ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Молоканова Наталья Павловна ОПТИМИЗАЦИЯ ВЕДЕНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ ЖЕНЩИН С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ 14. 01.08 - Педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Гавриков Леонид Константинович ВОЛГОГРАД 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ 4 ГЛАВА 1. Обзор литературы 10 1 Преэклампсия и ее влияние на плод 10 1.2. Фетоплацентарная недостаточность и ее влияние на плод 15 1.3. Исследование внутриутробного состояния плода 20 1.4. Недоношенные новорожденные. Синдром полиорганной 25 недостаточности 1.5.Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС у 27 новорожденных 1.6. Респираторный дистресс-синдром у недоношенных 31 1.7. Оценка степени тяжести состояния новорожденного 35 1.8. Питание недоношенных новорожденных 37 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 45 2.1 Объект и дизайн исследования 45 2.2 Методы исследования и характеристика анализируемых 47 детей показателей 2.3 Анализ результатов исследования 56 ГЛАВА 3. Результаты исследований 57 3.1 Состояние здоровья и особенности течения беременности у 57 женщин, имевших преждевременные роды 3.2 Общая характеристика недоношенных детей основной 68 группы и группы сравнения 3.3 Особенности интенсивной терапии у недоношенных 73 новорожденных 3.4. Применение парентерального питания 83 3.5 Алгоритм ведения недоношенных детей 86 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 90 3 ВЫВОДЫ 97 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 99 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 116 4 ВВЕДЕНИЕ Недоношенные дети - одна из важнейших проблем в охране здоровья матери и ребенка. Актуальность изучения проблемы недоношенности значительно возросла в последние годы в связи с введением в Российской Федерации новых критериев живорожденности, рекомендуемых Всемирной организацией здравоохранения (Приказ МЗ РФ № 318 от 04.12.1992 г). В условиях сложившейся неблагоприятной демографической ситуации, ухудшения здоровья женщин фертильного возраста, особую актуальность приобретает сохранение жизни и здоровья каждого родившегося ребенка. Недоношенные новорожденные являются объектом пристального внимания, так как составляют группу высокого риска по частоте заболеваемости и смертности. Особенно это значимо для детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении – от 1000 г до 1500 г, и для детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении – от 500 г до 999 г [29,41,52,80,106]. В настоящее время наблюдается рост частоты преждевременных родов, ежегодно рождается около 13 миллионов недоношенных детей [77,122]. По данным авторов [42,44], частота преждевременных родов в мире составляет 5–10% и не имеет тенденции к снижению, в Российской федерации она составляет от 6 до12%. Частота рождения детей с низкой массой тела составляет 0,2 - 0,3%, с очень низкой - 0,13 - 0,48%, с массой тела менее 1000 г 0,3% [29]. Кажущийся небольшим, процент недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г формирует основную часть структуры перинатальной смертности - 50-70% [12,80,106]. С развитием перинатальной медицины, строительством крупных специализированных перинатальных центров и внедрением в практическое здравоохранение эффективных мероприятий и новых технологий, шансы на выживание у недоношенных детей повысились, но заболеваемость среди данной группы новорожденных остается высокой и эта проблема привлекает внимание исследователей [72,77,83,84,97,126]. 5 Примерно одна треть выживших недоношенных детей, из числа родившихся с экстремально низкой массой тела, имеют неблагоприятные отдаленные последствия, связанные с дефектами нервной системы (церебральный паралич, слепота, глухота), органов дыхания (астма, инфекция нижних дыхательных путей, бронхо-легочная дисплазия) [36,68,86]. Метаанализ отдаленных последствий экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), у недоношенных обнаружил детей с у них задержку умственного развития, нарушение речи и неспособность к обучению, тяжесть которых тем больше, чем меньше гестационный возраст при рождении [100,105,110,136]. Основные нарушения, выявленные у выживших недоношенных новорожденных – геморрагические и гипоксические повреждения головного мозга, которые являются причиной неврологических отклонений в периоде новорожденности и существенно влияют на дальнейшее развитие ребенка [1,25,27,68]. Частота нарушения физического, психо-соматического развития преждевременно рожденных детей достаточно высока, так же как и риск развития в будущем у них соматических заболеваний, эта проблема является значимой не только в медицинском плане, но и в социальном [51,71,74]. Современные исследования показывают зависимость показателей заболеваемости и смертности недоношенных детей от перинатальных рисков [41]. Основными причинами преждевременных родов являются инфекции (бактериальные, TORCH), экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, анемия и др.), осложнения беременности (токсикозы, преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность) [41]. Это обуславливает, по данным Гаврикова Л.К. и Глазачева О.С. [16] расширение показаний к досрочному родоразрешению как со стороны беременной женщины, так и со стороны плода. 6 Преэклампсия занимает 2-3 место в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности [10], что обусловлено недоношенностью, хронической гипоксией, внутриутробной задержкой роста плода [62]. Это осложнение беременности, недостаточностью, эндотелиальной которое вазоконстрикцией, дисфункцией, характеризуется плацентарной метаболическими нарушениями, активацией коагуляционного каскада и гемостазиологическими нарушениями [26]. Несмотря на достижения в современной перинатологии, частота преэклампсии колеблется от 16 до 22% от всех беременностей и не имеет тенденции к снижению. В развитых странах преэклампсия является второй непосредственной причиной анте - и постнатальной смертности, влияя на перинатальную смертность [57]. Уровень перинатальной заболеваемости на фоне преэклампсии у беременных женщин достигает от 64 до 78%, а перинатальная смертность составляет 18-30‰ [44]. Ведущая роль в структуре перинатальной смертности при преэклампсии принадлежит асфиксии плода. Частота фетоплацентарной недостаточности (ФПН) при преэклампсии составляет от 30,3 до 60% [20,54] и служит основной причиной внутриутробной гипоксии, синдрома внутриутробной задержки развития плода, обусловливая высокую заболеваемость новорожденных [59]. У детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию (при нарушении кровообращения в плаценте), возможно развитие асфиксии при рождении [12]. Центральная нервная система (ЦНС) новорожденных является наиболее уязвимой для воздействия острой и хронической гипоксии и во многом определяет степень адаптивных возможностей организма. Именно гипоксическое поражение плода и новорожденного, прежде всего ЦНС, характеризует состояние напряженности и адекватности адаптационных процессов в раннем неонатальном периоде [16,27]. 7 В патогенезе гипоксических поражений ЦНС плода и новорожденного особое значение имеют расстройства церебральной гемодинамики, что ведет не только к нарушению метаболических процессов в мозговой ткани, но может задерживать развитие сосудов мозга. Высокая повреждаемость мозга у новорожденных, антенатально развивающихся на фоне преэклампсии матери, связана с его незрелостью, восприимчивостью церебрального кровотока к нарушениям общей гемодинамики и повышенной проницаемостью капилляров. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что при преэклампсии имеет место генерализованный эндотелиоз сосудов, в основном капилляров. Эндотелиальная дисфункция у матери при приэклампсии приводит к развитию плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода [43], а перенесенная пре – и интранатальная гипоксия ключевых факторов которого лежат является одним из в развитии дезадаптационного синдрома, в генезе полиорганная недостаточность и выраженные гомеостатические изменения в организме ребенка [16]. Для создания комплекса эффективных лечебных мероприятий коррекции полиорганной недостаточности у недоношенных детей, необходимо изучить влияние преэклампсии на состояние плода и новорожденного, в связи с чем была сформирована цель настоящего исследования. Цель исследования: повышение качества ведения недоношенных детей, рожденных от женщин с преэклампсией путем оценки особенностей течения раннего неонатального периода. Задачи исследования. 1. Определить факторы риска возникновения перинатальной патологии у недоношенных новорожденных и их влияние на состояние здоровья детей. 2. Оценить роль фетоплацентарной недостаточности в формировании полиорганной патологии у недоношенных детей. 8 3. Изучить характер течения раннего неонатального периода у недоношенных детей, рожденных в состоянии асфиксии. 4. Определить особенности структурных изменений головного мозга у недоношенных детей, рожденных от матерей с преэклампсией. 5. Разработать алгоритм оптимального ведения недоношенных детей с синдромом дезадаптации в раннем неонатальном периоде. Научная новизна Впервые изучена зависимость формирования адаптивных возможностей и тяжести состояния недоношенного новорожденного от наличия преэклампсии у беременной женщины. Определены специфические формы перинатальной патологии, возникающие у недоношенных детей при различных гемодинамических нарушениях в системе «мать-плацента-плод». Изучены проявления синдрома дезадаптации, вследствие перенесенной острой гипоксии в родах, на развитие недоношенных детей. Выявлена комплексной эффективность терапии использования полиорганной дифференцированной недостаточности у недоношенных новорожденных, рожденных от женщин с преэклампсией. Практическая значимость В результате проведенного исследования разработан алгоритм адекватной коррекции полиорганных нарушений у недоношенных детей от матерей с преэклампсией. Определены возможности практического использования полученных теоретических результатов в неонатологической практике при выборе адекватной тактики ведения недоношенных новорожденных, рожденных женщинами с преэклампсией и имеющих дезадаптационный синдром. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 71-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов 9 ВолгГМУ с международным участием (Волгоград, 2013); международной научно-практической конференции «Наука и образование в ХХI веке» (Москва, 2013); международной научно-практической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (Волгоград, 2014), II Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и достижения в медицине» (г. Самара, 2015). Публикации По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ, отражающих основное содержание диссертации, в том числе – 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Положения, выносимые на защиту 1. Одной из основных причин развития синдрома дезадаптации у недоношенных новорожденных является наличие преэклампсии у матери. 2. Основными проявлениями дезадаптационного синдрома у детей в раннем неонатальном периоде являются морфофункциональные нарушения центральной нервной системы и синдром дыхательных расстройств. 3. Ведущая роль в структуре заболеваемости недоношенных новорожденных от женщин с преэклампсией принадлежит асфиксии плода. 4. Разработан алгоритм оптимизации ведения недоношенных детей в раннем неонатальном периоде. Объем и структура диссертации Диссертация представлена на 116 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 11 таблицами, 13 рисунками, и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 139 источников, из которых – 67 отечественных и – 72 зарубежных. 10 ГЛАВА 1 Обзор литературы 1.1 Преэклампсия и ее влияние на плод В настоящее время преэклампсия остается одним из наиболее тяжелых осложнений беременности и занимает 2-3 место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [10], что обусловлено недоношенностью, хронической гипоксией, внутриутробной задержкой роста плода [62]. Известно, что преэклампсия является мультисистемным синдромом, характеризующимся плацентарной недостаточностью, вазоконстрикцией, метаболическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией, активацией коагуляционного каскада и гемостазиологическими нарушениями [26,120]. По мнению зарубежных авторов [96,125], гипертензивные расстройства во время беременности встречаются с частотой около 10% беременностей. По данным Айламазяна Э.К. с соавторами [2], частота развития преэклампсии достигает 16-22% от всех беременностей. Было отмечено, что преэклампсия представляет собой синдром, обусловленный отсутствием возможностей адаптационных систем материнского организма адекватно обеспечить потребности развивающегося плода. Радзинский В.Е. [44] установил, что заболеваемость новорожденных на фоне преэклампсии у матери колеблется от 64 до 78%, а перинатальная смертность составляет 18-30‰. В структуре перинатальной смертности при преэклампсии ведущая роль принадлежит асфиксии плода. Зарубежные авторы [88,119] характеризуют преэклампсию как мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (≥0,3 г/л в суточной моче), отеками, и проявлениями полиорганной недостаточности. Ни одна из многочисленных теорий (более 30), объясняющих природу симптомокомплекса преэклампсии не стала общепризнанной. Сейчас мы знаем 11 о развитии преэклампсии далеко не все. Известно об острой дисфункции эндотелия спиральных артерий, повреждении тромбоцитов и эритроцитов, нарушении гомеостаза плаценты. Не вызывает сомнений связь преэклампсии с другими тяжелыми осложнениями беременности, плацентарной недостаточностью и задержкой роста плода. Преэклампсия неблагоприятно влияет на плаценту и плод. Причем в большинстве работ на эту тему зарегистрировано ухудшение структурнометаболических характеристик фетоплацентарной системы при преэклампсии длительностью 4-7 нед., а в исследованиях Радзинского В.Е. первые признаки истощения адаптационно-гомеостатических реакций удалось обнаружить уже через 2-3 нед. после установления диагноза преэклампсии [44]. Согласно рассматривают процессов современным как адаптации представлениям генетически [2,44], детерминированную материнского организма к преэклампсию недостаточность новым условиям существования, которые возникают с развитием беременности. В настоящее время считают, что основы преэклампсии закладываются в момент миграции цитотрофобласта. трофобласта в спиральные артерии Происходит матки. торможение Возможными миграции факторами, снижающими инвазивную способность трофобласта, считают нарушение отношений между гуморальным и трасплантационным иммунитетом с одной стороны и иммунологической толерантностью – с другой; мутации генов, ответственных за синтез соединений, регулирующих тонус сосудов; блокаду ингибиторов фибринолиза. При неполноценной инвазии цитотрофобласта маточные артерии не подвергаются морфологическим изменениям, характерным для беременности, т.е. не происходит морфологические трансформации особенности их мышечного спиральных сосудов слоя. матки Указанные по мере прогрессирования беременности предрасполагают к их спазму, снижению 12 межворсинчатого кровотока и гипоксии. Развивающаяся в плацентарной ткани гипоксия способствует активизации факторов, приводящих к нарушению структуры и функции эндотелия или снижению соединений, защищающих эндотелий от повреждений. Изменения эндотелия при преэклампсии специфичны. Развивается своеобразный эндотелиоз, который выражается в набухании цитоплазмы с отложением фибрина вокруг базальной мембраны и внутри набухшей эндотелиальной цитоплазмы. Эндотелиоз первоначально носит локальный характер в сосудах плаценты и матки, затем становится органным и распространяется на почки, печень и другие органы. На фоне прогрессирования спазма сосудов, гиперкоагуляции, повышения агрегации эритроцитов и тромбоцитов и, соответственно, увеличения вязкости крови формируется комплекс микроциркуляторных нарушений, приводящих к гипоперфузии жизненно важных органов (почек, печени, плаценты, мозга и др.). Наряду со спазмом сосудов, нарушением реологических и коагуляционных свойств крови в развитии гипоперфузии органов важную роль играют изменения макрогемодинамики, снижение объемных показателей центральной гемодинамики: ударного объема, минутного объема сердца, ОЦК, которые значительно меньше таковых при физиологическом течении беременности. Низкие значения ОЦК при преэклампсии обусловлены как генерализованной вазоконстрикцией и снижением объема сосудистого русла, так и повышенной проницаемостью сосудистой стенки и выходом жидкой части крови в ткани. Одновременно с этим, причиной увеличения количества интерстициальной жидкости при преэклампсии выступает дисбаланс коллоидно-осмотического давления плазмы и тканей, окружающих сосуды, что обусловлено, с одной стороны, гипопротеинемией, а с другой – задержкой натрия в тканях и повышением их гидрофильности. В результате у беременных с преэклампсией формируется характерное парадоксальное сочетание – 13 гиповолемия и задержка большого количества жидкости в интерстиции, усугубляющее нарушение микрогемодинамики. По мере прогрессирования преэклампсии в тканях жизненно важных органов развиваются некрозы, обусловленные гипоксическими изменениями. При преэклампсии у беременных наблюдаются выраженные изменения в плаценте: облитерирующий эндартериит, отек стромы ворсин, тромбоз сосудов и межворсинчатого пространства, некроз отдельных ворсин, очаги кровоизлияний, ишемические инфаркты, базальный децидуит, сосудистостромальный виллузит, гипоплазия компенсаторных процессов в сочетании со стенозом артерий и варикозным расширением вен в стволовых ворсинах и пуповине, жировое перерождение плацентарной ткани. Кроме участков некробиоза наблюдаются мелкие некрозы ворсин с кальцинатами различных размеров. Указанные изменения приводят к снижению маточно-плацентарного кровотока, инфузионной и трансфузионной недостаточности плаценты, задержке развития плода, хронической гипоксии [2]. В соответствии с приказом Минздрава России от 27.05.1997г №170 «О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем 10 пересмотра» (МКБ 10) для постановки диагноза и оценки тяжести преэклампсии и эклампсии используется терминология МКБ 10: О.13 Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии (легкая преэклапсия) О.14.0 Преэклампсия средней степени О.14.1 Тяжелая преэклампсия Наряду со статистической используются клинические классификации: -Преэклампсия и эклампсия на фоне гипертензии -Гестационная артериальная гипертензия хронической артериальной 14 -Хроническая артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) [115,119]. Критериями артериальной гипертензии во время беременности являются: систолическое артериальное давление (АД) ≥140 и/или диастолическое АД≥90 мм.рт.ст. [48,69]. Обязательными критериями постановки диагноза «Преэклампсия» являются: срок беременности, артериальная гипертензия и протеинурия. Отеки как диагностический критерий преэклампсии не учитывают. Критерии тяжести преэклампсии: • Средней тяжести: артериальное давление (АД) 140/90 - 160/110 мм рт.ст.; протеинурия (белок в моче 300 мг/л или выделение белка более 300 мг/сутки) • Тяжелая: АД систолическое до 160 мм рт ст или более и АД диастолическое до 110 мм рт ст и более, протеинурия 2,0 г и боле более за 24 часа или клиника преэклампсии и наличие: повышение креатинина >1,2мг/дл, тромбоцитопения менее 100* 109/л, повышение АЛТ или ACT, HELLPсиндром, устойчивые головные боли или другие церебральные или зрительные расстройства, устойчивая эпигастральная боль, отек легких, задержка развития плода [51,94,123]. Среди всех форм артериальной гипертензии во время беременности при преэклампсии важно своевременно оценить её степень тяжести, что и определяет показания к родоразрешению в любом сроке беременности. Для подтверждения диагноза и объективной оценки степени тяжести преэклампсии необходимо комплексное клинико-лабораторное, функциональное и инструментальное обследование матери и плода. В настоящее время не существует эффективных методов профилактики и лечения. Главным этиопатогенетическим методом лечения преэклампсии и эклампсии остается своевременное родоразрешение. тяжелой 15 При сроке беременности менее 34 недель должно быть предусмотрено проведение профилактики РДС плода глюкокортикоидами, согласно рекомендациям ВОЗ [44,137]. 1.2. Фетоплацентарная недостаточность и ее влияние на плод По мнению ряда авторов [6,20,54,59], преэклампсия патогенетически взаимосвязана с плацентарной недостаточностью, которая при данной патологии встречается с частотой от 30,3 до 60%. По другим данным литературы [7,19,58], частота развития фетоплацентарной недостаточности при преэклампсии достигает 66,3%. Перинатальная смертность при плацентарной недостаточности достигает 40%, перинатальная заболеваемость – 738-802‰ [55]. Было установлено, что фетоплацентарная недостаточность (ФПН) – это симптомокомплекс, обусловленный морфо-функциональными изменениями в плаценте, и представляющий собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма, проявляется в комплексе нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функции плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного [10]. Функции плаценты находятся в прямой зависимости от величины значений артериального давления и длительности артериальной гипертензии у женщины. Степень и особенности влияния патологических факторов и состояния беременной на плаценту и плод зависят от состояния компенсаторноприспособительных механизмов в фетоплацентарной системе [53,55]. Фетоплацентарный комплекс страдает при любой форме артериальной гипертензии, это недостаточности связано на фоне с развитием первичной недостаточной инвазии фетоплацентарной трофобласта при преэклампсии, склерозом и облитераций ворсин хориона, диссоциированным развитием плаценты на фоне хронической артериальной гипертензии. 16 Исследования авторов [60] показали, что артериальное давление 140/90 мм рт. ст. уже неблагоприятно влияет на состояние плода, приводит к его гипоксии и гипотрофии. Нарушение развития плода, высокую перинатальную заболеваемость и смертность при артериальной гипертензии связывают с расстройством гемодинамики в системе мать-плацента-плод, нарушениями газообмена на фоне локальной плацентарной ишемии и генерализованной дисфункции эндотелия. По данным литературы [31,47,98], при преэклампсии первично нарушается маточно-плацентарная гемодинамика, морфологическую основу которой составляет отсутствие физиологических гестационных изменений спиральных артерий и их спазм, а также поражение сосудистой стенки при аутоиммунных процессах. Изменение кровотока в артерии пуповины, сосудах плода, как правило, носят вторичный характер. Степень выраженности плацентарной недостаточности зависит от тяжести и длительности преэклампсии: чем тяжелее течение преэклампсии, тем более выражены нарушения маточного и плодового кровотоков. Установлено, что вследствие патологических изменений в спиральных артериях миометрия, обеспечивающих нормальное функционирование маточно-плацентарной циркуляции, происходит нарушение кровообращения в межворсинчатом пространстве. Замедление кровотока в спиральных артериях и межворсинчатом пространстве неизменно приводит к снижению газообмена между кровью матери и плода, происходит уменьшение поступления к плоду кислорода и глюкозы, активация в тканях плода процессов анаэробного гликолиза, компенсаторная централизация кровообращения [53]. По мнению О.Н.Аржановой, 2010 [6], повышение уровня циркулирующих катехоламинов при преэклампсии неблагоприятно влияет на внутриутробное состояние плода. Это связано с вазоконстрикцией сосудов плаценты и централизацией плацентарного кровотока. Возникновение сосудистых спазмов в плаценте вызывает гипоксию плацентарной ткани и 17 снижение моноаминоксидазы. Неполное разрушение биогенных аминов в плацентарной ткани приводит к их накоплению в синцитиотрофобласте, что еще более усугубляет тяжесть течения преэклампсии и плацентарной недостаточности. Отмечено, что при развитии фетоплацентарной недостаточности усиливаются процессы перекисленного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной активности, что является одной из важных причин повреждения клеточных мембран плаценты и нарушения их проницаемости. В результате воздействия повреждающих факторов и реализации патогенетических механизмов, приводящих к ФПН, закономерно развивается гипоксия плода [23]. Установлено, что на фоне хронической внутриутробной гипоксии плода реализуется один из компенсаторных механизмов – централизация кровообращения с преимущественным кровоснабжением жизненно важных органов при нарастающей гипоксии и расстройстве метаболизма [35,30]. При этом основной поток артериальной крови направляется к головному мозгу плода «brain-sparing effect», т. е. компенсаторная реакция на гипоксию – повышение кровотока в головном мозге плода при снижении кровотока в остальных органах [134]. По мнению зарубежных авторов [91], «brain-sparing» препятствует «созреванию» головного мозга, вторично всегда присутствует гипоксия. Внутриутробная гипоксия вызывает необратимые изменения, возникающие вследствие адаптации развивающегося мозга к гипоксии и недостаточному поступлению питательных веществ. Под влиянием кислородной недостаточности в организме плода происходит комплекс изменений гомеостаза, основным из которых является перестройка метаболизма, гемо- и лимфоциркуляции, включая микроциркуляторное русло. Часть этих изменений относят к компенсаторным, часть – к патологическим проявлениям кислородной недостаточности [10]. 18 В зависимости от степени снижения концентрации кислорода в межворсинчатом пространстве у плода развивается: гипоксемия, гипоксия и асфиксия. Развивается «гипоксический стресс»: гипогликемия, метаболический ацидоз, дефицит энергии, вызывающий нарушения функций головного мозга и других органов [53]. По мнению Котий С.А. [28], прогноз жизни и здоровья плода во многом зависит от сроков появления, длительности и интенсивности внутриутробной гипоксии. Установлено, что неблагоприятные условия внутриутробного развития и постнатальные повреждения нарушают процессы адаптации незрелого ребенка к новым условиям существования. Согласно данным современных исследований, преждевременно родившиеся дети с задержкой внутриутробного развития формируют группу риска по возникновению перинатальной асфиксии [27]. При нарушении материнской оксигенации уменьшается кровоток от матери к плаценте и от плаценты к плоду, ухудшается газообмен через плаценту и увеличивается потребность фетальных тканей в кислороде, что вызывает или обостряет асфиксию[38]. По мнению большинства ученых [12,20,27], у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию (при нарушении кровообращения в плаценте), к моменту родов уже истощены многие механизмы компенсации, поэтому даже при нормальном течении родов у них возможна асфиксия. Дети с низкой массой тела при рождении в дальнейшем имеют высокий риск нарушений физического, нервно-психического развития и повышенной соматической заболеваемости. Наиболее часто у новорожденных отмечаются следующие осложнения: нарушения кардиопульмонарной адаптации с перинатальной асфиксией, мекониальной аспирацией или персистирующей легочной гипертензией. недоношенностью некротического При возникает энтероколита, сочетании высокий синдрома синдрома риск задержки неонатальной дыхательных плода с смерти, расстройств, 19 внутрижелудочковых кровоизлияний, гипогликемии, полицитемии и гиперкоагуляции, снижения иммунореактивности (нейтропения) [20,114]. В клинической субкомпенсированную практике и выделяют компенсированную декомпенсированную, форму плацентарной недостаточности. Данная классификация основана на степени отставания роста плода, наличии и выраженности признаков хронической внутриутробной гипоксии плода, степени гемодинамических нарушений в системе «матьплацента-плод», выраженности нарушений гормональной функции плаценты. Формы хронической плацентарной недостаточности: - компенсированная форма, т.е. начальные проявления патологического процесса в фетоплацентарном комплексе. Компенсаторно-приспособительные механизмы активизируются и испытывают определенное напряжение, что создает условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. - субкомпенсированная приспособительные форма, механизмы при которой испытывают компенсаторно- предельное напряжение. Возможности фетоплацентарного комплекса при этом практически исчерпаны, что не позволяет обеспечить их реализацию в достаточной степени для адекватного течения беременности и развития плода. - декомпенсированная форма с перенапряжением и срывом компенсаторно-приспособительных механизмов, которые не обеспечивают необходимых условий для дальнейшего нормального прогрессирования беременности. В фетоплацентарной системе происходят необратимые выраженным проявлением морфофункциональные нарушения. - критическая необратимых форма с максимально морфофункциональных нарушений фетоплацентарного комплекса, которые чаще всего влекут за собой гибель плода [56]. Внутриутробная гипоксия является пусковым механизмом в цепи патологических реакций, приводящих к широкому спектру нейросоматических 20 отклонений в последующие возрастные периоды. Хронический дефицит кислорода в период развития мозга плода инициирует процессы, приводящие к повышению проницаемости клеточных мембран, гибели нейронов и глиальных клеток вследствие некроза и/или апоптоза, нарушению целостности структуры гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В исследованиях Радзинского В.Е. [44] доказано, что новорожденные, подверженные воздействию неблагоприятных анте - и интранатальных факторов, а так же с развившимися патологическими состояниями в неонатальном периоде формируют до 50% долговременной неврологической патологии. В организме плода, на фоне неизбежных явлений гипоксии и других обменно-гормональных сдвигов, наблюдаются дистрофические явления, отставание в росте, развитии, возникают порою серьезные расстройства мозгового кровообращения. В последующем у детей обнаруживается снижение интеллекта, отставание в психомоторном развитии, синдром вегето-сосудистой дистонии с дыхательными нарушениями и другие патологические сдвиги состояния здоровья. недостаточностью Новорожденные отличаются матерей различными с фетоплацентарной клинико-метаболическими, иммунологическими, гормональными расстройствами адаптации к внеутробной жизни, высокой частотой инфекционных заболеваний, психоневрологических нарушений и существенных отклонений развития в последующие годы жизни [10]. 1.3. Исследование внутриутробного состояния плода В клинической практике показано, что большое значение в диагностике плацентарной недостаточности придается кардиотокографии, оценке биофизического профиля плода, а также допплерометрическому исследованию маточно-плацентарного и плодового кровотока [59]. Важную информацию о состоянии плода позволяет получить метод кардиотокографии, являющийся наиболее распространенным методом 21 контроля состояния плода во время беременности и в родах. Для оценки антенатальной КТГ применяются различные шкалы, из которых наиболее распространенная – предложенная W. Fischer и соавторами [35]. Кардиотокография – это одновременная регистрация ЧСС, двигательной активности плода и тонуса матки. Кардиотокограф автоматически высчитывает ЧСС в 1 минуту между каждыми двумя последующими ударами и регистрирует на графике в виде кривой. Фиксируются такие изменения сердечного ритма плода как акцелерации (медленные ускорения сердечного ритма) и децелерации (медленные урежения сердечного ритма). При удовлетворительном состоянии плода за 30 мин исследования наблюдается не менее двух акцелераций, амплитудой более 15 уд/мин. и продолжительностью более 15 сек. Сердечный ритм плода с наличием акцелераций считается реактивным. По степени тяжести различают: легкие – до 15 уд/мин, средней тяжести – 16-45 уд/мин и тяжелые децелерации – более 45 уд/мин. [12]. Учитывая ведущую роль гемодинамических нарушений в развитии плацентарной недостаточности, в ее ранней диагностике и оценке степени тяжести наиболее распространен метод доплерометрии. Характер гемодинамики в артериях пуповины позволяет судить о состоянии фетоплацентарного кровотока и о микроциркуляции в плодовой части плаценты [35]. По мнению авторов [10], степень нарушения кровотока в пупочной артерии при допплерометрии определяет степень ухудшения состояния плода со ЗВУР с необходимостью досрочного родоразрешения. Доказано, что независимо от степени нарушения гемодинамики при доплерометрии, подтверждается нарушение метаболизма и микроструктуры мозга [20]. Эффект Доплера основан на изменении частоты звуковой волны в зависимости от скорости излучателя. Изменения частоты отраженного сигнала регистрируются в виде кривых скоростей кровотока. Для их оценки 22 предложены индексы сосудистого сопротивления (ИСС): индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), систолодиастолическое отношение (СДО). Наиболее часто при допплерографии оценивают соотношение между максимальной систолической скоростью кровотока, отражающей сократительную функцию сердца и эластичность стенок сосуда, и конечной диастолической скоростью кровотока, которая зависит от степени сопротивления периферического сосудистого русла. Характер гемодинамики в артериях пуповины позволяет судить о состоянии фетоплацентарного кровотока и о микроциркуляции в плодовой части плаценты. Морфо-функциональные изменения при плацентарной недостаточности приводят к уменьшению васкуляризации терминальных ворсин, что влечет за собой повышение периферического сосудистого сопротивления и снижение диастолического кровотока (увеличение ИСС) в артерии пуповины [31]. Изменения кровотока, определяемые в грудном отделе нисходящей аорты плода, отражают состояние компенсаторно-приспособительных механизмов его центральной гемодинамики. К критическим показателям кровотока относят нулевой и ретроградный диастолический компоненты, выявляемые первоначально только в артерии пуповины, а при прогрессировании процесса и в сосудах плода. Наличие критических показателей кровотока свидетельствуют о значительном нарушении состояния плода, что приводит к неблагоприятным исходам [12,31]. По классификации, разработанной М.В. Медведевым [32], различают 3 степени нарушения гемодинамики при допплерометрическом исследовании: 1а степень – нарушение маточно-плацентарного кровотока при сохраненном плодово-плацентарном кровотоке, 1б степень - нарушение плодово- плацентарного кровотока при сохраненном маточно-плацентарном кровотоке. При 2 степени отмечается одновременное нарушение маточно-плацентарного и 23 плодово-плацентарного кровотока, не достигающее критических изменений. При 3 степени имеют место критические нарушения плодово-плацентарного кровотока при сохраненном или нарушенном маточно-плацентарном кровотоке. Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) достоверно чаще выявляют у женщин с преэклампсией [31,53]. В исследованиях зарубежных ученых [76,121], отмечено, что при хроническом повреждении сосудов плаценты происходит уменьшение тока крови по пупочным сосудам, повышается индекс Доплера, и, в конечном итоге, наблюдается отсутствие/реверс конечно-диастолического потока. У плодов с внутриутробной задержкой развития наблюдается корреляционная связь между волной Доплера в пупочной артерии и увеличением числа перинатальных осложнений и, особенно, отсутствие/реверс конечно-диастолического тока артериальной крови в пупочной артерии, что связано с высокой перинатальной заболеваемостью, неблагоприятными отдаленными последствиями в виде задержки неврологического развития. Так же отмечено, что скорость тока крови в пупочной артерии при допплерометрии у беременных, осложненных развитием ЗВУР у плода, может определить высокий риск неблагоприятных перинатальных исходов и предотвратить неонатальные. В литературе [62] отмечено влияние внутриутробного состояния плода на неврологические исходы у детей в постнатальном периоде. Выявлена четкая взаимосвязь частоты хронической внутриутробной гипоксии, выявленной по данным допплерометрического исследования кровотока в сосудах маточноплацентарного русла и по данным кардиомониторного исследования, с перинатальными исходами. Хроническая гипоксия и ЗВУР встретились у всех детей с тяжелыми неврологическими расстройствами. Исследование поведения плода (BSP) – наглядный метод, с помощью которого изучают влияние плацентарной дисфункции на неврологическое развитие ребенка до рождения. Последовательность этапов развития плода совпадают с возрастанием формирования синапсов и отражается в 24 усовершенствовании центральной регуляции физиологических и поведенческих показателей [77]. Плод с внутриутробной задержкой развития реагирует на гипогликемию и ацидемию ухудшением состояния в виде уменьшения общей активности с аномальным BSP. Параметры и характеристики, выявленные как аномальный BSP, разработаны и позволяют обнаружить ухудшение состояния плода, чтобы приближенно изучить его неврологическое развитие. Таким образом, BSP становится аномальным в конце каскада ухудшения в состоянии плода, и служит способом наблюдения за его состоянием [77]. Аномальные вариации ЧСС и аномальный биофизический профиль обычно связаны с увеличением риска метаболических нарушений или мертворождения [10]. Исследование кровотока в пупочной артерии при доплерометрии помогает клиницистам отличить конституционально маленьких плодов от внутриутробной задержки развития и прогнозировать перинатальные исходы, улучшить состояние плода [121]. Традиционная концепция основана на том, что прогрессивное ухудшение состояния плода влияет на его неблагоприятное неврологическое развитие, поэтому достоверное мониторирование плода, может минимизировать отдаленные последствия. Однако, становится очевидным, гипоксия при плацентарной дисфункции приводит к отдаленным последствиям еще до начала ухудшения его состояния [77]. Оценивая состояние плода, необходимо учитывать данные кардиотокографии, биофизического профиля плода и данные доплерометрии [121,133]. Однако, по мнению Радзинского В.Е. [44], клинико-лабораторные и инструментальные данные о состоянии беременной могут не совпадать с истинной тяжестью патологических изменений в системе «мать-плацентаплод». 25 1.4. Недоношенные новорожденные. Синдром полиорганной недостаточности Недоношенность и, как следствие, выраженная морфофункциональная незрелость всех органов и систем организма вносит существенный вклад в показатели заболеваемости, смертности и средней продолжительности жизни [17,27]. По мнению Гаврикова Л.К., Глазачева О.С. [16], одной из основных причин заболеваемости и смертности, формирования инвалидизации детей раннего возраста является развитие дезадаптационного которого лежат полиорганная недостаточность синдрома, в генезе и выраженные гомеостатические изменения в организме ребенка, возникающие в результате негативных полиэтиологических воздействий разнообразных факторов на развивающийся плод в период гестации и в родах. В большинстве случаев дезадаптационный синдром является результатом «травматического» воздействия на плод пре- и интранатальной гипоксии, что приводит к тяжелым неврологическим, кардиореспираторным расстройствам и прогрессирующей полиорганной недостаточности. Полиорганная недостаточность - это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния, с временным преобладанием симптомов недостаточности той или иной системы органов [45,65]. Впервые определение этого синдрома дал N.L.Tinley [132]. Согласно современным недостаточности (СПОН) возникающая ответ в инфекционного, так и – на представлениям, это синдром неспецифическая воздействие неинфекционного любого полиорганной реакция организма, патологического, фактора, как сопровождающаяся поражением двух и более систем или органов с временным преобладанием 26 симптомов их несостоятельности – циркуляторной, респираторной, мочевыделительной и др. Риск развития синдрома полиорганной недостаточности максимален в первые трое суток жизни, причем наиболее тяжелое и быстропрогрессирующее течение этого состояния свойственно недоношенным новорожденным. Показано, что ведущей системой в структуре СПОН у новорожденных, независимо от срока гестации, является ЦНС, которая страдала практически у 100% детей, находившихся под наблюдением, наиболее часто имеет место сочетание поражения ЦНС и респираторной систем [4]. Известно, что проведение реанимационных мероприятий направлено на поддержание функций жизненно важных органов. Однако, при восстановлении циркуляции крови, увеличении оксигенации и перфузии тканей, организм не возвращается к исходному состоянию, а развивает ряд патофизиологических процессов, обусловленных перенесенной гипоксией - ишемией с последующей реперфузией тканей. Восстановление оксигенации и кровотока в тканях при реанимации происходит на фоне нарушенной проницаемости клеточных мембран, повышения осмотического давления внутри клеток, ацидоза, истощения запасов макроэргов, повышения активности внутриклеточных протеаз, накопления липидных перекисей и тканевых тромбопластинов. Восстановление гемодинамики и повышение АД на таком фоне могут приводить к разрывам сосудов, отеку тканей. Возникает дисбаланс между активным поступлением кислорода в системный кровоток и способностью тканей утилизировать его. Это может приводить к усилению перекисного окисления липидов. В связи с этим в постреанимационном периоде в органах и тканях развиваются состояния, объединяемые термином «постреанимационная болезнь» [12]. В работах Якорновой Г.В. [66], Радзинского В.Е. [44] показано, что ведущими патологическими симптомокомплексами были: неврологический (гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС) и респираторные нарушения, 27 синдром дисфункции миокарда, диспепсические расстройства, отечный синдром дисфункция со стороны мочевыделительной системы. 1.5. Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС у новорожденных В патогенезе гипоксических поражений ЦНС плода и новорожденного особое значение имеют расстройства церебральной гемодинамики, что ведет не только к нарушению метаболических процессов в мозговой ткани, но может задерживать развитие самой сосудистой системы мозга, нарушать ее реактивность в ответ на воздействие факторов внешней среды [43]. К перинатальным поражениям ЦНС предрасполагают особенности недоношенного ребенка: относительно большие размеры головы, мягкие кости черепа, открытые черепные швы, в том числе боковые роднички. Нервная система недоношенного новорожденного принципиально отличается от таковой у доношенного, прежде всего уровнем морфологической и функциональной незрелости. Мозговой кровоток имеет ряд особенностей. В связи с незаконченностью формирования холинергических и адренергических волокон по ходу сосудов, мышечных, эластических и коллагеновых волокон у недоношенных новорожденных отсутствует механизм ауторегуляции сосудов головного мозга. Сосудистая система головного мозга испытывает нагрузки не только при прохождении плода по родовому каналу, но и в процессе извлечения из полости матки в ходе абдоминального родоразрешения. Высокий риск интраперивентрикулярных кровоизлияний у недоношенного ребенка связан с особенностями артерий головного мозга. Сосудистая система головного мозга имеет вид незрелого капиллярного русла, не имеющего интерстициальной ткани, выполняющего функцию опоры для сосудов. Стенки этих сосудов не содержат гладкомышечных клеток, коллагена и эластина, что усиливает риск развития внутричерепных кровоизлияний. Сосуды головного мозга имеют субэпендимальный зародышевый слой, расположенный над головкой и телом хвостатого ядра. Он истончается после 30 нед беременности и почти полностью исчезает только к 36-й неделе. Данная область является 28 источником 80% ВЖК у недоношенных детей. Существенная роль в патогенезе перинатальных поражений принадлежит и позвоночным артериям, которые плотно прилегают к костным образованиям и легко подвергаются компрессии и как следствие гемодинамическим нарушениям в вертебробазилярной системе головного мозга и верхних отделах спинного мозга [61]. У новорожденного, родившегося на 28-36-й неделе гестации, дифференцируются основные борозды коры больших полушарий, но мелких борозд и извилин мало. Мозговая ткань недоношенного новорожденного мало дифференцирована. Боковые желудочки широкие, мозолистое тело тонкое и короткое. До 34-36 нед гестации в области боковых желудочков определяется герминативный матрикс, который является зародышевым слоем для нейробластов, глиобластов и ангиобластических элементов. Периферическая нервная система плохо миелинизирована, пучки нервных волокон редкие, распределены неравномерно. Глубокая венозная система дренирует всю область белого вещества, и частично – кору. Между глубокими и поверхностными венозными системами у плода уже существуют анастомозы, однако они еще не могут обеспечить полное шунтирование крови в случае окклюзии глубокой венозной системы. Не закончено формирование соединительнотканного каркаса в стенке сосудов, что снижает устойчивость к гипоксии и усиливает риск развития внутричерепных кровоизлияний. Не закончено формирование гематоэнцефалического барьера из-за малого количества астроцитов и высокой проницаемости сосудистой стенки, что приводит к высокому риску развития билирубинового поражения ЦНС на фоне гипербилирубинемии. Так же высок риск инфекционных поражений ЦНС. Отсутствует механизм ауторегуляции мозгового кровотока в связи с незаконченным формированием холинергических и адренергических волокон по ходу сосудов, мышечных, эластических и коллагеновых волокон, отростков астроглии. Незрелость коры обусловливает преобладание подкорковой деятельности. Незрелость механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, 29 особенности кровоснабжения вещества головного мозга в сочетании с перенесенной в родах асфиксией и высокой потребностью в реанимационных пособиях, приводит к высокой частоте поражения ЦНС как в родах, так и раннем неонатальном периоде [12]. В результате, после перенесенной гипоксии могут наблюдаться следующие состояния: в ЦНС: гипоксические и гипоксически-геморрагические поражения; со стороны дыхательной системы: персистирующая легочная гипертензия, транзиторное тахипноэ новорожденных, инфаркты легких, синдром утечки воздуха, шоковое легкое; в сердечно-сосудистой системе: синдром персистирующей фетальной циркуляции, постгипоксическая кардиопатия, гиперволемия, гиповолемия, шок, полицитемия; со стороны мочевыделительной системы: постгипоксическая нефропатия, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, инфаркты почек; в желудочно-кишечном тракте: некротизирующий энтероколит, нарушение моторики, печеночная дисфункция; в системе гемостаза: геморрагическая болезнь, ДВС-синдром, тромбоцитопения; со стороны обмена веществ: патологический ацидоз, гипогликемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипераммониемия; в иммунной системе: вторичный иммунодефицит, активация внутриутробных инфекций; в эндокринной системе: кровоизлияние в надпочечники, острая и хроническая надпочечниковая недостаточность, дисфункция коры надпочечников, вторичный гипоальдостернизм, синдром избыточной секреции вазопрессина, транзиторный неонатальный гипотиреоидизм [12]. 30 В исследованиях авторов [62,63] показано, что состояние детей при тяжелой преэклампсии определялось степенью тяжести и сроком гестации при рождении. Факторами риска развития церебральной патологии у детей, родившихся у матерей с тяжелой преэклампсией, явились наличие соматической патологии у матери, раннее начало развития преэклампсии (до 26 нед гестации), сочетание хронической внутриутробной гипоксии с задержкой роста плода, недоношенность, низкая масса тела при рождении, низкая оценка по шкале Апгар, асфиксия средней и тяжелой степени, факт и длительность ИВЛ в раннем неонатальном периоде, показатели нейросонографии (наличие ВЖК 2-3-й степени). Кесарево сечение при тяжелой преэклампсии, проведенное до 34-й нед гестации, не исключает развитие тяжелой церебральной патологии у детей в течение первого месяца жизни. Смертность и заболеваемость младенцев с экстремальной низкой и низкой массой тела при рождении определялась сроком гестации. Вероятность летального исхода у маловесных плодов тем выше, чем меньше срок гестации. В структуре причин смертности детей при сроках гестации 25-32 нед в постнатальном и раннем неонатальном периодах лидирующее место занимают ВЖК 3-4 степени. Частота и тяжесть ВЖК обратно пропорциональны гестационному возрасту. Дети с экстремально низкой и низкой массой при рождении входят в группу риска в отношении возникновения кровоизлияний в головной мозг [62,66,77,122]. Так же в работах авторов [62] показано, что факторами риска развития внутричерепных кровоизлияний являются наличие экстрагенитальной патологии у матери, осложнения беременности (преэклампсия различной степени тяжести, кровотечения, угроза прерывания беременности и др.) и родов. Доказано, что метод родоразрешения зависел от различных факторов и в основном определялся внутриутробным сроком состоянием гестации, плода. Способ акушерской рождения ситуацией не и оказывает 31 существенного положительного влияния на ближайшие и отдаленные показатели здоровья детей с ЭНМТ [1,62]. В исследованиях Радзинского В.Е. [44], при сравнении исходов естественных родов и кесарева сечения (на фоне тяжелой преэклампсии и ОНМТ), неонатальные исходы были одинаковы в обеих группах (сравнивали наличие: РДС, ВЖК, сепсиса, судорог и смертности). Так же определено, что срок беременности при родоразрешении влияет не только на ближайшие, но и на отдаленные исходы развития ребенка. Особенно неблагоприятны перспективы у детей, рожденных ранее 34 недель гестации: возможны тяжелые гипоксические поражения ЦНС и постнатальная гибель, а среди отдаленных последствий не исключен детский церебральный паралич. Установлено, что у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС легкой и средней степени тяжести, родившихся у матерей с преэклампсией развивается эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением барьерной функции эндотелия сосудов, в частности нарушением его проницаемости и межклеточной интеграции, приводящей к нарушению микроциркуляции и расстройствам церебральной гемодинамики. Таким образом, эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов формирования у новорожденных перинатальных поражений ЦНС [43]. 1.6. Респираторный дистресс-синдром у недоношенных детей Респираторный дистресс-синдром (РДС) является одной из основных причин заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных и представляет тяжелое расстройство дыхания у детей в первые дни жизни, обусловленное первичным дефицитом сурфактанта и незрелостью легких. Встречаемость его тем выше, чем меньше гестационный возраст и масса ребенка при рождении [24]. В большинстве случаев РДС развивается у новорожденных, родившихся на фоне беременности 28-34 нед., но иногда встречается и у младенцев со 32 сроком гестации больше 34 недель [5]. Так, частота РДС у детей, родившихся преждевременно, составляет от 35 до 65% при сроке гестации 30-34 нед., у недоношенных со сроком гестации более 34 нед частота составляет менее 5%. РДС оказывается причиной смерти примерно у 25% таких детей [44,49]. В основе развития РДС у детей в раннем неонатальном периоде лежит абсолютная сурфактантная недостаточность, которая наблюдается у глубоко недоношенных новорожденных, а также у детей, имеющих выраженную фетоплацентарную недостаточность и/или перенесших интранатальную асфиксию тяжелой степени [5]. Недостаточный синтез и быстрая инактивация сурфактанта приводят к повышению ригидности легких, что в сочетании с низкой растяжимостью грудной клетки у недоношенных новорожденных, способствует гиповентиляции и неадекватной оксигенации. Развивается гиперкапния, гипоксия, дыхательный ацидоз, что приводит к тяжелой полиорганной недостаточности. Схема патогенеза РДС: морфо-функциональная незрелость структур дыхательной системы → дефицит сурфактанта → множественные ателектазы → нарушение вентиляционно-перфузионных отношений, гиповентиляция → гиперкапния, гипоксемия → респираторный и метаболический ацидоз → вазоконстрикция сосудов легкого → повреждение эндотелия → экстравазация жидкости и белков в просвет альвеол → гиалиновые мембраны. Главная физиологическая функция сурфактанта состоит в регуляции силы поверхностного натяжения альвеол в процессе дыхательных циклов и поддержка альвеолярной стабильности. Сурфактант синтезируется альвеолоцитами 2-го типа, которые развиваются из кубовидного эпителия дистального отдела дыхательных путей приблизительно на 24-й неделе гестации, но наиболее активный синтез сурфактанта происходит после 34-й недели. Созревание сурфактанта 33 начинается на 16-24 нед. гестации и заканчивается только к 35 неделе. К этому сроку наступает биохимическая зрелость легких [11,49]. Введение сурфактанта рекомендовано: Профилактически, в первые 20 минут жизни, всем детям, родившимся на сроке гестации 26 недель и менее при отсутствии проведения их матерям полного курса антенатальной профилактики стероидами и/или невозможности проведения респираторной терапии в родильном зале. Всем детям гестационного возраста ≤ 30 недель, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале. Наиболее эффективное время введения первые 20 минут жизни. Недоношенным детям гестационного возраста > 30 недель, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале при сохраняющейся зависимости от FiO2 ≥ 50% и более для достижения SpO2= 85% к 10 минуте жизни и отсутствии регресса дыхательных нарушений, а так же улучшения оксигенации в последующие 10-15 минут. К 20-25 минуте жизни нужно принять решение о введении сурфактанта или подготовке к транспортировке ребенка в ОРИТН на СРАР. В отделении реанимации детям, родившимся на сроке ≤ 35 недели, на респираторной терапии методом СРАР/неинвазивная ИВЛ при оценке по шкале Сильвермана > 3 баллов в первые 3-6 часов жизни и/или потребности в FiO2 до 35% у пациентов менее 1000 г до 0,4 у детей более 1000г. Повторное введение показано детям гестационного возраста ≤ 35 недель при переводе их на ИВЛ при неэффективности неинвазивной ИВЛ, СРАР в связи с нарастанием дыхательных нарушений [11]. Клиническая оценка степени дыхательных нарушений у недоношенных детей проводится по шкале Сильвермана, на основании которой делается вывод о наличии и динамике РДС, для оценки эффективности проводимой респираторной терапии. Оценка в 3-4 бала соответствует легкой тяжести РДС. 34 Оценка в 5-6 баллов соответствует средней тяжести РДС, более 6 баллов – тяжелой форме РДС [16,49]. Ранее полагали, что у детей, родившихся преждевременно из - за тяжелой преэклампсии у матери, не бывает РДС. По данным Радзинского В.Е [44], при родоразрешении ранее 34 недель РДС развился у 63,6% новорожденных, на сроке 34-37 нед – у 34,8% детей. Им понадобилась длительная искусственная вентиляция легких, в отдельных случаях на протяжении 5-7 суток. Пролонгирование беременности хотя бы до 32-34 недель уменьшает потребность новорожденного в ИВЛ в 3,7 раза, по сравнению с тактикой немедленного родоразрешения. Проведенные исследования [62] показали, что у детей от матерей с тяжелой преэклампсией возможно развитие тяжелого респираторного дистресссиндрома, что требует проведения ИВЛ продолжительность около 7 суток. По данным литературы [18,24], большинство недоношенных детей с НМТ и ЭНМТ нуждаются в респираторной поддержке после рождения. При этом, выбор стартового метода во многом зависит от первичного кардиореспираторного статуса ребенка и основывается на оценке тяжести респираторного дистресс-синдрома по шкале Сильвермана, а также дополнительных методах обследования: пульсоксиметрия, определение газов крови. Оксигенотерапия - это дополнительное назначение кислорода в концентрациях, существенно превышающих его содержание в атмосферном воздухе с целью предупреждения или терапии гипоксического шока и гипоксемии. поддержание Основная у цель респираторной новорожденного терапии нормального - достижение газообмена, и адекватных показателей газов крови с минимальным повреждающим действием на легкие или гемодинамику. Дотация кислорода новорожденному может осуществляться при помощи различных средств доставки: носовых канюль, масок, палаток, назальных 35 катетеров и инкубаторов. Выбор метода дотации кислорода определяется состоянием ребенка и степенью выраженности гипоксемии. У недоношенных детей более предпочтительной считается стартовая терапия методом СРАР с предшествующим продленным раздуванием легких. Создание и поддержание непрерывного положительного давления в дыхательных путях является необходимым элементом ранней стабилизации состояния глубоко недоношенного ребенка. Постоянное положительное давления в дыхательных путях способствует созданию и поддержанию функциональной остаточной емкости легких, препятствует ателектазированию, снижает работу дыхания [11]. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) является одним из основных компонентов интенсивной терапии новорожденных, находящихся в критическом состоянии. ИВЛ - это метод интенсивной терапии, основной целью которого является частичное или полное замещение функции внешнего дыхания. Цель ИВЛ - это поддержание адекватной оксигенации и газообмена, что достигается путем транспорта кислорода и элиминации углекислого газа. Различают принудительную вентиляцию легких - режим ИВЛ, при котором в контуре дыхательного аппарата отсутствует постоянный поток дыхательной смеси и пациент не может дышать самостоятельно. Аппарат генерирует только повторные принудительные вдохи с частотой и объемом, которые установлены. Вспомогательная вентиляция - вдох может быть инициирован как пациентом, так и аппаратом. Обязательное условие - наличие спонтанной дыхательной активности пациента и триггера (устройства в аппарате), распознающего дыхательные попытки пациента [5]. 1.7. Оценка степени тяжести состояния новорожденного Оценка состояния только родившегося новорожденного является основным элементом оказания неотложной помощи, определяющим всю дальнейшую лечебную тактику. В настоящее время существует ряд схем и 36 шкал оценки, но, как правило, они редко используются в рутинной практике неонатологов родильных домов. Одной из основных шкал, используемых для оценки состояния новорожденного ребенка в Российской Федерации, является шкала, предложенная Вирджинией Апгар в 1952 году [117]. Данная шкала включает 5 признаков (число сердечных сокращений, дыхание, мышечный тонус, рефлексы, цвет кожи), каждый из которых оценивается от 0 до 2 баллов в зависимости от степени выраженности. Оценка по шкале Апгар производится на первой и пятой минуте после рождения путем суммирования баллов каждого признака. Основная цель шкалы Апгар – определить наличие асфиксии у ребенка и степень ее тяжести. В настоящее время, согласно международной классификации болезней (МКБ) 10го пересмотра, выделяют среднюю асфиксию и тяжелую. Оценка по Апгар на первой минуте, равная 4-6 баллам, соответствует средней и умеренной асфиксии при рождении. Диагноз тяжелой асфиксии является правомочным в случае, если оценка по шкале Апгар равна 0-3 балла [5]. Сумма 8 баллов и более через 1 минуту после рождения свидетельствует об отсутствии асфиксии новорожденного. Оценка по Апгар через 5 мин после рождения имеет не столько диагностическое, сколько прогностическое значение и отражает эффективность (или неэффективность) проводимых реанимационных мероприятий. Имеется сильная обратная связь между второй оценкой по Апгар и частотой неблагоприятных неврологических последствий [12]. Вирджиния Апгар создала 10-тибальную шкалу более 50 лет назад для облегчения оценки новорожденных. Ее оценочная система используется во всем мире. Низкая оценка была связана со смертностью. У недоношенных новорожденных оценка может быть снижена, основываясь на их незрелость, даже когда они относительно здоровы [117]. В работах Henry Chong Lee [104] показано, что оценка по Апгар на 5-й минуте прогнозирует смертность у новорожденных с низкой массой при рождении, особенно с весом от 1500 до 2499 г, хотя менее предсказуемо для 37 детей весом меньше 1500 г. Неонатальная смертность становится выше с уменьшением оценки по Апгар. Низкая оценка на 5-й минуте жизни по Апгар ассоциируется с неонатальной смертностью во всех гестационных возрастах от 24 до 36 недель. 1.8. Питание недоношенных новорожденных Так как, частота рождения недоношенных детей не имеет тенденции к снижению, в связи с чем актуальным становится совершенствование технологий выхаживания данной категории новорожденных [9]. Сбалансированное и правильно организованное питание является одной из важнейших составляющих выхаживания недоношенных детей, определяющих не только ближайший, но и отдаленный прогноз. Назначение каждого из компонентов питания должно основываться на потребностях ребенка в данном ингредиенте с учетом того, что соотношение ингредиентов питания должно способствовать формированию правильного метаболизма, а также особых потребностей при некоторых заболеваниях перинатального периода, и что технология назначения питания является оптимальной для его полноценного усвоения [97]. Удовлетворение потребности в белке и энергии, а также темпы роста недоношенного ребенка в первые месяцы жизни имеют большое значение для их роста, долгосрочного неврологического прогноза [70,73,82,108]. Дефицит основных нутриентов и задержка роста в первые месяцы жизни оказывают негативное воздействие на развитие нервной системы [100, 108,126]. Доказано, что нервно-психическое развитие ребенка находится в прямой зависимости от массы тела при рождении, темпов прибавки и увеличения окружности головы в раннем неонатальном периоде. Снижение темпов роста мозга у недоношенных детей, по сравнению с его ростом во внутриутробном и постнатальном периодах, коррелирует с задержкой когнитивного развития [17,93,107]. 38 Обеспечить достаточное поступление энергетических субстратов, необходимых для нормального роста и развития ребенка, у новорожденных в критическом состоянии путем энтерального естественного питания зачастую практически невозможно. Это обусловлено анатомо-физиологичекими особенностями недоношенного ребенка (незрелость желудочно-кишечного тракта) [127,138] на фоне течения синдрома полиорганной дисфункции или недостаточности, имеющего место при любом критическом состоянии [5]. Пищеварительная система недоношенных детей также имеет ряд особенностей. Так, протеолитическая активность желудочного сока и ферментативная функция желез желудочно-кишечного тракта значительно снижены по сравнению с доношенными новорожденными. Проницаемость кишечной стенки для веществ, как бактериального характера, так и образующихся в процессе переваривания пищи, повышена [15]. По мнению зарубежных авторов [108], заболевания респираторной системы ассоциируются с задержкой достижения навыков вскармливания. Энтеральное питание у детей с очень низкой массой тела часто откладывают на несколько дней или недель после рождения, вследствие респираторной поддержки. Пероральное питание начинают, когда новорожденные проявляют кардио-респираторную стабильность и гастроинтестинальную толерантность. Задержка назначения энтерального питания снижает функциональную адаптацию желудочно-кишечного тракта и приводит к непереносимости питания позднее. Известно, что важным условием становления нормальной функции ЖКТ является раннее начало энтерального питания. При отсутствии противопоказаний его следует начинать в первые 24-48 ч жизни [106]. Xiao-Ming Ben [138] указал, что энтеральное питание имеет ряд преимуществ над парентеральным, такие как предохранение слизистой гастроинтестинального тракта и уменьшение частоты развития сепсиса, связанного с переносом бактерий. Хотя питание через рот предпочтительнее, 39 существуют случаи, когда парентеральное питание - дополнительный или единственный способ питания, обеспечивающий необходимость в питательных веществах у детей в критических состояниях и является основной частью интенсивной терапии новорожденных. Организм плода фактически полностью находится на парентеральном питании и получает постоянный приток нутриентов из циркуляторного русла матери через фетоплацентарный барьер. За весь период анаболической настроенности метаболизма к плоду от матери поступают большие количества глюкозы и свободных аминокислот и сравнительно небольшие количества неэссенциальных жирных кислот [12,67]. Парентеральным питание – это введение питательных веществ в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Оно может быть полным, когда полностью компенсируется потребность в питательных веществах и энергии или частичным, когда часть потребности в питательных веществах и энергии происходит за счет желудочно-кишечного тракта [39]. Hay WW [101] установил, что у недоношенного ребенка с очень низкой массой тела потребность в белке для пластических и энергетических целей в 23 раза выше, чем у доношенных детей. Показаниями к проведению парентерального питания по данным ряда авторов [5,39] являются: - недоношенные новорожденные с массой тела менее 1500 г, у которых использование энтеральной поддержки и инфузионной терапии не позволяет обеспечить суточную потребность в энергии - все новорожденные дети, которые к концу первой недели жизни при использовании энтерального питания и инфузионной терапии не получают более 80-90 ккал/кг/сут. - при отсутствии возможности полноценного энтерального питания и адекватной инфузионной терапии, обеспечивающих суточные энергетические 40 потребности ребенка, парентеральное питание должно быть начато в первые 12 часов после рождения. Современные исследования [39] показывают, что белки являются не только важным источником пластического материала для синтеза новых белков, но и энергетическим субстратом, особенно у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела. Около 30% поступающих аминокислот может использоваться для целей синтеза энергии. Приоритетной же задачей является обеспечение синтеза новых белков в организме ребенка. При недостаточной обеспеченности небелковыми калориями (углеводами, жирами) доля белка, используемого для синтеза энергии, увеличивается, а на пластические цели используется меньшая доля, что нежелательно. Дотация аминокислот в дозе 3 г/кг/сут в течение первых 24 часов после рождения у детей с ОНМТ и ЭНМТ является безопасной и связано с лучшей прибавкой массы. Потребность в белке определяется исходя из количества необходимого на синтез и ресинтез белка в организме (запасаемый белок), идущего на окисление как источник энергии, а так же количеством экскретируемого белка. Оптимальное количество белка или аминокислот в питании определяется гестационным возрастом ребенка, так как композиционный состав тела меняется по мере роста плода. У наименее зрелых плодов в норме скорость синтеза белка выше, чем у более зрелых, большую долю во вновь синтезированных тканях занимает белок. Поэтому, чем меньше гестационый возраст, тем больше потребность в белке. Плавное изменение соотношение белка и небелковых калорий в питании от 4 и более г/100 ккал у наименее зрелых недоношенных, до 2,5 г/100 ккал у более зрелых позволяет моделировать композицию массы тела, характерную для здорового плода. В зарубежной литературе [92,118,124,127] показано, что раннее парентеральное назначение аминокислот связано с последующим улучшением роста и неврологического развития. 41 В работах исследователей [107,118,131] установлено, что потребление калорий 120 ккал/кг/сут и минимальное потребление белка 2,5-3 г/кг/сут соответствуют потребностям внутриутробного роста плода, но не взяты в расчет другие факторы, которые повышают индивидуальные потребности (такие как сепсис, хронические респираторные болезни) и, вследствие этого повышается риск недостаточного роста после рождения. По данным авторов [87,92], из-за быстрого роста мозга и низкого эндогенного запаса у недоношенных детей возникает дефицит эссенциальных жирных кислот. Назначение липидов и незаменимых жирных кислот важно для роста и неврологического развития. Незаменимые жирные кислоты необходимы для синтеза длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, которые играют структурную роль в биологических мембранах и необходимы для развития мозга [92,103]. Жиры назначают в первые сутки в дозе 1 г/кг/сут, после начала введения аминокислот, повышают до 2 г/кг/сут, затем 3 г/кг/сут в последующие 2 сутки. Минералы (натрий, хлор, фосфор, калий, кальций, магний), микроэлементы (цинк, марганец, медь, селен, йод, хром, молибден), водорастворимые и жирорастворимые витамины также необходимы в питании недоношенных детей [138]. Современные данные, оценивающие аминокислотный состав парентерального питания, полагают, что аминокислоты могут быть быстро введены без метаболических нарушений, даже у больных детей, не вызывая ацидоз [108,109,113,128]. Ряд исследователей [108,111] установили, что оптимальный расход белка, необходимый для роста недоношенных новорожденных, зависит от адекватного потребления небелковой энергии. Необходимо минимум 20-25 ккал/г белка, причем, 100-120 ккал/кг/сут. – для обеспечения максимального накопления белка. 42 По мнению авторов [81,108], повышая потребление белка без обеспечения адекватного небелкового потребления калорий, может приводить к недостаточному росту и увеличению уровня мочевины и аминокислот в крови. Углеводы могут быть основным компонентом оптимального роста у недоношенных детей [82,109] и должны быть рассчитаны для 60-75% калорий. Постнатальный рост может быть улучшен увеличивая потребление макронутриентов [85]. Как установили ученые [108,112], необходимо подобрать такое количество белка, чтобы избежать его большого дефицита, который обычно возникает в первую неделю жизни новорожденного. Рекомендовано максимальное потребление белка 4 г/кг/сут. Целью раннего назначения «агрессивного питания» является уменьшение дефицита белка и предотвращение дефицита веса, и, связанные с этим, неблагоприятные когнитивные и неврологические исходы [101,107]. Данная стратегия включает раннее парентеральное и энтеральное питание, особенно важно, начать инфузию аминокислот в дозе 3г/кг/сут в течение часа после рождения, начало введения жировых эмульсий в дозе 0,5-1,0 г/кг/сут в течение 24-30 ч после рождения, начало минимального энтерального питания (10-20 мл/кг/сут) в первые 5 дней жизни [131]. Раннее постнатальный введение рост аминокислот [17,118]. Так может называемая улучшить ближайший «агрессивная» тактика парентерального и энтерального питания детей с экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) с применением высоких доз белка имитирует объем поступления питательных веществ как при внутриутробном развитии плода соответствующего периода гестации, существенно снижая риск нарушений физического и нервно-психического развития в дальнейшем. «Агрессивная» тактика питания хорошо переносится детьми с ОНМТ и ЭНМТ и обеспечивает адекватные темпы физического развития в постнатальном периоде без неблагоприятных исходов [73]. 43 В настоящее время доказана хорошая переносимость и безопасность парентерального питания с введением высоких доз аминокислот (2,4-3,0 г/кг массы тела в сутки) у глубоконедоношенных детей с первых суток жизни, даже при низком уровне потребления энергии [129]. Emrah Can et al. [89] в своем исследовании заключили, что недоношенные дети со сроком гестации менее 34 недель, которые получали «агрессивное» парентеральное питание (аминокислоты в дозе 3 г/кг/сут. и жиры в дозе 2 г/кг/сут.) в первые сутки жизни, в отличие от детей, которые получали аминокислоты в дозе 1,5 г/кг/сут., жиры в дозе 1 г/кг/сут. в первые сутки жизни, имели статистически больше вес и окружность головы. По данным, полученным в исследовании Garcia LV et al [95], недоношенные дети с весом менее 1,5 кг, которые получали аминокислоты в дозе 1,5г/кг/сут. в первые сутки после рождения, с максимальной дозировкой 3,5г/кг/сут. на 3-4 сутки после рождения, имели больший вес на 28 день жизни, в отличие от контрольной группы, которая получала парентеральное питание на 2-3 сутки жизни в дозе 1г/кг/сут. Таким образом, для эффективного выхаживания недоношенных новорожденных необходимо использовать более высокие дозы при расчете парентерального питания, также важно раннее назначение аминокислот и жировых эмульсий. Ранняя «агрессивная» тактика питания хорошо переносится недоношенными детьми и обеспечивает адекватные темпы физического развития в постнатальном периоде без неблагоприятных исходов. Следовательно, успех борьбы с различными проявлениями дезадаптационного синдрома у детей в раннем неонатальном периоде определяется, в первую очередь, в эффективном использовании принципов перинатальной медицины, которые предполагают проведение превентивных мероприятий по профилактике осложнений течения беременности, заболеваний плода, оптимальному времени и методу родорозрешения, что направлено на рождение здорового ребенка и сохранение жизни и здоровья матери [16]. 44 Кроме того, основные направления по снижению перинатальной заболеваемости и смертности, профилактика формирования постнатальной инвалидизации основаны на строжайшем соблюдении норм и правил лечебноохранительного режима ведения новорожденных, создании оптимальных условий с учетом гестационного возраста ребенка, морфофункциональной зрелости органов и систем, степени выраженности явлений полиорганной недостаточности. Рациональная коррекция проявлений дезадаптационного синдрома основана на адекватном использовании медикаментозной терапии и оптимальной оксигенотерапии. 45 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования Работа выполнена на кафедре детских болезней ГБОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета на базе ГБУЗ «Волгоградский областной клинический перинатальный центр №1 им. Л.И. Ушаковой» в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ университета в течение 2011-2015 годов. Проведение настоящего клинического исследования одобрено Региональным независимым этическим комитетом. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам качественных клинических испытаний в Российской Федерации. 2.1 Объект и дизайн исследования Работа выполнялась в несколько этапов: Первый этап настоящей работы предусматривал углубленное исследование соматического статуса и паритета беременности и родов у матерей, родивших преждевременно. На втором этапе проводилось изучение влияния преэклампсии на перинатальные исходы (асфиксия, синдром дезадаптации, синдром дыхательных расстройств и др.). Третий этап исследований включал анализ особенностей течения раннего неонатального периода у недоношенных детей с дезадаптационным синдромом. Четвертый определяющих терапевтических этап основные был направлен медицинские воздействий в на выявление мероприятия зависимости от и факторов, интенсивность тяжести состояния недоношенного ребенка в раннем неонатальном периоде. Для изучения состояния здоровья и течения беременности у женщин, родивших преждевременно, а также состояния недоношенного новорожденного был выбран метод клинико-эпидемиологического исследования. При 46 количественном описании динамических явлений использовались общепринятые вероятностно-статистические методы [64]. Особенности течения беременности и родов оценивались по данным ретроспективного анализа 400 индивидуальных карт беременных и историй родов матерей в возрасте от 18 до 40 лет. Критериями исключения из исследования явились беременности, наступившие после применения репродуктивных технологий (программы экстракорпорального оплодотворения), многоплодная беременность, эндокринная патология, а также женщины, которые не наблюдались и не обследовались во время беременности. Течение раннего неонатального периода недоношенных новорожденных оценивалось по данным ретроспективного анализа 400 историй развития новорожденных (форма № 097/у) с гестационным возрастом при рождении от 28 до 36 недель, а также с отсутствием врожденных пороков развития, наследственных заболеваний и гемолитической болезни новорожденных. В основную группу были включены 200 недоношенных детей, рожденных женщинами с преэклампсией, и разделены на 2 подгруппы: в 1 подгруппу вошли дети с очень низкой массой тела (ОНМТ), т.е. имеющих вес от 1000 г до 1499 г (N =80), во 2 подгруппу - с низкой массой тела при рождении (НМТ), с весом от 1500 г до 2500 г (N = 120). В группу сравнения вошли 200 недоношенных новорожденных от матерей, у которых было благоприятное течение беременности, в свою очередь, они также были разделены на аналогичные подгруппы: 1 подгруппа ОНМТ (N = 80), 2 подгруппа НМТ (N= 120). Расчет необходимого числа наблюдений производился исходя из данных «Общей теории статистики» [8]. Объем выборки в работе полностью соответствовал диапазону: получение доверительного интервала вероятности 0,95 и точности расчета статистических показателей 0,05. 47 2.2 Методы исследования и характеристика анализируемых показателей. При сборе анамнеза женщин внимание обращалось на возраст, количество беременностей (с исходом) и родов, наличие гинекологических заболеваний, экстрагенитальной патологии, осложнений течения беременности, способ родоразрешения при данной беременности. Использовались методы, позволяющие оценить внутриутробное состояние плода: всем беременным проводилось ультразвуковое исследование с допплерометрией сосудов системы «мать-плацента-плод», кардиотокография, оценка биофизического профиля плода. Кардиотокография (КТГ) - один из ведущих методов оценки состояния плода в анте - и интранатальном периодах. Всем беременным одновременная женщинам регистрация частоты проводилась сердечных кардиотокография сокращений - (ЧСС), двигательной активности плода и тонуса матки. Кардиотокограф автоматически высчитывает ЧСС в 1 минуту между каждыми двумя последующими ударами и регистрирует на графике в виде кривой. Фиксируются такие изменения сердечного ритма плода как акцелерации (медленные ускорения сердечного ритма) и децелерации (медленные урежения сердечного ритма). При расшифровке кардиотокограмм осцилляций, амплитуду мы анализировали амплитуду мгновенных медленных акцелераций, оценивали величину базальной частоты сердечных сокращений, учитывали величину децелераций. Удовлетворительным считали состояние плода, если за 30 мин исследования на кардиотокограмме наблюдали не менее двух акцелераций, амплитудой более 15 уд/мин. и продолжительностью более 15 сек. Сердечный ритм плода с наличием акцелераций считается реактивным. По степени тяжести различают: легкие - до 15 уд/мин, средней тяжести - 16-45 уд/мин и тяжелые децелерации более 45 уд/мин [12]. 48 Всем беременным женщинам проводилось ультразвуковое исследование с допплерометрией сосудов системы «мать-плацента-плод», с подсчетом индексов сосудистого сопротивления (ИСС): индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), систолодиастолическое отношение (СДО). При допплерографии оценивали соотношение между максимальной систолической скоростью кровотока, отражающей сократительную функцию сердца и эластичность стенок сосуда, и конечной диастолической скоростью кровотока, которая зависит от степени сопротивления периферического сосудистого русла. Характер гемодинамики в артериях пуповины позволяет судить о состоянии фетоплацентарного кровотока и о микроциркуляции в плодовой части плаценты [35]. Морфо-функциональные изменения при плацентарной недостаточности приводят к уменьшению васкуляризации терминальных ворсин, что влечет за собой повышение периферического сосудистого сопротивления и снижение диастолического кровотока (увеличение ИСС) в артерии пуповины [31]. При исследовании гемодинамики выделяли критические показатели кровотока, к которым относят нулевой и ретроградный, диастолический компоненты, выявлялись первоначально только в артерии пуповины, а при прогрессировании процесса и в сосудах плода. Наличие критических показателей кровотока свидетельствовало о значительном нарушении состояния плода, что приводит к неблагоприятным исходам. Степени нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод» при допплерометрическом исследовании оценивали по классификации нарушений маточно-плацентарного, фетоплацентарного и плодового кровотоков, разработанной М.В. Медведевым [32]. В настоящем исследовании, оценивая состояние плода, учитывались данные КТГ, биофизического профиля плода и данные допплерометрии. 49 Гестационный возраст новорожденного определялся по сроку беременности на момент рождения ребенка, который устанавливался на основании совокупности данных: даты последней менструации, первой явки в женскую консультацию, первого шевеления плода, мнения беременной о соответствии выставляемого срока. Решающее значение в установлении срока беременности имело ультразвуковое исследование, проведенное в ранние сроки. Сравнительная оценка соответствия весо - ростовых показателей гестационному возрасту ребенка проводилась с использованием нормативов физического развития для недоношенных детей [76]. Всем новорожденным проводилось полное клиническое обследование, включающее оценку состояния ребенка при рождении и в динамике. Основными критериями, по которым проводили оценку состояния новорожденного, являлись: степень выживаемости на данный момент или ближайшие дни, необходимость в интенсивной терапии, с включением или отсутствием в ней реанимационных мероприятий. Оценка состояния только родившегося новорожденного является основным элементом оказания неотложной помощи, определяющим всю дальнейшую лечебную тактику. В настоящем исследовании для оценки состояния новорожденного при рождении мы использовали шкалу Апгар. Данная шкала включает 5 признаков, каждый из которых оценивается от 0 до 2 баллов в зависимости от степени выраженности (табл. 1). Оценка по шкале Апгар производилась на первой и пятой минуте после рождения путем суммирования оценок каждого признака. Таким образом, мы определяли наличие асфиксии у ребенка и степень ее тяжести: 4-7 б – асфиксия средней степени тяжести, 0-3 – тяжелая асфиксия (согласно МКБ 10). Констатация состояния средней тяжести у недоношенных детей проводилась, если они находились на самостоятельном дыхании, не нуждались 50 в кислородной поддержке, не давали приступов апноэ, были способны получать энтеральное питание в возрастном объеме и их неврологический статус существенно не отличался от свойственного их гестации. Оценка состояния новорожденного как тяжелое или очень тяжелое устанавливали, когда помимо необходимости в интенсивном лечении, включая ИВЛ, выявляли острый период заболеваний, наличие инфекционного токсикоза, отсутствие возможности энтерального питания, острые проявления врожденной надпочечниковой недостаточности, судорожный и геморрагический синдром. Таблица 1. Критерии оценки новорожденного по шкале Апгар Оценка Признак 0 1 2 Число сердечных Отсутствуют Меньше 100 Больше 100 ударов сокращений ударов в минуту в минуту Слабый крик Сильный крик Дыхание Отсутствует Мышечный тонус Низкий (ребенок вялый) Рефлексы Умеренно снижен Высокий (слабые (активные движения) движения) Не определяются Гримаса Крик или активные движения Цвет кожи Синий или белый Выраженный акроцианоз Полностью розовый Большинство критических состояний, возникающих у новорожденных, связано с нарушением деятельности респираторной системы, поэтому одним из важнейших критериев тяжести состояния является оценка функции внешнего дыхания [5]. В течение первых часов жизни у недоношенных детей каждый час проводилась клиническая оценка степени дыхательной недостаточности по 51 шкале Сильвермана, на основании которой делали вывод о наличии, степени и динамике респираторного дистресс- синдрома (РДС) и необходимом объеме респираторной помощи (табл. 2) Таблица 2. Шкала Сильвермана Оценка в баллах Клинические признаки 0 1 2 Движение грудной Грудь и живот Аритмичное, Парадоксальное клетки неравномерное дыхание равномерно участвуют в акте дыхание дыхания Втяжение Нет Не резко межреберий Резко выражено выражено Втяжение Нет Не резко грудины Резко выражено выражено Положение Рот закрыт, Рот закрыт, Рот открыт, нижней челюсти нижняя челюсть нижняя челюсть челюсть западает не западает западает Спокойное, При аускультации Стонущее, ровное слышен слышно на затрудненный расстоянии. Дыхание выдох Оценка в 0 баллов свидетельствовала об отсутствии дыхательных расстройств. Оценка в 2-3 балла — соответствовала легкой степени РДС Оценка в 4-5 баллов — средней степени РДС. При суммарной оценке 6 баллов и более у новорожденных констатировали тяжелую степень РДС. Важнейшим критерием оценки сердечно-сосудистой деятельности является наличие сердечных сокращений и их частота. Нормой ЧСС у 52 здорового новорожденного ребенка считали 120-160 в минуту, которые должны быть ритмичные и достаточной силы для обеспечения проведение пульсовой волны на периферические артерии. Одним из признаков, позволяющим оценить эффективность гемодинамики, являлась окраска кожи, которая в норме должна быть бледно-розовой или розовой. Для оценки микроциркуляции исследовали время наполнения капилляров (симптом «белого пятна»), который в норме составляет 2-3 секунды. Увеличение времени сохранения «белого пятна» свидетельствовало о спазме сосудов микроциркуляторного русла и нарушениях периферического кровообращения. Неотъемлемой частью оценки деятельности сердечно-сосудистой системы являлось исследование артериального давления (АД). Нормальными показателями АД у недоношенных новорожденных с массой тела от 1000 до 1750 г считали 44-47/22,5-26 мм.рт.ст. в первые сутки жизни; 57-68/42,5-40 мм.рт.ст. на 7-е сутки. Также большое значение имело измерение центрального венозного давления (ЦВД), которое косвенно позволяло судить об объеме циркулирующей крови. В норме, при сохраненном спонтанном дыхании ребенка оно составляло 5-10 см.вод.ст., а при проведении ИВЛ - 10-17 см.вод.ст. Наиболее частой причиной расстройств гемодинамики у недоношенных новорожденных являлась гиповолемия, возникшая вследствие перенесенной гипоксии. При артериальной гипотензии недоношенных (шок), терапия которой зависит от вариантов ведущего патогенетического звена, включающего дисфункцию незрелого миокарда, нарушение регуляции тонуса периферического сосудистого русла, адреналовую недостаточность, низкую чувствительность рецепторов и гиповолемию, применялась волемическая нагрузка, инотропные глюкокортикостероиды. препараты (дофамин, добутамин), 53 Основными признаками, отражающими неврологический статус новорожденного, определены: крик, мышечный тонус, физиологические рефлексы. На первой минуте жизни наиболее информативным признаком, отражающим состояние ЦНС ребенка, являлось наличие крика. Сильный эмоциональный крик ребенка - символ благополучия не только ЦНС, но и других систем и органов новорожденного. В то же время слабый, мало эмоциональный или болезненный крик - признак поражения ЦНС, возникшего вследствие перенесенной внутриутробной гипоксии. Отсутствие крика наиболее неблагоприятный признак, свидетельствующий как о тяжелом поражении ЦНС, так и о неблагополучии в целом. Следующими наиболее значимыми признаками, отражающими состояние ЦНС, являлись мышечный тонус и двигательная активность ребенка. У недоношенных новорожденных мышечный тонус снижен, но это изменение тонуса не является патологическим и не требует проведения дополнительных лечебных и диагностических манипуляций. При первичном осмотре новорожденного также были оценены все физиологические рефлексы, которые в норме вызываются и сохраняются в течение длительного физиологических времени. рефлексов Быстрое истощение новорожденного или отсутствие определено признаком поражения ЦНС. Тяжесть состояния недоношенного новорожденного во многом определяло тактику оптимизации его функционального состояния в раннем неонатальном периоде. При этом, основные медицинские мероприятия предусматривали обеспечение дыхательной и гемодинамической поддержки, обеспечение адекватного питания. Большинство недоношенных новорожденных вследствие выраженной морфо-функциональной незрелости легких и снижении компенсаторных возможностей при реализации РДС нуждались в пролонгированной 54 респираторной поддержке, которая играет ведущее, а иногда и решающее значение в комплексном лечении [18]. При этом, выбор стартового метода во многом зависел от первичного кардио-респираторного статуса ребенка и основывался на оценке тяжести респираторного дистресс-синдрома по шкале Сильвермана, а также дополнительных методах обследования: пульсоксиметрия, определение газов крови. Дотация кислорода новорожденному осуществлялась при помощи различных средств доставки: носовых канюль, масок, палаток. Выбор метода дотации кислорода определялся состоянием ребенка и степенью выраженности гипоксемии. У недоношенных детей более предпочтительной являлась стартовая терапия методом СРАР с предшествующим продленным раздуванием легких. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) - один из основных компонентов интенсивной терапии новорожденных, находящихся в критическом состоянии, целью которого является поддержание адекватной оксигенации и газообмена, что достигается путем транспорта кислорода и элиминации углекислого газа. Применялись различные режимы вентиляции легких: -принудительный, при котором в контуре дыхательного аппарата отсутствует постоянный поток дыхательной смеси и пациент не может дышать самостоятельно, т.е. аппарат генерирует только принудительные вдохи с частотой и объемом, которые установлены. -вспомогательный - вдох может быть инициирован как пациентом, так и аппаратом. Обязательным условием являлось наличие спонтанной дыхательной активности пациента и триггера (устройства в аппарате), распознающего дыхательные попытки пациента. Сурфактантная терапия применялась: - всем недоношенным детям менее 30 нед. гестационного возраста, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале. 55 -недоношенным детям более 30 нед., потребовавшим интубации трахеи в родильном зале при сохраняющейся зависимости от Fi02 > 30-40%. -в отделении реанимации у детей, находящихся на респираторной терапии методом СРАР при оценке по шкале Сильвермана > 3 баллов в первые 3-6 часов жизни. Повторное введение было показано при переводе недоношенных детей на ИВЛ в связи с нарастанием дыхательных нарушений, или при ужесточении параметров вентиляции [11,18]. Обеспечение достаточного поступления энергетических субстратов, необходимых для нормального роста и развития ребенка, у недоношенных новорожденных в критическом состоянии путем энтерального питания практически невозможно, что требовало назначения парентерального питания. Показаниями к проведению парентерального питания являлись: • недоношенные новорожденные с массой тела менее 1500 г, у которых использование энтеральной поддержки и адекватной инфузионной терапии не позволяло обеспечить суточную потребность в энергии. Парентеральное питание не проводилось на фоне реанимационных мероприятий и начиналось сразу после стабилизации состояния на фоне подобранной терапии в первые 12 часов жизни. С помощью нейросонографии проводилось исследование структур головного мозга всем детям для оценки состояния центральной нервной системы новорожденных с помощью ультразвуковых колебаний. При помощи данного метода визуализировались основные структуры головного мозга: желудочковая система мозга, перивентрикулярные структуры, образования передней, средней и задней черепных ямок, имеющие различную эхоплотность, проводилась оценка ликворосодержащей системы головного мозга, выявлены последствия хронической гипоксии и асфиксии в родах. 56 2.3 Анализ результатов исследования Обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Mikrosoft Excel и программы Statistika, версия 5.11. Набор методов математического анализа включал программы статистического вариационного, альтернативного анализа [46, 50]. Статистическая обработка проводилась поэтапно: Определение информативных, объективных показателей, определяющих особенности течения беременности и родов у женщин с гемодинамическими нарушениями в системе «мать-плацента-плод» на фоне преэклампсии, а также тяжесть состояния недоношенного ребенка при рождении проводилась с использованием метода альтернативного анализа по экстенсивным, интенсивным и координационным показателям с вычислением ошибки репрезентативности. Изучение особенностей функционального состояния недоношенных новорожденных в течение раннего неонатального периода проводилось с использованием вариационного анализа по показателям средней арифметической, минимального и максимального значений, размаха значений, дисперсии, среднеквадратического отклонения, ошибки средней [13]. Проверка гипотезы достоверности типологических (состояние здоровья и степень выраженности нарушений) и межтипологических (в каждой группе) различий анализируемых показателей осуществлялась по критериям Стьюдента, Уилксона. Достоверность различий частот оценивалась при помощи критерия «ХИ-квадрат». Принятый способ статистического исследования результатов отвечает методологии системного подхода и позволяет оценить адаптивные возможности недоношенного новорожденного, определить тактику ведения таких пациентов. 57 ГЛАВА 3 Результаты собственных исследованиий 3.1 Состояние здоровья и особенности течения беременности у женщин, имевших преждевременные роды. Как показали результаты исследования, при изучении анамнеза у 400 женщин, родивших недоношенных детей, средний возраст в группе с преэклампсией составил 30,05±6,5 лет в 1 подгруппе и 27,9±5,4 лет - во второй подгруппе. В группу сравнения включены женщины, средний возраст которых был 26,6±5,9 лет в первой подгруппе и 27,9±5,3 лет - во второй. При изучении паритета беременности выявлено, что в основной группе он составил 3,1±2,4 в первой и 2,9±2,1 во второй подгруппе, в группе сравнения 2,4±1,5 и 3,4±2,5 по подгруппам соответственно. Паритет родов в группе женщин с преэклампсией был 1,7±0,8 и 1,8±0,9 по подгруппам, 1,4±0,8 и 1,8±0,7 в 1 и 2 подгруппе группы сравнения (табл.3). Таблица 3. Общая характеристика женщин, родивших преждевременно, по возрасту и паритету беременности и родов. Признак Основная Группа группа, р Основная Группа р сравнения, группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ n=80 n=80 n=120 n=120 Возраст (лет) 30,05±6,5 26,6±5,9 >0,05 27,9±5,4 27,9±5,3 >0,05 Паритет 3,1±2,4 2,4±1,5 >0,05 2,9±2,1 3,4±2,5 >0,05 1,7±0,8 1,4±0,8 >0,05 1,8±0,9 1,8±0,7 >0,05 беременности (ед.) Паритет родов (ед.) p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Таким образом, достоверных возрастных различий обнаружено не было, однако выявлена тенденция к увеличению возраста женщин с преэклампсией в 58 первой подгруппе. Также отсутствовали существенные отличия по паритету беременности и родов. При изучении репродуктивной функции матерей выявлено, что 80% (n=64) женщин в 1 подгруппе и 70% (n=84) - во 2 подгруппе основной группы, а также 85% (n=68) и 78% (n=94) женщин в подгруппах группы сравнения имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Так, выявлено, что в группе с преэклампсией выкидыши имели 25% и 16,7% женщин по соответствующим подгруппам, в группе сравнения 17,5% и 18,3% в 1 и 2 подгруппах. Медицинские аборты имели в анамнезе 32 (40%) матери в первой и 48 (40%) во второй подгруппах основной группы, 42 (52,5%) и 68 (56,7%) - по подгруппам в группе сравнения соответственно. Замершие беременности были отмечены у 12 (15%) женщин с преэклампсией в 1 подгруппе и у 10 (8,3%) - во второй, 12 (15%) и 4 (3,3%) по подгруппам в группе сравнения соответственно. Антенатальную гибель плода имели в анамнезе только 6 (5%) женщин с преэклампсией (табл.4). Таким образом, выявлено, что только у женщин с преэклампсией в 5% случаях была отмечена антенатальная гибель плода (по неуточненным причинам). Полученные данные свидетельствуют о тенденции к увеличению числа выкидышей и замерших беременностей у женщин в основной группе и медицинских абортов в группе сравнения. В основную группу настоящего исследования были включены женщины, течение беременностей которых была осложнено развитием преэклампсии. По тяжести состояния, и в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ 10), в эту группу вошли женщины со следующими диагнозами: вызванные беременностью отеки и протеинурия, гипертензия, вызванная беременностью, для удобства эти диагнозы включены в группу «легкая преэклампсия», преэклампсия средней тяжести и тяжелая преэклампсия. 59 Таблица 4. Акушерско-гинекологический анамнез матерей. Параметр Основная Группа p Основная Группа группа, сравнения, группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ (чел) (чел) (чел) (чел) абс % Всего матерей 80 Выкидыши абс p % абс % абс % 100 80 100 120 100 120 100 20 25 14 17,5 >0,05 20 16,7 22 18,3 >0,05 Мед. аборты 32 40 42 52,5 >0,05 48 40 68 56,7 >0,05 Замершая 12 15 12 15 >0,05 10 8,3 4 3,3 >0,05 0 0 0 5 0 0 беременность Антенатальная 0 6 гибель плода p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Так, «легкая» и средняя преэклампсия в 1 подгруппе выявлена у 35% (n=28) женщин, тяжелая – у 30% (n=24). Во второй подгруппе «легкая преэклампсия» отмечена у 66,7% (n=80) матерей, средняя определена у 20% (n=24), тяжелая преэклампсия - лишь у 13,3% (n=16) женщин (Рис. 1). Таким образом, определено, что достоверно чаще (р<0,05) тяжелая преэклампсия отмечена у женщин в 1 подгруппе, что явилось причиной рождения недоношенных новорожденных со сроком гестации до 32 недель и весом до 1500г. В свою очередь, число беременных женщин, имевших отеки, протеинурию и гипертензию, существенно выше во 2 подгруппе. 60 Рисунок 1. Степень тяжести преэклампсии у женщин основной группы (в процентах). Вместе с тем, анализ состояния здоровья матерей, родивших недоношенных детей, указал на то, что более половины из них, а именно 57%, имели экстрагенитальную патологию. Неблагоприятное влияние экстрагенитальной патологии на течение беременности и родов достаточно многообразно и определяется характером и тяжестью основного заболевания [34], что может существенно влиять на состояние плода и, таким образом, повышать перинатальную заболеваемость и смертность [14]. В проведенном исследовании, среди экстрагенитальной патологии у женщин всех групп превалировали вегетососудистая дистония (ВСД), пиелонефрит, гипертоническая болезнь (ГБ) и ожирение различной степени. Так, встречаемость ВСД преобладала в основной группе у 37,5% (n=30) в 1 подгруппе, 31,7 (n=38) во 2 подгруппе. Вторую позицию занимал пиелонефрит у 15% (n=12) и 18,3% (n=22) женщин в 1 и 2 подгруппе соответственно, гипертоническая болезнь – у 12,5% (n=10) матерей в 1 и у 8,3% (n=10) во 2-й подгруппе, ожирение по частоте встречаемости имело третье место и отмечено у 10% (n= 8) и 11,7% (n=14) в 1-й и 2-й подгруппах соответственно. 61 В группе сравнения первое и второе место по частоте встречаемости занимали пиелонефрит у 22,5% (n=18) и 20% (n=24) женщин по подгруппам и вегето-сосудистая дистония у 20% (n=16) и 16,7% (n=20) матерей по подгруппам соответственно (Рис. 2). Рисунок 2. Экстрагенитальная патология у женщин основной группы и группы сравнения (в процентах). Следовательно, частота встречаемости экстрагенитальной патологии по группам достоверно различалась, так, вегето-сосудистая дистония и ожирение доминировали в основной группе (р<0,01), гипертоническую болезнь имели в анамнезе только женщины с преэклампсией (р<0,001). В процессе исследований особое внимание обратил на себя факт высокой частоты осложнений преждевременно. течения Наиболее беременности частым у осложнением женщин, в процессе родивших течения беременности оказалась фетоплацентарная недостаточность, а так же угроза прерывания на различных сроках и анемия, что согласуется с данными других авторов [7,19,54,59,135]. При преэклампсии первично нарушается маточно-плацентарный кровоток. Изменение гемодинамики в артерии пуповины, сосудах плода, как 62 правило, носит вторичный характер. Степень выраженности плацентарной недостаточности зависит от тяжести и длительности преэклампсии: чем тяжелее течение преэклапсии, тем более выражены нарушения маточного и плодового кровотоков [31,98]. По частоте встречаемости, среди выявленных осложнений течения беременности у женщин с преэклампсией в первой подгруппе, на первом месте стоит фетоплацентарная недостаточность (ФПН) у 100% (n=80) матерей, на втором месте - угроза прерывания у 60% (n=48) женщин, на третьем - анемия у 35% (n=28). Во 2 подгруппе основной группы: на первом месте ФПН у 70% (n=84) матерей, угроза прерывания также на втором месте у 43,3% (n=52) женщин, меньше всего выявлено анемий, у 25% (n=30) матерей. В группе сравнения в 1 подгруппе ведущее место занимает угроза прерывания у 50% (n=40) женщин, затем анемия у 40% (n=32) матерей. Во 2 подгруппе также лидирует угроза прерывания у 58,3% (n=70) женщин, на втором месте анемия у 41,7% (n=50) матерей, фетоплацентарная недостаточность лишь на третьем месте, выявлена у 8,3% (n=10) женщин (Рис 3). Рисунок 3. Осложнения течения беременности у женщин основной группы и группы сравнения (в процентах). 63 Отмечено, что встречаемость осложнений течения беременности существенно различалась, так фетоплацентарная недостаточность достигала достоверно максимальных значений в основной группе (р<0,001), что согласуется с данными литературы [6,7,20,58], а анемия достоверно чаще встречалась в группе сравнения (р<0,01). Как показали результаты исследования, по частоте встречаемости степень нарушения гемодинамики при допплерометрии у женщин с преэклампсией, в 1 подгруппе доминировала 3 степень у 40 (50%) матерей, на втором и третьем месте - 1а - у 20 (25%) и 2 степень - у 16 (20%) соответственно, на четвертом 1б у 4 (5%) женщин. Во 2 подгруппе на первом месте определена 1а степень у 54 (45%), на втором и третьем месте 2 степень у 18 (15%) и 3 степень у 10 (8,3%), на последнем - 1б у 2 (1,7%) матерей. В группе сравнения превалировала 1а степень нарушения гемодинамики у 6 (5%) женщин, у 2 (1,7%) матерей отмечена 1б и у 2 (1,7%) - 2 степень при проведении допплерометрии. В 1 подгруппе группы сравнения у всех женщин регистрировано нормальное функционирование фето-плацентарной системы (табл. 5). Таблица 5. Допплерометрическое исследование гемодинамики в системе «мать- плацента-плод» у беременных женщин. Параметр Основна Всего Основная Группа я группа, сравнения группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ (чел) (чел) (чел) (чел) абс % 80 Группа абс p p % абс % абс % 100 80 100 120 100 120 100 0 100 36 30 110 91,7 <0,001 женщин Без ФПН 0 80 <0,001 64 ФПН 1а 20 25 0 0 <0,001 54 45 6 5 <0,001 4 5 0 0 <0,001 2 1,7 2 1,7 >0,05 16 20 0 0 <0,001 18 15 2 1,7 <0,01 40 50 0 0 <0,001 10 8,3 0 0 <0,05 80 100 0 0 <0,001 84 70 10 8,3 <0,001 степень ФПН 1б степень ФПН 2 степень ФПН 3 степень ФПН всего p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Таким образом, фетоплацентарная недостаточность (ФПН) является осложнением течения беременности у женщин с преэклампсией: в 100% случаев - в 1 подгруппе и 70% - во 2 подгруппе и достоверно отличается от группы сравнения (р<0,001). Третья степень (критическая) обнаружена только у плодов в основной группе (р<0,001). В 1 подгруппе группы сравнения нарушения гемодинамики не было обнаружено. В течение беременности всем женщинам проводилась оценка состояния плода на основании данных кардиотокографии. В большинстве случаев регистрировался нормальный тип кривой, свидетельствующий об удовлетворительном состоянии плода, у 64 (80%) и у 100 (83,3%) плодов в 1 и 2 подгруппе основной группы, у 76 (95%) и 112 (93,3%) - в 1 и 2 подгруппах группы сравнения соответственно. Однако, у 4 (5%) плодов в 1 подгруппе и у 12 (10%) во 2 подгруппе основной группы была выявлена субкомпенсация в состоянии, в группе сравнения – у 2 (2,5%) и 8 (6,7%) соответственно. Децелерации, регистрируемые на кардиотокограмме (т.е. брадикардия у плода) отмечены у 10 (12,5%) плодов в 1 подгруппе и у 8 (6,6%) во 2 подгруппе 65 основной группы, в группе сравнения ухудшение внутриутробного состояния зарегистрированы только у 8 (10%) плодов в 1 подгруппе (табл. 6). Таблица 6. Оценка внутриутробного состояния плода по данным кардиотокографии. Параметр Всего Основная Группа p Основная Группа группа, сравнения, группа, сравне- ОНМТ ОНМТ НМТ ния НМТ (чел) (чел) (чел) (чел) абс % абс % абс % абс % 80 100 80 100 120 100 120 100 64 80 76 95 100 83,3 112 93, p пациентов Норма >0,05 >0,05 3 Субкомпенса 4 5 2 2,5 >0,05 12 10 8 6,7 >0,05 12,5 8 10 >0,05 8 6,6 0 0 <0,05 ция Децелерация 10 p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Итак, при нормальный тип исследовании кардиотокограмм (КТГ) выявлено, что кривой достоверно чаще отмечался в группе сравнения (р<0,01), а децелерации – во 2 подгруппе основной группы, отмечена тенденция к увеличению числа зарегистрированных децелераций у плодов с очень низкой массой тела в группе с преэклампсией. В ходе исследования был проведен анализ внутриутробного состояния плода на основании данных кардиотокографии в сочетании с допплерометрическим исследованием кровотока в системе «мать-плацентаплод». Было выявлено, что при выявлении 3 степени нарушения гемодинамики по данным допплерометрии и децелераций по данным кардиотокограммы, во всех случаях была диагносцирована тяжелая асфиксия при рождении (согласуется с данным Kaukola T) [111]. 66 Также были сопоставлены данные этих двух исследований в случае рождения недоношенного ребенка в тяжелом состоянии. При сочетании нормального типа кривой и удовлетворительного состояния фетоплацентарной системы в тяжелом состоянии родились 66 (33%) детей в группе сравнения и 10 (5%) в основной группе. В случае выявления 1а степени нарушения гемодинамики при нормальных данных КТГ 34 (17%) новорожденных в основной группе и 2 (1%) - в группе сравнения родились в тяжелом состоянии. На фоне удовлетворительного состояния плода по данным КТГ была выявлена 1б степень гемодинамических нарушений у 2 (1%) плодов и 2 степень - у 14 (7%) плодов при допплерометрии, результатом чего явилось тяжелое состояние при рождении. Несмотря на нормальный тип кривой КТГ, в основной группе при проведении нарушения допплерометрии кровотока у 28 была (14%) выявлена плодов. критическая При степень регистрации субкомпенсированного состояния плода по данным кардиотокографии, у 6 (3%) плодов в группе сравнения не было выявлено нарушения гемодинамики в системе "мать-плацента-плод". Сочетание субкомпенсированного состояния плода по результатам обследования и 1а степени у 4 (2%) и 3 степени у 6 (3%) плодов в основной группе привело к рождению детей в тяжелом состоянии. У 2 (1%) плодов в основной группе и в группе сравнения при регистрации децелераций на КТГ не было выявлено нарушения гемодинамики при допплерометрии. Наличие 3 (критической) степени снижения плодовоплацентарного кровотока и децелераций по данным КТГ привело к тяжелому состоянию при рождении у 16 (8%) новорожденных в основной группе (табл. 7). Таким образом, при выявлении 3 степени нарушения гемодинамики (критической) все дети родились в тяжелом состоянии, что согласуется с данными Kaukola T et al. [111]. Однако, в группе сравнения 33% новорожденных были рождены в тяжелом состоянии при нормальных 67 показателях КТГ и удовлетворительном состоянии фетоплацентарной системы по данным допплерометрии, что связано с асфиксией при рождении. Таблица 7. Данные гемодинамики кардиотокографии в системе и допплерометрического «мать-плацента-плод» в исследования случае рождения новорожденных в тяжелом состоянии (абс/%) Группы КТГ норма Без ФПН ФПН 1а ФП ФП Н 1б Н 2 КТГ КТГ субкомпенсация децелерации ФПН Без ФПН ФП Без ФП ФПН 3 ФП 1а Н3 ФПН Н 1а 3 - 4/2 6/3 2/1 - 16/8 6/3 - - 2/1 - - Н Основн 10/5 34/17 2/1 14/7 ая 28 /14 группа (n=200) Группа 66/33 2/1 - - - сравнен ия (n=200) Метод родоразрешения у всех женщин зависел от различных факторов и в первую очередь определялся сроком гестации, акушерской ситуацией, экстрагенитальной патологией, тяжестью преэклампсии и выраженностью внутриутробной гипоксии плода, что согласуется с данными Шалиной Р.И. [62]. Так, в основной группе 74 (92,5%) и 52 (43,3%) женщин 1 и 2 подгрупп были родоразрешены оперативным путем, в группе сравнения лишь 24 (30%) и 24 (20%) матерям по подгруппам была проведена операция кесарево сечения (табл. 8) 68 В основной группе оперативное родоразрешение женщин проводилось достоверно чаще, чем в группе сравнения (р<0,01), однако, уменьшая перинатальную смертность, родоразрешение путем операции кесарево сечение незначительно способствует снижению заболеваемости недоношенных детей [1, 61]. Таблица 8. Способ родоразрешения женщин Способ Основная Группа p Основная Группа родоразре группа, сравнения, группа, сравнения, шения ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ (чел) (чел) (чел) (чел) Всего p абс % абс % абс % абс % 80 100 80 100 120 100 120 100 74 92,5 24 30 <0,001 52 43,3 24 20 <0,01 7,5 56 70 <0,001 34 56,7 48 80 <0,05 женщин Кесарево сечение Самостоя 6 тельные роды p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. 3.2 Общая характеристика недоношенных детей основной группы и группы сравнения В исследование были включены недоношенные дети со сроком гестации от 28 до 36 недель, которые были поделены на две подгруппы по массе тела при рождении. Средние значения гестационного возраста в основной группе составили 30,7±2,2 нед. и 34,4±1,55 нед. по подгруппам, в группе сравнения 31,1±1,88 нед. и 34±1,66 нед. в 1 и 2 подгруппе соответственно. Вес новорожденных в основной группе в среднем составил 1216±208г в первой и 69 2078±290г во второй подгруппе. В группе сравнения масса тела новорожденных была 1443±109г и 2227±245г по подгруппам соответственно (табл. 9). Таблица 9. Гестационный возраст и масса тела недоношенных детей при рождении Параметр Срок Основная Группа группа, р Основная Группа р сравнения, группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ (n=80) (n=80) (n=120) (n=120) 30,7±2,2 31,1±1,88 >0,05 34,4±1,55 34±1,66 >0,05 1216±208 1443±109 >0,05 2078±290 2227±245 >0,05 гестации (нед.) Вес (г.) p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Таким образом, по сроку гестации и весу достоверных отличий не было выявлено, однако отмечено, что недоношенные дети, рожденные женщинами с преэклампсией имеют более низкое физическое развитие и составляют группу маловесных к сроку гестации (МКБ 10), что совпадает с данными других исследователей [78,116,139]. При этом использовались общепринятые центильные таблицы веса новорожденных любого гестационного возраста, в которых коридором относительной нормы является промежуток от 10-го до 90го перцентиля [76], к маловесным отнесены дети с весом ниже 10-го перцентиля. Всем новорожденным проводилось полное клиническое обследование, включающее оценку состояния ребенка при рождении и в динамике. Оценка состояния новорожденного ребенка в первую очередь отражает его жизнеспособность и возможность адаптации к внешней среде в течение 70 первых 7 дней жизни. Она зависит от степени его зрелости, неврологического статуса, характера и выраженности патологического процесса. К основным критериям, по которым проводят оценку состояния новорожденного, относят необходимость в проведении реанимационных мероприятий и интенсивной терапии в настоящий момент времени или ближайшие дни. С использованием шкалы Апгар проводилась оценка тяжести состояния новорожденных при рождении. Оценка производилась на первой и пятой минуте после рождения путем суммирования баллов каждого признака. Основная задача оценки по шкале Апгар – определить наличие асфиксии у ребенка и степень ее тяжести. Оценка по Апгар через 1 минуту после рождения, равная 4-7 баллам, соответствует средней и умеренной асфиксии. Диагноз тяжелая асфиксия является правомочным в случае, если оценка по шкале Апгар равна 1-3 балла. Оценка по Апгар через 5 минут после рождения имеет не столько диагностическое, сколько прогностическое значение и отражает эффективность проводимых реанимационных мероприятий [40] Проведенное исследование показало, что в состоянии асфиксии родилось 83% (n=166) недоношенных новорожденных от женщин с преэклампсией (97,5% (n= 78) в 1 подгруппе и 73,3% (n= 88) во 2 подгруппе) и 57% (n=114) детей в группе сравнения (67,5% (n=54) – в 1 и 50% (n=60) во 2 подгруппе). Из них, 35% (n=28) новорожденных основной группы родилось в состоянии тяжелой асфиксии в 1 подгруппе, 11,7% (n=14) во 2 подгруппе, в группе сравнения таких детей было 15% (n=12) в 1 подгруппе. Согласно полученным данным, число новорожденных, со средней асфиксией при рождении было 62,5% (n=50) и 52,5% (n=74) в первых подгруппах основной группы и группы сравнения,61,6% (n=42) и 50% (n=60) во вторых подгруппах соответственно. Без асфиксии, т.е. с оценкой по Апгар 8б родились только 2,5% (n=2) детей в 1 подгруппе основной группы, 26,7% (n=32) - во 2 подгруппе, 32,5% (n=26) и 71 50% (n=60) новорожденных в подгруппах группы сравнения соответственно (рис. 4). Рисунок 4. Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на первой минуте жизни (в процентах). Таким образом, в состоянии асфиксии родилось достоверно больше недоношенных детей от женщин с преэклампсией (р<0,001), тяжелая асфиксия при рождении наблюдалась существенно чаще у детей в основной группе (р<0,01) что согласуется с результатами Шалиной Р.И., [62]. Средняя степень достоверно не различалась, тогда как новорожденных без асфиксии, т.е. с оценкой по шкале Апгар 8б, существенно больше родилось в группе сравнения. Таким образом, полученные результаты указывают на прямую зависимость функционального состояния недоношенных новорожденных на первой минуте жизни не только от морфо-функциональной незрелости, но и от наличия преэклампсии у матери. Анализируя состояние тяжести недоношенных новорожденных основной группы, было отмечено, что при выявлении критической 3 степени нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» все дети (25%) рождены в 72 тяжелом состоянии, из них тяжелая асфиксия диагносцирована у 22 (11%). Однако, при отсутствии нарушения кровотока по данным допплерометриии, 12 (6%) детей рождены в тяжелом состоянии, из них в тяжелой асфиксии - 6 (3%), при обнаружении 1а степени нарушения гемодинамики из 74 у 38 новорожденных (19%) было тяжелое состояние, из них 8 (4%) рождены в тяжелой асфиксии. При выявлении 1б степени нарушения кровотока при допплерометрии 2 (1%) детей родились в тяжелом состоянии, тяжелой асфиксии не было диагносцировано. При 2 степени нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» в тяжелом состоянии родились 14 (7%) недоношенных детей, из них 6 (3%) в состоянии тяжелой асфиксии (табл.10). Таблица 10. Данные доплерометрического исследования гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» у женщин с преэклампсией в случае рождения новорожденных в тяжелом состоянии (n=200) Показатель Всего пациентов Степень нарушения гемодинамики 0 1а 1б 2 3 36 (18%) 74 (37%) 6 (3%) 34 (17%) 50 (25%) 38 (19%) 2 (1%) 14 (7%) 50 (25%) 8 (4%) 0 6 (3%) 22 (11%) Необходимость в 12 (6%) проведении интенсивной терапии Тяжелая 6 (3%) асфиксия при рождении Таким образом, на тяжесть состояния недоношенных влияет наличие преэклампсии у матери, т.к. даже при отсутствии нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» 6% детей родилось в тяжелом состоянии 73 В группе сравнения 76 (38%) детей из 200 родились в тяжелом состоянии, из них в тяжелой асфиксии были 12 (6%). 3.3 Особенности интенсивной терапии у недоношенных новорожденных. Основные медицинские мероприятия, направленные на стабилизацию и улучшение состояния недоношенных детей в раннем неонатальном периоде, согласно направленности их действия, можно разделить на две наиболее значимые для жизни группы: обеспечивающие респираторную и гемодинамическую поддержку. Согласно полученным данным, у недоношенных новорожденных обеих групп преобладали патология респираторной и центральной нервной системы (ЦНС), что согласуется с исследованиями других авторов [20,79]. Частота развития респираторного дистресс-синдрома (РДС) снижалась при увеличении срока гестации [11,24]. Степень недостаточности) дыхательных оценивалась нарушений по шкале (тяжесть Сильвермана. дыхательной Дыхательная недостаточность (ДН) 1 степени была выявлена у 34 (42,5%) новорожденных основной группы в 1 подгруппе и 50 (41,7%) - во 2 подгруппе, 24 (30%) и 30 (25%) детей в подгруппах группы сравнения соответственно. Вторая степень дыхательной недостаточности отмечена в основной группе у 30 (37,5%) новорожденных 1 подгруппы, во 2 подгруппе - только у 6 (5%), в группе сравнения ДН2 была выявлена у 26 (32,5%) в 1 подгруппе и у 6 (5%) во 2 подгруппе соответственно. Третья степень дыхательной недостаточности была определена у 14 (17,5%) недоношенных детей в 1 подгруппе основной группы и у 8 (6,6%) - во второй подгруппе. В группе сравнения в 1 подгруппе ДН3 была выявлена у 10 (12,5%) детей (табл. 11) 74 Таблица 11. Оценка степени дыхательных нарушений у недоношенных детей по шкале Сильвермана. Степень Основная Группа ДН группа, (в баллах) p Основная Группа сравнения, группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ (чел) (чел) (чел) (чел) абс % абс % абс % абс % 80 100 80 100 120 100 120 100 1-3 34 42,5 24 30 4-5 30 37,5 26 >6 14 17,5 10 Всего p пациентов >0,05 50 41,7 30 25 <0,05 32,5 >0,05 6 5 6 5 >0,05 12,5 >0,05 8 6,6 0 0 <0,01 p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. Таким образом, дыхательные нарушения были чаще отмечены у недоношенных детей от женщин с преэклампсией, достоверные различия выявлены во 2 подгруппе (р<0,01). Респираторный дистресс синдром (РДС) был отмечен у новорожденных основной группы в 1 подгруппе у 78 (97,5%) детей и во 2 подгруппе - у 62 (51,7%), в группе сравнения у 60 (75%) - в 1 подгруппе и 36 (30%) - во 2 подгруппе соответственно (рис. 5). 75 Рисунок 5. Наличие респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей основной группы и группы сравнения. Респираторный дистресс синдром (РДС) был достоверно чаще отмечен у новорожденных в основной группе (р<0,01). Вследствие морфо-функциональной незрелости легких и снижения компенсаторных возможностей при реализации респираторного дистресс синдрома недоношенные новорожденные нуждаются в пролонгированной респираторной поддержке, которая играет ведущее значение в комплексном лечении [18,24]. При этом, выбор стартового метода во многом зависит от кардиореспираторного статуса новорожденного и срока гестации. Основная цель респираторной терапии – достижение и поддержание у новорожденного нормального газообмена, адекватных показателей газов крови с минимальным повреждающим действием на легкие или гемодинамику. Лечение респираторного использование дополнительного дистресс-синдрома кислорода, предусматривает поддержание постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continius Positive Airway Pressure – CPAP) и искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), которая также имеет несколько режимов: вспомогательной и принудительной вентиляции. 76 В процессе проведенных исследований, выявлено, что, в респираторной поддержке нуждались 74 (92,5%) новорожденных в 1 подгруппе основной группы и 34 (28,3%) - во второй, в группе сравнения 44 (55%) детей – в первой подгруппе и 26 (21,7%) - во второй. Установлено, что необходимость в респираторной поддержке зависела не только от срока гестации, но и от наличия преэклампсии у матери (рис. 6). Рисунок 6. Потребность в респираторной поддержке у недоношенных детей основной группы и группы сравнения. Таким образом, потребность в респираторной поддержке достоверно чаще отмечалась у детей с очень низкой массой тела в основной группе (92,5%) (р<0,01). Как показали результаты исследований, длительность применения респираторной поддержки была различной, она колебалась от 1 до 7 суток и более. Так, до 3-х суток, данный вид поддержки применялся у 14 (17,5%) новорожденных в 1 подгруппе и 18 (15%) - во второй, в группе сравнения у 8 (10%) и 14 (11,7%) по подгруппам соответственно. Пролонгированная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) от 4 до 7 суток использовалась у 24 (30%) детей в 1 подгруппе и у 10 (8,3%) во 2-й подгруппе, в группе сравнения у 77 18 (22,5%) и 4 (3,3%) новорожденных. ИВЛ длительностью более 7 суток применялась у 36 (45%) детей в 1 подгруппе основной группы и у 18 (22,5%) в 1 подгруппе группы сравнения, у 6 (5%) и 8 (6,7%) во 2-х подгруппах сравниваемых групп (Рис. 7). Рисунок 7. Длительность респираторной поддержки у новорожденных детей основной группы и группы сравнения (в процентах). Следовательно, потребность в респираторной поддержке и длительность ее применения достоверно выше в группе недоношенных детей с весом от 1,0 до 1,5 кг, рожденных женщинами с преэклампсией (р<0,05). Результаты исследования показали, что с уменьшением срока гестации увеличивается необходимость в респираторной поддержке. Известно, что заместительная сурфактантная терапия в родильном зале показана новорожденным менее 27 недель гестации с профилактической целью, детям со сроком гестации 27-29 недель, матерям которых не проводился курс антенатальной стероидной профилактики респираторного дистресс-синдрома, а так же всем новорожденным менее 32 недель гестации, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале с ранней терапевтической целью в связи с развитием дыхательных нарушений [21]. 78 Результаты исследования показали, сурфактанта имела прямую зависимость что потребность в введении не только от срока гестации при рождении, но и от наличия осложнения беременности у матери. Сурфактантная терапия применялась в 1 подгруппе основной группы у 50 (62,5%) детей, во 2 подгруппе основной группы – 18 (22,5%), что было связано с тяжестью дыхательных нарушений, 12 (10%) - в 1 подгруппе и 8 (6,7%) во 2 подгруппе группы сравнения соответственно (Рис. 8). Рисунок 8. Заместительная сурфактантная терапия у недоношенных новорожденных основной группы и группы сравнения. Сурфактантная терапия достоверно чаще применялась в 1 подгруппе основной группы (р<0,01). Недоношенным новорожденным от матерей с преэклампсией потребовалось введение сурфактанта чаще, чем в группе сравнения, что связано не только со степенью морфо-функциональной зрелости легочной ткани у недоношенного ребенка, но и от наличия преэклампсии у матери. Ранний постнатальный период у недоношенных детей характеризуется выраженной морфологической и функциональной незрелостью центральной нервной системы (ЦНС) [1,25,68,75,91,100], вследствие чего недоношенные 79 новорожденные имеют геморрагические и гипоксические повреждения головного мозга, что является наиболее частой причиной неврологических отклонений в периоде новорожденности и существенно влияет на дальнейшее развитие ребенка [105,110,120,122,134,136]. Проведенное исследование показало высокую частоту перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС) у недоношенных новорожденных как в основной, так и в группе сравнения. Так, диагноз церебральная ишемия при рождении имели 80 (100%) детей в первой подгруппе основной группы и 74 (92,5%) - в 1подгруппе группы сравнения, 110 (91,7%) во второй подгруппе основной группы и 90 (75%) - во 2-й подгруппе группы сравнения (рис. 9). Рисунок 9. Наличие церебральной ишемии при рождении у недоношенных детей в основной группе и в группе сравнения. Следовательно, в группе новорожденных от матерей с преэклампсией достоверно чаще церебральная ишемия была выявлена во второй подгруппе (р<0,05). 100 % недоношенных новорожденных имели церебральную ишемию в 1 подгруппе основной группы. 80 На 7-е сутки жизни 100% детей имели церебральную ишемию в первых подгруппах основной группы и группы сравнения, 120 (100%) новорожденных во 2-й подгруппе основной группы и 106 (88,3%) из 120 – во 2 подгруппе группы сравнения. Всем новорожденным проводилось ультразвуковое исследование головного мозга - нейросонография (НСГ). Так, у 56 (28%) детей в основной группе выявлено органическое поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза в виде внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) различной степени тяжести, в группе сравнения их определено 18 (9%). У 14 (7%) недоношенных новорожденных основной перивентрикулярная группы лейкомаляция, к 7-м суткам полученные жизни данные обнаружена согласуются с результатами других исследователей [37,134]. Частота и тяжесть ВЖК обратно пропорциональны гестационному возрасту [62,66,77,122]. Кисты различной локализации обнаружены в основной группе у 16 (20%) в 1-й и у 20 (16,7%) - во 2-й подгруппе, в группе сравнения – 20 (25%) и 16 (13,3%) по подгруппам соответственно. Дилатация ликворной системы была диагносцирована у 8 (10%) детей в 1-й подгруппе основной группы и 12 (15%) в 1-й подгруппе группы сравнения, во вторых подгруппах - у 10 (8,3%) новорожденных. Отек головного мозга выявлен у 60 (75%) детей в первых подгруппах основной группы и группы сравнения, во вторых подгруппах – у 76 (63,3%) и 64 (53,3%) соответственно. Внутрисосудистые кровоизлияния (ВСК) обнаружены у 4 (5%) детей в 1 подгруппе и у 6 (5%) – во 2-й подгруппе основной группы, и у 2 (2,5%) и у 4 (3,3%) по подгруппам в группе сравнения (табл.12). 81 Таблица 12. Структурные изменения головного мозга у недоношенных детей основной группы и группы сравнения по данным нейросонографии. Признак Основная Группа группа, p Основная Группа сравнения, группа, сравнения, ОНМТ ОНМТ НМТ НМТ n=80 n=80 n=120 n=120 Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % ВЖК 40 50 18 22,5 <0,01 16 13,3 0 0 <0,01 Кисты 16 20 20 25 >0,05 20 16,7 16 13,3 >0,05 Дилатация 8 10 12 15 >0,05 10 8,3 8,3 >0,05 60 75 60 75 >0,05 76 63,3 64 53,3 >0,05 ВСК 4 5 2 2,5 >0,05 6 5 4 3,3 >0,05 ПВЛ 10 12,5 0 0 <0,001 4 3,3 0 0 <0,05 10 p ликвор. системы Отек головного мозга p - степень достоверности различий между показателями сравниваемых групп. У большинства обследованных детей отмечены структурные изменения головного мозга по данным нейросонографии, достоверно больше было выявлено внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) в основной группе (р<0,01), а также перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) была отмечена на 7е сутки жизни только в группе новорожденных от женщин с преэклампсией (р<0,001). Проведенные исследования показали, что в раннем неонатальном периоде недоношенным детям требовалось назначение вазоактивных препаратов в комплексном лечении такого тяжелого патологического состояния, как гипоксический шок, возникающий при асфиксии тяжелой степени. В нашем 82 исследовании потребность в введении вазопрессоров имела прямую зависимость от срока гестации и наличия преэклампсии у матери. Так, в основной группе в назначении инотропной поддержки нуждались 62 (77,5%) в первой подгруппе и 34 (28,3%) - во второй, в группе сравнения – у 48 (60%) в 1 подгруппе и 20 (16,7%) - во 2-й. Следует отметить то, что 24 (30%) недоношенных детей в 1 подгруппе основной группы потребовали назначения комбинированной инотропной поддержки, а в 1-й подгруппе группы сравнения только 4 (5%). Во второй подгруппе основной группы в комбинации препаратов нуждались 10 (8,3%) детей, во – 2-й подгруппе группы сравнения лишь 4 (3,3%) (рис. 10). Рисунок 10. Потребность в назначении инотропных препаратов у недоношенных новорожденных основной группы и группы сравнения (в процентах). Таким образом, наибольшую потребность в назначении инотропных препаратов испытывали новорожденные в основной группе. Применение добутамина в комбинированной терапии было достоверно выше в первой подгруппе основной группы (р<0,01), что было связано с тяжелым состоянием новорожденных, а также преэклампсией у матери. 83 3.4. Применение парентерального питания Эффективность выхаживания недоношенных детей во многом зависит от адекватности программы энтерального и парентерального питания [39]. В нашем исследовании парентеральное питание применялось в 1 подгруппе основной группы у 80 (100%) новорожденных, по сравнению с 1 подгруппой группы сравнения – у 54(67,5%), во вторых подгруппах оно применялось реже, у 65 (54,2%) и у 28 (23,3%) соответственно (Рис. 11). 200 180 160 65 140 28 120 80 54 100 80 60 40 80 80 1 п/гр. основной группы 1 п/гр. группы сравнения 120 120 2 п/гр. основной группы 2 п/гр. группы сравнения 20 0 Количество детей Парентеральное питание Рисунок 11. Применение парентерального питания в основной группе и в группе сравнения. Таким образом, парентеральное питание применялось достоверно чаще в комплексном лечении детей основной группы (р<0,001). Однако, как показали результаты исследования, на 7-е сутки жизни, несмотря на назначение парентерального питания, дефицит массы тела имели 60 (75%) детей в 1 подгруппе и 90 (75%) – во 2-й подгруппе основной группы, восстановление первоначальной массы тела было чаще отмечено в группе сравнения – у 32 (40%) и 50 (41,7%) по подгруппам (рис. 12). 84 Рисунок 12. Наличие дефицита веса у недоношенных новорожденных в основной группе и в группе сравнения. Таким образом, достоверно больше детей в группе сравнения во второй подгруппе восстановили свою первоначальную массу (р<0,05). К концу раннего неонатального периода, состояние недоношенных новорожденных было следующим: в тяжелом состоянии оставалось 60 (75%) детей в 1 подгруппе основной группы, по сравнению с 1 подгруппой группы сравнения 32 (40%), во второй подгруппе тяжелое состояние было у 24 (20%) детей в основной группе и 14 (11,7%) - во 2-й подгруппе группы сравнения. Среднетяжелым стало состояние у 20 (25%) - в 1 подгруппе основной группы, у 48 (60%) - в 1 подгруппе группы сравнения. Положительная динамика в состоянии до относительно удовлетворительного была у 22 (18,3%) во 2-й подгруппе основной группы и у 40 (33,3%) новорожденных во 2 подгруппе группы сравнения (рис. 13). 85 80 70 60 50 40 Тяжелое 30 Средней тяжести Отн. удовлетворительное 20 10 0 1 п/группа основной группы 1 п/группа группы сравнения 2 п/группа основной группы 2 п/группа группы сравнения Рисунок 13. Состояние тяжести новорожденных в конце раннего неонатального периода (в процентах). Следовательно, к концу раннего неонатального периода в тяжелом состоянии оставалось достоверно больше детей в 1 подгруппе основной группы (р<0,001). В первой подгруппе основной группы не было детей в относительно удовлетворительном состоянии на 7-е сутки жизни. 86 3.5 Алгоритм ведения недоношенных детей Алгоритм предназначен для ведения недоношенных новорожденных. Основные медицинские мероприятия, объем и интенсивность терапевтического воздействия, направленные на стабилизацию и оптимизацию функционального состояния недоношенного ребенка в раннем неонатальном периоде, определяется гестационным возрастом при рождении, а также зависит от наличия преэклампсии у матери. Выбор адекватной тактики лечения требует соответствующей корректировки с использованием индивидуального подхода. Алгоритм ведения предусматривает обеспечение респираторной и гемодинамической поддержки, адекватного вскармливания. Наиболее частыми взаимодополняющими терапевтическими воздействиями являются: введение сурфактанта, проведение искусственной вентиляции легких, использование инотропных препаратов, парентерального питания. 87 Алгоритм оптимизации ведения недоношенных детей Преэклампсия есть Реанимационные мероприятия нет Срок гестации 28-32 нед, вес 1000-1500г Срок гестации 33-36 нед, вес 1500-2500г Срок гестации 28-32 нед, вес 1000-1500г Срок гестации 33-36 нед, вес 1500-2500г Сурфактант Сурфактант по показаниям Сурфактант при наличии РДС NCPAP по показаниям ИВЛ (SIMV) с рождения Полное парентеральное питание Комбинированн ая инотропная поддержка ИВЛ (SIMV, NCPAP) по показаниям Частичное парентеральное питание по показаниям Инотропная поддержка ИВЛ (SIMV, NCPAP) с рождения Полное парентеральное питание Инотропная поддержка по показаниям Частичное парентеральное питание по показаниям 88 Согласно разработанному алгоритму, в случае рождения недоношенного ребенка с гестационным возрастом 28-32 нед. весом до 1500г от матери с преэклампсией показано эндотрахеальное введение сурфактанта, с последующей респираторной поддержкой (ИВЛ) с рождения. Выбор стартового метода респираторной поддержки зависит от первичного кардио- респираторного статуса недоношенного. В течение первых 2-х часов жизни следует обеспечить парентеральное питание в дозировках с учетом суточной потребности в основных ингредиентах. Стартовая доза аминокислот 2,0-3,0 г/кг/сут., с последующим увеличением на 0,5 г/кг/сут., дотация жиров в дозе 1,0-1,5г/кг/сут. в первые сутки, далее увеличивая по 0,5 г/кг/сут., доза углеводов - 4,0-7,0 мг/кг/мин., с увеличением на 1 мг/кг/мин ежедневно [39]. Новорожденным этой группы необходимо назначение комбинированной инотропной поддержки (дофамин + добутамин в суммарной дозировке не более 25 мкг/кг/мин). Одновременно проводится антибактериальная, инфузионная и симптоматическая терапия. Недоношенному ребенку со сроком гестации 33-36 нед. весом от 1500г до 2500г, рожденному от женщины с преэклампсией, необходимо назначение парентерального питания с 12 часов жизни в соответствующих дозировках. Стартовая доза аминокислот 2,0-3,0 г/кг/сут., с последующим увеличением на 0,5 г/кг/сут, дотация жиров в дозе 1,5 г/кг/сут. в первые сутки, далее увеличивая по 0,5 г/кг/сут., углеводов - 6,0-7,0 мг/кг/мин., с увеличением на 1 мг/кг/мин. ежедневно[39]. В случае развития дыхательной недостаточности применяются методы респираторной стабилизации, введение сурфактанта при наличии показаний. Также назначается инотропная поддержка (дофамин). Одновременно проводится эмпирическая антибактериальная, инфузионная и симптоматическая терапия. Согласно алгоритму, в случае рождения недоношенного ребенка со сроком гестации 28-32 нед. весом до 1500г от матери с относительно благоприятным течением беременности необходима респираторная поддержка 89 с рождения, эндотрахеальное введение сурфактанта показано с ранней терапевтической целью детям, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале в связи с развитием дыхательных нарушений. В течение первых 2-х часов жизни следует обеспечить парентеральное питание в дозировках с учетом суточной потребности в основных ингредиентах. Стартовая доза аминокислот 2,0-3,0 г/кг/сут., с последующим увеличением на 0,5 г/кг/сут, дотация жиров в дозе 1,0-1,5 г/кг/сут. в первые сутки, далее увеличивая по 0,5 г/кг/сут., дозировка углеводов - 4,0-7,0 мг/кг/мин., с увеличением на 1 мг/кг/мин. ежедневно [39]. Также необходимо использование инотропной поддержки при нестабильной гемодинамике. Одновременно проводится антибактериальная, инфузионная и симптоматическая терапия. При рождении недоношенного ребенка при гестационном возрасте 33-36 нед. весом от 1500г до 2500г от женщины с неосложненной беременностью, назначение парентерального питания необходимо по показаниям в соответствующих дозировках. В случае развития дыхательной недостаточности применяется респираторная поддержка. Одновременно антибактериальная, инфузионная и симптоматическая терапия. проводится 90 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Как показали результаты исследования, среди матерей, родивших недоношенных детей, выявлена тенденция к увеличению возраста женщин, течение беременностей которых была осложнена развитием преэклампсии. Средний возраст составил 30,05±6,5 лет, хотя, согласно данным литературы (Радзинский В.Е., 2011) [44], преэклампсия возникает чаще у женщин старше 40 лет и в подростковом возрасте. Изучая акушерско-гинекологический анамнез, выявлено, что только у женщин с преэклампсией была отмечена антенатальная гибель плода при предыдущей беременности (по неуточненным причинам) в 5% случаях, также выявлена тенденция к увеличению числа выкидышей и замерших матерей, родивших беременностей у данной группы женщин. Вместе с тем, анализ состояния здоровья недоношенных детей, указал на то, что более половины из них, а именно 57%, имели экстрагенитальную патологию, наличие которой неблагоприятно отражается на течении беременности и родов. В проведенном исследовании среди экстрагенитальной патологии у женщин превалировали вегето- сосудистая дистония (ВСД), пиелонефрит, гипертоническая болезнь (ГБ) и ожирение различной степени. Гипертоническую болезнь имели в анамнезе только женщины с преэклампсией в 10% случаях. Вегето-сосудистая дистония доминировала в группе матерей с преэклампсией и обнаружена у 34% женщин, пиелонефрит – у 17% и ожирение – у 11% матерей, что также было выше, чем в сравниваемой группе. Согласно литературным данным [44], ВСД, ГБ и ожирение входят в группу риска развития преэклампсии. В процессе исследования, особое внимание обратил на себя факт высокой частоты осложнений течения беременности у женщин, родивших преждевременно. Наиболее частым осложнением течения беременности оказалась фетоплацентарная недостаточность, угроза прерывания на различных сроках (50% у женщин с преэклампсией и 55%в группе сравнения), анемия 91 (29% в основной и 41% в группе сравнения). Отмечено, что фетоплацентарная недостаточность достигала максимальных значений в группе женщин с преэклампсией и явилась осложнением течения беременности в 100% случаев в 1 подгруппе и 70% - во 2 подгруппе, что гораздо выше, чем отмечено в исследованиях Аржановой О.Н. [6].; Афанасьевой Н.В. [7].; Игнатко И.В. [20]; Сидоровой И.С. [54]; Стрижакова А.Н. [59]; Weiler [135]. При изучении результатов допплерометрии, выявлено, что 3 (критическая) степень нарушения гемодинамики в системе «мать-плацентаплод» обнаружена только у плодов женщин с преэклампсией в 25% случаях, что явилось в последствии причиной тяжелых неврологических нарушений у недоношенных детей. Полученные данные согласуются с исследованиями Sanz Cortes [121]. При исследовании кардиотокограмм (КТГ) выявлено, что нормальный тип кривой достоверно чаще (в 94% случаях) отмечался в группе с удовлетворительным состоянием фето-плацентарной системы (в группе с преэклампсией – в 82% случаях), а децелерации – у плодов женщин с преэклампсией (у 9%), отмечена тенденция к увеличению числа зарегистрированных децелераций у плодов с очень низкой массой тела в группе с преэклампсией. Плацентарная недостаточность проявляется изменением частоты сердечных сокращений, регистрируемой на кардиотокограмме и степень ее тяжести отражается на неврологическом развитии новорожденных, что согласуется с данными Васильевой О.А. [10]; Beck S [77].; Baschat A.A. [76].; Turan [133].; van den Broek [134]. В ходе исследования был проведен анализ внутриутробного состояния плода на основании данных кардиотокографии в сочетании с допплерометрическим исследованием кровотока в системе «мать-плацентаплод». Было выявлено, что при выявлении 3 степени нарушения гемодинамики по данным допплерометрии и децелераций на кардиотокограмме, во всех случаях была диагносцирована тяжелая асфиксия при рождении, что 92 согласуется с данными исследований Kaukola T [111]. Не вызывает сомнения, что хроническая внутриутробная гипоксия плода, выявленная по данным кардиотокографии и при допплерометрии, приводит к тяжелым неврологическим расстройствам у детей, что совпадает с данными других исследователей (Шалина Р.И.) [62]. Однако, в группе сравнения 33% новорожденных были рождены в тяжелом состоянии нормальных показателях КТГ и при сочетании удовлетворительного состояния фетоплацентарной системы по данным допплерометрии, что было связано с асфиксией при рождении и морфо-функциональной незрелостью. В проведенном исследовании показано, что фетоплацентарная недостаточность, развившаяся при преэклампсии независимо от степени гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод» приводит к тяжелым неврологическим последствиям, хотя в исследованиях van den Broek [134]., Beck S [77], Baschat A.A. [75] показано, что только тяжелая плацентарная недостаточность влияет на неврологическое развитие детей. Также в исследовании показано, что на тяжесть состояния недоношенных влияет наличие преэклампсии у матери, т.к. даже при отсутствии нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» 6% детей родилось в тяжелом состоянии. Тяжелая асфиксия при рождении наблюдалась достоверно чаще у недоношенных детей от женщин с преэклампсией. Тяжелое состояние недоношенных новорожденных при рождении определялось тяжестью преэклампсии и гестационным возрастом, что согласуется с результатами Шалиной Р.И.[62]. Полученные данные указывают на прямую зависимость функционального состояния недоношенных новорожденных на первой минуте жизни не только от морфо-функциональной незрелости, но и от наличия преэклампсии у матери. Таким образом, факторами риска развития перинатальной патологии у недоношенных детей является наличие экстрагенитальной патологии и 93 отягощенный акушерский анамнез у женщин, а также преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, асфиксия при рождении. Оперативное родоразрешение матерей с преэклампсией проводилось достоверно чаще (в 63% случаях). Метод родоразрешения у всех женщин зависел от различных факторов и, в первую очередь, определялся сроком гестации, акушерской ситуацией, экстрагенитальной патологией, тяжестью преэклампсии и выраженностью внутриутробной гипоксии плода, что согласуется с данными Шалиной Р.И. [62]. Недоношенные дети, рожденные женщинами с преэклампсией имеют более низкое физическое развитие и составляют группу маловесных к сроку гестации (МКБ 10), 47% недоношенных детей имели весо-ростовые показатели ниже 10 перцентиля, что согласуется с данными других исследователей [78,116,139]. В ходе исследования выявлено, что у недоношенных новорожденных обеих групп преобладали патология и центральной нервной системы (ЦНС), респираторной системы, что согласуется с исследованиями авторов (Игнатко И.В. [20], Chiswick M. [79]). Проведенное исследование показало высокую частоту перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС) у недоношенных новорожденных. Так, диагноз церебральная ишемия при рождении имели 95% новорожденных в группе с преэклампсией и 82% - в группе сравнения. На 7-е сутки жизни 100% детей с очень низкой массой тела имели церебральную ишемию. Также отмечено, что у 100% новорожденных от матерей с преэклампсией диагносцирована церебральная ишемия. При изучении структурных изменений головного мозга, по данным нейросонографии, у недоношенных детей отмечено, что достоверно больше было выявлено внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у 28% детей от матерей с преэклампсией, а также перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) была отмечена на 7-е сутки жизни только в группе новорожденных от женщин 94 с преэклампсией в 7% случаях. Полученные данные согласуются с результатами Осадшей В.Н. [37]; van den Broek AJ [134], однако, авторами не было показано, что частота ВЖК и ПВЛ выше у детей с преэклампсией. Респираторный дистресс синдром (РДС) достоверно чаще отмечался у недоношенных новорожденных от женщин с преэклампсией, что требовало респираторной поддержки. Респираторный дистресс синдром (РДС) был отмечен у 70% новорожденных от женщин с преэклампсией (что чаще, чем в исследованиях, проведенных Радзинским В.Е. [44]) и у 48% в группе сравнения. Частота развития респираторного дистресс-синдрома, по данным Киртбая А.Р. [24] снижается, при увеличении срока гестации. Вследствие морфо-функциональной незрелости легких и снижения компенсаторных возможностей при реализации респираторного дистресс синдрома недоношенные новорожденные нуждаются в пролонгированной респираторной поддержке, которая играет ведущее значение в комплексном лечении [18,24]. При этом, выбор стартового метода зависел от кардиореспираторного статуса новорожденного и срока гестации. Лечение респираторного использование дополнительного дистресс-синдрома кислорода, предусматривало поддержание постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continius Positive Airway Pressure – CPAP) и искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), которая также имеет несколько режимов: вспомогательной и принудительной вентиляции. Результаты исследования показали, что с уменьшением срока гестации увеличивается необходимость в респираторной поддержке. Потребность в респираторной поддержке и длительность ее применения достоверно выше в группе недоношенных детей с очень низкой массой тела, рожденных женщинами с преэклампсией. По данным исследования очевидно, что потребность в введении сурфактанта имела прямую зависимость не только от степени морфо- функциональной зрелости легочной ткани у недоношенного ребенка, но и от 95 наличия преэклампсии у матери. Сурфактантная терапия достоверно чаще применялась у новорожденных от женщин с преэклампсией в 34% случаях и у 10% детей группы сравнения. Проведенные нами исследования показали, что в раннем неонатальном периоде недоношенным детям требовалось назначение вазоактивных препаратов в комплексном лечении такого патологического состояния, как шок, терапия которого зависит от ведущего патогенетического звена. В нашем исследовании потребность во введении вазопрессоров имела зависимость от срока гестации и наличия преэклампсии у матери (в изученной литературе не встретились подобные данные) Так, в назначении вазоактивных препаратов нуждались 48% детей от женщин с преэклампсией и 34% - в группе сравнения. Следует отметить то, что 17% недоношенных детей основной группы потребовали назначения комбинированной инотропной поддержки, а в группе сравнения только 4% новорожденных. Таким образом, достоверно определено, что наибольшую потребность в назначении вазоактивных препаратов испытывали дети в основной группе, что было связано с наличием преэклампсии у матери и тяжелым состоянием новорожденных. В проведенном исследовании парентеральное питание применялось достоверно чаще в комплексном лечении детей, рожденных от женщин с преэклампсией. Однако, применение парентерального питания не оказывало влияния на увеличение массы тела, а лишь обеспечивало энергетический обмен, необходимый для нормальной жизнедеятельности организма. Как показали результаты исследования, при пролонгированной ИВЛ более 7-ми суток, несмотря на назначение парентерального питания, дефицит массы тела имели 75% детей от матерей с преэклампсией, а восстановление первоначальной массы тела было чаще отмечено в группе сравнения у 41% новорожденных. Без применения ИВЛ, восстановление массы тела к концу раннего неонатального периода было в 2 раза чаще в группе сравнения. 96 В проведенном исследовании было показано, что к концу раннего неонатального периода в тяжелом состоянии оставалось 75% недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении, рожденных женщинами с преэклампсией. 97 ВЫВОДЫ 1. Факторами высокого риска развития перинатальной патологии и дезадаптационного синдрома у недоношенных детей является наличие экстрагенитальной патологии и отягощенный акушерский анамнез у женщин, а также преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, асфиксия при рождении. Среди экстрагенитальных заболеваний у беременных женщин с преэклампсией преобладала вегето-сосудистая дистония - 34%, против 18% в группе сравнения. Гипертоническая болезнь была выявлена только у женщин с преэклампсией в 10% случаях. 2. Наиболее частым осложнением течения беременности была фетоплацентарная недостаточность. В группе женщин с преэклампсией, родивших детей с ОНМТ она наблюдалась в 100% случаев, а у родивших детей с НМТ была значительно ниже, достигая 70%. Третья степень нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» обнаружена только у плодов женщин с преэклампсией в 25% случаях. 3. не только Функциональное состояние недоношенных новорожденных зависит от морфо-функциональной незрелости, но и от наличия преэклампсии у матери. 4. Тяжелая асфиксия при рождении наблюдалась в 3,5 раза достоверно чаще у недоношенных детей от женщин с преэклампсией, чем в группе сравнения: 21% и 6%. 5. Респираторный дистресс - синдром достоверно чаще отмечался у недоношенных новорожденных рожденных женщинами с преэклампсией – в 70%, против 48% в группе сравнения, что требовало более длительной респираторной поддержки с введением сурфактанта. 6. Внутрижелудочковые кровоизлияния в 3,5 раза достоверно чаще отмечаются у новорожденных от матерей с преэклампсией (28% против 8%), а перивентрикулярная лейкомаляция выявлена только в группе новорожденных, рожденных женщинами с преэклампсией, в 7% случаях. 98 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Недоношенным детям от женщин с преэклампсией тщательное клинико-лабораторное обследование необходимо для выявления у них соматической патологии. Для повышения эффективности лечебных мероприятий рекомендуется использовать разработанный алгоритм ведения недоношенных детей в раннем неонатальном периоде. Учитывая, что респираторный дистресс - синдром достоверно чаще отмечался у недоношенных новорожденных от женщин с преэклампсией, требуя более длительной респираторной поддержки, данной группе детей необходимо введение сурфактанта. Рекомендовать применения комбинированной терапии для лечения полиорганных нарушений с использованием парентерального питания. 99 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян Э.К. Дискуссионные проблемы преждевременных родов и выхаживания детей с экстремально низкой массой тела/Э.К. Айламазян, И.И Евсюкова // «Журнал акушерства и женских болезней» - 2011.- том LX выпуск 3 - С. 183-189. 2. Акушерство: национальное руководство/ под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой – М.: ГЭОТАР – Медиа.2013.- 1200 с. 3. Александрович Ю.С. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний/ Ю.С. Александрович, В.И. Гордеев. - СанктПетербург: СОТИС. - 2007. - 140 с. 4. Александрович Ю.С. Особенности течения синдрома полиорганной недостаточности у доношенных и недоношенных новорожденных/ Ю.С. Александрович, Б.К. Нурмагамбетова, К.В. Пшениснов, Е.В. Паршин// «Вопросы практической педиатрии» 2009.- т. 4, №1.- С.14-16. 5. Александрович Ю.С. «Интенсивная терапия новорожденных»/ Ю.С. Александрович, К.В. Пшениснов. Руководство для врачей – СПб.: Издательство Н-Л. – 2013. – 672 с. 6. Аржанова О.Н. Роль артериальной гипертензии в патогенезе гестоза и плацентарной недостаточности/ О.Н. Аржанова// «Журнал акушерства и женскихъ болезней». – 2010.- том LIX выпуск 1.- С.31-35. 7. Афанасьева Н.В. Акушерская тактика при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести: Автореф. дисс….канд. мед. наук/ Н.В. Афанасьева М.- 2004.- 24 с. 8. Боярский А.Я. Общая теория статистики/ А.Я. Боярский, Г.Л. Громыко. – М.: Московский университет.- 1985. – 376 с. 9. Вайнштейн глубоконедоношенных Н.П. «Нутритивные новорожденных детей»/ аспекты Н.П. выхаживания Вайнштейн, Шумилов// Вопросы практической педиатрии.- 2012. т.7. №2. С. 52-571. П.В. 100 10. Васильева О.А. Фармаколазерная профилактика перинатальных осложнений фетоплацентарной недостаточности/ О.А. Васильева, А.В. Картелишев, В.Ф. Коколина, А.Г. Румянцев, Н.Т. Месхи// «Педиатрия» - 2007. -№1 С. 119-126. 11. Ведение новорожденных с респираторным дистресс синдромом: методические рекомендации под редакцией академика РАН Н.Н. Володина/ сост.: А.П. Аверин, А.Г. Антонов, Е.Н. Байбарина, В.А. Гребенников, М.В. Дегтярев, Д.О. Иванов, О.В. Ионов, А.Р. Киртбая, А.А. Ленюшкина, А.В.Мостовой, Ф.Г. Мухаметшин, Л.Г. Панкратов, Ю.В. Петренко, М.Е. Пруткин, К.В. Романенко, А.Ю. Рындин, И.Г. Солдатова - Москва, 2014.- 70 с. 12. Володин Н.Н. Детские болезни/ Н.Н. Володин, Ю.Г. Мухина, А.И. Чубарова. Том 1. Неонатология. Учебник – М.: Издательство «Династия». – 2011. - 512с. 13. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов Statistica и Excel/ Э.А. Вуколов. – М.: Изд-во Форум. -2010. – 464 с. 14. Выговская неблагоприятных Л.Е. факторов Медико-статистический перинатального периода анализ на влияния рождение недоношенных детей/ Л.Е. Выговская, А.В. Шулаев, И.К. Закиров // Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С. 223-227. 15. Дашичев В.В. Особенности развития пищеварительной системы и усвоения липидов у недоношенных детей/ В.В. Дашичев, А.А. Андреев, Н.В. Олендарь// Вопросы современной педиатрии.- 2006. – т.5. - №5. – С. 51-56. 16. Дезадаптационный синдром у детей раннего возраста: учебно- методическое пособие/ Л.Е. Гавриков, О.С. Глазачев. – ВолгГМУ – Волгоград.2009.- 124 с. 17. и Дементьева Г.М. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода новорожденного / Приложение к журналу перинатологии и педиатрии».- М. – 2003. -89 с. «Российский вестник 101 18. Диагностика и лечение респираторного дистресс-синдрома недоношенных: Проект методических рекомендаций Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ)/ сост.: Е.Н Байбарина, А.М. Верещинский, К.Д. Горелик, В.А. Гребенников, Д.Н. Дегтярев, С.Л. Иванов, О.В. Ионов, В.А. Любименко, А.В. Мостовой, Ф.Г. Мухаметшин, Л.Г. Панкратов, М.Е. Пруткин, К.В. Романенко, М.В. Фомичев, К.С. Шведов, Е.Н. Байбарина, А.М. Верещинский, К.Д. Горелик/ Ж. Интенсивная терапия - №2 – 2007. http://www.icj.ru/2007-02n-01.html 19. Игнатко И.В. Патогенез перинатальных нарушений при беременности высокого риска/ И.В. Игнатко, М.В. Рыбин, Е.М. Калинина// Вопросы практической педиатрии. -2006.- Т.1. - №4- С.27. 20. Игнатко И.В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода/ И.В. Игнатко, А.И. Давыдов, М.В. Рыбин// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2006.- т.5. №6 С.68-74. 21. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении/ Методическое письмо /под ред. проф. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева, А.И. Широковой/ сост.: А.Г. Антонов, О.А. Борисевич, А.С. Буркова, О.В. Ионов, Д.С. Крючко, А.А. Ленюшкина, А.Ю. Рындин, О.С. Филиппов, О.В. Чумакова, Ю.Е. Терехова. - М.: МЗиСР ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова».- 2011- 70с. 22. Исеналиева психического З.Г. здоровья Особенности детей, соматического перенесших и перинатальные нервнопоражения центральной нервной системы с синдромом полиорганной недостаточности: автореф. дис. …канд. мед. наук/ З.Г. Исеналиева: Астраханская гос. мед. Акад. – Астрахань. - 2011. – 23с. 23. Качалина Т.С. Антиоксидантная терапия плацентарной недостаточности при гестозе/ Т.С. Качалина, Н.В. Лебедева, Л.Н.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. - т. 6. - №1. С. 30-32. 102 24. Киртбая респираторной А.Р. терапии Сопоставление синдрома эффективности дыхательных методов расстройств у глубоконедоношенных детей/ А.Р. Киртбая, Ю.Н. Воронцова, Е.М. Яковлева// Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2008. -т. 53. №4. С. 15-18. 25. Клименко Т.М. Перинатальное гипоксическое поражение центральной нервной системы: современный взгляд на проблему/ Т.М. Клименко, И.В. Тарасова, С.Н. Касян// Вопросы практической педиатрии.- 2013.- т.8,.№4. С.40-45. 26. Ковалев В.В. Патологические основы ультразвукового мониторинга состояния плода при синдроме задержки его развития/ В.В. Ковалев, П.Б. Цывьян// Акушерство и гинекология. - 2010. №1. С. 11-14. 27. Копцева А.В. Особенности перинатального поражения ЦНС и прогнозирование результатов лечения у недоношенных детей с ЗВУР/ А.В. Копцева, А.Ф. Виноградов, О.В. Иванова// Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2010. - №3. С.20-25. 28. Котий С. А. Нейротрофические факторы нервной системы как индикаторы адаптации и повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии у новорожденных [Электронный ресурс] : дис. ... канд. мед. наук / С.А. Котий.- 2009 - 167 с. – Режим доступа : локальная сеть СОУНБ им. Белинского, зал ЭИ. 29. Кулаков В. И. Проблемы и перспективы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела на современном этапе / В.И. Кулаков, А.Г. Антонов, Е.Н. Байбарина// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. № 4. С. 8-11. 30. Кулида Л.В. Клиническое значение плацентарных факторов в генезе перинатальной патологии при беременности, осложненной гестозом/Л.В. Кулида, И.А. Панова, Л.П. Перетятко// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. - т.7. №2. С.25-28. 103 31. Макаров О.В. Доплерометрия как основной метод в оценке системы мать-плацента-плод у беременных с гипертензивным синдромом/ О.В. Макаров, Е.В. Волкова, П.В. Козлов, М.А. Пониманская// Акушерство и гинекология. - 2009. - №4. С. 3-6. 32. Медведев М.В. Допплерография в акушерстве/ под ред М.В. Медведева, А. Курьяка, Е.В. Юдиной.- 1-е изд. – М.: РАВУЗДПГ. - 1999. – 157 с. 33. Медведев М.В. Клиническое значение допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологическом и осложненном течении беременности // Акушерство и гинекология – 1991. №10 - С. 3-6. 34. Медведь В.И. Основные вопросы экстрагенитальной патологии, часть 1. Определение, систематизация, клиническая значимость и проблемы, связанные с экстрагенитальной патологией// Медицинские аспекты здоровья женщины.-2011.- №6 (46). С. 5-11. 35. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Доплерометрия. Биофизический профиль: Учеб. пособие/ С.Л. Воскресенский. – Минск.: Книжный 36. дом. - 2004. - 304 с. Орлова В.С., Современный взгляд на проблему преждевременного излития вод при недоношенной беременности (факторы риска, диагностика, акушерская тактика)/ В.С. Орлова, И.В. Калашникова, Ю.И. Набережнев, Н.И. Лысый// Российский вестник акушера-гинеколога.- 2010.- №5. С.17-23. 37. Осадшая В.Н. Особенности течения раннего неонатального периода у недоношенных детей, рожденных в условиях экологического неблагополучия: автореф. дис. …канд. мед. наук: спец. 14.01.08 – педиатрия; Волгоградский гос. мед. университет. – Волгоград. - 2013. – 192 с. 38. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных/ А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М.:МЕДпрес-информ. – 2009.256 с. 104 39. Парентеральное питание новорожденных: Методические рекомендации под ред. академика РАН Н.Н. Володина/ сост.: М.Е. Пруткин, А.И. Чубарова, Д.С. Крючко, О.А. Бабак, Е.Н. Балашова, Е.В. Грошева, Ю.В. Жиркова, О.В. Ионов, А.А. Ленюшкина, А.Р. Киртбая, Ю.И. Кучеров, О.А. Монахова, М.В. Ремизов, И.И. Рюмина, О.Ю. Терлякова, М.К. Штатнов. – Москва.- 2014.- 48 с. 40. Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям/ Методическое письмо/ Под ред.: Н.Н. Володина, Е.Н. Байбариной, Г.Т. Сухих/ сост.: А.Г. Антонов, Д.Н Дегтярев, О.В. Ионов, Д.С. Крючко, А.А. Ленюшкина, А.В. Мостовой, М.Е. Пруткин, Ю.Е. Терехова, О.С. Филиппов, О.В. Чумакова.М.: Минздрав и соц. развития РФ, от 21 апреля 2010 г. N 15-4/10/2-3204 - 2010.27 с. 41. Перцева В.А. Оценка перинатальных факторов риска у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела/ В.А. Перцева, А.С. Петрова, Н.И. Захарова, Г.М. Тамазян, М.В. Нароган, О.Ф. Серова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2011.- т. 56. № 3. С. 20-24. 42. Полипенко Ю.Н. Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении: дисс. … канд. мед. наук – М.2009. – 119 с. 43. Попова И.Г. Клинико-лабораторная оценка функции эндотелия при развитии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных от матерей с гестозом/ И.Г. Попова, Т.В. Чама, Г.Н. Кузьменко, О.Г. Ситникова, С.Б. Назаров// Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2010. - т. 55. №., с. 18-21. 44. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия/ В.Е. Радзинский.– М.: издательство журнала Status Praesens. - 2011.- 688с. 105 45. Реанимация и интенсивная терапия: учебник/ Г.Г. Жданов, П.П. Зильбер.- М.: Академия. – 2007. - 394 с. 46. Ребров О.Ю. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA/ О.Ю. Ребров. – М.: Медиа Сорерс. – 2006. – 312 с. 47. Рец хронической Ю.В. Гормонально-гистиометрические плацентарной недостаточности// корреляции Ю.В. Рец// при Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008.- т. 7. №1. С.12-15. 48. РМОАГ. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов 2008:32 49. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных детей: учебно- методическое пособие/ Л.К. Гавриков, С.И. Ергиева. – Волгоград. – 2007.- 91с. 50. Руководство по статистике в медицине и биологии в 2-х томах// В.А. Медик, Б.Б. Фишман, М.С. Токмачев. Под ред. Ю.М. Комарова т.2. Прикладная статистика здоровья. – М.: Медицина.- 2001 – 352 с. 51. Савельева Г.М. Эклампсия в современном акушерстве/ Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, М.А. Курцер, А.М. Штабницкий, Н.В. Куртенок, О.В. Коновалова// Акушерство и гинекология. - 2010.- №6. С. 4-9. 52. Сидельникова В.М.// Материалы 8-го Российского форума «Мать и дитя» - М. – 2006. – С. 241. 53. Сидорова И.С. Роль фетоплацентарной недостаточности в развитии гестоза/ И.С. Сидорова, И.О. Макаров, Т.В. Шеманаева, С.Р. Гасанова// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2009. - т. 8. №4. С.45-49. 54. Сидорова И.С. Характер изменений маркеров ангиогенеза при гестозе/ И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.Н. Солоницын, Е.Н. Боровкова, О.С. Билявская// Акушерство и гинекология. – 2009. - №3. С.38-41. 55. Сидорова И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности/ И.С. Сидорова, И.О. Макаров . - М.:МИА. - 2005. -296 c. 106 56. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии/ Г.М. Савельева. – М. - 2006. – С. 159-161. 57. Стародубов В.И. Репродуктивные проблемы демографического развития России/ В.И. Стародубов, Л.П. Суханова. - М.: ИД «Менеджер здравоохранения». – 2012. – 320 с. 58. Стрижаков А.И. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение/ А.И. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - №2(2). С. 53-64. 59. Стрижаков А.Н. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности/ А.Н. Стрижаков, Н.Е. Кушлинский, Е.В. Тимохина, Т.В. Тарабрина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009. т.8. №4. С.5-11. 60. Стрижаков А.Н. Профилактика и терапия плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с гипертонической болезнью/ А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Н.Е. Кушлинский, А.Д. Макацария, М.В. Рыбин, С.П. Нанбандян// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008.т. 7. №5. С. 5-12. 61. Фаткуллин И.Ф. Кесарево беременности/ И.Ф. Фаткуллин, И.Р. сечение при недоношенной Галимова, С.В. Федотов, Ф.И. Фаткуллин, А.В. Гайнутдинова// Акушерство и гинекология. – 2009. - №3. С. 46-48. 62. Шалина Р.И. Тяжелый гестоз. Ближайшие результаты развития детей/ Р.И. Шалина, О.Ш. Шаряпова, Ю.В. Выхристюк, Е.Б. Херсонская, М.Х. Негматова// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. - т. 6. №4. С. 43-48. 63. Шалина Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса/ Р.И. Шалина// Акушерство и гинекология.- 2007.- №5. С. 27-33. 107 64. Шиган Е.Н. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях/ Е.Н. Шиган. - М. Медицина.- 1986 – 208 с. 65. Этюды критической медицины – Полиорганная Недостаточность (ПОД) и недостаточность (ПОН)/ А.П. Зильбер.- М.: «МЕДпрессинформ».2006. –С.371-403. 66. Якорнова Г.В. Клинико-иммунологические критерии адаптации доношенных новорожденных детей, родившихся от женщин с гестозом: дис.канд. мед. наук: спец. 14.00.09 – педиатрия/ Г.В. Якорнова. Уральский научно-исслед. Институт охраны материнства и младенчества. Екатеринбург.2006.- 143 с. 67. Яцык Г.В. Метаболическая адаптация плода и новорожденного к условиям внеутробной жизни/ Г.В. Яцык, Т.Э. Боровик, С.Г. Грибакин, В.А. Скворцова, О.Л. Лукоянова , А.В. Суржик// Российский педиатрический журнал. – 2009. - №4. С.39-42. 68. Aarnoudse-Moens CS Meta-Analysis of Neurobehavioral Outcomes in Very Preterm and/or Very Low Birth Weight Children / Aarnoudse-Moens CS, Weisglas-Kuperus N, van Goudoever JB, Oosterlaan J. // Pediatrics. – 2009. – Vol.124, N2. – P. 717-728. 69. ACOG Pratice Bulletin 125: Chronic hypertension in pregnancy. Americal College of Obstetricians and Gynecologists// Obstet Gynecol. 2012 Feb; 119 (2Pt 1) 396-407. doi: 10.1097/AOG. 0b013e318249ff06. 70. Amesz EM. Optimal growth and lower fat mass in preterm infants fed a proteinenriched postdischarge formula/ Amesz EM, Schaafsma A, Cranendonk A, Lafeber HN// J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50:200-7. 71. Andersgaard AB. Recurrence and longterm maternal health risks of hypertensive disorders of pregnancy: a population – based study/ Andersgaard AB, Acharya G, Mathiesen EB, Johnsen SH, Straume B, Øian P// Am J Obstet Gynecol. 2012 Feb;206(2):143.e1-8. doi: 10.1016/j.ajog.2011.09.032. Epub 2011 Oct 6. 108 72. Back S. Cerebral White Matter Injury; The Changing Spectrum is Survivors of Preterm Birth/ Back S., Miller S.// Neo-Reviews 2007; 8: 418-424. 73. Bai-Horng Su. Optimizing Nutrition in Preterm Infants/ Bai-Horng Su// Pediatrics and Neonatology (2013) 1-9. 74. Barton JR. Elective delivery at 340/7 to 366/7 week’s gestation and its impact on neonatal outcomes in women with stable mild gestational hypertension/ Barton JR, Barton LA, Istwan NB, Desch CN, Rhea DJ, Stanziano GJ, Sibai BM.// Am J Obstet Gynecol. 2011 Jan;204(1):44.e1-5. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.030. 75. Baschat A.A. Neurodevelopment following fetal growth restriction and its relationship with antepartum parameters of placental dysfunction/ Baschat A.A.// Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37:501-514. 76. Baschat A.A. Fetal growth restriction – From observation to intervention/ Baschat A.A// J Perinat. Med. 2010; 38: 239-246. 77. Beck S. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity/ Beck S., Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, Requejo JH, Rubens C, Menon R, Van Look PF.// Bull World Health Organ. 2010 Jan; 88(1):31-8. doi: 10.2471/BLT.08.062554. Epub 2009 Sep 25. 78. Burton GJ. Placental endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in the pathophysiology of unexplained intrauterine growth restriction and early onset preeclampsia/ Burton GJ, Yung HW, Cindrova-Davies T, Charnock-Jones DS// (2009) Placenta 30 Suppl A: S43-48. 79. Chiswick M. Infants of borderline viability: ethical and clinical considerations/ Chiswick M. // Seminars in Fetal Neonatal Medicine – 2008.- v – 13 p. 8-15. 80. Claas M. J. Neurodevelopmental outcome over time of preterm born children ≤ 750 g at birth/ Claas M. J., de Vries LS, Bruinse HW, van Haastert IC, Uniken Venema MM, Peelen LM, Koopman C. // Early Hum Dev. 2011. Mar;87(3):183-91. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.12.002. Epub 2011 Jan 8. 109 81. Clark RH. Effects of two different doses of amino acid s supplementation on growth and blood amino acid levels in premature infants admitted to the neonatal intensive care unit: a randomized controlled trial/ Clark RH.,Chace DH, Sptizer AR// Pediatrics.- 2007. 120: 1286-96. 82. Collins CT, Gibson RA, Miller J, et al: Carbohydrate intake is the main determinant of growth in infants born<33 weeks gestation when protein intake is adequate/ Collins CT, Gibson RA, Miller J, McPhee AJ, Willson K, Smithers LG, Makrides M.// Nutrition. 2008 May; 24(5):451-7. doi: 10.1016/j.nut.2008.01.014. Epub 2008 Mar 10. 83. Dale M. Clinical findings and white matter abnormalities seen on diffusion tensor imaying in adolescents with very low birth weight/ Dale M., Haraldesth O., Brubakk A.// Brain 2007; 130: 654-666. 84. Dammann O. Neiroimaying and the Prediction of Outcomes in Preterm Infants/ Dammann O, Leviton A// NESM 2006; 355: 727-729. 85. Dinerstein A. Early and aggressive nutritional strategy (parenteral and enteral) decreases postnatal growth failure in very low birth-weight infants/ Dinerstein A, Nieto RM Solana CL, Perez GP, Otheguy LE, Larguia AM// J Perinatol 2006. - 26: 436-42. 86. Drife J. Mode of delivery in the early preterm infant (<28 weeks)/ Drife J.// Br. Jobstet Gynecol. 2006 Dec;113 Suppl 3:81-5. Review. Erratum in: BJOG. 2008 Apr; 115 (5):674-5. 87. Driscoll DF. Pharmaceutical and clinical aspects of parenteral lipid emulsions in neonatology/ Driscoll DF, Bistrian BR, Demmelmair H, Koletzko B.// Clin Nutr 2008; 27(4): 497-503. 88. Eiland E. Preeclampsia 2012/ Eiland E, Nserue C, Faulkner, Faulkner M. // J. Pregnancy, 2012: 586578 Published online 2012 July 11. 89. Emrah Can. Effects of aggressive parenteral nutrition on growth and clinical outcome in preterm infants/ Emrah Can, Ali Bulbul, Sinan Uslu, Serdar 110 Comert, Fatih Bolat, Asiye Nuhoglu// “Pediatrics International” 2012. Dec;54(6):869-74. doi: 10.1111/j.1442-200X.2012.03713.x. Epub 2012 Nov 6. 90. Farooqi A. Chronic conditions, functional limitations, and special health care needs in 10 to 125 year 5 old children born at 23 to 25 weeks’ gestation in the 1990s: a Swedish national prospec 5 tive follow 5 up study/ Farooqi A., Hagglof B., Sedin G., Gothefors L., Serenius F.// Pediatrics, 2006; 118: e 1466 – e 1477. 91. Figueras F. Neurobehavioral outcomes in preterm, growth-restricted infants with and without prenatal advanced signs of brain-sparing/ Figueras F, CruzMartinez R., Sanz-Cortes M., Arranz A., Illa M., Botet F., Costas-Moragas C.,Gratacos E// Ultrasound Obstet Gynecol. 2011. Sep;38(3):288-94. doi: 10.1002/uog.9041. Epub 2011 Aug 10. 92. Fischer CJ. Early parenteral lipids and growth velocity in extremely-low- birth-weight infants/ Fischer CJ, Maucort-Boulch D, Megnier-Mbo CME, Remontet L, Claris O.// Clinical Nutrition (2013)1-7. 93. Franz AR. Intrauterine, early neonatal, and post discharge growth and neurodevelopmental outcome at 5.4 years in extremely preterm infants after intensive neonatal nutritional support/ Franz AR, Pohlandt F, Bode H, Mihatsch WA, Sander S, Kron M, Steinmacher J.// J Pediatrics. 2009 Jan; 123(1): e 101-9. 94. GAIN. Management of Severe Pre-eclampsia and Eclampsia. Guidelines and Audit Implementation Network; 2012. 95. Garcia LV. Does early parenteral protein intake improve extrauterine growth in low birth weight preterms? / Garcia LV, Erroz IO, Freive MM, Manuzuri AP, Souto AB, Pico ML, Bermudez JM //“Anales de Pediatria” 2012;76(3):127-32. doi: 10.1016/j.anpedi.2011.04.007. Epub 2011 Nov 4. 96. Ghulmiyyah L. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia/ Ghulmiyyah L, Sibai B.// Semin Perinatol. 2012 Feb; 36(1): 56-9. 97. Gianni M. Twelve Month Neurofunctional Assessment and Cognitive Performance at 36 Month of Age in Extremely Low Birth Weight Infants/ Giannì 111 ML, Picciolini O, Vegni C, Gardon L, Fumagalli M, Mosca F.// Pediatrics. 2007 Nov; 20 (5):1012-9. 98. Gómez O. Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome/ Gómez O, Figueras F, Martínez JM, del Río M, Palacio M, Eixarch E, Puerto B, Coll O, Cararach V, Vanrell JA.// Ultrasound Obstet Gynecol. 2006. Nov;28(6):802-8. Review. 99. Haque KN. Caesarean or vaginal delivery for preterm very-low-birth weight (< or =1,250 g) infant: experience from a district general hospital in UK./ Haque KN, Hayes AM, Ahmed Z, Wilde R, Fong CY.// Arch Gynecol Obstet. 2008 Mar;277(3):207-12. Epub 2007 Aug 11. 100. Hay WW. Strategies for Feeding the Preterm Infant/ Hay WW// Neonatology. 2008; 94(4):245-54. 101. Hay WW. Optimizing protein intake in preterm infants/ Hay WW// J Perinatol. 2009 July; 29(7):465-6. 102. Hay WW. Early postnatal administration of intravenous amino acids to preterm, extremely low birth weight infants/ Hay WW, Thureen PJ// J Pediatr. 2006 Mar; 148 (3):291-4. 103. Heird WC. The role of essential fatty acids in development/ Heird WC, Lapillonne A. //Annu Rev Nutr 2005; 25:549-71. 104. Henry Chong Lee “Low Apgar Score and Mortality in Extremely Preterm Neonates Born in the United States”/ Henry Chong Lee Mohammad Subeh, Jeffrey B. Gould // Acta Paediatr. 2010; 99 (12): 1785-1789. 105. Hermansen M.C. Perinatal infections and cerebral palsy/ Hermansen M.C., Hermansen M.G. // Clin Perinatol. 2006 Jun; 33(2):315-33. 106. Hintz SR Early-childhood neurodevelopmental outcomes are not improving for infants born at ‹ 25 weeks′ gestational age / Hintz SR, Kendrick DE, Wilson-Costello DE, Das A, Bell EF, Vohr BR, Higgins RD // NICHD Neonatal 112 Research Network. Pediatrics. 2011 Jan; 127(1):62-70. doi: 10.1542/peds.2010-1150. Epub 2010 Dec 27. 107. Isaacs EB. The effect of early human diet on caudate volumes and IQ/ Isaacs EB, Gadian DG, Sabatini S, Chong WK, Quinn BT, Fischl BR, Lucas A.// Pediatr Res. 2008 Mar; 63(3):308-14. 108. Jadcherla SR “Impact of prematurity and co-morbidities on feeding milestones in neonates: a retrospective study ”/ Jadcherla SR, Wang M, Vijayapal AS and Leuthner SR// Journal of Perinatology (2010) 30, 201-208. 109. Jadhav P. Parenteral amino acid and metabolic acidosis in premature infants/ Jadhav P, Parimi PS, Kalhan SC: J Parenter Enteral Nutr 2007, 31: 278-283. 110. Kaempf J.W. Long-term health outcomes of extremely premature infants/ Kaempf J.W., Tomlison M. // Pediatrics. 2007 Feb; 119 (2):410-1; author reply 411-2. 111. Kaukola T. Suboptimal neurodevelopment in very preterm infants is related to fetal cardiovascular compromise in placental insufficiency/ Kaukola T, Rasanen J, Herva R, Patel DD, Hallman M. // Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 414420 . 112. Koletzko B. European Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition of the Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society for Paediatric Research (ESPR)/ Koletzko B, Goulet O, Hunt J, Krohn K, Shamir R// J Paediatr Gastroentrol Nutr 2005, 41 (Suppl 2): S1-87. 113. Kotsopoulos K. Safety and efficacy of early amino acids in preterm <28 weeks gestation: prospective observational comparison/ Kotsopoulos K, BenadibaTorch A, Cuddy A J Perinatol 2006, 26:749-54. 114. Lang U. Uterine blood flow--a determinant of fetal growth/ Lang U., Baker R.S., Braems G. Zygmunt M, Künzel W, Clark KE. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 Sep 22; 110 Suppl 1:S55-61. 113 115. Magee LA. Diagnosis evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy/ Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P// Journal of obstetrics and gynaecology Canada: 2008; 30 (3 Suppl): S1-48. 116. Mitani M. Clinical features of fetal growth restriction complicated later by preeclampsia/ Mitani M, Matsuda Y, Makino Y, Ohta H.// (2009) J Obstet Gynaecol Res 35: 882-887. 117. Mori R. Predictive value of Apgar score in infants with very low birth weight// Mori R, Shiraishi J, Negishi H, Fujimura M. Acta Paediatr. 2008; 97: 72030. 118. Poindexter BB. Early provision of parenteral amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth and neurodevelopmental outcome/ Poindexter BB, Langer JC, Dusick AM, Ehrenkranz RA// J Pediatr 2006, 148: 300-5. 119. RCOG. Guideline 10 (A). The Margement of Severe Preeclampsia/Eclampsia 2010 120. Roberts JM. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia/ Roberts JM, Cooper DW//-Lancet. 2001 Jan 6; 357(9249):53-6. 121. Sanz-Cortes M. Abnormal brain microstructure and metabolism in smallfor-gestational-age term fetuses with normal umbilical artery Doppler. Sanz-Cortes M, Figueras F, Bargallo N, Padilla N, Gratacos E, Amat-Roldan I. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 159-16.5 122. Sather M. Global report on preterm birth and stillbirth (5 of 7): advocacy barriers and opportunities/ Sather M, Fajon AV, Zaentz R, Rubens CE; GAPPS Review Group// BMC Pregnancy Childbirth. 2010 Feb 23;10 Suppl 1:S5. doi: 10.1186/1471-2393-10-S1-S5. Review. 123. Sibai BM. Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 week’s gestation/ Sibai BM// American journal of obstetrics and gynecology. 2011. 124. Stephens BE. First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants/ Stephens 114 BE, Walden RV, Gargus RA, Tucker R, McKinley L, Mance M, Nye J, Vohr BR.// Pediatrics. 2009 May; 123(5):1337-43. doi: 10.1542/peds.2008-0211. 125. Steegers EA Pre-eclampsia/ Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R.Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R.// Lancet. 2010 Aug 21; 376(9741):631-44. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60279-6. Epub 2010 Jul 2. 126. Stoll BJ. Neonatal Outcomes of Extremely Preterm Infants From the NICHD Neonatal Research Network/ Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Shankaran S, Laptook AR, Walsh MC, Hale EC, Newman NS, Schibler K, Carlo WA, Kennedy KA, Poindexter BB, Finer NN, Ehrenkranz RA, Duara S, Sánchez PJ, O'Shea TM, Goldberg RN, Van Meurs KP, Faix RG, Phelps DL, Frantz ID 3rd, Watterberg KL, Saha S, Das A, Higgins RD; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network// Pediatrics. 2010 Sep;126 (3):443-56. doi: 10.1542/peds.2009-2959. Epub 2010 Aug 23. 127. Tan MJ. Improving head growth in very preterm infants – a randomized controlled trial I: neonatal outcomes// Tan MJ, Cooke RWI Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008, 93: F337-41. 128. te Braake FWJ. Amino acid administration to preterm infants directly after birth/ te Braake FWJ, van den Akker CHP, Wattimena DJL, Huijmans JG, van Goudoever JB // J Pediatr 2005, 147: 457-61; 129. te Braake FW. Parenteral amino acid and energy administration to premature infants in early life/ te Braake FW, van den Akker CH, Riedijk MA, van Goudoever JB. // Semin Fetal Neonatal Med. 2007 Feb; 12(1):11-8. 130. Thureen PJ. Early aggressive nutrition in very preterm infants/ Thureen PJ. // Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2007; 59: 193-204. 131. Thureen PJ. Postnatal growth in preterm infants. In: Neonatal Nutrition and Metabolism/ Thureen PJ, Hay WW (Eds) Cooke RJ // Cambridge University Press, Cambridge; 2006, pp 47-57. 115 132. Tilney N.L. Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care/ Tilney N.L., Bailey G.L., Morgan A.P.// Ann. Surg. 1973; 2(178):117-122. 133. Turan O.M. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction/ Turan O.M., Turan S, Gungor S, Berg C, Moyano D, Gembruch U, Nicolaides K.H., Harman C.R., Baschat A.A.// Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 160-167. 134. van den Broek AJ. Behavioural problems at the age of eleven years in preterm-born children with or without fetal brain sparing: a prospective cohort study/ van den Broek AJ, Kok JH, Houtzager BA, Scherjon SA// Early Hum Dev. 2010 Jun;86(6):379-84. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.04.007. 135. Weiler J. “Is Fetal Growrh Restriction Associated with a More Severe Maternal Phenotype in the Setting of Early Onset Pre-Eclampsia? A Retrospective Study”/ Weiler J, Tong S, Palmer KR// (2011) PLoS ONE 6(10): e 26937. doi: 10.1371/journal. pone. 0026937. 136. Wilson-Costello D. Improved neurodevelopmental outcomes for extremely low birth weight infants in 2000-2002/ Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, Siner B, Taylor G, Schluchter M, Hack M. // Pediatrics. 2007 .Jan;119.(1):37-45. 137. World Health Organization. WHO Recommendations for Prevention and Treatment of Pre-Eclampsia and Eclampsia. Geneva: World Health Organization; 2011 Geneva; 201-38c 138. Xiao-Ming Ben “Nutritional management of newborn infants: Practical guidelines”/ Xiao-Ming Ben// World Gastroenterol 2008; 14(40): 6133-6139. 139. Young BC. Pathogenesis of preeclampsia/ Young BC, Levine RJ, Karumanchi SA //Annu Rev Pathol.(2010) 5: 173-192. 116 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД артериальное давление ВЖК внутрижелудочковое кровоизлияние ВСК внутрисосудистое кровоизлияние ГБ гипертоническая болезнь ГЭБ гематоэнцефалический барьер ИВЛ искусственная вентиляция легких ИР индекс резистентности ИСС индекс сосудистого сопротивления КТГ кардиотокография НМТ низкая масса тела НСГ нейросонография ОНМТ очень низкая масса тела ОРИТН отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных ОЦК объем циркулирующей крови ПВЛ перивентрикуляная лекомаляция ПИ пульсационный индекс РДС респираторный дистресс-синдром СДО систолодиастолическое отношение (СДО). СПОН синдром полиорганной недостаточности ФПН фетоплацентарная недостаточность ЦНС центральная нервная система ЧСС частота сердечных сокращений ЭНМТ экстремально низкая масса тела
