Патология кровообращения и кардиохирургия 3.2010 3. 2010 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ основан в 1997 году Редакционная коллегия Редакционный совет Главный редактор д-р мед. наук И. В. Антонченко (Томск) чл.-кор. РАМН А. М. Караськов академик РАМН Л. С. Барбараш (Кемерово) Заместители главного редактора д-р мед. наук, проф. В. Н. Ломиворотов д-р мед. наук, проф. А. М. Чернявский д-р мед. наук Е. А. Покушалов д-р мед. наук К. О. Барбухатти (Краснодар) чл.-кор. РАМН Ю. В. Белов (Москва) академик РАМН Л. А. Бокерия (Москва) чл.-кор. РАМН А. В. Ефремов (Новосибирск) академик РАМН Р. С. Карпов (Томск) Ответственный секретарь д-р мед. наук В. О. Киселев (Томск) д-р мед. наук В. А. Непомнящих академик РАМН В. А. Козлов (Новосибирск) д-р мед. наук Д. С. Лебедев (Санкт-Петербург) д-р мед. наук, проф. Н. Н. Аверко чл.-кор. РАМН Е. Е. Литасова (Новосибирск) канд. мед. наук С. А. Альсов академик РАМН В. П. Подзолков (Москва) канд. мед. наук А. В. Богачев-Прокофьев академик РАМН А. В. Покровский (Москва) д-р мед. наук А. М. Волков д-р мед. наук, проф. В. А. Порханов (Краснодар) д-р мед. наук, проф. Ю. Н. Горбатых д-р мед. наук А. В. Протопопов (Красноярск) д-р мед. наук, проф. С. И. Железнев академик РАН и РАМН В. С. Савельев (Москва) д-р эконом. наук Ю. В. Зозуля д-р мед. наук, проф. В. Т. Селиваненко (Москва) д-р мед. наук, проф. А. А. Карпенко д-р мед. наук, проф. С. Г. Суханов (Пермь) д-р мед. наук, проф. А. А. Кривошапкин д-р мед. наук, проф. Ал. Ан. Фокин (Челябинск) д-р мед. наук, проф. Е. В. Ленько академик РАМН Ю. Л. Шевченко (Москва) д-р мед. наук В. В. Ломиворотов д-р мед. наук, проф. В. М. Шипулин (Томск) д-р мед. наук, проф. С. П. Мироненко чл.-кор. РАМН Д. В. Шумаков (Москва) д-р мед. наук, проф. А. Г. Осиев чл.-кор. НАНБ, профессор А. Г. Мрочек (Минск) д-р мед. наук Ю. С. Синельников д-р мед. наук, проф. Ф. Г. Назиров (Ташкент) д-р мед. наук, проф. В. Г. Стенин проф. J. Bavaria (Филадельфия) д-р мед. наук А. Н. Туров проф. C. J. Preusse (Бонн) Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Содержание 4 Обновление данных о клинических исследованиях, представленных на конгрессе по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2010 5 Высокая оценка европейских коллег Гипотермическая защита мозга в кардиохирургии. В.Н. Ломиворотов 11 Феномен прекондиционирования в кардиохирургии. В.В. Ломиворотов, А.М. Караськов, В.Г. Постнов, Л.Г. Князькова 14 Ишемическое прекондиционирование мозга. А.М. Цейтлин, А.Ю. Лубнин, В.Л. Зельман, Ш.Ш. Элиава 23 Нейропсихологические и неврологические паттерны в кардиохирургии. В.Г. Постнов, А.М. Караськов, В.Н. Ломиворотов, В.Л. Зельман 30 Инсульт в кардиохирургии. Т.Е. Виноградова 32 Экстракорпоральная детоксикация в лечении больных с острым повреждением мозга. Т.В. Мухоедова, З.М. Унароков, А.А. Малов 40 Оптимизация защиты головного мозга путем применения методики гипоксического прекондиционирования и анестезии ксеноном у кардиохирургических пациентов. Е.В. Шишнева, Ю.К. Подоксенов, Т.В. Емельянова, В.М. Шипулин, Е.В. Лебедева 45 Психофизиологические исследования в кардиохирургии. Е.А. Левин, В.Г. Постнов 50 Проблемы церебральных микроэмболических осложнений и гемореологические методы их профилактики. И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, В.А. Сандриков, М.А. Чарная, А.В. Гончарова, С.В. Федулова 56 ЭЭГ-феноменология при гипо- и гиперпродуктивных расстройствах сознания после кардиохирургических вмешательств. А.Г. Васяткина, В.Г. Постнов, Е.А. Левин 61 Неврологические и нейрокогнитивные функции у пациентов, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца. Т.В. Третьякова, С.И. Железнев, В.Г. Постнов 67 Изменения вегетативного тонуса при внутричерепном гипертензионном синдроме. Ю.В. Добрынина, В.В. Ковалев, В.И. Горбачев, С.И. Петров, И.В. Хмельницкий 72 Гибридные технологии – новый шаг в лечении больных с поражением коронарных и сонных артерий. А.М. Чернявский 75 Ангионеврология в каротидной хирургии: история, результаты исследования, перспективы. Т.Е. Виноградова 78 Современная хирургия церебральных аневризм. Хирургические технологии защиты мозга. А.Л. Кривошапкин, Е.Г. Мелиди, П.А. Семин, В.А. Панарин, А.Р. Дуйшобаев, С.В. Насонов, А.С. Гайтан 83 Правила оформления статей Слово главного редактора Публикация материалов сообщений международного конгресса «Сердце-Мозг» открывает новую страницу в истории журнала «Патология кровообращения и кардиохирургия». Журнал издается с 1997 года, входит в утвержденный ВАК Перечень рецензируемых научных журналов. А.М. Караськов – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, директор ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, главный редактор журнала «Патология кровообращения и кардиохирургия» Достигнутые за последние пять лет российскими специалистами успехи и мировые тенденции развития отрасли высоких медицинских технологий требуют изменения традиционных форматов специализированных научных изданий. Редакционная коллегия и редакционный совет издания ставят перед журналом новые задачи и намерены в течение следующих двух лет сделать его экспертной площадкой по оценке отечественного и зарубежного клинического опыта и научных изысканий, обобщению новых идей и знакомству с ними широкого круга специалистов. Все больше исследователей и врачей-практиков приходят к пониманию того, что действенное решение многих казавшихся ранее узких проблем больного организма, качественное изменение жизни пациента возможно лишь при объединении усилий специалистов из различных областей знаний. Новые возможности открывает сотрудничество и с немедицинскими и, на первый взгляд, далекими от клиники экспертами – биологами, химиками, физиками, математиками, социологами и мн. др. В каждой из специальностей накоплено большое количество информации, которая, как показывает практика, может быть востребована в лечебной деятельности и может существенно помочь в решении актуальных проблем сохранения жизни и укрепления здоровья человека. Организуя международный конгресс «Сердце-Мозг», мы руководствовались идеей и необходимостью близкого знакомства нейрохирургов, неврологов, кардиохирургов, кардиологов, онкологов, радиологов, анестезиологов-реанимато- логов, фармакологов, физиологов, биологов и многих других врачей и исследователей — всех, кто в той или иной мере занимается вопросами патологии кровообращения и связанными с ней проблемами. Заявляя тематики форума, мы с коллегами, в первую очередь, хотели привлечь внимание к известным нам наработкам. В процессе формирования программы научный оргкомитет был приятно удивлен активным, значительно превысившим наши ожидания откликом профессиональных сообществ и большим количеством заявок на выступления с новыми и интересными темами. К сожалению, временные рамки проведения конгресса не позволили включить все сообщения в научную программу. Заинтересованным специалистам предложено подготовить публикацию для журнала «Патология кровообращения и кардиохирургия». Часть представленных материалов публикуем уже сегодня. С каждым номером аудитория и количество авторов журнала будут увеличиваться. Предыдущий, второй номер журнала был направлен руководителям и в библиотеки всех российских научно-исследовательских и медицинских учреждений, выполняющих государственное задание на оказание высокотехнологичной медицинской помощи по профилям «сердечно-сосудистая хирургия», «нейрохирургия», «трансплантология», в некоторые онкологические научно-исследовательские организации и клинические центры, в диссертационные советы по кардиологии, сердечно-сосудистой хирургии, анестезиологии-реаниматологии. В дальнейшем перечень подписчиков будет расширен. Электронная версия журнала представлена в свободном доступе на сайте электронной научной библиотеки (eLibrary. ru) и к концу года появится на сайте Института Е.Н. Мешалкина (meshalkin.ru). Дорогие коллеги, приглашаем вас присоединиться к числу авторов, экспертов и читателей журнала «Патология кровообращения и кардиохирургия»! ВЫСоКаЯ оЦенКа еВРоПеЙСКиХ КоЛЛеГ На ежегодном конгрессе Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (Берлин, 29 мая – 1 июня 2010) были названы ключевые клинические исследования, имеющие большое значение для развития мировой медицины, среди которых и работа сотрудников Новосибирского научноисследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина – единственное инициированное и проведенное в России исследование. По мнению европейских экспертов, полученные в нашем институте результаты Полный перечень представленных Европейским обществом кардиологов клинических исследований 1. 2. 3. 4. 5. TRIDENT 1 трайл: лечение с внутривенным введением BG9928 у пациентов с острой декомпенсированной сердечной и почечной недостаточностью. Огайо, США BENEFICIAL: Воздействие Alagebrium, расширенного конечного продукта гликолиза, на толерантность при нагрузке и функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Гронинген, Нидерланды CUPID: регулятор кальция с помощью чрескожного введения препаратов генной терапии при заболеваниях сердца. Калифорния, США RFA-HF: радиочастотная абляция при устойчивой фибрилляции предсердий у пациентов с сердечной недостаточностью и выраженной систолической дисфункцией левого желудочка. Глазго, Великобритания MUSIC: Постоянный мультисенсорный мониторинг у пациентов с сердеч- настолько значимы, что могут изменить представление о подходах к лечению ишемической болезни сердца. Предлагаем вниманию читателей статью из Euporean Journal of Heart Failure, посвященную некоторым итогам конгресса Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов. Перевод выполнен сотрудником Института им. акад. Е.Н. Мешалкина, канд. мед. наук А.Б. Романовым – одним из участников исследования «CABG with CRT», представившего его на конгрессе медицинской общественности. ной недостаточностью, предупреждающий декомпенсацию острой сердечной недостаточности. Минеаполис, США 6. DUEL: терапия низкоинтенсивными диуретиками – торасемидом или фурасемидом – у пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью. Москва, Россия 7. Исследование с помощью портативного аппарата BNP. Вурзбург, Германия 8. Исследование стимуляцией диафрагмального нерва. Вроцлав, Польша 9. CHAMPION трайл: сенсорное устройство CardioMEMS, осуществляющее мониторинг давления и позволяющее улучшить состояние пациентов с сердечной недостаточностью, NYHA III степень. Огайо и Оклахома, США 10. CABG with CRT: АКШ с ресинхронизирующей кардиотерапией при ишемической сердечной недостаточности. Новосибирск, Россия J.G.F. Cleland, A.P. Coletta, A.L. Clark оБноВЛение даннЫХ о КЛиниЧеСКиХ иССЛедоВаниЯХ, ПРедСТаВЛеннЫХ на КонГРеССе По СеРдеЧноЙ недоСТаТоЧноСТи еВРоПеЙСКоГо оБЩеСТВа КаРдиоЛоГоВ 2010: TRIDENT 1, BENEFICIAL, CUPID, RFA-HF, MUSIC, DUEL, HANDHELD BNP, PHRENIC NERVE STIMULATION, CHAMPION, CABG WITH CRT Перевод на русский язык А. Б. Романова; с сокращениями. Впервые и полностью статья опубликована: European Journal of Heart Failure. 2010. V. 12 (8). P. 883–888. © J.G.F. Cleland, A.P. Coletta, A.L. Clark, 2010 Данная статья содержит информацию и комментарии по ключевым исследованиям, имеющим отношение к патофизиологии, профилактике и лечению сердечной недостаточности, материалы которых были представлены на ежегодном конгрессе Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов в Берлине. Тонапофиллину не удалось показать свою эффективность, и его применение было связано примерно с 1%-м увеличением риска приступов у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН) и почечной дисфункцией в исследовании «TRIDENT 1». Результаты исследования «BENEFICIAL» не подтвердили использование алагебриума у клинически стабильных пациентов с относительно умеренными симптомами сердечной недостаточности (СН). Исследование «CUPID» продемонстрировало обнадеживающие предварительные результаты увеличения активности фермента SERCA2a с помощью гена трансфекции у пациентов с тяжелой СН. В свою очередь исследование «RFA-HF» не предъявило убедительных доказательств использования радиочастотной абляции фибрилляции предсердий. Использование многосенсор- ных пластин показало свой потенциал для выявления декомпенсации СН в исследовании «MUSIC». Сравнение низкоинтенсивных пероральных диуретиков у пациентов, госпитализированных по поводу ОДСН, продемонстрировало эффективность торасемида по сравнению с фуросемидом в исследовании «DUEL». Применение B-натрийуретического пептида и эхокардиографии в пунктах медицинской помощи не улучшило скорость установления правильного диагноза СН при первичной медицинской помощи. Небольшое исследование пациентов с СН и центральным ночным апноэ показало улучшение симптомов ночного апноэ при стимуляции диафрагмального нерва. Использование новых имплантируемых систем для мониторирования давления в легочной артерии позволило улучшить результаты лечения в исследовании «CHAMPION». Сочетанная эпикардиальная имплантация кардиоресинхронизирующих устройств во время операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) значительно уменьшает смертность пациентов с застойной СН по сравнению с изолированной операцией АКШ, что было продемонстрировано в исследовании «CABG+CRT». 6 Конгресс Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов Аортокоронарное шунтирование в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью На сегодняшний день доказана важная роль кардиоресинхронизирующей терапии в лечении пациентов с умеренной и выраженной сердечной недостаточностью, и применение этого вида терапии значительно возросло за прошедшие несколько лет. Однако имплантация левожелудочкового электрода традиционным трансвенозным способом может быть проблематична у некоторых пациентов, и, кроме того, наличие рубцовых изменений у данной категории больных не позволяет оптимально имплантировать левожелудочковый электрод. Значительная часть пациентов с выраженной сердечной недостаточностью, которым планируется АКШ, имеет левожелудочковую дисфункцию и признаки внутрии межжелудочковой диссинхронии. Возможно, что у данной категории пациентов целесообразно проводить эпикардиальную имплантацию кардиоресинхронизирующих систем во время операции АКШ. Предыдущее пилотное исследование о комбинации данных методов, включающее 23 пациентов, продемонстрировало очень обнадеживающие результаты. 178 пациентов с ишемической сердечной недостаточностью, III–IV функциональными классами по NYHA, фракцией выброса ЛЖ<35% и признаками диссинхронии на основании эхокардиографии были рандомизированы на две группы: 87 пациентов – изолированное АКШ и 91 пациент – АКШ в сочетании с одномоментной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств. (Кардиоресинхронизирующие устройства с функцией дефибрилляции не использовались в данном исследовании). Средний возраст пациентов составил 63 года, и 90% пациентов были мужчины. Пациенты наблюдались в течение 18 месяцев после операции. Результаты этого исследования, уже опубликованные в European Journal of Cardiothoracic Surgery, показали, что клиническое улучшение на два функциональных класса по NYHA было у значительно большего числа пациентов в группе АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств по сравнению с пациентами, которым проводилась изолированная операция АКШ (49 vs 0, p<0,001). Кроме того, пациенты из группы АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств продемонстрировали значительное увеличение дистанции, измеренной во время теста 6-минутной ходьбы, также как и улучшения качества жизни по сравнению с пациентами, которым было выполнено только изолированное АКШ (p<0,001). Средняя фракция выброса левого желудочка, измеренная при контрольном обследовании через 18 месяцев у пациентов из группы АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств, составила 42% по сравнению с 28% у пациентов из группы изолированного АКШ (p<0,001). Один из важных результатов данного исследования – значительно более низкая смертность в группе пациентов с АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств по сравнению с изолированным АКШ в течение 18-месячного наблюдения после операции (9,9 vs 26,4%; log-rank test p = 0,006;). Если ряд других исследований сможет продемонстрировать схожие данные, то существующие показания к аортокоронарному шунтированию у данной категории пациентов должны быть изменены. На сегодняшний день пока не существует рандомизированных исследований о положительной роли изолированной реваскуляризации у больных с застойной сердечной недостаточностью, низкой фракцией выброса левого желудочка и признаками диссинхронии. В.Н. Ломиворотов ГИПОТЕРМИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА МОЗГА В КАРДИОХИРУРГИИ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.20 © В.Н. Ломиворотов, 2010 Становление кардиохирургии как клинической специальности связано с гипотермией и разработкой патофизиологических основ охлаждения. Благодаря экспериментальным работам канадского исследователя W.G. Bigelow и его сотрудников впервые научно обоснованы и выполнены операции на открытом сердце на животных под гипотермией, что допускало безопасное выключение сердца из кровообращения и, следовательно, для мозга сроком до 8–10 мин [1950]. Первую удачную операцию на открытом сердце в условиях общей гипотермии 2 сентября 1952 года выполнил F.J. Lewis в клинике Миннесотского университета – устранение ДМПП-II при охлаждении до 26 °С [1953]. С этого момента началась новая эпоха в кардиохирургии и общая гипотермия получила широкое распространение при коррекции простых пороков сердца. Однако коррекция более сложных пороков сердца заканчивалась неудачей, и в конце 1950-х годов общая гипотермия была оставлена всеми кардиохирургами. В отличие от всех кардиоцентров, в Новосибирском научно-исследовательском институте патологии кровообращения метод общей гипотермии нашел не только широкое применение, но и получил дальнейшее развитие сначала в виде умеренной (29–31 °С), а затем углубленной (24–26 °С) гипотермии. Принципиальным отличием метода умеренной гипотермии явилось направленное фармакологическое воздействие для достижения максимального антигипоксического эффекта для мозга до 30 мин. Однако этого времени оказалось явно недостаточно для выполнения коррекции слож- ных пороков сердца. Между тем кардиохирургов школы Е.Н. Мешалкина общая гипотермия продолжала интересовать, поскольку, во-первых, технология искусственного кровообращения (ИК) была еще не совсем совершенна – мы в то время не располагали одноразовыми мембранными оксигенаторами капиллярного типа. Во-вторых, школа Е.Н. Мешалкина верила в надежность и успех общей, или, как ее предложил называть впоследствии сам Евгений Николаевич, бесперфузионной гипотермии. Бесперфузионная гипотермия, как никакой другой метод, обеспечивала истинное сухое операционное поле для кардиохирургов без сложной технологической загруженности, столь характерной для ИК. Более того, как ни странно, при операциях под гипотермией отсутствовала проблема расстройств гемостаза после выполнения основного этапа операции при восстановлении коагуляционного потенциала крови. Тогда как расстройства гемостаза после операций с ИК и до настоящего времени остаются значимой проблемой. Поэтому интерес к бесперфузионной гипотермии не угасал. Было совершенно очевидно, что единственно возможным путем увеличения эффективности антигипоксической защиты мозга в условиях бесперфузионной гипотермии был выбор более низкого температурного уровня. На основании широкого фронта научных исследований был разработан и внедрен метод углубленной гипотермии (24–26 °С), позволивший осуществлять безопасную для мозга остановку кровообращения до 60 мин и более [1988]. Операции на открытом сердце в условиях углубленной гипотермии были выполнены более чем у 6 000 пациен- 8 Международный конгресс «Сердце–мозг» тов, причем у половины из них длительность перерыва кровотока превышала 30 мин (в среднем 45 мин). детей, этот срок не превышает 10–15 мин, что не дает возможности для реализации указанного выше феномена. Полученные нами данные о безопасном перерыве кровотока в условиях общей, или бесперфузионной, гипотермии существенным образом отличались от данных других отечественных и зарубежных авторов, использовавших для остановки кровообращения глубокую (18–20 °С) перфузионную гипотермию при коррекции сложных пороков сердца и дуги аорты. Так, по общепринятому мнению, в условиях глубокой гипотермической перфузионной гипотермии время безопасной остановки сердца для мозга составляло до 45 мин. В условиях разработанного нами способа обеспечения углубленной гипотермии (24–26 °С) сроки безопасной остановки кровообращения достигали 60 мин и более. При сопоставлении этих методов выявлялось, что антигипоксическая эффективность мозга при использовании углубленной гипотермии в 2–2,5 раза превышала таковую при использовании глубокой перфузионной гипотермии. Каковы же причины, обуславливающие подобные различия? И, в-третьих, перфузионная гипотермия, предполагающая полное искусственное кровообращение, всегда ведет к возникновению системной воспалительной реакции, что влечет за собой к повреждение всех органов и систем и, в частности, мозга. Во-первых, следует сказать, что бесперфузионная и перфузионная гипотермия коренным образом отличаются по своим основным патофизиологическим механизмам. Так, если используется бесперфузионная гипотермия (охлаждение с поверхности), то возникает спазм периферического сосудистого русла ( по нашим данным, величина ОПСС возрастает в более чем в 2 раза на глубине охлаждения), и это является биологически целесообразной реакцией, заложенной в филогенезе для выживания гомойтермных животных при снижении температуры внешней среды. Тогда как при перфузионном охлаждении наблюдается противоположная картина – снижение периферического сосудистого сопротивления. Это связано с тем, что организм животных в процессе эволюции никогда не сталкивался с подобной ситуацией и не имеет механизмов защиты от внутреннего охлаждения. Так что бесперфузионная и перфузионная гипотермия это не одно и то же, а совершенно разные патофизиологические состояния. Во-вторых, как показано, при наружном охлаждении происходят физико-химические процессы, суть которых заключается в том, что по мере снижения температуры в липидных слоях клеточных мембран происходит замещение ненасыщенных жирных кислот насыщенными. Увеличение доли насыщенных жирных кислот в клеточной мембране способствует увеличению стойкости клеточных и субклеточных мембран к разного рода повреждающим факторам и в первую очередь к активации перекисного окисления липидов. При операциях в условиях бесперфузионной гипотермии процесс замещения ненасыщенных кислот насыщенными занимает сроки от 1 до 1,5 ч, что, на наш взгляд, является значимым сроком для протекания данных физико-химических превращений. Тогда как в условиях перфузионной гипотермии, особенно у По нашему мнению, все эти факторы и приводят к тому, что антигипоксическая защита мозга при наружном охлаждении намного эффективнее по сравнению с перфузионной гипотермией. Однако для получения максимальной антигипоксической защиты мозга необходимо строгое соблюдение разработанных принципов анестезиологического обеспечения углубленной (24–26 °С) гипотермии. Принципы анестезиологического обеспечения углубленной гипотермии заключались в следующем: 1. Поддержание неглубокого уровня эфирной анестезии во избежание кардиодепрессии. 2. Использование выраженного дыхательного алкалоза в период максимального охлаждения – рНа 7.65 и Рсо2 14 мм рт. ст. – для предупреждения нарушения ритма сердца на глубине охлаждения. 3. Наличие высокой скорости охлаждения до 30 °С для сокращения пребывания организма в активной терморегуляторной зоне и снижение температуры тела до 24–26 °С в зависимости от предполагаемого срока окклюзии. 4. Адекватный периферический кровоток в период охлаждения, достигаемый инфузией низкомолекулярных декстранов и введением гепарина 0,6 мг/кг, что особенно важно для уменьшения вязкости крови в сосудах кожи при прямом контакте со льдом. 5. Предупреждение ацидоза в период остановки кровообращения за счет резервного алкалоза перед выполнением основного этапа операции – рН 7.60–7.70. Следует принять во внимание, что после остановки сердца продолжаются окислительные процессы, хотя и на более низком уровне. Оказалось, что к исходу 60 мин остановки сердца уровень рН в крови внутренней яремной вены снижался с 7.70 до 7.30. А уровень Рсо2 возрастал практически в 2 раза и достигал 28 мм рт. ст. Вот почему мы использовали низкий уровень Рсо2 на глубине охлаждения перед остановкой сердца. Следовательно, к исходу 60 мин остановки сердца ацидоз не достигал критических величин, что предупреждало повреждение клеток мозга. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Наряду с общими принципами обеспечения гипотермии, для увеличения антигипоксической защиты мозга в период остановки кровообращения необходимо использовать дополнительный комплекс мероприятий, которые условно можно разделить на физические и фармакологические. К физическим мерам мы относили дополнительное изолированное охлаждение головы матерчатым шлемом с мелко колотым льдом, которое прекращали к моменту окончания внутрисердечного этапа операции. При этом температура в мозге, особенно его поверхностных отделах (область барабанной перепонки) к исходу длительной остановки кровообращения была на 5–6 °С ниже, чем в пищеводе, что увеличивало антигипоксическую защиту мозга. Далее необходимо было для профилактики венозной гипертензии во время окклюзии (20–25 мм рт. ст.) использовать эвакуацию крови из венозной крови внутренней яремной вены. 9 Однако многие принципы обеспечения углубленной гипотермии мы стали использовать при операциях на дуге аорты в условиях ИК и глубокой (17–18 °С) гипотермической остановки сердца. Особенностью анестезиологического обеспечения этих операций было то, что сразу после вводной анестезии, введения гепарина 0,1 мг/кг и инсулина 0,5 ЕД/кг осуществлялось изолированное охлаждение головы матерчатым шлемом с мелко колотым льдом. Шлем со льдом снимали сразу после прекращения остановки сердца и возобновления ИК. С целью фармакологической защиты мозга использовалось введение 1 000 мг преднизолона, тиопентала 10 мг/кг, 100 мг кетамина и сернокислой магнезии в дозе 5 мл 20% раствора. Для дополнительной защиты мозга использовалось введение преднизолона (5–10 мг/кг) и маннитола 1,0 г/кг после выполнения основного этапа операции. Использование тиопентала не было обязательным в связи с его известными кардиодепрессивными свойствами. При возобновлении ИК и перфузионного согревания температурный градиент не должен превышать 5 °С. Согревание проводится до 36 °С, и при транспортировке пациента в палату интенсивной терапии температура не должна превышать 35 °С. Почему? Потому что при более высокой температуре резко возрастает нейротрансмиттерная активность и увеличение интенсивности метаболизма в тканях мозга (выброс глютамата и аспартата в синаптическое пространство). В условиях начальной гипотермии, даже при температуре 34 °С, выброс нейротрансмиттеров резко снижается по сравнению с 36 °С. Таким образом, изложенные выше методические особенности служат предпосылкой к тому, что при длительной остановке сердца не происходило повреждения ЦНС. После возобновления кровотока по магистральным сосудам первичная электрическая активность при коротком перерыве кровотока (менее 30 мин) появлялась в среднем через 21 мин, а регулярная медленноволновая – через 68 мин. При длительной остановке (более 30 мин) первичная активность восстанавливалась через 34 мин, при медленноволновой – через 74 мин. В условиях полной глубокой гипотермической остановки сердца за последнее десятилетие по поводу аневризм аорты оперировано 25 больных. Половина больных оперирована в конце 1990-х годов. Другая – в тех клинических ситуациях, когда по техническим причинам было невозможно выполнить ретроградную и антеградную цереброплегию. Длительность полной гипотермической остановки в этой группе больных при температуре 17–18 °С составила в среднем 48 мин. Постгипоксическая энцефалопатия наблюдалась у 8 больных, что составило 33,3%. Восстановление сознания в послеоперационном периоде не зависело от длительности окклюзии и определялось временем окончательного согревания больного. В настоящее время с 2000 года методом выбора защиты мозга при операциях на дуге аорты в условиях глубокой гипотермической остановки сердца была ретроградная цереброплегия. Для выполнения ретроградной перфузии головного мозга использовалась дополнительно оксигенированная кровь, которая подавалась в изолированную верхнюю полую вену со скоростью до 200–300 мл в мин. При этом проводится строгий контроль за давлением в ВПВ, который не должен превышать 20 мм рт. ст. Эффективность ретроградной цереброплегии контролировалась визуально по истечении темной крови из устьев брахиоцефальных артерий. Для оценки противоишемической защиты мозга мы изучили динамику маркера церебрального повреждения – нейрон-специфичной энолазы. Оказалось, что в послеоперационном периоде уровень энолазы при операциях в условиях бесперфузионной гипотермии и искусственного кровообращения носил практически одинаковый характер. Увеличение уровня энолазы в 1,5 раза наступало через 6 ч после операции. Нормализация энолазы происходила на третьи сутки послеоперационного периода. Следует сказать, что бесперфузионная гипотермия при операциях на открытом сердце, особенно у больных с ВПС, использовалась нами до конца 1990-х годов. В этот период в связи с появлением современной технологии ИК с использованием оксигенаторов капиллярного типа мы отказались от использования углубленной гипотермии. Для дополнительной защиты мозга использовались те же фармакологические препараты с обязательным изолированным охлаждением головы, которое прекращали при возобновлении ИК и начале согревания. Операции на дуге аорты в условиях глубокой (17–18 °С) гипотермической остановки с ретроградной цереброплегией выполнены у 89 больных. Средняя длительность остановки кровообращения составила 44 мин. Постгипоксическая энцефалопа- 10 Международный конгресс «Сердце–мозг» тия наблюдалась только у 5 из 89 больных (5,65%), и ее клинические признаки исчезали к моменту выписки пациентов из стационара. Увеличение длительности остановки кровообращения до 80 мин на фоне применения ретроградной цереброплегии не сопровождалось ростом частоты неврологических осложнений. Уровень маркеров нейронального повреждения в группе больных с ретроградной цереброплегией максимальных значений достигал через 30 мин после окончания ИК с нормализацией протеина S-100 на первые сутки, нейрон-специфичной энолазы на третьи сутки послеоперационного периода. Необходимо отметить, что при операциях в условиях глубокой гипотермической остановки кровообращения особо значимую нежелательную роль приобретает перфузионное согревание. На этапе согревания происходит активация комплемента, которая, в свою очередь, увеличивает интенсивность системной воспалительной реакции организма. И чем ниже температура тела, тем, естественно, продолжительнее период согревания и, как следствие, больший повреждающий эффект на все органы и ткани, и мозг в частности. А в ряде случаев период согревания затягивается до 1,5 ч. И самое негативное в том, что период согревания с его неизбежной активацией комплемента нивелирует многие протективные свойства гипотермической защиты. Все эти отрицательные эффекты заставили искать новые пути и комбинировать известные способы защиты мозга. Тем более что оппоненты ретроградной цереброплегии указывали на то, что при перфузии через ВПВ невозможно учитывать тот объем крови, который непосредственно поступает в головной мозг. К другим способам защиты мозга относится гипотермическая остановка кровообращения с применением постоянной антеградной цереброплегии. Что же дает антеградная цереброплегия? Она дает возможность существенным образом уменьшить глубину охлаждения перед остановкой кровообращения с 17–18 до 24–25 °С, что позволяет сократить этап согревания в 2–3 раза и предупредить известные отрицательные эффекты низких температур в пределах 16–18 °С. К настоящему времени установлено, что низкие температуры (критической является температура 15 °С и ниже) приводят к такому замедлению биохимических процессов, когда начинается снижение трансмембранного потенциала, что само по себе фактор высокого повреждающего риска. Поэтому применение постоянной антеградной цереброплегии в период гипотермической остановки дает возможность производить перфузионное охлаждение на более высоком температурном уровне 24–25 °С, тем самым снижая отрицательное влияние низких температур (16–18 °С). В последние два года мы начали использовать гипотермическую (24–25 °С) остановку кровообращения с при- менением антеградной цереброплегии. Технология проведения ИК такова, что артериальная канюля устанавливается в сосудистом протезе диаметром 8 мм, который подшивается к подключичной артерии, и осуществляется гипотермическая перфузия до достижения глубины охлаждения в среднем 25 °С. В период гипотермической остановки кровообращения накладываются турникеты на общую левую сонную и подключичную артерию. Для защиты мозга холодовая перфузия осуществляется через правый брахиоцефальный ствол с объемной скоростью до 10 мл/кг. В этот период производится кровоснабжение головного мозга и правой руки. Необходимым условием адекватной перфузии головного мозга является проходимость Вилизиева круга кровообращения, ибо в противном случае кровоснабжение левой половины мозга будет страдать. Антеградная перфузия головного мозга через сосудистый протез, подшитый к правой подключичной артерии, в период гипотермической остановки кровообращения полностью решила технические проблемы при применении этого метода защиты в прошлом. Раньше для антеградной перфузии мозга устанавливались специальные канюли в устье правого брахиоцефального ствола и левой общей сонной артерии, эта технология сопровождалась довольно высокой частотой неврологических осложнений. Технология установки артериальной канюли непосредственно в подключичную артерию чревата ее полным тромбозом при проведении ИК и в последующей антеградной перфузии мозга. За последние 2 года гипотермическая остановка кровообращения с антеградной цереброплегией через сосудистый протез, имплантированный в правую подключичную артерию, использована у 20 больных при операциях на дуге аорты. При этом в плане защиты мозга от гипоксии были получены блестящие, на наш взгляд, результаты. В этой группе оперированных больных не было ни одного случая неврологических нарушений, что мы связываем с преимуществами этой технологии защиты мозга от гипоксии. Гипотермическая остановка кровообращения при температуре 25 °С обеспечивает безопасный период перерыва кровотока для других органов и систем организма, включая и спинной мозг, на сроки до 60–80 мин. Однако реконструктивная хирургия аорты – наиболее сложное оперативное вмешательство, и метод защиты головного мозга определяет оперирующий хирург исходя из конкретной клинической ситуации, вплоть до полной гипотермической остановки кровообращения, если нельзя использовать по тем или иным причинам ретроградную или антеградную цереброплегию. Ломиворотов Владимир Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). В.В. Ломиворотов, А.М. Караськов, В.Г. Постнов, Л.Г. Князькова ФЕНОМЕН ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ В КАРДИОХИРУРГИИ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.20 © В.В. Ломиворотов, А.М. Караськов, В.Г. Постнов, Л.Г. Князькова, 2010 Кардиохирургические вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК) представляют собой крайнюю степень хирургической агрессии, к специфическим факторам которой относятся контакт крови с чужеродной поверхностью, не пульсирующий характер кровотока, гипотермия, а также ишемические и реперфузионные повреждения. С момента внедрения технологии ИК в клиническую практику в 1953 году попытки многих исследователей были направлены на минимизацию отрицательного влияния перфузии на организм пациента, однако многие из этих попыток были полны драматизма. Несмотря на то что за более чем пятидесятилетний период было предложено множество технологических и фармакологических стратегий профилактики избыточной активации системного воспалительного ответа и ишемически-реперфузионных повреждений, частота серьезных осложнений у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, остается на достаточно высоком уровне. Более того, применение ряда препаратов (кортикостероиды и апротинины), на которые возлагались большие надежды, не способствовало улучшению качества кардиохирургических вмешательств. Одним из перспективных направлений защиты организма при кардиохирургических вмешательствах является активация эндогенных, т.е. наиболее филогенетически древних механизмов стресс-протекции, реализуемых посредством ишемического прекондиционирования. Однако единичные научные публикации по этой проблеме в клинике поднимают вопрос об эффектив- ности данного метода при операциях в условиях выраженной хирургической агрессии. В последнее время было показано, что ряд препаратов, широко используемых для анестезиологического обеспечения, способен вызывать защитные, и прежде всего кардиопротективные эффекты, наблюдаемые при феномене ишемического прекондиционирования. К этой группе препаратов относятся ингаляционные галогенсодержащие анестетики. Первым анестетиком этой группы, получившим широкое распространение в клинической практике, был фторотан. Однако основным недостатком, ограничивающим его применение у кардиохирургических больных, было выраженное кардиодепрессивное действие. Появление в арсенале анестезиологов галогенсодержащего анестетика следующего поколения – изофлурана знаменовало начало новой эры анестезиологического обеспечения операций у больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Одним из недостатков применения изофлурана в кардиохирургии было наличие у него выраженных вазодилатирующих свойств, что требовало углубленного мониторинга гемодинамики, особенно у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), когда поддержание высокого коронарного перфузионного давления является крайне важным. Эта проблема отчасти была решена после появления на рынке галогенсодержащего анестетика третьего поколения – севофлурана, который обладает минимальным кардиодепрессивным действием и практически не вызывает периферической вазодилатации. Кроме того, применение данного препарата в связи с особенностью его фармакокинетических и фармакодинамических свойств позволяет 12 Международный конгресс «Сердце–мозг» выполнить экстубацию пациента после операции в условиях ИК в более ранние сроки. В последнее время появляется все больше и больше данных, что севофлурану присущи определенные защитные свойства по отношению не только к миокарду, но и другим внутренним органам. Между тем вопрос о поддержании стабильных показателей гемодинамики и кислородтранспортной функции системы кровообращения при его применении остается открытым и диктует необходимость проведения дальнейших исследований. С целью оценки защитных свойств севофлурана при операциях реваскуляризации миокарда нами было обследовано 60 пациентов с ИБС, оперированных в условиях ИК. Как показали результаты исследований, использование ингаляционной анестезии севофлураном позволяет не только поддерживать стабильные показатели гемодинамики и кислородтранспортной функции системы кровообращения на этапах операционного периода, но и осуществлять ультрараннюю активизацию кардиохирургических пациентов. У обследованных нами больных величина сердечного индекса (СИ) в группе с применением севофлурана после вводной анестезии и перед началом ИК имела тенденцию к более высоким значениям. После окончания ИК на фоне снижения ИОПСС в обеих группах происходило достоверное увеличение СИ по сравнению с исходными значениями. Причем различия между группами на данном этапе становились достоверными (2,97±0,13 л/мин/м2 у больных с применением севофлурана и 2,43±0,14 л/мин/ м2 у больных с ТВА, р<0,05). Если у больных с использованием ТВА увеличение СИ на данном этапе достигалось посредством увеличения ЧСС, что является нежелательным у больных с ИБС, то при севофлурановой анестезии увеличение СИ в постперфузионном периоде происходило за счет увеличения ударного индекса с 27,7±1,8 до 38,7±2,0 мл/м2 (р<0,001), что указывает на отсутствие выраженного кардиодепрессивного действия данного вида анестезии. К моменту окончания операции ЧСС в группе с ТВА оставалась достоверно выше аналогичных значений в группе с применением севофлурана (77,6±3,6 и 88,5±3,7 уд/мин, соответственно, р<0,05). Известно, что различные виды стресса, включая ишемию миокарда, нарушают синтез белков внутри клеток, запуская каскад реакций, ведущих к их гибели. В процесс восстановления нарушенного клеточного гомеостаза вовлечены многие эндогенные системы, к одной из которых относится семейство белков теплового шока, способствующих репарации поврежденных клеточных структур. Генетические исследования подтвердили, что гиперэкспрессия белков стресса является мощным фактором, обеспечивающим цитопротекцию, даже в интактном сердце. Ряд исследований описывает индукцию белков теплового шока (БТШ-70) ишемией и потенциальную роль БТШ-70 в ишемическом прекондиционировании. Нами было показано, что одним из механизмов кардиопротективного эффекта севофлурана при операциях в условиях ИК является активация эндогенных систем организма, к которым относятся БТШ-70. Использование ингаляционной анестезии севофлураном у обследованных пациентов приводило к увеличению содержания БТШ-70 в 1,6 раза в биоптатах правого предсердия в постперфузионном периоде с одновременным снижением уровнем Тропонина I по сравнению с группой, где использовалась тотальная внутривенная анестезия. Несмотря на наличие в арсенале кардиоанестезиологов различных технологических методик и фармакологических препаратов, оказывающих защитное действие на внутренние органы, частота осложнений у больных, оперированных в условиях ИК, остается достаточно высокой. Поэтому одним из перспективных направлений в защите организма при операциях в условиях ИК является активация эндогенных механизмов стресс-протекции. В 1986 г. Murry и соавторы обнаружили, что четыре пятиминутных периода пережатия огибающей коронарной артерии перед 40-мин ее окклюзией приводили к уменьшению размера инфаркта миокарда на 75% в эксперименте. Этот феномен был назван «ишемическим прекондиционированием» и с тех пор активно изучается более 20 лет. Прекондиционирующие стимулы в виде коротких периодов ишемии и реперфузии запускают каскад внутриклеточных реакций, направленных на уменьшение ишемически-реперфузионных повреждений. Эти реакции включают выброс или активацию ряда медиаторов, таких как аденозин, брадикинин, опиоиды, норадреналин, свободные радикалы и протеинкиназы; это приводит к активации сарколеммальных и митохондриальных K-АТФаз, что способствует защите миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений. Защита миокарда при классическом (раннем прекондиционировании) сохраняется в течение 2–3 ч. Второе окно для защиты (позднее прекондиционирование) появляется через 12–24 ч и длится до 72 ч. В противоположность раннему, позднее прекондиционирование зависит от экспрессии определенных генов и синтеза белков. Однако, несмотря на указанные защитные эффекты, рутинное использование ишемического протокола для прекондиционирования у пациентов с ИБС, оперированных в условиях ИК, может быть опасно в связи со снижением адаптационных резервов миокарда. Более того, исследования указывают на различные генетические эффекты ишемического и анестетического прекондиционирования. Другим подходом к активации эндогенных систем стресс-протекции при операциях в условиях выраженной хирургической агрессии является использование дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП). Впервые концепция ДИП была описана Przyklenk и его сотрудниками в 1993 г. Четыре последовательных пятиминутных пережатия огибающей артерии в экс- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 перименте достоверно снижали размер инфаркта миокарда в области кровоснабжения передней нисходящей артерии при ее пережатии. Впоследствии эта концепция получила дальнейшее развитие, когда было показано, что ишемия ряда внутренних органов (почки, кишечник) способствует защите от ишемии миокарда. Механизмы, посредством которых реализуются протективные свойства ДИП, в настоящее время до конца не ясны, хотя в экспериментальных работах показано возможное вовлечение в этот процесс ряда гуморальных медиаторов и нейрональных путей. К гуморальным медиаторам, потенциально ответственным за эффекты ДИП, относятся опиоиды, брадикинин, а также аденозин. Однако до сих пор остается неясным вопрос, происходит ли выброс этих субстанций из органа, подвергаемого ДИП, либо из самого миокарда при активации нейрональных путей. В пользу гуморальных механизмов реализации кардиопротективных эффектов ДИП свидетельствует исследование, результаты которого были опубликованы в 2005 г. Использование протокола ДИП у свиней реципиентов вызывало кардиопротективное действие в отношении пересаженного донорского сердца. Исследование указывает на важную роль циркулирующих веществ в этом феномене, их эффект сохраняется после окончания воздействия прекондиционирующего стимула. Кроме того, в работе было высказано мнение об отсутствии нейрогенных механизмов в реализации ДИП, поскольку донорское сердце полностью денервировано. Кардиопротективное действие ДИП у больных ИБС, оперированных в условиях ИК, описано Hausenloy и др. [2007]. Пациенты были разделены на контрольную (n = 30) группу и группу (n = 27) с применением ДИП (три пятиминутных пережатия правой руки манжетой для измерения неинвазивного АД до 200 мм рт. ст. с последующей реперфузией в течение 5 мин). Концентрация тропонина Т в группе с ДИП была достоверно ниже аналогичных значений в контрольной группе через 6, 12, 24 и 48 ч после операции. Одним из ограничений исследования стало отсутствие единого протокола кардиоплегической защиты миокарда у обследованных больных. С целью оценки защитных свойств ДИП у больных ИБС нами было обследовано 40 пациентов, рандомизированных на две группы. В основной группе мы использовали протокол ДИП – после установки центральных венозных зондов и измерения исходных показателей центральной гемодинамики проводилось трехкратное раздувание манжеты для измерения неинвазивного АД (аппарат Рива-Роччи) до 200 мм рт. ст. на правом предплечье в течение пяти минут с последующей пятиминутной реперфузией. В контрольной группе на правое предплечье накла- 13 дывалась та же манжета для измерения давления, но не раздувалась. На этапах операционного и послеоперационного периодов оценивались параметры гемодинамики (СИ, индекс общего периферического сосудистого сопротивления, ударный индекс, давление заклинивания в легочной артерии, центральное венозное давление, частота сердечных сокращений) и маркеры повреждения миокарда (тропонин I и МВ-фракция креатинфосфокиназы). Как оказалось, у пациентов с использованием протокола ДИП отмечались более устойчивые показатели центральной гемодинамики. Кроме того, уровень тропонина I после операции имел тенденцию к более низким значениям по сравнению с контрольной группой. Не меньший интерес для нас представляло изучение влияния ДИП на головной мозг у пациентов, оперированных в условиях ИК. Достоверных различий в динамике маркеров повреждения головного мозга (нейронспецифическая энолаза, белок S-100) нами выявлено не было. Кроме того, мы не обнаружили различий между группами в нейрокогнитивных функциях у оперированных больных. Очевидно, что малое количество наблюдений (40 пациентов) не позволило выявить достоверных различий между группами в клиническом течении послеоперационного периода. Таким образом, несмотря на кажущуюся простоту выполнения протокола ДИП у кардиохирургических больных, потенциал защитного действия метода в условиях выраженной хирургической агрессии достаточно велик. Требуется проведение дальнейших исследований с набором большого числа пациентов для получения отчетливых представлений о клинической эффективности этого метода защиты в кардиохирургии. Ломиворотов Владимир Владимирович – доктор медицинских наук, заведующий лабораторией анестезиологии и реаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии, заведующий отделением анестезиологии и реанимации взрослых ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Караськов Александр Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, директор ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Постнов Вадим Георгиевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, главный невролог, руководитель группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Князькова Любовь Георгиевна – кандидат биологических наук, заведующая лабораторией клинико-биохимических исследований ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). А.М. Цейтлин, А.Ю. Лубнин, В.Л. Зельман*, Ш.Ш. Элиава ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МОЗГА Similia similibus curentur. Гиппократ Все есть яд, и все есть лекарство, потому что только доза делает яд ядом, а лекарство лекарством. Парацельс НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН 125047, Москва, 4-я Тверская-Ямская ул., д.16, info@nsi.ru * Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, США УДК 616 ВАК 14.01.20 © А.М. Цейтлин, А.Ю. Лубнин, В.Л. Зельман, Ш.Ш. Элиава, 2010 Большие и малые дозы какого-либо агента или стимула могут вызывать противоположно направленные эффекты. Практически любой стимул, способный причинить повреждение, будучи примененным в дозе, близкой к порогу этого повреждения, но не достигающей его, способен защитить орган (ткань) от последующей ишемии. Janoff [1964] для обозначения этого феномена ввел термины «толерантность» и «прекондиционирование», которые часто используют как синонимы. Под ишемической толерантностью (прекондиционированием) понимают короткий сублетальный для клеток эпизод ишемии, активирующий защитные эндогенные механизмы, которые обеспечивают переносимость органом (тканью) последующих, более длительных и более тяжелых периодов ишемии [Kirino, 2002]. Другое определение: ишемическая толерантность – это преходящее состояние повышенной устойчивости органа (ткани) к ишемическому повреждению, обусловленное активацией эндогенных адаптивных механизмов. Иногда под ишемическим прекондиционированием понимают саму процедуру воздействия стимула, индуцирующего стресс для клеток, тканей или органов, но не вызывающего их повреждения, с тем чтобы уменьшить повреждение, обусловленное тяжелым повреждающим стимулом. Впервые феномен ишемического прекондиционирования в миокарде был описан Murry [1986]. В последующем ишемичес- кое прекондиционирование было продемонстрировано в легких, печени, почках, скелетных мышцах. Ишемическое прекондиционирование в мозге было описано Kitagawa и др. [1990]. Несмотря на значительное количество работ (более 3500 с 1986 г. для миокарда и более 450 для мозга с 1991 г.), клиническое применение ишемического прекондиционирования на настоящий момент является весьма противоречивым вопросом. Предложенный обзор представляет собой попытку анализа информации об ишемическом прекондиционировании в свете возможного применения для защиты головного мозга. Первые работы, обосновывающие существование ишемического прекондиционирования в головном мозге Большинство авторов считает, что феномен ишемического прекондиционирования впервые был открыт в миокарде [пионерская работа Murry и др., 1986; обзор Meldrum, 1987]. Это мнение можно оспаривать: Dahl и Balfour [1964] установили, что короткий эпизод глобальной аноксии (полного прекращения поступления кислорода) может значительно увеличить продолжительность жизни крыс при последующей длительной аноксии. В мозге прекондиционированных животных медленнее снижалась концентрация АТФ, что могло быть обусловлено стимуляцией анаэробного гликолиза. В 1986 г. Sсhurr и др. продемонстрировали способность мозга взрослых крыс адаптироваться к аноксии на модели гиппокампальных срезов. Толеран- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 тность была инициирована экспозицией гиппокампальных срезов к короткому (5 мин) эпизоду аноксии. Электрическая активность срезов, экспонированных к короткому эпизоду аноксии, восстановилась после продолжительной аноксии, в то время как в контрольных срезах (без предварительной экспозиции) такого восстановления не произошло. Пионерная работа об ишемическом прекондиционировании в миокарде собак была опубликована в том же году [Murry и др., 1986]. Вскоре после этого была описана способность краткосрочной гипертермии защищать мозг от последующей очаговой ишемии, но на тот момент феномен не был расценен как ишемическое прекондиционирование [Chopp и др., 1989]. Тем не менее почетный титул первооткрывателя церебрального ишемического прекондиционирования принадлежит Kitagawa [1990]. Его группа проводила эксперименты на песчанках (пустынные грызуны, популярные лабораторные и домашние животные). Ишемия мозга в этой экспериментальной модели вызывается окклюзией обеих сонных артерий в течение 5 мин, что всегда приводит к отсроченной гибели нейронов области CA1 гиппокампа (наиболее чувствительных к ишемии нейронов мозга). Если продолжительность окклюзии уменьшить до 2 мин, то это снижает содержание высокоэнергетичных фосфатов и нарушает синтез белка в мозге, но никогда не приводит к некрозу нейронов. Когда за 24 или 48 ч до 5-минутной ишемии вызывали ишемию продолжительностью 2 мин, то большинство нейронов области CA1 выживало. Когда за 48 ч до 5-минутной ишемии ишемию продолжительностью 2 мин проводили дважды (с интервалом 24 ч между эпизодами), то выживали практически все нейроны области CA1. Интересно, что продолжительность эпизодов ишемии и интервалов между ними приходилось устанавливать экспериментально: так, не оказывала защитного эффекта ни краткосрочная ишемия продолжительностью 1 мин, ни два эпизода ишемии по 2 мин, разделенные слишком коротким промежутком времени. Так как без предшествующей краткосрочной ишемии большинство нейронов области CA1 погибает, авторы сделали вывод, что краткосрочный сублетальный (для нейронов) эпизод ишемии может обеспечить ишемическую толерантность. Эта статья привлекла очень много внимания, поскольку обусловленная таким методом защита гиппокампальных нейронов CA1 была наиболее эффективным среди когда-либо предложенных способом нейропротекции. После этой классической работы многочисленные эксперименты подтвердили полученные результаты. В настоящее время известен ряд высокодоказательных и воспроизводимых экспериментальных моделей ишемической толерантности мозга [Kirino, 2002; Dirnagl, 2003]. Обретение толерантности является преходящим феноменом: для его развития требуется 24 ч, оно длится около 7 дней и в течение 14 дней сходит на нет [Kitagawa, 1991]. Существование ишемической толерантности в мозге 15 было доказано не только у песчанок, но также у крыс и мышей. Ишемическая толерантность развивалась у новорожденных животных после прекондиционирования in utero. Kitagawa продемонстрировал, что ишемическое прекондиционирование не ограничивается гиппокампом, но распостраняется также на кору больших полушарий, базальные ганглии и таламус [1991]. Ишемическая толерантность была продемонстрирована при культивировании нейронов in vitro, а также в препаратах срезов мозга [Sakaki и др., 1995; Bruer и др., 1997]. Ишемическое прекондиционирование в моделях очаговой ишемии головного мозга Первые эксперименты были выполнены на моделях глобальной ишемии мозга, в то время как в клинических условиях значительную роль играет очаговая (ишемический инсульт, операции по поводу аневризм головного мозга). Поэтому ишемическое прекондиционирование было изучено в экспериментальных моделях очаговой ишемии головного мозга [Glazier и др., 1994; Kitagawa и др., 1996]. Оказалось, что ишемическое прекондиционирование (кратковременное пережатие средней мозговой или общей сонной артерии с одной стороны) уменьшает степень повреждения мозга при последующем длительном эпизоде ишемии. Интересно, что краткосрочное пережатие общей сонной артерии защищает мозг при последующем длительном пережатии как сонной, так и средней мозговой артерии. И наоборот, краткосрочное пережатие средней мозговой артерии защищает мозг при последующем длительном пережатии как средней мозговой артерии, так и сонной артерии. В настоящее время имеется техническая возможность применения МРТ у мелких лабораторных животных, что используется для изучения ишемической толерантности при очаговой ишемии. С помощью МРТ удалось продемонстрировать эволюцию инфаркта и снижение его выраженности благодаря ишемическому прекондиционированию [Mullins и др., 2001]. Ишемическое прекондиционирование ослабляет не только повреждение нейронов, но и выраженность ишемического отека мозга благодаря защитному действию на сосудистую стенку [Masada и др., 2001]. Ишемическое прекондиционирование не оказывает влияния на мозговой кровоток Измерение мозгового кровотока показало, что ишемическая толерантность не сопровождается улучшением регионарного мозгового кровотока во время или после прекондиционирующего эпизода ишемии [Matsushima, Hakim и др., 1995; Chen и др., 1996; Barone и др., 1998]. Из этого следует, что состояние ишемической толерантности обусловлено изменениями самих нейронов на клеточном уровне. Временные аспекты ишемической толерантности Влияние повторяющихся эпизодов ишемии мозга определяется их продолжительностью, интервалом времени между ними, а также их количеством. У песчанок одно- 16 Международный конгресс «Сердце–мозг» кратное пережатие обеих общих сонных артерий сроком на 5 мин вызывает повреждение только четко очерченного региона в гиппокампе. Если 5-минутные эпизоды ишемии повторяются несколько раз, то это может привести к кумуляции повреждения мозга. Так, три эпизода пятиминутной ишемии (перемежающиеся реперфузией) вызывали более тяжелое повреждение головного мозга, чем один пятнадцатиминутный эпизод [Tomida и др., 1987; Vass и др., 1988]. Кумулятивное повреждение мозга было наиболее выраженным, когда промежуток между эпизодами ишемии составлял 1 ч. В модели двухсторонней окклюзии общих сонных артерий у песчанок однократная двухминутная ишемия не вызывала гистопатологических изменений в мозге, в то время как многократные эпизоды той же продолжительности приводили к тяжелому повреждению гиппокампа, таламуса и коры больших полушарий. Выраженность повреждения зависела от количества эпизодов ишемии и продолжительности интервалов между ними [Kato и др., 1989, 1991]. В модели повторяющейся односторонней окклюзии общей сонной артерии выживаемость песчанок зависела от продолжительности интервалов между эпизодами ишемии: если интервал составлял 1 ч, то через 3 недели выживало 15,4% животных, если 24 или 48 ч – 100%. Летальность была очень высока, пока интервал не превысил 3 ч [Hanyu и др., 1989]. Сходные данные о кумуляции повреждающего эффекта были получены Nakano в модели окклюзии четырех мозговых артерий у крыс [1989]. Данные этих экспериментов свидетельствуют о том, что предшествующий нелетальный для нейронов эпизод ишемии делает мозговую ткань более чувствительной (а не устойчивой) к последующему эпизоду тяжелой ишемии в том случае, если промежуток времени между эпизодами слишком короток [Ohno, Watanabe, 1996]. Немедленная индукция ишемической толерантности после прекондиционирования (спустя минуты и часы), как это возможно в миокарде, представляется маловероятной в мозге in vivo. Отсроченная и ранняя ишемическая толерантность Принято считать, что ранняя ишемическая толерантность не требует активации генома, влияющей на синтез белков, она опосредована изменением проницаемости ионных каналов, фосфорилированием и прочими посттрансляционными модификациями этих белков (т. е. влияет на уже синтезированные белки), возникает в течение минут и длится несколько часов. Напротив, отсроченная толерантность обусловлена синтезом белков de novo, для ее развития требуется период от одного до нескольких дней. Ишемическое прекондиционирование в мозге вызывает именно отсроченную толерантность, из чего следует вывод о необходимости синтеза новых белков для полного развития защитного эффекта. В мозге латентный период развития ишемической толерантности обычно превышает 24 ч. В пионерной работе, позволившей выявить временные характеристики ишемического прекондиционирования в мозге [Barone, 1998], было установлено следующее: у крыс проводили временную окклюзию средней мозговой артерии продолжительностью 10 мин, после чего выполняли постоянную окклюзию спустя 2, 6, 12 ч, а также 1, 2, 7, 14, и 21 день. Защитное действие проявлялось только в том случае, когда промежуток между временной и постоянной окклюзией находился в интервале от 1 до 7 дней. Позже этот временной профиль ишемической толерантности в мозге был подтвержден во многих исследованиях. Ранняя ишемическая толерантность характерна для миокарда. Она может быть инициирована через 1–60 мин ишемии, длится менее 3 ч и обеспечивает мощную защиту миокарда от ишемии и реперфузионного повреждения [Alkhulaifi и др., 1993; Lawson, Downey, 1993; Yellon и др., 1998]. Именно этот вид индукции ишемической толерантности применяется на практике в кардиологии – при операциях с искусственным кровообращением (наложением зажима на аорту), чрескожной коронарной ангиопластике или стентировании (с помощью раздувания баллона в коронарной артерии) [Yellon, Hausenloy, 2005]. Есть несколько работ, посвященных теме индукции ранней ишемической толерантности в мозге. В работе Sсhurr и др. [1986] была доказана способность мозга взрослых крыс адаптироваться к аноксии на модели гиппокампальных срезов. Толерантность была инициирована экспозицией гиппокампальных срезов к короткому (5 мин) эпизоду аноксии. Промежуток между кондиционирующим стимулом и длительной аноксией в этой и других работах на препаратах срезов мозга составляет 0,5–2,0 ч [Sсhurr и др., 1986; Pérez-Pinzón и др., 1996]. Следует отметить, что в подобных экспериментальных моделях срезов мозга можно оценить только краткосрочный эффект ранней толерантности и невозможно охарактеризовать жизнеспособность нейронов спустя отсроченный период времени после ишемии. В эксперименте с двухсторонней окклюзией общих сонных артерий у крыс было обнаружено, что короткий интервал (30 мин) между прекондиционирующей ишемией (2 мин) и тяжелой ишемией (10 мин) оказывает выраженное защитное действие [Pérez-Pinzón и др., 1997]. Вместе с тем необходимо отметить, что доказательства этого защитного действия можно было обнаружить только через 3 дня после ишемии, в то время как через 7 дней разница между экспериментальной и контрольной группой (без прекондиционирования) исчезала. Такая находка свидетельствует в пользу того, что даже если раннюю ишемическую толерантность и можно индуцировать в мозге, она носит эфемерный, преходящий характер и может только отсрочить гибель нейронов, но не предотвратить ее. В экспериментальной модели очаговой ишемии у мышей, индуцированной внутрисосудистым введением монофиламентной нейлоновой нити, было обнаружено, что временная окклюзия средней мозговой артерии значительно уменьшает объем инфаркта после постоянной Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 окклюзии; промежуток между временной и постоянной окклюзией был 30 мин [Stagliano и др., 1999]. В этом эксперименте объем инфаркта измеряли только через 24 ч, так что судьба нейронов спустя отсроченный промежуток времени (считающийся ныне необходимым для доказательства нейропротективного действия) неизвестна. Chan и др. [2005] изучали раннее ишемическое прекондиционирование при операциях клипирования аневризм мозга. Они оценивали влияние ишемического прекондиционирования, обусловленного временным пережатием артерии, на напряжение газов и рН в веществе мозга. Исследование проводилось у 12 больных с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. Все больные получали анестезию в соответствии со стандартным протоколом. После трепанации в вещество мозга в область зоны риска ишемии был установлен мультипараметрический датчик, измеряющий напряжение О2, СО2, рН. Больным, отобранным в группу прекондиционирования, проводили временное клипирование несущей аневризмы артерии сроком на 2 мин, после чего клипс снимали. Через 30 мин всем больным проводили повторное временное клипирование для выделения аневризмы. Сравнивали показатели PtО2, PtСО2, рН в веществе мозга. Исходные данные были одинаковы в обеих группах, но после второго клипирования снижение PtО2 и рН было значительно медленнее в группе, где проводилось прекондиционирование. По мнению авторов, эти результаты обосновывают индукцию ранней ишемической толерантности. В этой работе отсутствует оценка морфологических и неврологических исходов как таковая, не говоря уже об оценке спустя несколько дней. Вполне вероятно, что благоприятное действие прекондиционирования либо вообще отсутствует, либо носит преходящий характер. Триггеры (индукторы) ишемической толерантности в мозге [Kirino, 2002; Dirnagl и др., 2003; Gidday, 2006; Bigdeli и др., 2007] 17 Можно подытожить, что на настоящий момент для мозга не получено достаточно убедительных данных в пользу возможности индукции ранней ишемической толерантности. Это отчетливо отличает реакции мозга и сердца и значительно сужает возможность экстраполировать на мозг данные, полученные в ходе кардиологических исследований ишемической толерантности. Перекрестная ишемическая толерантность Поскольку обусловленное ишемией повреждение тканей является сложным каскадом, в составе которого инкорпорированы многочисленные патофизиологические события различной природы, триггером (индуктором) ишемической толерантности может быть не только ишемия, но и многие другие стимулы – гипертермия, гипоксия, воспаление, эпилепсия, механическая травма мозга и др. (таблица). Патогенез различных патологических состояний в ЦНС имеет схожие звенья, поэтому один триггер может индуцировать толерантность к повреждающей дозе другого (перекрестная толерантность). Из этого следует, что триггеры ишемической толерантности не обязательно специфичны для ишемии, потому что молекулярный ответ клеток на повреждение стереотипен. Те же триггеры, которые индуцируют ишемическую толерантность в мозге, могут вызывать ее и в других органах. Триггеры и механизмы ишемической толерантности в разных органах, например в мозге и миокарде, имеют сходные черты. Кроме того, индукция толерантности в одном органе может распространяться на другие (дистанционное ишемическое прекондиционирование). Прекондиционирующий ишемический стимул должен быть достаточно выраженным (чтобы индуцировать толе- Триггеры толерантности ишемической Сублетальная глобальная ишемия (экспериментальная модель с окклюзией обеих общих сонных артерий) Короткая преходящая очаговая ишемия перекрестной Гипертермия (тепловой шок) Аноксия (гипоксия) Распространяющаяся кортикальная депрессия (угнетение активности нейронов, обусловленное локальной стимуляцией мозговой ткани, приводящей к медленно распространяющейся волне деполяризации) Эпилепсия Угнетение окислительного фосфорилирования (3-нитропропионат) Свободнорадикальное окисление Липополисахариды Травма мозга Цитокины Каспазы (аспартат-специфичные цистеиновые протеазы, способствующие апоптозу клеток) Ингаляционные анестетики (галотан, изофлуран, ксенон) Диазоксид (препарат, повышающий ток по KATФ-каналам митохондрий) Гипербарическая оксигенация Нормобарическая гипероксия Гипотермия 18 Международный конгресс «Сердце–мозг» рантность), но не в такой степени, чтобы вызывать повреждение мозга. В ходе экспериментов эффективная и безопасная «доза» стимула может быть подобрана относительно легко. В клинических условиях ее определить сложнее. Кроме того, в некоторых клинических ситуациях вызвать временную ишемию невозможно или технически сложно и неудобно. Перекрестной толерантности в числе прочего уделяется столько внимания и из-за желания найти стимул, не менее эффективный, чем ишемия, но более безопасный и удобный в применении. Неотъемлемой чертой отсроченной ишемической толерантности в мозге является экспрессия новых генов и синтез белка de novo [Barone, 1988]. Группа Mary Stenzel-Poore опубликовала цикл работ, в которых исследовались ключевые закономерности генетических изменений, инициируемых прекондиционированием [Stenzel-Poore и др., 2003, 2004, 2007]. Они очень важны для понимания работы механизмов прекондиционирования. Основные выводы приведены ниже. Экспериментальная модель Ишемия мозга у экспериментальных животных была инициирована внутрисосудистым введением монофиламентной нейлоновой нити. Инсульт вызывали окклюзией средней мозговой артерии на 60 мин. В группе с прекондиционированием продолжительность непо-вреждающей окклюзии составила 15 мин. Исследовали несколько групп животных: только с 15-мин окклюзией (прекондиционирование), только с 60-мин окклюзией (ишемия), с сочетанием 15-мин и 60-мин окклюзии (прекондиционирование + ишемия). Промежуток между краткосрочной и длительной окклюзией составил 72 ч. Генетические исследования проводили через 3, 24 и 72 ч после начала последней окклюзии, используя для анализа тот участок коры, который в этой экспериментальной модели был защищен прекондиционированием. Из коры с помощью специальной процедуры изолировали РНК. РНК метили и гибридизировали с различными нуклеотидными последовательностями из специальной библиотеки чипов. С помощью различных методологических подходов определяли функцию экспрессированных генов. Результаты Ишемическое прекондиционирование защищает мозг от длительной повреждающей окклюзии средней мозговой артерии. В отсутствии прекондиционирования очаговая ишемия в этой модели вызывает выраженный инфаркт коры и стриатума. Ишемическое прекондиционирование уменьшает объем инфаркта на 72%, причем ограничивает его главным образом стриатумом. Ишемическое прекондиционирование изменяет экспрессию генов при повреждающей ишемии. Сравнивали экспрессию генов при повреждающей ишемии без прекондиционирования и в присутствии прекондиционирования. Оказалось, что через три часа после повреждающей ишемии экспрессия генов в этих двух группах совпадает только на 37%, а через 24 ч – еще меньше, на 17%. Иными словами, прекондиционирование приводит к тому, что реакция генома на повреждающую ишемию коренным образом меняется: подавляющая доля экспрессированных после прекондиционирования генов уникальна, т. е. не имеет ничего общего с генами, экспрессированными при тяжелой ишемии в отсутствии прекондиционирования. Ишемическое прекондиционирование перепрограммирует реакцию генома на ишемию. Количество экспрессированных генов при ишемии без прекондиционирования значительно возрастает. Говоря генетическим языком, возрастает экспрессия 86% регулируемых генов. Это происходит за счет генов, продукты которых координируют иммунную и стрессовую реакцию, метаболизм, клеточный транспорт и синаптическую передачу. При ишемии с прекондиционированием картина практически обратная. Количество экспрессированных генов значительно уменьшается: снижается экспрессия 77% регулируемых генов. Это происходит за счет генов, отвечающих за метаболизм, клеточный транспорт и синаптическую передачу. Ишемическое прекондиционирование вызывает клеточную адаптацию, аналогичную наблюдаемой при гипернации и различных состояниях, характеризующихся толерантностью к гипоксии. Прекондиционирование снижает энергетические потребности клетки и угнетает активность ионных каналов. Сходные изменения происходят у животных, пребывающих в состояниях зимней или летней спячки и анаэробиоза. При этих состояниях управляемое прекращение клеточных функций сохраняет клеточный гомеостаз [Storey, 1990; Hochachka и др., 1996]. Угнетение метаболизма приводит к снижению окисления глюкозы, обмена белков и прекращению функционирования ионных каналов. Механизмы ишемического прекондиционирования в головном мозге Подробная дискуссия о молекулярных механизмах ишемического прекондиционирования в головном мозге выходит за рамки настоящей статьи: эта тема требует отдельной работы. Кроме того, общие принципы важнее деталей молекулярных механизмов, пусть даже и чрезвычайно важных. Феномен ишемического прекондиционирования обусловлен существованием эндогенной системы защиты мозга от повреждения. Механизмы действия ишемического прекондиционирования практически те же, что и эндогенной нейропротекции – снижение энергетических потребностей клетки, угнетение активности ионных каналов, угнетение действия возбудительных аминокислот, противовоспалительное действие, блокада апоптоза (рисунок). Таким образом, искусственная индукция толерантности имитирует и инициирует врожденные и филогенетически консервативные механизмы защиты мозга от ишемии. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 19 Очаговая ишемия мозга влечет за собой сложную последовательность различных механизмов повреждения нейронов. В ответ на большинство повреждающих стимулов в мозге индуцируются защитные механизмы. В зоне инфаркта мозга деструкция превалирует над эндогенной защитой. Напротив, в зоне пенумбры мозговая ткань может быть сохранена при восстановлении перфузии (коллатеральный кровоток, спонтанный или лечебный тромболизис, ангиогенез) или благодаря воздействию эндогенных механизмов защиты. По оси Х отображено динамическое развертывание различных патофизиологических каскадов во времени. Ось Y помогает оценить вклад каждого повреждающего (верхняя часть графика) и защитного (нижняя часть графика) элемента в конечный результат [Dirnagl и др., 2003]. ЦОГ-2 – циклооксигеназа 2; ИЛ – интерлейкин; ЭПО – эритропоэтин; ММП – матриксные металлопротеиназы. Объем инфаркта и выраженность неврологического дефекта после ишемии мозга определяется динамическим взаимодействием этих защитных механизмов с повреждающими механизмами ишемии. Эффекты эндогенной нейропротекции не столь очевидны, как смерть клетки, и изучение ее поэтому затруднено. Триггеры (индукторы) ишемической толерантности воспринимаются сенсорами, которые через пути трансдукции запускают действие эффекторных механизмов (схема). Доказательства существования ишемического прекондиционирования мозга у человека Транзиторные ишемические атаки Транзиторные ишемические атаки (ТИА) представляют собой преходящий неврологический дефицит, длящийся не более 24 ч и сопровождающийся полным восстановлением неврологических функций. Отсюда вытекает гипотеза, что ТИА могут обеспечивать ишемическую толерантность в мозге. Несколько групп изучали эту гипотезу. Weih и др. [1999] проводили исследование у 148 больных с инсультом (37 с ТИА в анамнезе и 111 без). Медиана интервала между ТИА и инсультом была 21 день (от 6 ч до 2 лет). Они обнаружили, что при ТИА в той же сосудистой области тяжесть инсульта (оцениваемая по Канадской неврологической шкале) была меньше. Частота благоприятных неврологических исходов, оцениваемая по шкале Рэнкина и шкале исходов Глазго, в среднем через 14 мес. после инсульта тоже была лучше при ТИА в анамнезе. Moncayo и др. [2000] проводили исследование у 2490 больных, у которых впервые развился ишемический инсульт в районе передних отделов Вилизиева круга. У 293 из них (12%) перед инсультом были ипсилатеральные ТИА, которые по продолжительности разделили на три группы (менее 10 мин, 10–20 мин и более 20 мин). Сравнивали тяжесть неврологической картины при поступлении и функциональные неврологические исходы. Клиническая картина при поступлении у больных без ТИА в анамнезе была тяжелее, степень угнетения сознания выше. Неврологические исходы у больных с ТИА в анамнезе были лучше. Для индукции благоприятного исхода продолжительность ТИА должна была составлять не менее 10 мин. Из этих двух работ следует, что при ТИА в анамнезе перед инсультом выраженность симптомов при поступлении была меньше, а неврологические исходы лучше. Оставалось неясным, чем обусловлено это защитное действие ТИА. Например, ТИА могли привести к улучшению кровоснабжения или просто быть индикаторами более развитого коллатерального кровообращения. В этом случае при последующем инсульте повреждению подвергся бы меньший объем мозговой ткани, и гипотеза о том, что ТИА вызывают ишемическую толерантность в мозге, была бы несостоятельной. Необходима была более доказательная работа, которую представили Wegener и др. [2004]. Работа была проведена у 65 больных с первым ишемическим инсультом, обусловленным окклюзией одной из крупных мозговых артерий. У 16 из них в анамнезе были ТИА. Всем больным проводилось два МРТ-исследования: одно в течение 12 ч после появления неврологических симптомов, другое – контрольное, через 3–7 суток. Было обнаружено, что в обеих группах при МРТ-исследовании объем и тяжесть перфузионных расстройств, а также значения мозгового кровотока и внут- 20 Международный конгресс «Сердце–мозг» Схема механизмов ишемического прекондиционирования в мозге [Kirino, 2002; Dirnagl и др., 2003] Триггеры* Гипоксия Ишемия Воспаление Эпилепсия Ранняя ишемическая толерантность (развивается в течение минут и часов; веских доказательств существования в головном мозе in vivo нет) Отсроченная ишемическая толерантность (развивается в течение часов и дней; характерна для головного мозга) Сенсоры Аденозин A1R * более подробный перечень см. в разделе Перекрестная толерантность Трансдукторы КАТФ-каналы, NO, протеинкиназа С α/β Эффекторы КАТФ-каналы Сенсоры Трансдукторы Аденозин; A1; свободные радикалы; индуцируемый гипоксией фактор; NMDA-рецептор; транспортер возбуждающих медиаторов1-2; гемосодержащий сенсор Ген немедленного раннего ответа/белок теплового шока; КАТФ- каналы; регулируемая внеклеточными сигналами киназа/семья серино-треониновых киназ; протеинкиназа B; фосфатидилинозитол-3-киназа; с-Jun-N-терминальная киназа; ядерный фактор kB, эритропоэтин; фактор некроза опухолей; конвертаза фактора некроза опухолей; церамид; NO; NO-синтаза; фосфорилирование белков по тирозину; протеинкиназа; p21ras/ регули- Эффекторы Белок теплового шока, BCL-белки; ингибиторы свободнорадикального окисления; мозговой нейротрофический фактор, сосудисто-эндотелиальный фактор роста; угнетение активности NO-синтазы, увеличение количества ГАМКАрецепторов; усиление высвобождения ГАМК; антагонисты рецепторов ИЛ-1, уменьшение количества субъединицы 2 глутаматного рецептора руемая внеклеточными сигналами киназа; элемент цАМФ-ответа; активируемая митогеном протеинкиназа ричерепного объема крови не различались. Иными словами, характер нарушения мозгового кровообращения был одинаков в обеих группах. Но результаты этого нарушения были различны: диффузионный дефицит (при МРТ в первые 12 часов от начала инсульта) и объем инфаркта (при МРТ через 3–7 суток) были меньше в группе с ТИА в анамнезе. Неврологический статус при поступлении в больницу у больных с ТИА в анамнезе был лучше. Неврологические исходы при выписке тоже были лучше у больных с ТИА в анамнезе. Авторы делают вывод, что эти результаты обосновывают существование ишемической толерентности в мозге человека. Отсутствие симптомов гипоксии мозга у жителей высокогорья [Hochachka, 1994] Для оценки адаптации человеческого мозга к гипоксии проводили ПЭТ мозга с меченой радиоизотопом глюкозой у индейцев племени Кечуа, живущих в Андах на высоте 3700–4900 м. Было обнаружено, что по сравнению с обычными людьми, живущими на уровне моря, потребление меченой глюкозы в 26 регионах мозга горцев было значительно снижено. Снижение метаболизма было наиболее выражено в структурах, опосредующих высшие мозговые функции (лобная кора), и наименее – в примитивных структурах (мозжечок). Эти отличия обусловлены тем, что индейцы Кечуа всю жизнь проводят в условиях гипобарической гипоксии, являющейся стимулом для эндогенной адаптации. Превентивное клипирование внутричерепных аневризм Chan и др. [2005] показали, что временное клипирование (2 мин) за 30 мин до повторного клипирования мозговой артерии значительно замедляет снижение PtО2 и рН в ткани мозга, что, по мнению авторов, обосновывает индукцию ранней ишемической толерантности. Неизвестно, в какой степени такого рода ранние метаболические различия могут повлиять на значимый исход. Такая метаболическая оценка не вполне убедительна, а оценка морфологических и неврологических исходов отсутствует как таковая, не говоря уже об оценке спустя несколько дней. Вполне вероятно, что благоприятное действие прекондиционирования либо вообще отсутствует, либо носит преходящий характер. Перспективы и проблемы Хотя число работ, посвященных ишемической толерантности мозга, с 1991 г. и до сих пор уже превышает 500, Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 эта область пока остается относительно неизученной. Прежде чем пытаться транслировать в клинических условиях успешные экспериментальные протоколы ишемической толерантности, необходимо убедиться в их адекватности. В прошлом большинство многоцентровых исследований препаратов для лечения инсульта не показало эффективности, хотя они проводились в соответствии со строгими критериями; проблема была в различных системных ошибках экспериментальных работ, на которых базировались эти клинические испытания. Отсроченная оценка эффекта ишемического прекондиционирования Необходимо тщательно документировать отсроченные эффекты ишемического прекондиционирования. Следует точно знать, обеспечивает ли прекондиционирование реальную защиту мозга или просто отдаляет гибель нейронов на некоторое время. Доказано, что прекондиционирование обеспечивает защиту мозга у новорожденных и взрослых животных при оценке через 2–4 недели после тяжелой ишемии мозга. С другой стороны, Corbett and Crooks [1997] показано, что со временем защитный эффект прекондиционирования угасает: через 30 дней после ишемии сохраняло жизнеспособность значительно меньше нейронов, чем через 10 дней. Конечно, неврологический исход может зависеть от характеристик экспериментальной модели: адекватности прекондиционирующего стимула, тяжести последующей ишемии, интервала между этими двумя событиями. В любом случае эффективность ишемической толерантности необходимо оценивать спустя несколько (2–4) недель после повреждения. Раннее и отсроченное прекондиционирование Наиболее убедительные доказательства получены относительно отсроченной толерантности мозга. Ранняя толерантность продемонстрирована в основном in vitro. Немногочисленные работы in vivo доказывают защитное действие ранней толерантности только спустя относительно непродолжительное время, отдаленные результаты неизвестны. Напротив, в отношении миокарда имеются веские и убедительные доказательства индукции ранней толерантности. Разработанные для кардиологии клинические протоколы основаны именно на индукции ранней ишемической толерантности миокарда. Из этого следует, что кардиологические протоколы прекондиционирования принципиально нельзя экстраполировать на головной мозг, как бы это ни было привлекательно, – по крайней мере, до тех пор пока не будут получены веские доказательства существования ранней ишемической толерантности в мозге. Разработка протоколов для защиты головного мозга должна базироваться на феномене отсроченного прекондиционирования. Мощность прекондиционирующего стимула Многие стратегии ишемической толерантности основаны на применении достаточно опасного стимула, кото- 21 рый титруют, так чтобы его амплитуда чуть не достигала бы повреждающего уровня. Вместе с тем четкой границы между прекондиционированием и повреждением может не существовать. Особенно труден подбор интенсивности стимула у человека. Это соображение спровоцировало интерес к изучению перекрестной толерантности и развитию новых направлений – ишемического посткондиционирования и дистанционного прекондиционирования. Повторные прекондиционирующие стимулы В большинстве экспериментов использовался однократный прекондиционирующий стимул, примененный за некоторое время до эпизода ишемии или гипоксии. В природе существуют примеры длительной адаптации к ишемии или гипоксии: животные, впадающие в зимнюю или летнюю спячку; млекопитающие, способные долгое время обходиться без кислорода в ходе глубоководных погружений; наконец, люди, длительное время пребывающие в высокогорье. Эти примеры позволяют предположить, что повторные многократные стимулы могут значительно усилить и пролонгировать эффекты ишемического прекондиционирования. Влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и лекарственных препаратов Возраст, пол, сопутствующие заболевания и лекарственные препараты могут влиять на механизмы прекондиционирования [Cleveland и др., 1997; Ferdinandy и др., 1998; von Arnim и др., 2002]. Для миокарда получены доказательства, что по мере старения, а также при сопутствующем сахарном диабете эффективность прекондиционирования снижается. Ингибиторы КАТФ-каналов (глибенкламид) и блокаторы аденозиновых рецепторов (кофеин, аминофиллин) могут блокировать ишемическое прекондиционирование. In vitro не удалось продемонстрировать защиты миокарда у больных, которые принимали гипогликемические препараты – производные сульфанилмочевины. Новые направления Выше обсуждались проблемы с применением прямого ишемического прекондиционирующего стимула. Кроме того, в клинических условиях не всегда получается применить этот стимул превентивно. Эти два соображения дали начало двум новым подходам, отличающимся от классического ишемического прекондиционирования, – дистанционному прекондиционированию и ишемическому посткондиционированию. Дистанционное прекондиционирование Под дистанционным прекондиционированием понимают короткий сублетальный для клеток эпизод ишемии одного органа, защищающий другие органы от последующего длительного и тяжелого эпизода ишемии. Так, ишемия почек, кишки, печени, конечностей может индуцировать толерантность в самом органе, а также и в другом – например, в сердце. Экспериментально доказано существова- 22 Международный конгресс «Сердце–мозг» ние дистанционного ишемического прекондиционирования в моделях очаговой и глобальной ишемии мозга. В работе Vlasov [2005] в модели с окклюзией четырех сосудов у крыс выявлено только отсроченное, но не раннее дистанционное прекондиционирование. В работе Dave [2006] дистанционный стимул состоял в наложении турникета на задние конечности экспериментальных животных на 15–30 мин. Помимо контрольной, еще в одной группе проводили ишемическое прекондиционирование (2 мин окклюзия обеих сонных артерий). Через 48 ч была инициирована асфиксическая остановка сердца. В области СА1 гиппокампа количество нормальных нейронов при дистанционном и ишемическом прекондиционировании было на 50–70% выше, чем в отсутствии прекондиционирования. В этой экспериментальной модели эффективность более длительного дистанционного прекондиционирования (инициированного наложением турникета на 30 мин) была такой же, как прямого прекондиционирования. Относительно недавно вышли в свет две пионерские работы, в которых доказана эффективность дистанционного преконцидиционирования миокарда (стимул – ишемия конечностей) в клинике при операции аортокоронарного шунтирования у взрослых и коррекции врожденных пороков сердца у детей. Использовалась модель ранней ишемической толерантности (промежуток между стимулом и ишемией около 1 ч), вероятность существования которой в мозге невелика. Ишемическое посткондиционирование Под ишемическим посткондиционированием понимаются перерывы в ходе реперфузии после эпизода тяжелой ишемии, которые защищают мозг от повреждения и уменьшают размер инфаркта. Zhao с соавт. использовали модель постоянной окклюзии средней мозговой артерии в сочетании с временной окклюзией обеих общих сонных артерий [2006]. Через 30 с реперфузии по сонным артериям их опять пережали на 10 с. Таких циклов «реперфузия (30 с) – окклюзия (10 с)» было еще два. Объем инфаркта измеряли через 48 ч. Посткондиционирование дозозависимо снижало объем инфаркта мозга, угнетало апоптоз и свободнорадикальное окисление. Количество работ, посвященных ишемическому прекондиционированию, растет почти в геометрической прогрессии. Возможно, этот интерес обусловлен «натуральностью» методики: прекондиционирование не привносит ничего искусственного, а только активизирует эндогенные защитные механизмы. Лишь глубокое понимание механизмов ишемического прекондиционирования позволит правильно определить его клинический потенциал и сформулировать протокол применения. Возможные области применения ишемического прекондиционирования мозга могут включать не только лечение инсульта, но и сосудистую нейрохирургию, в том числе эндоваскулярные вмешательства. Существование перекрестной толерантности (механическая травма защищает мозг от ишемии) дает теоретическую возможность предположить, что этот метод можно использовать в хирургии опухолей мозга и лечении черепно-мозговой травмы. Важным показанием к применению этой методики может быть защита мозга при кардиохиругических операциях с искусственным кровообращением. Новые концепции дистанционного прекондиционирования и ишемического посткондиционирования облегчают применение кондиционирующего стимула и расширяют временные рамки использования методики. Эти концепции еще очень молоды, и для определения их возможной роли в клинике требуется накопить много фактического экспериментального материала. Представляется, что имеющийся сейчас массив данных пока недостаточно велик, чтобы сформулировать практические рекомендации по ишемическому прекондиционированию мозга. Вместе с тем дальнейшее совершенствование методов защиты мозга вряд ли возможно без учета концепции ишемического прекондиционирования. Цейтлин Александр Маркович – кандидат медицинских наук, врач-анестезиолог-реаниматолог НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН (Москва). Лубнин Андрей Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением анестезиологии и реаниматологии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН (Москва). Зельман Владимир Лазаревич – доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии Медицинской школы Университета Южной Калифорнии, академик РАМН (Лос-Анджелес, США). Элиава Шалва Шалвович – доктор медицинских наук, профессор НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН (Москва). В.Г. Постнов, А.М. Караськов, В.Н. Ломиворотов, В.Л. Зельман* НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАТТЕРНЫ В КАРДИОХИРУРГИИ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru * Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, США УДК 616.1-07-02 ВАК 14.01.20 © В.Г. Постнов, А.М. Караськов, В.Н. Ломиворотов, В.Л. Зельман, 2010 Головной мозг пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях искусственного кровообращения (ИК), являет собой одну из главных мишеней для суммы негативных побочных факторов операционного и раннего послеоперационного периодов. Кроме наиболее важного и по общепринятому мнению агрессивного фактора глобальной ишемии, целый ряд других факторов способствует повреждению ЦНС на разных уровнях – от молекулярно-биохимического и нейротрансмиттерного до непосредственно разрушающего структуры и клетки мозга. К таковым можно отнести фокальную ишемию вследствие микроэмболизации, а также ряд так называемых факторов риска повреждения ЦНС – возраст старше 70 лет, выраженный системный атеросклероз, сахарный диабет, вмешательства, связанные со вскрытием полостей сердца и манипуляциями на аорте, продолжительность ИК свыше 120 мин, нестабильность гемодинамики в периоперационном периоде. Но в конечном итоге все перечисленные отрицательные для дальнейшего функционирования мозга пациентов факторы сводятся к запуску механизмов глобальной церебральной ишемии, где может реализоваться любой патогенетический вариант: через ишемические повреждения пограничных артериальных зон («зоны водораздела»), через потерю ауторегуляции мозгового перфузионного давления, через остановку кровообращения. Клинические наблюдения за пациентами, перенесшими эпизоды острой глобальной ишемии мозга, достаточно быстро натолкнули нас на мысль, что развивающаяся картина неврологических и поведенческих нарушений оказывается имеющей как общие черты, так и отчетливые индивиду- альные различия. Это обстоятельство побудило к поиску наиболее адекватных методов изучения морфо-функциональных коррелятов постишемических церебральных дисфункций. Этим целям, помимо традиционного неврологического метода, оказался полностью соответствующим нейропсихологический метод А.Р. Лурия. Сочетанное использование в дальнейшем обоих методов при накоплении материалов исследований позволило сформулировать и описать ряд паттернов, отражающих на нейропсихологическом и неврологическом уровнях варианты церебральных дисфункций у больных, оперированных на открытом сердце. В результате сложилась картина, позволяющая дать характеристику церебральных нарушений с позиций выявления ведущего фактора, определяющего тот или иной паттерн отклонений высших психических функций у пациента. С другой стороны, морфофункциональные неврологические корреляции («симптом – синдром – очаг или очаги») позволяют дополнительно характеризовать церебральные нарушения с позиций структурно-функционального подхода. Такое сочетание помогало более всеобъемлюще оценить и глубже понять, какие отделы и структурно-функциональные блоки в мозге оперированных пациентов и каким образом реагируют на действие факторов кардиохирургической агрессии. Для построения дальнейших рассуждений при изложении материала мы сочли целесообразным привести уточненные словарные значения используемых нами терминов: фактор – лат. factor – делающий, производящий (движущая сила, причина какого-либо процесса, явле- 24 Международный конгресс «Сердце–мозг» изведено протезирование одного или двух клапанов сердца. Все больные оперировались в условиях экстракорпорального кровообращения, минимальная продолжительность которого составила 114 мин, максимальная – 408 мин. Обследования проводились через 7–14 суток после выполненного оперативного вмешательства. ния; существенное обстоятельство в каком-либо явлении); паттерн – англ. pattern – рисунок, узор, образец, пример, модель, структура, форма, строение. Одним из ключевых понятий в нейропсихологии является фактор, обусловливающий работу определенных мозговых зон. При поражении тех или иных зон как локального, так и диффузного характера происходит нарушение фактора, вызванное дефицитом в работе этих зон. Нарушение фактора обусловливает возникновение закономерных, типичных сочетаний симптомов, складывающихся в нейропсихологический синдром. Результаты, полученные на материале исследований, позволили выделить следующие паттерны, отражающие преобладающую клинико-нейропсихологическую и неврологическую совокупность проявлений с морфофункциональной экстраполяцией. По мнению Н.К. Корсаковой и Л.И. Московичюте [2003], главной целью нейропсихологического диагностического обследования является установление закономерного сочетания нейропсихологических симптомов на основе определения синдромообразующего нарушенного фактора. Задачи клинического нейропсихологического обследования больного можно объединить в два связанных между собой класса: 1) дифференциальная топическая диагностика; 2) описание структуры нарушений и психических функций на основе синдромообразующей составляющей в виде указания на нарушения фактора (факторов), лежащего в основе их дефицитарности и функциональных перестроек. В первом пункте – дифференциальная топическая диагностика – нейропсихологическое обследование наиболее тесно переплетается с неврологическим, что и было использовано нами при формировании цели данной работы: показать характерные нейропсихологические и неврологические нарушения, объединенные в форме паттернов, присущие пациентам, перенесшим кардиохирургическое вмешательство. Нейропсихологическим методом А.Р. Лурия [1969, 1973] с привлечением отдельных патопсихологических методик, трактуемых в нейропсихологической логике и традиционным неврологическим методом, нами были обследованы 55 больных (средний возраст 53,2±10,7 года), из них 29 пациентов с ИБС, которым выполнено аорто- и/ или маммарокоронарное шунтирование, а также 26 больных с приобретенными пороками сердца, которым про- Рис. 1. Частота встречаемости неспецифических нарушений высших психических функций в группе больных ИБС (n = 29) после операции АКШ/МКШ. Показано кол-во больных с нейродинамическими нарушениями: в эфферентных моторных пробах (1) и в мнестической (2), вербальной (3) и дискурсивной ментальной (4) деятельности. Нейродинамический паттерн, при котором ведущим фактором является нарушение динамической составляющей протекания психических процессов в различных модальностях. Этот паттерн мы условно обозначим как общемозговой, то есть не имеющий жесткой привязанности к какому-либо топическому очагу, однако распространяющийся на все психические модальности, развернутые в своей реализации в реальном времени (сукцессивно). Нейродинамический паттерн позволяет дать в этой логике важнейшую характеристику состояния и количественную оценку нарушений какого-либо высшего психического процесса (функции). Здесь будет уместным привести одну из трактовок роли нейродинамической составляющей. А.Р. Лурия писал: «Основной фактор, лежащий в основе различных нарушений, не обязательно сводится к первичному дефекту «собственной функции» пострадавшего мозгового участка и не ведет обязательно к полному выпадению этой функции. В ряде случаев наблюдается не выпадение, а ослабление «собственной функции» пораженного участка мозга, проявляющееся в частных локальных нарушениях нейродинамики данной функции». И, ссылаясь на классические труды А.Г. Иванова-Смоленского [1949], продолжал: «Наконец, в целом ряде случаев общей патологии мозга (разрядка наша) этот фактор не имеет вообще топического характера; он может сводиться к хорошо изученным в павловской школе общим патологическим изменениям нейродинамики». Результаты, характеризующие данный паттерн, мы приводим из протоколов наших исследований и публикаций. Как можно видеть на рис. 1, частота встречаемости 4 20 3 20 2 9 28 1 0 5 10 15 20 Кол-во больных с нарушениями нейродинамики Кол-во больных с нарушениями нейродинамики 25 30 Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Рис. 2. Примеры грубых проекционных и координатных ошибок: а – при самостоятельном рисовании кубика, в сочетании с системной персеверацией из предшествующего задания (фрагмент рисунка Рея-Остеррица) у больной Пад. (операция АКШ/МКШ, длительность ИК 128 мин); б – в пробе копирования с перешифровкой у больного Мак. (операция АКШ/МКШ, длительность ИК 147 мин). а а 25 б б Рис. 3. Пример распада симультанности (целостности) оптического восприятия и воспроизведения (пациент Мил., операция АКШ/МКШ по поводу ИБС, ПИКС, длительность ИК 164 мин): а – образец; б – рисунок пациента. нейродинамических нарушений ВПФ в группе больных ИБС наиболее рельефно просматривается в их функциях и психических модальностях, которые реализуются последовательно в реальном времени (сукцессивно). Самые частые нарушения – в эфферентных моторных пробах, в вербальной (речевой) деятельности и в дискурсивной (решение задач) ментальной деятельности. Аналогичные данные получены при обследовании пациентов, перенесших клапанное протезирование по поводу ППС. Нейродинамический паттерн характеризуется симптоматикой, которую с полным основанием можно рассматривать и как нейропсихологическую, и как собственно неврологическую. К ней, в частности, можно отнести следующие симптомы: трудности «входа» в задание или понимания простых инструкций, предлагаемых для выполнения пациенту (своего рода аналог рефрактерного периода в физиологии); замедление темпа выполнения заданий (двигательных, ментальных, мнестических и т. д.); колебания темпа выполнения заданий и/или инструкций; остановки (шперрунги в психиатрии) в процессе выполнения задания в ментальной модальности (симптом «остановки мысли»); инертность и лишние элементы как частая форма расстройств или различные персеверации (простые или системные) в различных психических модальностях, в первую очередь в речи, движениях, действиях; истощаемость в пределах одного или нескольких заданий в процессе его (их) выполнения; феномен «могу – не могу» в пределах одного или нескольких заданий в одной или нескольких модальностях. Симультанный (пространственный) паттерн, в основе которого лежит фактор пространственного и квазипространственного анализа и синтеза в режиме реального времени. Данный паттерн мы относим в морфофункциональной детерминированности к преимущественно правополушарным, хотя не снимаем определенной роли левополушарных влияний на его функционирование (фронтальных, париетальных). Установлено, что реализация механизмов работы симультанного паттерна носит билатеральный характер и обеспечивается преимущественно зонами TPO (temporalis-parietalis-occipitalis, d. et s.) – височно-теменно-затылочные области. При этом каждая из зон – правая и левая – обеспечивают свою составляющую в функционировании и формировании симультанности и ее нарушений. Особый интерес для неврологии и нейрореаниматологии данные области мозга представляют ввиду того, что они одновременно являются «зонами водораздела» или зонами смежного кровоснабжения, получающими кровь из систем средних и задних мозговых артерий, делая их особенно уязвимыми к нарушениям церебральной и системной гемодинамики. Дефекты симультанности наиболее ярко проявлялись у обследованных пациентов в зрительно- 26 Международный конгресс «Сердце–мозг» конструктивной деятельности, семантической составляющей речи, ее наглядно-пространственных отношений типа «над – под», «справа – слева». Эти нарушения представлены на рис. 2–4. Дефицит в понимании обращенной к больной речи в данном случае конкретно проявился в непонимании реальных пространственных отношений, указывая на нарушения функции субдоминантного полушария. Как можно видеть на рис. 2, у пациента с ИБС, перенесшего АКШ/МКШ в условиях ИК (длительность 128 мин, t 34 °C на основном этапе операции), выявляются типичные координатные и проекционные ошибки при выполнении заданий в зрительно-конструктивной деятельности. В левом поле рисунка имеет место инертная персеверация из предыдущего задания – копирования рисунка домика по образцу, указывающая на вовлеченность в патологический ишемический процесс премоторных отделов левой лобной доли и ее связей. Сукцессивный паттерн, при котором ведущим становится фактор нарушения последовательности протекания психических процессов во времени, преимущественно определяется работой левополушарных фронтальных и темпоральных структур, однако и правополушарные структуры вносят свою составляющую в реализацию его механизмов. Наиболее наглядно проявления этого паттерна можно видеть на примере синдрома нарушения динамической (кинетической) составляющей движений и действий при поражении заднелобных отделов мозга. Центральным нарушением при поражении заднелобной области выступает кинетическая (эфферентная) апраксия. Проба «кулак-ребро-ладонь», когда больному предлагается запомнить короткую программу последовательно сменяющихся движений и воспроизводить ее несколько раз правой, а затем левой кистью. Дезавтоматизация, упрощение и/или укорочение при выполнении программы рассматриваются как признаки сукцессивных нарушений. Также нарушение кинетического фактора в организации движений можно обнаружить в так называемых пробах на воспроизведение ритмических структур по инструкции или по слуховому образцу (рис. 5). На рис. 3 представлены результаты исследования оптикомнестической деятельности с использованием классического теста Рея-Остеррица у пациента Мил., 52 лет, с ИБС, перенесшего АКШ/МКШ в условиях ИК (длительность 164 мин). С нашей точки зрения, данная иллюстрация демонстративна в плане распада симультанности оптического восприятия и воспроизведения. Нарушения наглядно-пространственных отношений в речи можно увидеть (рис. 4) в пробе больной Ок. (60 лет, ИБС, операция АКШ/МКШ, длительность ИК 164 мин при t 34 °C на основном этапе операции), когда на фоне гипоксической энцефалопатии средней тяжести с синдромами семантической дисфазии больной было предложено нарисовать круг слева от треугольника, Б под А, треугольник слева от квадрата. Рис. 4. Пример типичных ошибок в зрительнопространственной деятельности у больной группы ИБС с элементами семантической дисфазии (больная Ок., операция АКШ/МКШ, длительность ИК 164 мин). Рис. 5. Нарушение сукцессивного компонента при воспроизведении ритмов по слуховому образцу в группе ИБС (больная Кис., операция АКШ/МКШ, длительность ИК 141 мин). Как следует из протокола, больная К. (59 лет, операция АКШ/МКШ в условиях ИК длительностью 141 мин при t 34 °C на основном этапе операции) обнаруживает при выполнении теста на воспроизведение ритмов Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Таблица 1 Типичные ошибки в тесте на подбор противоположностей Стимульное слово Внешний Враг Красивый Сходство Легко Отталкивать Ошибочный ответ Наружный Любимый Неприятный Несходство Нелегко Множитель по слуховому образцу (в протоколе числитель – образец, знаменатель – выполнение задания) нарушение сукцессивного компонента при увеличении стимульного объема. Здесь возможной причиной может выступать сужение объема слухо-неречевой памяти. Регуляторный (программирующий) паттерн. В основу этого паттерна заложен фактор дефицитарности произвольной регуляции и избирательности высших психических процессов при относительной сохранности непроизвольного уровня активности. Более обобщенно можно сказать, что это паттерн, в основе которого функция принятия решения, что делает его исключительно важным в личностном и социальном аспектах. Данный паттерн морфофункционально аффилирован преимущественно с работой билатеральных фронтальных отделов и их связей с ростральными субкортикальными структурами (передние отделы хвостатых ядер, таламические ядра). В последнем случае можно наблюдать, как было описано еще А.Р. Лурия [1977], нарушения аффективной сферы и первичные нарушения активности. Важнейший, в определенном смысле универсальный признак поражения фронтальных отделов (особенно полюсов) – это утрата больным когнитивной и/или рефлексивной критичности. В первом варианте это утрата понимания ошибок при выполнении различных заданий, недоступность самокоррекции (первичной коррекции). Во втором варианте – непонимание пациентом тяжести своего состояния, общего осмысления ситуации, в которой он (она) находится и т. д. В развернутой форме синдром, наиболее полно иллюстрирующий обсуждаемый паттерн, – это синдром нарушения регуляции, программирования и контроля деятельности при поражении префронтальных отделов. Одним из методических подходов, позволяющих наглядно продемонстрировать характер и проявления снижения когнитивной критичности, является использование ряда патопсихологических методик, направленных на изучение мышления и трактуемых в нейропсихологической логике. Результаты обследования ряда пациентов (n = 29), перенесших ИК длительностью свыше 120 мин, можно увидеть на двух сводных таблицах (табл. 1 и 2). Тест «Противоположности» – вариант ассоциативного эксперимента, предназначенный для выявления произвольности, устойчивости и дифференцированности (формирование и удержание программы, контроль над ее реализацией) вербальных ассоциаций больных. В табл. 27 Правильный ответ Внутренний Друг Уродливый, безобразный Различие Тяжело Притягивать 2 можно увидеть типичные ошибочные ответы пациентов, подтверждающие наличие элементов обсуждаемого синдрома, иллюстрирующего регуляторный паттерн. Тест «Простые аналогии» требует от пациента понимания логических связей и отношений между понятиями, а также умения устойчиво сохранять заданный способ рассуждений при решении длинного ряда разнообразных задач. Как видно из таблицы 2, ошибочно формируемые пары слов указывают на снижение способности к логическому мышлению и некритичность при выполнении когнитивного задания. В одном случае пример грубой некритичности с аффектом гнева – пациент спорит и резко негативен – «ну, ведь яд тоже лекарство!». Особенно ярко когнитивная некритичность проявляется в нечувствительности к юмору и непонимании переносного смысла (пословицы, афоризмы). Характерный пример позволит проиллюстрировать сказанное. Пациентка Д., 39 лет, оперирована по поводу осложненной формы ИБС в условиях ИК продолжительностью 413 мин при t 34 °C на основном этапе операции. Проводилось АКШ, аневризмэктомия и вентрикулопластика левого желудочка. Через 14 суток в процессе полного нейропсихологического обследования при изучении состояния мышления больной предполагается прослушать тестовый короткий юмористический рассказ и пересказать его, а также ответить на контрольные вопросы, позволяющие оценить степень и характер понимания смысла. Тестовый рассказ (по А.Р. Лурия): Молодой человек пришел на почту, чтобы отправить письмо. Он подал письмо девушке, принимающей корреспонденцию. Она положила письмо на весы и сказала: «Ваше письмо слишком тяжелое, Вам придется наклеить еще одну марку». – «Зачем? – удивился молодой человек, – Ведь тогда оно будет еще тяжелее». И рассмеялся. Пересказ услышанного: – Молодой человек пришел на почту отправить письмо… (пауза ≈60 с). Письмо это он отдал кассиру. Она положила письмо на весы. И сказала, что оно слишком тяжелое, и «Вам придется наклеить еще одну марку». Молодой человек удивился и сказал: «Зачем? Ведь оно будет еще тяжелее, ха-ха-ха!». – Почему этот рассказ смешной? – (Пауза ≈45 с). «Потому что молодой человек тупой, не понял, для чего кассир заставила его купить еще одну марку». 28 Таблица 2 Примеры ошибочных ответов при выполнении задания «Простые аналогии» Международный конгресс «Сердце–мозг» Тестовая пара Ошибочно формируемая пара Луг – трава Лес – листья Дом – кирпич Слово – воробей Хулиганство – наказание Подвиг – пример Рабочий – город Крестьянин – земля Яд – заболевание Лекарство – противоядие Или лекарство – «ну, ведь яд тоже лекарство». Спорит, не критичен. – Кто же был прав? – Конечно, кассир – чем письмо тяжелее, тем оно дороже. Таким образом, на примере можно увидеть неспособность к установлению скрытой, в этом случае юмористической смысловой связи, нечувствительность к пониманию подтекста. А также возникновение пауз в процессе мыслительной деятельности при выполнении заданий (элементы нейродинамического паттерна; заднелобный «акцент» в целостной картине нарушений; возможно, церебеллярные дисфункции и их влияние). На этом фоне сукцессивная составляющая (паттерн) ментальной деятельности у этой же пациентки, развернутая в реальном времени и требующая сохранных аналитических и дискурсивных способностей, оказывается заметно нарушенной. В первую очередь это коснулось решения арифметических задач (дискурсивное мышление). Нарушений простых счетных операций (акалькулии) у пациентки не наблюдалось, но они проявились при предложении задачи с инвертированным ходом решения в два действия, когда требуется составление в уме короткой программы и удержание ее в реальном времени в процессе решения (больная – учительница начальной школы). Предлагалась следующая задача: Сыну пять лет. Через 15 лет отец будет в три раза старше сына. – Сколько лет отцу сейчас? – Сыну 20 лет..., в три раза старше... (пауза 20 секунд). Значит, 60 лет. – Как стоит вопрос? – Сколько лет отцу сейчас. ... 60 лет …, будет 20 лет. – Считайте вслух (речевая опора). – Пять плюс пятнадцать равно двадцать. В три раза старше – значит, шестьдесят лет. А, сейчас разделила на три. А, можно отнять шестьдесят. – Сколько от чего отнять? – Двадцать или пятнадцать. Верный ответ Лес – деревья Слово – буква Подвиг – награждение Крестьянин – село Лекарство – выздоровление торного паттерна, подтверждая морфофункциональную вовлеченность в патологический постишемический процесс фронтальных отделов мозга. Неврологические паттерны. В отличие от нейропсихологических паттернов, где в основе лежит тот или иной фактор, в основу неврологического паттерна заложен детерминированный морфофункционально симптом и/или симптомокомплекс, образующий синдром(ы), обозначаемый(е) традиционно как симптом(ы) раздражения, недостаточности и/или выпадения. В связи с этим мы сочли обоснованным объединить неврологические паттерны, выявляемые у кардиохирургических больных, в группы по вертикальному морфофункциональному принципу, с дополнительным (при имеющихся основаниях) включением в анализ принципа морфофункциональной латеральности. Соответственно, были выделены три неврологических паттерна. Первый – преимущественно кортикальных дисфункций, для него присущи симптомы и синдромы выпадения, недостаточности или раздражения корковых структур мозга. В числе таких нарушений мы наблюдали: а) выпадения и недостаточности функции:симптомы и синдромы – монопарезы, дисфазии и афазии и параличи, как изолированные, так и смешанные формы, конструктивные дис- и апраксии, варианты оптических, тактильных и невербальных дисгнозий; б) симптомы раздражения – значительно реже, клинически это два случая преходящих парциальных судорог типа Джексона и три случая простых оптических галлюцинаций раннего (1–3 сутки) послеоперационного периода (отнесены нами к имеющим преимущественно, но не исключительно отражающим корковые дисфункции). Гадает, не может принять решение, выработать последовательность действий, но помнит условие задачи при просьбе повторить. Налицо нарушение сукцессивного (последовательность) и регуляторного (удержание программы и выработка контроля) паттернов. Второй паттерн – субкортикальных дисфункций, в симптомо- и синдромообразующей основе которых преобладают нарушения функционирования подкорковых структур мозга. Мы наблюдали у 22 из 55 обследованных больных (40%) в различных комбинациях и разной степени выраженности следующие нарушения: повышение мышечного тонуса по пластическому типу, склонность к застыванию позы, остановки движений и действий, брадикинезия, брадифазия, феномен противодержания, симптомы орального автоматизма. Таким образом, изложенное в определенной мере показывает характер нарушений в составе регуля- Наконец, третий паттерн – стволовых и мозжечковых дисфункций, при котором на первый план выступают симп- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 томы и признаки поражения разных отделов ствола и/или мозжечка и их связей. Отдельные и комбинированные проявления таких нарушений в первые 48 часов после операции мы наблюдали у всех обследованных пациентов, а на 7–14-е сутки у половины больных. Причем, в первую очередь это характерные жалобы: утомляемость, ослабление умственной работоспособности и внимания, ослабление памяти на текущие бытовые дела и намерения, на имена и лица, инсомнии, неустойчивость походки. Здесь же и группа симптомов: ослабление содружественных зрачковых реакций, вестибулопатии, тремор головы (титубация), интенционное дрожание, дисметрия в координаторных пробах, дисдиадохокинез, нарушения статики, ослабление или усиление шейно-тонического рефлекса. Эти симптомы и признаки, как правило, носили рассеянный и транзиторный характер, не обнаруживались при отдельных катамнестических обследованиях спустя три-шесть месяцев после операции. направленному изучению общих и частных патологических механизмов и их избирательной коррекции. Таким образом, приведенное структурное деление послеоперационных церебральных дисфункций на паттерны позволяет концентрировать внимание на преобладающих дефектах, способствуя более целе- Зельман Владимир Лазаревич – доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии Медицинской школы Университета Южной Калифорнии, академик РАМН (Лос-Анджелес, США). 29 Постнов Вадим Георгиевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, главный невролог, руководитель группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Караськов Александр Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, директор ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Ломиворотов Владимир Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Т.Е. Виноградова ИНСУЛЬТ В КАРДИОХИРУРГИИ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.26 © Т.Е. Виноградова, 2010 Инсульт – наиболее актуальная проблема современной медицины. В России заболеваемость инсультом составляет 250–450 случаев на 100 000 населения по данным регистров инсульта. Смертность от инсульта в России в отдельных популяциях достигает 250 случаев на 100 000 жителей, а 28-дневная летальность составляет в среднем 40%. После инсульта в течение года умирают примерно 50% больных, т.е. каждый второй. Сучетом высоких показателей заболеваемости и смертности от инсульта этой проблеме уделяется значительное внимание: созданы центры по лечению инсульта, программы первичной и вторичной профилактики инсульта, разработаны основанные на взаимосвязи церебральной и кардиальной патологии стратегии междисциплинарных подходов, в результате которых сформировалась новая научно-практическая дисциплина – кардионеврология. В кардиохирургии в последние десятилетия также отмечается значительный рост неврологических и кардиохирургических взаимодействий, базирующихся на углублении понимания патогенеза естественного течения послеоперационного периода и формировании новых подходов к дооперационной профилактике кардиохирургических осложнений неврологического профиля. Безусловно, стратегии неврологии в кардиохирургии связаны с современными диагностическими технологиями. Цель исследования – определить частоту и типы инсультов у больных кардиохирургического профиля и оценить некоторые терапевтические стратегии. Обследованы 3 682 больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство в возрасте от 48 до 83 лет. У 1,2% (n = 46) больных ближайший послеоперационный период осложнился развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), и эти случаи были верифицированы и включены в данный анализ. Средний возраст больных с ОНМК равен 59±3 года. Большинство составили мужчины, и один случай инсульта был зарегистрирован у женщины. В этот анализ включены только случаи инсульта у мужчин (n = 46). Все больные были разделены на группы с разными подтипами инсульта: 1 – ишемическим инсультом (ИИ), 2 – геморрагическим инсультом (ГИ), включая субдуральную гематому (СГ) и сочетанный инсульт – ишемический с геморрагическим компонентом, 3 – кардиоэмболическим инсультом (КЭИ), 4 – гемодинамическим инсультом (ГДИ). В этих группах анализировалась частота основных видов кардиохирургических вмешательств: 1 – больные, перенесшие операцию каротидной эндартерэктомии; 2 – больные, перенесшие операцию на коронарных артериях; 3 – больные, перенесшие операцию на аорте; 4 – больные, перенесшие гибридные кардиохирургические вмешательства; 5 – больные после трансплантации сердца, включая группу с имплантированной системой Incor. Проанализированы частота основных факторов риска инсульта и эффективность проводимой терапии. Эффективность оценивалась по общепризнанной в неврологии шкале неврологического дефицита и инвалидизации Ранкина. Статистическую обработку данных проводили с применением программ статистического пакета SPSS 6.0. Использовали параметрические (T-test) и непараметрические критерии (критерий МаннаУитни). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Оценку значимости основных факторов риска (ФР) инсульта проводили по результатам логистического регрессионного анализа. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 В результате проведенного исследования группы пациентов с инсультом было выявлено, что ишемические инсульты составили 87% (n = 40), что несколько выше, чем в среднем в открытой популяции. Но это вполне объяснимо, так как в основном пациенты госпитализируются по поводу клинически значимого атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы. Большинство в общей группе инсультов составляют ишемические инсульты (ИИ) или инфаркты мозга. По данным Фрамингемского исследования (the Framingham Study), в структуре ишемического инсульта 60,9% составляют инсульты, возникшие вследствие атеротромбоза крупных артерий, лакунарные инсульты и инфаркты с неустановленной причиной. По данным Российской национальной ассоциации по борьбе с инсультом, в открытой популяции ишемические инсульты составляют 70–80%. Концепция гетерогенности ишемического инсульта, разработанная благодаря многолетним проспективным клинико-эпидемиологическим исследованиям инсульта по Фрамингамской модели, была в дальнейшем развита при выполнении рандомизированных клинических исследований по дифференцированному лечению острого инсульта: (TOAST – Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment). Эта концепция подтверждена исследованиями российской неврологической школы. В соответствии с этой концепцией ишемические инсульты подразделяются на пять подтипов, два из которых патогенетически связаны с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий: атеротромботический инсульт (30–40%) и гемодинамический инсульт (5–10%). Следовательно, около 40% ИИ обусловлено гемодинамически значимым стенозирующим атеросклерозом экстракраниальных артерий. По данным нашего исследования, в структуре ишемических инсультов среди больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство, преобладают статистически достоверно больные с кардиоэмболическим и гемодинамическим подтипом ИИ. На долю кардиогенной эмболии (фибрилляция предсердий, пороки сердца, инфекционный эндокардит, клапанная и коронарная хирургия, операции на аорте и ее ветвях, имплантация механического сердца, аритмологические операции, а также – парадоксальная эмболия) приходится 20–30% всех ИИ. Из всей группы кардиоэмболического инсульта подгруппа с парадоксальной эмболией наименее исследована. Предполагают, что этот подтип кардиоэмболического инсульта может возникнуть на фоне определенных патологических изменений сердца: незаращенное овальное отверстие, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки и т. д. В настоящее время выделяют два типа инсультов: ишемический и геморрагический. Геморрагические формы нарушения мозгового кровообращения составляют в общей 31 структуре всех инсультов 20–30%. К геморрагическому типу инсульта относят: нетравматическое внутримозговое кровоизлияние (НВМК), или геморрагический инсульт, или кровоизлияние в мозг, или субарахноидальное кровоизлияние (САК). На долю НВМК приходится примерно 10–25%. По данным НИИ неврологии РАМН, основными причинами НВМК выступают артериальная гипертония (50%), церебральная амилоидная ангиопатия (10–12%), прием антикоагулянтов (10%), опухоли (8%), другие причины (аневризмы, васкулиты, реперфузия, алкоголизм и др.) – около 20%. Субарахноидальные кровоизлия вызываются разрывом мешотчатых аневризм (80–85%), неаневризматическими перимезенцефалическими кровоизлияниями (10%). Другие причины (диссекции артерий, микотическое поражение артерий, артериовенозные мальформации, инфекции, травмы и т. д. составляют 5–10%. По результатам нашего исследования было выявлено, что геморрагические формы инсульта были у 13% (n = 6) пациентов, перенесших инсульт в ближайшем послеоперационном периоде. В структуре этих инсультов преобладали субдуральные плащевидные кровоизлияния, не требующие нейрохирургического вмешательства, – 6,5% (n = 3), у одного пациента с системой Incor было сочетанное нарушение мозгового кровообращения – ишемическое с геморрагическим компонентом на фоне васкулита после перенесенного бактериального эндокардита, у двух пациентов после операции коронарного шунтирования (4,5%) на фоне гипертонической болезни. В отдельную группу также необходимо выделить спинальные инсульты после операции на аорте. Частота таких инсультов, по нашим данным, менее одного процента. Основные принципы диагностики и терапии у них такие же, как и при других инсультах головного мозга. Диагностика и терапия инсульта в кардиохирургии основана на стандартах, разработанных Европейской и Американскими организациями по борьбе с инсультом [2008]. В наших исследованиях мы пользуемся стандартами и методическими руководствами, разработанными в России и учитывающими рекомендации зарубежных центров. Следует отметить, что в последние годы сформировался более дифференцированный подход к терапии и диагностике острых нарушений мозгового кровообращения. Это связано как с разным патогенетическим механизмом инсульта, так и с учетом возможных осложнений, проведенных вмешательств. В обязательный перечень диагностических мероприятий включены: мультиспиральная компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, дуплексное или триплексное исследование экстра- и интракраниальных сосудов, запись электрокардиограммы для исключения нарушений ритма сердца, мониторирование артериального давления, ультразвуковое исследование сердца, рентгенография легких для исключения возможной тромбоэмболии, фиброгастроскопия желудка. 32 Международный конгресс «Сердце–мозг» В отдельной группе больных возможно проведение перфузионных методик МСКТ, или МРТ, или томосцинтиграфии головного мозга для оценки исходного состояния перфузии головного мозга, что важно для решения о проведении тромболизиса или для оценки возможности лечения препаратами, эффективными только в период так называемого терапевтического окна, а также для оценки эффективности проводимой терапии. Эти методики находятся в стадии исследования, и до сих пор не существует четких рекомендаций или стандартов по их применению в терапевтической стратегии. Антитромботическая терапия в первичной профилактике инсульта. Прием антиагрегантов в качестве средств первичной профилактики инсульта изучался в многоцентровых исследованиях. Выводы были неутешительными, поскольку для женщин с ФР инсульта эффект приема аспирина был очень низким, для мужчин – отсутствовал, но был эффективен для первичной профилактики инфаркта миокарда. По результатам метаанализа многоцентровых исследований антиагрегантной терапии, для первичной профилактики инсульта другие препараты кроме аспирина не рекомендуются. Для диагностики каротидных стенозов и определения дальнейшей тактики ведения пациентов необходим диагностический комплекс методик: дуплексное или триплексное ультразвуковое исследование (УЗИ), после выявления гемодинамически значимых поражений артерий показано проведение контрастной магнитно-резонансной или мультиспиральной компьютерной ангиографии брахиоцефальных артерий с оценкой экстра- и интракраниальных отделов кровоснабжения головного мозга. Назначение аспирина может быть успешно для первичной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией, моложе 65 лет, не имеющих сосудистых ФР. В возрастной группе пациентов от 65 до 74 лет с неклапанной мерцательной аритмией и при отсутствии сосудистых факторов риска, а также пациентов моложе 75 лет с неклапанной мерцательной аритмией и такими ФР, как сахарный диабет, высокое АД, дисфункция левого желудочка, при отсутствии противопоказаний применима антикоагулянтная терапия. Целевой уровень МНО 2,0–3,0. Пациентам с мерцательной аритмией и механическими протезами клапанов сердца рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия для достижения целевого уровня МНО в зависимости от вида протеза, но не ниже 2,0–3,0 и не выше 4,0. Назначение антиагрегантной терапии для первичной профилактики инсульта показано также пациентам с каротидными стенозами более 50%. В результате анализа рандомизированого исследования приема аспирина и клопидогреля (CHARISMA) у пациентов с ФР комбинация аспирина и клопидогреля была менее эффективна, чем изолированное назначение аспирина с целью первичной профилактики инсульта. После кардиохирургических вмешательств у больных в 6–14% случаев возможно развитие острого нарушения мозгового кровообращения как с общемозговой, так и с очаговой симптоматикой, по данным литературы. Диагностический комплекс обследования пациента заключается в проведении нейровизуализационных, лабораторных, ультразвуковых исследований, что позволяет уточнить этиологию, размер поражения и принять правильное решение по ведению пациента с ОНМК. Первичная профилактика инсульта в кардиохирургии заключается в устранении ведущих факторов риска инсульта. Прежде всего, это лечение артериальной гипертонии путем изменения образа жизни и назначения фармакотерапии с учетом индивидуальных особенностей организма. Гипотензивная эффективность препаратов групп ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину доказана многоцентровыми исследованиями. Целевой уровень АД – менее 140/90 мм рт. ст. Второй важный фактор риска инсульта – сахарный диабет. Основные правила ведения пациентов с сахарным диабетом (СД) заключаются в следующем: регулярном контроле уровня глюкозы крови, изменении образа жизни, назначении индивидуально соответствующей фармакотерапии. Лечение артериальной гипертонии (АГ) у пациентов с диабетом должно быть более агрессивным, чем у пациентов без сахарного диабета. Кроме того, требуется регулярный контроль липидного спектра и при необходимости коррекция дислипидемий посредством изменения образа жизни и методом фармакотерапии статинами. Рекомендуется полный отказ от курения, снижение потребления алкоголя, регулярная физическая активность, ограничение потребления поваренной соли и насыщенных жиров, снижение повышенной массы тела. Хирургическая профилактика инсульта при патологии брахиоцефальных артерий. Атеросклеротические стенозы БЦА являются важнейшей причиной инсульта и ТИА. В настоящее время этот раздел ангиохирургии довольно успешно развивается. По результатам клинических исследований было установлено, что более чем у 50% больных, перенесших ИИ, основной причиной нарушения мозгового кровообращения были различные поражения экстракраниальных артерий (атеросклероз, аортоартериит, патологическая извитость артерий, аневризмы). По результатам нашего исследования, среди 589 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на каротидных артериях, включая все виды сердечно-сосудистых реконструктивных операций, в том числе и так называемые гибридные технологии, у 12 (n = 2%) пациентов развился инсульт. Методом логистического регрессионного анализа нами была проведена оценка вклада факторов риска в развитие инсульта у больных с каротидным атеросклерозом в группе оперированных. Статистически достоверно доказано, что наиболее значимыми ФР инсульта являются высокое АД Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 (выше 160/100 мм рт. ст.) и наличие в контрлатеральной внутренней сонной артерии протяженной окклюзии. Выполнение превентивных реконструктивных операций у больных с поражением БЦА для предупреждения инсульта показано пациентам с высокой степенью стеноза или с высоким риском развития инсульта (ТИА). В настоящее время мы располагаем результатами пяти международных рандомизированных исследований по хирургии брахиоцефальных артерий у асимптомных пациентов: VACT (the Veteran Affairs Cooperative Trial), ACAS (the Asymptomatic Carotid Artery Stenоsis), CASANOVA (the Carotid Artery Stenosis with Asymptomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin), MACE (the Mayo Clinic Asymptomatic Carotid Endarterectomy) и ACSRS (the Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke study). По рекомендациям ESO, каротидная ангиопластика с установкой стента или без нее не рекомендована пациентам с асимптомным каротидным стенозом. Вторичная профилактика инсульта основана на коррекции модифицируемых факторов риска, указанных в разделе по первичной профилактике. Ведущим ФР во вторичной профилактике инсульта остается артериальная гипертония. Доказательная база для рекомендации групп гипотензивных препаратов основана на метаанализе рандомизированных исследований: PATS (индапамид), PROGRESS (периндоприл), HOPE (рамиприл). Выводы свидетельствуют о том, что снижение АД должно быть строго индивидуальным, с учетом гемодинамически значимых каротидных стенозов, снижать АД необходимо в пропорции 10/5 мм рт. ст. 33 рургических больных при наличии постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмии, а также в течение трех и более месяцев после КЭИ, возникшего на фоне ИМ или клапанного порока сердца. Терапию антикоагулянтами при обширном тяжелом ИИ начинают только через несколько недель, а при ТИА или малом ИИ – немедленно. Не вполне ясен вопрос с применением антикоагулянтов при обширном ИИ у больных в результате острого тромбоза стента или острой окклюзии внутренней сонной артерии после каротидной эндартерэктомии, тем более после проведения механической реканализации артерии. Хирургическая вторичная профилактика инсульта при патологии брахиоцефальных артерий. Хирургическое удаление стенозов ВСА показано всем пациентам при стенозе 60% и более и при условии, что риск периоперационных осложнений в данном медицинском учреждении не превышает 3%. Существует мнение, что оперировать субокклюзии ВСА не рационально из-за высокого риска периоперационного инсульта, инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. Мы проанализировали частоту инсультов в группах с двусторонними гемодинамически значимыми стенозами и в группе с двусторонними стенозами и с субокклюзией с одной стороны. Статистически достоверных различий в частоте инсультов в ближайшем периоперационном периоде в этих группах мы не получили (p>0,05). Антитромботическая терапия для вторичной профилактики инсульта абсолютно показана всем пациентам, перенесшим инсульт. В остром и подостром периодах инсульта противопоказана комбинация аспирина и клопидогреля из-за риска повторного инсульта и геморрагических осложнений, за исключением определенных показаний: нестабильной стенокардии, не-Q-образующего ИМ, недавнего стентирования и т. д. Продолжительность терапии до 9 мес. Из небольшого ряда антитромботических препаратов некоторое преимущество имеет клопидогрель в сравнении с аспирином (CAPRIE). Все диагностические и тактические подходы, описанные выше, применимы как в неврологии, так в и кардиохирургии. Но существуют некоторые патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения, связанные с кардиохирургией и обусловленные особенностями кровообращения в условиях искусственного кровообращения (ИК). Первые кардиохирургические вмешательства сопровождались высокой частотой поражения нервной системы (до 39%). С развитием и усовершенствованием метода кардиохирургического вмешательства в условиях ИК были изучены и оценены основные патофизиологические изменения. Концепция нарушений в центральной нервной системе связана прежде всего с неспецифической патологической универсальной реакцией организма, проявляющейся в гипоксии клеток мозга, со всеми вытекающими отсюда последствиями в виде повреждения нейронов, глии и гематоэнцефалического барьера. Таким образом, основным этиологическим фактором повреждения центральной нервной системы считают тромбоэмболию. Тромбы бывают красными (эритроцитарными), белыми (тромбоцитарными), а также материальными (частица клапана и т. д.). Красные тромбы более крупные, чаще вызывают ОНМК и требуют антикоагулянтной терапии, белые тромбы – антиагрегантной. Визуально дифференцировать тромбы сложно. Антикоагулянтная терапия назначается для вторичной профилактики инсульта у кардиологических и кардиохи- Вторым механизмом развития инсульта при кардиохирургических вмешательствах считают механизм гипо- Для вторичной профилактики инсульта доказано преимущество статинотерапии двумя группами препаратов: аторвастатином и симвастатином, по данным двух рандомизированных исследований: SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) и Исследование защиты сердца (Heart Protection Study). Не рекомендуется отменять статины в острый период инсульта из-за риска смерти и инвалидизации. Но ряд исследоватеделей рекомендует отменять статины в ближайшем послеоперационном периоде, так как холестерин необходим для восстановления нарушенных структур сосудистой стенки. 34 Международный конгресс «Сердце–мозг» перфузии. При ИК происходит также нарушение капиллярного кровотока, капиллярный стаз, что приводит к развитию тромбоэмболов. Кроме того, пусковым механизмом стресс-реакции с последующим развитием каскада изменений и повреждения головного мозга может служить боль при выполнении операции. В профилактике указанных патогенетических механизмов развития повреждения головного мозга при выполнении кардиохирургических операций необходимо предупреждать появление неврологических осложнений на всех уровнях и всеми специалистами, участвующими в хирургическом лечении больного. рин и его фракции относятся к непрямым ингибиторам тромбина, которым нужен кофактор. У больных ИИ не было выявлено положительного эффекта при применении этих антикоагулянтов, поэтому они не рекомендованы международными стандартами для лечения острого ишемического инсульта. В настоящее время активно применяют прямые ингибиторы тромбина гирудин и аргатробан. Эти же препараты проходят исследования в лечении геморрагического инсульта. Пока не существует статистически достоверных многоцентровых рандомизированных исследований, подтверждающих эффективность ноотропной и противоотечной терапии. В нашем исследовании развитие так называемой постгипоксической энцефалопатии или гипоксической энцефалопатии, выраженной в разной степени, было у 18% (n = 112) пациентов после коронарного шунтирования с ИК. Нами проведено исследование современного ноотропного препарата цераксон в лечении больных ишемическим инсультом и при гипоксической энцефалопатии. Обследовано 28 больных с ишемическим инсультом. По шкале Ранкина все больные имели неврологический дефицит 3 балла. Лечение цераксоном (нейромедиатор и ноотроп) провели в дозе 1000 мг на 200 мл физиологического раствора 2 раза в день в течение 10 дней. Неврологический статус по шкале Ранкина улучшился до 2 баллов у 18 пациентов (64%), без динамики три (10,7%) пациента, практически отсутствует неврологический дефицит у одного (3,6%) пациента, ухудшение на фоне значительной полиорганной недостаточности отмечено у одного (3,6%) пациента. Рекомендовано как можно более раннее начало реабилитационных мероприятий в условиях специализированного отделения. Современная стратегия лечения инсульта основана на общих рекомендациях по ведению больного, терапевтических мероприятиях, направленных на стабилизацию и поддержание основных жизненных функций организма, и на дифференцированных видах лечения разных типов инсульта. К сожалению, в отношении базовой терапии инсульта не проводилось многоцентровых рандомизированных исследований, и те методы терапии, которые применяются в настоящее время, представляют собой клинический многолетний опыт ведения больных с инсультом. Дифференцированная терапия ишемического инсульта. Основана на методе тромболитической терапии при введении тканевого активатора плазминогена – rtPA (0,9 мг/ кг веса, максимально – 90 мг), с введением болюсно 10% и последующей инфузии оставшейся дозы в течение 60 мин. Рекомендовано в течение 3 ч от начала инсульта. Артериальное давление не должно превышать 185/110 мм рт. ст. Судорожные припадки вследствие острой ишемии головного мозга не являются противопоказанием для введения препарата с тромболитическим эффектом. По рекомендациям ESO [2008], нежелательно вводить в остром периоде инсульта гепарин нефракционированный и низкомолекулярный, а также гепариноиды. Гепа- Остается много нерешенных вопросов, связанных, в частности, с лечением отека мозга и ранней реабилитацией, антикоагулянтной и ноотропной терапией, а также с вопросами профилактики постгипоксических дисциркуляторных энцефалопатий после кардиохирургических вмешательств при искусственном кровообращении. Виноградова Татьяна Евгеньевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Т.В. Мухоедова, З.М. Унароков, А.А. Малов ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ МОЗГА ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.20 © Т.В. Мухоедова, З.М. Унароков, А.А. Малов, 2010 Мозг и почки: взаимодействие в норме и при повреждении органов В нормальных и патологических условиях имеются постоянные взаимосвязи между головным мозгом и почками. Оба органа играют главную роль в поддержании гомеостаза, регулируя водно-солевой, главным образом водно-натриевый, баланс и обеспечивая физиологическую осмолярность и объем вне- и внутриклеточного сектора. Эта регуляция становится особенно важной в острых ситуациях, сопровождающихся отклонениями в статусе гидратации и диснатриемией. Любое острое повреждение почек c почечной недостаточностью (Acute Renal Failure, ARF) может вызвать церебральные дисфункции и, наоборот, ARF и острое повреждение мозга (Acute Brain Injury, ABI) могут развиваться одновременно, индуцированные одним и тем же пусковым фактором, хотя в медицине критических состояний эти факторы обычно множественны. Основные причины, приводящие к ARF на фоне ABI или их одновременному развитию: нейротравма с травматическим шоком, операционная травма при обширных хирургических вмешательствах, субарахноидальное кровоизлияние (ARF как следствие неконтролируемой артериальной гипертензии), сепсис, абсцессы мозга, менингит и другие тяжелые инфекции, системные васкулиты, включая антифосфолипидный синдром и тромботические тромбопенические ангиопатии (ТТА, HUS), тромбоэмболии (в том числе при эндокардите) или атероэмболии, ятрогенные факторы как нефротоксичные препараты, гиповолемия, фульминантная печеночная недостаточность, обладающая прямым нейро- и нефротоксическим действием. Нередко причиной «внезапной» ARF у больных с ABI является латентный рабдомиолиз с миоглобинурией вследствие длительной обездвиженности или обширных пролежней. При ARF и критических состояниях изменения водно-осмолярного равновесия разнообразны и нестабильны. Универсальным является увеличение внеклеточного сектора, с отеком интерстициального пространства и тенденцией к внутриклеточному отеку. Это обусловлено капиллярной утечкой и сохраняется еще 3 недели после выхода больного из критического состояния. Даже при моноорганной ARF церебральный кровоток часто редуцирован, с альтерациями в гематоэнцефалическом барьере и набуханием астроцитов. Отчасти эти изменения компенсаторны, но по мере истощения церебральной ауторегуляции увеличивается интракраниальное давление с высоким риском церебрального отека. При критических состояниях эти нарушения углубляются нестабильной гемодинамикой и сепсисом. Примечательно, что больные с ARF более чувствительны к энцефалопатии, чем без ARF или с хронической почечной недостаточностью. У них клинические манифестации энцефалопатии регистрируются уже на ранних этапах уремии. Причина заключается как в нарушениях водноосмолярного баланса, так и в аккумуляции уремических токсинов – но не мочевины, токсичность которой до сих пор не доказана, а средне- и высокомолекулярных субстратов, прежде всего производных гуанидина, индуцирующих синтез свободных аминокислот и нейротрансмиттеров. В отличие от больных с хронической почечной недо- 36 Международный конгресс «Сердце–мозг» статочностью, пациенты с ARF не имеют времени адаптироваться даже к небольшой уремии. Наконец, накапливаются данные, что как системный «медиаторный взрыв» при гиперкатаболических состояниях, так и локальная гиперпродукция цитокинов в почках или печени индуцируют воспалительный каскад в мозге. Так, А. Jacob и его сотрудники в эксперименте с животными с септическим шоком и энцефалопатией нашли повышенное содержание TNF-α в цереброспинальной жидкости [2009]. Аналогичные данные, но уже в клинических условиях, приводят G. Wright и его коллеги, установившие при печеночной недостаточности корреляцию между содержанием в артериальной крови TNFα, IL-6, IL-1 и уровнем интракраниального давления [2007]. Авторы считают это косвенным свидетельством гиперпродукции цитокинов клетками мозга. Особенности современной острой почечной недостаточности в общей популяции и в кардиохирургии Эволюция современной ARF привела к преобладанию тяжелых, прогностически неблагоприятных форм, ассоциированных с послеоперационным периодом, сепсисом и полиорганными дисфункциями. Поскольку сегодня недоступность диализной терапии является анахронизмом, факторы риска летальных исходов ассоциированной ARF не связаны с самой уремией. Ключевым предиктором летальных исходов обшепризнаны другие органные дисфункции. Раннее сочетание ARF с ABI является одним из самых неблагоприятных, с летальностью свыше 60%. Эта проблема чрезвычайно актуальна в кардиохирургии. Выраженные нарушения гемодинамики, искусственное кровообращение (ИК), индуцирующее системное воспаление и постперфузионные органные дисфункции, травматичность оперативных вмешательств и пр. обусловливают не повышенную частоту «ассоциированной» ARF, но повышенный уровень ее летальных исходов. В патогенезе послеоперационной ARF важное значение придается ишемически-реперфузионному повреждению; последние данные не исключают существенно большее участие гемолиза, чем это предполагалось ранее. Дополнительными патогенетическими факторами ARF могут быть атеро- и тромбоэмболии почечных сосудов, ятрогенные (лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, нефротоксичными антибиотиками, АПФ-ингибиторами, контраст-индуцированная нефропатия). По литературным данным, частота ARF после сердечно-сосудистых операций колеблется от 5 до 20%, а летальность от 45 до 83%, в зависимости от диагностических критериев ARF и характера хирургического вмешательства. При ARF как компоненте полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных практически во всех публикациях сообщается о летальности свыше 60%. Именно эта категория больных представляет одну из самых сложных для интенсивной терапии в целом, в том числе для тактики заместительной почечной терапии. Экстракорпоральная детоксикация в нейрореаниматологии В последние годы наблюдается активное внедрение экстракорпоральной детоксикации (ЭКД) у больных нейрореанимационного профиля. В этой области ЭКД преследует две цели: прежде всего безопасное лечение ARF у больных с отеком мозга или его высоким риском и смягчение отека мозга как такового. Из вышеприведенных данных ясны возможные точки приложения ЭКД в этой сфере: 1) выведение токсических метаболитов и коррекция водно-осмолярных нарушений – единственным методом ЭКД является заместительная почечная терапия; 2) воздействие на сосудистый компонент ABI при васкулитах, реологических нарушениях в церебральной циркуляции – обоснован плазмообмен или селективный реоаферез. В последние десятилетия изучены все модальности заместительной почечной терапии в лечении ARF у этой категории больных. Перитонеальный диализ малоэффективен в разрешении и полиорганных дисфункций, и церебральной комы. Кроме того, перитонеальные растворы с высокой концентрацией глюкозы могут ухудшать церебральную перфузию и увеличивать интракраниальное давление. В отсутствие других методов можно применять перитонеальный диализ у этих пациентов, но в его прескрипции предусмотреть по возможности минимальные концентрации глюкозы и небольшие колебания в объеме инфлюента. Изолированная ультрафильтрация, направленная только на удаление жидкости, полностью несостоятельна как метод детоксикации и, кроме того, может привести к опасному снижению волемии и церебральной перфузии. Попытки ее применения для снижения внутричерепного давления или лечения отека мозга были безуспешны. Интермиттирующий гемодиализ. Давно установлено, что так называемый «традиционный» гемодиализ с высоким потоком диализата может приводить к увеличению интракраниального давления и церебральной воды. Это аналогично «дизэквилибриум-синдрому», описанному еще в 1970-х гг. у больных с острой и хронической уремией на первых сеансах гемодиализа, вследствие быстрого снижения осмолярности плазмы и увеличения осмотического градиента между кровью и клетками мозга. Вначале предполагалось, что дизэквилибриум обязан слишком интенсивному снижению высокого уровня плазменной мочевины. В дальнейшем установлено, что хотя элиминация мочевины из церебрального кровотока идет медленнее, чем из плазмы, но элиминация из серого вещества все же эквивалентна таковой из плазмы. Ведущая роль в возрастании осмотического градиента принадлежит опять же натрию. Чтобы компенсировать быстрые изменения осмолярности, церебральный клеточный метаболизм переключается на продукцию фосфатных компонентов и других молекул, названных «идиогенными осмолями». Но в патогенезе дизэквилибриум-синдрома принимают также участие слишком быстрая коррекция Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 ацидоза с развитием «парадоксального внутриклеточного ацидоза», интрадиализные гипотензии, обязанные агрессивной ультрафильтрации или высокой концентрации ацетата в диализате. Хотя дизэквилибриум-синдром постепенно ушел в прошлое, благодаря совершенствованию аппаратуры и технологий интермиттирующего гемодиализа, этот метод по-прежнему неприемлем у больных с ABI и высоким риском церебрального отека. В этом контексте уместно добавить, что повреждающее влияние традиционного гемодиализа на ABI увеличивается в несколько раз при нестабильной гемодинамике. Постоянная, или продолжительная, заместительная почечная терапия (Continious Renal Replacement Therapy, CRRT). Принципиальные преимущества CRRT на высокопроницаемых мембранах, объясняющие ее широкую популярность у реанимационных больных, заключаются в медленном, но круглосуточном очищении крови аналогично человеческой почке; широкому спектру элиминации токсических субстанций, в том числе медиаторов воспаления, ответственных за развитие органных дисфункций. Медленное изоосмотическое удаление воды и растворимых субстанций конвективным массопереносом обеспечивает безопасность и коррекцию водноосмолярного статуса во всех секторах, включая клеточный, внутрилегочный и церебральный. Это недостижимо для интермиттирующих методов, тем более для традиционного гемодиализа с его быстрым диффузионным массопереносом. По многочисленным исследованиям, CRRT обладает благоприятным влиянием на состояние гемодинамики и интракраниального давления. При корректной методике на CRRT практически невозможно развитие дизэквилибриум-синдрома. Поэтому именно эта модальность заместительной почечной терапии считается бесспорным методом выбора у больных с ABI и высоким риском отека мозга, по крайней мере, в остром периоде. Имеются публикации о хорошем эффекте CRRT при ARF после нейрохирургических операций. По мнению A. Davenport, в параметрах CRRT при ABI следует придать небольшой положительный натриевый баланс. Отдельную интересную группу представляют пациенты с гиперосмолярными комами, ассоциированными с гипернатриемией. По данным мультицентровых исследований, гипернатриемия обычно (хотя не всегда) сопровождается церебральными повреждениями и увеличенной летальностью. Опасной считается гипернатриемия свыше 150 ммоль/л и особенно свыше 170 ммоль/л. Гипертонический прирост плазменного натрия уменьшает внутриклеточный объем и может привести к церебральной гипогидратации с риском геморрагического инсульта. Поскольку слишком быстрое снижение натрия индуцирует дополнительный поток воды в мозг, главный принцип интенсивной терапии – снижать на 0,5–1,0 ммоль/ л/ч, максимально на 2 ммоль/л/ч и не более чем на 15 ммоль/л/сутки. При неэффективности инфузионной тера- 37 пии этим больным показана CRRT. Раньше при гиперосмолярных комах использовались нормоосмолярные растворы для CRRT, с содержанием натрия 138–140 ммоль/л. В последние годы появились сообщения о высоконатриевых растворах для постепенного, градуированного разрешения гипернатриемии и профилактики фатального отека мозга. В доступной литературе описано всего 10 случаев, но эффективность такой CRRT оказалась значительно выше, чем с обычными растворами. Отдельной проблемой CRRT у больных с ABI является длительная антикоагуляция, увеличивающая риск кровоизлияний и субдуральных гематом. Этот риск выше у получающих непрямые антикоагулянты, как в кардиохирургии. Идеальной антикоагуляцией у данной категории больных считается регионарная цитратная. «Гибридные» методы заместительной почечной терапии – это интермиттирующие, но они проводятся в виде длительных сеансов и в щадящем низкоинтенсивном режиме (Slow Low Efficiency Daily Dialysis or Hemodiafiltraton; SLEDD or SLED-HDF). В сущности, они занимают промежуточное положение между традиционным гемодиализом и CRRT, хотя не являются полной альтернативой последней. По мнению A. Davenport, могут применяться при сочетании ARF и ABI, но без выраженного церебрального отека. В доступной литературе данные по этому поводу пока отсутствуют. Уместно добавить, что в России далеко не все аппараты для интермиттирующего диализа обеспечивают ту максимально щадящую SLED-терапию, как за рубежом. Другие методы ЭКД у больных с церебральным повреждением. При фульминантной печеночной недостаточности с развитием или угрозой печеночной комы в настоящее время оптимальным и эффективным методом признан альбуминовый диализ (системы MARS и Prometheus). Литературные данные о его применении в кардиохирургии немногочисленны. Несмотря на единое мнение авторов этих публикаций о целесообразности и безопасности метода, некоторые выводы противоречивы. Клинические исходы и летальность зависят от тяжести основного заболевания. Плазмообмен применяется в нейрореаниматологии редко, преимущественно в лечении энцефалопатий, обусловленных системным васкулитом или тромботическими тромбопеническими ангиопатиями. В неотложной медицине представляет интерес новый метод селективного плазмафереза – реоаферез, направленный на избирательное удаление реологически активных субстратов, что улучшает церебральную перфузию. Имеются данные об успешном применении реоафереза на ранней стадии ишемических и геморрагических инсультов. Анализ собственных данных Нами проведен проспективный и частично ретроспективный анализ результатов послеоперационной ЭКД 38 Международный конгресс «Сердце–мозг» за период 2008–07.2010 г. Всего за этот период различными методами заместительной почечной терапии было пролечено 185 взрослых больных, в возрасте 58,0±1,3 года. CRRT была первой или единственной модальностью у 185 (63,8%), SLED-терапия у 105 (36,2%), традиционный гемодиализ не применяется в нашем отделении. Наш алгоритм предусматривает первичный отбор по разработанным критериям на CRRT или SLED-терапию, позже значительная часть пациентов попадала в «cross over»: т.е. после стабилизации состояния перевод с CRRT на SLED-методы или реже, наоборот, при неэффективности SLED-терапии перевод на CRRT. Основными критериями отбора на CRRT были тяжелая сердечно-легочная недостаточность и полиорганные дисфунции. Исходная тяжесть по АРАСНЕ II в группе CRRT составила 28,0±0,5 баллов, по сравнению с 18,0±0,8 баллов в группе SLED, число органных дисфункций 3,5±0,1 и 1,8±0,3; потребность в инотропной поддержке в 71 и 15% и в ИВЛ в 74 и 20%, соответственно (все различия высокодостоверны, р<0,001). Все больные с церебральными комами, инсультом в остром периоде также отбирались в группу CRRT независимо от состояния гемодинамики. В диагностике корковых и локальных изменений головного мозга применялись ЭЭГ, ЭхоЭГ, компьютерная томография. Далее в группе CRRT проведен сравнительный анализ периоперационных данных у больных c энцефалопатией (n = 117) и без нее (n = 68). Убедительных различий в возрасте, доле гериатрических пациентов (65 лет и старше), характере хирургического вмешательства (клапанная коррекция, операции на аорте и крупных сосудах, сочетанные вмешательства) не установлено. Длительность ИК у больных с энцефалопатией была недостоверно больше (180±10 мин, по сравнению с 160±7 мин; р = 0,07), как и исходная тяжесть состояния по АРАСНЕ II (30,0±0,8 баллов, по сравнению с 26,0±0,7 баллов; р = 0,054). Средний уровень азотемии в момент инициации CRRT не различался (мочевина 25,5 ммоль/л, креатинин 270 мкм/л). CRRT проводилась на аппаратах Prismaflex, реже на Multifiltrate. Средняя доза по эффлюенту составила 35–50 мл/кг/ч, антикоагуляция у большинства пациентов цитратная, реже минимальными дозами гепарина. У 7 больных с прогрессирующей печеночной недостаточностью одновременно с CRRT проведен альбуминовый диализ на аппарате MARS. Тяжесть состояния этих больных была значительной, 29,0±0,5 баллов по АРАСНЕ II, все на инотропной поддержке, и кроме того трое на механической поддержке миокарда, двое на ЭКМО. Исходный средний уровень общего билирубина 282 мкм/л, конъюгированного 147 мкм/л. Число сеансов MARS от 2 до 4, продолжительностью по 8 ч. У 10 больных с энцефалопатией, манифестирующей только психозом, и без тяжелой сердечно-легочной недостаточности, проведена SLED-HDF от 1 до 3 сеансов, по собственной щадящей методике на аппарате 5008 (Фрезениус). Анализ структуры полиорганных дисфункций у больных на CRRT показал следующее: частота почечной недостаточности в 97%, сердечно-легочной в 72%, энцефалопатий в 63%, печеночной в 15% и абдоминальных катастроф в 12% случаев. Таким образом, у наших больных c полиорганной недостаточностью отмечается довольно высокая частота энцефалопатий, постгипоксических или смешанного генеза, сопоставимая с частотой сердечно-легочной недостаточности. Спектр клинических манифестаций энцефалопатий был широким, от ментальных нарушений и сопора до комы, тяжесть по шкале Glasgow составила 9,8±0,6 баллов. Нами неоднократно отмечена следующая особенность клинического течения: у части больных после улучшения или регрессии энцефалопатии наступал ее рецидив при нормальном уровне азотемии, поддерживаемом заместительной почечной терапией. Практически во всех этих случаях причиной тяжелого и часто необратимого рецидива энцефалопатии был вяло текущий сепсис или другая тяжелая инфекция, включая массивную ИВЛ-ассоциированную пневмонию. У половины больных с энцефалопатией (n = 59; в 50,4% случаев) на фоне CRRT или к ее завершению достигнуто значительное улучшение церебральных функций или полная регрессия энцефалопатии. У 9 (в 7,7%) регрессия энцефалопатии наступила значительно позже окончания CRRT. В 6% случаев (n = 7) длительная CRRT прекращена ввиду необратимых органных изменений, в том числе при церебральной коме III ст. У 39 больных, преимущественно пролеченных менее 1–2 суток, улучшения церебральных функций не было. Литературных данных о конкретных исходах послеоперационных энцефалопатий, в том числе у кардиохирургических больных, нами не найдено. Практически у всех пациентов, пролеченных более одних суток, к концу 3 суток была достигнута полная нормализация азотемии и водного баланса, которая поддерживалась весь период нашего лечения. Таким образом, уремия и водный баланс полностью контролировались, и ни в одном случае почечная недостаточность per se не была причиной клинической тяжести состояния. Отдельно следует привести результаты CRRT с гипернатриевыми растворами по собственной методике у 12 больных с гипернатриемией 158±2 (до 170) ммоль/л и выраженными церебральными дисфункциями (7,5±1,0 баллов по шкале Glasgow). У 10 из 12 больных, в том числе с обширным ишемическим инсультом, наступило относительно быстрое разрешение энцефалопатии. Не было эффекта у больных с комой II–III ст. В лечении острых психозов методом SLED-HDF положительные результаты достигнуты в 6 случаях из 10, поэтому интерпретация эффективности нашей терапии затруднена. У пролеченных MARS-терапией уровень билирубина снижался, в среднем, на 20% за сеанс. Полная регрес- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 сия печеночной и полиорганной недостаточности наступила у 3 из 7, четверо больных умерло. Причины летальных исходов были связаны с основным заболеванием. Эти результаты альбуминового диализа у кардиохирургических больных соответствуют другим публикациям. Уровень госпитальной летальности среди больных с энцефалопатией и без таковой не различался и составил 53,8 и 54,4%, соответственно. Это сопоставимо с самыми хорошими результатами CRRT, приводимыми о кардиохирургических больных в зарубежных публикациях. Ведущей причиной летальных исходов у больных с энцефалопатией была прогрессирующая сердечно-легочная недостаточность (58%), из них почти в половине случаев на фоне инфаркта миокарда. Второе по частоте место (21%) занимает сепсис, в том числе в отдаленные сроки после завершения заместительной почечной терапии. В 10% случаев ведущей причиной были тяжелые абдоминальные катастрофы. Не менее чем в 20% причины летальных исходов были сочетанными, преимущественно сердечно-легочной недостаточности и сепсиса. Структура летальных исходов среди больных с полиорганной недостаточностью без энцефалопатий была аналогичной. Это еще раз демонстрирует, что в большинстве случаев острая уремия и водный баланс полностью контролировались, и острая почечная недостаточность не являлась непосредственной причиной летальных исходов. У кардиохирургических больных с полиорганной недостаточностью отмечена высокая частота энцефалопатий неуремического или смешанного генеза. Тяжесть критических состояний у больных с энцефалопатией и без нее существенно не различается, с преимущественной ролью 39 сердечно-легочной недостаточности. Послеоперационная энцефалопатия может принимать рецидивирующее течение при вялотекущем сепсисе и массивных пневмониях. Методом выбора в лечении острой почечной/полиорганной недостаточности, сопровождающейся развитием или угрозой отека мозга, является постоянная заместительная почечная терапия, способствующая разрешению энцефалопатий. После острого периода и в менее тяжелых клинических ситуациях возможна SLEDтерапия, а больным с коморбидной тяжелой печеночной недостаточностью показан альбуминовый диализ. У больных с диализ-зависимой полиорганной недостаточностью с энцефалопатией и без нее уровень летальности и ее структура существенно не различаются. Летальные исходы обусловлены сердечно-легочной недостаточностью или сепсисом, но не почечной недостаточностью. Мухоедова Тамара Валериановна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, заведующая отделением гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Унароков Заур Муратович – младший научный сотрудник группы экстракорпоральной детоксикации ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Малов Андрей Александрович – врач-анестезиологреаниматолог ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Е.В. Шишнева, Ю.К. Подоксенов, Т.В. Емельянова, В.М. Шипулин, Е.В. Лебедева* ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАЩИТЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПУТЕМ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИКИ ГИПОКСИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ И АНЕСТЕЗИИ КСЕНОНОМ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ НИИ кардиологии СО РАМН, 634012, Томск, ул. Киевская, 111 А administration@cardio.tsu.ru * НИИ психического здоровья СО РАМН, 634014, Томск, пос. Сосновый Бор, redo@mail.tomsknet.ru УДК 616 ВАК 14.01.20 © Е.В. Шишнева, Ю.К. Подоксенов, Т.В. Емельянова, В.М. Шипулин, Е.В. Лебедева, 2010 Одной из центральных проблем кардиохирургии остается защита головного мозга при операциях с искусственным кровообращением (ИК). На протяжении многих лет развивается понятие о нейропротекции в кардиохирургии. Изучаются и обсуждаются оптимальные температурные режимы ведения ИК, факторы, уменьшающие микроэмболизацию, нейропротекторные свойства анестетиков. Решение этой проблемы имеет важное значение, поскольку сопряженные с кардиохирургическими операциями осложнения со стороны ЦНС (неврологические и нейропсихологические), с вытекающими социальными и экономическими последствиями, встречаются по-прежнему часто и могут сводить на нет успех операций. Повреждающие факторы во время операций с ИК приводят к структурно-функциональным повреждениям нейронов чувствительных образований мозга и развитию патологий, в частности постгипоксических состояний и постстрессовых тревожно-депрессивных расстройств. Поэтому повышение устойчивости мозга к повреждающим факторам во время ИК является крайне актуальной задачей. В настоящее время существует два подхода к решению этой задачи: использование фармакологических средств и немедикаментозных способов, направленных на мобилизацию эндогенных эволюционно приобретенных генетически-детерминированных защитных механизмов. Обнаружение и расшифровка феномена ишемической/гипоксической толерантности мозга – повышения резистентности нейронов путем «тренировки» прекондиционирующими умерен- ными гипоксическими/ишемическими воздействиями – явилось одним из важнейших достижений нейробиологии конца XX века. Наиболее распространенный и достаточно хорошо изученный вид прекондиционирования – гипоксическое/ишемическое, впервые использовано на сердце в 1986 г. Гипоксическое/ишемическое прекондиционирование активно применяется в кардиохирургии и кардиологии в качестве эффективного способа кардиопротекции. Открытый в 1898 г. У. Рамзаем и М. Траверсом инертный газ ксенон нашел широкое применение в технике как наполнитель для ламп. Впервые обезболивающие свойства этого инертного газа были обнаружены в 1946 г. русским ученым Н. В. Лазаревым, а общая анестезия ксеноном при хирургическом вмешательстве была выполнена в 1951 г. В последнее время большое внимание уделяется токсическому влиянию общих анестетиков на ЦНС. К группам риска относятся дети до 3 лет с незавершенным синаптогенезом и пациенты старшего возраста. У детей общие анестетики индуцируют апоптоз в ЦНС, что приводит к задержке психомоторного развития. У пациентов старшего возраста запускаются нейродегенеративные процессы и снижаются когнитивные функции. Последние исследования показали, что ксенон не только лишен нейротоксичности, но и способен нивелировать нейротокcическое действие других анестетиков при совместном применении. При моделировании регионарной или тотальной церебральной ишемии были проде- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 монстрированы снижение уровня маркеров нейронального повреждения, уменьшение размера очага инфаркта, положительное влияние ксенона на функциональный исход. Таким образом, логично предположить, что применение этих подходов может оптимизировать защиту головного мозга во время операций с ИК. Цель исследования – изучение адаптационных и нейропротективных эффектов, индуцируемых гипоксическим прекондиционированием и ксеноном (Xe) у пациентов, перенесших операции c ИК. В исследование вошли 67 пациентов, которым была выполнена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ). Группа сравнения (I) – 29 пациентов, которым применяли традиционное обеспечение операции. 30 пациентам (II группа) операция выполнялась по нашей методике низкопоточной непрерывной анестезии Xе (патент РФ № 2339409 на изобретение от 27 ноября 2008 г.). III группа – 18 пациентов, которым операция выполнялась с применением методики гипоксического прекондиционирования (ГП). Риск хирургического вмешательства во всех группах превышал 4 балла, что относит данных пациентов к категории среднего и высокого риска по общепринятой в настоящее время классификации EuroSCORE. Группы были сопоставимы по длительности ИК, времени ишемии миокарда, количеству шунтируемых артерий. Для осуществления ИК использовали мембранные оксигенаторы (DIDECO, Италия) и роликовые насосы (STOCKERT, Германия). ИК проводили в режиме нормотермии. Среднее АД поддерживалось на уровне не ниже 50 мм рт. ст. Кардиоплегию осуществляли антеградным введением 1000 мл холодного (4 ºС) р-ра кустодиола в корень аорты. Из исследования были исключены пациенты, получившие грубые неврологические осложнения. На всех этапах ксеноновой анестезии режимы ИВЛ контролировали на основании газового состава крови пациента, а состав ксенон-кислородной смеси мониторировали на основании показаний газового монитора ГКМ-03-ИНСОВТ. Для контроля выраженности гипнотического эффекта и глубины общей анестезии использовали мониторинг биспектрального индекса электроэнцефалограммы (БСИ) с помощью монитора «Infinity» фирмы «Drager». С целью подтверждения безопасности применяемых технологий у пациентов проводили неинвазивный прямой непрерывный контроль церебральной оксигенации во время ИК с помощью церебрального оксиметра «Invos» 5100 фирмы «Somanetics». Методика ГП включала выполнение после начала параллельного ИК и прекращения ИВЛ перед наложением зажима на аорту двух циклов: 3-минутная гипоксемия посредством подачи в оксигенатор газовой смеси со сниженным до 21–22% содержанием кислорода с последующим 2-минутным периодом реоксигенации (положительный отзыв на заявку на патент «Способ защиты жизненно важных органов кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообраще- 41 ния»). На этапах исследования измерение концентрации белка S-100β проводилось диагностико-лабораторными тестами фирмы «Can-Ag-Diagnostics» S-100 (Швеция). Осуществляли подсчет лейкограммы в окрашенных по Романовскому-Гимзе мазках крови; результаты лейкограммы (по данным лейкограммы – подсчитывали лимфо-сегментарный индекс (ЛСИ), определяли вид адаптационной реакции по Л.Х. Гаркави (табл. 1). Определяли уровень кортизола и инсулина в сыворотке крови радиоиммунным методом. Помимо общепринятых гематологических и биохимических методик, в нашей работе были использованы следующие методы исследования: определение насыщения гемоглобина венозной крови кислородом, концентрации в крови лактата с помощью анализатора газов крови и электролитов Stat Profile M (Nova Biomedical, USA). Для измерения уровня когнитивных нарушений использовались мини-исследование когнитивного состояния (MMSE), проба на запоминание 10 слов. Изучались следующие параметры: ориентировка (место, время, личность), память (восприятие, краткосрочная, долговременная память на отдаленные, текущие события), язык/ речь (плавность, эмоциональность, понимание, называние предметов, повторение, следование инструкциям, словарный запас; речь разговорная, спонтанная, письменная), праксис (конструктивный, идеаторный), критичность. Также была исследована субъективная оценка депрессии, тревоги и социального функционирования (шкалы самооценки депрессии Бека, тревоги Шихана и социального функционирования Шихана). Статистическую обработку результатов выполняли с применением интегрированной системы статистического анализа и обработки результатов Statistica. Нормальность распределения оценивали с использованием Shapiro-WilkW-статистики. В качестве границы статистической значимости принимали значение p = 0,05. Оценку статистической достоверности проводили с помощью непараметрических критериев – t-test Wilcoxon, U-test Mann-Whitney. Весь комплекс анестезиологической защиты должен быть адекватен выполняемому хирургическому вмешательству, т. е. быть достаточно физиологичным и не вызывать глубокой блокады физиологических реакций организма. Антистрессорный эффект Xe и применяемой методики гипоксического прекондиционирования мы исследовали по динамике кортизолемии, инсулина и ЛСИ, отражающих функциональное состояние симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем на этапах операции (табл. 2). Концентрация кортизола в крови коррелирует со степенью хирургической травмы и является принятым маркером стресса. На фоне концентрации Xe: О2 = 60:40 в предперфузионном периоде уровень кортизола не изменялся. Во время перфузии уровень этого гормона достоверно повышался, но оставался в гра- 42 Таблица 1 Показатели белой крови, характеризующие адаптационные реакции [по Л.Х. Гаркави] Международный конгресс «Сердце–мозг» р<0,05 по сравнению с: * исходными данными в аналогичной группе; Δ аналогичным этапом в группе сравнения; # этапом 1-е сутки после операции в аналогичной группе Л, % С, % П, % Э, % М, % Л/С, ЛСИ Лейкоциты, г/л Характер благоприятный Тренировки (РТ) Спокойной активации (РСА) Повышенной активации (РПА) Характер неблагоприятный Переактивации (РП) Острый стресс (ОС) 1–27 28–33 34–42 55–65 47–55 <47 до 5 до 5 до 5 3–4 2–7 0,5–2 6–8 6–8 6–8 0,3–0,5 4–6 0,51–0,7 4–8 0,71–1,0 4–8 >43 <20 <45 >65 до 5 ≥N 6–8 6–8 >1,0 <0,3 Хронический стресс (ХС) <20 >65 ≥N 0,5–5 0 ≥o ≥N ≥N <0,3 Группы Таблица 2 Показатели адаптационной реакции у пациентов в исследуемых группах Клетки белой крови Вид Исход I Группа сравнения (n = 29) II Группа анестезии ксеноном (n = 30) III Группа с гипоксическим прекондиционированием (n = 18) 30 мин ИК I Группа сравнения (n = 29) II Группа с анестезией ксеноном (n = 30) III Группа с гипоксическим прекондиционированием (n = 18) 1-е сутки после операции I Группа сравнения (n = 29) II Группа анестезии ксеноном (n = 30) III Группа с гипоксическим прекондиционированием (n = 18) 2-е сутки после операции I Группа сравнения II Группа с анестезией ксеноном (n = 30) III Группа с гипоксическим прекондиционированием (n = 18) Инсулин (мкЕД/мл) Кортизол (нмоль/л) Кортизол/ инсулин ЛСИ 12,60±2,78 389,3±36,72 27,51±4,82 0,49±0,09 14,41±3,69 373,6±52,34 25,39±4,45 0,53±0,09 15,22±4,05 401,63±40,23 26,49±4,04 0,69±0,12 14,15±3,77 890,42±52,03 25,67±4,87 0,63±0,22 15,32±1,53 896±53,2 28,85±4,71 0,52±0,12 23,17±7,10* 812,23±66,17* 37,34±3,31* 0,18±0,03* 25,20±5,09* 765,91±79,39* 32,63±4,02 21,16±4,28* 609±38,4* 39,46±3,26* 0,21±0,04* 0,23±0,05* 22,46±6,60* 600,15±45,24*# 30,81±4,04Δ 0,30±0,04*# 22,36±4,32* 657,68±69,17 31,56±4,04 0,25±0,06 20,23±5,34* 598,21±34,12 30,46±3,32 0,32±0,05 20,46±4,29* 567,13±56,23 30,68±4,03 0,35±0,03 ницах значений, типичных для операций с ИК. Стабильный уровень инсулина на этапах анестезии Xe дополнительно подтверждает высокую эффективность антиноцицептивной защиты и отсутствие активации симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. В группе с ГП уровень инсулина достоверно повышался по сравнению с исходными данными на этапе перфузии. Лимфосегментарный индекс, также характеризующий адаптационные реакции организма, в первые сутки после операции в группах предполагаемо снижался. На вторые сутки наблюдалось повышение ЛСИ в группе с 4–8 >8 ≥N ≤N использованием ГП и Xе по сравнению с предыдущим этапом исследования – 0,30±0,04; р<0,05 и 0,23 ±0,05, что указывает на ослабление стрессорного воздействия оперативного вмешательства. По мнению Л.Х. Гаркави [1979], этот факт соответствует адекватной адаптационной реакции, в отличие от показателей группы сравнения (0,25±0,06), где вторые сутки после операции попрежнему характеризуются стресс-реакцией (ЛСИ<0,3). В обзоре И.А. Хлусова с соавт. [2003] показано, что Xe оказывает выраженное влияние на состояние механизмов адаптации, в частности на стресс-реализующие и стресс- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 лимитирующие системы. Поэтому оценку механизмов действия Xe на организм целесообразно проводить с позиции теории адаптации. В настоящее время в биологии обсуждается существование двух качественно отличающихся друг от друга стратегий адаптации живых организмов – резистентности и толерантности. В отношении метаболизма резистентность – это гиперкатаболическая стратегия, она расточительна и неэкономична. Гормонами стресса являются катехоламины, глюкокортикоиды. Через катехоламины реализуется липолиз, глюкогенолиз, глюконеогенез, увеличение потребления кислорода всеми органами и клетками. Метаболической основой стратегии толерантности является снижение катаболизма, энергозатрат, потребления кислорода. Изучение влияния Xe на индивидуальную оценку адаптационных реакций, производимую по методике Л.Х. Гаркави и Г. Селье, свидетельствует о том, что после ингаляции Xe в обследуемой группе возрастает процент лиц с реакцией тренировки и снижается процент лиц с реакцией напряжения. Как известно, реакция тренировки протекает с менее выраженным напряжением катаболических процессов и требует от организма меньших энергетических затрат по сравнению с реакциями активации, напряжения и стресса. Показатели симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой систем, находящийся в пределах нормы коэффициент экстракции кислорода (КЭО2) на этапах операции в нашем исследовании позволяют сделать заключение об антистрессорном эффекте Xe в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре клеточных эффектов инертного газа толерантной стратегии адаптации. Наряду с этим ГП восстанавливало нормальный уровень глюкокортикоидов в крови и показатели ЛСИ, что свидетельствует о нормализации функции гипофизарно-адренокортикальной системы. Показатели кислотно-основного состояния (КОС) артериальной и венозной крови, взятой из луковицы внутренней яремной вены, лактата крови, rSO2 – показатель церебральной оксигенации, КЭО2 анализировали через 30 мин после начала ИК. КЭО2 для мозга рассчитывали по формуле: Таблица 3 Динамика метаболических показателей во время ИК в исследуемых группах 43 КЭО2 = [(SaO2–Sj O2)/ SaO2] ×100, где SaO2 – сатурация О2 в артерии, SjO2 – сатурация в луковице яремной вены (табл. 3). Показатели КОС и газового состава крови, оттекающей из головного мозга, на этапе перфузии исследования не имели достоверной разницы и свидетельствовали об отсутствии гипоксии. Для количественной оценки потребления кислорода мозгом оценивали КЭО2. КЭО2 в перфузионном периоде достоверно не изменялся, что свидетельствует о стабильной центральной гемодинамике и отсутствии влияния анестетика на потребление О2 головным мозгом. Уровень лактата в крови пациентов в перфузионном периоде находился в пределах нормы. Изучение нейропротективных свойств Хе тем более интересно, что есть новое направление в исследовании этого газа – прекондиционирование ксеноном в условиях высокого риска гипоксии и ишемии. Речь идет о профилактическом использовании Хе для предупреждения развития ишемических повреждений в условиях гипоксии и ишемии: предварительное воздействие Xe уменьшает повреждение мозга при асфиксии новорожденных крыс. Отмечено, что предварительное воздействие Хе уменьшало размеры инфаркта мозга и в течение месяца сохранялось улучшение неврологического статуса. Клинические наблюдения показали, что даже продолжительные (свыше 6 ч) операции при анестезии Xe практически не оказывают влияния на ментальный статус пациентов. Для оценки состояния головного мозга во время применяемых методик мы исследовали динамику концентрации белка S-100β для оценки влияния Xe на состояние головного мозга (табл. 4). Белок S-100 был индентифицирован в 1965 г. B.W. Moore. Он является специфическим белком астроцитарной глии, участвует в базовых функциях нервных клеток. Отмечено, что микроглиальные клетки в периинфарктной зоне выделяют белок S-100 и сами активно пролиферируют, что является ранним ответом мозговой ткани раО2, мм рт. ст. Группы пациентов I (n = 29) 125,7±21,5 II (n = 30) 134,7±35,4 III (n = 18) 165,4±22,6 paCO2, мм рт. ст. pH SaO2, % p j О2, мм рт. ст. pj СО2, мм рт. ст. pH S jO2, % КЭО2, % Лактат, арт., ммоль/л BIS, % rSO2, % 30,2±0,8 7,45±0,02 99,7±0,2 35,1±0,6 45,2±0,3 7,39±0,03 77,3±2,5 24,3±2 2,8±0,2 25±2 67±3 29,6±0,6 7,43±0,01 99,9±0,1 35,6±0,3 40,3±0,8 7,41±0,02 72,4±2,3 23±1,5 2,0±0,1 41±2,6* 71±2 40,4±1,3 7,45±0,02 99,6±0,02 38,5±0,3 40,4±0,01 7,45±0,02 78,6±2,6 21±2,6 1,7±0,3 32±2,2* 73±4 Показатель 44 Таблица 4 Динамика концентрации белка S-100β на этапах исследования в группах, мкг/л *p<0,05 по сравнению с аналогичным этапом в сравниваемых группах Международный конгресс «Сердце–мозг» Группа I (сравнения) n = 29 Исходно 0,23±0,09 10 мин после пережатия аорты 0,67±0,31 Перед снятием зажима с аорты 2,84±0,61* 1-е сутки п/о 0,53±0,17 2-е сутки п/о 0,23±0,06 Этапы исследования на ишемию; определение уровня этого белка используют как самый ранний маркер повреждения мозга. Исходный уровень содержания в плазме S-100β во всех группах находился в пределах нормы. Достоверное повышение уровня этого маркера отмечалось во всех группах после снятия зажима с аорты, причем в группе сравнения этот показатель был достоверно выше. На 1-е и 2-е сутки после операции отмечалась нормализация уровня S-100β во всех группах. При изучении динамики когнитивных функций у пациентов после АКШ нами было обнаружено, что пациенты с сохранными когнитивными функциями и низким уровнем риска послеоперационных осложнений имеют изучаемые показатели на прежнем уровне или с незначительным их снижением. Пациенты с легкими или умеренными когнитивными нарушениями демонстрируют ухудшение функций памяти, внимания, понимания, праксиса, особенно при наличии в анамнезе данных за экзогенно-органические воздействия на мозг. Таким образом, стала формироваться группа пациентов с когнитивными нарушениями. В связи с имеющимися данными о нейропротективном действии прекондиционирования нами был выбран данный способ защиты мозга при оперативном лечении ИБС. При выявлении когнитивных дисфункций и/или повышенного риска развития послеоперационных осложнений психиатр информировал об этом пациента, лечащего врача, врача-реаниматолога. Комиссионно решался вопрос об использовании методики ГП. Группа II (анестезия ксеноном) n = 30 0,12±0,006 0,51±0,23 1,26±0,5 0,36±0,18 0,17±0,2 Группа III (гипоксическое прекондиционирование) n = 18 0,01±0,021 0,98±0,18 1,18±0,02 0,12±0,01 0,06±0,02 Бека и Шихана у 4 пациентов отмечался клинический уровень тревоги и депрессии в рамках диагностической рубрики расстройств настроения (дистимия – 2, рекуррентное депрессивное расстройство – 1, депрессивный эпизод – 1). У одного пациента состояние было расценено как расстройство адаптации (F43.2) в связи с предстоящим оперативным вмешательством. Таким образом, предложенные методики защиты головного мозга, такие как анестезия ксеноном и ГП, на наш взгляд, могут оптимизировать нейропротекцию во время ИК, предотвращая развитие постстрессовых тревожно-депрессивных патологий, индуцируемых операционным стрессом и сопутствующей патологией, а также предотвращая структурно-функциональные повреждения мозга, что проявляется существенным повышением структурной резистентности нейронов, наиболее чувствительных к гипоксии образований мозга. Совокупность полученных результатов свидетельствует о том, что анестезия ксеноном и гипоксическое прекондиционирование представляют собой эффективные способы повышения резистентности мозга и организма в целом к повреждающим воздействиям за счет индукции базисных эндогенных протективных механизмов, включающих оптимизацию функции гипофизарно-адренокортикальной системы. Шишнева Евгения Васильевна – кандидат медицинских наук, врач-анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации НИИ кардиологии СО РАМН (Томск). У 18 пациентов, которым во время АКШ было проведено ГП, улучшились показатели по MMSE (c 25 до 28 баллов). В пробе на запоминание 10 слов у этих пациентов отмечено улучшение внимания, кратковременной и долговременной памяти на 2–3 слова, а также неравномерное улучшение праксиса. Подоксенов Юрий Кириллович – доктор медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реанимации НИИ кардиологии СО РАМН (Томск). У одного пациента с преддементными когнитивными нарушениями и синдромом зависимости вследствие употребления алкоголя (вне употребления) отмечалась отрицательная динамика, несмотря на вмешательство (с 24 до 19 баллов). У 13 пациентов из 18 не выявлено тревожно-депрессивных расстройств. По шкалам Шипулин Владимир Митрофанович – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, руководитель отдела сердечно сосудистой хирургии НИИ кардиологии СО РАМН (Томск). Емельянова Татьяна Валентиновна – кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики НИИ кардиологии СО РАМН (Томск). Лебедева Елена Владимировна – врач-психотерапевт НИИ психического здоровья СО РАМН (Томск). Е.А. Левин, В.Г. Постнов Психофизиологические исследования в кардиохирургии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.26 © Е.А. Левин, В.Г. Постнов, 2010 Мозговые дисфункции ишемической природы являются одним из серьезных осложнений при кардиоваскулярных заболеваниях, а также при проведении кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК). Успешное кардиохирургическое вмешательство улучшает гемодинамику, в том числе мозговую, в долгосрочном плане. Однако периоперационный период, даже в случае неосложненной операции, может содержать эпизоды острой глобальной ишемии мозга. Ишемические повреждения мозга служат причиной нейрокогнитивных нарушений, приводящих к ухудшению качества жизни пациентов. В то же время эти нарушения в определенной степени поддаются корректировке соответствующей терапией, поэтому очень важной является их точная диагностика. Кроме этого, в последнее время активно разрабатываются различные нейропротективные методики, применяющиеся в периоперационном периоде. Для оценки их эффективности, в том числе в перспективных исследованиях, также необходимы высокочувствительные методы оценки состояния мозга, а современные требования доказательной медицины предполагают использование объективных количественных критериев. Наконец, поскольку речь идет об оценке изменений состояния пациента, предпочтительным становится использование одних и тех же тестов при повторных обследованиях, и, следовательно, требуются тесты с минимальным влиянием эффекта обучения на качество их прохождения. Всем этим критериям удовлетворяют методы, разработанные в психофизиологии, включая как «чисто поведенческие» тесты, в которых измеряется время реак- ции, процент ошибок и другие параметры в задачах, требующих моторной реакции, так и «более физиологические» подходы, такие как анализ фоновой ЭЭГ и изменений ее параметров, связанных с теми или иными тестовыми ситуациями. Несмотря на это, психофизиологические исследования кардиохирургических пациентов представлены лишь единичными публикациями. Так же мало они используются и в неврологической клинической практике. Более того, зачастую проводится противопоставление классических качественных методов синдромного анализа количественным методикам. С нашей точки зрения, качественный и количественный подход являются не противоречащими, а дополняющими друг друга. Поэтому целью настоящего исследования стало, во-первых, изучение с помощью психофизиологических методов влияния кардиохирургической операции на протекание высших психических функций впервые и повторно оперируемых пациентов, и, во-вторых, сопоставление результатов психофизиологических, нейропсихологических и неврологических методов обследования на примере группы кардиохирургических пациентов с гипоксическими мозговыми дисфункциями. 27 пациентов (19 женщин и 8 мужчин, 50,0±9,8 года) были обследованы до и после кардиохирургической операции по поводу приобретенных пороков сердца (перед выпиской, 14,9±4,7 дней после операции). У 15 из них кардиохирургические вмешательства выполнялись впервые, а у 12 – повторно. Психофизиологическое обследование включало тесты на время реакции с различными когнитивными нагрузками, теппинг-тест, координациометрию, тест на распознава- 46 Международный конгресс «Сердце–мозг» ние эмоций и запись ЭЭГ. ЭЭГ записывалась с помощью 19-канального электроэнцефалографа «Нейрон-Спектр 3» (Нейрософт, Россия), монополярно, с расположением электродов по схеме 10–20%. Фоновая ЭЭГ записывалась при закрытых глазах в затемненном помещении; кроме этого, выполнялся набор стандартных функциональных проб (открывание/закрывание глаз, ритмическая фотостимуляция и гипервентиляция). Спектральный анализ ЭЭГ и ее клиническая классификация выполнялись после проведения записи. Помимо вышеперечисленного, у пациентов проводилось также стандартное неврологическое обследование и нейропсихологическое тестирование с помощью классической Луриевской серии тестов, включая тесты на речевую продуктивность, зрительно-конструктивную деятельность, тактильный гнозис и другие. Перечень использовавшихся психофизиологических тестов и измерявшихся в них показателей представлен в табл. 1. Следует отметить, что при анализе тестов на время реакции рассматривалось не только собственно это время, но и его разброс (мерой которого служило стандартное отклонение) в серии последовательных проб в рамках одного теста. Данный показатель отражает колебания внимания в ходе выполнения задания и, таким образом, существенно зависит не только от «ответственных» за это задание областей мозга, но и от теменно-височных сетей контроля внимания. Кроме того, для части тестов рассматривалась и динамика их выполнения – изменение показателей от начала к окончанию тестирования. Эта характеристика является показателем уровня утомляемости, а также трудности «вхождения в задание», отражая работу неспецифического «энергетического блока» мозга (ретикулярная формация, лимбическая система и их связи). При анализе полученных данных сравнивались результаты дооперационных и послеоперационных обследований, показатели пациентов, оперированных впервые и повторно, и влияние наличия осложнений и продол- Таблица 1 Методы психофизиологического тестирования, применявшиеся в работе жительности ИК на результаты послеоперационных обследований. Последний фактор, как и возраст пациентов, вводился в анализ в качестве ковариаты. Для анализа межфакторных взаимодействий при распределении данных, близком к нормальному, применялся многофакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями. В случае выявления для какого-либо показателя взаимодействия между каким-либо категориальным фактором и ковариатой,например, между фактором первичности/повторности операции и продолжительностью ИК, вычислялись коэффициенты корреляции Пирсона между этим показателем и ковариатой для каждой из групп в отдельности. Нормальность распределения тестировалась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При существенном отклонении характера распределения данных от нормального (например, для числа ошибок в реакции выбора) использовались непараметрические статистические методы, выбиравшиеся в зависимости от способа представления данных – ранговая корреляция Спирмана, тесты Манна-Уитни и Вилкоксона. Ниже приведены наиболее важные из полученных результатов. Для удобства восприятия они сгруппированы по факторам, вызывавшим те или иные изменения изучавшихся психофизиологических показателей, а не по показателям. Такой подход облегчает также и соотнесение результатов статистического анализа количественных психофизиологических данных и выводов синдромологического анализа, применяющегося в классической нейропсихологии и неврологии, что являлось одной из целей настоящей работы. Различия между до- и послеоперационными показателями были умеренными, при этом по многим важным показателям последние были лучше первых, что можно связать как с улучшением гемодинамики после операции, так и с устранением фактора (предоперационного) стресса. В част- Тест Измеряемый параметр 1. Простая зрительно-моторная реакция (ЗМР) Время реакции (ВР), стандартное отклонение (СО) ВР в серии последовательных предъявлений стимула 2. Реакция выбора (необходимо отреагировать в соответствии с предъявленным стимулом) ВР, СО ВР, изменение ВР по сравнению с тестом 1, число ошибок (ЧО) 3. Реакция различения (тест типа «Go/No Go») 4. ЗМР в условиях статической помехи 5. ЗМР в условиях динамической помехи ВР, СО ВР, изменение ВР по сравнению с тестом 1, ЧО ВР, СО ВР ВР, СО ВР, изменение ВР по сравнению с тестом 4 Среднее ВР, абсолютное отклонение ВР (мера точности реагирования), доли ошибок типа «запаздывание» и «преждевременная реакция» Число нажатий за 15 с, изменение частоты нажатий в ходе теста (первые 5 секунд vs. последние 5 секунд) Кол-во касаний края отверстия Кол-во касаний края профиля, время прохождения Время выполнения, кол-во остановок 6. Реакция на движущийся объект (реакция в момент достижения объектом целевой отметки) 7. Теппинг-тест 8. Контактная координациометрия 9. Контактная координациометрия по профилю 10. Таблицы Шульте-Платонова Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 ности, стало более стабильным время реакции (ВР) в тесте с динамической помехой (разброс снизился со 102±55 до 58±20 мс, p = 0,011) и снизилось среднее время реакции в тесте на распознавание стимулов (с 501±93 до 421±56 мс, p = 0,020, рис. 1). При этом можно утверждать, что в последнем случае ускорилось именно распознавание, а не сенсомоторные реакции, поскольку для разности между ВР при распознавании и при простой зрительно-моторной реакции различие между до- и послеоперационными показателями еще более значимо (240±93 против 166±57 мс соответственно, p = 0,004). Таким образом, заметно улучшилась работа механизмов сознательного внимания и принятия решения, то есть высшие корковые функции, регулируемые теменными и лобными отделами коры, а также нейродинамический компонент. Эти изменения отмечались у пациентов, оперировавшихся как впервые, так и повторно, но у оперировавшихся повторно они были выражены сильнее (рис. 1). Наблюдалось также ухудшение показателей по тесту «координациометрия» (среднее число касаний границы увеличилось с 4,8 до операции до 8,0 после нее, p = 0,026), что, вероятно, объясняется приемом пациентами обезболивающих препаратов после операции. Различия между пациентами, оперированными впервые и повторно (во всех случаях показатели последних были хуже, чем показатели первых), наблюдались (в большей степени до операции) в целом ряде психофизиологических тестов, а именно: в зрительно-мотор- 47 ном тесте (рис. 1), тестах на различение сигналов (рис. 1) и выбор реакции, в реакции на движущийся объект. Соответствующие параметры и результаты статистического анализа приведены в табл. 2. По всей видимости, эти различия вызывались большей длительностью и тяжестью нарушения гемодинамики у больных, направлявшихся на повторную операцию; проведение операции в некоторой степени «выравнивало» две группы больных. Можно отметить также, что ухудшение приведенных в табл. 2 показателей отражает в первую очередь нарушения нейродинамики, а именно нейродинамический компонент является одним из наиболее чувствительных к состоянию хронической глобальной ишемии мозга. Несмотря на то что, как показано выше, проведение операции в среднем улучшает показатели пациентов, сама по себе операция на сердце с использованием ИК является фактором острой глобальной ишемии мозга, оказывающей на него повреждающее воздействие. Для учета этого фактора рассматривался параметр длительности ИК. С ним действительно оказались связаны разброс времени реакции в тесте на различение сигналов (r = 0,66, p = 0,010), и разброс времени реакции в тесте с динамической помехой (r = 0,51, p = 0,055) (рис. 2). Связь с соответствующими дооперационными показателями, как и ожидалось, недостоверна (p>0,1). Как уже упоминалось, разброс времени реакции отражает в первую очередь способность к длительной концентрации внимания, при этом среди при- Рис. 1. Влияние фактора повторности кардиохирургической операции и времени проведения обследования (до или после операции) на время простой зрительно-моторной реакции (а) и реакции в тесте на различение сигналов (б). а б Рис. 2. Влияние продолжительности искусственного кровообращения во время операции на стабильность реакций испытуемых: а – тест на различение сигналов; б – тест на время реакции с динамической помехой. а б 48 Таблица 2 Различия между пациентами, оперированными повторно и впервые Международный конгресс «Сердце–мозг» Тест, измерявшийся параметр, единицы измерения Простая зрительно-моторная реакция, ВР, мс Тест на выбор реакции, ВР, мс Тест на различение сигналов, ВР, мс Реакция на движущийся объект, разброс ВР, мс менявшихся в работе тестов именно тест на различение стимулов и тест с динамической помехой предъявляют наибольшие требования к уровню внимания. С другой стороны, теменно-височно-затылочная область, отвечающая за контроль внимания, относится к зонам «граничного кровоснабжения», страдающим при эпизодах острой глобальной ишемии в первую очередь. Таким образом, выявленные взаимосвязи хорошо согласуются с функционально-анатомическими данными, и мы можем сделать вывод, что с помощью психофизиологических тестов удается выявить субклинические нарушения высших психических функций, связанные с эпизодом острой ишемии. Поскольку влияние операционного стресса снижается со временем, в анализ было включено также число дней, прошедших от операции до послеоперационного обследования. Были выявлены корреляции этого показателя с разбросом времени реакций в тесте на различение сигналов (r = 0,53, p = 0,049) и тесте с динамической помехой (r = 0,60, p = 0,019, r = 0,82, p = 0,002 при выполнении задания правой и левой руками соответственно), т. е. с показателями, связанными со способностью к сознательной концентрации внимания. Корреляции для соответствующих дооперационных показателей были недостоверны (p>0,3 в обоих случаях). При этом направление выявленных связей (чем больше времени прошло после операции, тем хуже показатели) на первый взгляд может показаться парадоксальным. Этот факт объясняется тем, что послеоперационное обследование практически всегда проводилось за день до выписки пациента, а длительность пребывания пациента в клинике прямо связана с тяжестью течения послеоперационного периода. Длительность пребывания в больнице не зависела от возраста и продолжительности ИК при операции (| r |<0,2, p>0,5 в обоих случаях). При анализе данных психофизиологического тестирования и сопоставлении их с результатами неврологического и нейропсихологического обследований было отмечено, что изучавшиеся факторы сходным образом влияют на соотносимые между собой показатели. Поэтому было проведено прямое сопоставление результатов этих обследований между собой, действительно выявившее значимые взаимосвязи между психофизиологическими и нейропсихологическими показателями. Так, число остановок при заполнении таблицы Шульте оказалось связанным с До операции опер. опер. впервые повторно p После операции опер. опер. впервые повторно p 232±25 296±51 0,001 248±36 271±25 0,27 403±53 536±97 0,008 402±49 556±80 0,001 421±61 533±49 0,009 412±61 442±57 0,41 68±29 90±26 0,079 61±19 89±26 0,042 временем реакции в тестах на различение сигналов (r = 0,58, p = 0,04) и «реакция выбора» (r = 0,70, p = 0,01). И тот, и другой показатель связаны с работой механизмов принятия решений (префронтальная кора). Число ошибок при счете отрицательно коррелировало со временем реакции в тестах со статической (r = -0,69, p = 0,009 до и r = -0,43, p = 0,13 после операции) и динамической (r = -0,58, p = 0,038 до и r = -0,44, p = 0,13 после операции) помехами и со стандартным отклонением времени реакции в последнем тесте (r = -0,35, p = 0,23 до и r = -0,65, p = 0,016 после операции). Здесь мы можем говорить о концентрации внимания (теменно-височные области). Снижению частоты нажатий в последовательных пробах теппингтеста соответствовало большее количество остановок в тесте Шульте (r = -0,56, p = 0,053, после операции). Первый показатель непосредственно отражает уровень утомляемости (работа «энергетического блока» мозга), второй – значительно зависит от этого уровня. Кроме этого, большое число остановок в тесте Шульте было связано также и с большим количеством ошибок в заданиях на срисовывание (r = 0,81, p = 0,008 до и r = 0,67, p = 0,021 после операции), что, вероятно, обусловлено нарушением работы механизмов зрительного поиска (задние теменные доли). Помимо поведенческих тестов, в программу обследования входила и запись клинической ЭЭГ. Однако нам не удалось обнаружить статистически значимого влияния изучавшихся факторов на клинические ЭЭГ-показатели и спектрально-мощностные характеристики фоновой ЭЭГ. Предположительно это связано с тем, что, с одной стороны, неврологические нарушения у обследованных пациентов были сравнительно негрубыми, а с другой стороны, индивидуальные различия в фоновой ЭЭГ достаточно велики даже в здоровой популяции и могут маскировать влияние других факторов при относительно небольшом размере исследовавшейся выборки. В то же время имеются данные о влиянии кардиохирургической операции и периоперационных факторов на связанные с событиями ЭЭГ-реакции. Регистрация и анализ таких реакций планируется при проведении дальнейших исследований. Суммируя вышесказанное, следует отметить, что использование количественных по своей сути психофизиологических показателей не исключает качественного синдромологического анализа сочетания симптомов, Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 проявляющихся в этих количественных показателях. На примере наших результатов можно видеть как хорошее функционально-анатомическое соответствие между анализировавшимися повреждающими факторами и «реагировавшими» на них психофизиологическими показателями, так и достаточно высокий уровень согласованности между психофизиологическими и нейропсихологическими показателями. При этом отсутствие (или слабая выраженность) эффекта обучения, простота и сравнительно малая утомительность для пациентов позволяет использовать психофизиологические методы при многократных обследованиях для анализа развития заболевания и хода терапии в динамике. Это в свою очередь дает возможность уменьшить «привязанность» к групповым нормативным показателям, использование которых обычно характерно для количественных методов, и индивидуализировать подход к каждому больному. Проведенное исследование показало высокую чувствительность психофизиологических тестов и в первую очередь тестов на время реакции, позволяющую выявлять субклинические эффекты воздействия различных факторов на состояние кардиохирургических пациентов. Удалось показать, что проведение операции в целом улучшает работу механизмов сознательного внимания и принятия решений, что проявляется в увеличении стабильности времени реакции в заданиях, требующих наибольшей концентрации внимания, и уменьшении показателей, характеризующих время распознавания сигнала и принятия решения. При этом послеоперационные показатели, характеризующие работу механизмов сознательного зрительно-пространственного внимания, зависят от продолжительности ИК во время операции. Это согласуется с тем, что ИК служит фактором острой глобальной ишемии мозга, а теменно-височно-затылочная область, отвечающая за контроль внимания, является одной из зон смежного кровоснабжения, наиболее чувствительных к эпизодам глобальной ишемии. Те же 49 показатели были связаны и с длительностью пребывания пациентов в клинике после операции, которая прямо зависит от наличия и выраженности осложнений в послеоперационном периоде. Фактор повторности операции влиял главным образом на время сенсорномоторной реакции, что отражает нарушения нейродинамики, связанные с состоянием хронической глобальной ишемии мозга. При этом проведение операции, улучшающей параметры кровообращения, в том числе и мозгового, приводило к улучшению этого показателя. В целом можно видеть соответствие полученных результатов функционально-анатомическим данным, что дополнительно подтверждается хорошей согласованностью результатов психофизиологических и нейропсихологических тестов. Таким образом, полученные результаты дают основания полагать, что психофизиологические методы обследования пациентов могут служить важным дополнением к традиционным нейропсихологическим и неврологическим методикам. Поскольку у этих методов практически отсутствует эффект обучения и они показали свою высокую чувствительность, нам представляется, что ониособенно ценны для анализа состояния пациентов в динамике, а также для оценки эффективности методов нейропротекции, используемых при проведении высокоинвазивных длительных кардиохирургических операций. Левин Евгений Андреевич – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Постнов Вадим Георгиевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, главный невролог, руководитель группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, В.А. Сандриков, М.А. Чарная, А.В. Гончарова, С.В. Федулова ПРОБЛЕМА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МИКРОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2, mchar@newmail.ru УДК 616 ВАК 14.01.20 © И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, В.А. Сандриков, М.А. Чарная, А.В. Гончарова, С.В. Федулова, 2010 Одной из наиболее актуальных проблем кардиохирургии является профилактика неврологических осложнений при операциях на открытом сердце и магистральных сосудах, что обусловлено неуклонным ростом хирургических вмешательств подобного рода. Распространенность инсульта в послеоперационном периоде составляет около 2%, при сахарном диабете и атеросклерозе сонных артерий риск инсульта возрастает до 8%. Непосредственные причины интра- и постоперационного церебрального поражения – эмболия, снижение мозгового кровотока, контактная активация клеток крови в процессе искусственного кровообращения (ИК) и метаболические нарушения. Существенным моментом является также снижение перфузии головного мозга (ГМ). Однако интраоперационный мониторинг церебрального кровотока показал, что по сравнению с гипоперфузией ГМ микроэмболии играют доминирующую роль в развитии послеоперационных неврологических осложнений. Одной из причин возникновения микроэмболов может быть изменение эритроцитарной агрегации (ЭА). Основными направлениями при изучении ЭА являются теория «мостиков», согласно которой процесс агрегации осуществляется за счет образования фибриногеновых «мостиков» между клетками, и деплеционная теория, по которой агрегация опосредуется онкотически-осмотическим механизмом. Имеются немногочисленные сообщения о механизмах ЭА и факторах, влияющих на этот процесс. Так, в исследовании А.В. Муравьева и соавт. [2004] было показано, что основной механизм снижения ЭА связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках. Е.В. Ройтманом и соавт. [2004] была предложена теория, объясняющая процесс ЭА стимуляцией a-адренорецепторов. Согласно этой теории, эритроциты в сильно разбавленных суспензиях (гематокрит 0,1– 0,2%) агрегируют преимущественно за счет a1-адренорецепторов. В дальнейшем это положение подтвердили исследования А.В. Муравьева и соавт. [2004]. Также было показано, что на процесс ЭА влияют концентрация плазменного Са2+ и рН крови. В дальнейшем Ю.А. Морозовым и соавт. [2009] в эксперименте и в клинике была продемонстрирована роль гликемии в активации ЭА. При моделировании различных уровней гликемии в крови здоровых доноров получены следующие результаты ЭА (табл. 1). Как видно из представленных данных, гликемия от 3,3 до 10,0 ммоль/л не сопровождалась изменениями как степени, так и скорости ЭА. Обращало на себя внимание значимое увеличение показателей ЭА при концентрации глюкозы в крови свыше 10,0 ммоль/л. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Таблица 1 Влияние гликемии на процессы ЭА в эксперименте * р<0,05 по сравнению с другими уровнями гликемии Таблица 2 Показатели ЭА и гликемии р<0,05 по сравнению с: *дооперационными значениями, ** концом операции Таблица 3 Процессы ЭА при инкубации эритроцитов с гепарином и протамином Гликемия, ммоль/л Степень ЭА, % Скорость ЭА, %/мин 3,3–5,5 9,8±2,7 14,6±4,5 5,6–10,0 9,1±0,6 16,9±5,1 Свыше 10,0 16,1±4,5* 30,5±9,4* Группа 1 Этап До операции Конец операции 1-е сутки 51 Степень ЭА, % 10,1±2,5 9,1±4,6 11,2±5,4 Группа Контроль 0 Контроль 1 Контроль 2 Группа 1 Группа 2 Группа 3 В табл. 2 представлены клинические данные взаимосвязи ЭА и гликемии у кардиохирургических больных без (группа 1) и с (группа 2) сахарным диабетом 1 и 2 типа. До операции группы 1 и 2 по показателям ЭА достоверно не различались, хотя уровень гликемии был выше в группе 2 (p>0,05). В конце операции в обеих группах отмечалось увеличение концентрации глюкозы в крови (p<0,05 по сравнению с исходными значениями), в большей степени в группе 1. При этом в группе 1 выявлялось уменьшение скорости ЭА (p>0,05), а в группе 2 она не изменялась, степень ЭА в обеих группах в целом оставалась на прежнем уровне. В группе 1 в этот период выявлена высокая корреляция между уровнем гликемии и степенью ЭА (r = 0,78, p = 0,024), а также уровнем гликемии и скоростью ЭА (r = 0,90, p = 0,002). На 1-е сутки после операции в группе 1 гликемия достоверно снижалась по сравнению с предыдущим этапом, но была выше дооперационных значений (p<0,05). В группе 2 в этот период содержание глюкозы в крови не изменялось по сравнению с концом операции, но было увеличенным по сравнению с исходом (p<0,05). На этом же этапе в группе 1 степень ЭА изменялась незначительно, тогда как в группе 2 отмечено резкое повышение этого показателя (р<0,05 по сравнению с дооперационными величинами, р<0,05 по сравнению с концом операции). В группе 1 скорость ЭА значимо снижалась по сравнению с дооперационными данными, тогда как в группе 2 это уменьшение было недостоверным. В группе 1 выявлена высокая Группа 2 Скорость ЭА, %/мин 17,5±6,6 14,1±6,8 9,7±6,4* Гликемия, ммоль/л Степень ЭА, % 4,4±1,3 10,9±1,7* 8,3±1,1*,** 9,9±3,4 9,2±4,5 14,3±7,4*,** Степень ЭА, % 76,7±6,6 79,1±5,2 83,2±8,0* 76,4±7,6**/*** 85,9±5,5 87,8±9,1 Скорость ЭА, %/мин 14,9±4,9 15,4±8,2 12,0±6,5 Гликемия, ммоль/л 7,9±2,0 9,8±2,2* 10,4±2,5* Скорость ЭА, %/мин 23,7±3,2 21,1±5,9 29,6±4,7* 16,2±3,3** 18,3±3,2 26,2±4,5*** (r = 0,68, p = 0,04) корреляция между гликемией в конце операции и степенью ЭА на 1-е сутки, и слабая (r = 0,34, p = 0,05) – между гликемией в конце операции и скоростью ЭА на 1-е сутки после операции. Был сделан вывод, что гликемия свыше 10,0 ммоль/л в конце операции служит предиктором гиперагрегации эритроцитов. Более того, эритроциты пациентов с сахарным диабетом оказались менее подвержены колебаниям уровня глюкозы. Еще одним фактором, влияющим на процессы ЭА, является использование протамина сульфата для нейтрализации антикоагулянтного действия гепарина при кардиохирургических операциях. В экспериментальном исследовании пробы венозной крови здоровых доноров, стабилизированной 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении кровь : цитрат = 9:1, инкубировали с гепарином (контроль 1) в конечной концентрации 5 ЕД/мл (5 мин), протамина сульфатом (контроль 2) в конечной концентрации 0,05 мг/мл (15 мин) и после нейтрализации гепарина протамина сульфатом (опыт) в соотношении гепарин : протамин 1:0,75 (группа 1); 1:1 (группа 2) и 1:2 (группа 3). В качестве контроля 0 использовали пробу цитратной крови. Результаты экспериментального исследования представлены в табл. 3. Процессы ЭА в цитратной крови характеризовались достаточно высокой степенью ЭА на фоне умеренной скорости. Инкубация в течение 5 мин с гепарином (контроль 1) не сопровождалась изменением как степени (р = 0,160), так и скорости (р = 0,06) ЭА. Однако добавление прота- 52 Международный конгресс «Сердце–мозг» мина сульфата приводило к увеличению степени ЭА по сравнению с цитратной (р = 0,003) и гепаринизированной кровью (р = 0,04). Также отмечалось нарастание скорости ЭА (р<0,01) по сравнению с контролем 0 и 1. Нейтрализация гепарина протамина сульфатом в соотношении 1:0,75 не влияла на степень, но достоверно снижала скорость ЭА по сравнению с контролем 0. Повышение соотношения гепарин : протамин до 1:1 сопровождалось нарастанием степени и скорости ЭА (р<0,01) по сравнению с группой 1. Дальнейшее увеличение количества протамина сульфата до 1:2 не изменяло степень ЭА (р = 0,376) по сравнению с группой 2. Однако при этом выявлено достоверное повышение скорости ЭА по сравнению с группой 1 и 2. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что гепарин даже в высоких концентрациях, которые используют для создания гипокоагуляции во время кардиохирургических операций, не влияет на степень, хотя снижает скорость ЭА. Протамина сульфат оказывает более выраженное негативное влияние на процессы ЭА. Повышение количества вводимого протамина сульфата ведет к увеличению как степени, так и скорости ЭА, что отрицательно сказывается на реологических характеристиках крови. При изучении влияний условий искусственного кровообращения (ИК) на ЭА было показано, что нормотермическое ИК, независимо от его длительности, ведет к повышению ЭА, а короткая гипотермическая перфузия приводит к уменьшению ЭА, в то время как при длительном гипотермическом ИК изменение ЭА не было достоверным. Во время кардиохирургической операции в условиях ИК адренергическая ЭА носит волновой характер с максимальным подъемом ее степени перед началом перфузии, последующим линейным снижением и повышением до уровня дооперационных значений. Длительность ИК свыше 90 мин приводит к резкому и достоверному снижению степени агрегации. ЭА слабо зависит от содержания красных кровяных телец в диапазоне 450–230 тыс/мкл (гематокрит ‑= 37%). При снижении их количества ниже 200 тыс/мкл (гематокрит<15%) регистрируется резкий подъем степени ЭА практически в 5 раз, а при дальнейшем увеличении степени гемодилюции – в 17 раз от исходных значений. В данной ситуации может существенно изменяться величина отрицательного электрического заряда на поверхности эритроцитов, что поддерживает клетки крови во взвешенном состоянии. Снижение дзета-потенциала приводит к нарастанию степени агрегации, вплоть до необратимой. Вместе с тем при патологических состояниях и усилении ЭА гематокрит в тканях снижается до такой степени, которая нарушает нормальный процесс транскапиллярного обмена. Гиперагрегация в микрососудах сопровождается замедлением кровотока, развитием стаза в венулах, явлениями вазоконстрикции и дилатации. Появление в крови большого количества агрегатов различной формы и величины существенным образом отражается на состоянии микроциркуляции и, следовательно, на функционировании всех органов и систем. Особенно большую чувствительность к этим нарушениям проявляют ГМ, сердце и паренхиматозные органы. И.И. Дементьева и соавт. [2009] провели изучение роли ЭА в формировании микроэмболических сигналов (МЭС) в сосудах ГМ при операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста с антеградной бигемисферальной перфузией (АПМ) головного мозга. Изменение степени и скорости ЭА в крови, оттекающей от ГМ, и количество МЭС представлено на рис. 1 и 2. На рис. 3 приведены результаты исследования артериальной крови, притекающей к ГМ. До начала ИК отмечалось снижение как степени (р<0,05), так и скорости (р<0,05) ЭА в крови, оттекающей от ГМ. В то же время регистрировалось значимое увеличение этих показателей в артериальной крови. На этом фоне определялось и возрастание количества МЭС. Во время ИК выявлялось увеличение степени и скорости ЭА в правом и левом бульбусах общей сонной вены по сравнению с предыдущим этапом (р<0,05). При этом количество лоцируемых МЭС также достоверно возрастало. Агрегационные характеристики эритроцитов в притекающей к ГМ крови на этом этапе значимо снижались. На этапе АПМ степень ЭА в крови, оттекающей от правого полушария ГМ, увеличивалась, тогда как в левом бульбусе общей сонной вены снижалась. В артериальной крови по сравнению с предыдущим этапом эти показатели не изменялись. Одновременно регистрировалось билатеральное возрастание МЭС. После окончания ИК выявлялось уменьшение степени ЭА в обоих бульбусах (р<0,05), а скорость агрегации по сравнению с этапом АПМ значимо не изменялась. Степень ЭА в артериальной крови снижалась практически до первоначальных значений, а скорость – ниже исходных величин. Количество МЭС в сосудах левого полушария ГМ уменьшалось, а правого – возрастало. Отмечалось некоторое запаздывание появления МЭС по отношению к изменениям агрегационных характеристик эритроцитов на этапах ИК и АПМ. Макроэмболия ГМ как осложнение кардиохирургической операции встречается относительно редко. Гораздо чаще регистрируется микроэмболия. При морфологическом исследовании ГМ пациентов, умерших в ранние сроки после операций в условиях ИК, были обнаружены тысячи мирокэмболов в мелких артериолах. Следует отметить, что микроваскулярная блокада не является необратимой. В большинстве случаев окклюзирован- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Степень агрегации, % 2 5 4 3 5 4 МЭС, кол-во/мин 1 Рис. 3. Степень и скорость агрегации эритроцитов и количество МЭС в притекающей к ГМ крови. 3 1 ные эмболами сосуды микроциркуляторного русла в течение недели вновь становятся проходимыми. Внедрение в клиническую практику метода интраоперационной транскраниальной допплерографии (ИТКД) способствовало установлению того факта, что церебральная микроэмболия во время операций в условиях ИК регистрируется у 100% больных. Установлена взаимосвязь числа МЭС, зарегистрированных во время операции, с развитием нейропсихологических и неврологических осложнений. Повреждение ГМ после кардиохирургических операций в большей степени обусловлено побочными эффектами перфузии. Считается, что контактная активация клеток крови – главное следствие самого ИК. Запускаемые в ходе ИК каскады биохимических реакций способствуют активации клеток крови с последующим образованием микроагрегатов, вызывают вазоконстрикцию, приводят к развитию системной воспалитель- 2 3 4 5 Скорость агрегации, %/мин 2 1 Степень (%) и cкорость (%/мин) агрегации Рис. 2. Скорость агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах и количество МЭС. МЭС, кол-во/мин операции; 2 – введение гепарина; 3 – начало ИК; 4 – АПМ; 5 – конец ИК. МЭС, кол-во/мин Рис. 1. Степень агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах и количество МЭС. Здесь и далее: 1 – до 53 ной реакции. Помимо механической окклюзии микроциркуляторного русла, эритроцитарные микроагрегаты вызывают высвобождение вазоактивных веществ. При обширных операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста на фоне значительного снижения системного гематокрита существует еще один механизм образования эритроцитарных агрегатов. В данной ситуации может существенно изменяться величина отрицательного электрического заряда на поверхности эритроцитов, что поддерживает клетки крови во взвешенном состоянии. Эндогенная гиперкатехоламинемия и экзогенное введение адреналина и норадреналина, а также использование гепарина и протамина сульфата приводят к снижению дзета-потенциала эритроцитов, причем с увеличением дозы вещества степень агрегации нарастает вплоть до необратимой. Таким образом, хирургический стресс, сопровождаемый гиперкатехоламинемией, способствует росту ЭА в арте- 54 Таблица 4 Влияние различных коллоидных растворов на процессы ЭА р<0,05 по сравнению с: * инфуколом, волювеном и ХАЕС-стерилом; ** всеми другими растворами Международный конгресс «Сердце–мозг» Объемное соотношение/раствор 100 37,5 14,3 6,7 Гелофузин Инфукол Тетраспан Волювен ХАЕС-стерил Гелофузин Инфукол Тетраспан Волювен ХАЕС-стерил Гелофузин Инфукол Тетраспан Волювен ХАЕС-стерил Гелофузин Инфукол Тетраспан Волювен ХАЕС-стерил риальной крови, что отражается в нарастании МЭС уже до начала ИК. При переходе на ИК регистрируется повышение качественных и количественных характеристик ЭА в оттекающей от ГМ крови на фоне снижения этих параметров в артериальном русле. Это может быть связано со значительными изменениями геометрии кровотока и еще сохраняющейся повышенной концентрации адреналина и норадреналина в крови. При ИТКД регистрируется дальнейшее увеличение количества МЭС. Во время АПМ разнонаправленные изменения характеристик агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах связаны как непосредственно с техникой проведения АПМ, так и со стимуляцией этих процессов различной скоростью сдвига в сосудах ГМ во время перфузии. Указанные процессы реализуются в максимальном количестве МЭС при ИТКД. При переходе на естественное кровообращение степень ЭА в артериальной и венозной крови уменьшается при сохраняющейся неизменной высокой скорости агрегатообразования, количество МЭС при этом остается высоким. Наблюдаемое запаздывание появления МЭС в соcудах ГМ и взаимосвязь МЭС с процессами ЭА свидетельствуют о том, что именно им принадлежит главенствующая роль в формировании микроэмболов и послеоперационных неврологических осложнений. Это подтверждается данными, что у умерших больных с церебральными осложнениями, возникшими в ближайшем послеоперационном периоде, во время операции при ИТКД отме- Степень АЭ, % Скорость ЭА, %/мин 12,4±3,4* 67,1±12,1 3,9±1,9** 67,3±19,4 62,0±15,3 10,6±2,3* 73,9±17,4 2,9±0,9** 73,9±10,1 61,1±13,1 8,5±1,9* 86,1±13,0 4,5±1,5** 75,5±14,2 67,7±20,0 11,9±3,1* 76,7±11,0 3,9±1,5** 69,2±15,8 69,9±15,8 16,4±5,1 17,5±4,6 3,5±1,1** 23,5±9,4 27,7±6,9 16,1±4,1 19,1±7,3 2,9±0,8** 26,0±7,7 24,6±6,9 13,9±5,0 25,4±4,9 5,7±1,6** 27,9±6,7 24,8±7,1 21,4±4,2 18,5±6,9 3,8±1,2** 26,3±4,3 27,0±4,8 чались МЭС, по своим характеристикам соответствующие множеству слипшихся эритроцитарных частиц, так называемая свежая или «красная» эмболия. К основным методам гемореологической терапии и профилактики повышенной ЭА можно отнести нормоволемическую гемодилюцию, для проведения которой используют плазмозамещающие растворы разной химической природы. Нами было выполнено экспериментальное исследование влияния ряда коллоидных средств на процессы ЭА. Были изучены растворы гелофузина (B. Braun, Германия) инфукола (Serumwerk Bernburg AG, Германия), тетраспана 6 (B. Braun, Германия), волювена (Fresenius Kabi, Германия), 10% ХАЕС-стерил (Fresenius Kabi, Германия). Инкубацию эритроцитов в течение 15 мин проводили в системе коллоид : кристаллоид в объемном соотношении 6,7; 14,3; 37,5 и 100 об.%. Оценивали степень и скорость ЭА. Контролем служили показатели ЭА в физиологическом растворе: степень ЭА – 75,2±5,1%; скорость ЭА 27,1±2,5 %/мин. Результаты представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, тетраспан при всех объемных замещениях достоверно снижал как степень, так и скорость ЭА. Гелофузин оказывал аналогичное, но менее выраженное действие. Степень ЭА при использовании инфукола и волювена особенно с большим их объемным содержанием в системе была выше, чем в контроле. Таким образом, полученные данные позволяют надеяться, что использование раствора тетраспан во время Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 кардиохирургических операций будет препятствовать повышенной агрегации форменных элементов крови и, как следствие, снижению числа церебральных микроэмболических осложнений. Дементьева Инна Иосифовна – доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории экспресс-диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). Морозов Юрий Алексеевич – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории экспрессдиагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). 55 Сандриков Валерий Александрович – доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заместитель директора РНЦХ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). Чарная Марина Александровна – доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории экспрессдиагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). Гончарова Алевтина Викторовна – врач лаборатории экспрессдиагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). Федулова Светлана Вячеславовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотр. отдела функциональной диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва). А.Г. Васяткина, В.Г. Постнов, Е.А. Левин ЭЭГ-феноменология при гиперпродуктивных и гипопродуктивных расстройствах сознания после кардиохирургических вмешательств ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ruu УДК 616.1-07-02 ВАК 14.01.26 © А.Г. Васяткина, В.Г. Постнов, Е.А. Левин, 2010 Гипопродуктивные формы помрачения сознания встречаются у большинства пациентов после кардиохирургических вмешательств. Возможно развитие послеоперационных церебрастений без микроочаговой и рассеянной неврологической симптоматики, гипоксической энцефалопатии легкой и средней степени тяжести. Это близкие по своей этиопатогенетической и клинической сущности, легко или умеренно выраженные гипопродуктивные состояния в форме рауш-состояния, обнубуляции («затуманивания»), оглушения. Считается, что оглушение – расстройство энергетическое, функциональное. Оно выражается следующими симптомами: замедлением психической деятельности во всех модальностях; игнорированием явлений внешнего мира и окружающих людей; затруднением восприятия вопросов и формирования ответов; неполной ориентировкой во времени и месте; общей замедленностью и бедностью моторики, мышления, памяти и т. д. Гиперпродуктивные формы помрачения сознания (делирий, аменция). Делирий – остро развивающееся обратимое состояние когнитивной недостаточности. Для него характерны следующие нарушения: расстройства сознания, нарушения внимания (отвлекаемость, персеверации, игнорирование стимула) и когнитивных функций, ориентации в собственной личности, пространстве и времени, нарушение цикла сон-бодрствование, снижение речевой активности, психосенсорные расстройства (слуховые, зрительные, тактильные галлюцинации) и аффективные нарушения, психомоторные эпизоды. Развитие аменции характеризуется растеряннос- тью, бессвязностью мышления, невозможностью оценивать окружающее в целостном виде и полным распадом самосознания. Выделяют несколько факторов риска развития помрачения сознания. Дооперационные факторы риска: пожилой возраст, мужской пол, сердечная недостаточность, соматическая патология, психическая патология, инсульт в анамнезе, выраженная дисциркуляторная энцефалопатия. Следует помнить, что делирий может развиваться как осложнение сосудистых, дисметаболических, атрофических заболеваний ЦНС. Среди операционных факторов риска следует выделить следующие: церебральная эмболия, церебральная гипоперфузия, артериальная гипотония, длительное (выше 180 мин) экстракорпоральное кровообращение, большая продолжительность операции в целом, высокие дозы инотропных препаратов, большая кровопотеря (свыше 10 мл/кг), переливание цельной крови или ее продуктов. К послеоперационным факторам риска относятся: тяжесть соматического состояния, гипертермия, низкий сердечный выброс, аритмии, кардиореанимационные мероприятия, азотемия, значительный уровень белковых катаболитов в крови. Исследования, объективизирующие функциональное состояние мозга, в том числе ЭЭГ у этой категории больных, в литературе представлены в ограниченном объеме. Мы поставили цель проанализировать изменения мозгового электрогенеза у кардиохирургических больных, обна- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 руживающих гипо- и гиперпродуктивные расстройства сознания в раннем послеоперационном периоде. Было обследовано 60 больных, в возрасте от 47 до 76 лет (61,22±1,43). Всем пациентам проводилось неврологическое обследование и запись ЭЭГ. Регистрацию ЭЭГ осуществляли в послеоперационных палатах на 2–7 день после операции. В анализ не включались пациенты, находящиеся в коматозном состоянии. Важным принципом в раннем послеоперационном периоде является совпадение во времени клинического и ЭЭГ обследования. Все операции больным проводились в условиях искусственного кровообращения. Длительность экстракорпорального кровообращения составила от 45 до 300 мин. В качестве температурного режима выбирали нормотермию (42 пациента) или поверхностную гипотермию (34 °С) (18 пациентов), в зависимости от объема и сложности вмешательства. Операции на клапанах сердца выполнены 42 пациентам, 12 – АКШ/МКШ, шести – операции на аорте. Запись ЭЭГ осуществлялась с использованием компьютерного электроэнцефалографа «НейроВизор БММ-40». ЭЭГ регистрировалась в соответствии с международной стандартной схемой наложения электродов «10– 20». Запись ЭЭГ осуществлялась монополярно, в качестве референтов использовались ушные электроды. При необходимости проводилась модификация в биполярных отведениях (продольный и поперечный монтажи). При компьютерном анализе ЭЭГ изучали фоновую запись после удаления артефактов. Для изучения параметрических показателей ЭЭГ проводилось спектрально-мощностное топографическое картирование основных ритмов ЭЭГ (альфа – 8–13 Гц, бета – 13–25 Гц и 25–35 Гц, тета – 4–8 Гц, дельта – 2–4 Гц). Обращали внимание на наличие патологических форм активности. НизРис. 1. Синдром оглушения. Больная Ш., 56 лет. 3-и сутки после операции. Длительность ИК 90 мин. 57 кочастотный дельта-диапазон ЭЭГ не включали в анализ, так как он является наименее по­мехоустойчивым и в его выраженность в спектре могут вносить вклад неустраненные низкоампли­тудные моторные и глазодвигательные артефакты. Статистическую обработку количественных данных осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Статистически значимыми считали различия при р≤0,05. В зависимости от формы нарушения сознания в раннем послеоперационном периоде, все пациенты были разделены на две группы: первую группу с гипопродуктивными нарушениями сознания составили 48 человек, вторую группу с гиперпродуктивными нарушениями – делирий и аменция – 12 человек. В наших наблюдениях в обеих клинических группах встречались следующие неспецифические фоновые нарушения ритмики: дезорганизация основных ритмов и нарушение их пространственной организации, нерегулярный альфа-ритм и отсутствие его модуляций, тенденция альфа-ритма к замедлению до 8 Гц. В связи с наличием у больных таких церебральных осложнений, как синдром оглушения и острый послеоперационный делирий, отмечалась выраженная вариабельность дополнительных патологических феноменов, определяющих в конечном итоге структуру ЭЭГ-паттернов. При клиническом варианте синдрома оглушения энцефалограммы отличались высокой лабильностью: от относительно регулярных форм активности вплоть до выраженного обеднения ритмики. Такие динамические перестройки коррелировали с ремитирующими клиническими нарушениями и их тяжестью. В этой группе также отмечались преходящие ЭЭГ-признаки вторичной патологической активации стволовых структур в виде билате- 58 Международный конгресс «Сердце–мозг» Рис. 2. Послеоперационный делирий. Больная Г., 60 лет; 4-е сутки после операции. Длительность ИК 145 мин. рально-синхронной полиморфной активности высокой амплитуды до 250–400 мкВ (n = 6, 12,5%). Универсальным признаком при угнетении сознания различной этиологии являлось замедление ритмики с преобладанием тетаритма с преимущественной частотой 4–5 Гц и дельта-волн частотой 2–3 Гц (рис. 1). У большинства пациентов (n = 30, 65%) мы наблюдали преобладание активности тета-диапазона частотой 4 Гц, дельта-активность частотой 2–3 Гц преобладала у 5 пациентов (10,4%). Наличие и степень выраженности тета- или дельта-активности зависит от тяжести поражения коры. Начальные стадии угнетения сознания проявлялись нерегулярностью ритмов и медленными волнами высокого вольтажа (амплитудой до 150–300 мкВ). В случае развития у больного острого послеоперационного делирия на фоне общих неспецифических тенденций нарушений послеоперационного мозгового электрогенеза выделялся ряд особенностей, вероятно обусловленных вовлечением лимбико-ретикулярного комплекса и лобной коры по ирритативному типу: острые волны (n = 2, 16,6%), избыточная низко- и среднечастотная бета-активность (рис. 2) в лобных и прецентральных отделах обоих полушарий (7 пациентов, 58,3%). У 4 пациентов (33,3%) отмечался феномен преходящей нечетко локализованной межполушарной асимметрии и внутриполушарной асинхронии. При делирии выявлялась медленная нелокализованная преимущественно тета-активность со сниженной (до 100–150 мкВ) амплитудой (n = 8, 66,7%). Отмечены корреляции между степенью нарушения сознания и изменениями на ЭЭГ. При легких нарушениях внимания, когнитивных функций, незначительной дезориентации на ЭЭГ обнаруживалось снижение регулярности волновых процессов, появление низкоамплитудной медленноволновой активности (n = 3, 25%). При умерен- ных и выраженных нарушениях сознания (n = 9, 75%) ЭЭГ характеризовалась отсутствием альфа-ритма, преобладанием низкоамплитудной бета-активности (n = 7) или низкоамплитудной медленноволновой активности (n = 2). ЭЭГ больных, принадлежащих к разным группам, в наиболее типич­ных случаях различались даже при визуальном анализе (рис. 1, 2). Однако наиболее четко специфика ам­плитудно-частотной структуры и топографии ЭЭГ выявлялась на усредненных по диагностическим группам топографических картах спектральной плотности ЭЭГ. На рис. 3 представлены топографические карты спектральной плотности ЭЭГ в группах пациентов с гипер- и гипопродуктивными нарушениями сознания. При анализе спектральной мощности ритмов видно, что при гипопродуктивных нарушениях сознания ЭЭГ, помимо большего содержания медленноволновой активности в передних областях, отличаются повышенным содержанием тета-активности практически диффузно, а также угнетением низко- и среднечастотноro компонентов альфа-ритма. При гиперпродуктивных формах спектральные карты отличаются повышенным содержанием бета-активности и также угнетением низко- и среднечастотного компонентов альфа-ритма. При углублении гипоксии головного мозга происходит увеличение спектральной мощности дельтаритма и снижение мощности тета- и альфа-ритмов. Известно, что нарушения сознания связаны с повреждением энергетического блока ЦНС с вовлечением неспецифических структур мозга различного уровня: ретикулярной формации, диэнцефальных отделов, медиобазальных отделов лобной и височной коры и др. Согласно современной нейротрансмиттерной теории, развитие нару- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Рис. 3. Топографические карты спектральной плотности у пациентов с гипер- (а) и гипопродуктивными (б) формами нарушения сознания. Справа от рисунков показана шкала амплитуды в мкВ. а шений сознания может быть связано со снижением холинергической активности, избыточной активации дофаминергических, норадренергических и глютаматергических систем, а также с дисбалансом серотонинергической и ГАМК-ергической активности. Любое из перечисленных расстройств может лежать в основе нарушения взаимодействия между корковыми полями, а также между неокортикальными и подкорковыми структурами (растормаживание лимбики) за счет снижения тормозного контроля со стороны лобной коры. В нашей работе специальным предметом изучения были избраны клинические случаи нарушения сознания у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях экстракорпорального кровообращения. Мы предприняли попытку рассмотреть ЭЭГ-корреляты ранних послеоперационных нарушений сознания по следующим соображениям. Во-первых, перестройка ЭЭГ-паттернов может быть расценена как своеобразная нейрофизиологическая модель дезинтеграции мозговой деятельности. Во-вторых, изменения сознания такого типа, как делирий и оглушение, имеют различные формы субкортикально-стволовых взаимоотношений. При изучении функционального состояния мозга у пациентов с гиперпродуктивными формами нарушения сознания было выявлено преобладание ирритативных изменений на ЭЭГ и признаков вовлечения срединных структур. Это согласуется с данными Koponen [1989], что при делирии существует дисфункция нескольких областей мозга, таких как гиппокамп и миндалевидное ядро, таламус, ствол мозга, недоминантная теменная доля, префронтальная кора, которые связаны между собой посредством петли, проходящей через базаль- 59 б ные ганглии и таламус к коре. ЭЭГ-паттерны свидетельствуют о растормаживании лимбической системы, о сочетанном повреждении корковых и подкорковых структур головного мозга, что указывает на изменения кортикостволовой регуляции. Воздействие всех этих факторов отражается в угнетении затылоч­но-теменного альфаритма, усилении бета-активности в лобно-центральных областях. В свою очередь, недостаточность холинергической системы может быть одним из факторов угнетения генератора альфа-ритма при обеих формах нарушения сознания. Высказывается мнение, что диффузная бета-активность при гиперпродуктивных нарушениях сознания связана с напряжением в психоэмоциональной сфере, что сопряжено с избыточным влиянием на кору со стороны структур заднего гипоталамуса, ядер таламуса, гиппокампа и в особенности нарушением функционирования миндалевидного тела. Можно предположить, что такой ЭЭГ-паттерн является отражением формирования нового динамического функционального ядра в системе сложной мозговой ауторегуляции после длительного ИК и обусловлен высоким напряжением третьего функционального блока, расположенного в передних отделах больших полушарий (по А.Р. Лурия) и ответственного за регуляцию и контроль психической деятельности. При угнетении сознания определяющую роль играет диффузное угнетение коры, а также снижение активности лимбико-ретикулярного комплекса и центральных адаптивных механизмов. На ЭЭГ это выражается в виде диффузного замедления ритмики с преобладанием волн тета- и дельта-диапазона. Возможны и ритмичные вспышки симметричной медленной активности в лобных долях. Наши результаты согласуются с полученными ранее данными других исследователей, что локаль- 60 Международный конгресс «Сердце–мозг» ная медленноволновая активность (особенно дельта-диапазона) является признаком повреждения подкоркового белого вещества и таламуса, а билатеральное поражение мезенцефальных отделов ретикулярной формации ведет к появлению генерализованной дельта-активности. Таким образом, полученные данные подтверждают существующее мнение о различных механизмах изменений мозговой деятельности, лежащих в основе развития гипои гиперпродуктивных нарушений сознания: угнетение коры головного мозга при оглушении и, наоборот, патологическое раздражение при послеоперационном делирии. Изменения в работе неспецифических структур лимбико-ретикулярного комплекса, диэнцефальных отделов, медиобазальных структур, а также коры головного мозга, в особенности лобных и височных областей, вероятно, меняют профиль мозговой электрической активности. Васяткина Анна Геннадьевна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Постнов Вадим Георгиевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, главный невролог, руководитель группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Левин Евгений Андреевич – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Т.В. Третьякова, С.И. Железнев, В.Г. Постнов Неврологические и нейрокогнитивные функции у пациентов, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.26 © Т.В. Третьякова, С.И. Железнев, В.Г. Постнов, 2010 Проблема повреждения мозга после кардиохирургических операций, выполненных в условиях ИК по поводу приобретенных пороков сердца (ППС), носит актуальный характер в связи со значительной частотой осложнений этого типа, по некоторым данным, до 25–30% от общего числа оперированных. Особенно часты осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) после повторных кардиохирургических вмешательств. Эта проблема, помимо клинической актуальности, представляет значительный интерес в плане изучения реакций мозга на ишемически-гипоксические воздействия, обусловленные экстрацеребральными причинами. Известно, что ЦНС неоднородно и мультимодально реагирует на воздействие ишемически-гипоксического фактора. В большинстве литературных источников авторами обращается внимание на преобладающие локальные ишемические влияния, развивающиеся как следствие микро- и макроэмболизации как из полостей сердца, так и из контура аппарата искусственного кровообращения (АИК). В связи с этим усилия по предупреждению и лечению такого характера осложнений направлены в первую очередь на предупреждение попадания макро- и микроэмболов в сосуды Вилизиева круга. В последние десятилетия обращается внимание, что развитие послеоперационных энцефалопатий может возникать без признаков множественной эмболизации и являться следствием церебральной гипоперфузии интраоперационного периода, а также контактной активации клеток крови с магистралями аппаратов ИК. В конечном итоге это приводит к развитию системной воспалительной реакции, при которой в мозг попадает значительное количество цитокинов и среднемолекулярных олигопептидов. Различные структуры и отделы мозга обладают разной чувствительностью к повреждающему действию агрессивных факторов операционного и послеоперационного периода. Было установлено, что при действии факторов, способствующих развитию острой глобальной ишемии мозга (ОГИМ), таких как длительное экстракорпоральное кровообращение, критическое снижение артериального давления во время операции, остановки сердечной деятельности, реакция церебральных структур оказывается неоднородной. Выяснилось, что более чувствительными к действию ОГИМ оказываются структуры лобных долей, субкортикальные структуры и оральные отделы ствола, а также мозжечок. Кроме того, показано, что левополушарные структуры при клиниконеврологическом и нейропсихологическом обследовании обнаруживают более заметные дисфункции, чем правополушарные. Таким образом, поражение нервной системы после операций на открытом сердце, в том числе по поводу ППС, может определяться не только микро- и макроэмболизацией сосудов Вилизиева круга, но и глобальными ишемическими повреждениями вследствие нарушения системной гемодинамики, а также перфузии мозговых структур. Особой проблемой являются церебральные расстройства, развивающиеся у лиц, перенесших повторные операции по поводу ППС. Это связано, вероятно, с действием несколь- 62 Международный конгресс «Сердце–мозг» ких системных факторов: повышенной чувствительностью церебральных морфофункциональных структур к действию повторных эпизодов глобальной ишемии; формированием синдрома «разобщения»; развитием системного воспалительного ответа; наличием церебрального васкулита; сложными расстройствами гемостаза, изменяющими реологические свойства крови; осмотическими нарушениями; церебральной микроэмболизацией; глобальной гипоперфузией; колебаниями артериального давления; малым сердечным выбросом. Перечисленные факторы могут влиять как при первичных клапанных протезированиях, так и при повторных. Но именно повторность развития острой глобальной ишемии мозга может, по нашему мнению, оказываться особенно «благоприятной средой» для реализации негативных эффектов действия указанных факторов. Эта гипотеза определила цель исследования: изучить поведенческие, неврологические и нейрокогнитивные нарушения, развивающиеся у больных ППС после первичных и повторных кардиохирургических операций. Были обследованы 26 пациентов с ППС в возрасте от 27 до 60 лет (средний возраст 50,8±8,9 лет). Из них после первич- Таблица Результаты неврологического и нейрокогнитивного обследования пациентов, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца впервые, и пациентов, перенесших повторную операцию * незн. – различие между группами не достигает уровня статистической значимости; ** K-W – критерий Краскела-Уоллиса; *** t – t-критерий Стьюдента ной операции клапанного протезирования 14 больных, после повторных операций 12 больных. В дизайн исследования включались до- и послеоперационные обследования (10–14-е сутки). Приобретенные пороки сердца у больных носили кардиоревматологический характер. В группы не включались больные с грубыми нарушениями периоперационной и послеоперационной гемодинамики. Всем больным проводилось традиционное неврологическое обследование. Использовался также ряд тестов с нейрокогнитивной направленностью, применяемых в нейро- и патопсихологии. Анализ нейрокогнитивных расстройств проводился с учетом концепции А.Р. Лурия [2008] о трех функциональных блоках мозга: I – регуляции уровня бодрствования и тонуса церебральных структур, II – хранения и переработки информации, III – программирования и контроля за протеканием деятельности, избирательности поведения. Данные неврологического и нейропсихологического обследования пациентов представлены в таблице. Нарушение памяти на текущие дела Операция первичная 0 повторная 12 Диффузные головные боли Головокружение и неустойчивость тела, шум в голове Нарушение сна Снижение умственной работоспособности Утомляемость 0 2 3 3 6 5 5 3 3 8 Брадикинезия/склонность к застыванию позы 0/1 3/3 0/1 2/4 3/1 4/2 4/2/2 7/3/2 2/12/0/0 1/8/1/1 K-W**, незн. 21,5±8,7 17,1±9,2 t***, незн. 3 4 χ2, незн. 6/7/1/0 3/7/2/0 K-W; незн. 4/9/4 2/6/5 χ2, незн./ χ2, незн. 5/1/5/2/1 1/5/5/1/0 K-W; незн. 6/4/0 4/6/0 χ2, незн. Симптом, показатель Оживление по пирамидному типу: сухожильные рефлексы/оральный автоматизм Экстрапирамидные нарушения: мышечный тонус пластический/низкий Мозжечковые симптомы: поза Ромберга/ПНП/ПКП Проба Эббингауза: нет нарушений/снижение когнитивной критичности/простая вербальная персеверация/задание недоступно Кол-во слов в рассказе «Мой город» Число пациентов со снижением речевой продуктивности (не более 10 слов в рассказе «Мой город») Серийный счет (проба «100 – 7»): нет нарушений/ошибки с коррекцией/недоступность возобновления задания после ошибки/акалькулия Зрительно-конструктивная деятельность: нет ошибок/проекционные ошибки/инертность Тактильный гнозис (доска Сегена): успешное выполнение/первичная коррекция/вторичная коррекция/задание недоступно/проба не выполнялась MMSE, баллы: 28–30/26–27/менее 26 Статистический критерий χ2, p<0,0001 χ2, p = 0,012 χ2, незн.* χ2, незн. χ2, незн. χ2, незн. χ2, незн./ χ2, незн. χ2, незн./ χ2, незн. χ2, незн./ χ2, незн. χ2, незн./χ2, незн./χ2, незн. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Жалобы больных Жалобы у первично оперированных пациентов были маловыраженными. Самой частой жалобой была утомляемость, реже указывалось на головокружение легкой степени, укорочение сна и снижение умственной работоспособности, а также шум в голове. В группе повторно оперированных больных все пациенты предъявляли жалобы на нарушение памяти на текущие дела и бытовые обстоятельства. У части больных имелись жалобы на утомляемость, периодические диффузные головные боли умеренной интенсивности, головокружение и неустойчивость тела без отчетливой сторонности, шум в голове, нарушения сна и снижение умственной работоспособности (табл. 1). В целом, характер жалоб у больных обеих групп указывал на преобладающую церебрастеническую симптоматику, более выраженную в группе оперированных повторно. Такие жалобы наиболее характерны для функциональных расстройств гемодинамики в вертебробазилярном бассейне, с вовлечением в процесс структур мозжечка, мезенцефальных и оральных стволовых структур и их связей с вышележащими структурами. В некоторых случаях сочетание жалоб соответствовало картине умеренно выраженной энцефалопатии. Неврологические отклонения Из 14 больных, перенесших первичную операцию, со стороны неврологических функций полная норма отмечена у семерых. У трех больных имело место легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу без отчетливой латерализации, у одного из этих трех больных – в сочетании с неустойчивостью в позе Ромберга, также без четкой латерализации. Нарушение статики при исследовании в позе Ромберга наблюдалось у трех пациентов, при этом у одного были легкие расстройства координации билатерального характера, а в одном случае координаторные расстройства ассоциировались с низким (мозжечковым) мышечным тонусом. У одного пациента отмечались рефлексы орального автоматизма. Выраженные неврологические отклонения имели место у восьми из 12 повторно оперированных больных. Эти отклонения включали в себя оживление спинальных рефлексов на руках и ногах по пирамидному типу и появление рефлексов орального автоматизма, что указывало на снижение тормозного влияния кортикально-субкортикальных структур на нижележащий сегментарный аппарат. Кроме того, у трех пациентов было отмечено повышение мышечного тонуса по пластическому типу, в том числе с элементом «зубчатого колеса», что указывало на «заинтересованность» экстрапирамидных структур. У пятерых пациентов обнаруживалась отчетливая мозжечковая симптоматика: расстройства статики, билатеральные расстройства координации. Таким образом, неврологические отклонения, а именно: оживление спинальных рефлексов по пирамидному 63 типу, симптомы орального автоматизма, экстрапирамидные нарушения тонуса и мозжечковые симптомы отмечались в обеих группах (табл. 1), однако чаще встречались в группе пациентов, оперированных повторно. Данные нейрокогнитивного обследования Ясное сознание восстановилось в течение первых суток у восьми пациентов, оперированных впервые, а у двух в первые сутки имела место сомноленция и легкое нарушение ориентировки в ситуации, нивелировавшиеся на вторые сутки. Ясное сознание у пациентов, оперировавшихся повторно, восстанавливалось на вторые сутки; первые 12–24 часа после операции отмечалась сомноленция. Ориентировка в ситуации и во времени была легко нарушена в первые послеоперационные сутки с последующим восстановлением. При оценке когнитивной критичности использовалась проба Эббингауза (ПЭ), когда пациенту предлагался короткий рассказ с отдельными пропущенными словами, которые необходимо было вставить. Результаты ПЭ в двух группах различались незначимо. Наиболее часто встречавшиеся ошибки, обусловленные снижением когнитивной критичности, проявлялись в виде пропусков слов, смысловых неточностей, ошибок падежных окончаний. У части повторно оперированных больных в ходе выполнения задания имела место выраженная астенизация, однако реакции отказа за этим не следовало. В целом, характер ошибок в обеих группах мог быть обусловлен дефицитарностью в работе структур I (энергетического) блока мозга со снижением концентрации внимания, а смысловые неточности могли быть следствием снижения интегративной речевой деятельности. Для выявления речевых дисфункций использовался тест на спонтанную письменную речь: рассказ «Мой город», излагаемый больным в течение 120 с. Снижение объема письменной речевой продуктивности наблюдалось в обеих группах, чаще у повторно оперированных. Можно видеть (табл.), что показатели у первично оперированных в этом тесте были в целом лучше, чем в группе повторно оперированных, однако различия между группами не достигали уровня значимости. В группе повторно оперированных у пациентов со снижением речевой продуктивности имели место также пропуски слогов и окончаний с образованием литеральных параграфий (параграмматизм). В одном случае у пациентки, оперированной повторно, наблюдалось своеобразное нарушение, проявлявшееся искаженным пространственным письменным изложением рассказа «Мой город» в виде вертикального сверху вниз описания смыслового текста (рис. 1). Результаты исследования серийного счета (проба «100 – 7 = = …») представлены в табл. 1. В среднем, пациенты, оперированные впервые, справлялись с этим заданием лучше, чем оперированные повторно, однако и здесь это различие не было статистически значимым. Нарушений при 64 Международный конгресс «Сердце–мозг» пробах на умножение и деление не выявлено в обеих группах. Случаи прекращения деятельности на фоне истощения и недоступности последующего возобновления счетных операций указывают на дефицитарность в работе стволовых и глубинно-лобных структур у таких пациентов. При отсутствии нарушений, а также при ошибках, доступных коррекции, можно говорить об относительной сохранности интегративных интеллектуальных функций, а на морфофункциональном уровне – о достаточной сохранности фронто-париетальных связей. Зрительно-конструктивная деятельность больных тестировалась с помощью копирования рисунка «дом» по образцу. Результаты этого теста представлены в таблице, а примеры типичных ошибок первично и повторно оперированных пациентов приведены на рис. 2 и 3. В частности, примеры проекционных ошибок, дисметрии и потери деталей при срисовывании можно видеть на рис. 2. На рис. 3, а представлен пример отчетливо выраженной проекционной ошибки. На рис. 3, б – сочетание проекционной ошибки с элементом патологической инертности, фрагментарностью и дисметрией. Подобный характер ошибок указывает на умеренно выраженную субкортикальную дисфункцию, а также морфофункциональную вовлеченность правополушарных структур и их связей и, возможно, структур мозжечка. На клиническом уровне расстройств тактильного гнозиса не выявлено. Тактильный гнозис исследовался также с использованием теста «доска Сегена» (табл.). Результаты группы оперированных повторно были несколько лучше, чем оперированных впервые, но различие было недостоверным. При оценке внимания использовалась проба Шульте (учитывалось общее время и время выполнения субтестов). На рис. 4 отображено среднее время выполнения субтестов этой пробы пациентами обеих групп. Время выполнения I–V субтестов в пробе Шульте не обнаружило достоверных изменений по ходу тестирования. Баллы, набранные пациентами в тесте MMSE, приведены в таблице. У четырех оперированных впервые пациентов с неполным выполнением теста (26–27 баллов) наблюдались дефекты в копировании по зрительному образцу, у трех из них выявлено ослабление слухоречевой памяти, а в одном случае имелись нарушения зрительно-конструктивной деятельности. На рис. 5, б и 5, в можно видеть существенное усиление этих нарушений, представленных искажением топологии и диспропорциональностью, указывающими на «правополушарную слабость», а также появление интенционного тремора после операции у данного пациента. Рис. 1. Пример искаженного пространственного письменного изложения рассказа «Мой город». а Рис. 2. Копирование рисунка домика по образцу пациентами после первичной операции. Примеры проекционных ошибок (а, в), дисметрии (б, в) и потери деталей (а, б) при срисовывании. На каждой панели вверху находится образец, внизу – рисунок пациента. б в Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Рис. 3. Копирование рисунка домика по образцу пациентами после повторной операции. Примеры проекционных ошибок (а, б), элементов патологической инертности (б), фрагментарности (б) и дисметрии (б). На каждой панели вверху находится образец, внизу – рисунок пациента. а б Рис. 5. Копирование по зрительному образцу. Образец для срисовывания (а). Рисунки пациента, оперированного впервые, выполненные до (б) и после (в) операции, с примерами нарушения топологии (б, в) и диспропорциональности (б, в), а также интенционного тремора (в). Рисунок пациента, оперированного повторно (г), с примерами инертности и элементами персеверации из предшествующего задания. Время выполнения, с Рис. 4. Время выполнения субтестов пробы Шульте в группах пациентов, оперированных впервые и повторно. Показано среднее время выполнения для каждой группы и каждого субтеста. Вертикальные планки на графике отображают стандартную ошибку среднего. а б в г 65 66 Международный конгресс «Сердце–мозг» Шесть повторно оперированных пациентов, набравших 26–27 баллов, допустили ошибки при выполнении заданий в когнитивной сфере. При этом наблюдались колебания внимания в пределах как одного задания, так и группы тестов, быстрое истощение при выполнении заданий, с неудержанием программы. Характерные нарушения имели место при выполнении заданий с речевой инверсией, развернутых во времени. При срисовывании у всех пациентов наблюдалась инертность (незавершенные или излишне выступающие линии рисунка). В одном случае (рис. 5, г) инертность в рисунке сопровождалась элементом персеверации из предшествующего задания (копирование «домика»). В целом, характер нарушений указывал преимущественно на дефицитарность в работе I блока мозга (энергетического) и на наличие морфофункционального «разобщения» с правополушарной акцентуацией, в частности на нарушение связей между теменными и лобными отделами, а также с нижележащими глубинными и стволовыми структурами. Ожидавшиеся различия в выраженности неврологических, и особенно нейрокогнитивных расстройств между пациентами, оперировавшимися впервые и повторно, подтвердились не в полной мере – лишь по немногим показателям были выявлены достоверные межгрупповые различия. В то же время можно видеть, что практически по всем тестам групповые показатели пациентов, оперированных повторно, несколько хуже, чем оперированных впервые. В завершение кратко остановимся на вероятных факторах, влияющих на изменения функционального состояния ЦНС у пациентов после коррекции ППС и могущих быть причиной различий в реакциях на операционный стресс у пациентов, оперируемых впервые и повторно. Общим для этих двух групп фактором являются особенности общей анестезии и экстракорпорального кровообращения, обеспечивающие стабильность гемодинамики периоперационного периода и длительность как самой операции, так и периода перфузии. Особую роль в церебральных послеоперационных дисфункциях можно отвести повреждающим мозг цитокинам («цитокиновый удар»), являющимся материальными носителями собственно системного постперфузионного воспалительного ответа. Кроме этого, серьезным фактором, могущим определять неврологические и нейрокогнитивные дисфункции у больных, особенно в динамике, является нейропластичность. Под ней понимается способность нервной системы восстанавливать свою функцию посредством нейрональных перестроек, изменения нейрональных связей и глиальных элементов. Механизмы нейропластичности способны в значительной мере компенсировать негативные воздействия периоперационных факторов, однако эта способность существенно зависит от индивидуальных и возрастных особенностей. Относительно влияния собственно фактора повторности операций имеются разные точки зрения. С одной стороны, еще в исследованиях Х. Шнайдера [1980] на обе- зьянах было показано, что эпизоды повторной острой глобальной ишемии мозга (а повторная операция в условиях ИК является именно таким случаем) протекают с более выраженным формированием диффузного или многоочагового неврологического дефицита. Были описаны четыре варианта преобладающих морфофункциональных повреждений мозга: кортикальный, субкортикально-стволовой, многоочаговый и диффузный. С другой стороны, возможен взгляд на проблему повторных операций на открытом сердце с позиций представлений об эндогенном прекондиционировании (ЭП). Действительно, у больных с транзиторными ишемическими атаками в анамнезе тяжесть ишемического инсульта (клинически и по данным магнитно-резонансной томографии) была значительно меньше по сравнению с больными, у которых таких атак не было, что может свидетельствовать о проявлении ЭП у человека. Можно предположить, что первая операция является для мозга своего рода прекондиционирующим воздействием. В таком случае, относительно негрубые различия между повторно и первично оперированными пациентами могут объясняться разнонаправленными влияниями повышенной при повторных операциях чувствительности ЦНС к повреждающим факторам периоперационного периода, с одной стороны, и компенсаторных механизмов ЭП – с другой. Этот вопрос требует более подробного изучения. Исследование выявило сходный характер неврологических и нейрокогнитивных расстройств в группах впервые и повторно оперированных больных, однако выраженность этих нарушений была несколько сильнее после повторных операций. Неврологические симптомы свидетельствовали о пирамидных и экстрапирамидных нарушениях, а также о дисфункции мозжечка. Последняя проявлялась и в результатах нейрокогнитивных тестов. Тесты выявили также признаки морфофункционального разобщения лобных и теменных областей, преимущественно в правом полушарии, и дефицитарность в работе I блока мозга (энергетического, по классификации А.Р. Лурии), т. е. стволовых структур и аффилированных с ними медио-базальных отделов височных и лобных долей. Эти эффекты заслуживают дальнейшего более детального изучения. Третьякова Татьяна Васильевна – врач-невролог ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Железнев Сергей Иванович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра хирургии приобретенных пороков сердца и биотехнологий ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Постнов Вадим Георгиевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, главный невролог, руководитель группы нейрореаниматологии отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Ю.В. Добрынина, В.В. Ковалев, В.И. Горбачев, С.И. Петров*, И.В. Хмельницкий** ИЗМЕНЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОГО ТОНУСА ПРИ ВНУТРИЧЕРЕПНОМ ГИПЕРТЕНЗИОННОМ СИНДРОМЕ Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, 664049, Иркутск, Юбилейный микрорайон, 100, gorbachevasm@mail.ru * ГУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница», 664049, Иркутск, Юбилейный микрорайон, 100 ** Иркутский областной клинический консультативнодиагностического центр, 664047, Иркутск, ул. Байкальская, 109 УДК 616 ВАК 14.01.05 © Ю.В. Добрынина, В.В. Ковалев, В.И. Горбачев, С.И. Петров, И.В. Хмельницкий, 2010 Внутричерепная гипертензия является основной причиной неблагоприятных исходов у пациентов с заболеваниями и травмами головного мозга. Подъем внутричерепного давления (ВЧД) приводит к снижению церебральной перфузии, затруднению венозного дренирования и нарастанию дислокационных явлений с расстройством витальных функций. Повышенный интерес представляет исследование патофизиологических нарушений, развивающихся в организме в ответ на повышение ВЧД. Доказано, что внутричерепная гипертензия приводит к нарушению нейрогуморальных регуляторных процессов, вегетативных функций и срыву компенсаторных механизмов. Регуляторную роль, ответственную за интеграцию сосудистых реакций при изменениях ВЧД, играют надсегментарные структуры вегетативной нервной системы (ВНС). Установлено, что вегетативные нарушения отражают уровень и степень вовлечения в патологический процесс стволовых структур головного мозга, состояние которых определяет тяжесть клинической картины и исход заболевания. По мере развития дислокационного синдрома при центральном транстенториальном вклинении заинтересованность диэнцефальной области клинически проявляется вегетативными нарушениями: тахипноэ, тахикардией, гипергидрозом, гипертермией. Не вызывает сомнения вегетативный генез классического синдрома Кушинга в виде артериальной гипертензии, брадикардии и брадипноэ. По нашему мнению, у пациентов с внутричерепной гипертензией, сопровождающейся выраженной дисфункцией ВНС, наиболее целесообразна не только качественная, но и количественная аппаратная оценка основных вегетативных нарушений с целью последующей их коррекции, проводимой в комплексе основных мероприятий интенсивной терапии. Крайне интересным представляется динамическое наблюдение за изменением вегетативного тонуса при синдроме внутричерепной гипертензии и процессе его коррекции, что позволяет определить компенсаторные возможности организма и дальнейший прогноз. Исследование было выполнено у 60 больных (32 женщины и 28 мужчин) в возрасте от 15 до 66 лет, отбор которых для анализа осуществляли по следующим критериям: наличие клинических признаков внутричерепной гипертензии, признаки аксиальной или поперечной дислокации по данным компьютерной томографии, установленный датчик внутричерепного давления. Сорок больных (66%) были прооперированы по поводу опухолей головного мозга различной локализации, 12 (20%) – по поводу открытой черепномозговой травмы, ушибов головного мозга тяжелой степени в сочетании с переломами основания черепа, а 8 (14%) – разрыва аневризмы интракраниальных сосудов с массивным субарахноидальным кровоизлиянием. Также обследовали 5 больных с диагностированной в соответствии с приказом МЗ и РАМН № 100/30 от 2.04.2001 г. смертью мозга. Проведение исследования санкционировано решением локального этического комитета Иркутского государственного института усовершенствования врачей и выполнено в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of 68 Международный конгресс «Сердце–мозг» Reporting Trials). Исследование носило проспективный характер с последовательной клинической структурой. Степень угнетения сознания оценивали по шкале ком Глазго, неврологический статус определяли по индексу очаговой симптоматики. Уровень ВЧД регистрировали с использованием систем «Hanni-Set», «Codman», «Тритон». Компьютерную томографию выполняли на компьютерном томографе «Siemens – ARC», магнитнорезонансную томографию – на аппарате «Magnetom – Open» с напряженностью магнитного поля 0,25 Тл. Все больные в зависимости от уровня внутричерепного давления были разделены на две группы: первую группу составили 30 больных с уровнем ВЧД, не превышающим 20 мм рт. ст., т. е. находящимся на границе повышения от нормальных значений, и вторую группу – 30 больных с уровнем ВЧД выше 20 мм рт. ст. Третью группу составили 5 больных со смертью мозга. В лечении всех больных использовали традиционный комплекс интенсивной терапии, включавший нормализацию газообмена, гемодинамики и водно-электролитного баланса с учетом доктрины профилактики вторичных ишемических повреждений головного мозга. Вегетативный тонус оценивали при помощи вариационной кардиоинтервалометрии с использованием кардиомонитора для записи сердечного ритма «HeartSense», состоящего из кардиоэлектродов, фиксируемых вокруг грудной клетки на эластичном ремне, и приемника радиосигналов, подключенного к компьютеру. Регистрация электрокардиограммы осуществлялась в 6 грудных отведениях. Информация о работе сердца передавалась по радиосвязи (433,92 МГц) с дальностью до 15 м. Для математической обработки сердечного ритма использовался программный комплекс «ORTO Science», позволяющий проводить не только однократное измерение, но и мониторное слежение с последующим сохранением результатов измерения. Комплекс «ORTO Science» и «HeartSense» соответствует требованиям стандартов измерения, физиологической интерпретации и клинического использования показателей сердечного ритма, принятых Европейским обществом кардиологов и Северо-Американской ассоциацией электрофизиологии. Расчет данных и их представление производилось непрерывно-скользящим методом, что позволяло максимально эффективно использовать небольшой объем кардиоинтервалов. Исследовалось восемь параметров статистического анализа: макс. – максимальный кардиоинтервал в выборке, мин. – минимальный кардиоинтервал в выборке, CV – коэффициент вариации RR-интервалов, Мо – мода (наиболее часто встречающийся RR-интервал), АМо – амплитуда моды (доля кардиоинтервалов, соответствующая значению моды), М (µ) – среднее значение RR-интервалов (математическое ожидание) ИН – индекс напряжения (отражает степень централизации управления сердечным ритмом), ΔХ – вариационный размах, ЧСС – частота сердечных сокращений и три показателя спектрального анализа при непрерывном вейвлет-преобразовании: LFnorm – нормализованная мощность в диапазоне низких частот и HFnorm – высоких частот, LF/HF – отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей. Полученные ряды данных после нормализации использовались в построении уравнения по типу линейной дискриминантной функции (ЛДФ) F. Этапы работы по созданию ЛДФ: определение параметров, участвующих в модели; оценка эффективности работы уравнения при использовании предлагаемой формулы; при этом, если она составляет менее 90 %, формула не может использоваться; определение ЛДФ: где F – линейная дискриминантная функция, а0 – константа; а1, а2, …, аk – коэффициенты для показателей, полученные путем дискриминантного анализа; х1, х2, …, хk – значения признаков, которые перед проведением дискриминантного анализа стандартизировали; определение уровня ВЧД по максимальному значению из трех уравнений ЛДФ: уровень ВЧД до 20 мм рт. ст. (F1), уровень ВЧД выше 20 мм рт. ст. (F2) и смерть мозга (F3). Создание канонической дискриминантной функции (КЛДФ) осуществлялось по следующим этапам: точечное вычерчивание канонических оценок; расчет координат «центроидов» (среднее значение канонических оценок для каждого тонуса); КЛДФ определяет величины координат точек КХ и КY. Координаты точки рассчитываются по формулам: где КХ – КЛДФ для оси Х; КY – КЛДФ для оси Y; b0 – константа; b1, b2, …, bk – коэффициенты для показателей, полученные путем канонического линейного дискриминантного анализа; х1, х2, …, хk – значения признаков, которые перед проведением дискриминантного анализа стандартизировали; по положению найденной точки на осях в плоскости координат Х и Y оценивается удаленность от «центроидов» ВЧД до 20 мм рт. ст., ВЧД выше 20 мм рт. ст. и смерти мозга, а уровень ВЧД устанавливается по «центроиду», от которого получено наименьшее удаление. Каждое новое значение, получаемое в результате беспрерывной кардиоинтервалометрии, позволяет увидеть картину изменения ВЧД. В результате были получены две модели оценки уровня ВЧД, дающие высокую степень объективности. Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием программы Statistica 6.0. Про- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 верку нормальности распределения полученных данных проводили с использованием тестов Колмогорова– Смирнова. Определение значимости различий при нормальном распределении выполнялось с помощью критерия Стьюдента (t), данные приводились как среднее арифметическое и стандартное отклонение (М±σ). За уровень статистической значимости принят р<0,05. Запись вариабельности ритма сердца (ВРС) выполнена у 65 человек при помощи трех общепринятых методов на 64,5 × 103 интервалах, записанных в течение 10 мин у каждого больного (табл. 1). Для проведения дискриминантного анализа все данные были стандартизированы. Коэффициенты для показателей, используемых в расчетных формулах для определения типа вегетативного тонуса, полученные путем дискриминантного анализа, представлены в табл. 2. Прогностические значения F1 (ВЧД<20 мм рт. ст.), F2 (ВЧД>20 мм рт. ст.) и F3 (смерть мозга) определялись по формулам: F1 = –13,46 + 35,1 × x1 – 8,04 × x2 + 7,48 × x3; F2 = –12,17 + 27,97 × x1 + 4,41 × x2 + 7,76 × x3 ; F3 = –50,57 – 74,29 × x1 + 5,48 × x2 – 17,75 × x3. Установлено, что, если F1 больше F2 и F3, прогнозируется высокая вероятность ВЧД<20 мм рт. ст., если F2 больше F1 и F3 – ВЧД>20 мм рт. ст., если F3 больше F2 и F1 вероятна смерть мозга. По данным дискриминантного анализа оценка эффективности работы уравнения при исполь- Таблица 1 Показатели ВРС в зависимости от уровня ВЧД (n = 64,5 × 103) р = 0,00 во всех случаях межгруппового сравнения Таблица 2 Коэффициенты показателей, используемые в расчетных формулах Остальные переменные в расчет модели не вошли (р = 1,0) Показатели Амо, % М, у. е. CV, у. е. ЧСС, уд./мин Мо, с макс. мин. ΔХ, с ИН, у. е. HFnorm , % LFnorm, % LF/HF 69 зовании предлагаемой формулы для ВЧД<20 мм рт. ст., ВЧД>20 мм рт. ст. и смерти мозга составляет 100%. Для решения задачи диагностики были применены две КЛДФ с суммарным вкладом в дисперсию 100%. КЛДФ определяет величины координат точек КХ и КY. Координаты точки рассчитываются по формулам: где КХ – КЛДФ для оси Х; КY – КЛДФ для оси Y; b0 – константа; b1, b2, …, bk – коэффициенты для показателей, полученные путем канонического линейного дискриминантного анализа; х1, х2, …, хk – значения признаков, которые перед проведением дискриминантного анализа стандартизировали. К1(КX) = –1,96 × x1 + 0,26 × x2 – 1,46 × x3; К2(КY) = –0,13 × x1 + 1,18 × x2 + 0,24 × x3. При обобщении дисперсии всех показателей нами получены координаты центральных канонических переменных – центроидов. После расчета двух канонических линейных дискриминантных функций (КЛДФ) К1 и К2, ось абсцисс и ось ординат соответственно, становится наглядной динамика каждой новой точки относительно «центроидов». Определением «центроид» обозначена область густо расположенных в системе координат точек средних значений показателей вариационной кардиоинтервалометрии: ВЧД<20 мм рт. ст., ВЧД>20 мм рт. ст. и смерти мозга (рис. 1). Уровень ВЧД уста- ВЧД, мм рт. ст. (n = 30) <20 >20 Смерть мозга (n = 5) 36,28±16,7 0,68±0,163 3,56±4,19 92,72±21,12 0,68±0,168 0,75±0,251 0,62±0,14 0,12±0,196 876±1274 16,5±18,8 83,49±18,78 17,4±16,5 51,45±20,25 0,619±0,09 2,705±4,4 98,73±12,85 0,62±0,098 0,65±0,133 0,56±0,089 0,089±0,16 2004±1748 9,5±13,9 90,49±13,9 25,88±19,2 37,73±7,71 0,65±0,005 12,52±1,23 91,46±0,79 0,65±0,005 0,80±0,07 0,51±0,007 0,29±0,06 102,2±25,7 84,18±6,6 15,81±6,6 0,19±0,13 Коэфф. Параметры а1 (х1) а2 (х2) а3 (х3) а0 LFnorm АМо макс. константа ВЧД, мм рт. ст. <20 (F1) >20 (F2) 35,1 –8,04 7,48 –13,46 27,97 4,41 7,76 –12,17 Смерть мозга (F3) –74,29 5,48 –17,75 –50,57 70 Международный конгресс «Сердце–мозг» Рис. 1. Расположение координат «центроидов» средних значений показателей вариационной кардиоинтервалометрии при ВЧД<20 мм рт. ст., ВЧД>20 мм рт. ст. и смерти мозга. Рис. 2. График положения «центроидов» для трех диагностируемых групп и больных 1, 2 по рассчитанным значениям К1 и К2: 1 – «центроид» средних значений показателей вариационной кардиоинтервалометрии при ВЧД<20 мм рт. ст.; 2 – «центроид» при ВЧД>20 мм рт. ст.; 3 – «центроид» при смерти мозга. навливают по «центроиду», к которому найденная точка наиболее близко расположена. Каждое новое значение, получаемое в результате беспрерывной кардиоинтервалометрии, позволяет зарегистрировать перемещение точки, т. е. картину изменения ВЧД. Данный диагностический алгоритм позволяет осуществить диагностику уровня внутричерепного давления в процессе непрерывного мониторинга с высокой степенью достоверности, достигающей абсолютных значений (до 100%). Клинический пример (рис. 2). После определения величины коэффициентов К1 и К2 (с использованием стандартизованных значений признаков) и занесения их в систему координат мы видим расположение больного 1 относительно «центроидов» трех диагностируемых групп. Оценив удаленность от «центроидов» при ВЧД<20 мм рт. ст., ВЧД>20 мм рт. ст. и смерти мозга, мы видим, что больной 1 наиболее близко расположен к «центроиду» при ВЧД>20 мм рт. ст. После занесения в систему координат значений К1 и К2 для больного 2, оценив удаленность от «центроидов» трех диагностируемых групп, мы видим, что больной 2 наиболее близко расположен к «центроиду» при ВЧД<20 мм рт. ст. Таким образом, на показанных клинических примерах можно отметить, что у больного 1 вероятнее всего уровень ВЧД>20 мм рт. ст., у больного 2 – ВЧД<20 мм рт. ст. У всех больных отмечается избыточная централизация управления ритмом сердца со сниженной активностью автономного контура, что смещает вегетативный баланс в сторону преобладания активности симпатического отдела ВНС. У больных с уровнем ВЧД, не превышающим критического значения, отмечается умеренное преобладание тонуса симпатической нервной системы. Дальнейший рост ВЧД выше 20 мм рт. ст. сопровождается выраженным преобладанием симпатического отдела ВНС. У больных со смертью мозга активируется деятельность автономного контура регуляции сердечного ритма вследствие угнетения центрального контура и недостаточной централизации управления ритмом сердца, что приводит к сдвигу вегетативного баланса в сторону нормотонии. Разработанная математическая модель позволяет прогнозировать уровень внутричерепного давления и нацеливает на возможность выявления новых перспектив для адекватной оценки и интерпретации показателей вариационной кардиоинтервалометрии, оптимизировать тактику интенсивной терапии внутричерепной гипертензии с учетом показателей вариабельности ритма сердца. Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Добрынина Юлия Владимировна – аспирант кафедры анестезиологии и реаниматологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей. Ковалев Вячеслав Васильевич – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей. Горбачев Владимир Ильич – доктор медицинских наук, профессор, заведющий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей. Петров Сергей Иннокентьевич – кандидат медицинских наук, заведующий отделением нейрохирургии Государственного учреждения здравоохранения «Иркутская ордена ″Знак Почета″ областная клиническая больница». Хмельницкий Игорь Викторович – кандидат медицинских наук, врач-анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации стационара краткосрочного пребывания Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра. 71 А.М. Чернявский ГИБРИДНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ – НОВЫЙ ШАГ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ КОРОНАРНЫХ И СОННЫХ АРТЕРИЙ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.26 © А.М. Чернявский, 2010 Несмотря на бесспорные достижения современной кардиологии в области профилактики и лечения атеросклероза, кардиохирургическая клиника по-прежнему сталкивается с тяжелым стенозирующим атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов, которые протекают как с клинической манифестацией, так и асимптомно. Исходя из того, что основной ущерб здоровью населения России наносят ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь, усилия по профилактике и лечению в первую очередь должны быть направлены именно на эти заболевания, в основе которых, как известно, главенствующее место занимает атеросклероз. При этом наибольшая распространенность сочетанного атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов выявляется у лиц пожилого возраста. Учитывая высокий риск развития инсульта и острого инфаркта миокарда как при одномоментных, так и при этапных операциях у этой тяжелой категории больных, с нашей точки зрения, целесообразно сочетание эндоваскулярных и открытых оперативных вмешательств в комплексе лечения мультифокального атеросклероза. В настоящее время огромное внимание уделяется разработке методов хирургического лечения больных с сочетанным поражением различных сосудистых бассейнов и оценке их эффективности. Цель исследования – изучение первого опыта гибридных хирургических вмешательств при сочетанном поражении коронарных и сонных артерий. За период 2008–2009 гг. выполнена 31 гибридная процедура, при поражении коронарных и брахиоцефальных бассейнов – стентирование внутренней сонной артерии и аортокоронарное шунтирование. Среди оперированных больных мужчин было 27, женщин 4, средний возраст пациентов составил 63±10,4 года. Все операции выполнялись в гибридной операционной. Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, полу, степени поражения коронарного русла и сонных артерий. Степень хронической моз­говой сосудистой недостаточности оценивали по классификации А.В. Покровского (табл. 1, 2). Определение характера поражения брахиоцефальных артерий с определением степеней стеноза осуществлялось с использованием современного неинвазивного и инвазивного методов исследования: дуплексное сканирование с определением степени стеноза и пиковой скорости кровотока; мультиспиральная компьютерная ангиография брахиоцефальных артерий. Для диагностики поражения коронарного русла всем больным проводилась коронарография. У всех больных с мультифокальным атеросклерозом имелся одно- или двухсторонний стеноз внутренней сонной артерии, при этом у пациентов отмечалось многососудистое поражение коронарного русла. Показания для проведения гибридных операций были аналогичны, как для сочетанных операций: Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 Таблица 1 Клиническая характеристика больных по функциональному классу стенокардии Таблица 2 Клиническая характеристика больных по степеням хронического нарушения мозгового кровообращения по классификации А.В. Покровского Функциональный класс стенокардии напряжения I II III IV Нестабильная стенокардия Степень хронического нарушения мозгового кровообращения I II III IV тяжелое поражение коронарного русла с выраженной клинической картиной стенокардии, нестабильная стенокардия, поражение ствола ЛКА, многососудистое поражение коронарного русла. Наличие гемодинамически значимых стенозов БЦА (более 70%), контрлатеральная окклюзия ВСА, с выраженной клинической симптоматикой цереброваскулярной недостаточности. Методика проведения гибридной операции состояла в следующем: пациентам с многососудистым поражением коронарного русла и критическим стенозом внутренней сонной артерии после системной гепаринизации через место последующей установки канюли для кардиоплегии в восходящую аорту устанавливался интродьюсер 6 Fr, далее при помощи которого катетеризировалась внутренняя сонная артерия и выполнялась ангиография. Через установленный интродьюсер проводилась ловушка на проводнике 0,014 мм дистальнее места стеноза на 5–6 см. Далее выполнялась предилатация стеноза внутренней сонной артерии баллоном 3,5 × 3,8 мм. Следующим этапом в место стеноза проводился стент нужного диаметра (стент подбирался по диаметру общей сонной артерии и по диаметру дистальной части внутренней сонной артерии). Выполнялось раскрытие стента, и при остаточном стенозе свыше 30% проводилась его дополнительная дилатация баллоном 4–5 мм; выполнялась контрольная ангиография. После этапа стентирования внутренней сонной артерии подключался аппарат ИК и выполнялось коронарное шунтирование. В послеоперационном периоде в течение первых суток назначались низкомолекулярные гепарины, затем дезагреганты (плавикс и аспирин). Стентирование внутренней сонной артерии мы выполняли стентами Acculink у 14 больных (47,6%), Cordis Precise у 12 больных (38%), Protégé RX у 5 больных (14,3%). n – 31 % 3 12 12 3 1 9,5 38 38 9,5 4,75 n – 31 % 1 4,75 12 11 7 38 33,3 23,8 73 С целью оценки эффективности и безопасности методики гибридных оперативных вмешательств мы провели анализ непосредственных результатов гибридных оперативных вмешательств. В группе гибридных оперативных вмешательств летальность составила один (3,1%) случай. Причиной смерти больного стал обширный очаг ишемического инсульта в бассейне правой внутренней сонной артерии, развившийся на 10-е сутки после операции, причем инсульт развился в бассейне окклюзированной внутренней сонной артерии. Постгипоксическая энцефалопатия с психозом имела место у одного (3,1%) больного. В группе гибридных вмешательств не было отмечено периоперационного инфаркта миокарда, повреждения черепно-мозговых нервов. Острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне стентированной артерии развилось в одном случае (3,1%). У всех больных послеоперационный период протекал без осложнений. За период с 1998 по 2008 г. в центре хирургии аорты, коронарных и периферических артерий накоплен большой опыт хирургического лечения данной категории больных путем выполнения как одномоментных, так и этапных оперативных вмешательств. В табл. 3 представлена сравнительная характеристика результатов хирургического лечения в трех группах больных. Атеросклероз – системный дегенеративный процесс, поражающий аорту и магистральные сосуды мозга, сердца, конечностей и других органов. По данным различных статистических исследований, общая распространенность заболевания наблюдается у 3–10% людей старше 40 лет, возрастая до 15–20% среди больных пожилого возраста. При этом у 18–54% людей в возрасте старше 60 лет отмечается атеросклеротическое поражение нескольких сосудистых бассейнов. Решая задачу хирургических подходов в лечении пациентов с мультифокальным атеросклерозом, ранее мы обосновали методы одномомен- 74 Таблица 3 Сравнительная характеристика результатов хирургического лечения Международный конгресс «Сердце–мозг» Осложнения Периоперационный инфаркт миокарда, % Периоперационные ОНМК, % Постгипоксическая энцефалопатия, % Летальность, % тных и этапных реконструкций различных сосудистых бассейнов, что позволило значительно снизить количество периоперационных осложнений и повысить качество лечения. Был разработан алгоритм хирургической тактики при сочетанном поражении коронарных и брахиоцефальных артерий. При сравнении непосредственных результатов одномоментного и этапного подхода в хирургическом лечении мультифокального атеросклероза установлено, что этапная коррекция – более безопасный и эффективный метод хирургического лечения. При этом подходе риск развития таких грозных осложнений, как интраоперационный инфаркт миокарда, интраоперационное нарушение мозгового кровообращения, постгипоксическая энцефалопатия значительно ниже. Несмотря на то что этапные операции в ряде случаев более предпочтительны и более безопасны, в клинической практике хирург сталкивается с пациентами, у которых имеется критическое поражение сонных и коронарных артерий с клинической картиной манифестации сосудисто-мозговой недостаточности и нестабильным коронарным кровообращением. Это вынуждает выполнять сочетанные хирургические операции, несмотря на их повышенный риск. Наиболее актуальный вопрос хирургического лечения системного атеросклероза – безопасность применяемых подходов в лечении этого тяжелого контингента больных. В связи с этим представляется, что сочетание этапов хирургического и эндоваскулярного лечения может позволить снизить травматичность коррекции нарушений мозгового и коронарного кровообращения, что приведет к уменьшению количества осложнений и летальности. Стентирование сонных артерий в последнее время становится реальной альтернативой каротидной эндартерэктомии у больных высокого хирургического риска с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Однако у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных и брахиоцефальных артерий применение эндоваскулярных методик ввиду обширности поражения сосудистого русла имеет ряд ограничений. С другой стороны, Одномоментные (n = 97) Этапные (n = 155) Гибридные (n = 31) 6,1 1,9 0 5,1 16,4 6,1 1,9 5,1 1,3 0 3,1 3,1 открытые хирургические вмешательства при сочетанном поражении коронарного и каротидного бассейна сопряжены с высоким хирургическим риском. Поиски разумного компромисса между двумя методами хирургического лечения (открытой и эндоваскулярной хирургией) привели к возникновению так называемых гибридных технологий. Это абсолютно новое слово в медицине и медицинской технике: для проведения операции по принципам гибридной хирургии нужна специальная рентгенооперационная, в стенах которой пациентом занимаются специалисты, владеющие как сердечно-сосудистой техникой, так и рентгеноэндоваскулярными технологиями. Первый опыт проведения гибридных операций позволяет за одно оперативное вмешательство устранить патологические изменения в сонных и коронарных артериях. Согласно нашим данным, частота развития периоперационного инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения сравнительно ниже, чем при одномоментных хирургических вмешательствах (коронарное шунтирование и каротидная эндартерэктомия). Гибридные оперативные вмешательства на артериях различных сосудистых бассейнов не требуют повторных плановых операций и госпитализаций, психологически легче переносятся больными и являются экономически более выгодными, поскольку позволяют провести лечение за одну госпитализацию, не удлиняя при этом срок пребывания в стационаре. Необходим дальнейший сравнительный анализ отдаленных результатов проведения гибридных процедур у данной категории пациентов. Чернявский Александр Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, заместитель директора по научной работе, руководитель центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск) Т.Е. Виноградова АНГИОНЕВРОЛОГИЯ В КАРОТИДНОЙ ХИРУРГИИ: ИСТОРИЯ, РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru УДК 616 ВАК 14.01.26 © Т.Е. Виноградова, 2010 Ангионеврология – раздел неврологии, занимающийся сосудистыми заболеваниями нервной системы. Основой развития этого раздела неврологии стали эпидемиологические исследования сосудистых заболеваний головного мозга и клинические сравнительные исследования. Их результаты позволяют осуществлять долгосрочное планирование ангиохирургической помощи больным с каротидным атеросклерозом. Важнейшей задачей ангионеврологии является квалифицированный отбор пациентов для хирургического лечения атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) и вторичная профилактика неврологических осложнений каротидной хирургии. Эпидемиологические исследования инсульта широко распространены во всем мире из-за высоких показателей заболеваемости, смертности, инвалидизации населения и значительных экономических затрат на лечение и реабилитацию больных инсультом. В настоящее время эпидемиологические методы исследования, несмотря на их недостатки, являются единственным доступным методом оценки успеха или неудач программ по профилактике инсульта, включая ангиохирургические. По данным регистров инсульта, в России ежегодно происходит более 400 тысяч инсультов, летальность при которых достигает 35–45%. В структуре инсультов 75–80% занимают ишемические инсульты. Наиболее частой причиной очаговой ишемии головного мозга являются тромбоз, или эмболии экстра-/интракраниальных артерий, или гипоперфузия мозга на фоне гемодина- мически значимых стенозов артерий головного мозга. Высокие показатели заболеваемости и смертности от инсульта, очевидно, обусловлены недостаточным уровнем первичной и вторичной профилактики основных факторов риска инсульта: артериальной гипертонии (АГ) и стенозирующего атеросклероза экстракраниальных отделов БЦА. Наряду с эпидемиологическими исследованиями инсульта активно развивается хирургическая профилактика ишемического инсульта. Эфективность хирургической первичной и вторичной профилактики инсульта доказана многоцентровыми рандомизированными исследованиями как в Европе, так и в США. Эти данные подтверждаются работами ведущих ангиохирургов в России. Однако остается еще много нерешенных вопросов, связанных с определением показаний и противопоказаний к проведению хирургического лечения, с определением исхода хирургических вмешательств в зависимости от состояния неврологического статуса в дооперационном периоде, с исследованием и хирургической или неврологической тактикой в отношении осложненного послеоперационного периода, возникновения разных видов ОНМК: от ишемических до сочетанных или геморрагических форм. Важный и перспективный раздел ангионеврологии – определение показаний и противопоказаний к гибридным одноэтапным операциям на сосудистых бассейнах (каротидном и кардиальном) из-за высокого риска развития сосудистых катастроф. Исследование предикторов ишемического инсульта при патологии брахиоцефальных артерий считается наиболее перспективным научно-практи- 76 Международный конгресс «Сердце–мозг» ческим направлением в современной ангионеврологии. Целью нашего исследования была оценка заболеваемости и смертности от инсульта в Сибирском федеральном округе и результатов хирургического лечения больных с атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Эпидемиологические исследования были проведены в 2001–2006 гг. методом регистра инсульта. Заболеваемость, смертность в возрастных группах оценивалась с помощью пакета статистических программ SPSS 6.0. Для оценки эффективности хирургической профилактики инсульта нами была проанализирована госпитальная группа больных, постоянно проживающих в регионах Сибири и Дальнего Востока, с атеросклеротическими стенозами брахиоцефальных артерий, всего 1886 чел.: оперированных на БЦА – 943 пациента и не оперированных 943 пациента. Первичный статистический анализ проведен по типу «случай – контроль – исследование» с подбором пар с теми же характеристиками, которые включали в прогностическую модель со стратификацией по числу прогностических факторов. Имелись в виду следующие исходы: смерть, ОНМК, ИМ. В каждой стратте сравнивали клинические исходы у больных с операцией КЭ и без таковой с оценкой отношения шансов (ОШ), с применением статистики χ2 с поправкой по Йетсу при необходимости. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Рассчитывали ОШ при 95% доверительном интервале (ДИ). Непрерывные переменные сравнивали с помощью t-критерия, а качественные переменные – с применением χ2-критерия. Многомерные модели логистической регрессии адаптированы ко всем имеющимся данным для гармонизации эффектов прогностически значимых переменных, включенных в модель. Чувствительность и специфичность метода рассчитывали при 95% ДИ по Клопперу-Пирсону. Для анализа результатов исследования сформированы группы пациентов с близкими показателями степени стеноза сонных артерий (580 чел.): 280 пациентам была выполнена каротидная эндартерэктомия (КЭАЭ) (средний возраст мужчин 56,4±7,8 года; женщин 58,7±7,4 года, р>0,05); 300 пациентам проведено медикаментозное лечение (средний возраст мужчин 57,8±9,4 года; женщин 59,1±8,1 года, р>0,05). Ретроспективный период обследования когорты составил от 1 месяца до 9 лет. Исследование выполнялось по двум основным методам: эпидемиологическому – обсервационное продольное (longitudinal study) исследование заболеваемости и смертности от инсульта (регистр инсульта), клинико-эпидемиологическому – когортное продольное открытое (open-label study) не рандомизированное исследование групп оперированных и не оперированных пациентов со стенозами БЦА. Показатели представлены в соответствии с перечисленными ниже названиями городов: Новосибирск (Советский район), Красноярск, Кызыл, Улан-Удэ, Чита, Южно-Сахалинск и Тюмень. Стандартизованные по возрасту показа- тели заболеваемости инсультом составили для женщин: 218, 200, 170, 300, 309 и 344 на 100 000, для мужчин – 300, 242, 298, 329, 467 и 404, соответственно перечню указанных выше городов. В Кызыле, по данным госпитального регистра, все эпидемиологические показатели были ниже, чем в других регионах (100 у женщин и 120 у мужчин на 100 000 населения), что свидетельствует о возможной недостаточной регистрации всех случаев инсульта (по данным официальной статистики, уровень госпитализации больных с инсультом превышает 80%). Смертность от инсульта составила 69, 50, 56, 59, 52, 77, 79 и 86 у женщин и 69, 50, 56, 59, 104, 81 и 129 у мужчин на 100 000. У мужчин показатели смертности выше, чем у женщин, но эти показатели различаются статистически не достоверно (p = 0,01). Летальность от первичного инсульта составила 20–25% у мужчин и 16–20% у женщин. При сравнительном анализе полученных нами результатов с данными по другим центрам регистра отмечаются более высокие стандартизованные по возрасту и полу показатели заболеваемости и смертности от инсульта в популяциях сибирских городов, и особенно Южно-Сахалинска. В возрастных группах 25–74 года в популяции Новосибирска эти показатели примерно такие же, но выше, чем в популяциях европейских стран. Проведенные в разных популяциях исследования указывают на различия в структуре инсультов в зависимости от принадлежности к монголоидной или европеоидной человеческим расам. Эпидемиологические исследования с учетом принадлежности к разным расовым группам позволят выделить популяции с преимущественной распространенностью ишемического инсульта, что важно для планирования проведения медикаментозной и хирургической профилактики. Результаты проведенного нами исследования групп хирургического и медикаментозного лечения стенозов БЦА показали положительный эффект от хирургической профилактики, в то время как в группе медикаментозного лечения частота осложнений в отдаленном периоде была выше (ОШ = 1,1). Отбор пациентов в группы медикаментозного или хирургического лечения проводился по протоколу, разработанному нами на основе оценки неврологического статуса (индекс Бартела, степень инвалидизации по Рэнкину, шкала ком Глазго, Европейская шкала инсульта) для больных, перенесших инсульт. Оценивался комплекс диагностических исследований мозгового кровотока: данные ультразвукового исследования степени стеноза внутренней сонной артерии (ВСА), состояние Вилизиева круга, данные компьютерной контрастной ангиографии БЦА. Решение о хирургическом вмешательстве принималось после комплексного исследования мозгового кровообращения и оценки операционного риска (по T. Sundt не более I–II степени). Нами проанализированы сердечно-сосудистые осложнения (ССО) в периоперационном и ближайшем послеоперационном периоде. Частота осложнений составила 1,07%. По данным логистического регрессионного Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 анализа, наиболее значимыми факторами риска периоперационных осложнений были выраженный контрлатеральный стеноз или окклюзия сонной артерии, стенозы в интракраниальных отделах внутренних сонных артерий более 60%, нестабильная (эмбологенная) атеросклеротическая бляшка, повышенная вязкость крови: OШ = 1,7 при 95% ДИ = 1,03–2,40. Разработанный в последние годы стандарт дооперационного и послеоперационного обследования и лечения пациентов позволил полностью исключить развитие инфаркта миокарда в периоперационном и ближайшем послеоперационном периоде после операции каротидной эндартерэктомии. В отдаленном периоде хирургического лечения ССО составили не более 1,3%. По данным логистического регрессионного анализа, наиболее значимыми факторами развития осложнений в отдаленном периоде хирургического или медикаментозного лечения стали ОНМК в анамнезе, нестабильная (эмбологенная) атеросклеротическая бляшка контрлатеральной артерии, повышенная вязкость крови, ишемическая болезнь сердца (OШ = 1,12 при 95% ДИ = 0,97–3,10). Наши данные совпадают с результатами аналогичных исследований в ангиохирургии и неврологии других клиник мира. По результатам проспективного исследования сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде в группе пациентов без каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ) и в группе пациентов, перенесших КЭАЭ, в группе медикаментозного лечения частота осложнений в отдаленном периоде была выше, чем в группе хирургического лечения: преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) были выше в группе медикаментозного лечения в 18 раз, инсульт – в 2 раза, все сердечно-сосудистые осложнения были выше в 2,5 раза. В связи с полученными результатами необходимо исследование качества оказания медицинской помощи, вклю- 77 чая хирургическую профилактику ишемических инсультов в этой группе больных и в открытых популяциях исследованных регионов. Учитывая результаты двух исследований: клинического и эпидемиологического, – мы разработали программу хирургической профилактики ишемического инсульта. В ее основе лежит организация региональных центров регистра и профилактики инсульта. Цель и задачи центров регистра заключаются в формировании групп высокого риска инсульта и направлений этих пациентов на более углубленное исследование системы мозгового кровообращения в условиях высоко специализированного медицинского учреждения. В настоящее время анализируются данные дооперационного обследования и послеоперационного ведения пациентов после гибридных операций: стентирования каротидных артерий и коронарного шунтирования. Пока результаты не докладываются, так как их анализ находится в стадии завершения. Выявлены высокие показатели болезненности, заболеваемости и смертности от инсульта в городских популяциях Сибири и Дальнего Востока. Результаты проведенного сравнительного анализа доказали преимущество хирургической профилактики ишемических инсультов перед медикаментозными методами. Наиболее перспективные методики касаются одноэтапных операций на разных сосудистых бассейнах и разработки стандартов обследования, лечения и профилактики ближайших и отдаленных послеоперационных осложнений, а также их профилактики в условиях крупного Федерального центра сердечно-сосудистой хирургии. Виноградова Татьяна Евгеньевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). А.Л. Кривошапкин, Е.Г. Мелиди, П.А. Семин*, В.А. Панарин, А.Р. Дуйшобаев*, С.В. Насонов, А.С. Гайтан СОВРЕМЕННАЯ ХИРУРГИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ. ХИРУРГИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ЗАЩИТЫ МОЗГА ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, cpsc@nricp.ru * НУЗ «Дорожная клиническая больница», 630003, Новосибирск, Владимировский спуск, 2 А УДК 616 ВАК 14.01.26 © А.Л. Кривошапкин, Е.Г. Мелиди, П.А. Семин, В.А. Панарин, А.Р. Дуйшобаев, С.В. Насонов, А.С. Гайтан, 2010 По данным Новосибирского регистра инсульта, ежегодно происходит 397 случаев расстройств мозгового кровообращения на каждые 100 тыс. населения. Из них субарахноидальные кровоизлияния (САК) вследствие разрыва артериальных аневризм сосудов головного мозга составляют 4%. Распространенность артериальных аневризм сосудов головного мозга высокая. Анализ 3 684 ангиографических исследований, проведенных в университете Виржинии с 1969 по 1980 г., продемонстрировал частоту встречаемости только неразорвавшихся аневризм 1,3%, т. е. в пересчете на население США 3,25 млн человек являлись носителями аневризм. Данные аутопсии в популяции свидетельствуют об обнаружении этой патологии в 0,2–9,9%. Столь высокий разброс данных определяется характером госпитализируемой патологии, особенностями проведения вскрытий и используемой техники обнаружения аневризм. В среднем этот показатель равен 5%. Отношение разорвавшихся к неразорвавшимся аневризмам колеблется от 5:3 до 5:6 (грубо 1:1), т. е. практически 50% аневризм рано или поздно разрываются. Популяционные исследования показали, что ежегодная частота САК из-за разрыва аневризм колеблется от 6 до 21,6 на 100 000 населения. Наиболее часто в западной литературе приводится цифра 6–8 на 100 тыс. населения ежегодно. Так, по статистическим данным Северной Америки, в 1980 г. при населении в 250 млн человек ежегодное число САК составляло 28 тысяч, а к 2000 г. при увеличении населения до 300 млн число больных с САК достигло 30 тыс. в год. Разрыв артериальной аневризмы приводит к катастрофическим последствиям: 10–15% пациен- тов умирают не достигнув госпиталя. Общая летальность составляет в среднем 45%, с разбросом данных от 32 до 86%. Наиболее значимой причиной смерти и инвалидизации среди тех больных, которые перенесли первоначальное кровоизлияние и выжили, является повторное кровоизлияние. Естественное течение разорвавшихся аневризм следующее: повторение кровоизлияния возникает с частотой 4% в первый день, затем 1–2% каждый день на протяжении первых четырех недель. Таким образом, в течение первого месяца больные на консервативной терапии повторяют кровотечение в 30% случаев. После этого происходит стабилизация, и частота кровоизлияний останавливается на цифре 3% в год. Повторное кровоизлияние смертельно в 70% случаев. Столь грозные последствия разрыва артериальных аневризм побудило специальную группу совета по инсульту при Американской сердечной ассоциации обратиться к медицинским работникам с руководством по лечению аневризматических САК. Согласно этому руководству необходимо раннее направление больных в специализированные центры, ранняя хирургия для больных с хорошей градацией и неосложненными аневризмами, для других ситуаций рекомендуется ранняя или поздняя хирургия в зависимости от ситуации. Необходимо по возможности полное хирургическое выключение аневризмы из кровообращения, так как обертывание или неполное клипирование, вероятно, увеличивает риск повторного кровотечения. Клипирование аневризм остается золотым стандартом и методом выбора при разорвавшихся аневризмах сосудов головного мозга во многих странах, включая Россию. Эндоваскулярные методы Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 лечения с внутрипросветным введением койлов, использованием баллонной и стент-ассистенции по показаниям являются быстро развивающимися технологиями, приобретающими все большую популярность. Однако даже при успешном хирургическом лечении только одна треть больных, переживших САК, имеет позитивный исход. Церебральный ангиоспазм как реакция сосудов мозга на выход крови из сосудистого русла в субарахноидальные пространства до сих пор служит причиной летальных исходов у 7% пациентов и тяжелой инвалидизации у других 7% больных с разорвавшимися аневризмами. В связи с тяжкими последствиями разрывов аневризм в последнее десятилетие пристальное внимание уделяется изучению естественного течения неразорвавшихся аневризм (НРА), поиску признаков, предопределяющих их разрыв. Тем более что инструменты, позволяющие раннюю диагностику аневризм, получили широкое распространение. Идея превентивной хирургии артериальных аневризм завоевывает все больше сторонников во всем мире. К настоящему времени проведен ряд крупных исследований, посвященных этой проблеме: международное исследование неразорвавшихся интракраниальных аневризм [ISUIA Phase I, 1998], работа Tsutsumi с коллегами [2000], исследование Juvela [2002], исследование Winn с соавторами [2002], ISUIA Phase II [2003]. Результаты и выводы указанных исследований неоднозначны. При всей незавершенности эпидемиологических исследований, уже сегодня в литературе приводятся руководства по лечению НРА. Первое такое руководство было опубликовано в 2000 г. Оно предложено Советом по инсульту при Американской сердечной ассоциации. Его основные положения следующие. Лечение маленьких, случайно выявленных интракавернозных аневризм, обычно не показано. При определении лечения больших и симптомных интракавернозных аневризм необходим индивидуальный подход. Во внимание следует принимать возраст, тяжесть и прогрессирование симптомов, возможные альтернативы лечения. Более высокий риск лечения при более короткой ожидаемой продолжительности жизни должен учитываться во всех случаях. Предпочтение следует отдавать наблюдению у престарелых пациентов при асимптомных аневризмах. Симптоматические интракраниальные аневризмы всех размеров должны рассматриваться как объект для лечения с относительно неотложными показаниями в случаях острого появления симптоматики. Симптоматические крупные и гигантские аневризмы имеют более высокий хирургический риск, что требует очень тщательного анализа индивидуальных особенностей пациента, риска разрыва аневризмы, а также опыта хирурга и центра, в котором проводится лечение. 79 Наличие оставшихся аневризм всех размеров у больных с САК в результате разрыва другой леченой аневризмы имеет более высокий риск будущего кровоизлияния по сравнению с такого же размера аневризмами без предшествующей истории САК, что заставляет рассматривать лечение этих аневризм. Аневризмы, располагающиеся на вершине основной артерии, имеют высокий риск разрыва. При принятии решения о лечении необходимо принимать в расчет возраст больного, наличие соматических и неврологических проблем и относительный риск восстановления. Если принято решение о наблюдении пациента, необходимо проведение периодических КТ/МРА исследований или селективной контрастной ангиографии для выявления изменений размеров аневризмы. Особое внимание следует уделить техническим факторам для оптимизации надежности измерений. Принимая во внимание, что маленькие аневризмы (<10 мм) у больных без предшествующих САК рвутся редко, лечение по сравнению с наблюдением, как правило, не может быть рекомендовано. Однако в этой группе особый подход должен быть осуществлен к больным молодого возраста. Маленькие аневризмы, приближающиеся по размерам к 10 мм, аневризмы с дочерними выпячиваниями и другими уникальными гемодинамическими отличиями, а также больные с семейной историей аневризм и САК требуют специального рассмотрения по лечению. Те из пациентов, которые лечатся консервативно, должны периодически подвергаться нейроимиджингу, особенно если появляются какие-либо симптомы. Изменение размеров или конфигурации аневризмы должно вести к специальному рассмотрению возможного лечения. Больные с асимптомными аневризмами >10 мм в диаметре должны серьезно рассматриваться как подлежащие лечению с учетом возраста, соматических и неврологических проблем, а также риска лечения. В работах последних лет рекомендации по хирургическому лечению НРА стали более конкретными. Так, Колумбийский университет считает, что клипированию должны подвергаться: все симптомные аневризмы, НРА >10 мм у пациентов моложе 70 лет, НРА >5 мм у пациентов моложе 60 лет (с учетом локализации, конфигурации, семейного анамнеза). При этом авторы считают, что микрохирургическое клипирование предпочтительнее эндоваскулярного койлинга. Случайно выявленные аневризмы <5 мм должны наблюдаться в большинстве случаев. Y. Nagamine [2004] приводит следующие показания к хирургическому лечению: возраст пациента до 75 лет, аневризмы передней циркуляции, размер аневризмы более 5 мм, увеличение размеров аневризмы при контрольном исследовании. Надежность хирургического лечения НРА путем клипирования шейки аневризмы у тех больных, которым нежелательным было выполнение койлинга, продемонстрировали хирурги из Франции [Aghakhani и др., 2008]. При нулевой летальности 80 Международный конгресс «Сердце–мозг» они имели 2,2% неврологических расстройств в течение года, а при НРА менее 10 мм только 0,56%. Впечатляющие результаты представили E.S. Nussbaum с соавторами в 2007 г. На большом материале клипирования НРА они получили 0,27% летальность и 1,0% осложнений. Для более щадящего подхода к аневризмам при выполнении клипирования НРА СМА предлагается использовать навигационные технологии, а также учитывать морфологический тип аневризмы. Сообщается, что клипирование НРА не ухудшает качества жизни. У 86% пациентов после операции оно сохраняется на таком же уровне, как и в среднем по популяции [Yamashiro и др., 2007]. Однако необходимы рандомизированные исследования для того, чтобы убедительно продемонстрировать эффективность микрохирургии НРА. Обзор литературы, проведенный L. Spelle и L. Pierot [2008], показал, что большинство все-таки отдает предпочтение эндоваскулярному койлингу для лечения НРА. Однако вновь подчеркивается, что необходимы рандомизированные исследования для демонстрации преимущества этого метода, так как остается неопределенность его эффективности по сравнению с микрохирургическим клипированием. Представляет интерес сравнительное исследование экономической эффективности различных технологий лечения в зависимости от клинической ситуации [Kong и др., 2007]. Анализ, проведенный авторами, показал, что эндоваскулярное лечение было наиболее экономически выгодным для аневризм передней циркуляции размерами 7–24 мм. Тогда как хирургическое лечение было наиболее экономически выгодным при аневризмах передней циркуляции размером 25 мм и более. Хирургическое лечение было наиболее экономически выгодным для аневризм задней циркуляции размером 7–12 мм, а размером 13–24 мм – эндоваскулярное лечение. У больных в возрасте свыше 50 лет лечение НРА менее 7 мм, аневризм, локализованных в кавернозной части сонной артерии, аневризм более 25 мм было неэффективным и экономически невыгодным. Важно отметить, что на эффективность лечения оказывает влияние дополнительный фактор образования новых аневризм у больных, подвергнутых хирургическому или эндоваскулярному лечению. Ежегодный риск формирования аневризм de novo достигает 1,8%. Кумулятивный риск образования новых аневризм достигает значимости приблизительно через 9–10 лет, что делает оправданным ангиографическое обследование леченых пациентов в эти сроки. Таким образом, анализ литературы показал, что отдельные институты и госпитали демонстрируют отличные результаты лечения НРА, используя как микрохирургическое клипирование, так и эндоваскулярный койлинг. Два проспективных трайла [Международный трайл 1998 года и исследования Juvela и др., 2002] оценили риск хирургического лечения НРА от 1,8 до 2,3% 30-дневной летальности и от 2,7 до 3,8% годовой летальности. Однако популяционное исследование, как подчер- кивают авторы, изучение, приближенное к «реальному миру», не столь впечатляюще. Так, анализ деятельности всех госпиталей штата Вашингтон по лечению НРА [Britz и др., 2004] свидетельствует, что эти показатели в два раза выше тех, что приведены в указанных ранее трайлах (5,5% – 30-дневная и 8,5% – годовая летальность). Существенное влияние на результаты лечения пациентов с разорвавшимися и неразорвавшимися артериальными аневризмами оказывают опыт хирургов, технические приемы защиты мозга от ишемии в пред-, интра- и послеоперационном периоде. Имеется огромная потребность в разработке технологий предупреждения и разрешения вазоспазма, развивающегося на САК. В сообщении мы анализируем результаты лечения у 275 пациентов с аневризмами головного мозга (269 больных имели мешотчатые аневризмы, 6 – фузиформные) с момента, когда клиника стала располагать всеми современными техническими возможностями хирургического воздействия. У 19 (7%) больных были обнаружены аневризмы вертебро-базилярного бассейна. 52 (19%) пациента имели множественные аневризмы сосудов головного мозга. Двести семь больных были пролечены путем микрохирургического клипирования (МХК). Из них 170 пациентов были в хорошем клиническом состоянии на момент поступления в стационар. По шкале Hunt/Hess (H/H) четверо больных (1,9%) имели градацию 0,164 (79,2%) – 1–2. Тридцать семь (18%) пациентов доставлялись в тяжелом состоянии. Только у троих (1,4%) пациентов в этой группе были аневризмы вертебро-базилярного бассейна. Сорок три (21%) больных имели множественные аневризмы. Шестьдесят восемь пациентов подверглись эндоваскулярному лечению (ЭВЛ). Двенадцать (18%) больных имели аневризмы вертебро-базилярного бассейна. У девяти (13%) были множественные аневризмы. Шесть больных имели фузиформные и другие шесть истинные интракавернозные аневризмы сонной артерии. 56 пациентов являлись носителями мешотчатых аневризм. Среди них 41 (73%) больной поступил в хорошем клиническом состоянии. У 11 (20%) были неразорвавшиеся аневризмы, остальные имели 1–2 градацию по H/H. Пятнадцать (27%) пациентов при поступлении были в тяжелом состоянии. Специально проанализирована группа из 16 больных с симптоматическим вазоспазмом вследствие разрыва аневризмы, подвергшихся радиочастотной термодеструкции (РЧТД) звездчатого узла. Технология разработана в нашей клинике. В этой группе 15 больных имели аневризмы каротидного и один вертебро-базилярного бассейна. Набор материала осуществлялся на двух базах: НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина и Дорожной клинической больницы (Новосибирск). Учреждения оснащены 64- и 320-срезовыми компьютерными томографами (МСКТ), с возможностями проведения динами- Патология кровообращения и кардиохирургия 3. 2010 ческого ангиографического исследования и перфузионной МСКТ, 1.5Т МРТ и современными ангиографами для выполнения диагностики и лечебных эндоваскулярных процедур. Для микрохирургии использовались микроскопы «Pentero» с флуоресцентным блоком «Infrared 800», интраоперационный транскраниальный допплер (ТКД), наборы микрохирургических инструментов, немагнитные клипсы (Codman, Asculap). Для эндоваскулярных процедур использовались койлы, баллоны и стенты Cordis, Ev3, Boston-scientific and Balt. Для диагностики вазоспазма применяли ТКД и дигитальную ангиографию. Из особенностей хирургической техники следует отметить следующее. В МХК группе у 15 больных множественные аневризмы были клипированы из одностороннего доступа. Временная окклюзия несущего аневризму сосуда проводилась как процедура прекондиционирования, так и для снижения интрамурального давления в мешке перед наложением клипсы на шейку аневризмы. Почти четверть века назад Murry и соавторы [1986] в эксперименте установили, что четыре пятиминутных периода пережатия огибающей коронарной артерии перед 40-мин ее окклюзией приводили к уменьшению размера инфаркта миокарда на 75%. Этот феномен получил название «ишемическое прекондиционирование». В последующем было показано, что короткие периоды ишемии и реперфузии запускают каскад внутриклеточных реакций, направленных на уменьшение ишемических и реперфузионных повреждений. В нейрохирургии ведутся споры, каков допустимый период времени выключения из кровообращения несущего аневризму сосуда. Большинство полагает, что это 3–5 мин с последующей реперфузией. Spetzler [2009] считает, что в условиях гипотермии этот период можно безопасно продлить до 40 мин. Это вызывает резкое возражение со стороны Yasargil [2009]. В нашей работе мы использовали временную окклюзию на 2–3 мин с последующей реперфузией в течение 5 мин при выделении крупных и гигантских аневризм. В случае компрометации ствола или крупной ветви среднемозговой артерии (СМА) одновременно с клипированием шейки аневризмы накладывался экстра-интракраниальный микроанастомоз (ЭИКМА). В 1989 г. Hunter и соавторы использовали технологию наложения ЭИКМА для лечения больных с медикаментозно резистивным вазоспазмом после клипирования аневризм. Была показана эффективность процедуры. В нашей серии двум пациентам, прооперированным в остром периоде с грубым вазоспазмом, мы накладывали ЭИКМА сразу же после наложения клипсы на шейку аневризмы средней мозговой артерии. В группе ЭВЛ все шесть больных с фузиформными аневризмами были стентированы. Шесть пациентов с интракавернозными аневризмами подвергались баллонной окклюзии ВСА без или с предварительным наложением ЭИКМА в зависимости от гемодинамических условий у 81 пациента. При множественных аневризмах все они выключались во время одной эндоваскулярной процедуры. В группе больных из 16 человек с симптоматическим ангиоспазмом у 14 аневризмы были выключены из кровообращения путем клипирования, у двух пациентов – посредством койлинга. РЧТД проводилась под рентгеноконтролем. У всех больных, кроме одного, развился синдром Горнера на стороне процедуры. В целом из 275 больных 12 не перенесли хирургическое лечение (4,4%). Хирургическая летальность в группе МХК составила 3,4%. При этом все больные в хорошем клиническом состоянии при поступлении выжили, кроме двух пациентов, которые скончались вследствие тромбоэмболии легочной артерии в одном случае и ишемии мозга из-за сужения несущего сосуда в другом. Таким образом, летальность у этих больных составила 1,25%. А летальность в результате технических проблем – 0,5%. Пять пациентов (13,5%), поступавших в тяжелом состоянии, умерли после клипирования аневризм вследствие прогрессирующего отека мозга. Не было случаев повторного САК после клипирования аневризм. Согласно данным международного исследования ISAT [2002], повторные САК после клипирования наблюдались в 1,0% случаев. Все больные с неразорвавшимися аневризмами успешно перенесли микрохирургию. Перфузионная МСКТ не выявила нарушений мозгового кровообращения в зоне оперативного вмешательства вследствие микрохирургических манипуляций на мозге. В группе ЭВЛ хирургическая летальность составила 5,9%. Не умерло ни одного больного с фузиформными и интракавернозными аневризмами. У больных с мешотчатыми аневризмами тотальная и субтотальная облитерация аневризм достигнута у 50 пациентов (89%). Парциальная окклюзия (<95%) получена в 6 случаях (11%), все эти больные были в тяжелом состоянии перед процедурой. Среди 30 больных с Н/Н 1–2 умер один после ЭВЛ (3,3%). Среди пациентов с частичным выключением аневризмы трое имели повторное смертельное кровотечение (20%). Техническая смертность при ЭВЛ составила 1,8%, что близко к данным медународных исследований (4% инвалидизации и 1% летальности [Bristra и др., 1999]). Повторное кровотечение после койлинга в нашей серии происходило в 5,4% случаев, что соответствует данным Thornton c соавторами [2002] – 5%. Среди 16 больных, которые подвергались РЧТД на стороне симптоматического вазоспазма, скорость мозгового кровотока (СМК) в СМА колебалась от 175 до 310 см/с (в среднем 225±47,5). Средней степени выраженности вазоспазм (СВС) при СМК до 200 см/с был обнаружен у семерых больных (44%), грубый вазоспазм (ГВС) – в девяти случаях (56%). Пятнадцать больных ответили на РЧТД. СМК снижался до 133 см/с в группе СВС и до 173 см/с у больных с ГВС после процедуры. 14 больных пережили хирургическое лечение. Двое тяжелых больных с тотальным 82 Международный конгресс «Сердце–мозг» ангиоспазмом скончались. Один больной, который ответил на РЧТД, по данным ТКД, умер после клипирования аневризмы при явлениях нарастающего отека мозга. Другой пациент, не ответивший на РЧТД, подвергался парциальной эндоваскулярной окклюзии аневризмы и скончался после третьего кровоизлияния. Осложнений, связанных непосредственно с проведением РЧТД, не было. Технология прекондиционирования при операциях на крупных и гигантских аневризмах оказалась полезной процедурой для протекции мозга от ишемических поражений. Мы считаем, что прекондиционирование при гигантских аневризмах каротидного бассейна способствовало в трех случаях сохранению корковых структур даже при сужении магистрального сосуда после наложения клипсы на шейку аневризмы. Из двух случаев, где для борьбы с медикаментозно некорректируемым ангиоспазмом проводилось наложение ЭИКМА, одному больному удалось спасти жизнь с полным регрессом неврологического дефицита. Микрохирургическое клипирование – достаточно надежная и эффективная операция облитерации церебральных аневризм для больных, находящихся в хорошем клиническом состоянии при поступлении как при разорвавшихся, так и неразорвавшихся аневризмах. Микрохирургическое клипирование является более эффективной процедурой для полного выключения аневризм из кровотока и предупреждения повторного кровоизлияния, чем ЭВЛ. В нашей серии парциальная облитерация аневризм при ЭВЛ полностью не предупреждала повторное кровоизлияние с летальным исходом. Требуются дальнейшие исследования эффективности технологии прекондиционирования для защиты мозга от ишемии при клипировании церебральных аневризм. Одним из хирургических приемов предупреждения развития ишемии мозга и борьбы с ангиоспазмом следует рассматривать наложение ЭИКМА. Радиочастотная термодеструкция – относительно безопасный и эффективный метод в ранней фазе локального ангиоспазма вследствие разрыва артериальной аневризмы. Кривошапкин Алексей Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра нейрохирургии и ангионеврологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Мелиди Евстафий Георгиевич – кандидат медицинских наук, заведующий отделением нейрохирургии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Семин Павел Александрович – кандидат медицинских наук, заведующий отделением нейрохирургии НУЗ «Дорожная клиническая больница» (Новосибирск). Панарин Вячеслав Александрович – врач-нейрохирург ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Дуйшобаев Абдырахман Романкулович – врач-нейрохирург НУЗ «Дорожная клиническая больница» (Новосибирск). Насонов Сергей Владимирович – врач-нейрохирург ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Гайтан Алексей Сергеевич – врач-нейрохирург ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Правила оформления статей для авторов журнала «ПАТОЛОГИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ И КАРДИОХИРУРГИЯ» Адрес редакции: 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, cpsc@nricp.ru Авторы предоставляют статьи на русском языке, распечатанными на бумаге форматом А4 и в электронной версии. Размер кегля 14 для Times New Roman, межстрочный интервал 1,5. Объем материалов: оригинальной статьи 10–12 страниц, обзоры, лекции 12–15 страниц, клиническое наблюдение 4–5 страниц. Кроме того, на отдельных страницах – список литературы (в оригинальных статьях цитируется не более 15 источников, в обзорных – не более 45), таблицы (не более трех), рисунки (не более трех) и подписи к ним. Рукопись должна быть выверена и датирована. На титульной странице необходимо указать: 1) индекс универсальной десятичной классификации (УДК), 2) заглавие публикуемого материала, 3) инициалы и фамилии авторов. Авторский коллектив может состоять не более чем из восьми человек. Если авторы работают в разных учреждениях, необходимо знаками * и ** отметить это, 4) полное наименование учреждения (учреждений), в котором (которых) была выполнена работа, 5) почтовый адрес учреждения, 6) контактные телефоны, 7) адрес электронной почты (сообщается читателям), 8) аннотацию на русском языке, которая в сжатой форме отражает существо излагаемого вопроса, материал и методы исследования, результаты работы и выводы, содержит не более 200–250 слов, 9) ключевые слова (не более 3–5) на русском языке; отделяются друг от друга точкой с запятой. На английском языке предоставляются: 1) заглавие публикуемого материала, 2) инициалы и фамилии авторов, 3) полное наименование учреждения (учреждений), в котором (которых) была выполнена работа, 4) почтовый адрес учреждения, 5) аннотация, 6) ключевые слова (не более 3–5); отделяются друг от друга точкой с запятой. В конце статьи необходимо указать сведения об авторах: фамилию, имя, отчество (полностью), ученую степень и звание (полностью), должность и место работы (полностью). Рукопись должна быть подписана всеми авторами, берущими на себя тем самым ответственность за достоверность предоставленных материалов. После поступления в редакцию все статьи отсылаются на внешнее рецензирование двум рецензентам. При получении положительных рецензий решение о принятии статьи к публикации выносится на основании ее значимости, оригинальности, достоверности предоставленных материалов после экспертного совета членов редакционной коллегии журнала. Редакция предоставляет авторам рецензии рукописей по требованию, оставляет за собой право отклонять статьи в случае получения на них отрицательных рецензий, а также вносить редакторскую правку. В случае отказа в публикации редакция направляет авторам мотивированный отказ. Требования к оформлению основного текста и иллюстративных материалов Статья: основной текст, список литературы, иллюстрации, подписи к рисункам и таблицам – предоставляется в редакцию распечатанной на бумаге форматом А4 и в электронной версии, выполненной в текстовом редакторе Microsoft Word. Размер кегля 14 для Times New Roman, межстрочный интервал 1,5. Страницы нумеруются (внизу справа). Не следует произ- 84 Международный конгресс «Сердце–мозг» водить табуляцию, разделять абзацы пустой строкой, использовать макросы, сохранять текст в виде шаблона и с установкой «только для чтения», форматировать текст и расставлять принудительные переносы. Разделы оригинальной статьи: введение, материал и методы, результаты, обсуждение, выводы (заключение), список литературы. Разделы Введение и Заключение выделять заголовками не следует. В разделе Выводы выводы представлять нумерованным списком. Допускается не более трех таблиц и трех рисунков в одной статье. Таблицы и иллюстрации вставлять в текст не нужно, они помещаются в отдельных файлах (озаглавленных соответственно tabl., ris.). В тексте обязательно должны быть ссылки на все таблицы. Место, где в тексте должна быть помещена таблица, отмечается пропуском строк и указанием номера таблицы. Каждая таблица должна иметь заголовок. В тексте обязательно должны быть ссылки на все иллюстрации. Иллюстративный материал (черно-белые и цветные фотографии, рисунки, диаграммы и графики) обозначать как «рис.» и нумеровать в порядке их упоминания в тексте. Место, где в тексте должен быть помещен рисунок, отмечается пропуском строк и указанием номера рисунка. На обороте рисунка карандашом указать его номер и верх рисунка. Допустимо представление графических черно-белых рисунков, выполненных на компьютере в программе Corel Draw; все надписи и символы на них следует перевести в кривые. Электронный вариант рисунков прилагать обязательно (разрешение не менее 300 dpi, формат .tif). Просим вас не изменять исходный электронный формат создаваемого вами графического объекта (фотографии, эхограммы и пр.). Диаграммы и графики должны быть выполнены в формате MS Excel и распечатаны на лазерном принтере. К ним необходимо приложить исходные данные, по которым они были построены, и электронный вариант. Рисунки, гра- фики и диаграммы должны быть только черно-белыми, без цветных элементов и мелких (сплошных) заливок. Библиографические ссылки Библиографические ссылки в тексте статьи даются номерами в квадратных скобках в соответствии с пристатейным списком литературы. В оригинальных статьях цитируется не более 15 источников, в обзорных – не более 45. В список литературы не включаются неопубликованные работы и учебные пособия. Пристатейный список литературы должен оформляться следующим образом. Источники указываются строго в алфавитном порядке; сначала работы авторов на русском языке, затем на других языках. Все работы одного автора нужно указывать по возрастанию годов издания. В библиографической ссылке на журнальную статью следует указать ее авторов, через // дать название журнала, год выпуска, том, номер, обязательно страницы, на которых статья опубликована. Название статьи указывать не нужно. Авторы несут ответственность за правильность данных, приведенных в пристатейном списке литературы. Рукописи, оформленные не в соответствии с указанными правилами, не рассматриваются. Корректура авторам не высылается, и вся дальнейшая сверка проводится редакцией по авторскому оригиналу. Направление в редакцию работ, которые уже опубликованы в иных изданиях или посланы для публикации в другие редакции, не допускается. Не принятые к печати рукописи авторам не возвращаются. Срок хранения рукописи – 2 года. Статьи в журнале «Патология кровообращения и кардиохирургия» публикуются бесплатно, в том числе статьи соискателей-аспирантов. Распространение журнала осуществляется через ЗАО «АРСМИ», каталог «Пресса России», подписной индекс 31518. Россия, 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, тел.: (383) 332-25-46, факс: (383) 332-74-85. E-mail: cpsc@nricp.ru. Журнал зарегистрирован в Комитете РФ по печати (№ 015962 от 17 апреля 1997). Подписной индекс 31518 в каталоге «Пресса России». Электронная версия журнала размещена на платформе Научной электронной библиотеки elibrary.ru. Издание подготовлено отделом общественных и внешних связей ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России. Начальник отдела: А. Н. Пухальский. Редактор: Т. Ф. Чалкова. Корректор: Н. Ф. Подопригора. Оригинал-макет: А. И. Щербинина, О. Н. Савватеева. Подписано в печать 07.09.2010. Формат 60 × 84 1/8. Печать офсетная. Бумага мелованная. Гарнитура Myriad Pro. Усл.-печ. л. 9,4. Тираж 800 экз. Заказ № . Отпечатано в типографии ООО Экспо г. Новосибирск, ул. Фабричная 4, оф. 519. тел. (383) 223 9228, e-mail: ex-po@ngs.ru, www.print-x.ru