Лекарственные средства на основе черники в современной

Черника-МИК
Г.Г. Воронов, Л.И. Покачайло, Д.А. Рождественский,
И.Ф. Якимович, Е.К. Клыга
Лекарственные средства на основе черники
в современной офтальмологии
________________________________________
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении,
УП «Минскинтеркапс»,
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск
Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) – растение семейства вересковых
(Ericaceae). Благодаря высокой пищевой ценности на протяжении нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта питания.
Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI в.,
и в лечебниках появляются первые документальные сообщения о ее эффективности при лечении
желчнокаменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Позднее экстракт из плодов черники начинают применять в терапии диареи, дизентерии, воспалительных процессов слизистых оболочек
полости рта и глотки. Отвар листьев черники употребляли как сахаропонижающее средство.
В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные применению препаратов черники, связаны в основном с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых осложнениях сахарного диабета.
Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически
активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу, сахарозу (5,3—7,4% массы
свежего плода); органические кислоты: лимонную, яблочную, янтарную, хинную, щавелевую
и молочную (0,90—1,28%); пектины (0,14—0,69%), дубильные вещества (до 12% массы сухих
плодов). В плодах обнаружены витамины: β-каротин (0,75—1,6 мг на 100 г свежих плодов),
рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг), аскорбиновая кислота [4, 34, 38]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа, фенолкарбоновые кислоты.
Плоды черники богаты флавоноидами (460—600 мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитрином, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином.
Наиболее важными с фармакотерапевтической точки зрения являются антоцианозиновые
флавоноиды (антоцианидины), которые придают плодам иссиня-черный цвет. Основные антоцианидины черники — флавоноиды, сахаристую часть которых образуют остатки глюкозы,
галактозы или арабинозы, а агликоновая часть представлена дельфинидином, цианидином,
петунидином и мальвидином. Смесь эфиров дельфинидина и мальвидина образует красящий
пигмент – миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет 0,1—
0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в настоящее время в
медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по антоцианидинам, содержание которых в экстракте менее 25% недопустимо.
Медицинские новости №4• 2007
7
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический состав плодов
черники и получаемого из них экстракта, а также на широкий спектр фармакологической
активности этих продуктов, подавляющее большинство современных работ, посвященных
оценке фармакологической активности лекарственных средств на основе черники, касается изучения действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают мощной антиоксидантной
активностью [36], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его биосинтез [13, 16, 23],
снижают проницаемость и ломкость капилляров [18], подавляют агрегацию тромбоцитов.
Антоцианидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов,
таких как гистамин, простагландины и лейкотриены [2, 13,16, 23].
Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая остановку деления клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоптоз. Показатели IC50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составляют
60 и 40 мкг/мл [19, 22]. Дельфинидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя
активность МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) – основного фактора индукции деления клеток [18].
Клиническое применение
Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем ясны. Полагают, что здесь
может играть роль как улучшение кровообращения и доставки кислорода в сетчатку глаз,
так и нейтрализация свободнорадикальных процессов, которые повреждают коллагеновые
структуры глаза и способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация
и катаракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура, а также к палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различения света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [10, 41].
Впервые способность повышать остроту зрения у экстракта черники была обнаружена
французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые в качестве одного из компонентов предстартовой подготовки
перед ночными вылетами использовали черничный джем. Применение черничного джема
улучшало сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [20, 39].
Исследования, выполненные в 60—70-е гг. XX в., подтвердили наличие данного эффекта и у
экстракта черники [15, 35]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного
слепого плацебо-контроля с перекрестным дизайном в группе летчиков ВМС США, не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых
лиц [29]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить терапевтический эффект черники, и при повторной оценке предыдущих работ [15, 21] было четко
показано, что статистически достоверное улучшение периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным ретинитом.
P.H. Canter и E. Ernst систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники, посвященные изучению его влияния на сумеречное зрение. Из 30
исследований только в четырех были получены отрицательные результаты, что связали с
8
№4• 2007 Медицинские новости
Черника-МИК
исходно низкой приверженностью пациентов к лечению или с неудачной методологией эксперимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на достаточно ограниченном количественно экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой экстракт черники у людей с
ослабленным ночным зрением [8].
Положительный эффект экстракта черники в отношении течения глаукомы, как полагают,
может быть связан с его воздействием на состояние и биосинтез коллагеновых структур глаза.
Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в глазе приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению
интраокулярного давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании,
выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе 200 мг приводил к
достоверному улучшению показателей электроретинографии у лиц с глаукомой, что, по мнению
автора, было связано с коллаген-стабилизирующим эффектом экстракта в отношении трабекулярных щелей передней камеры глаза и с улучшением оттока внутриглазной жидкости [9].
Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях [17, 30], так и у человека. G. Bravetti
в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с сенильной катарактой показал, что применение
экстракта черники (120 мг 2 раза в день) и α-токоферола приводит к прекращению прогрессирования заболевания в 96,0±2,8% случаев [7].
Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта черники для
лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета – диабетической ретинопатии [10, 25, 32, 37, 40]. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании
у пациентов с диабетической и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого
контроля было продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт
черники в дозе 115 мг/сут по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой
плацебо. У 78,6±11,0% обследованных обнаружено улучшение показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [32].
Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в тканях. В экспериментах показано, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая
проницаемость, улучшается тонус сосудистой стенки и усиливается линейная скорость тока
крови [11, 25]. Клинические испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном R.Pennarola et al. в 1980 г. среди 15 пациентов с полиневритами вследствие недостаточности периферических сосудов, назначение экстракта черники по 480 мг/
сут приводило к улучшению микроциркуляции в тканях и нормализации неврологического
статуса [31]. В аналогичном исследовании среди 47 больных с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции,
устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [14]. За 15 лет, с 1979 по
1985 г., доказательная база применения экстракта черники у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений, в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта в отношении как венозного кровообращения, так и состояния
микроциркуляторного русла [6].
Медицинские новости №4• 2007
9
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
Таблица 1
Антидиабетическая активность. Гипогликемизирующая
активность особенно выражена у антоцианидинов листьев
Диагноз
Плацебо
Черника-МИК
черники. Полагают, что это
Артериальная гипертензия
22 (85%)
19 (79%)
обусловлено более высоким
Сахарный диабет
15 (62,5%)
10 (42%)
по сравнению с плодами соИБС
2 (8%)
3 (12,5%)
держанием в них миртиллина.
Хрон. пиелонефрит
1 (4%)
1 (4%)
В экспериментах на собаках
Хрон. панкреатит
1 (4%)
1 (4%)
с моделью сахарного диабета
Хрон. гастродуоденит
1 (4%)
3 (12,5%)
миртиллин обеспечивал сохраОбщее кол-во пациентов
26
24
нение эугликемического состоТаблица 2 яния не только натощак, но и на
Дополнительная фармакотерапия у добровольцев фоне сопутствующей инфузии
глюкозы [1, 5]. Полагают, что
Черниантоцианидины черники могут
Лекарственное средство
Плацебо
ка-МИК
обеспечить если не улучшение
Инсулин
6
8
гликемического профиля, то
Производные сульфонилмочевины
6
2
профилактику сосудистых и
Производные бигуанида
7
1
неврологических нарушений
β-Адреноблокаторы
7
11
при сахарном диабете.
ИАПФ
13
13
Прочие терапевтические
Тиазидные диуретики
3
4
эффекты экстракта черники
Клофелин/агонисты имидазолиновых
1
1
• В экспериментах на жирецепторов
вотных с моделью ревматоидБКК: дигидропиридины
4
2
ного артрита экстракт черники
БКК: недигидропиридины
2
0
вызывал умеренный противовоспалительный эффект [34].
•
У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала месячных и на протяжении
менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты, тяжести и отеков ног [12].
•
Прием экстракта черники в дозе 480 мг/сут на протяжении 30—60 суток вызывал
выраженное антиагрегационное действие у человека [33].
•
На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была продемонстрирована противоязвенная активность экстракта черники [26].
•
Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15—20 мкг/мл) и,
как полагают, по своей выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [24].
Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах,
Распределение добровольцев
по нозологическим формам
10 №4• 2007 Медицинские новости
Черника-МИК
Таблица 3
Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре в фундус-линзе (баллы)
Черника-МИК
Плацебо
Показатель
До начала
лечения
В конце
До начала
лечения
В конце
Р
Извитость вен
Извитость артерий
Мягкие экссудаты
Твердые экссудаты
Аневризмы
Геморрагии
3,3 ± 1,5
2,8 ±1,9
0,0 ±0,0
0,4 ±1,3
1,6 ±2,1
1,3 ±1,9
1,9 ±1,8
2,7 ±2,0
0,0 ±0,0
0,1 ±0,0
1,1 ±0,6
0,9 ±0,7
3,3 ±1,5
3,3 ±1,5
0,1 ±0,3
1,3 ±1,9
0,5 ±1,4
1,6 ±1,9
3,3 ± 1,5
3,2 ± 1,7
0,1 ± 0,3
1,1 ± 1,8
0,3 ± 1,0
1,5 ± 1,9
0,04
>0,05
>0,05
0,04
>0,05
0,04
введение экстракта в дозах до 400 мг/кг не сопровождалось сколько-нибудь значительным
токсическим действием. Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 мес, не обнаружили
каких-либо проявлений токсического действия [28].
Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свойствам полагают,
что применение экстракта черники у лиц, которые получают пероральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты, может вызвать эффект усиления действия данных средств.
При оценке профиля безопасности, выполненной более чем у 2 000 пациентов, обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде диспепсических расстройств
(боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение,
головная боль) [28].
С 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство «Черника-МИК» на
основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула содержит
177 мг сухого экстракта черники, что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество
антоцианидинов, аналогичное одной капсуле «Черники-МИК», содержится приблизительно
в 1200 — 1800 г свежих плодов черники.
Исследование эффективности Черники-МИК в сравнении с плацебо в рамках двойного
слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической
и (или) гипертонической ретинопатией было выполнено на базе Республиканского центра
медицинской реабилитации и бальнеолечения. Средний возраст больных в опытной группе составил 55,5±12,5 года, давность заболевания артериальной гипертензией — 5—12 лет,
сахарным диабетом – 2,5—18 лет. В группе плацебо средний возраст пациентов составлял
55,1±12,1 года, давность заболевания артериальной гипертензией и диабетом — 3—20 и
10—16 лет соответственно. Группы больных были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и
сопутствующей патологии (табл. 1), а также по проводимой фармакотерапии (табл. 2).
В ходе испытания установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1 капсула 3 раза в
день в течение месяца сопровождается улучшением состояния пациентов по ряду параметров.
Несмотря на то что в группе обследованных, получавших Чернику-МИК, не было изменений
остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после его завершения, у этой категории
Медицинские новости №4• 2007
11
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
больных достоверно улучшались показатели периферического зрения по данным аппаратной
периметрии. В среднем по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7—15% в
группе лиц, получавших Чернику-МИК, и только 4—6% в группе плацебо; по горизонтальным
осям эти показатели составили 5—8% в группе Черники-МИК и без изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер.
Еще более значительными были изменения в группе лиц, получавших Чернику-МИК, при
анализе результатов офтальмоскопии с применением фундус-линзы и разделением пациентов
на подгруппы в зависимости от этиологии ретинопатии. Если в группах суммарно по пациентам
с гипертонической и диабетической ретинопатией отличия носили недостоверный характер и
такие же недостоверные отличия наблюдались в группах пациентов с гипертонической ретинопатией после применения Черники-МИК и плацебо, то в группе лиц с диабетической ретинопатией имела место четкая положительная динамика (табл. 3). При этом наблюдалось достоверное
уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по
сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших плацебо.
При оценке безопасности терапии Черникой-МИК путем анкетирования пациентов по
шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни
по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0.
То есть Черника-МИК не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее переносимость была сопоставимой с таковой в группе плацебо. У одного
пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемофтальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. После вскрытия рандомизационных кодов по
завершении испытания было установлено, что пациент принимал плацебо.
В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет
к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать значительное терапевтическое
воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно, что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и
сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими осложнениями течения сахарного диабета.
Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности
и безопасности препарата «Черника-МИК» (УП «Минскинтеркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники показали:
•
на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении месяца происходит улучшение периферического зрения на 7—15% по вертикальным и на 5—8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии;
•
Черника-МИК вызывает достоверное уменьшение пролиферативных изменений
сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает прогрессирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
Allen F. M. // JAMA. – 1927. – V.89. – P. 1577—1581.
Amella M., Bronner C., Briancon F. et al. // Planta Medica. – 1985. – V. 51. – P. 16—20.
12 №4• 2007 Медицинские новости
Черника-МИК
3.
Baj A., Bombardelli E., Gabetta B., Martinelli E.M. // J. Chromatography. – 1983. – V. 279. – P. 365—372.
4.
Benigni R., Capra C., Cattorini P.E. // Plante Medicinali – Chimica Farmacologia E Terapia. V. II.
– Milano, Italia: Inverni della Beffa,1962. – P. 951—958.
5.
Bever B., Zahnd G. // Quart. J. Crude Drug Res. – 1979. – V.17. – P. 139—196.
6.
Bratman S., Kroll D. // The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other
Therapeutic Natural Products. – Roseville, CA: Prima Publishing, 1999. – Bilberry. – P. 1—5.
7.
Bravetti G. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1989. – V.115. – P. 109.
8.
Canter Ph., Ernst E. // Surv. Ophthalmol. – 2004. – V.49, N1. – P. 38—50.
9.
Caselli L. // Arch. Med. Intern. – 1985. – V.37. – P. 29—35.
10.
Chaundry P.S., Cambera J., Juliana H.R., Varma S.D. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P.
1995—1998.
11.
Colantuoni A., Bertuglia S., Magistretti M.J., Donato L. // Arzneim. Forsch. – 1991. – V.41. – P.
905—909.
12.
Colombo D., Vescovini R. // G. Ital. Ost. Ginecol. – 1985. – V.7. – P. 1033—1038.
13.
Gabor M. // Angiologica. – 1972. – V.9. – P. 355—374.
14.
Ghiringhelli C., Gregoratti L., Marastoni F. // Minerva Cardioangiol. – 1978. – V.25. – P. 255—276.
15.
Gloria E., Peria A. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1966. – V.92. – P. 595—607.
16.
Harvsteen B. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P. 1141—1148.
17.
Hess H., Knapka J.J., Newsome D.A. et al. // Lag. Anim. Sci. – 1985. – V.35. – P. 47—53.
18.
Hou D.X., Kai K., Li J.J. et al. // Carcinogenesis. – 2004. – V.25, N1. – P. 29—36.
19.
Hyun J.W., Chung H.S. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N 8. – P. 2213—2217.
20.
Jayle G.E., Aubert L. // Therapie. – 1964. – V.19. – P. 171—185.
21.
Junemann G. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. – 1967. – V.151. – P. 891—896.
22.
Katsube N., Iwashita K., Tsushida T. et al. // J. Agric. Food Chem. – 2003. – V.51, N1. – P. 68—75.
23.
Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – V.24. – P. 117—191.
24.
Laplaud P.M., Lelubre A., Chapman M.J. // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1997. – V. 11. – P. 35—40.
25.
Lietti A., Cristoni A., Picci M. // Arzneim. Forsch. – 1976. – V.26. – P. 829—832.
26.
Magistretti M.J., Conti M., Cristoni A. // Arzneim. Forsch. – 1988. – V.38. – P.686—690.
27.
Mian E., Curri S.B., Lietti A., Bombardelli E. // Minerva Med. – 1977. – V. 68. – P. 3565—3581.
28.
Morazzoni P., Bombardelli E. // Fitoterapia. – 1996. – V.67. – P. 3—29.
29.
Muth E.R., Laurent J.M., Jasper P. // Altern. Med. Rev. – 2000. – V.5. – P. 164—173.
30.
Pautler E.L., Ennis S.R. // Curr. Eye Res. – 1984. – V.3. – P. 1221—1224.
31.
Pennarola R. et al. // Gazz. Med. Ital. – 1980. – V.139. – P. 485—491.
32.
Perossini M. et al. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1987. – V.113. – P. 1173.
33.
Puilleiro G. et al. // Fitoterapia. – 1989. – V.60. – P. 69—75.
34.
Rao C.N., Rao V.H., Steinman B. // Ital. J. Biochem. – 1981. – V.30. – P. 54—62.
35.
Sala D., Rolando M., Rossi P.L., Pissarello L. // Minerva Oftalmol. – 1979. – V.21. – P. 283—285.
36.
Salvayre R., Braquet P., Perruchot T. Douste-Blazy L. //Flavonoids and Bioflavonoids 1981. —
Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier Press, 1982. — P. 437—442.
37.
Scharrer A., Ober M. // Klin. Monatabl. Augenheilkd. – 1981. – V.178. – P. 386—389.
38.
Taruscio T.G., Barney D.L., Exon J. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N10. – P. 3169—3176.
39.
Terrasse J., Moinade S. // Presse Med. – 1964. – V.72. – P. 397—400.
40.
Varma S.D., Mizuno A., Kinoshita J.H. // Science. – 1977. – V.195. – P. 87—89.
41.
Wegmann R., Maeda K., Tronch P., Bastide P. // Ann. Histochim. – 1969. – V.14. – P. 237—256.
Медицинские новости №4• 2007
13