1 Возможности совместного применения урсодезоксихолевой

1
Возможности совместного применения урсодезоксихолевой кислоты и статинов
при лечении дислипидемии у больных с метаболическим синдромом и
неалкогольным стеатогепатитом.
Руководитель исследования: Осадчук Михаил Алексеевич.
Заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета,
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинский наук, профессор
клинико-диагностический центра Первого ММУ им. И.М.Сеченова
Ключевые слова: дислипидемия, ожирение, стеатогепатит, метаболический синдром, статины,
урсодезоксихолевая кислота.
Цель исследования: Оценить безопасность и эффективность терапии урсодезоксихолевой
кислотой (препарат «Урсодез» производитель ЗАО «Северная звезда», Россия) в комбинации с
симвастатином (препарат «Симвастатин – С3» производитель ЗАО «Северная звезда», Россия) при
лечении дислипидемии у больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и метаболическим
синдромом (МС).
Материал и методы: Обследованы 30 пациентов (соотношение мужчины/ женщины = 14/16) с
МС и НАСГ, подтвержденным клинико-лабораторными и ультразвуковыми исследованиями, и
лабораторно доказанной атерогенной дислипидемией. Cредний возраст мужчин 52±12 лет, женщин
66 ± 12 лет.
Отбор пациентов на этапе первичного клинического скрининга осуществлялся в 2-х ЛПУ
(клинико-диагностический центр Первого ММУ им. И. М. Сеченова, п-ка № 209).
Во время скринингового визита при сборе анамнеза оценивали наличие сопутствующих
заболеваний, наследственность, анализировали особенности питания и физической активности,
предшествующая лекарственная терапия, измерялись антропометрические показатели.
Всем больным были проведены общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови,
осуществлен серологический скрининг вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV), исследовался
липидный спектр крови (триглицериды, общий холестерин, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), уровень глюкозы
натощак. Инструментальное обследование включало УЗИ и/или КТ органов брюшной полости.
Обследование проводилось на этапе скрининга и/или включения пациента в исследование и через 30
дней на фоне лечения.
Эффективность терапии оценивали, сравнивая среднюю концентрацию маркеров цитолиза,
липидов, липопротеинов при помощи стандартных статистических методов.
Пациенты, включенные в исследование, получали УДХК (Урсодез) в дозе 15 мг/кг в сутки и
одновременно Симвастатин-С3 по 20 мг/сутки вечером после ужина однократно в течение 30-ти
дней. Всем пациентам было рекомендовано соблюдение диеты с ограничением жиров до 25-30% от
общей энергетической ценности пищи и уменьшение употребления продуктов с высоким
содержанием холестерина, расширение двигательного режима.
2
Таблица 1
Критерии включения/исключения
Критерии включения
Признаки МС:
1. Абдоминальное ожирение:
 окружность талии > 94 см для мужчин;
 окружность талии > 80 см для женщин
2. Артериальная гипертензия
(АД ≥130/85мм рт. ст.).
3. Повышение уровня триглицеридов
(≥1,7 ммоль/л).
4. Снижение уровня ХС ЛПВП
(<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у
женщин).
5. Повышение уровня ХС ЛПНП
( >3,0 ммоль/л).
6. Гипергликемия натощак
(глюкоза в плазме ≥ 5,6 ммоль/л.
Признаки НАСГ:
1. Повышение трансаминаз:
 120< АЛТ > 40 МЕ/л;
 120< АCТ > 40 МЕ/л
2.
Признаки жирового гепатоза по данным УЗИ:
 гиперэхогенность паренхимы печени;
 гепатомегалия различной степени
выраженности;
 нечеткость сосудистого рисунка;
 дистальное затухание Эхо-сигнала.
3. Отсутствие указаний в анамнезе на
употребление алкоголя в любых дозах в течение
последних 6-ти месяцев.
Критерии исключения
1. Декомпенсированная патология
сердечно-сосудистой системы,
органов дыхания, печени, почек.
2. Положительные тесты на HBsAg и/или
анти-HCV
3. Цирроз печени любой этиологии.
4. Заболевания скелетной мускулатуры
(миопатия).
5. Алкогольный анамнез (указания на
регулярное употребление алкоголя в
гепатотоксических дозах - более 40-80
г этанола в день)
6. Тяжелые неврологические (эпилепсия)
и психические заболевания
7. Наркомания, токсикомания
8. Ургентная патология органов
брюшной полости
9. Беременность и лактация.
10. Злокачественные опухолевые
заболевания любой локализации
11. Прием БАДов, лекарственных трав.
12. Прием гепатотоксичных
лекарственных препаратов (например,
НПВП, антибиотики,
антидепрессанты).
13. Повышенная чувствительность к
симвастатину или к другим
компонентам препарата (в том числе
наследственная непереносимость
лактозы), а также к другим препаратам
статинового ряда (ингибиторам ГМККоА-редуктазы) в анамнезе.
У всех пациентов, включенных в исследование, отмечались:
Избыточная масса тела:
 средние показатели индекса массы тела (ИМТ) 33± 4,5 кг/м2 у мужчин и 36±5,5
кг/м2 у женщин,
 ожирение по абдоминальному типу: обхват талии (ОТ) 110± 5,5 см у мужчин и
105 ±. 5,2 см у женщин.
Артериальная гипертония (АГ):
 АГ 1 ст. – 6 (20%),
 АГ 2 ст. – 15 (50%),
 АГ 3 ст. – 9 (30%)
У 11 (36,7%) – ишемическая болезнь сердца.
У 16 (53,3%) на предыдущих этапах обследования диагностирован сахарный диабет 2 типа.
3
Все пациенты, включенные в исследование, имели очень высокий риск сердечно-сосудистых
осложнений.
Неалкогольный стеатогепатит на основании клинико-лабораторных данных и по результатам УЗИ
(КТ у 2 пациентов) печени подтвержден у всех пациентов: средние значения трансаминаз: АЛТ 65±
15 МЕ/л, АСТ 58±12 МЕ/л, увеличение размеров печени (КВР) - у 17 (56,7%).
У 25 (83%) пациентов выявлялись клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени:
возраст более 45 лет; ИМТ более 31,1 кг/м2 у мужчин и более 32,3 кг/м2 у женщин; СД-2 типа, АГ;
повышение АЛТ ≥ 2-х норм, гипертриглицеридемия.
Таблица 2
Показатели биохимического исследования крови у обследованной группы пациентов
до начала приема Урсодез и Симвастатина-С3.
Показатель
Триглицериды
Общий холестерин
ХС ЛПНП
ХС ЛПВП
Глюкоза натощак
АЛТ
АСТ
Значение показателя в
норме
<1,7 ммоль/л
<5,17 ммоль/л
≤ 3,37 ммоль/л
≥1,55 ммоль/л
3,3-6,1 ммоль/л
7-41 МЕ/л
10-38 МЕ/л
Исходное среднее значение показателей у
обследованной группы пациентов
3,1±1,5 ммоль/л
6,8±1,2 ммоль/л
4,5± 1,1 ммоль/л
0,8±0,4 ммоль/л
6,5±1,5 ммоль/л
65±15 МЕ/л
58±12 МЕ/л
Результаты: На фоне совместной терапии Симвастатином-С3 и Урсодезом через 30 дней не
зафиксировано ни одного случая превышение значений АЛТ и АСТ аналогичных показателей в
исходном периоде, напротив, наметилась тенденция к снижению среднего значения уровня маркеров
цитолиза: через 30 дней средний уровень АЛТ понизился до 55±15 МЕ/л, АЛТ до 45±15 МЕ/л. У 7-ми
(23,3%) пациентов отмечена нормализация АЛТ и АСТ.
Таблица 3
Динамика маркеров цитолиза на фоне лечения (среднее значение)
Показатель
До начала
лечения
Через 30 дней лечения
АЛТ
АСТ
Количество пациентов с
нормальными показателями
65±15 МЕ/л
58±12 МЕ/л
0
55±15 МЕ/л
45±15 МЕ/л
7 (23,3%)
Критерий
достоверности
(t)
0,5
0,7
Положительной динамики по данным УЗИ (нормализации эхогенности паренхимы, уменьшение
размеров печени) не зафиксировано.
У всех пациентов улучшились показатели липидного спектра крови, выявлено достоверное
повышение ХС ЛПВП. У 19 (63,3%) в результате комбинированной терапии Симвастатином – С3 и
Урсодезом отмечена нормализация показателей липидного профиля; у 9 (30%) удалось добиться
целевого уровня снижения ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л
4
Таблица 4
Динамика показателей липидного обмена на фоне лечения (среднее значение)
Показатель (ммоль/л)
До начала лечения
Через 30 дней лечения
Общий холестерин
ХС ЛПНП
ХС ЛПВП
триглицериды
Количество пациентов со
снижением ХС ЛПНП до
целевого уровня 2,6 ммоль/л
6,8 ± 1,2 ммоль/л
4,5 ± 1,1 ммоль/л
0,8 ± 0,4 ммоль/л
3,1 ± 1,5 ммоль/л
0
5,4 ± 1,8 ммоль/л
3,2 ± 1,1 ммоль/л
1,8 ± 0,2 ммоль/л
2,0 ± 1,2 ммоль/л
9 (30%)
Критерий
достоверности
(t)
0,6
0,8
2,2
0,6
За время наблюдения в группе обследованных пациентов наметилась тенденция к
снижению массы тела: ИМТ 32± 4,5 кг/м2 у мужчин и 34±5,5 кг/м2 у женщин.
Таблица 5
Динамика снижения массы тела через 30 дней лечения
Количество
пациентов
n=30
Динамика снижения массы тела
до 2,5 кг
до 2,0 кг
до 1,5 кг
7
6
5
до 1,0 кг
5
до 0,5 кг
7
Значимых побочных эффектов в ходе исследования не зафиксировано. Пациенты хорошо переносили
проводимую терапию.
Выводы:
1. Комбинация Урсодеза (в стандартной дозировке15 мг/кг/ сутки) и СимвастатинаС3 (20 мг/сутки) эффективна и безопасна при лечении дислипидемии и НАСГ с
умеренно выраженным цитолитическим синдромом у больных с МС и приводит к
снижению уровней липидов крови с параллельным уменьшением воспалительных
изменений в печени.
2. Пациентам с НАЖБП в стадии НАСГ возможно использование Симвастатина-С3
в дозе 20 мг/cутки с контролем уровня печеночных ферментов в сочетании с
препаратом Урсодез в стандартных дозах 15 мг/кг/сутки.
3. Пациентам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых
осложнений с НАСГ следует рекомендовать лечение статинами в низких дозах в
сочетании с препаратами урсодезоксихолевой кислоты в стандартной дозе 15
мг/кг/ сутки.
5
Обсуждение
Спектр патологических состояний, связанных с МС, достаточно широк и далеко выходит за рамки
кардиологической патологии. Одним из ассоциированных с МС заболеваний является неалкогольная
жировая болезнь печени (НАЖБП), протекающая в виде стеатоза и стеатогепатита. По данным О.Н.
Корнеевой (Российские медицинские вести 2011, Том XVI, № 3) у всех пациентов с МС имеется
НАЖБП, а у 41,7% - НАСГ.
Исследования последних лет установили, что практические все компоненты МС являются
факторами риска, приводящими к ускоренному формированию фиброза и цирроза печени при НАСГ.
Но в то же время доказано, что высокая смертность пациентов с НАСГ обусловлена, главным
образом, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Высокая смертность от ССЗ у пациентов с
НАСГ объясняется тем, что печень является одним из факторов, приводящих к каскаду атерогенеза с
характерными липидными нарушениями. Поэтому у этой группы пациентов актуальной является
гиполипидемическая терапия статинами.
Применение статинов при лечении пациентов с МС, относящихся к группе очень высокого риска
сердечно-сосудистых осложнений, является «золотым стандартом» в лечении этой категории
больных. Гиполипидемический эффект статинов реализуется на уровне гепатоцитов. Статины
обратимо ингибируют HMG-CoA- редуктазу – ключевой фермент на пути синтеза холестерина в
печени. В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что в дальнейшем
стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и приводит к удалению ХС
ЛПНП и его предшественников из циркулирующей крови. Статины снижают печеночный синтез и
секрецию апо-В и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов, кроме того снижают
уровни общего холестерина, ХС-ЛПНП, а также повышают уровенни ХС ЛПВП. Несмотря на то,
что заболевания печени с гиперферментемией стоят в перечне противопоказаний для применения
статинов, пациентам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений
даже при наличии НАСГ с повышением АЛТ и АСТ до 3-х норм, возможно назначение статинов в
комбинации с гепатопротекторами – урсодезоксихолевой кислотой в суточной дозе 15 мг/кг/ сутки.
УДХК (Урсодез) при НАЖБП и МС благоприятно влияет как на функции печени, так и на липидный
обмен. Оказывая мембраностабилизирующее и цитопротективное действие УДХК защищает
гепатоциты от продуктов окислительного стресса, прерывает реакции перекисного окисления
липидов мембран. Уменьшение воспаления опосредуется снижением продукции провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,TNFα). УДХК обладает также антиопоптической и
антифибротической активностью, что особенно важно для пациентов с НАСГ и МС, являющимся
предиктором ускоренного перехода НАСГ в фиброз/цирроз. Гипохолестеринемическое действие
УДХК связано со снижением всасывания холестерина в кишечнике и синтеза холестерина в печени,
уменьшением экскреции холестерина в желчь и увеличением экскреции печенью ЛПОНП.
Таким образом, комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с МС и НАСГ
позволяет малыми и средними дозами статинов достичь эффективного снижения уровня общего
холестерина и ХС ЛПНП с одновременным нивелированием побочных эффектов, статинов.