пер. с англ. СПб., 2000. 560 с.
2. Kanis J. A., Johnell O. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe // Osteoporos. Int. 2005. Vоl. 16. Р. 229.
3. Melton L. J. 3rdEpidemiology wordwide // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. 2003. Vol. 32. № 1.
P. 59–64.
4. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практ. руководство для врачей. М., 2000. 196 с.
5. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л. И. Беневоленской. М., 2003. 524 с.
6. Dent C. E. Clinical aspects of metabolic bone disease. Amsterdam, 1973. P. 60.
7. Аврунин А. С., Корнилов Н. В., Суханов А. В. и др. Формирование остеопоретических сдвигов
в структуре костной ткани (костные органы, структура костной ткани и ее ремоделирование, концепция
патогенеза остеопороза, его диагностики и лечения). СПб., 1998. С. 64.
8. Беневоленская Л. И. Остеопороз — актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии.
1998. № 1. С. 4–7.
9. Михайлов С. А. Остеопороз в структуре заболеваемости позвоночника у подростков и юношей // Первый рос. симп. по остеопорозу: Тез. лекций и докл. М., 1995. С. 95–96.
10. Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические
задачи // Рос. педиатрич. журн. 2004. № 1. С. 4–11.
11. Родионова С. С., Рожинская Л. Я. Остеопороз: Патогенез, диагностика, лечение. М., 1997. 45 с.
12. Малинин В. Л. Эпидемиологические аспекты остеопении у подростков и юношей СанктПетербурга // Травмат. и ортопед. России. 2006. № 2. С. 192.
13. Корнилов Н. В., Михайлов С. А., Малинин В. Л. Определение минеральной плотности костной ткани
подростков и юношей СПб. с целью ранней профилактики остеопороза // Там же. 2004. № 1. С. 36–45.
14. Меркулов В. Н., Мининков Д. С., Морозов А. К. и др. Проблемы остеопороза, остеопении в детской
травматологии // Вестн. травмат. и ортопед. им. Н. Н. Приорова. 2008. № 2. С. 24–28.
15. Меркулов В. Н., Родионова С. С., Ильина В. К. и др. Повреждения грудного и поясничного отделов
позвоночника на фоне ювенильного остеопороза // Там же. 2002. № 1. С. 7–11
16. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1991 году: Статистические материалы. М., 1992.
17. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 году: Статистические материалы. М., 2000.
18. Поздникин Ю. И., Соловьева К. С., Давыдова Т. А. Ортопедическая заболеваемость и организация
специализированной помощи детям Санкт-Петербурга // Вестн. травмат. и ортопед. им. Н. Н. Приорова.
2002. № 1. С. 1–6.
174
19. Мельничук Н. В., Михайлов С. А., Малинин В. Л., Войтович З. М. Лечение остеопении у лиц возраста со сколиозом I–II степени // Травмат. и ортопед. России. 2006. № 2. С. 201.
20. Хамзабаев Ж. Х., Турмухамбетова А. А., Анашев Т. С., Орловский М. Н. Состояние минеральной
плотности кости у детей со сколиозом различной степени // Там же. С. 292.
21. Lee W. T. K., Cheung C. S. K., Tse Y. K. e. a. Association of osteopenia with curve sever-ity in adolescent
idiopathic scoliosis: a study of 919 girls // Osteoporos. Int. 2005. Vol. 16. № 12. Р. 1924–1932.
22. Cooper C., Atkinson E. J., O’Fallon W. M., Melton L. J. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1985–1989 // J. Bone Miner. Res. 1992. Vol. 7. Р. 221.
23. Delmas P. D., van de Langerijt L., Watts N. B. e. a. Underdiagnosis of vertebral fractures is a worldwide
problem: the IMPACT study // Ibid. 2005. Vol. 20. Р. 557.
24. Коровина Н. А., Творогова Т. М., Гаврюшова Л. П., Захарова И. Н. Остеопороз у детей: Пособие
для врачей. М., 2005. 50 с.
25. Родионова С. С., Колондаев А. Ф., Меркулов В. Н. Идиопатическая форма ювенильного остеопороза:
клиника, диагностика, профилактика, лечение: Пособие для врачей. М., 2002. 40 с.
26. Баранов А. А. Ювенильный ревматоидный артрит: Клинич. рекоменд. М., 2005. 35 с.
27. Емельянов В. Е., Шевелев С. Э., Мурзин Б. А., Шубин С. А. Препарат «Кальций-D3 Никомед»
в лечении стероидного остеопороза у больных с бронхиальной астмой // Остеопороз и отеопатии. 1998.
№ 2. С. 36.
28. Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю., Коваленко М. В. и др. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и коррекция: Пособие для врачей. М., 2005. 40 с.
29. Коденцова В. М., Каганов Б. С., Светикова А. А. Проблема остеопороза и остеопении в детском
возрасте // Вопр. детской диетол. 2008. Т. 6. № 2. С. 18–26.
30. Рекомендации рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных с остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 1999. № 4. С. 2–7.
31. Селезнева Л. И., Хусаинова Р. И., Хуснутдинова Э. К. Генетические аспекты остеопороза // Мед.
генетика. 2006. Т. 5. № 12. С. 3–12.
32. Pocock N. A., Eisman J. A., Hopper J. L. e. a. Genetic determinants of bone mass in adults: A twin
study // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 80. Р. 706.
33. Seeman E., Hopper J. L., Bach L. A. e. a. Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis // New Engl. J. Med. 1989. Vol. 320. Р. 554.
34. Tosteson A. N., Melton L. J., Dawson–Hughes B. e. a. Cost-effective osteoporosis treatment thresholds:
the United States perspective // Osteoporos. Int. 2008. Vol. 19. Р. 437.
35. Taha W., Chin D., Silverberg A. I. e. a. Reduced Spinal Bone Mineral Density in Adolescents of an
Ultra-Orthodox Jewish Community in Brooklyn // Pediatrics. 2001. Vol. 107. P. 79.
36. Theintz G., Buchs B., Rizzoli R. e. a. Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy
adolescents: evidence for a marked reduction after 16 years of age at the levels of lumbar spine and femoral
neck in femail subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 75. № 4. P. 1060–1065.
37. Cooper C., Fall C., Egger P. e. a. Growth in infancy and bone mass in later life // Ann. Rheum. Dis.
1997. Vol. 56. Р. 17.
38. Duppe H., Cooper C., Gardsell P., Johnell O. The relationship between childhood growth, bone mass,
and muscle strength in male and female adolescents // Calcif. Tissue Int. 1997. Vol. 60. Р. 405.
39. Шарафутдинова Е. А., Свешников А. А., Пашков И. В. Влияние роста и массы тела на минеральную
плотность скелета // Травмат. и ортопед. России. 2006. № 2. С. 314.
40. Bainbridge K. E., Sowers M., Lin X., Harlow S. D. Risk factors for low bone mineral density and the 6-year
rate of bone loss among premenopausal and perimenopausal women // Osteoporos. Int. 2004. Vol. 15. Р. 439.
41. De Laet C., Kanis J. A., Oden A. e. a. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis // Ibid. 2005. Vol. 16. Р. 1330.
42. Farmer M. E., Harris T., Madans J. H. e. a. Anthropometric indicators and hip fracture. The NHANES
I epidemiologic follow–up study // J. Amer. Geriatr. Soc. 1998. Vol. 37. Р. 9.
43. Bonjour J. P., Thentz G., Buchs B. е. a. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone
mass accumulation during adolescence // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. Vol. 73. P. 555–563.
44. Ouyan F., Wang B. // Arch. Osteopor. 2007. Vol. 2. P. 29–43.
45. Fricke O., Sumnik Z., Tutlewski B. e. a. Local Body Composition Is Associated with Gender Differences
of Bone Development at the Forearm in Puberty // Horm. Res. 2008. Vol. 70. P. 105–111.
46. Короткова Т. А. Характеристика костной ткани подростков по оценке показателей минерализации:
Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2007. 20 с.
175
46. Короткова Т. А. Характеристика костной ткани подростков по оценке показателей минерализации:
Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2007. 20 с.
47. Henry Y. M., Fatayerji D., Eastell R. Attainment of peak bone mass at the lumbar spine, femoral neck and
radius in men and women: relative contributions of bone size and volumetric bone mineral density // Osteoporos.
Int. 2004. Vol. 15. № 4. Р. 263–273.
48. Hoppe С., Mоlgaard С., Fleischer Michaelsen K. Bone Size and Bone Mass in 10–Year–Old Danish
Children: Effect of Current Diet // Ibid. 2000. Vol. 11. № 12. Р. 1024–1030.
49. Baily D. A., Martin A. D., Mc Kay H. A. e. a. Calcium accretion in girls and boys during puberty:
a longitudinal analysis // J. Bone Miner. Res. 2000. Vol. 15. P. 2245–2250.
50. Konstantynowicz J., Nguyen T. V., Kaczmarski M. e. a. Fractures during growth: poten-tial role of a milkfree diet // Osteoporos. Int. 2007. Vol. 18. № 12. Р. 1601–1607.
51. Bass S. L., Saxon L., Daly R. M. e. a. The effect of mechanical loading on the size and shape of bone in
pre-, peri-, and postpubertal girls: a study in tennis players // J. Bone Miner. Res. 2002. Vol. 17. Р. 2274.
52. Forwood M. R., Baxter-Jones A. D., Beck T. J. e. a. Physical activity and strength of the femoral neck
during the adolescent growth spurt: a longitudinal analysis // Bone. 2006. Vol. 38. Р. 576.
53. Janz K. F., Burns T. L., Levy S. M. e. a. Everyday activity predicts bone geometry in children: the iowa
bone development study // Med. Sci. Sports Exerc. 2004. Vol. 36. Р. 1124.
54. Linden C., Ahlborg H. G., Besjakov J. e. a. A school curriculum-based exercise program increases bone
mineral accrual and bone size in prepubertal girls: two-year data from the pediatric osteoporosis prevention
(POP) study // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. Р. 829.
55. Weeks B. K., Young C. M., Beck B. R. Eight Months of Regular In–School Jumping Improves
Indices of Bone Strength in Adolescent Boys and Girls: The POWER PE Study // Ibid. 2008. Vol. 23.
P. 1002–1011.
56. Siris E., Delmas P. D. Assessment of 10-year absolute fracture risk: a new paradigm with worldwide
application // Osteoporos. Int. 2008. Vol. 19. Р. 383.
57. Bonjour J. P., Carrie A. L., Ferrari S. e. a. Calcium-enriched foods and bone mass growth in prepubertal
girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99. Р. 287.
58. Cadogan J., Eastell R., Jones N., Barker M. E. Milk intake and bone mineral acquisition in adolescent
girls: randomised, controlled intervention trial // Br. Med. J. 1997. Vol. 315. Р. 1255.
59. Ho S. C., Guldan G. S., Woo J., Yu R. e. a. А prospective study of the effects of 1-year calcium-fortified
soy milk supplementation on dietary calcium intake and bone health in Chinese adolescent girls aged 14 to
16 // Osteoporos. Int. 2005. Vol. 16. № 12. Р. 1907–1916.
60. Пинелис В. Г., Тихомиров Е. Е., Щеплягина Л. А., Баранов А. А. Молекулярные и генетические
механизмы формирования остеопороза у детей // Рос. педиатрич. журн. 2005. № 3. С. 37–51.
62. Kanis J. A., Johansson H., Oden A. e. a. A family history of fracture and fracture risk: a metaanalysis // Bone. 2004. Vol. 35. Р. 1029.
63. Leslie W. D. Absolute fracture risk reporting in clinical practice: A physician-centered survey // Osteoporos. Int. 2008. Vol. 19. Р. 459.
64. Yeh F. J., Grant A. M., Williams S. M., Goulding A. Children who experience their first fracture at a young
age have high rates of fracture // Ibid. 2006. Vol. 17. Р. 267.
65. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика:
Научно-практич. прогр. М., 2006. 48 с.
66. Миронов С. П., Родионова С. С. Современное состояние проблемы остеопороза // Проблема
остеопороза в травматологии ортопедии: Тез. 2 конф. с междун. участием. М., 2003. С. 3–5.
67. Котова С. М., Карлова Н. А., Максимцева И. М., Жорина О. М. Формирование скелета детей
и подростков в норме и патологии: Пособие для врачей. СПб., 2002. 44 с.
68. Егоров В. В., Ли Д. Х., Рахманов А. С. Современные методы и аппаратура для денситометрии
костной ткани // Клинич. рентгенол. 1995. № 6. С. 17–25.
69. Мурзин Б. А. Лучевая диагностика системного остеопороза // Актуальные вопросы диагностики
и лечения остеопороза: Матер. симп. СПб., 1998. С. 40–49.
70. Рахманов А. С., Бакулин А. В. Костная денситометрия в диагностике остеопении // Остеопороз
и остеопатии. 1998. № 1. С. 28–30.
71. Parfitt A. M. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal
traffic in adult human bone // J. Cell. Biochem. 1994. Vol. 55. P. 273–286.
72. Тыртова Л. В. Клинико-патогенетические варианты остеопений у детей с сахарным диабетом
1 типа: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2007. 40 с.
176
73. Webber C. E., Sala A., Barr R. D. Accounting for body size deviations when reporting bone mineral
density variables in children // Osteoporos. Int. 2007. Vol. 18.
74. Малинин В. Л. Денситометрическая классификация остеопении и остеопороза // Травмат. и ортопед. России. 2006. № 2. С. 192.
75. Малинин В. Л., Неверов В. А. Показания к рентгеновской денситометрии у лиц незрелого возраста // Там же. С. 193.
76. Ермакова И. П., Пронченко И. А. Сывороточные биохимические маркеры в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. С. 24–26.
77. Delmas P. D., Schlemmer A., Gineyts E. е. a. Urinary excrection of piridinolin crosslincs correlates with
bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients with vertebral osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1991.
Vol. 6. P. 639–643.
78. Ермак Т. А. Oстеопенический синдром у детей, страдающих идиопатическим сколиозом: Автореф.
дис. … канд. мед. наук. Харьков, 2001. 20 с.
79. Cimaz R., Guez S. Diagnostic et traitement de l’osteoporose juvenile // Arch. Pediatr. 2005. Vol. 12.
Р. 585–593.
80. Малинин В. Л., Михайлов С. А. Медикаментозная коррекция остеопении у лиц, не достигших
зрелого возраста // Травмат. и ортопед. России. 2006. № 2. С. 193.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 616-053.2:611.62:616-08
М. В. Эрман, О. В. Козловская, Л. В. Кирюхина, Т. М. Ивашикина, А. А. Гаспарянц
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИИ
МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Инфекция мочевой системы является одним из наиболее распространенных заболеваний детского возраста и занимает по частоте второе место после инфекции респираторной системы.
Получены достаточно убедительные данные об осложнениях инфекций мочевой
системы у детей. Deshpande P. V. и Verrier Jones K. [1] отметили наличие рубцовых изменений в почках в 5–25 % случаев течения инфекции мочевых путей. Раннее начало антибактериальной терапии (на первой неделе дебюта заболевания) позволяет уменьшить микробное
поражение интерстиция и предотвратить развитие нефросклероза. По данным Goldbraich
N. и Barrat T. [2] наличие рубцов имело место у 21 % больных с рефлюкс-нефропатией,
получавших нерегулярную антибактериальную терапию, и только у 1 % — при своевременной и адекватной терапии.
Спектр используемых антибактериальных препаратов у детей ограничен из-за невозможности применения фторхинолонов, развития резистентности к ко-тримоксозолу и ряду
других препаратов [3–5]. В связи с этим существенная роль в терапии инфекции мочевой
системы принадлежит полусинтетическим ингибиторзащищенным аминопенициллинам
[6, 7]. В то же время установлено, что ингибитор β-лактамаз клавулоновая кислота, влияя
на слизистую кишечника, может привести к развитию диарейного синдрома и стать причиной досрочного прекращения лечения [8]. Нежелательные явления в ряде наблюдений
имели место более чем у 20 % пациентов [9, 10].
Как показывает ряд исследований, появление новой инновационной лекарственной
формы амоксициллина/клавуланата для приема внутрь — диспергируемых таблеток Флемоклав Солютаб® — позволило оптимизировать фармакокинетику активных компонентов
препарата и, таким образом, улучшить его переносимость [11]. Флемоклав Солютаб® содержит действующее вещество в микросферах, защищающих его от разрушающего действия
жидкости и ферментов в желудке и двенадцатиперстной кишке. В тонком кишечнике под
влиянием бикарбонатов оболочка микросферы разрушается, высвобождаются амоксиклав и клавулоновая кислота, которые всасываются практически полностью, оказывая
минимальное влияние на микрофлору кишечника и практически не вызывая побочных
эффектов (диареи). Отмечен положительный эффект назначения Флемоклава Солютаб®
15 беременным женщинам с пиелонефритом [12].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости
Флемоклава Солютаб® в терапии инфекции мочевой системы у детей.
Материалы и методы исследования. Проведено лечение 25 детей (девочек — 21,
мальчиков — 4; соотношение девочек и мальчиков — 5,25:1) в нефрологическом отде© М. В. Эрман, О. В. Козловская, Л. В. Кирюхина и др., 2009
178
лении детской городской больницы № 2 св. Марии Магдалины, Санкт-Петербург (клиническая база кафедры педиатрии Медицинского факультета СПбГУ). Возраст детей
варьировал от 4 месяцев до 12 лет, причем 8 детей были в возрасте до 1 года; средний
возраст — 6,85 ± 2,23 года.
В работе использовалось разделение инфекции мочевой системы на неосложненную
инфекцию мочевой системы (анатомически и функционально нормальный мочевой тракт)
и осложненную инфекцию мочевой системы (анатомически и функционально измененный мочевой тракт — везикоренальный рефлюкс; пороки развития; хронический цистит
и др.) [13]. Верификация диагнозов осуществлена в соответствии со стандартом диагностики [7]: неосложненная инфекция мочевой системы — 4; осложненная инфекция — 21
(пиелонефрит: острое течение — 4, хроническое течение — 5; пузырно-мочеточниковый
рефлюкс — 5; аномалии развития почек — 4; хронический гранулярный цистит — 3).
Отбор детей в группу наблюдения осуществлялся методом случайной выборки.
Критерии назначения Флемоклава Солютаб®: верифицированная инфекция мочевой
системы с клиническими и лабораторными показателями активности; отсутствие назначений полусинтетических защищенных пенициллинов в течение последнего года. Дозировка
Флемоклава Солютаб® по амоксициллину: для детей в возрасте до 12 лет суточная доза
составляла 20–30 мг на 1 кг массы тела; для детей старше 12 лет (с массой тела более 40 кг)
препарат назначался по 1 таблетке 500 мг 3 раза в сутки. Четырем пациентам Флемоклав
Солютаб® назначен вторым курсом после препаратов цефалоспоринового ряда вследствие
неэффективности последних. Длительность лечения — 7 дней. Другие антибактериальные
препараты, уросептики не назначались.
Все больные подверглись тщательному клиническому и лабораторному обследованию перед началом и после окончания курса лечения. Оценивались: клиническая симптоматика, клинический анализ мочи в динамике (до назначения, на 4-й, 8-й и 15-й день
после назначения); посев мочи в динамике (до назначения, 8-й день после назначения);
клинический анализ крови. Выявление и оценка возможных нежелательных лекарственных
реакций проведена по историям болезни и опросу матерей.
Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере Intel Pentium III-600 с применением стандартных пакетов программ прикладного
статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0.) в соответствии с общепринятыми
стандартами математической обработки. Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро–Уилка.
Проверка гипотезы о равенстве дисперсий проводилась с помощью критерия Левена,
сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, — с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения
количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения
или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия χ2 и точного
двустороннего критерия Фишера. Различия в показателях и исходах считались достоверными при значении p < 0,05.
Результаты и их обсуждение. Отчетливое клиническое улучшение течения мочевой
инфекции в ходе терапии Флемоклавом Солютаб® отмечено у всех пациентов. К третьему
дню нормализовалась температура у всех 8 пациентов, которые имели гипертермию выше
37,8 оС до начала терапии. После завершения терапии (8-й день) ни у одного больного
не было жалоб, экстраренальных симптомов (таблица).
179
Характеристика мочевого синдрома исследуемой группы
Признак
Лейкоцитурия — всего
Все поля зрения (> 100)
100–20 в п/зрения
20–10 в п/зрения
До 10 в п/зрения
Нормальное количество лейкоцитов (< 7)
Бактериурия (> 106)
Протеинурия — всего
Протеинурия следовая
Протеинурия > 0,033 г/л
До лечения
25
10
10
5
0
0
13
22
10
12
4-й день
18**
0
5
5
8
7
15*
5
10
После лечения
8-й день 15-й день
8***
2***
0
0
0
0
3
0
5
2
17
23
0***
–
10**
4
9
3
1**
1**
*p < 0,05. **p < 0,01. ***p < 0,001.
Мочевой синдром до лечения был представлен лейкоцитурией различной степени
у всех пациентов; диагностически значимой бактериурией — у 52 % (близкие цифры
выявления бактериурии при мочевой инфекции приводят и другие источники [14, 15]);
протеинурией (от следовой до 0,57 г/л) — у 48 % больных.
Через 3 дня у 7 из 25 пациентов анализы мочи нормализовались (p < 0,01). У 10 больных, имевших высокую степень лейкоцитурии (лейкоциты покрывали все поля зрения),
степень лейкоцитурии значимо уменьшилась — стал возможен подсчет форменных
элементов в поле зрения (p < 0,001). На 8-й день после завершения терапии анализ мочи
нормализовался у 17 больных (68 %), у 3 человек количество лейкоцитов в поле зрения
не превышало 20, а у 5 — 10 (p < 0,001).
После завершения терапии не только эффект лечения сохранялся, но имело место
дальнейшее стихание воспалительных изменений. Так, через неделю после отмены Флемоклава Солютаб® нормальный анализ мочи имели уже 23 пациента (92 %), а у 2 детей
отмечена только микролейкоцитурия — 7–10 лейкоцитов в поле зрения (p < 0,0001).
52 % пациентов до начала терапии имели диагностически значимую бактериурию
(106 в 1 мл), что соответствует результатам других исследований [16]. Этиологические факторы: E. сoli — 84,7 %; энтерококк — 15,3 %. Данные последних лет подтверждают доминирование E. coli в этиологии инфекций мочевой системы пациентов в Санкт-Петербурге
и регионах России [14, 17, 18]. Все контрольные посевы мочи после завершения лечения
Флемоклавом Солютаб® у 13 пациентов, имевших бактериурию до назначения препарата,
оказались стерильными (p < 0,001).
При исследовании мочи перед началом терапии протеинурию различной степени
имели 22 ребенка из 25: следовую — 10 и различной степени — 12 (0,112 ± 0,044 г/л). Через
4 дня протеинурия определялась у 15 детей: следовая — у 5 и различной степени — у 10
(0,049 ± 0,021 г/л), а 40 % порций мочи были свободны от белка (p < 0,05). По завершении
терапии протеинурия отмечалась у 10 детей: следовая — у 9 и у 1 пациента — 0,066 г/л
(p < 0,001). Через неделю после завершения терапии Флемоклавом Солютаб® протеинурия
была только у 4 детей: следовая у 3 и у 1 ребенка — 0,066 г/л (p < 0,001). Принципиально
важно, что из 10 пациентов, имевших протеинурию более 0,033 г/л, она осталась только
180
у одного (p < 0,01). Протеинурия при неосложненной инфекции может иметь экстраренальный характер, а при осложненной инфекции обусловлена тубулярными нарушениями.
При дальнейшем прогрессировании заболевания протеинурию связывают с развитием
фокально-сегментарного гломерулосклероза [19, 20]. В нашем наблюдении протеинурия
имела экстраренальный и тубулярный характер.
Таким образом, в ходе данного исследования подтверждена высокая клиническая
эффективность Флемоклава Солютаб® в лечении инфекции мочевой системы у детей.
При оценке нежелательных реакций установлено следующее:
• отсутствовали аллергические реакции (сыпь, зуд);
• отсутствовали боли в животе;
• отсутствовали запоры.
Учащение и изменение характера стула отмечено у двух пациентов (8 %), что значительно реже, чем при использовании других защищенных аминопенициллинов [8, 9].
После завершения лечения Флемоклавом Солютаб® для коррекции нарушений стула был
назначен пятидневный курс пробиотика аципола, содержащего кисломолочные бактерии
(Lactobacillus acidophilus) и полисахарид кефирного грибка (Kefir grеins). Это позволило
к шестому дню полностью нормализовать стул.
В заключение можно сделать следующие выводы. Установлена высокая эффективность Флемоклава Солютаб® при лечении инфекции мочевой системы при низкой частоте
нежелательных реакций. Учитывая результаты данного и предыдущих исследований,
можно рекомендовать включение Флемоклава Солютаб® в «Формуляр антибактериальных препаратов для лечения осложненной и неосложненной инфекции мочевой системы
у детей» как препарат выбора.
Литература
1. Deshpande P. V., Verrier Jones K. An audit of RCP guidelines on DMSA scanning after urinary tract
infection // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 324–327.
2. Goldraich N., Barrat T. Vesicoureteral reflux and renal scarring // Ped. Nephrology. Second ed. / Ed. by
M. Holliday. Baltimore, 1987. P. 647–668.
3. Колбин А. С., Шабалов Н. П., Карпов О. И. Эффективность и безопасность использования фторхинолонов в педиатрии // Педиатрия. 2005. № 5. С. 70–74.
4. Эрман М. В. Инфекция мочевой системы у детей. Гранулярный цистит у детей: Лечение пиелонефрита у детей: Руководство для врачей. СПб., 2006. 73 с.
5. Страчунский Л. С., Шевелев А. Н. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей
у детей // Детский доктор. 2001. № 8. С. 12–13.
6. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Мумладзе Э. Б. и др. Современные подходы к лечению инфекции
мочевой системы у детей // Cons. Med. 2004. Т. 6. № 1.
7. Эрман М. В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах: Справочное руководство. СПб.,
1997. 399 с.
8. Карпов О. И. Клиническая фармакология растворимой формы амоксициллина/клавулоната // Фарматека. 2005. № 12. С. 30–35.
9. Карпов О. И., Зайцев А. А. Антибактериальная терапия острого синусита // Новости оториноларингол. и логопатол. 2002. № 4. С. 57–62.
10. White A. R., Kaye C., Poupard J. e. a. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of communityacquiredrespiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial
agent // J. Antimicrob. Chemother. 2004. Vol. 53. Suppl. 1. Р. 3–20.
11. Sourgens H., Steinbrede H., Verschoor J. S. C. e. a. Bioequialence study of novel Solutab tablet formulation of amoxicillin/clavulanic acid versus the originator film-coated tablet // Int. J. Clin. Pharm. Ther. 2001.
Vol. 39. N 2. Р. 75–82.
181
12. Сохин С. А., Статинова Е. А. Применение препарата «Флемоклав солютаб» в лечении пиелонефрита // Укр. терапевтич. журн. 2007. № 2. С. 69–72.
13. Лопаткин Н. А., Деревянко И. И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей:
Принципы антибактериальной терапии // Рус. мед. журн. 1997. Т. 24. С. 1579–1589.
14. Лукьянов А. В. Инфекции мочевой системы у детей (этиология, механизмы развития, диспансеризация): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Омск, 2005. 45 с.
15. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Страчунский Л. С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей: Пособие
для врачей. М., 2004. 21 с.
16. Захарова И. Н. Инфекции мочевой системы у детей: современные представления об этиологии // Нефрология и диализ. 2001. Т. 5. № 1.
17. Папаян А. В., Эрман М. В., Аничкова И. В. и др. Инфекция органов мочевой системы у детей (этиопатогенез, диагностика и лечение): Пособие для врачей и студентов старших курсов. СПб., 2001. 56 с.
18. Цыгин А. Н., Комарова О. В., Сергеева Т. В. и др. Инфекция мочевыводящих путей // Клинические
рекомендации: Педиатрия / Под ред. А. А. Баранова. М., 2005. С. 81–96.
19. Аничкова И. В. Особенности течения пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии
в детском возрасте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1997. 18 с.
20. Кирюхина Л. В. Особенности клиники и диагностики маленькой почки у детей: Автореф. дис....
канд. мед. наук. СПб., 1999. 20 с.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
УДК 618.2
О. А. Ли
ОЦЕНКА ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМОЙ ВАЗОДИЛЯТАЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультeт
По современным представлениям, эндотелий сосудов — это большой активный нейроэндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Основными его функциями
являются следующие: регуляция проницаемости сосудов и сосудистого тонуса, участие
в гемостазе, ремоделирование сосудов, контроль реакций неспецифического воспаления,
иммунная и ферментативная активность [1]. Важнейшим модулятором большинства
основных функций эндотелия считается оксид азота, открытие ключевой роли которого
в сердечно-сосудистом гомеостазе R. F. Furchgott, L. G. Ignarro, F. Murad было удостоено
Нобелевской премии в 1998 г. [2–4]. Оксид азота — самый мощный из всех известных
вазодилятаторов [5–7]. Он образуется в эндотелиоцитах из L-аргинина в присутствии
кислорода при помощи фермента NO-синтетазы [8]. Помимо этого механизма существует
нитрит-редуктазная система регенерации оксида азота, роль которой возрастает при дефиците кислорода [9]. Среднее время жизни оксида азота составляет всего несколько секунд,
в связи с чем он осуществляет ауторегуляцию кровотока локально [10–13].
Именно системе L-аргинин/оксид азота в настоящее время отводится ведущая
вазорегуляторная роль в период гестации [14, 15]. Известно, что при нормально протекающей беременности возрастает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС), что способствует увеличению плазмы и общего объема воды в организме. При этом
на фоне активации РААС отмечается снижение общего периферического сопротивления
(ОПСС) и АД, что может быть связано со снижением у беременных ответа на вазоконстрикторные пептиды и амины. Это, в свою очередь, предопределено интенсификацией
системы L-аргинин/оксид азота и связано с повышением уровня гормонов беременности
[16–18]. На данном этапе именно с дисфункцией эндотелия все чаще ассоциируются такие
осложнения беременности, как плацентарная недостаточность и гестоз [19–22].
Системная дисфункция эндотелия, однако, может и предшествовать беременности,
являясь, к примеру, одним из патогенетических механизмов формирования метаболического синдрома, достаточно распространенного среди женщин репродуктивного возраста
(до 20 % по данным R. Hougl (США)).
Понятие метаболического синдрома, возникшее около 20 лет назад (термин предложен за рубежом Reaven в 1986 г. и Ю. В. Зиминым в России в 1998 г.), в настоящий момент
© О. А. Ли, 2009
183
включает (рекомендации EDA, 2005): абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность
и гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет второго
типа, артериальную гипертензию, дислипидемию, гиперурикемию, микроальбуминурию,
нарушения гемостаза [23, 24]. Для установления диагноза достаточно трех из вышеперечисленных критериев [25–29].
Такие компоненты метаболического синдрома, как избыточная масса тела [30], дислипидемия [31], нарушения углеводного обмена [32], предопределяют изменения деформируемости эндотелиоцитов, снижение их механочувствительности и эффективности
действия ионных каналов. Длительно существующая гемодинамическая перегрузка при
артериальной гипертензии приводит к морфологическим изменениям эндотелия и трансформирует его функции [33]. Происходит гиперплазия и гладкомышечной оболочки сосудов
и их эндотелиальной выстилки, которая травмируется все чаще, а восстанавливается все
хуже. В итоге, любые факторы, повреждающие эндотелий, служат основой патологических
спастических реакций и приводят к обструкции мелких артерий [8, 34–36]. Естественно,
у женщин с метаболическим синдромом будет иметь место нарушение кардиоваскулярной
адаптации к состоянию беременности [37–39], дизрегуляция тонуса сосудов [40] и, как
следствие, развитие плацентарной недостаточности [41–43]. Снижение же плацентарного кровотока, приводящее к ишемии плаценты, включает компенсаторные механизмы,
направленные на восстановление ее перфузии. Выделяемые ишемизированной плацентой
вазопрессорные факторы усугубляют дисфункцию эндотелия; это влечет за собой прогрессирование артериальной гипертензии и развитие преэклампсии у беременной, что
и замыкает порочный круг [44–50].
Таким образом, при оценке состояния сердечно-сосудистой системы у беременных
с метаболическим синдромом с самых ранних сроков беременности или даже в период
ее планирования большое значение приобретает выявление дисфункции эндотелия как
предиктора развития плацентарной недостаточности и преэклампсии [51]. Однако достоверная оценка функции эндотелия до определенного времени также представляла собой
проблему [52, 53]. Казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение оксида азота
в качестве маркера функции эндотелия [54], но нестабильность молекулы резко ограничивает применение этого метода. Изучение же стабильных метаболитов оксида азота
в плазме и моче не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими
требованиями к подготовке больного к исследованию. Другие же лабораторные способы
оценки функции эндотелия (определение в плазме уровня десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина, простациклина, фибронектина, цитокинов и др.) также не имеют
высокой степени специфичности и диагностической ценности, поскольку значительная
часть маркеров образуется не только в эндотелии, но и в других тканях [55].
Инструментальные диагностические методы, используемые для оценки функции
эндотелия, в свою очередь делятся на инвазивные и неинвазивные [56]. Из неинвазивных
методов на сегодняшний день шире всего в мире используется проба с реактивной гиперемией плечевой (бедренной) артерии с применением ультразвука высокого разрешения,
предложенная в 1992 г. D. S. Celemajer и соавт. [57, 58]. Метод основан на способности
эндотелия высвобождать оксид азота и другие вазодилятаторы в ответ на напряжение
сдвига (реактивную гиперемию). При сохраненной функции эндотелия это приводит
к поток-зависимой дилятации артерии. Для достижения постокклюзионной реактивной
гиперемии было предложено сжатие сосуда манжетой сфигмоманометра на 5 мин с измерением диаметра артерии до окклюзии и на первой минуте декомпрессии с помощью
184
ультразвукового линейного датчика. Эндотелий-зависимая вазодилятация (ЭЗВД) рассчитывалась как относительный прирост диаметра сосуда и в норме составила 10 % и более.
При дисфункции эндотелия значения ЭЗВД снижаются. Выбор для теста плечевой или
бедренной артерий не случаен, ибо эти сосуды поверхностно расположены, удобны для
визуализации и имеют идеальный диаметр, так как изменение диаметра более мелких
сосудов труднее фиксировать, а дилятация более крупных артерий незначительна.
Достоверность метода была подтверждена Uehata и соавт., в 1993 г. выявившими
тесную связь между реакцией коронарных артерий на введение ацетилхолина и ЭЗВД
в пробе с реактивной гиперемией [59]. В последующих работах было доказано, что
средняя ошибка метода составляет всего 0,04 мм, а максимальная не превышает 0,1 мм.
Таким образом, в 2002 г. были опубликованы современные международные рекомендации
по ультразвуковому исследованию ЭЗВД, а указанный метод признан безопасным и высокоспецифичным в оценке степени выраженности дисфункции эндотелия [60–63].
Цель настоящего исследования — оценить функцию эндотелия путем изучения
эндотелий-зависимой вазодилятации в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии
у беременных с метаболическим синдромом.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены беременные женщины в возрасте от 19 до 40 лет в сроки беременности от 26 до 30 недель при
отсутствии признаков гестоза и плацентарной недостаточности. В исследуемую группу
вошли 50 беременных с признаками метаболического синдрома. Основными критериями
включения были:
• абдоминальное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) до беременности > 25 кг/м2,
окружность талии (ОТ) до беременности > 89 см);
• артериальная гипертензия, предшествующая беременности (АД до беременности ≥ 135/90 мм рт. ст.);
• гипергликемия и/или нарушение толерантности к глюкозе, выявленное при проведении пробы с «нагрузкой глюкозой»;
• дислипидемия, представленная гипертриглицеридемией и снижением концентрации ЛПВП.
Для включения в исследуемую группу было достаточно трех из вышеперечисленных
критериев. Средний возраст беременных в группе — 31,5 года.
Контрольную группу составили 10 беременных без признаков метаболического
синдрома (ИМТ до беременности < 25 кг/м2, ОТ до беременности < 80 см, цифры АД,
показатели углеводного и липидного обмена не превышали нормальных). Средний возраст
в контрольной группе — 30 лет.
Оценка ЭЗВД производилась методом триплексного ультразвукового сканирования
конвексным датчиком 7,5–12 МГц ультразвуковой системы ALOKA SSD-900 путем измерения диаметра плечевой артерии до и после (через 30, 60, 90, 120 с) 5-минутной окклюзии
манжетой сфигмоманометра с давлением, на 50 мм рт. ст. превышающим систолическое.
ЭЗВД рассчитывалась как процент прироста диаметра плечевой артерии после декомпрессии по отношению к исходному.
Статистический анализ производился при помощи пакета Stat Pad Prism.
Результаты. Средний уровень ЭЗВД в контрольной группе составил 25,5 %, что
соответствует литературным данным об увеличении ЭЗВД до 18–30 % у здоровых беременных женщин по сравнению со здоровыми небеременными.
185
Показатели ЭЗВД в группе наблюдения (3 подгруппы) и в контроле
По оси абсцисс — время с момента декомпрессии, по оси ординат — изменение в пробе диаметра плечевой
артерии (в % по отношению к исходному диаметру); контр. — контрольная группа здоровых беременных;
1 гр. — беременные исследуемой группы с нормальной вазодилятацией; 2 гр. — беременные исследуемой группы
со сниженной вазодилятацией; 3 гр. — беременные исследуемой группы с парадоксальным вазоспазмом. Разность
показателей между всеми группами, за исключением контрольной и первой, статистически достоверна (р < 0,05).
По результатам реакции ЭЗВД пациентки группы наблюдения разделились на три
подгруппы. Первую составили 10 беременных, у которых ЭЗВД существенно не отличалась от этого прказателя в контрольной группе, превысив 18 % и составив в среднем
25,2 ± 1,5 %. Вторую сформировали 18 беременных, у которых ЭЗВД была значительно
снижена по сравнению с контролем, но не достигала отрицательных значений, составив
8,9 ± 2,4 %. В третью подгруппу вошли 22 беременные с парадоксальным вазоспазмом,
у которых в пробе с реактивной гиперемией после декомпрессии отмечалось уменьшение
диаметра плечевой артерии на –13,4 ± 2,8 %. Динамика изменения диаметра плечевой
артерии после проведения пробы с реактивной гиперемией представлена на рисунке.
Интересен тот факт, что динамика показателей ЭЗВД не ассоциировалась с возрастом, ИМТ, ОТ, изменениями различных видов обмена веществ (глюкозы, холестерина,
триглицеридов или ЛПВП). Данные приведенных показателей для трех вышеуказанных
подгрупп отражены в табл. 1, различия между ними не являются статистически достоверными (р > 0,05).
При дальнейшем анализе исследуемых групп нарушения углеводного обмена в виде
гипергликемии или патологической пробы на толерантность к глюкозе, а также снижение концентрации ЛПВП встречались достоверно реже среди беременных с нормальной
ЭЗВД (р < 0,05), тогда как гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия регистрировались приблизительно с одинаковой частотой. Большинство обследованных беременных
страдали артериальной гипертензией до беременности (различие по группам статистически недостоверно, р > 0,05), но среди беременных с отрицательной ЭЗВД преобладала
гипертоническая болезнь (45,5 %). В то же время у беременных с положительной ЭЗВД
более распространена ВСД по гипертоническому типу, а частота гипертонической болезни
составляет около 10 % (разность статистически достоверна, р < 0,05). Вышеизложенные
данные сведены в табл. 2.
186
Таблица 1
Антропометрические и метаболические показатели у пациенток
с различной динамикой ЭЗВД (М ± m)
Динамика
ЭЗВД
Возраст,
годы
ИМТ,
кг/м2
ОТ, см
Глюкоза
Холестер.
Триглиц.
ммоль/л
Нормальная
33,6 ± 2,6 32,4 ± 3,0 101,6 ± 2,1 5,28 ± 0,28 7,16 ± 1,55
ЭЗВД
Сниженная
29,4 ± 3,1 30,0 ± 2,2 99,9 ± 3,7 5,48 ± 0,40 6,52 ± 0,98
ЭЗВД
Вазоспазм 32,3 ± 3,1 32,5 ± 2,5 102,6 ± 5,6 5,66 ± 0,19 6,50 ± 0,58
ЛПВП
3,24 ± 1,06
1,70 ± 0,23
2,53 ± 0,61
1,61 ± 0,17
3,74 ± 0,23
1,80 ± 0,29
Примечание. М — среднеарифметическое значение; m– ошибка определения среднего.
Таблица 2
Антропометрические и метаболические показатели у пациенток
с различной динамикой ЭЗВД, %
Динамика
ЭЗВД
Артериальная Нарушения углеводного
гипертензия
обмена
ВСД
Гипергликемия
10
10
60
Нормальная
ЭЗВД
50
Сниженная
ЭЗВД
66,7
Вазоспазм
ГБ
Нарушения липидного обмена
НТГ
Гипре-ХСемия
20
100
33,3
88,9
36,4
81,8
30
77,8
11,1
81,8
36,4
45,5
66,7
33,3
81,8
45,5
Гипер-ТГемия
100
100
88,9
88,9
100
100
Снижение
ЛПВП
20
55,6
54,5
При выяснении паритета беременности обследованных женщин было установлено, что более половины беременных с патологической ЭЗВД имели в анамнезе
неразвивающиеся беременности и самопроизвольные выкидыши ранних сроков или
бесплодие, чаще первичное. Ни у одной беременной с нормальной ЭЗВД в анамнезе
не было ни бесплодия, ни потери беременности (различие статистически достоверно,
р < 0,01). Все повторнородящие обследованные беременные при предыдущих беременностях страдали гестозом, чаще средней степени тяжести, хотя среди беременных
со сниженной ЭЗВД преобладали первородящие (2/3). Данные о паритете беременности
представлены в табл. 3.
При дальнейшем прогрессировании беременности наиболее частыми ее осложнениями для всех беременных исследуемой группы явились гестоз и плацентарная
недостаточность. Однако гестоз, развившийся у всех беременных с нарушенной ЭЗВД,
среди беременных с нормальной ЭЗВД встречался достоверно реже — в 70 % случаев
(р < 0,05), и в более легких формах (в виде отеков и преэклампсии без протеинурии),
тогда как тяжелая преэклампсия имела место только в группе беременных с парадоксальным вазоспазмом. Подобная тенденция прослеживается и в отношении развития
плацентарной недостаточности. У беременных с нормальной ЭЗВД она была диагностирована всего в 20 % случаев, и ни в одном из них не сопровождалась гипотрофией плода.
В то же время развитие плацентарной недостаточности отмечалось у всех беременных
187
Таблица 3
Данные паритета беременности у пациенток с различной динамикой ЭЗВД, %
Анамнез
Динамика ЭЗВД
Первородящие
Нормальная ЭЗВД
Сниженная ЭЗВД
Вазоспазм
20
66,7
27,3
Повторнородящие
80
33,3
72,7
Бесплодие
Спонтанные
аборты
Неразвивающаяся
беременность
0
44,4
45,5
0
33,3
27,3
0
11,1
18,2
Таблица 4
Cтруктура осложнений беременности у пациенток с различной динамикой ЭЗВД, %
Динамика
ЭЗВД
Нормальная ЭЗВД
Сниженная
ЭЗВД
Вазоспазм
Отеки
Легкая преэЛегкая преТяжелая
клампсия без
эклампсия
преэкламппротеинурии с протеинурией
сия
50
20
33,3
0
Компенсир. ПН
ДекомПН с гипенсир.
потрофией
ПН
0
0
10
10
0
33,3
33,3
0
33,3
44,4
22,2
36,4
45,5
18,2
45,5
54,5
36,4
Примечание. ПН – плацентарная недостаточность.
с патологическим вазоспазмом, причем более чем в половине случаев — декомпенсированной, и у трети — сопровождающейся гипотрофией плода. Данные о дальнейшем
течении беременности представлены в табл. 4. Разность всех показателей статистически
достоверна (р < 0,05).
Исходя из тяжести рассмотренных выше осложнений, мы можем отметить, что более
половины беременных из группы с парадоксальным вазоспазмом были родоразрешены
досрочно, в сроки от 28 до 36 недель, причем при сроке беременности менее 35 недель
методом выбора являлось кесарево сечение, что и объясняет высокую частоту данного
вмешательства в этой группе. Среди беременных со сниженной ЭЗВД досрочное родоразрешение потребовалось лишь в двух случаях, а все беременные с нормальной ЭЗВД
рожали в срок. Однако и при родоразрешении в доношенный срок среди всех беременных
исследуемой группы была высока частота родовозбуждения (от 20 до 40 %) как следствие
слабости родовой деятельности, имевшей место у 20–25 % рожениц (при среднепопуляционной частоте 10–11 %). Так же достоверно выше популяционной была частота
быстрых и стремительных родов (до 40 %), что совпадает с литературными данными,
свидетельствующими о предрасположенности беременных с гестозом и заболеваниями
сердечно-сосудистой системы к бурной родовой деятельности (Э. К. Айламазян, 1997 г.).
Тем не менее аномалии родовой деятельности не привели к необходимости оперативного
родоразрешения. Экстренным кесаревым сечением, выполненным по поводу гипоксии
плода, развившейся на фоне плацентарной недостаточности, были закончены роды всего
у 2 беременных из группы с парадоксальным вазоспазмом. Данные о сроках и методах
родоразрешения представлены в табл. 5.
188
Таблица 5
Варианты родоразрешения у пациенток с различной динамикой ЭЗВД, %
Динамика
ЭЗВД
Нормальная ЭЗВД
Сниженная ЭЗВД
Вазоспазм
Досрочное
родоразрешение
0
11,1
54,5
Родовозбуждение
20
44,4
36,4
Слабость
родовой деятельности
20
22,2
25
Бурная родовая деятельность
40
22,2
25
Плановое Экстренное
кесарево
кесарево
сечение
сечение
54,5
9,1
11,1
0
10
0
Все роды, и консервативные, и оперативные, завершились рождением живых жизнеспособных детей. У женщин с нормальной ЭЗВД в ранние сроки беременности вес
детей при рождении в среднем составил 3800 ± 265 г, у беременных с нарушениями ЭЗВД
он был достоверно (р < 0,05) меньше: у беременных со сниженной ЭЗВД — 3017 ± 249 г,
а у беременных с вазоспазмом — 3042 ± 529 г, хотя разброс веса новорожденных в этих
группах был значительно больше — от 1220 до 4440 г. Оценку по Апгар на первой минуте
менее 6 баллов получили 11,1 % детей от матерей со сниженной ЭЗВД, 18,2 % детей
от матерей с парадоксальным вазоспазмом и ни одного ребенка от матерей с нормальной
ЭЗВД. Однако низкие оценки по Апгар были связаны в большей степени с недоношенностью детей, чем с гипоксией. На пятой минуте жизни оценки по Апгар менее 6 баллов
не отмечено ни у одного новорожденного.
Обсуждение. Результаты настоящего исследования показывают, что развитие таких
осложнений беременности, как преэклампсия и плацентарная недостаточность, вероятно,
связано с дисфункцией эндотелия, выражающейся в снижении эндотелийзависимой вазодилятации или в патологической вазоконстрикции. Нами доказано, что степень выраженности нарушений ЭЗВД пропорциональна степени тяжести гестоза или плацентарной
недостаточности. В практическом осмыслении выявить дисфункцию эндотелия позволяет
довольно простая проба с реактивной гиперемией плечевой артерии, что является простым, недорогим, неинвазивным, информативным тестом. Полученные данные совпадают
с многочисленными данными литературы [55, 61, 64].
Однако в нашей работе впервые отмечено, что дисфункция эндотелия, выявленная
путем пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, предшествует развитию вышеуказанных осложнений беременности. Если ранее предлагалось использовать оценку ЭЗВД
для дифференцированного подхода к лечению и определения его эффективности у беременных с гестозом [61], то на основании полученных результатов можно рекомендовать
пробу с реактивной гиперемией для анализа функции эндотелия у беременных групп
высокого риска по гестозу и плацентарной недостаточности, прогнозирования вероятности
и сроков их появления, а также определения тяжести течения.
Очевидно, что беременные с метаболическим синдромом войдут в группу риска
по вышеуказанным осложнениям беременности, так как нарушение функции эндотелия
было выявлено у 80 % из них. Важно подчеркнуть независимость изучаемого нами фактора
риска: показатели ЭЗВД у пациенток исследуемых групп не ассоциированы с возрастом,
выраженностью ожирения, уровнем глюкозы, холестерина или триглицеридов. Дисфункция эндотелия все же достоверно чаще встречалась у лиц с нарушением углеводного,
а не липидного обмена. Более того, степень выраженности нарушения ЭЗВД зависела
от степени выраженности артериальной гипертензии.
189
Интересно, что при более выраженных нарушениях функции эндотелия отмечались
и более значимые изменения репродуктивной системы в прошлом: первичное и вторичное
бесплодие, спонтанные аборты, неразвивающиеся беременности имели место в анамнезе
почти всех беременных с нарушенной ЭЗВД.
Наиболее значимым, на наш взгляд, результатом исследования является обнаружение того факта, что степень выраженности дисфункции эндотелия, выявленная во втором
триместре беременности после 26 недель, возможно, определяет степень тяжести развившихся в дальнейшем гестоза и плацентарной недостаточности и, как следствие этого,
различные осложнения родового акта, частоту оперативных вмешательств, состояние
новорожденных.
Таким образом, проба с реактивной гиперемией плечевой артерии является достоверным, безопасным, простым и не дорогостоящим методом оценки функции эндотелия
у беременных женщин. Беременные с метаболическим синдромом в большинстве своем
имеют дисфункцию эндотелия и, следовательно, входят в группу риска по развитию гестоза
и плацентарной недостаточности. Нарушение ЭЗВД, выявленное в пробе с реактивной
гиперемией плечевой артерии во втором триместре беременности после 26 недель, является
предиктором развития преэклампсии и плацентарной недостаточности.
Степень выраженности дисфункции эндотелия у беременных, выявленная еще
до развития клинических признаков гестоза и плацентарной недостаточности, коррелирует со степенью тяжести развившихся в дальнейшем осложнений. Проба с реактивной
гиперемией может стать рутинным исследованием, позволяющим оценить риск развития
таких серьезных осложнений беременности, как гестоз и плацентарная недостаточность,
что сделает их профилактику более целенаправленной и эффективной.
Литература
1. Lusher T. F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. 1997. Vol. 10. Р. 3–10.
2. Furchgott R. F., Vanhoutte P. M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEB J. 1989.
Vol. 3. Р. 2007–2017.
3. Ignarro L. G., Byrns R. E., Wood K. S. Biochemical pharmacological properties of endothelium-derived
relaxing factor and its similarly to nitric oxide radical: Vasodilatation: vascular smooth muscle, peptides, autonomic nerves and endothelium. New York, 1988. Р. 427–436.
4. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия.
1998. № 7. С. 867–869.
5. Моисеева О. М., Александрова Л. А., Емельянов И. В. и др. Роль оксида азота и его метаболитов
в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Артер. гипертенз. 2003. Т. 9. № 6.
С. 202–205.
6. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М., 2004. 180 с.
7. Ванхутте П. М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и гормональная активность ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 1996. № 11. С. 71–79.
8. Дисфункция эндотелия: Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н. Н. Петрищева. СПб., 2003. 184 с.
9. Реутов В. П. Биохимическое предопределение NO-синтетазной и нитритредуктазной компонент
цикла оксида азота // Биохимия. 1999. № 5. С. 634–651.
10. Vanhoutte P. M., Mombouli J. V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog. Cardiovase. Dis.
1996. Vol. 39. Р. 3–12.
11. Малышев И. Ю., Манухина Е. Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. № 7.
С. 992–1006.
12. Hamson D. G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. 1997. Vol. 20. P. 210–214.
13. Kubes P., Suzuki M., Granger D. M. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88. P. 546–549.
190
14. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний // Междун. мед. журн. 2001. № 3. С. 51–55.
15. Williams D., Vallance P. G., Neild G. H. e. a. Nitric oxidemediated vasodilatation in human pregnancy // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. Vol. 272. N 2. Р. 748–752.
16. Манухин И. Б., Шехтман М. М., Невзоров О. Б. Изменения в системе кровообращения при физиологически протекающей беременности // Беременность и роды у больных с митральными пороками
сердца. M., 2001. С. 5–10.
17. Сметник В. П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Cons. Med. 2002.
Экстравып. С. 3–6.
18. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии беременных. М., 2005. С. 743–751.
19. McCartney C. P. Pathological anatomy of acute hypertension of pregnancy // Circulation. 1964. Vol. 30.
Р. 37–42.
20. Супряга О. М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных // Акуш. и гинек. 1995. № 6. С. 41–43.
21. Супряга О. М. Гипертензивные состояния у беременных: клинико-эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1997. 35 с.
22. Пипкин Б. Определение преэклампсии — проблемы и ловушки // Акуш. и гинек. 1998. № 5.
С. 12–13.
23. Алмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова В. И. Метаболический сердечнососудистый синдром. СПб., 1999. 198 с.
24. Алешин С. Метаболический синдром Х // Гипертония: ответный удар. М., 2004. Гл. 6. С. 51–58.
25. Зимин Ю. В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х: необходимость
строгого применения критериев диагностики синдрома // Кардиология. 1999. № 8. С. 37–41.
26. Шостак Н. А., Аничков Д. А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // Рос. мед. журн. 2002. Т. 10. № 27. С. 1255–1257.
27. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М., 2004. 163 с.
28. Органов Р. Г., Перова Н. В., Мамедов М. Н., Метельская В. А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертензией и их связь с дислипидемией // Терапевтич. архив.
1998. Т. 12. № 1/9. С. 19–23.
29. Мамедов М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией:
Дис. … канд. мед. наук. М., 1997. 131 с.
30. Демидова Т. Ю. Ожирение — основа метаболического синдрома // Лечащий врач. 2002. № 2.
С. 15–19.
31. Ohara Y., Peterson T. E., Harnson D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion
production // J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91. P. 487–492.
32. Гинзбург М. М., Козупица Г. С. Синдром инсулинорезистентности // Пробл. эндокринол. 1997.
Т. 43. № 1. С. 25–27.
33. Dzau V. J., Gibbons G. H. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension // Hypertension. 1991. Vol. 27. P. 112–118.
34. Небиеридзе Д. В., Органов Р. Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции // Кардиоваск. тер. и профил. 2003. № 3. С. 86–89.
35. Бувальцев В. И., Спасская М. Б., Небиеридзе Д. В. Фармакологическая модуляция синтеза оксида
азота у беременных с артериальной гипертензией и эндотелиальной дисфункцией // Клинич. медицина.
2003. № 7. С. 51–55.
36. Шестакова М. В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома?
М., Эндокринологический научный центр РАМН. URL: www.pabmed.gov
37. Зозуля О. В. Течение гипертонической болезни у беременных: механизмы развития, ранняя диагностика и профилактика осложнений: Дис. … д-ра мед. наук. М., 1997. 345 с.
38. Медведев Б. И., Астахова Т. В., Кирсанов М. С. Состояние системы кровообращения у женщин
с нормальной и избыточной массой тела при неосложненной беременности // Вопр. охраны материнства
и детства. 1991. № 7. С. 49–53.
39. Стрижаков А. Н., Мусаев З. М. Системные нарушения гемодинамики при гестозах: патогенез,
диагностика и акушерская практика // Акуш. и гинек. 1998. № 5. С. 13–18.
40. Roberts J. M. Endothelial dysfunction in preeclampsia // Stmin. Reprod. Endocrinol. 1998. Vol. 16.
Р. 5–15.
191
41. Макацария А. Д., Пшеничникова Е. Б., Пшеничникова Т. Б., Бицадзе В. О. Метаболический синдром
и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. M., 2006. С. 11–192.
42. Протопова Н. В. Роль изменений метаболизма и гемодинамики в патогенезе осложнений беременности при артериальной гипертензии: Дис. … д-ра мед. наук. Иркутск, 1999. 202 с.
43. Pouta A., Hartikainen A. L., Sovio U. e. a. Manifestations of metabolic syndrome after hypertensive
pregnancy // Hypertension. 2004. Vol. 43. N 4. Р. 825–831.
44. Балахонова Т. В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. 161 с.
45. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению
гестоза // Акуш. и гинек. 1998. № 5. С. 3–6.
46. Валленберг Х. С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? // Там же. С. 34–38.
47. Верткин А. Л., Мурашко Л. Е., Ткачева О. Н., Тумбаев И. В. Артериальная гипертония беременных:
механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению // Рос. кардиол. журн. 2003. № 6. С. 59–65.
48. Давидович И. М., Блощинская И. П., Петричко Т. А. Артериальная гипертония и беременность:
механизмы формирования, эффективность нормодипина // Рос. мед. журн. 2003. № 4. С. 197–200.
49. Медвинский И. Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе // Вестн. интенс.
терапии. 2000. № 1. С. 68–70.
50. Охапкин М. Б., Серов В. Н., Лопухин В. О. Преэклампсия: гемодинамический адаптационный
синдром // АГ-инфо. 2002. № 3. С. 9–12.
51. Ness R. B., Roberts J. M. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia:
A hypothesis and its implications // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 175. Р. 1365–1370.
52. Мозговая Е. В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе: Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика. СПб., 2003. 58 с.
53. Blann A. D., Tarbener D. A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haemotol. 1995. Vol. 90. P. 1057–1061.
54. Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 26–30.
55. Anumba D. O. C., Robson S. C., Boys R. G., Ford G. A. Nitric oxid activity in the peripheral vasculature
during normotensive and preeclamptic pregnancy // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. Vol. 277. N 2.
Р. 848–854.
56. Шачкина С. В. Маркеры повреждения эндотелия и их роль в развитии артериальной гипертензии
во время беременности: Дис. … канд. мед. наук. М., 1998. 312 с.
57. Joannides R., Haefeli W. E., Lind E. e. a. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human
peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 687–692.
58. Celermajer D. S., Sorensen K. E., Gooch V. M. e. a. Noninvasive detection of endothelial disfunction in
children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. Vol. 285. Р. 1111–1115.
59. Кунцевич Г. И., Барабашкина А. В. Оценка состояния артериального русла у больных сахарным
диабетом с помощью цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии: Методич.
рекоменд. 1998. 35 с.
60. Uehata A., Gerhard M. D., Mezerdith I. T. e. a. Close relationship of endothelial dysfunction in coronary
and brachial artery // Circulation. 1993. Vol. 88. Р. 611–618.
61. Моисеева И. В., Краснова И. А. Ультразвуковой способ исследования функции эндотелия в диагностике позднего гестоза // Вестн. Самарск. гос. ун-та. Сер. естественнонаучн. 2006. № 6/2. С. 149–152.
62. Yoshida A., Nacao S., Kobayashi H. e. a. Noninvasive assessment of flow-mediated vasodilatation with
30-MHz transductor in pregnant women // Hypertension. 1998. Vol. 31. Р. 1200–1201.
63. Иванова О. В., Рогоза А. Н., Балахонова Т. В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии
к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилятации
с помощью ультразвука высокого разрешения у беременных с артериальной гипертонией // Кардиология.
1998. № 3. С. 37–41.
64. Блощинская И. А. Вазорегуляторная функция эндотелия при физиологической беременности
и гестозе // Журн. акуш. и женских болезней. 2003. Т. 52. Вып. 1. C. 197–200.
65. Зайнулина М. С. Диагностическое значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом
и сахарным диабетом // Там же. 1999. Т. 13. Вып. 3. С. 47–55.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
192
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.935-036.8
Е. А. Кожухова
ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО
ШИГЕЛЛЕЗА У ВЗРОСЛЫХ
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова
В настоящее время установлено, что при острых кишечных инфекциях (ОКИ) любой
этиологии преимущественно колитические варианты течения характеризуются более глубокими и распространенными изменениями слизистой оболочки кишечника, предопределяя ведущую роль острых колитов в смертности от острых диарейных заболеваний [1–3].
Вместе с тем в литературе имеются указания на ассоциацию более тяжелого течения ОКИ
с синдромом алкогольной зависимости и, в частности, в связи с компрометированностью
функции детоксикации печени на фоне хронического употребления алкоголя [4]. При этом
алкогольная зависимость нередко ассоциирована с некоторыми видами медикаментозной
зависимости, которая часто сопровождается сопутствующей хронической вирусной гепатитной инфекцией. Последняя, в свою очередь, характеризуется изменениями нормального
биоценоза толстой кишки [5, 6], потенциально усугубляя тяжесть течения ОКИ.
Известно, что заболеваемость бактериальной дизентерией (шигеллезом), которая
по значимости занимает лидирующие позиции среди всех ОКИ и считается одним из индикаторов социальных проблем, имеет волнообразный характер [7]. В Санкт-Петербурге
последний эпидемический подъем отмечали в период с 1999 по 2001 г., когда цифры
заболеваемости в городе значительно (в несколько десятков раз) превышали аналогичные
показатели в соседних, близких по климатическим условиям северных странах [8, 9].
Кроме того, в Санкт-Петербурге клиника шигеллеза у взрослых пациентов за последние 10–15 лет существенно изменилась в сторону более злокачественного течения [1, 2,
10], в том числе в связи с тем, что среди случаев лабораторно подтвержденной дизентерии стал преобладать шигеллез Флекснера [11, 12], который часто протекает в тяжелой
преимущественно колитической форме [13] с тотальным поражением толстой и дистальных
отделов тонкой кишки [14].
Цель исследования — определить факторы риска развития неблагоприятного
исхода при тяжелом течении современного шигеллеза у взрослых (по материалам СанктПетербурга).
Материалы и методы исследования. Проведено комплексное обследование поступавших в стационар в период с 2002 по 2005 г. и отобранных методом случайной выборки
92 взрослых больных тяжелой формой лабораторно подтвержденного шигеллеза. В зави© Е. А. Кожухова, 2009
193
симости от исхода заболевания больных в когорте распределили на 2 группы. Летальным
исходом заболевание закончилось у 66 пациентов, выздоровлением — у 26 больных.
Сравнительный статистический анализ основных демографических и клиниколабораторных показателей больных обеих групп проводили параметрическими и непараметрическими методами. Использовали таблицы сопряженности, критерий χ2 Пирсона
и точный критерий Фишера для оценки различий частотных показателей качественных
переменных. При выявлении значимых различий вычисляли и оценивали относительный
риск (ОР) с учетом доверительного интервала (ДИ). Значимость различий средних величин количественных показателей определяли
Таблица 1
с использованием критерия Манна–Уитни для
Социально-профессиональный статус
независимых выборок. Значимыми считали разбольных тяжелой формой острого
личия при значении р < 0,05.
шигеллеза
Результаты и их обсуждение. ПрактичеСоциальноски
все
проанализированные случаи заболевания
Частота,
профессиональный
тяжелой формой шигеллеза были вызваны шигелабс. (%)
статус
лой Флекснера (94,6 %).
Не работает
41 (45,6)
Возраст больных колебался от 18 до 88 лет
Пенсионер
25 (27,8)
(средний возраст — 51,7 года) с преобладанием
Работающий
11 (12,2)
лиц в возрасте от 31 до 60 лет. Лица старше 60 лет
составили 25,0 %. По полу несколько больше
Декретированная группа
2 (2,2)
было мужчин (56,5 %). Из данных табл. 1 видно,
Лицо БОМЖ
11 (12,2)
что на долю лиц, не ведущих асоциальный образ
Итого
90 (100,0)
жизни, приходилось менее половины (41,3 %)
Нет данных
2
от всех перенесших тяжелую форму шигеллеза
Итого
92
пациентов, что не противоречит данным других
авторов [15].
В стационаре обследованные больные в среднем находились 6,5±0,71 дня, но при
этом каждый пятый случай (23,3 %) заканчивался летальным исходом при досуточном
пребывании в связи с крайне тяжелым состоянием пациентов при поступлении. Поступали
больные в стационар достаточно поздно, в среднем на 9,7 ± 0,79 дня болезни. Как видно
из рис. 1, только 15,6 % больных тяжелой формой шигеллеза поступили в первые три
дня заболевания, треть пациентов — на первой неделе и половина больных — на второй
неделе и позднее.
Сопутствующую патологию имели практически все переносившие тяжелую
форму шигеллеза обследованные пациенты (91,3 %). При этом сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной зоны отмечалась у 40,2 % больных,
сердечно-сосудистой системы — у 45,7 %, легких — у 21,7 %, почек — у 16,3 %. Клинически выявленной алкогольной зависимостью страдали более половины больных (62,6 %),
сопутствующими хроническими вирусными гепатитами — каждый пятый пациент (20,9 %).
Дефицит массы тела обнаруживали у 8,8 % пациентов.
Клинически у всех больных выявили колитический синдром с проявлениями
гемоколита различной степени выраженности у подавляющего большинства пациентов (77,8 %). Повышение температуры тела документировали у 78,6 %, наличие
рвоты — у 59,5 % больных, в том числе в 41,9 % случаев рвота была повторной. У половины пациентов (52,9 %) в течение заболевания диагностировали различные проявления
нарушения сознания.
194
Рис. 1. Распределение больных тяжелой формой шигеллеза в зависимости от дня болезни (д. б.)
при поступлении и срока пребывания (дни) в стационаре
В периферической крови больных при поступлении в стационар в период разгара
заболевания имела место лейкопеническая реакции у 13,0 %, лейкоцитоз выявляли только
у трети больных (31,2 %).
Закономерным для тяжелого течения заболевания явилось развитие осложнений
у подавляющего большинства обследованных (84,8 %). У 89 из 92 больных на основании
клинико-морфологических данных удалось оценить развитие наиболее частых связанных
с синдромом интоксикации осложнений, преимущественно в виде инфекционнотоксического шока (ИТШ) (38,2 %), гиповолемического (ГВШ) (31,5 %) шока и их сочетания
(18,0 %). У 9 из 90 больных (10,0 %) тяжелой формой шигеллеза развилось такое связанное
с синдромом интоксикации состояние, как токсическая дилятация толстой кишки. У каждого
третьего пациента (33,7 %) заболевание осложнилось развитием пневмонии различной степени выраженности: от минимальных гистоморфологических проявлений, обнаруженных
при патологоанатомическом исследовании, до клинически выраженных форм.
Другие, более редкие, осложнения, частоту развития которых удалось оценить
у 90 из 92 обследованных больных, представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, такое
хирургическое осложнение, отражающее тяжелый процесс в кишечнике, как пропотной
перитонит, диагностировано у 16,7 % больных, что согласуется с данными других авторов
[16, 17]. Существенный вклад в танатогенез шигеллеза внесла тромбоэмболия легочной
артерии (ТЭЛА), что также не противоречит литературным данным [18]. Патологоанатомически выявленное в ряде случаев аррозионное кровотечение закономерно отражало
проявления интоксикационного синдрома, выраженного клинически в виде инфекционнотоксического шока [2].
195
Подавляющее большинство больных
(91,1 %) получали этиотропную терапию фторхинолоновыми препаратами, способ введения
которых, проанализированный у 73 пациентов,
отражен в табл. 3. Как видно из данных таблицы,
Частота,
26,0 % больных в связи с тяжестью состояния
Осложнение
абс. (%)
получали фторхинолоновые антибиотики только
Перитонит
15 (16,7)
внутривенно, что, как известно, при одновреАррозионное желудочное
менном использовании инфузионной терапии
8 (8,9)
кровотечение
с целью дезинтоксикации и регидратации может
Кишечное кровотечение
1 (1,0)
способствовать снижению в организме больного
Тромбоэмболические
терапевтической концентрации этиотропного
6 (6,7)
осложнения
препарата, уменьшая его эффективность [19].
Кандидоз
5 (5,6)
У 81,7 % пациентов фторхинолоны сочетали
Острый восходящий
с антимикробными препаратами (АМП) других
5 (5,6)
гепатит
групп, преимущественно с аминогликозидами
(гентамицин). Одновременно или последоваТаблица 3
тельно три и четыре антибактериальных преСпособ введения фторхинолонов
парата получали 37,8 и 15,7 % пациентов сооту обследованных больных тяжелой
ветственно. В качестве третьего и четвертого
формой острого шигеллеза
АМП чаще использовали средства из группы
Способ введения фторхиЧастота,
аминопенициллинов или цефалоспоринов.
нолоновых АМП
абс. (%)
Несмотря на проводимое лечение,
Перорально
32 (43,8)
у 66 пациентов заболевание закончилось
Внутривенно
19 (26,0)
летально. Мы провели сравнительный анализ
некоторых демографических и клинико-лабоСочетанно перорально
22 (30,1)
и внутривенно
ратор ных показателей в группах умерших
Итого
73 (100,0)
и выживших больных.
Как видно из данных рис. 2, доля пациентов, поступивших в первые 3 дня болезни, среди выживших была более чем в три раза
выше, чем среди умерших от шигеллеза. И наоборот, доля поступивших позднее 15-го дня
болезни среди выживших была в три раза меньше, чем среди больных с летальным исходом
заболевания, однако различия средних значений показателя (медиан Ме с их колебаниями
в процентилях — 25 % и 75 %) оказались статистически незначимыми (табл. 4).
По возрасту существенной разницы не отмечено {средние значения Ме (25 %; 75 %)
возраста в группе умерших и выживших соответственно: 51,0 (41,75; 58,5) и 51,0 (25,5;
72,25) год соответственно, р = 0,579}. В группе умерших от шигеллезной инфекции больных
значительно чаще выявляли асоциальных лиц, а также лиц с различной сопутствующей
патологией (98,5 и 73,1 % соответственно, р = 0,000), в том числе с клинически выявленной
алкогольной зависимостью и хронической вирусной гепатитной инфекцией (табл. 5). Статистическая значимость различий частотных характеристик именно этих сопутствующих
заболеваний в сравниваемых группах послужила основанием статистического расчета
ОР неблагоприятного исхода заболевания в когорте исследуемых больных. В результате
была установлена ассоциация наличия алкогольной зависимости с увеличением в 2 раза
риска летального исхода от острой шигеллезной инфекции (ОР 2,0; 95 % ДИ: 1,4–3,0),
а риск неблагоприятного исхода у лиц, имеющих сопутствующую вирусную гепатитную
Таблица 2
Более редкие осложнения у обследованных
больных (N = 90) тяжелым острым
шигеллезом
196
Рис. 2. Распределение умерших (N = 55) и выживших (N = 22) больных тяжелой формой шигеллеза
в зависимости от дня болезни (д. б.) при поступлении и срока пребывания (дни) в стационаре
Таблица 4
Сроки заболевания при поступлении и дни пребывания в стационаре у умерших и выживших
больных тяжелой формой острого шигеллеза
Показатель
День болезни (д. б.) при поступлении
в стационар
Дни (дн.) пребывания в стационаре
Умершие (N = 55)
Выжившие (N = 22)
Умершие (N = 55)
Выжившие (N = 22)
Ме (25 %; 75 %)*
7,0 (4,0; 8,0) д. б.
4,5 (3,0; 10,5) д. б.
2,0 (0,0; 6,0) дн.
15 (11,0; 18,0) дн.
p**
0,2
0,000 < 0,0001
*25 %; 75 % — значения в 25-й и 75-й процентилях. **По критерию Манна–Уитни.
инфекцию, оказался в 1,5 раза выше (ОР 1,5; 95 % ДИ: 1,2–1,8), чем у пациентов без сопутствующего вирусного поражения печени. Статистической разницы частотных показателей
других сопутствующих заболеваний в сравниваемых группах не получено.
Наличие лихорадки отчетливо чаще документировали у выживших больных, хотя
различия не оказались статистически достоверными (91,3 и 69,7 %, р > 0,05).
Лейкопеническую реакцию периферической крови, как видно из табл. 5, выявляли
только у умерших больных. При этом статистически значимо группы умерших и выживших
различались по количеству палочкоядерных лейкоцитов {Ме (25 %; 75 %): 19,00 % (12,00;
31,50) и 15,50 % (11,00; 21,25) соответственно, р = 0,047} и лимфоцитов {Ме (25 %; 75 %):
17,0 % (12,0; 24,0) и 23,0 % (15,0; 34,0) соответственно, р = 0,042}, что, с учетом наличия
в ряде случаев сопутствующей хронической вирусной гепатитной инфекции, не может
быть интерпретировано однозначно.
197
Таблица 5
Сравнительная характеристика некоторых клинико-лабораторных показателей умерших
и выживших больных тяжелой формой острого шигеллеза
Показатель
Асоциальный статус#
Сопутствующие заболевания желудочнокишечного тракта
Сопутствующие заболевания сердечнососудистой системы
Сопутствующие заболевания легких
Сопутствующие заболевания почек
Наличие алкогольной зависимости#
Сопутствующие хронические вирусные
гепатиты#
Лейкопеническая реакция периферической крови
Частота, абс. (%)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 66)
Выжившие (N = 25)
Умершие (N = 65)
Выжившие (N = 26)
Умершие (N = 57)
Выжившие (N = 20)
44 (66,7)
10 (38,5)
30 (45,5)
7 (26,9)
34 (51,5)
8 (30,8)
18 (27,3)
2 (7,7)
12 (18,2)
3 (11,5)
51 (77,3)
6 (24,0)
18 (27,7)
1 (3,8)
10 (17,5)
0 (0,0)
p*
0,019
0,156
0,103
0,050
0,543
0,000
0,010
0,056
*Точный критерий Фишера. #Статистически значимые различия.
Закономерно значительно чаще развивались осложнения в группе умерших больных
по сравнению с группой выживших (100 и 46,2 % соответственно, р < 0,0001). Практически у каждого второго пациента, заболевание у которого закончилось летально, в отличие
от выживших имели место проявления развития как инфекционно-токсического (50,0 %,
N = 64 и 8,0 %, N = 25 соответственно, р < 0,001; ОР 1,6; ДИ: 1,3–2,1), так и дегидратационного шока (42,2 %, N = 64 и 4,0 %, N = 25 соответственно, р < 0,001; ОР 1,6; ДИ: 1,3–2,0)
с последующим нарушением водно-электролитного баланса. Существенно большей среди
умерших по сравнению с выжившими была доля пациентов с развитием вторичной пневмонии, внесшей существенный вклад в танатогенез (43,9 %, N = 66 и 7,7 %, N = 26 соответственно, р < 0,01; ОР 1,5; ДИ: 1,2–1,9). Перитонит диагностировали только у умерших
больных (23,1 %, N = 65).
В заключение можно сделать следующие выводы. При тяжелом течении острого
шигеллеза у взрослых среди умерших от заболевания больных доля лиц с асоциальным
статусом почти в 2 раза выше, чем среди выживших.
Такая сопутствующая патология, как алкогольная зависимость и хроническая вирусная гепатитная инфекция, являются факторами, повышающими риск неблагоприятного
течения тяжелого острого шигеллеза в 2 и 1,5 раза соответственно, что целесообразно
учитывать при оценке преморбидного фона.
Развитие таких осложнений, как ИТШ, ГВШ, вторичная пневмония и перитонит
при тяжелой форме шигеллеза у взрослых увеличивает риск летального исхода не менее
чем в 1,5 раза.
198
Литература
1. Беляева Т. В. Общие и частные вопросы нозоварионтологии дизентерии // Матер. VI Рос. съезда
врачей-инфекционистов / Под ред. Ю. В. Лобзина и др. СПб., 2003. С. 34–35.
2. Комарова Д. В. Характеристика летальных случаев от инфекционных заболеваний в 2001 г.
по данным патологоанатомического отделения больницы № 30 им. С. П. Боткина // Актуальные инфекции XXI века: Матер. конф., посвящ. 120-летию инфекционной больницы им. С. П. Боткина / Под
ред. А. Я. Комаровой. СПб., 2002. С. 67–69.
3. Покровский В. И., Ющук Н. Д. Бактериальная дизентерия. М., 1994.
4. Маржохова М. Ю. Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы как показатель эндотоксикоза у больных пищевыми токсикоинфекциями, протекающими на фоне хронического алкоголизма // Матер. юбилейн. Рос. научн. конф. с междун. участием, посвящ. 175-летию со дня рождения
С. П. Боткина / Под ред. Б. В. Гайдара. СПб., 2007. С. 266.
5. Гранитов В. М., Хорошилова И. А. Течение вирусных гепатитов В, С, В+С у лиц, страдающих
дисбактериозом кишечника // Матер. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов / Под ред. Ю. В. Лобзина
и др. СПб., 2003. С. 94–95.
6. Иванов В. П., Бойцов А. Г., Нилова Е. А. и др. Характер изменений кишечного биоценоза у больных
разного профиля // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. научн. конф. и VIII съезда ИталоРоссийского общества по инфекционным болезням / Под ред. Ю. В. Лобзина и др. СПб., 2002. С. 136–137.
7. Карцев А. Д. Цикличность и прогнозирование заболеваемости шигеллезами в России // Журн.
микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2000. № 1. С. 57–60.
8. Blystad H., Blad L., Giesecke J. Surveillance and trends of priority infectious diseases in the Baltic sea
region // EpiNorth. 2002. N 3/4. Р. 50–67.
9. Notification of Communicable Diseases in the Baltic Sea and Barents Regions, 2002 // Ibid. 2003. N 3/4.
Р. 46–48.
10. Лобзин Ю. В., Огарков П. И., Сиволодский Е. П. и др. Дизентерия и другие острые кишечные
диарейные инфекции: Указания по диагностике, лечению и профилактике в ВС РФ // Под ред. Р. Д. Воронежской. СПб., 2000.
11. Лобзин Ю. В., Рахманова А. Г., Степанова Е. В., Пилипенко В. В. Инфекционная заболеваемость
в Санкт-Петербурге // Матер. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов / Под ред. Ю. В. Лобзина и др.
СПб., 2003. С. 212–213.
12. Шестакова Т. И., Петрова Л. Ю., Абакумова Н. М. и др. Бактериальные инфекции по материалам клинико-диагностической лаборатории городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина
с 1999 по 2002 годы // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков: Сб. работ к 300летнему юбилею города / Под ред. А. Г. Рахмановой, А. А. Яковлева. СПб., 2003. С. 146.
13. Пирцхалаишвили Г. Г., Лучшев В. И., Щахмарданов М. З. Состояние слизистой оболочки толстой
кишки у больных шигеллезами // Рос. мед. журн. 2002. № 3. С. 22–23.
14. Котлярова С. И., Комарова Д. В., Грицай И. В., Потапова Т. В. Клинико-морфологические
аспекты современного течения острой дизентерии // Клинические перспективы в инфектологии: Тез.
докл. Всерос. научн. конф., посвящ. 125-летию со дня рождения проф. Н. К. Розенберга и 105-летию
основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии / Под ред. Ю. В. Лобзина
и др. СПб., 2001. С. 111–112.
15. Журкин А. Т., Макарова Т. В., Ставитская Е. Л. Особенности современного течения дизентерии
в Санкт-Петербурге // Клинич. медицина. 1996. Т. 74. № 9. С. 32–33.
16. Беляева Т. В., Котлярова С. И., Парков О. В., Потапова Т. В. Хирургические осложнения дизентерии // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков: Сб. работ к 300-летнему юбилею
города / Под ред. А. Г. Рахмановой, А. А. Яковлева. СПб., 2003. С. 18–19.
17. Ющук Н. Д., Розенблюм А. Ю., Островский Н. Н. и др. Клинико-лабораторная характеристика
острой дизентерии Флекснера // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1999. № 1. С. 29–32.
18. Котлярова С. И., Ямщикова В. В., Кожевникова И. Л. Тромбоэмболические осложнения у больных дизентерией // Матер. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов / Под ред. Ю. В. Лобзина и др. СПб.,
2003. С. 187–188.
19. Рахманова А. Г., Неверов В. А., Цинзерлинг В. Ф. и др. О лечении среднетяжелых и тяжелых форм
дизентерии Флекснера 2а // Казанск. мед. журн. 1997. Т. 78. № 4. С. 282–284.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
199
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
УДК 611.42:612.821
Е. О. Кучер1, М. К. Шевчук2, А. Н. Петров2, К. В. Сивак2
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА ЛЕЧЕНИЕ АМИТРИПТИЛИНОМ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДЕПРЕССИИ У КРЫС, ВЫЗВАННОЙ
ВВЕДЕНИЕМ МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-1, 2, 3, 6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА (МФТП)
1
2
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Институт токсикологии, Санкт-Петербург
Распространенность злоупотребления алкоголем среди больных депрессией
колеблется по данным разных авторов от 5 % [1] до 67 % [2–6]. Высокая частота
встречаемости может быть обусловлена общностью нейробиологических механизмов
депрессии и алкоголизма. Так, предполагаемый дефицит серотонина при алкоголизме
[7] и депрессии [8] был подтвержден на генетических моделях животных [9]. С другой
стороны, показано, что риск злоупотребления алкоголем у женщин, имеющих депрессивное расстройство в анамнезе, возрастает в 2,6 раза по сравнению с не имеющими
такового [10].
Вместе с тем злоупотребление алкоголем может существенно ухудшать клиническое
течение депрессии: у пациентов с депрессивным расстройством, осложненным злоупотреблением алкоголя, ремиссия наступает более медленно [11].
Злоупотребление алкоголем может в значительной мере нарушать комплайенс
больных депрессивным расстройством [12]. Это происходит по целому ряду причин:
во-первых, вследствие снижения критики у лиц, злоупотребляющих алкоголем;
во-вторых, употребление алкоголя может увеличивать проявления побочных эффектов
и тем самым ухудшать переносимость лечения; в-третьих, есть основания предполагать, что эффективность лечения может снижаться в результате фармакологического
взаимодействия с этанолом. Так, известно, что при однократном употреблении этанол
замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, а при систематическом употреблении этанола метаболизм лекарственных средств усиливается из-за активации
ферментных систем печени.
Целью настоящей работы было оценить влияние алкоголя на эффективность лечения амитриптилином животных с экспериментальной депрессией, вызванной системным
введением 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина (МФТП) [13].
Материалы и методы исследования. Эксперименты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой тела 160–180 г из питомника «Рапполово», разделенных
на четыре группы. Количество животных в группе — 10.
© Е. О. Кучер, М. К. Шевчук, А. Н. Петров, К. В. Сивак, 2009
200
Для формирования экспериментальной депрессии всем животным (кроме интактных) вводили МФТП в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно один раз в день в течение двух
недель; исследуемые вещества и алкоголь — внутрижелудочно в течение двух недель;
амитриптилин — в дозе 12,64 мг/кг, что соответствует средней ежедневной терапевтической дозе для человека (150 мг, согласно «Видаль. Лекарственные препараты в России»
за 2006 г.). Этиловый спирт вводили в виде 40-градусного раствора в дозе 3,2 г/кг через
1 ч после лекарственных средств. Введение этилового спирта в течение четырех недель
в указанных концентрации и дозе вызывает достоверные нарушения в органах-мишенях
у экспериментальных животных и соответствует термину «злоупотребление алкоголем»
для человека.
Соответственно группу 1 составили животные, получавшие МФТП, группу
2 — получавшие МФТП и амитриптилин, группу 3 — получавшие МФТП, амитриптилин
и этиловый спирт, в группу 4 вошли интактные животные (за исключением тех методов,
где в качестве сравнения использовались фоновые показатели для опытных групп). Всех
животных еженедельно взвешивали; ежедневно учитывали потребление раствора сахарозы
и воды по группам.
По окончании исследования у всех животных оценивали функции вегетативной
нервной системы в соответствии с рекомендациями [14], биохимические показатели и показатели периферической крови — согласно [15], всех животных тестировали в «открытом
поле» и в тесте «отчаяние» в соответствии с руководством [16]. Кроме того, на протяжении
опыта была исследована способность животных к обучению методом условного рефлекса
активного избегания (УРАИ) в соответствии с [16].
Обработка результатов проводилась по методу Стьюдента с использованием статистического пакета Microsoft Excel. Достоверными считали результаты при Р < 0,05.
Результаты и их обсуждение. О развитии депрессивной симптоматики у животных
судили по ряду показателей. У опытных животных наблюдали отсутствие положительной
динамики массы тела по сравнению с интактными. Прибавка массы тела составила для
животных, получавших МФТП, 8,5 %, получавших МФТП и амитриптилин, — 4,4 %
(Р < 0,05 по сравнению с интактными), получавших МФТП, амитриптилин и спирт, — 6,6 %
(Р < 0,05 по сравнению с интактными), у интактных животных — 21,6 %. У опытных животных наблюдали снижение суточного потребления жидкости и уменьшение предпочтения
потребления раствора сахарозы по сравнению с водой (эквивалент гедонических расстройств,
согласно авторам модели [14]), изменение числа лейкоцитов и лимфоцитов, увеличение
количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (табл. 1), снижение двигательной
и поведенческой активности в тестах «открытое поле» и «отчаяние» (табл. 2, 3).
Введение амитриптилина вызывало изменение общего времени неподвижности
и латентного периода в тесте «отчаяние» (см. табл. 3) и предупреждало снижение двигательной и поведенческой активности в тесте «открытое поле» (см. табл. 2), вызванное
введением МФТП. Вместе с тем, оно сопровождалось некоторыми нежелательными
эффектами: нарушением сердечной деятельности в виде брадикардии и нарушении проводимости, повышением активности ферментов печени.
Введение этилового спирта приводило к существенному усугублению ряда нарушений, вызванных введением амитриптилина. Так, из представленных в табл. 4 данных
видно, что амитриптилин достоверно снижал амплитуду R, с тенденцией к достоверности
уменьшал частоту сердечных сокращений, введение спирта вызывало кроме этого удлинение интервала PQ и интервала QT.
201
Таблица 1
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на биохимические
и гематологические показатели (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
МФТП, амитриптилин
МФТП, амитриптилин, спирт
Интактные
20,45 ± 0,82*
21,87 ± 1,44*
27,12 ± 1,32*°•
11,60 ± 0,77
Билирубин, мкмоль/л
Аспартатаминотрансфераза,
0,79 ± 0,04*
1,27 ± 0,07*°
1,26 ± 0,09*°
0,36 ± 0,08
ммоль/ч⋅л
Щелочная фосфатаза, нмоль/с⋅л 691,18 ± 24,55* 908,22 ± 31,06*° 1241,26 ± 47,18*°• 241,04 ± 26,73
Гаммаглутамилтрансфераза,
162,39 ± 22,06* 143,78 ± 26,10* 509,33 ± 72,05*°• 34,02 ± 11,70
нмоль/с⋅л
Циркулирующие иммунные
125,51 ± 1,37* 144,30 ± 1,86*°
136,23 ± 1,91*°
20,10 ± 0,76
комплексы, у. е./мл
10,8 ± 0,3*
12,9 ± 0,4*°
15,1 ± 0,3*°•
8,8 ± 0,2
Лейкоциты, 109/л
1,22 ± 0,20*
1,75 ± 0,22*
0,37 ± 0,23
Палочкоядерные нейтрофилы, % 0,91 ± 0,24*
Сегментноядерные
27,7 ± 1,0*
31,8 ± 0,9*°
36,3 ± 1,0*°
16,5 ± 1,1
нейтрофилы, %
0
0
0
0
Базофилы, %
1,7 ± 0,2*
1,5 ± 0,3*
0,8 ± 0,3
0,8 ± 0,4
Эозинофилы, %
1,4 ± 0,4
1,7 ± 0,2
2,1 ± 0,3*
1,2 ± 0,2
Моноциты, %
•
68,3
±
1,2*
63,8
±
1,4*°
59,1
±
1,2*°
81,3
± 1,3
Лимфоциты, %
П р и м еч а н и е. *P < 0,05 по сравнению с интактными животными; °P < 0,05 по сравнению с животными, получавшими только МФТП; •P < 0,05 по сравнению с животными, получавшими МФТП и амитриптилин. Здесь и в табл. 2–4: M — среднеарифметическое значение, m — ошибка определения среднего.
Таблица 2
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на поведение животных
в тесте «открытое поле» (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
Латентный период выхода со стартового
7,5 ± 2,8
квадрата, с
Количество пересеченных квадратов,
9,0 ± 3,4
акты
Вертикальные стойки, акты
5,0 ± 2,0
Заглядывания, акты
2,0 ± 0,8
Груминг, акты
0,8 ± 0,8
Болюсы, количество
1,3 ± 0,8
Общая двигательная активность, акты
16,8 ± 6,7
МФТП,
МФТП, амитрипИнтактные
амитриптилин
тилин, спирт
20,0 ± 9,8
46,3 ± 32,3
3,2 ± 0,7
16,0 ± 5,6
9,8 ± 4,5
13,5 ± 3,5
7,5 ± 2,0
3,3 ± 1,7
2,8 ± 2,0
1,0 ± 0,6
29,5 ± 6,7
4,8 ± 3,4
3,3 ± 1,1
0,3 ± 0,3
0,5 ± 0,3
18,0 ± 8,7
5,2 ± 1,8
5,3 ± 1,6
2,7 ± 1,2
2,5 ± 1,2
21,4 ± 1,2
Хотя введение амитриптилина способствовало повышению активности ферментов
печени умеренной степени выраженности, введение этилового спирта достоверно увеличивало активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ) (см.
табл. 1). Этиловый спирт достоверно снижал лечебный эффект амитриптилина при экспе-
202
Таблица 3
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на поведение животных
в тесте «отчаяние» (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
Латентный период до первого
зависания, с
Общее время неподвижности, с
МФТП,
МФТП, амитрипамитриптилин
тилин, спирт
Интактные
21,0 ± 16,1*
122,5 ± 12,6º
0,0 ± 0,0*•
113,8 ± 4,2
203,6 ± 25,8*
79,5 ± 29,8º
172,8 ± 24,2•
115,0 ± 21,9
*Р < 0,05 по сравнению с интактными животными; ºР < 0,05 по сравнению животными, не получавшими лечения; •Р < 0,05 по сравнению с животными, не получавшими спирт.
Таблица 4
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на вегетативные показатели
и показатели ЭКГ (M ± m)
Регистрируемый показатель
Суммационно-пороговый показатель, мВ
Частота дыхания, дых./мин
Температура, °С
Артериальное давление,
мм рт. ст.
Частота сердечных
сокращений, уд./мин
Р, мВ
R, мВ
S, мВ
T, мВ
PQ, мс
QT, мс
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
МФТП
12,5 ± 0,9
7,2 ± 0,5*
117 ± 8,2
115 ± 8,0
37,1 ±
36,2 ± 2,5
112 ± 7,6
116 ± 8,1
436 ± 29
392 ± 34
0,11 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,36 ± 0,03
0,36 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,13 ± 0,02
0,13 ± 0,02
43,4 ± 3,0
40,8 ± 3,3
70,7 ± 3,8
68,6 ± 4,7
МФТП,
МФТП, амитрипИнтактные
амитриптилин
тилин, спирт
9,3 ± 0,7
10,8 ± 0,8
11,0 ± 0,8
7,6 ± 0,5*
6,4 ± 0,4*
11,5 ± 0,8
109 ± 4,8
104 ± 7,1
118 ± 8,3
105 ± 5,0
78 ± 5,0*
116 ± 7,6
37,6 ± 2,4
37,9 ± 2,5
37,8 ± 2,6
33,7 ± 2,4*
34,1 ± 2,4*
37,6 ± 2,5
113 ± 7,8
114 ± 7,6
110 ± 7,6
111 ± 7,8
108 ± 7,1
113 ± 7,8
438 ± 31
430 ± 30
448 ± 31
372 ± 26*
356 ± 25*
410 ± 28
0,10 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,11 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,11 ± 0,01
0,30 ± 0,02
0,35 ± 0,02
0,36 ± 0,03
0,22 ± 0,02*
0,28 ± 0,01*
0,38 ± 0,04
0,10 ± 0,01
0,11 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,13 ± 0,01
0,08 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,12 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,11 ± 0,02
0,12 ± 0,01
0,11 ± 0,01
41,3 ± 3,2
42,3 ± 3,1
40,6 ± 2,8
40,7 ± 2,4
57,3 ± 4,0*
41,1 ± 2,1
71,3 ± 4,1
69,9 ± 3,9
70,2 ± 4,9
70,1 ± 4,9
80,2 ± 5,2*
71,4 ± 4,1
* Р < 0,05 по сравнению с фоном.
риментальной депрессии. Так, исследовательская активность в тесте «открытое поле» была
выше у животных, получавших лечение, и у интактных (недостоверно), чем у не леченых
и получавших этиловый спирт (см. табл. 2). В тесте «отчаяние» животные, получавшие
203
лечение, и интактные животные также имели достоверно меньшее время неподвижности и
больший латентный период до первого зависания, чем животные, не получавшие лечения,
и животные, получавшие спирт (см. табл. 1).
По способности к обучению животные всех групп достоверно не различались, однако
наблюдалась некоторая тенденция к снижению таковой у животных, получавших спирт.
Таким образом, внутрибрюшинное введение МФТП в течение двух недель вызывает
экспериментальную депрессию у животных. Это характеризуется снижением физиологических темпов прироста массы тела, меньшим потреблением воды, уменьшением предпочтения раствора сахарозы, изменением времени неподвижности и латентного периода
в тесте «отчаяние», тенденцией к снижению двигательной активности в тесте «открытое
поле», изменением иммунного статуса.
Введение амитриптилина приводит к предотвращению развития МФТПиндуцированного депрессивного синдрома: вызывает увеличение предпочтения потребления раствора сахарозы, несколько (недостоверно) повышает исследовательскую активность
в тесте «открытое поле» и изменяет время неподвижности и латентный период в тесте
«отчаяние» до уровня интактных животных. Введение амитриптилина сопровождается
некоторыми нежелательными эффектами: нарушением сердечной деятельности в виде
брадикардии и ишемии, повышением активности ферментов печени.
Введение спирта обусловливает нарушение проводимости сердца, а также существенно снижает лечебный эффект амитриптилина в тесте «отчаяние», что в клинике
может приводить к отказу от лечения как вследствие утяжеления проявлений побочных
эффектов, так и вследствие неэффективности лечения.
Литература
1. Hasin D. S., Grant B. F., Endicott J. Lifetime psychiatric comorbidity in hospitalized alcoholics: subject
and familial correlates // Int. J. Addict. 1988. Vol. 23. N. 8. P. 827–850.
2. Powell B. J., Rea M., Penic E. e. a. Primary and secondary depression in alcoholic men: an important
distinction // J. Clin. Psychiat. 1987. Vol. 48. N 3. P. 98–101.
3. Ross H., Glaser F. B., Germansonet T. e. a. The prevalence of psychiatric disorders in patients with alcohol
and other drug problems // Arch. Gen. Psychiat. 1988. Vol. 45. N 11. P. 1023–1031.
4. Schacter R., Sobieraj K., Hollyfield R. Severity of Alcohol Dependence and Its Relationship to Additional Psychiatric Symptoms in Male Alcoholic Inpatients // Amer. J. Drug. Alcohol. Abuse. 1987. Vol. 13. N 4. P. 435–447.
5. Schukit M., Monteiro M. Alcoholism, anxiety and depression // Br. J. Addict. 1988. Vol. 83. N 12.
P. 1373–1380.
6. Weissman M., Myers J. Clinical depression in alcoholism // Amer. J. Psychiatry. 1980. Vol. 137. N 3.
P. 372–373.
7. LeMarquand D., Pihl R. O., Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse and dependence: clinical
evidence // Biol. Psychiatry. 1984. Vol. 36. P. 326–337.
8. Stockmeier C. A. Neurobiology of serotonin in depression and suicide // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997.
Vol. 835. P. 220–232.
9. Overstreet D. H., Rezvani A. H., Janowsky D. S. Genetic animal models of depression and ethanol
preference provide support for cholinergic and serotonergic involvementin depression and alcoholism // Biol.
Psychiatry. 1992. Vol. 31. P. 919–936.
10. Anita R. Dixit, Rosa M. Crum. Prospective study of depression and the risk of heavy alcohol use in
women // Amer. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157. P. 751–758.
11. Brown S. A., Inaba R. K., Gillin J. C. e. a. Alcoholism and affective disorder: clinical course of depressive
symptoms // Ibid. 1995. Vol. 152. P. 45–52.
12. Bauer M., Bschor T., Pfenning A. e. a. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care // World J. Biol. Psychiat.
2007. Vol. 8. N 2. P. 67–104.
204
13. Крупина Н. А., Крыжановский Г. Н. Недостаточность дофаминэргической нигростриатной системы
как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома // Журн. неврол. и психиатр. 2003. № 4. C. 42–47.
14. Рекомендации для предварительной оценки токсичности химических веществ ускоренным методом: Методич. письмо. Л., 1971. 15 с.
15. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Сост. В. В. Меньшиков. М., 1987.
365 c.
16. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических
веществ. М., 2005. 827 с.
Статья принята к печати 17 декабря 2008 г.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
УДК 611.42: 616.33-002.44
Т. К. Гаскина, В. Н. Горчаков
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФАТИЧЕСКОГО
УЗЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОСТРОЙ ЯЗВЕ ЖЕЛУДКА
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН,
Новосибирск
Новосибирский государственный университет
В развитии лимфологии наиболее перспективным направлением признана концепция
«лимфатического региона» [1], в которой одним из важных аспектов является изучение
особенностей структуры лимфатического узла при патологии разных органов. Важным
представляется выяснить вклад лимфатического узла в патогенез язвенного процесса
в желудке. Именно в лимфатических узлах осуществляется лимфодетоксикация путем воздействия на лимфу факторов биофизического, биохимического, иммунного характера [1–3].
От эффективности естественной лимфодетоксикации зависят процессы пато- и саногенеза
[1], которые сопровождаются определенными изменениями со стороны лимфатической
системы. В связи с этим остается актуальным исследование структурно-функциональных
зон лимфатического узла в условиях язвенного процесса в желудке.
Материалы и методы исследования. Эксперимент проведен на 80 белых крысахсамцах Wistar в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных
животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977
№ 755). Животные содержались в помещении вивария и получали при свободном доступе
к воде стандартную диету (экструдированный комбикорм ПК-120–1). Формирование язв
желудка проводили путем однократного внутрибрюшинного введения адреналина в дозе
2–3 мг/кг, определяющего стадийное развитие язвенного процесса [4]. Существование
известной модели язвы желудка определило сроки исследования (2-е, 5-е, 10-е сутки) в эксперименте и не менее 20 животных на каждый срок в контрольной и опытной группах.
По окончанию эксперимента забирались регионарные лимфатические узлы
желудка для светомикроскопического исследования. Лимфатические узлы фиксировались
в 10 %-ном нейтральном формалине, затем обезвоживались и заливались в парафин для
получения гистологических срезов. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином
и эозином, азуром и эозином.
Изучение структуры лимфатического узла осуществлялось в соответствии с требованиями к гистологическому исследованию [5] с учетом уточненной схемы описания
[6]. Морфометрический анализ структурных компонентов лимфатического узла проводили с помощью морфометрической сетки случайного шага [7], которая накладывалась
на срез лимфатического узла. Подсчитывалось количество узлов или пересечений сетки,
приходящихся на весь срез в целом и раздельно на каждый из структурных компонентов:
капсулу, корковое плато, лимфоидные узелки (фолликулы), паракортекс, мякотные тяжи
и синусы.
© Т. К. Гаскина, В. Н. Горчаков, 2009
206
При получении цифровых данных осуществлена их стандартизация с помощью
матричного статистического метода [8, 9]. В матричном методе используется операция
«нормирование признаков» по формуле: Np = (Xp — Xk)/Sd, где Np — нормированное
значение, Xp — действительное значение, Xk — среднее арифметическое, Sd — стандартное отклонение каждого использованного показателя. Нормированные показатели
стандартизируются со знаком (+) или (–) и показывают отклонение от среднего значения
данного показателя в границах ±1,0. Для каждого структурно-функционального элемента
органа вычислялось нормированное значение с последующим расчетом общего нормированного индекса (НИМ) [9]. Для статистической обработки использовался пакет анализа
программы Microsoft Excel 2003.
Результаты исследования. При выяснении механизма компенсации патологии
органа необходимо не только интересоваться характером тех структурных преобразований, которые возникают в ответ на нарушение сосудистой циркуляции в органе,
но одновременно тщательно изучать динамику реактивных изменений в его регионарном
лимфатическом узле. Взаимодействия между желудком и его лимфатическим узлом проявляются в определенной структурной реорганизации последнего в зависимости от срока
исследования.
Возникновение язвы в слизистой оболочке желудка отражается на конструкции
регионарного лимфатического узла. Изменения претерпевают все интранодулярные
структурно-функциональные зоны в зависимости от срока исследования. В период
интенсивного язвообразования в желудке (2-е сутки) регионарный лимфатический узел
отвечает уменьшением общей площади и его интранодулярных структур (таблица). Это
подтверждается величиной общего нормированного индекса лимфоузла, который составил
–0,27, и указывает на структурную трансформацию внутри узла.
Возникновение язвы сопровождается дистрофическими и некротическими изменениями слизистой оболочки желудка, чему сопутствует развитие лимфотоксикоза. На этом
фоне происходит относительная «делимфатизация» лимфатического узла (рис. 1) из-за
возникшего токсического прессинга в условиях нарушенного артериального кровотока.
При этом корково-мозговой индекс составил 1,76. Величина нормированного значения
указывает на уменьшение размеров таких интранодулярных структур, как корковое плато,
лимфоидных узелков без герминативного центра, паракортекса в сравнении с контролем
(см. таблицу). Отмечено увеличение площади, занимаемой лимфоидными узелками
с герминативным центром, как ответ на образование язвы в слизистой желудка. При этом
соотношение лимфоидных узелков с герминативным центром и без него составило 1,21.
Остальные структуры лимфатического узла не изменились статистически значимо.
Часто в синусной системе лимфатического узла обнаруживаются эритроциты (рис. 2).
В структуре лимфатического узла наблюдаются и артериолы без просвета с утолщенной
стенкой. Данное наблюдение рассматривается как следствие реакции артериальной системы
на введение адреналина, приводящее к развитию гипоксии в тканях.
В период начальной репарации язвенного дефекта в желудке (5-е сутки) общий
нормированный индекс для лимфатического узла составил –0,07. Он свидетельствует
об уменьшении происходящих изменений интранодулярных зон при тенденции приблизить
показатели их площади к контрольным значениям. Но остаются меньшими по своей площади такие структурно-функциональные зоны, как лимфоидные узелки, субкапсулярный
синус и паракортекс (см. таблицу). Изменяется характер иммунного ответа. Активированные В-лимфоциты формируют реактивные (герминативные) светлые центры, которые
207
Площади структур лимфатического узла и их нормированные значения на разных сроках
исследования язвенного процесса в желудке, %
Контроль
2-е сутки
5-е сутки
10-е сутки
1
2
3
4
0,78 ± 0,08
(–0,39)
0,55 ± 0,04
(–0,02)
1,68 ± 0,08*
(–0,31)
1,17 ± 0,06*
(–0,93)
1,41 ± 0,08
(0,1)
6,8 ± 0,47*
(–0,5)
5,51 ± 0,45
(0,01)
0,98 ± 0,13
(–0,14)
18,7 ± 1,4
(–0,29)
(–0,27)
1,29 ± 0,04
(0,25)
0,39 ± 0,08
(–0,28)
2,23 ± 0,08
(0,17)
1,22 ± 0,04*
(–0,88)
1,49 ± 0,04
(0,2)
6,68 ± 0,47*
(–0,5)
5,47 ± 0,38
(0)
1,84 ± 0,14
(0,20)
20,9 ± 0,55
(–0,15)
(–0,07)
1,21 ± 0,08
(0,15)
0,7 ± 0,04*
(0,23)
2,03 ± 0,07
(–0,06)
1,91 ± 0,08
(–0,25)
1,6 ± 0,09
(0,4)
5,0 ± 0,63*
(–0,88)
3,75 ± 0,19
(–0,35)
2,27 ± 0,15*
(0,38)
18,6 ± 1,69
(–0,29)
(–0,07)
Структура лимфатического узла
Капсула
1,09 ± 0,08
Субкапсулярный синус
0,56 ± 0,06
Корковое плато
2,11 ± 0,07
Лимфоидные узелки без герминативного
центра
Лимфоидные узелки с герминативным
центром
2,19 ± 0,11
1,33 ± 0,07
Паракортекс
9,22 ± 0,48
Мякотные тяжи
5,47 ± 0,49
Мозговой синус
1,33 ± 0,25
Общая площадь сечения лимфоузла
23,28 ± 1,6
Общий нормированный индекс (НИМ)
П р и м еч а н и е . *P1–2, 3, 4 < 0,05; в скобках указаны нормированные значения.
Рис. 1. Фрагмент лимфатического узла с элемен- Рис. 2. Эритроциты в мозговом синусе лимфатитами делимфатизации. Стадия интенсивного яз- ческого узла. Стадия интенсивного язвообразовообразования. Срок исследования — 2-е сутки. вания. Сроки исследования — 2-е сутки. Окраска
Окраска гематоксилин-эозином. Ув. ок. 7, об. 4
гематоксилин-эозином. Ув. ок. 7, об. 10
208
доминируют в морфологической картине на данном сроке исследования. Уменьшается
площадь, занятая лимфоидными узелками без герминативного центра, и увеличивается
площадь лимфоидных узелков с герминативным центром (рис. 3). О последнем свидетельствует увеличение нормированного значения до +0,2 (5-е сутки).
В то же время величина соотношения лимфоидных узелков с герминативным
центром и без него составляет 1,22 и мало изменилась в сравнении с аналогичным показателем на 2-е сутки исследования. Площадь паракортекса уменьшается, демонстрируя
нормированное значение, равное –0,5. Не происходит стимулирования Т-зависимой зоны
в лимфатическом узле. Другие интранодулярные структурно-функциональные зоны лимфатического узла не имеют статистически значимых различий в сравнении с контролем.
Корково-мозговой индекс составляет 1,68. На данном сроке исследования синусная система
достаточно широкая, преимущественно за счет мозгового синуса, в котором содержатся
макрофаги и другие лимфоидные клетки в небольшом количестве (рис. 4). В микроциркуляторном русле наряду со спазмированными артериолами сохраняется кровонаполнение
и дилятация венозного русла.
В период полной репарации слизистой оболочки желудка (10-е сутки) строение
лимфатического узла соответствует компактному морфотипу. При этом в структуре лимфатического узла преобладают структуры коркового вещества (см. таблицу). Остается
увеличенным размер мозгового синуса и уменьшенными площадь паракортекса, мякотных
тяжей. Остальные интранодулярные зоны лимфатического узла изменяются недостоверно
в сравнении с контролем. Это отражается на величине общего нормированного индекса,
который составил –0,07 для регионарного лимфатического узла.
К десятым суткам исследования меняется соотношение лимфоидных узелков с и без герминативного центра в сторону снижения их активности. Соотношение лимфоидных узелков с герминативным центром и без него составило 0,84
Рис. 3. Увеличенный лимфоидный узелок в корковом Рис. 4. Макрофаги в синусной системе лимфавеществе лимфатического узла. Стадия интенсивно- тического узла. Стадия начальной репарации
го язвообразования. Срок исследования — 5-е сутки. язвы желудка. Срок исследования — 5-е сутки.
Окраска гематоксилин-эозином. Ув. ок. 7, об. 4
Ув. ок. 7, об. 20
209
и свидетельствует об уменьшении площади, занимаемой лимфоидными узелками с герминативным центром на данном
сроке исследования. Следовательно,
имеет место уменьшение активности
гуморального звена иммунитета. Отмечена тенденция к увеличению в 1,2 раза
площади герминативных центров лимфоидных узелков в сравнении с контролем
(рис. 5), о чем свидетельствует возросшая величина нормированного индекса
до +0,4 (см. таблицу). В период полной
репарации слизистой оболочки желудка
(10-есутки) не происходит нормализации
всех площадных характеристик структур лимфатического узла, что является
отражением последствий перенесенного
язвенного процесса в желудке.
Рис. 5. Герминативный центр лимфоидного узелка
в корковом веществе лимфатического узла. Стадия реОбсуждение. Лимфатический
парации язвы желудка. Срок исследования — 10-е сутузел — это область высокой активности,
ки. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. ок. 7, об. 20.
обусловленной постоянным действием
антигенов на лимфоидную ткань из региона лимфосбора [1, 10]. В условиях язвенного процесса изменяется состав тканевой жидкости и, как следствие, лимфы, которая, становясь токсичной, поступает в лимфатический
узел. Это приводит к изменению реологических свойств лимфы и состояния структурнофункциональных зон лимфатического узла. При этом лимфатические узлы являются маркерами функционального состояния дренируемой зоны, своеобразными «индикаторами»,
оперативно сигнализирующими о состоянии в регионе лимфосбора [1].
Динамика язвенного процесса в желудке сопровождается относительной «делимфатизацией» лимфатического узла, которая по мере заживления язвы сопровождается
повышением функциональной активности тимуснезависимых зон с активацией дренажнотранспортной функции лимфатического узла. Известно, что структурная организация
лимфатического узла включает значимые отдельные структурно-функциональные зоны
или отделы — это Т- и В-зоны, корковое и мозговое вещества, синусная система и другие,
дающие представление об иммунном и дренажно-детоксикационном потенциале лимфатического узла [1, 10]. Каждая из структур имеет самостоятельность, но в то же время
они зависимы между собой. В соответствии с динамикой язвенного процесса происходит
изменение структуры лимфатического узла. Это отражается на морфометрических показателях интранодулярных структурно-функциональных зон, демонстрирующих свою
динамику в процессе исследования.
Для периода репарации язвы в желудке характерна стабильно низкая величина
площади паракортекса, прогрессивное увеличение площади, занимаемой лимфоидными
узелками с герминативными центрами, мозгового синуса; остается на уровне контрольных
значений площадь мякотных тяжей, коркового плато. Тимусзависимая зона (паракортекс) лимфатического узла не получает должного развития [11], оставаясь уменьшенной
по своим размерам, в условиях язвенного процесса в желудке. Это косвенно указывает
210
на регионарный дефицит клеточного звена иммунитета и может служить маркером данного состояния. В свою очередь, этому есть подтверждение в клинике при характеристике
состояния иммунного статуса у больных с язвенной болезнью. У них выявлено нарушение
субпопуляционного состава лимфоцитов с умеренно выраженным Т-иммунодефицитом
на фоне нарушения пролиферативных процессов [12–14]. Полученные данные следует
учитывать при разработке стратегии терапии язвы желудка с учетом сведений о структурнофункциональных зонах лимфатического узла.
Таким образом, морфологический анализ с использованием статистического матричного метода позволяет выявить высокую достоверность изменений в лимфатическом узле
желудка. Нарушение артериального кровотока с последующим образованием и регенерацией язв в слизистой оболочке желудка связано с уменьшением площади паракортекса
и увеличением лимфоидных узелков с герминативным центром, что является косвенным
свидетельством снижения клеточного звена и повышением гуморального звена иммунитета. При этом в лимфатическом узле общий нормированный индекс остается низким
как свидетельство неполной реализации компенсаторно-адаптивных реакций на уровне
лимфатического узла при эрозивно-язвенном повреждении в желудке.
Литература
1. Бородин Ю. И. Проблемы лимфодетоксикации и лимфосанации // Матер. междун. симп. «Проблемы
экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии». Новосибирск, 2000. С. 5–9.
2. Асташова Т. А., Асташов В. В., Морозов С. В. Изучение дренажно-детоксикационной функции лимфатической системы при моделировании хронического экзотоксикоза и его коррекции // Бюл. СО РАМН.
1999. № 2. С. 76–81.
3. Сафина А. Ф., Воронцова Е. В., Гришанова А. Ю., Кузнецов А. В. Экспрессия изоформ цитохрома
Р-450 в лимфатических узлах // Проблемы экспериментальной клинической и профилактической лимфологии: Матер. междун. симп. Новосибирск, 2000. С. 258–259.
4. Белостоцкий Н. И., Амиров Н. Ш., Астафьева О. В. Изменение гормональной регуляции при экспериментальной адреналиновой язве желудка // Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. 2002. № 5. С. 110–112.
5. Cottier H., Turk J., Sobin L. Предложения по стандартизации описания гистологии лимфатического
узла человека в связи с иммунологической функцией // Бюл. ВОЗ. 1973. С. 372–377.
6. Белянин В. Л., Цыплаков Д. Э. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов. СПб.;
Казань, 1999. 328 с.
7. Автандилов Г. Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах
морфометрии. М., 1984. 288 с.
8. Земсков А. М. Перспективные подходы к оценке иммунного статуса человека // Лаборат. дело.
1986. № 9. С. 544–547.
9. Златев С. П., Димитров И. Д. Анализ и оценка иммунного статуса при помощи матричного статистического метода // Иммунология. 1991. № 2. С. 46–49.
10. Левин Ю. М. Основы общеклинической лимфологии и эндоэкологии. Вып. X. М., 2003. 464 с.
11. Фроликова М. В. Морфологические особенности лимфатического региона желудка в условиях нормы,
язвенного процесса и лимфотропной санации: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. 16 с.
12. Хаитов Р. М., Пенегин Б. В. Современные представления об особенностях организации и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,
колопроктол. 1997. № 2. С. 3–16.
13. Арутюнян В. М., Григорян Э. Г., Мкртчян В. А. и др. Влияние иммунорегуляторов на функциональную активность Т-супрессоров и естественную киллерную активность лимфоцитов при хроническом
гастрите и язвенной болезни на фоне комплексного лечения // Там же. 1998. № 3. С. 46–49.
14. Звягинцева Т. Д., Ермолаев Д. Н. Показатели Т-клеточного иммунитета при язвенной болезни
двенадцатиперстной кишки // Провизор. 2002. № 15. С. 28–33.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
211
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
РЕФЕРАТЫ
УДК 616.7:616.37
Мануленко В. В., Шишкин А. Н., Мазуренко С. О. Клинические особенности развития
остеопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып.2.
С. 7–13.
Представлены данные о диабетической остеопатии – хроническом осложнении сахарного диабета. Описана частота
встречаемости остеопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Освещены факторы, наиболее сильно влияющие
на развитие остеопороза (остеопении) у больных сахарным диабетом 2-го типа. Библиогр. 34 назв. Табл. 5.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, остеопения, остеопороз, минеральная плотность костной ткани,
денситометрия.
УДК 611.89:616.1:616.89
Шункевич Т. Н., Обрезан А. Г., Юрченко Е. В., Рындин Р. А. Основные механизмы, приводящие
к формированию субъективно неманифестированной гипертонической болезни // Вестн. С.-Петерб.
ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 21–34.
Проанализированы вероятные причины феномена малосимптомной гипертонии с выделением функциональных
(достаточный уровень кровотока и лимфооттока для удаления болевых субстанций, медленное развитие процесса,
хорошая компенсация), нейрогенные (высокий порог болевой чувствительности) и других факторов. Восприятие
болей зави-сит не только от выработки болевых сигналов, но и от модуляции их во внутренних ганглиях органа.
Ведущими механизмами формирования и развития субъективно нема-нифестированной гипертонической болезни
являются гипертензивная гипальгезия, ас-социированная сердечно-сосудистая и эндокринная патология, фармакологическое воз-действие на нервную систему, пожилой возраст, психологический статус личности. Библиогр. 72
назв. Ил. 1.
Ключевые слова: ганглий, гипоальгезия, эндорфин, ноциоцепция, оксидативный стресс, нейропатия.
УДК 591.82+572.586+616.41
Муджикова О. М., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 35–47.
Рассматриваются влияние тироидных гормонов на соединительную ткань, состояние гипоталамо-гипофизарнотироидной функции при дифференцированных и недиффе-ренцированных соединительнотканных дисплазиях, особенности соединительной ткани у лиц с тиропатиями, взаимосвязь цитокиновой и гормональной регуляции в патогенезе
со-единительнотканных дисплазий. Библиогр. – 92 назв.
Ключевые слова: соединительная ткань, дисплазия, конституция организма, синдром Марфана, марфаноидный
фенотип, щитовидная железа, тиропатии.
УДК 616.1
Гу р е в и ч Т. С., Ц в е т н о в а Л. Д., Го л у б Я. В. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у спортсменов // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С.
Обследован 971 спортсмен высоких спортивных квалификаций в возрасте от 14 до 36 лет (средний возраст — 20,1 ± 0,1 года); проведено анкетирование 215 спортсменов в возрасте от 8 до 19 лет (средний возраст — 12,5 ± 0,3 года) с целью выявления сердечно-сосудистой патологии. Выполнено ультразвуковое исследование
сердца на аппарате Siemens Sonoline G60S (Германия) с использованием рекомендаций Американского общества
эхокардиографии (ЭхоКГ). По результатам анкетирования юных спортсменов, допущенных к тренировкам и соревнованиям, группу риска по гипертонической болезни и заболеваниям сердца составили 13,9 % спортсменов. В группе
высококвалифицированных спортсменов по данным ЭхоКГ выявлено 8,8 % заболеваний сердечно-сосудистой системы;
из них врожденная патология составила 6,3 % и 2,5 % — приобретенная. Основные меры по выявлению сердечно-
212
сосудистой патологии и профилактики случаев внезапной смерти: 1) целенаправленный опрос с уточнением жалоб
и наследственной патологии; 2) физикальное и инструментальное обследование в состоянии покоя, в процессе и после
выполнения физической нагрузки; 3) исключение дополнительных факторов риска: санация очагов инфекции, приема
допингов, фармакологических препаратов и др. Библиогр. 10 назв. Табл. 1.
Ключевые слова: факторы риска сердечно-сосудистой системы, недиагностируемая патология, ранняя диагностика
пограничных состояний.
УДК 616.33-002 + 571.27 + 575.224.22
Огарков О. Б., Костюнин К. Ю., Гутникова М. Ю., Цинзерлинг В. А. Влияние полиморфизма
–2518 A/G гена моноцитарного хемотаксического белка 1 типа (MCP-1) на морфологические проявления хронического гастрита // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. –.
Исследовались различия в морфологической картине хронического гастрита у 91 пациента в зависимости от однонуклеотидного полиморфизма (SNP) гена моноцитарного хемотаксического белка 1 типа (MCP-1) в позиции промотора
–2518. Кроме того, изучалось распределение –2518A и –2518G аллелей гена MCP-1 у пациентов, пораженных Helicobacter pylori, с различными генами вирулентности (IceA1, VacA, Cag A). Не было обнаружено никакой зависимости
в распределении аллелей гена MCP-1 человека от детерминант вирулентности H. pylori. Обнаружено достоверное преобладание аллеля –2518G аллелей гена MCP-1 у пациентов с высокоактивным гастритом (χ2 = 16,7; ρ = 0,00) и у пациентов
с гиперплазией покровно-ямочного эпителия СОЖ (χ2 = 6,56; ρ = 0,01). Библиогр. 16 назв. Ил. 1. Табл. 3.
Ключевые слова: полиморфизм гена человека MCP-1, морфология хронического гастрита, гены вирулентности
Helicobacter pylori.
УДК 616.34:616-093/-098
Симаненков В. И., Суворов А. Н., Соловьева О. И. Возможности пробиотической терапии при
неспецифическом язвенном колите // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 54–60.
Изменения в составе кишечной микрофлоры являются коморбидным состоянием при язвенном колите. Снижение
активности облигатной микрофлоры кишечника и увеличение количества ее условно-патогенных представителей создают условия для поддержания иммунопатологических процессов в слизистой оболочке толстой кишки. Исследовано
влияние пробиотической терапии на течение язвенного колита. К стандартной терапии месалазином у 23 пациентов
с неспецифическим язвенным колитом был добавлен пробиотик ламинолакт. Оценивалась активность основного
заболевания, состояние кишечного микробиоценоза до начала терапии, через 2 и через 6 месяцев наблюдения. Данные
сравнивались с результатами обследования 24 пациентов контрольной группы, получавших терапию только месалазином. В результате установлено, что сочетание стандартной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты
с пробиотиком позволяет добиться «удержания» медикаментозно индуцируемой ремиссии заболевания. Библиогр.
14 назв. Ил. 5.
Ключевые слова: язвенный колит, кишечный микробиоценоз, пробиотики, ламинолакт.
УДК 616.24-002.5-085-092:616. 9-06
Арчакова Л. И., Кноринг Б. Е., Павлова М. В., Смирнов М. Н. Иммуногенетический профиль больных туберкулезом легких и возможности совершенствования терапии // Вестн. С.-Петерб.
ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 61–66.
Выявлены как общие закономерности, так и различия в частоте встречаемости аллелей локусов HLA-DQB1*
и HLA-DRB1* в группах больных с различными вариантами течения туберкулеза легких в сравнении со здоровыми
людьми. Определены аллели, связанные с риском развития туберкулеза органов дыхания и неблагоприятного его
течения. Доказано снижение функции клеточного звена иммунитета у больных носителей сочетания 05 аллеля локуса
HLA-DQВ1* и 16 аллеля HLA-DRB1*; продемонстрирована эффективность применения иммунокорректора Ронколейкина® у данной категории больных. Библиогр. 8 назв. Ил. 1. Табл. 3.
Ключевые слова: туберкулез легких, гены главного комплекса гистосовместимости II класса, локус HLA-DRB1*
и HLA-DQB1*, Т-лимфоциты, Ронколейкин®.
УДК 617-089:612.821:616-08
Щербук Ю. A., Волчков В. А., Боровских Н. А. Послеоперационная аналгезия (обзор) // Вестн.
С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С.67–79.
Обобщен современный подход при лечении пациентов с послеоперационным болевым синдромом после
хирургических вмешательств на трахее, легких, органах желудочно-кишечного тракта и сосудах. Игнориро-
213
вание данной проблемы чревато ухудшением прогноза жизни больного даже при удачно выполненной операции. Важны индивидуальные, специальные клинические подходы к обезболиванию — важному компоненту
послеоперационной интенсивной терапии, как и к проведению инфузионной терапии, назначению антибиотиков, профилактике тромбообразования и пр. Необходим уход от рутинных стереотипов, мешающих строить
правильную тактику скорейшей послеоперационной реабилитации больных. Это возможно только при знании
общепринятых в настоящее время сведений о путях формирования и подавления послеоперационных болевых
синдромов. Библиогр. 66 назв.
Ключевые слова: послеоперационная боль, аналгезия, опиаты, ненаркотические аналгетики.
УДК 616.441-006.6-089
Го р б ач е в а О . С . Результаты лечения высокодифференцированного рака щитовидной
железы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 80–86.
Трехлетняя выживаемость составила 98,2 %. Отсев опухоли в контрлатеральную долю имел место в 3 % случаев, в 2,6 % случаев отмечалось двухстороннее поражение щитовидной железы. Радиойодтепия была проведена
3 пациентам после тиреоидэктомии. Несмотря на удовлетворительные результаты лечения при органосохраняющих
операциях, мы являемся сторонниками принципиальной тиреоидэктомии, что исключает продолженный рост опухоли в оставшейся доле железы, улучшает эффективность супрессивной терапии (уровень ТТГ 0,1–0,15 мЕд/л),
дает возможность проведения радиойодтерапии. Неприменным условием успешного лечения рака щитовидной
железы является комплексный подход к решению данной проблемы, совместная работа эндокринологов, хирургов,
онкологов с учетом рекомендаций, принятых на Всероссийском тиреодологическом конгрессе (2007). Библиогр.
13 назв.
Ключевые слова: щитовидная железа, тиреоидэктомия, супрессивная терапия.
УДК 617-089:616.34
Шульга А. Ф., Губочкин Е. С., Покалюхин С. Н., Соловейчик А. С., Ушверидзе Д. Г.,
Протасов А. А., Варзин С. А., Мамсуров М. А. Результаты лечения острого холецистита
в многопрофильном стационаре // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 87–93.
Основой работы является анализ результатов лечения 1900 больных острым холециститом (ОХ). Оперировано
903 пациента (47,5 %) и лечились консервативно 997 больных (52,5 %). Из оперированных больных 743 (82,3 %)
выполнена лапароскопическая холецистэктомия; 160 (17,7 %) — традиционная холецистэктомия. Всего умерло трое
больных, что составило 0,16 % общей летальности и 0,3 % послеоперационной. При ведении поступивших больных
с ОХ придерживались «активно-выжидательной» тактики, рекомендованной в 1981 г. ХХХ Всесоюзным съездом
хирургов (Минск). Библиогр. 12 назв. Ил. 1. Табл. 2.
Ключевые слова: острый холецистит, гангренозный аппендицит, хирургическая тактика.
УДК 616.33-002.44-089
Репин В. Н., Ко стылев Л. М., Гудков О. С., Тенсин Д. И. Хирургическая тактика и результаты лечения гигантских гастродуоденальных язв, осложненных кровотечением // Вестн. С.-Петерб.
ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 94–99.
Представлены результаты лечения 328 больных гигантскими гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением. Обоснованы показания к экстренным, срочным и отсроченным операциям. При экстренных и срочных
вмешательствах предпочтительны резецирующие операции. Летальность можно снизить расширением показаний
к срочным операциям, предупреждающим рецидив кровотечения. Библиогр. 9 назв. Ил. 1. Табл. 3.
Ключевые слова: гигантские язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, оперативное лечение.
УДК 617-089:616-06:616.34
Попов Д. Е., Семенов А. В., Григорян В. В., Лисичкин А. В., Васильев С. В. Хирургическое лечение кишечной непроходимости у больных обтурирующим раком левых отделов толстой
кишки // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 100–107.
Анализируются 556 пациентов с обтурирующими формами колоректального рака. Представлен опыт лечения
больных в зависимости от локализации первичной опухоли и степени нарушения кишечной проходимости. Результаты
свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к лечению больных раком левых отделов толстой кишки,
осложненным кишечной непроходимостью. Библиогр. 16 назв. Табл. 4.
Ключевые слова: колоректальный рак, кишечная непроходимость.
214
УДК 616.37:617-089:616-08:615.2
Сулейманов И. М., Есипов В. К. Споробактерин в комплексном лечении больных с синдромом
диабетической стопы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 108–114.
Проведен анализ результатов лечения 108 больных с гнойно-некротическими формами диабетической стопы.
У 41 (38 %) больного в комплексном лечении использован пробиотик споробактерин, у 67 (62 %) применена традиционная терапия. У 93 (86,1 %) больных обнаружен различной степени выраженности дисбактериоз кишечника.
Установлена прямая зависимость между глубиной дисбактериоза, тяжестью гнойно-некротического процесса на стопе
и вероятностью возникновения гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде. Применение
споробактерина, закрытое ведение послеоперационной раны, региональное введение лекарственных средств уменьшают количество гнойных осложнений, нормализуют биоценоз кишечника, сокращают сроки лечения. Библиогр.
9 назв. Табл. 3.
Ключевые слова: диабетическая стопа, пробиотик споробактерин, дисбактериоз кишечника.
УДК 616.1:612.11:615.38
Красняков В. К., Павлова И. Е., Бубнова Л. Н. Полиморфизм генов тромбоцитов у доноров
крови Санкт-Петербурга // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 115–119.
Работа посвящена изучению полиморфизма генов системы НРА у доноров клеточных компонентов, получаемых
методом автоматического цитафереза на станции переливания крови г. Санкт-Петербурга. Показано, что гены локусов
НРА-1, -2, -3, -5, -6, -15 являются полиморфными. Гены локуса НРА-4 не полиморфны. Частота «а» аллелей генов
локусов НРА-1,-2,-3,-5, -6 значительно превалирует над частотой «b» аллелей. Частота генотипов, гомозиготных
по «а» аллелю локусов НРА-1,-2,-5, -6, превалирует над частотой гетеро- и гомозиготных по «b» аллелю генотипов
этих локусов. Гетерозиготные варианты генотипов наиболее часто выявляются в локусах НРА-3 и НРА-15. В целом
же частоты аллелей и генотипов НРА у доноров крови г. Санкт-Петербурга сопоставимы с частотами генов у представителей русской национальности в России и с частотами, характерными для кавказоидов. Библиогр. 10 назв.
Ил. 1. Табл. 3.
Ключевые слова: гены тромбоцитов.
УДК 611.69:616-006
Серебрякова С. В. Место магнитно-резонансной томографии в комплексной дифференциальной
лучевой диагностике образований молочных желез // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2.
С. 120–130.
Цель настоящего исследования — определить роль и место магнитно-резонансной маммографии с динамическим контрастным усилением в дифференциальной диагностике узловых образований молочных желез.
Представлен анализ данных магнитно-резонансной маммографии с динамическим контрастным усилением
200 женщин в возрасте 23–75 лет, имеющих узловые образования молочных желез, из них у 123 (61,5 %) выявлен
рак молочной железы, у 68 (34 %) — фиброаденомы, у 6 (3 %) — папилломы, у 3 (1,5 %) — липомы. Представлена схема проведения магнитно-резонансной маммографии с динамическим контрастным усилением молочных
желез. Библиогр. 25 назв. Ил. 4.
Ключевые слова: МРТ, динамическое усиление, диагностика, рак молочной железы.
УДК 616.36-004-073.75-037
Рачковский М. И., Груздева Е. Г., Белобородова Э. И., Белобородова Е. В., Завадовская В. Д., Килина О. Ю., Алексеева А. С., Кошевой А. П. Прогностическое значение динамической гепатобилисцинтиграфии при циррозе печени // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009.
Вып. 2. С. 131–134.
С целью изучения прогностической значимости динамической гепатобилисцинтиграфии при циррозе печени проведено одномоментное проспективное исследование 6-месячной выживаемости 77 больных циррозом печени вирусной
(В, С, В+С) и алкогольной этиологии. За время наблюдения умерли 9 больных. Проведено сравнение показателей
динамической гепатобилисцинтиграфии между группами умерших и выживших больных. Выявлено, что независимым
прогностическим показателем 6-месячной выживаемости больных циррозом печени является время максимального
накопления радиофармпрепарата (99mTc-бромезида, 1 мКи) в печени − Тmах. Увеличение данного показателя коррелирует с уменьшением продолжительности жизни больных. Предложена прогностическая модель, включающая Тmах
и позволяющая определять индивидуальный прогноз у больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии
на 6 месяцев. Библиогр. 4 назв. Табл. 2.
Ключевые слова: гепатобилисцинтиграфия, прогноз цирроза печени.
215
УДК 616-006.444
Васильев А. Г., Хайцев Н. В., Трашков А. П., Реутин М. А. Влияние пола животного и количества трансплантируемых опухолевых клеток на развитие лимфосаркомы Плисса // Вестн. С.-Петерб.
ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 135–142.
Невозможность экспериментов на человеке делает необходимым моделирование злокачественных опухолей на животных. В исследование включено 511 белых нелинейных крыс — 271 самец и 240 самок массой
165–185 г. Трансплантировалась суспензия клеток лимфосаркомы Плисса (ЛФС) в дозах 2200, 1100, 550, 225,
150 и 1100, 550, 225, 150, 75 — самцам и самкам, соответственно, разделенным по 5 групп. Снижение количества трансплантируемых клеток вызывает закономерное уменьшение прививаемости ЛФС, увеличение времени
появления опухолевого узла; намечает тенденции к увеличению продолжительности жизни животных и динамики
роста опухоли. Введенная крысам взвесь клеток ЛФС в интервале 550–225 кл/0,1 мл вызывает рост опухоли,
отличный от 0 и 100 %, что позволяет рассматривать этот интервал как оптимальный для исследования ЛФС.
Показано, что минимальными дозами трансплантируемого опухолевого материала, вызывающими рост ЛФС,
являются 150 кл/0,1 мл для самцов и 225 кл/0,1 мл для самок, а также что развитие ЛФС зависит от пола животного. Библиогр. 25 назв. Ил. 2. Табл. 4.
Ключевые слова: лимфосаркома Плисса, экспериментальная онкология, половые различия.
УДК 616.33:616-006:617-089
Макеева Т. К., Галкин А. А. Методы коррекции трофологического статуса у больных раком
желудка в послеоперационном периоде // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 143–149.
В исследовании из 307 радикально оперированных больных раком желудка у 50 (I группа) применяли раннее
энтеральное зондовое питание, у 98 (II группа) — парентеральное питание, в 159 случаях (III группа) в послеоперационном периоде ограничивались применением глюкозосолевых растворов. К четырнадцатым суткам
ИМТ у пациентов (23,30 ± 1,08 кг/м²) достигал величины третьих суток после операции (23,27 ± 0,97 кг/м²),
статистической достоверности не выявлено (p > 0,05). Во второй и третьей группах снижение массы тела продолжалось на протяжении всего послеоперационного периода, и лишь к концу периода наблюдения отмечалась
тенденция к стабилизации. Во всех группах наблюдался рост концентрации общего белка плазмы до 10 суток.
С 10 по 14 сутки наблюдалось снижение уровня общего белка плазмы на 2,79 ± 1,07 г/л в III группе, тогда как
в группе II в этот период концентрация практически не менялась. У пациентов, получавших раннее энтеральное
питание, уровень общего белка плазмы прогрессивно увеличивается с 3 суток после операции до конца периода
наблюдения — на 12,69 ± 1,41 г/л, что достоверно выше, чем в других группах (p < 0,01). В I группе больных парез
длился 3,21 ± 0,52 дня, во второй — 5,74 ± 0,45 дня, в третьей — 5,03 ± 0,20 дня (p < 0,05). Таким образом, проведение раннего энтерального зондового питания является более предпочтительным в послеоперационном периоде
у больных раком желудка. Библиогр. 10 назв. Ил. 2. Табл. 1
Ключевые слова: трофологический статус, рак желудка, хирургическое лечение, нутриционная поддержка.
УДК 616.24:616-006:617-089
Черных А. В. Современные варианты лечения немелкоклеточного рака легкого // Вестн. С.-Петерб.
ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 150–163.
Систематическая лимфодиссекция как радикальная лечебная процедура при хирургическом лечении рака
легкого признана как оперативная процедура, позволяющая оценить истинную распространенность опухолевого
процесса. Из 300 оперативных вмешательств 150 (50,0 %) составили «расширенные» операции, которые сопровождались систематической медиастинальной лимфодиссекцией по принципиальным соображениям. Другим 150
(50,0 %) больным выполнены «типичные» операции без систематической медиастинальной лимфодиссекции.
Общая 5-летняя выживаемость, равная 35 % при послеоперационной летальности 6,7 % свидетельствует о высоком
качестве хирургической помощи в клинике. До настоящего времени прослежены 254 (85,0 % от 300) пациента.
Библиогр. 33 назв. Ил. 6. Табл. 7.
Ключевые слова: рак легкого, лечение, выживаемость.
УДК 616.7:616-053.2:616-08
Тыртова Д. А., Эрман М. В., Тыртова Л. В., Ивашикина Т. М. Остеопороз в детском и подростковом возрасте: состояние проблемы. Сообщение 1 // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009.
Вып. 2. С. 164–177.
Остеопороз в детском и подростковом возрасте, как правило, является следствием наследственной предрасположенности, в реализации которой важную роль могут сыграть внешние факторы или хроническая патология, негативно
216
влияющая на костный метаболизм. Метаболические нарушения, затрагивающие активно развивающуюся костную
ткань, приводят к более значимым последствиям, нежели патологические изменения в сформированной костной
ткани взрослого. Своевременное выявление ранних доклинических стадий остеопороза, выяснение механизма его
развития позволяет прогнозировать течение заболевания и риск развития таких жизнеугрожающих осложнений,
как переломы шейки бедра, тел позвонков, а также проводить целенаправленную профилактику и оптимизировать
лечение. Библиогр. 80 назв.
Ключевые слова: остеопороз, дети, подростки, эпидемиология, генетика, диагностика, лечение.
УДК 616-053.2:611.62:616-08
Эрман М. В., Козловская О. В., Кирюхина Л. В., Ивашикина Т. М., Гаспарянц А. А. Антибактериальная терапия инфекции мочевой системы у детей // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009.
Вып. 2. С. 178–182.
Проведено лечение 25 детей с осложненной и неосложненной инфекцией мочевой системы Флемоклавом
Солютаб. Подтверждена высокая антимикробная активность и низкая частота побочных эффектов (у 8 % пациентов — учащение и изменение характера стула). Рекомендовано включение Флемоклава Солютаб в формуляр
антибактериальных препаратов для лечения инфекции мочевой системы в качестве препарата выбора. Библиогр.
20 назв. Табл. 1.
Ключевые слова: инфекция мочевой системы, дети, лечение, Флемоклав Солютаб.
УДК 618.2
Ли О. А. Оценка эндотелийзависимой вазодилятации у беременных с метаболическим синдромом // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 183–192.
Представлены особенности эндотелийзависимой вазодилятации у беременных с метаболическим синдромом, ее
связь с развитием таких осложнений беременности, как гестоз и плацентарная недостаточность. Эндотелийзависимая
вазодилятация оценивалась в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии среди здоровых беременных и беременных, страдающих метаболическим синдромом. Было выявлено, что нарушения эндотелийзависимой вазодилятации
у беременных с метаболическим синдромом имеют прогностическое значение в отношении развития у них гестоза и
плацентарной недостаточности. Библиогр. 65 назв. Ил. 1. Табл. 5.
Ключевые слова: дисфункция эндотелия, эндотелийзависимая вазодилятация, метаболический синдром, гестоз,
плацентарная недостаточность.
УДК 616.935-036.8
Кожухова Е. А. Предикторы неблагоприятного течения острого шигеллеза у взрослых // Вестн.
С.-Петерб. ун-та. Сер.11. 2009. Вып. 2. С. 193–199.
Приведены результаты исследования 92 взрослых больных тяжелой формой лабораторно подтвержденного
шигеллеза. На основании сравнительного анализа основных демографических и клинико-лабораторных показателей
умерших и выживших больных сделан вывод о наличии высокого риска летального исхода у пациентов, страдающих
алкогольной зависимостью и сопутствующей хронической вирусной гепатитной инфекцией. Развитие осложнений
при тяжелой форме шигеллеза у взрослых увеличивает риск летального исхода не менее чем в 1,5 раза. Библиогр.
19 назв. Ил. 2. Табл. 5.
Ключевые слова: шигеллез, летальный исход, алкогольная зависимость, хронический вирусный гепатит.
УДК 611.42:612.821
Кучер Е. О., Шевчук М. К., Петров А. Н., Сивак К. В. Влияние алкоголя на лечение амитриптилином экспериментальной депрессии у крыс, вызванной введением 1-метил-4-фенил-1, 2,
3, 6-тетрагидропиридина (МФТП) // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 200–205.
Целью работы было оценить влияние алкоголя на эффективность лечения амитриптилином животных с экспериментальной депрессией, вызванной системным введением 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина (МФТП).
Показано, что введение этилового спирта животным с экспериментальной депрессией существенно снижает лечебный эффект амитриптилина и увеличивает проявления побочных эффектов. В клинике это может приводить к отказу
от лечения пациентов с депрессией, злоупотребляющих алкоголем, как по причине снижения его эффективности, так
и по причине ухудшения его переносимости. Библиогр. 16 назв. Табл. 4.
Ключевые слова: экспериментальная депрессия, амитриптилин, алкоголь.
217
УДК 611.42: 616.33-002.44
Гаскина Т. К., Горчаков В. Н. Морфофункциональная характеристика лимфатического узла
при экспериментальной острой язве желудка // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2.
С. 206–211.
В концепции «лимфатического региона» лимфатическому узлу отводится главная роль индикатора состояния
внутренней среды. С помощью матричного метода с нормированием признаков охарактеризована реорганизация
структурно-функциональных зон лимфатического узла в условиях язвенного процесса в желудке. Выявлена определенная величина нормированных значений лимфатического узла в зависимости от срока язвенного процесса в желудке.
Библиогр. 14 назв. Ил. 5. Табл. 1.
Ключевые слова: лимфатический узел, язва желудка
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
SUMMARIES
M a n u l e n k o V. V., S h i s h k i n A. N., M a z u r e n k o S. O. Clinical features of osteopathy development of
patients with diabetes mellitus type 2.
Data on diabetic osteopathy - chronic complication of diabetes mellitus - are presented. Frequency of osteopathy occurrence in patients ill with the second type diabetes mellitus is described. Factors most srtongly influencing on osteoporosis
development (osteopathy) of patients ill with the second type diabetes mellitus are shown.
Key words: diabetes mellitus, osteoporosis, method of diagnostics.
G u r e v i c h T. S., Ts v e t n o v a L. D., G o l u b Ya. V. Risk Factors of Cardiovascular Disease Development
of Sportsmen.
For identification of person risk for sudden cardiac death the questionnaire of 215 young athletes from 8 to 19 years old was
compiled; the analysis of echocardiographic findings of cardiovascular abnormalities of about 971 master athletes was made.
Key words: The risk factors of cardiovascular abnormalities; undiagnosed pathobiology, preclinical diagnosis of pathoformic
conditions.
S h u n k e v i c h T. N., O b r e z a n A. G., Yu r c h e n k o E. V., Ry n d i n R. A. Basic mechanisms leading to
subjectively nonmanifesting arterial hypertension. (Review of literature).
We present an analysis of probable reasons of asymptomatic hypertension phenomenon and describe functional
(optimal level of blood and lymph circulation to remove the pain substances, slow progress of the process, good
compensation), neurogenic (high level of pain sensitivity) and other factors. Appreciation of pain depends not only on
signals and but on their modulation in intraorganic ganglions. The basic mechanisms of the formation and successive
development of subjectively nonmanifesting hypertension are the hypertensional hypoalgesy, associated cardiovascular
and endocrinal pathology, pharmacological effect on the nervous system, elderly age and the psychological status
of a person.
Key words: ganglion, hypoalgesy, endorphin, nocioception, oxidative stress, neuropathy.
M u d z h i k o v a O. M., S t r o e v Yu. I., C h u r i l o v L. P. Connective Tissue, Somatotype and
Gland.
Thyroid
The influence of thyroid hormones on the connective tissue, status of hypothalamus-pituitary-thyroid axis in Marfan
syndrome and non-syndromal dysplasiae of connective tissue with marfanoid habitus, particulars of connective tissue in thyropathies, interplay of cytokine and hormonal regulation in pathogenesis of syndromal and non-syndromal collagenopathies
and fibrillinopathies is reviewed. (bibliography — 91 ref.).
Key words: connective tissue, collagenopathies, fibrillinopathies, somatotype, Marfan syndrome, marfanoid habitus,
thyroid gland, thyropathies.
O g a r k o v O. B., K o s t y u n i n K. Yu., G u t n i k o v a M. Yu., Z i n s e r l i n g V. A. Polymorphism -2518 A\G
of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) gene impact on the morphological manifestations of
chronic gastritis
We have investigated the distinctions of morphological manifestations of chronic gastritis in 91 patients depending on
single nucleotide polymorphism (SNP) of gene monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in a position of the promoter
–2518. Besides we studied the distribution of –2518A and-2518G alleles of gene MCP-1 in patients affected by Helicobacter
pylori with various genes of virulence (IceA1, VacA, CagA). We could not find any correlation between alleles of gene
MCP-1 in a patient and the virulence determinants of Helicobacter pylori. The significant prevalence of the -2518G allele of
the MCP-1 gene in patients with a highly active gastritis (χ2 = 16,7; ρ=0,00) and hyperplasia of gastric mucous membrane
(χ2 = 6,56; ρ = 0,01) was found.
Key words: chronic gastritis, histopathology, MCP1 protein, polymorphism 2518 A/G gene.
219
S i m a n e n k o v V. I., S u v o r o v A. N., S o l o v y e v a О. I., S u n d u k o v a Z. R. Potentialities of probiotic
therapy at ulcerative colitis.
Changes in thestructure of intestinal microflora is a comorbidal condition at ulcerative colitis. Decrease in activity of intestine
normal microflorae and increase in quantity of its conditionally-pathogenic representatives create conditions for maintenance
of immunopathologic processes in a mucous membrane of a gut. The influence of probiotic therapy on current ulcerative colitis
is investigated. Probiotic Laminolact has been added to standard therapy by mesalasin of 23 patients with ulcerative colitis.
The activity of the basic disease, the condition of intestinal microbiota prior to the beginning of therapy, in 2 and 6 months of
supervision were estimated. Data were compared with the results of inspection of 24 patients of the control group who received
therapy only by mesalasin. As a result of the research carried out it is established that the combination of standard therapy by
preparations 5-ASA with a probiotic allows to achieve the maintenance of medication-induced remission of disease.
Key words: ulcerative colitis, intestinal microflora, probiotic, Laminolact.
A r c h a k o v a L . I . , K n o r i n g В . Е . , P a v l o v a М . V. , S m i r n o v M . N . I m M u n o g e n e t i c p ro f i l E
O F p a t i e n t s with pulmonary tuberculosis and posSibilities of its therapy perfection.
There are both common regularities and differences in frequency of locus alleles HLA-DQBl* and HLA-DRB1* occurrence in patients with different course of pulmonary tuberculosis in comparison with healthy people.
Specificities defining the progress of pulmonary tuberculosis and its unfavorable course are determined. Decrease of the
cell link function of patients immunity with combination 05 locus specificity HLA-BQВ* and 16 alleles HLA-DRB1* and
efficiency of the Ronkoleukin® immunocorrector practice is proved.
Key words: Pulmonary tuberculosis, genes of main complex of II class histocompatibility, locus HLA-DRB1* and HLADQBl*, Т- lymphocytes, Ronkoleukin®.
S c h e r b u k Yu. A., Vo l c h k o v V. A., B o r o v s k i k h N. A. The Postoperative Analgesia (Review).
The paper summarizes the modern approach to treatment of postoperative painful syndrome in patients after surgical
intervention on trachea, lungs, bodies of gut, and blood vessels. Ignoring the given problem is fraught with deterioration
of patient’s life prognosis, even after a successfully performed operation. The individual special clinical approaches to
anaesthesia, the important component of postoperative intensive therapy, as well as carrying out the infusion therapies,
prescription of antibiotics, and prevention of thrombosis and so on are very significant. It is necessary to deviate from
the routine stereotypes, jeopardizing the tactics of patient‘s soonest post-operative rehabilitation. It is possible only
with knowledge of the generally accepted data on the pathways of post-operation pain syndrome formation and suppression.
Key words: post-operative pain, analgesia, opiates, non-narcotic analgesics.
G o r b a c h e v a O. S. The results of treatment of thyroid gland high differenceated cancer.
Survival of the patients after thyroidectomy due to papillary cancer during 3 years is 98,2%. Spreading of the tumor into
a contralateral lobe was noted in 3 % of cases. 3 patients underwent raidioiodine therapy. Thyroidectomy excludes the tumor
growth in the second lobe of the thyroid, increases the effect of supressive therapy (the level of TSH — 0,1 — 0,15 ) and
gives the possibility of raidioiodine therapy performance. Radical surgical treatment and the following adequate conservative
suppressive therapy prevent from the recurrent malignant tumor growth.
Key words: thyreoid gland, thyroidectomy, suppressive therapy.
S h u l g a A. F., P r o t a s o v A. A., U s h v e r i d z e D. G., G u b o c h k i n E. S., P o k o l y u k h i n S. N.,
S o l o v e y c h i k A. S., Varzin S. A. Results of treatment of acute cholecystitis in the conditions of a multisectoral
city hospital.
The analysis of the results of treatment of 1900 patients with acute cholecystitis. 903 (47,5 %) patients were operated on
and 997 (52,5 %) were conservatively treated. Laparoscopic cholecistectomy was performed to 743 (82,3 %) patients of all
operated ones; while traditional cholecistectomy was made to160 (17,7 %) patients. In total three patients died that constituted
0,16 % of general lethality and 0,3 % of postoperative. In treating the patients arrived with OH the invasive therapeutic delaying approach was recommended in 1981 by the ХХХ All-Union congress of surgeons (Minsk).
Key words: a sharp cholecystitis, a gangrenosus (necrosal) appendicitis, surgical tactics.
R e p i n V. N., Kostylev L. M., G u d k o v O. S., Te n s i n D. I. Surgical approach and results of treatment of
huge gastroduodenal ulcers complicated by hemorrhage.
The results of treatment of 328 patients with huge gastroduodenal ulcers complicated by haemorrhage are presented.
Indications for the extreme, urgent and delayed operations are proved. At extreme and urgent interventions resective operations are preferable. It is possible to decrease the lethality rate by expansion of indications for the urgent operations preventing
from recurrence of hemorrhage.
Key words: huge stomach ulcers and duodenal gut, hemorrhage, surgical treatment.
220
P o p o v D. E., S e m e n o v A. V., G r i g o r y a n V. V., L i s i c h k i n A. V., Va s i l i e v S. V. Surgical treatment of
intestinal obstruction of patients with left colonic bowel obturative cancer.
The results of treatment of 556 patients with obturative forms of colorectal cancer were analysed. The experience of
treatment was presented in dependence on localisation of a primary tumour and a degree of intestinal obstruction. The results
obtained show the neсessity of an individual approach to the treatment of patients with left colonic bowel cancer complicated
with intestinal obstruction.
Key words: colorectal cancer, intestinal obstruction.
S u l e y m a n o v I. M., Esipov V. K. Sporobakterin in complex treatment of patients with syndrome of
diabetic foot.
The analysis of the result of treatment of 108 patients with pyonecrotic forms of the diabetic foot is made. Probiotic
sporobakterin is used in complex treatment of 41 (38%) patients, traditional therapy is applied in 67(62%) patients. Different
degree of intensity of dysbacteriotic bowels is discovered in 93 (86,1%) patients. The direct dependency between intensity
of dysbacteriotic bowels, severity of the purulo-necrotic process on foot and probability of pyoinflammatory complications
appearing in a postoperative period. Sporobakterini application, closed treatmentof postoperative wound, regional introduction of
medications reduce the quantity of purulent complications, normalize biocenosis bowels, reduce the duration of treatment.
Key words: diabetic foot, probiotic sporobakterin, dysbacteriotic bowels.
K r a s n y a k o v V. K., P a v l o v a I. E., B u b n o v a L. N. Polymorphism of human platelet antigens in blood
donors in St. Petersburg.
The paper is devoted to the study of polymorphism of HPA genes in donors of cell components, obtained with the
method of automatic cytapheresis at the Blood Bank of Saint-Petersburg. It has been demonstrated that genes of HPA-1,2,-3,-5, 6, 15 loci are polymorphic, while genes of HPA-4 locus are non-polymorphic. Frequency of “a” alleles of genes
НРА-1,-2,-3,-5, 6 loci significantly prevails over the frequency of “b” allele of hetero- and homozygous genotypes in
these loci. Geterozygous variants of genotypes are most frequently determined in HPA-3 and HPA-15 loci. As a whole
frequencies of HPA alleles and genotypes occuring in blood donors of Saint-Petersburg are comparable to gene frequency
of representatives of Russian nationality in Russia, and with frequencies, which are characteristic for caucasoids.
Key words: human platelet gens
S e r e b r y a k o v a S. V. Mrm mammography with dinamic contrast enhacement in differentiating diagnosis
of nodes in mammary glands.
The cancer of mamma has the leading place among malignant tumors of women. Traditional non-invasive methods don’t
allow us to estimate the nature of lesion, especially of women of fertile age with well-developed tissue of mammary glands.
In such cases the mammography with dynamic contrast-enhancement becomes the method of choice.
The aim of this investigation is to define the role of MRM with dynamic contrast enhancement in differentiating diagnostics of nodes of mammary glands. The analysis of data of MRM with dynamic contrast enhancement of 150 women at the
age of 23-75 with nodes in mammary glands is presented. In 123 (61,5%) cases the cancer was diagnosed, in 68 (34%) cases
there were fibroadenomas; 6 (3%) lesions were estimated as papillomas and 3 (1,5%) — as lipomas. The authors describe the
algorithm of MRM with dynamic contrast enhancement.
Key words: MRI, dynamic contrast enhancement, breast cancer
R a c h k o v s k i y M. I., G r u z d e v a E. G., B e l o b o r o d o v a E. I., B e l o b o r o d o v a E. V., Z a v a d o v s k a y a
V. D., K i l i n a O. Yu., A l e k s e e v a A. S., K o s h e v o y A. P. Prognostic value of dynamic hepatobiliary
scintigraphy at liver cirrhosis.
With the purpose of studying the prognostic significance of dynamic hepatobiliary scintigraphy at liver cirrhosis a one-stage
prospective research of the six-month survival rate of 77 patients ill with liver cirrhosis of a virus (HBV, HCV, HBV+HCV)
and an alcoholic etiology was made. Nine patients died during the examination. The comparison of indices of dynamic hepatobiliary scintigraphy between the groups of died and survived patients was carried out. It was found out that an independent
prognostic index of a six-month survival rate of patients ill wth liver cirrhosis is the duration of the maximum accumulation
of a radiodrug (99mTc-bromezida, 1 мКu) in a liver (Тмах). The increase of the yielded index correlates with the decrease of
patient lifetime. The prognostic model including Тмах and allowing to define the individual prognosis of patients with liver
cirrhosis of virus and alcoholic etiology for 6 months is suggested.
Key words: hepatobiliary scintigraphy, the forecast of a cirrhosis of a liver.
Va s i l i e v A. G., K h a i t s e v N. V., Tr a s h k o v A. P., R e u t i n M. A. Dose- and Gender-Dependence Studies
in Rat Transplantable Lymphoma (Pliss’ Lymphosarcoma) Growth
Principles of dose- and gender-dependence were experimentally studied in rat transplantable lymphoma (RTL) model
(Pliss’ Lymphosarcoma) in 511 male and female albino rats. RTL cell suspension was transplanted using 5 serially diluted doses
221
(2200 through 75 cells per rat). Decrease of transplanted RTL cell number resulted in corresponding lessening of a successful
transplantation rate and an extended latent period before palpable tumor growth debut as well as slowed down RTL growth
rate and extended the animal life span. Minimum transplantable doses were demonstrated to be 150 RTL cells per animal in
male and 225 - in female rats. Doses of 225 — 550 cells per animal with successful transplantation rate around 30-70% are
recommended for future studies of various factors’ effects upon tumor growth.
Key words: experimental oncology, rat transplantable lymphoma.
M a k e e v a T. K., G a l k i n A. A. The methods of Nutritional status correction.
307 consecutive patients with gastric adenocarcinoma who underwent radical surgery were studied. Patients were divided into
3 groups: enteral (50), parenteral (98), standard care (159). It is shown that enteral nutrition support increases total protein levels,
serum albumin levels better than in the other groups. Enteral nutrition is likely to be recommended after gastric surgery.
Key words: Nutritional status, Gastric adenocarcinoma, Surgical treatment, Enteral nutrition support.
C h e r n y k h А. V. Contemporary variants of treatment of non-small cell lung carcinoma.
The systematic lymph dissection, a drastic treatment procedure in the surgical treatment of lung carcinoma, is declared to be
an operative procedure helping to assess the true extent of a neoplastic [tumor] process. From the 300 operative interventions the
150 (50,0%) came to “expanded” operations which were followed by a systematic lymph dissection from principal considerations.
The other 150 (50,0%) patients were typically operated without any systematic mediastinal lymph dissection. The general fiveyear probability of survival (equal to 35%), while the postoperative lethality is equal to 6,7%, speaks for surgical assistance of a
good quality in the clinical hospital. To present day 254 (85,0% from the 300) patients have been watched over.
Key words: carcinoma of lung, treatment, probability of survival
Ty r t o v a D. A., E r m a n M. V., Ty r t o v a L. V., I v a s h i k i n a T. M. Osteoporosis in childhood and
adolescence — the state of problem. Report 1.
Osteoporosis in childhood and adolescence is usually the result of a hereditary predisposition, in which both external
factors and a chronic disease affecting bone metabolism can play the important role. Metabolic disorders actively affecting
growing bone tissue lead to more significant consequences than the pathological changes already formed in the adult bone.
The timely detection of early preclinical stages of osteoporosis, the mechanism of its development permit to predict the course
of the disease and the risk of developing life-threatening complications such as femoral neck fractures, vertebral fractures, as
well as to target prevention and improve treatment.
Key words: osteoporosis, children, adolescents, epidemiology, genetics, diagnosis, treatment.
E r m a n M. V., K o z l o v s k a y a O. V., K i r y u c h i n a L. V., I v a s h i k i n a T. M., G a s p a r y a n t s A. A.
Antibacterial therapy of urinary tract infection of children.
25 children with complicated and uncomplicated infection of urinary tract were treated with Flemoklav Solutab®. The
high antimicrobial activity and low risk of side effects was admitted (in 8% of patients higher frequency of stool and the change
of its character were observed). It is recommended to include Flemoklav Solutab® to the list of antibacterial medications
used for treatment of infection of urinary tract as a medication of the first choice.
Key words: infection of urinary tract, children, treatment, Flemoklav Solutab®
L e e O. A. Estimation of endothelium-derived vasodilation in pregnant females with metabolic
syndrome.
The peculiarities of endothelium-derived vasodilation in pregnant females with the metabolic syndrome, its connection
with the development of such complications of pregnancy as preeclampsia and placental dysfunction are presented. Endothelium-derived vasodilatation was evaluated at a test with reactive hyperemia of the humeral artery among healthy pregnant
and pregnant females that suffer from the metabolic syndrome. It was revealed that the disturbances of endothelium-derived
vasodilatation of pregnant females with the metabolic syndrome have the forecasting importance with respect to the development of preeclampsia and placental disfunction in them.
Key words: the endothelial dysfunction, endothelium-derived vasodilation, metabolic syndrome, preeclampsia, placental
dysfunction.
K o z h u k h o v a E. A. Predictors of unfavorable outcome in adult patients with acute shigellosis.
Data on clinical patterns of 92 adult cases hospitalized due to severe laboratory confirmed shigellosis are presented. The
statistical comparative analysis of the main demographic, clinical and laboratory data of patients who survived and those who
died was carried out. The results suggest that the death as an unfavorable disease outcome is associated with the concomitant
alcohol addiction and chronic viral hepatitis infection. The risk of the unfavorable outcome of severe shigellosis increases at
least 1, 5 times due to complication development.
Key words: Shigellosis , alcohol addiction, chronic viral hepatitis.
222
Kutcher E. O., Shevchuk M. K., Petrov A. N., Sivak K. V. Тhе influence of alcohol for the treatment by
amitriptylin of experimental depression induced 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP).
The aim of this research was to study the influence of alcohol for THE treatment by amitriptylin of experimental depression induced 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Ethanol is shown to decrease the therapeutic effect of
amitriptylin and to increase the side effects. In clinical practice depression patients abusing alcohol may refuse a treatment
due to its low effectiveness and low tolerance.
Key words: experimental depression, amitriptylin, ethanol.
G a s k i n a T. K., G o r c h a k o v V. N. Morphofunctional characteristic of the lymph node at the experimental
sharf (acute) stomach ulcer.
In the concept of lymphatic region the lymph node is the main indicator of the condition of internal environment. By
means of a matrix method with normalization of parameters reorganization of structurally functional zones of a lymph node
in conditions of ulcer process in a stomach is characterized. The certain size normalization values of a lymph node depending
on the term of ulcer process in a stomach is revealed.
Key words: a lymph node, a stomach ulcer.
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Алексеев Дмитрий Юрьевич, Санкт-Петербургский государственный университет, доцент кафедры
терапии Медицинского факультета СПбГУ, кандидат медицинских наук, доцент, (812) 321–06–83
Белобородова Екатерина Витальевна, ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск, профессор кафедры терапии ФПК и ППС, доктор медицинских наук, (3822) 26–64–07;
belobekaterina@yandex.ru
Белобородова Эльвира Ивановна, ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», г.
Томск, заведующая кафедрой терапии ФПК и ППС, доктор медицинских наук, профессор, (3822) 52–10–72;
belobekaterina@yandex.ru
Боровских Николай Арсентьевич, профессор кафедры госпитальной хирургии Медицинского факультета
СПбГУ, 8–911–225–67–64; kuknar@mail. ru
Бубнова Людмила Николаевна, ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и
трансфузиологии Росмедтехнологий», руководитель лаборатории иммуногематологии, доктор медицинских наук, профессор, (812) 717–08–90; lnbubnova@mail.ru
Варзин Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии Медицинского
факультета СПбГУ, 8–921–952–85–44; dvarzin@mail.ru
Васильев Андрей Глебович, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия», кафедра патологической физиологии, заведующий кафедрой патологической физиологии,
доктор медицинских наук, профессор, (812) 542–88–82
Васильев Сергей Васильевич, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.
акад. И. П. Павлова, заведующий кафедрой хирургических болезней стоматологического факультета,
доктор медицинских наук, профессор, (812) 230–33–52
Волчков Владимир Анатольевич, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии СанктПетербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, 8–921–941–92–61
Галкин Алексей Андреевич, онколог ФГУЗ «Клиническая больница № 122 им. Л. Г. Соколова» ФМБА
России, (812) 448–05–62, 8–921–327–50–28; alexayg@mail.ru
Гаскина Тамара Константиновна, Новосибирский областной диагностический центр, 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, д. 2, врач-терапевт, кандидат медицинских наук, (383) 333–54–24;
vgorchak@yandex.ru, gorchak@soramn.ru
Гаспарянц Анна Арменаковна, руководитель группы медицинских представителей «Астеллас Фарма»,
Санкт-Петербург, +7 (495) 737–07–56, 8–911–712–39–64; Anna.Gasparyants@ru.astellas.com
Горбачева Ольга Сергеевна, ГМУ «Курская областная клиническая больница», врач отделения общей
хирургии, кандидат медицинских наук, (4712) 35–93–05, 8–906–694–44–29; kuznezow_70960@rambler.ru
Горчаков Владимир Николаевич, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, руководитель отдела, заведующий лабораторией функциональной морфологии лимфатической системы, доктор
медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, (383) 333–54–24,
913–925–49–81; vgorchak@yandex.ru, gorchak@soramn.ru
Григорян Вадим Вирабович, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.
И. П. Павлова, доцент кафедры хирургических болезней стоматологического факультета, кандидат медицинских наук, доцент, (812) 230–68–63; virabovich@mail.ru
224
Груздева Евгения Геннадьевна, ОГУЗ «Томская областная клиническая больница», врач-гастроэнтеролог,
(3822) 43–50–60; EGG68@mail.ru
Губочкин Евгений Семенович, ординатор 1 хирургического отделения городской больницы № 4 святого
Георгия, Санкт-Петербург, (812) 511–09–64
Гудков Олег Сергеевич, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Росздрава», доцент кафедры хирургических болезней педиатрического и стоматологического
факультетов, кандидат медицинских наук, доцент, (342) 221–77–23; reseda2@yandex.ru
Гутникова Марина Юрьевна, ГУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический
центр», биолог, 8–395–221–12–36; gutnikova@dc.baikal.ru
Есипов Вячеслав Константинович, заведующий кафедрой общей хирургии Оренбургской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Российской
Федерации, Оренбург, ул. Гагарина, д. 23\а, кв. 193, (3532) 35–85–57 (дом.); 79–50–87 (сл.)
Завадовская Вера Дмитриевна, ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет»,
г. Томск, заведующая кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии, доктор медицинских наук, профессор, (3822) 52–72–42; zkw@mail.ru
Ивашикина Татьяна Михайловна, кандидат медицинских наук, доцент, главный врач ГУЗ СПб
«Консультативно-диагностический центр для детей», (7–812) 778–72–40, (7–812) 953–75–24 (дом.);
gdkcd@zdrav.spb.ru
Каминова (Муджикова) Оксана Манжеевна, Санкт-Петербургский государственный университет, аспирант
кафедры патологии медицинского факультета СПбГУ, 8–921–998–01–26; Oksana_mudzhikov@list.ru
Катковская Анна Геннадьевна, Сибирский окружной медицинский центр Росздрава, 630099, Новосибирск, ул. Каинская, д. 13–15, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, врачтерапевт, заведующая дневным стационаром в поликлинике № 1 Сибирского окружного медицинского
центра Росздрава, заочный аспирант НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН,
(383) 333–54–24; vgorchak@yandex.ru, gorchak@soramn.ru
Килина Оксана Юрьевна, ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск,
ассистент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, кандидат медицинских наук, (3822) 53–33–59;
okilina@mail.ru
Кирюхина Любовь Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, (7-812) 323–03–68, 7–921–
566–95–26; -erman_mv@hotbox.ru
Кожухова Елена Алексеевна, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ, старший научный сотрудник лаборатории
хронических вирусных инфекций при кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом
ВИЧ-инфекции научно-исследовательского центра, кандидат медицинских наук, (812) 499–70–58,
+7–905–221–05–98; elko35@gmail.com
Козловская Ольга Васильевна, заведующая нефрологическим отделением ГУЗ «Детская городская больница № 2 святой Марии Магдалины», (7-812) 323–03–68, 7–921–799–90–33; erman_mv@hotbox.ru
Костылев Лев Михайлович, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад.
Е. А. Вагнера Росздрава», доцент кафедры хирургических болезней педиатрического и стоматологического факультетов, кандидат медицинских наук, доцент, (342) 221–77–23
Костюнин Кирилл Юрьевич, ГУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический
центр», СПбГУ, врач, заочный аспирант кафедры патологии медицинского факультета, 8–395–221–12–38;
kostunin@mail.ru
Кошевой Александр Петрович, Томский военно-медицинский институт МО РФ, начальник цикла хирургических дисциплин, кандидат медицинских наук, 8–901–610–01–18; koshevoj@yandex.ru
Красняков Владимир Кириллович, ГУЗ СПб. «Городская станция переливания крови», главный врач,
388–12–51; gspk1@jandex.ru
225
Кучер Евгения Олеговна, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет,
аспирант кафедры психиатрии и наркологии, 8-921–346–89–61; kutcher69@mail.ru
Ли Ольга Алексеевна, СПбГУЗ «Родильный дом № 10», врач акушер-гинеколог, СПбГУ, Медицинский
факультет, кафедра акушерства и гинекологии, аспирант заочной формы обучения, 8–921–323–78–74;
Lee_87@list.ru
Лисичкин Александр Витальевич, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, старший лаборант кафедры хирургических болезней стоматологического
факультета, (812) 230–68–63
Мазуренко Сергей Олегович, СПбГУ, Медицинский центр, доцент, кандидат медицинских наук, +7–911–
794–28–45; Dr mazurenko@mail.ru
Макеева Татьяна Константиновна, кандидат медицинских наук, сотрудник 4 хирургического отделения
ФГУ НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий, 596–65–31.
Мамсуров Мурат Эльбрусович, очный аспирант кафедры общей хирургии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, 8–911–815–50–53
Мануленко Виктория Владимировна, СПбГУ, Медицинский центр, аспирантка, 8–921–332–46–86;
Ma vi@mail.ru
Мельникова Елена Владимировна, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН,
старший научный сотрудник лаборатории функциональной морфологии лимфатической системы, кандидат биологических наук, (383) 333–54–24; vgorchak@yandex.ru, gorchak@soramn.ru
Муджикова (Каминова) Оксана Манжеевна, +7–921–998–01–26; oksana_mudzikov@mail.ru
Обрезан Андрей Григорьевич, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский
факультет, заведующий кафедрой госпитальной терапии, доктор медицинских наук, профессор,
8–921–941–06–73; obrezan@medem.ru
Огарков Олег Борисович, ГУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический
центр», заведующий отделом лабораторной диагностики, кандидат биологических наук, 8–395–221–12–36;
obogarkov@mail.ru
Павлова Ирина Евгеньевна, ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Росмедтехнологий», старший научный сотрудник лаборатории иммуногематологии, доктор медицинских
наук, старший научный сотрудник (812) 717–08–90, +7–921–983–66–64; dr_pavlova_irina@mail.ru
Петров Александр Николаевич, ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России, заведующий лабораторией психофармакологии, доктор медицинских наук, профессор, (812) 567–91–66
Покалюхин Сергей Николаевич, кандидат медицинских наук, ординатор 1 хирургического отделения
городской больницы № 4 святого Георгия, Санкт-Петербург, (812) 511–09–64
Попов Дмитрий Евгеньевич, СанктПетербургский государственный медицинский университет им. акад.
И. П. Павлова, доцент кафедры хирургических болезней стоматологического факультета, кандидат медицинских наук, доцент, (911) 925–72–66; dmpopov@yahoo.com
Протасов Андрей Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры и клиники общей
хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова,
8–821–230–23–89
Рачковский Максим Игоревич, ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет»,
г. Томск, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины, кандидат медицинских наук, (3822) 55–63–19; 8–903–950–38–02; rachkovskii@rambler.ru
Репин Василий Николаевич, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера
Росздрава», заведующий кафедрой хирургических болезней педиатрического и стоматологического факультетов,
доктор медицинских наук, профессор, (342) 221–77–23 (сл.), 8–904–845–76–06; reseda2@yandex.ru
Реутин Михаил Александрович, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая
медицинская академия», кафедра патологической физиологии, аспирант кафедры патологической физиологии, (812) 542–88–82
226
Рындин Роман Анатольевич, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский
факультет, кафедра госпитальной терапии
Савелло Виктор Евгеньевич, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.
И. П. Павлова, заведующий кафедрой рентгенорадиологии факультета постдипломного обучения, доктор
медицинских наук, профессор, (812) 109–61–45; prof_savello@emergency.spb.ru
Семенов Андрей Викторович, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И. П. Павлова, аспирант кафедры хирургических болезней стоматологического факультета,
(812) 919–08–03; comatose@mail.ru, andrei.semenov@mail.ru
Серебрякова Светлана Владимировна, Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, кафедра рентгенологии и радиологии, Санкт-Петербург, врач-рентгенолог, кандидат медицинских наук,
(812) 329–71–15, 8–911–235–13–56, 290–42–16 (дом.); svserebr@yandex.ru
Сивак Константин Владимирович, ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России, младший научный
сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии, кандидат медицинских наук, 8–921–772–84–21;
k_sivak@mail.ru
Симаненков Владимир Ильич, заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии ГОУ
ДПО СПб. МАПО, профессор, доктор медицинских наук, тел./факс 8 (812) 723–39–24; visimanenkov@
mail.ru
Скворцова Лариса Алексеевна, ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Росмедтехнологий», руководитель отдела терапии туберкулеза легких, доктор медицинских наук, профессор, (812) 579–25–06; spbniif_all@mail.ru
Соловейчик Аркадий Соломонович, заведующий 1 хирургическим отделением городской больницы № 4
святого Георгия, Санкт-Петербург, (812) 511–87–86
Соловьева Ольга Ивановна, ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии ГОУ ДПО СПб.
МАПО, кандидат медицинских наук, тел./факс 8 (812) 723–39–24; o_solovjova@inbox.ru
Строев Юрий Иванович, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский центр,
доцент, кандидат медицинских наук, доцент, 8–911–240–94–33; svetlanastroeva@mail.ru
Суворов Александр Николаевич, заведующий лабораторией молекулярной генетики патогенных микроорганизмов ГУНИИЭМ РАМН, профессор, доктор медицинских наук, 8 (812) 234–93–19; Alexander_
suvorov1@hotmail.com
Сулейманов Ильдар Мнирович, заочный аспирант кафедры общей хирургии Оренбургской государственной медицинской академии, хирург отделения гнойно-септической хирургии НУЗ ОКБ на ст. Оренбург
ОАО «РЖД», г. Оренбург, пер. Печерский, д. 24, 8–912–842–65–42, ims.73@mail.ru
Сундукова Зарина Руслановна, аспирант кафедры терапии и клинической фармакологии ГОУ ДПО СПб.
МАПО, тел./факс 8 (812) 723–39–24; e-mail: zarisind@yandex.ru
Тенсин Денис Иванович, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Росздрава», аспирант кафедры хирургических болезней педиатрического и стоматологического
факультетов, (342) 221–77–23
Трашков Александр Петрович, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия», кафедра патологической физиологии, ассистент кафедры патологической физиологии,
(812) 542–88–82, +7–921–409–17–50; alexandr.trashkov@gmail.com
Тыртова Дарья Александровна, аспирант кафедры педиатрии Медицинского факультета СанктПетербургского государственного университета, (7-812) 323–03–68, (7-812) 226–53–62 (дом.),
7–911–848–46–34; daryamal@yandex.ru
Тыртова Людмила Викторовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, (7–812) 542–55–33,
(7–812) 705–56–66 (дом.), 8–911–912–36–15; dr–tyrtova@yandex.ru
Ушверидзе Давид Григорьевич, доктор медицинских наук, начмед по хирургии отделения городской
больницы № 4 святого Георгия, Санкт-Петербург, (812) 511–09–64
227
Хайцев Николай Валентинович, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая
медицинская академия», профессор кафедры патологической физиологии, доктор медицинских наук,
профессор, (812) 542–88–82
Цинзерлинг Всеволод Александрович, СПбГУ, СПбМАПО, профессор кафедры патологии медицинского
факультета, заведующий лабораторией патоморфологии и цитологии НИИ медицинской микологии
им. П. Н. Кашкина, доктор медицинских наук, профессор, 8–921–320–34–42; zinserling@yandex.ru
Чурилов Леонид Павлович, Санкт-Петербургский государственный университет, заведующий кафедрой
патологии, доцент, кандидат медицинских наук, доцент, 8–904–336–30–17; elpach@mail.ru
Шевчук Майя Константиновна, ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России, ведущий научный
сотрудник лаборатории психофармакологии, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник,
(812) 567–91–66; schew@mail.wplus.net
Шишкин Александр Николаевич, СПбГУ, Медицинский центр, заведующий кафедрой терапии, доктор
медицинских наук, профессор, 8–921–641–33–30; alexshishkin@bk.ru
Шульга Александр Федорович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей хирургии СПбГМУ
им. акад. И. П. Павлова, (812) 511–09–64
Шункевич Татьяна Николаевна, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский
факультет, кафедра госпитальной терапии, аспирант, младший научный сотрудник, 8–911–700–57–40;
tanea2007@mail.ru
Щербук Юрий Александрович, профессор, заведующий кафедрой нейрохирургии и неврологии Медицинского факультета СПбГУ, 571–34–06, 595–89–79, 8–921–936–16–61; SJA@kzdrav.gov.spb.ru
Эрман Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии
Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, (7-812) 323–03–68,
(7-812) 230–65–03 (дом.), 8–921–975–00–98; erman_mv@hotbox.ru
Юрченко Евгения Васильевна, Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский
факультет, кафедра госпитальной терапии, ординатор, 8–905–215–33–87; kazimir.84@mail.ru
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
CONTENTS
Internal diseases
Prof. Ivan Danilovitch Kosachev (to the 70 Anniversary from the date of the birth).................................................... 3
Manulenko V. V., Shishkin A. N., Mazurenko S. O. Clinical features of osteopathy development
of patients with diabetes mellitus type 2 ................................................................................................................. 7
Gurevich T. S., Tsvetnova L. D., Golub Ya. V. Risk Factors of Cardiovascular Disease Development
of Sportsmen ......................................................................................................................................................... 14
Shunkevich T. N., Obrezan A. G., Yurchenko E. V., Ryndin R. A. Basic mechanisms leading
to subjectively nonmanifesting arterial hypertension. (Review of literature) ....................................................... 21
Mudzhikova O. M., Stroev Yu. I., Churilov L. P. Connective Tissue, Somatotype and Thyroid Gland. .................. 35
Ogarkov O. B., Kostyunin K. Yu., Gutnikova M. Yu., Zinserling V. A. Polymorphism –2518 A\G
of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) gene impact on the morphological manifestations
of chronic gastritis ................................................................................................................................................. 48
Simanenkov V. I., Suvorov A. N., Solovyeva О. I., Sundukova Z. R. Potentialities of probiotic therapy
at ulcerative colitis ................................................................................................................................................ 54
Archakova L. I. , Knoring В. Е. , Pavlova М. V. , Smirnov M. N. ImMunogenetic profile
o f patients with pulmonary tuberculosis and posSibilities of its therapy perfection .......................................... 61
Surgery
Scherbuk Yu. A., Volchkov V. A., Borovskikh N. A. The Postoperative Analgesia (Review)..................................... 67
Gorbacheva O. S. The results of treatment of thyroid gland high differenceated cancer........................................... 80
Shulga A. F., Protasov A. A., Ushveridze D. G., Gubochkin E. S., Pokolyukhin S. N., Soloveychik A. S.,
Varzin S. A. Results of treatment of acute cholecystitis in the conditions of a multisectoral city hospital .......... 87
Repin V. N., Kostylev L. M., Gudkov O. S., Tensin D. I. Surgical approach and results of treatment of huge
gastroduodenal ulcers complicated by hemorrhage .............................................................................................. 96
Popov D. E., Semenov A. V., Grigoryan V. V., Lisichkin A. V., Vasiliev S. V. Surgical treatment of intestinal
obstruction of patients with left colonic bowel obturative cancer ...................................................................... 100
Suleymanov I. M., Esipov V. K. Sporobakterin in complex treatment of patients with syndrome
of diabetic foot. ................................................................................................................................................... 108
Krasnyakov V. K., Pavlova I. E., Bubnova L. N. Polymorphism of human platelet antigens in blood donors
in St. Petersburg .................................................................................................................................................. 115
Radiation diagnostics
Serebryakova S. V. Mrm mammography with dinamic contrast enhacement in differentiating diagnosis
of nodes in mammary glands. ............................................................................................................................. 120
Rachkovskiy M. I., Gruzdeva E. G., Beloborodova E. I., Beloborodova E. V., Zavadovskaya V. D.,
Kilina O. Yu., Alekseeva A. S., Koshevoy A. P. Prognostic value of dynamic hepatobiliary scintigraphy
at liver cirrhosis ................................................................................................................................................... 131
Oncology
Vasiliev A. G., Khaitsev N. V., Trashkov A. P., Reutin M. A. Dose- and Gender-Dependence Studies in Rat
Transplantable Lymphoma (Pliss’ Lymphosarcoma) Growth ............................................................................. 135
Makeeva T. K., Galkin A. A. The methods of Nutritional status correction ............................................................. 143
Chernykh А. V. Contemporary variants of treatment of non-small cell lung carcinoma........................................... 150
Pediatrics
Tyrtova D. A., Erman M. V., Tyrtova L. V., Ivashikina T. M. Osteoporosis in childhood
and adolescence — the state of problem. Report 1. ........................................................................................... 164
Erman M. V., Kozlovskaya O. V., Kiryuchina L. V., Ivashikina T. M., Gasparyants A. A. Antibacterial
229
therapy of urinary tract infection of children. ..................................................................................................... 178
Obstetrics and Gynaecology
Lee O. A. Estimation of endothelium-derived vasodilation in pregnant females with metabolic syndrome. ........... 183
Infectious disease
Kozhukhova E. A. Predictors of unfavorable outcome in adult patients with acute shigellosis. .............................. 193
Experimantal medicine
Kutcher E. O., Shevchuk M. K., Petrov A. N., Sivak K. V. Тhе influence of alcohol for the treatment
by amitriptylin of experimental depression induced 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
(MPTP). ............................................................................................................................................................... 200
Gaskina T. K., Gorchakov V. N. Morphofunctional characteristic of the lymph node at the experimental
sharf (acute) stomach ulcer. .................................................................................................................................. 06