Система KEL - Гематологический научный центр РАМН
advertisement
Групповые антигены эритроцитов системы KEL С. И. Донсков, руководитель лаборатории стандартизации групп крови Гематологический научный центр РАМН, г. Москва Вестник службы крови России, 2002, № 4, стр. 49-60. Клиническая лабораторная диагностика, 2003, № 10, стр. 22, 35-40. В последние годы важной функциональной обязанностью врачей лаборантов службы крови является типирование доноров по антигену Kell (ISBT KEL1). Этот фактор обладает выраженной иммуногенностью, в связи с чем его определение у доноров регламентировано как обязательное приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 2 от 09.01.98 г. [2]. В предлагаемом обзоре систематизированы имеющиеся в литературе сведения об антигенах KEL, которые, на наш взгляд, могут быть полезны для специалистов службы крови, в особенности иммуносерологов. История открытия Известно более 20 антигенов, относящихся к системе KEL (табл. 1). Антигены K, k В 1946 году, вскоре после открытия резус фактора, англичане Coombs, Mourant, Race [21], анализируя причину гемолитической желтухи новорожденного у родильницы Mrs. Kelleher, обнаружили необычные антитела, которые нельзя было отнести к системе Резус. Сыворотка крови Mrs. Kelleher реагировала с эритроцитами мужа и ребенка, а также эритроцитами примерно 7% произвольно взятых лиц, независимо от их групповой и резус принадлежности. Новый фактор эритроцитов получил название Kell (K) по фамилии носительницы антител. Позднее антитела такой же специфичности обнаружили Wiener, Sonn-Gordon [65] в сыворотке крови больных, перенесших гемотрансфузионные осложнения. В настоящее время обнаружение анти-K антител не является редкостью. Частота анти-Kell антител среди аллоиммунизированных лиц составляет более 5%, что еще раз подчеркивает значение фактора Kell в трансфузиологии и необходимость типирования доноров по этому антигену [4]. Спустя 3 года после открытия Kell фактора, Levin с соавт. [36] обнаружили антитела, агглютинирующие эритроциты 99,8% лиц, и установили аллельную связь определяемого с их помощью антигена с антигеном Kell. Второй антиген был назван Cellano (k) (в русской транскрипции Челлано) также по фамилии женщины, в крови которой были обнаружены антитела. Аллельность K и k подтверждена популяционными и посемейными исследованиями. Лица, не содержащие K, всегда содержат k и наоборот, не содержащие k содержат K. Оба антигена могут присутствовать на эритроцитах вместе – фенотип Kk. Как указывалось выше, антиген K имеет индекс ISBT KEL1, антигену k присвоен индекс KEL2. Антигены Kpa, Kрb Третий антиген системы KEL, Пенни (Penney), получивший символ Kpa, описали в 1957 году Allen, Lewis [13]. Те же авторы совместно с Fudenberg [12] обнаружили аллельный фактор Раутенберг (Rautenberg), обозначенный соответственно Kрb. Интересно, что Kpa антитела не были обусловлены аллоиммунизацией и, по-видимому, имели естественное происхождение. Открытие антигенов Kpa и Kpb изменило представление о том, что система KEL является простой диаллельной, включающей только два антигена, K и k, а представляет 2 a собой сложную полиаллельную систему. Антигену Kp присвоен индекс ISBT KEL3, антигену Kрb – KEL4. Антиген Ku (KEL5) Антитела к этому часто встречающемуся антигену изучены Corcoran, Allen, Lewis, Chown (1961) [22]. У женщины, Mrs. Peltz, имелись антитела, получившие обозначение антиKu [20], реагирующие со всеми K+ и k+ стандартами. В то же время ее эритроциты не содержали ни одного из известных Kell антигенов и относились к фенотипу K0 (см. далее). Антиген Ku обнаруживается в эритроцитах всех людей (за исключением лиц с фенотипом K0). Антитела анти-Ku реагируют с эритроцитами McLeod (см. фенотип McLeod). Описано более 10 случаев анти-Ku антител у лиц польского, финского, голландского, австралийского и другого происхождения. Характерно, что у большинства из них родители были двоюродными и троюродными родственниками. Антигены Jsа, Jsb Антигены Саттер (Sutter) Jsа и Jsb также, вскоре после открытия, были отнесены к системе KEL. Антитела анти-Jsa обнаружены Giblett, Chase (1959) [29] у белого американца, Mr. Sutter, получившего переливание эритроцитов, как теперь очевидно, донора негра. Антиген Jsa практически не встречается у европеоидов – они все, как правило, Js(a–). Носителями этого антигена являются почти исключительно негры, среди которых около 20% имеют группу Js(a+). Антитела Jsb обнаружены Walker et al. (1963) [30, 64] у негритянки, гомозиготной по антигену Jsа (Jsа/Jsа). Все четверо ее детей были Js(a+). Аллельность Jsа и Jsb доказана при обследовании 1260 негров, 12 из которых не содержали антигена Jsb, но были Js(a+) [64]. Принадлежность их к системе KEL установлена по характеру наследования: антигены KEL и Js наследуются одновременно, что служит основанием считать локусы KEL и Js абсолютно сцепленными [59]. Другое подтверждение сцепленности: если на эритроцитах отсутствуют антигены Келл и Челлано (фенотип K0, McLeod), то антигены Jsа и Jsb также отсутствуют [52]. Далее было показано, что антигены Jsа и Jsb не связаны с системой Р, Lutheran и другими системами. Антиген Jsа имеет индекс ISBT KEL6, антиген Jsb – KEL7. Антиген Kw (KEL8) Принадлежность антигена Kw к системе KEL осталась недоказанной из-за редкости антител анти-Kw [17], в связи с чем он выведен из номенклатуры ISBT. Антиген KL (KEL9) Голландские исследователи Van der Hart, Szloky, van Loghem (1968) [62] нашли в крови мальчика по фамилии Клаас (Claas) антитела, получившие название анти-KL. Последние не реагировали с его собственными эритроцитами и эритроцитами McLeod, но вступали в реакцию с эритроцитами 6150 доноров Красного Креста Нидерландов, включая K+k–, Kp(a+b–), Js(a+b–), а также 4 образцами эритроцитов K0. Ребенок имел фенотип, подобный фенотипу McLeod: K–k+ Kp(a–b+) Js(a–b+). Пробы с адсорбцией-элюцией позволили установить, что анти-KL антитела направлены против всего комплекса антигенов KEL. Путем адсорбции сыворотки анти-KL эритроцитами с разным фенотипом KEL удалось выделить две фракции антител, одна из которых более активно реагировала с K–k+ эритроцитами, но слабо – с эритроцитами K0, другая, наоборот, сильнее реагировала с K0 клетками и содержала анти-Kx антитела. Тот факт, что анти-KL антитела реагировали с эритроцитами K0 и не реагировали с эритроцитами McLeod, указывал на принадлежность KL антигена к системе KEL. 3 Родители мальчика оказались троюродными родственниками. Как и двое других родственников, они имели обычный часто встречающийся фенотип K–k+ Kp(a–b+) Js(a–b+). Описано несколько случаев анти-KL антител, все они – у больных хроническим гранулематозом [61]. У мальчика Клааса при ретроспективном рассмотрении отмечались рецидивирующие кокковые инфекции, которые в свете последних данных можно расценить как проявление недиагностированного гранулематоза. Антиген KL получил номер ISBT 006009, означающий принадлежность к системе KEL, однако не включен в номенклатуру ISBT 1995 года. Антиген Kx Kx антиген (№ ISBT 019001, индекс XK1), первоначально идентифицированный как KEL15 и отнесенный к системе KEL, генетически независим от этой системы, однако от гена XK зависит выраженность антигенов KEL на мембране эритроцитов [19]. Интересно отметить, что протеины, продукция которых инициируется XK геном, найдены в мышцах, мозге, сердце, поджелудочной железе. Нарушения нормальной функции XK гена могут лежать в основе комплекса неврологических и мышечных нарушений [44, 60, 62] (см. ниже McLeod-синдром). Есть интересное суждение, что Kx субстанция обеспечивает транспорт к KEL протеину пептидных гормонов, которые превращают его в серологически выявляемый антиген KEL [56]. Если Kx субстанция недостаточно функционирует, KEL антигены не формируются [56]. Kx антиген определяют с помощью анти-Kx сыворотки, выделенной путем адсорбции сыворотки анти-KL [62]. Антитела Kx хорошо реагируют с эритроцитами K0, не содержащими антигенов KEL, и очень слабо с эритроцитами, содержащими эти антигены, K+k+ [52]. Антиген Ula (KEL10) В систему KEL включен редкий антиген Ula, который встречается почти исключительно у финнов [28]. Из 2620 доноров, жителей Хельсинки, 2,6% были Ul(а+); среди обособленно проживающих коренных финнов частота была выше – до 5%. Среди 501 шведа только один оказался Ul(а+). Антиген Ula не был найден у саамов, англичан и негров. Антитетический (аллельный) антиген Ulb пока не обнаружен [52]. Антигены Cote, Wka Некоторое время оба эти антигена, изученные Guevin с сотр. (1976) [31] и Strange с сотр. (1974) [58], считались независимыми друг от друга. Антигену Cote был присвоен индекс ISBT KEL11, антигену Wka – KEL17, в порядке регистрации. После того, как были найдены лица с фенотипом Wk(a–)Cote+ и, наоборот, Wk(a+)Cote–, стало ясно, что указанные антигены являются аллельными и составляют четвертую пару антигенов системы KEL – Wka-Wkb. Антиген Cote стали именовать как Wkb (KEL11). Он встречается почти у 100% людей, антиген Wka (KEL17) – примерно у 0,3%, поэтому фенотип Wk(a+b–) представляет чрезвычайную редкость. Пара-KEL антигены В группу пара-KEL выделены антигены, связь которых с системой KEL недостаточно подтверждена популяционными и посемейными исследованиями, но результаты ДНК типирования носителей антигенов и антител дают основание полагать, что таковая может иметь место. KEL и пара-KEL располагаются на одном протеине [40]. Трудность причисления пара-KEL антигенов к системе KEL заключается в высокой частоте их встречаемости – почти 100%. Чтобы найти людей, не содержащих пара-KEL антигенов, для доказательства существования антитетичных им антигенов, требуется много времени. Эти антигены могут не иметь аллельного партнера и не исключено, что антитела к ним 4 продуцируют единичные лица, имеющие редкую, возможно неповторимую, точечную мутацию в локусе Kell. К пара-KEL антигенам относятся Bockman, Sgro, Marshall, Sublett, Ikar, K23. Им присвоены соответствующие порядковые номера и индексы ISBT (см. табл. 1). Некоторые антигены, относимые ранее к пара-KEL, например Cote, Santini, переведены в разряд непосредственно образующих систему KEL: Cote (KEL11), как указывалось выше, является аллелем четвертой пары аллельных антигенов – KEL11, KEL17; Santini (KEL14) – аллелем пятой пары аллельных антигенов – KEL14, KEL24. Таблица 1 Номенклатура антигенов KEL Первоначальное обозначение по фамилии символ носителя антител Kelleher (Kell) K Cellano k Penney Kpa Rautenberg Kpb Peltz (K0) Ku Обозначение ISBT буквенно№ после цифровое кода 006 KEL1 001 KEL2 002 KEL3 003 KEL4 004 KEL5 005 Sutter Jsa KEL6 006 Mattews KEL7 007 Claas Jsb Kw KL Karhula Ula KEL10 010 KEL11 KEL12 KEL13 KEL14 011 012* 013* 014 KEL16 KEL17 KEL18 KEL19 KEL20 KEL21 KEL22 KEL23 KEL24 KEL25 KEL26 016 017 018* 019* 020 021 022* 023* 024 025 026 Cote Bockman Sgro Santini Weeks Marshall Sublett Levay Ikar KEL -дефицитные фенотипы Boc San Kx k-like Wka Km Kpc VLAN TOU RAZ McLeod K0(null) Allen Leach Kmod * Антигены пара-KEL Частота (в %) у европеоидов 9 99,8 2,0 >99,9 >99,9 1,0; у негров19,5 >99,9 5,0 99,0 <0,1; у финнов 2,6 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9 99,8 0,3 >99,9 >99,9 >99,9 <0,1 >99,9 <0,1 2,0 <0,1 >99,9 >99,9 очень редко Год открытия [ссылка] 1946 [21] 1949 [42] 1957 [13] 1958 [12] 1961 [22] 1959 [29] 1963 [30] 1965 [17] 1968 [62] 1968 [28] 1976 [31] 1973 [47] 1974 [43] 1973 [32] 1971 [48] 1975 [44] 1974 [58] 1975 [15] 1979 [55] 1968 [62] 1979 [67] 1982 [14] 1987 [46] 1985 [27] 1996 [37] 1995 [36] 1994 [24] 1961 [11] 1957 [20] 1993 [23] 1985 [34] 1995 [53] 5 Редкие и частые антигены KEL Редкими KEL антигенами у европеоидов являются Jsa, Ula, Kpc(Levay), KEL23, VLAN, частота которых составляет менее 0,1%. Частые антигены, среди которых большинство пара-Kell, присутствуют практически у всех людей за чрезвычайно редким исключением. К частым относятся (см. табл. 1) антигены Bockman, Sgro, Marshall, Sublett, Km, Ikar, TOU. Относительно недавно, в 1994 году, Daniels с соавт. [24] обнаружили еще один часто встречающийся антиген эритроцитов – RAZ. Этот антиген отсутствует на эритроцитах K0, слабо выражен на эритроцитах Kmod (см. фенотип Kmod) и отличается от других антигенов системы KEL. Вместе с тем антиген RAZ расположен на гликопротеине, несущем антигены KEL, что позволило сделать предварительное заключение о принадлежности его к данной системе. Экспрессия антигенов KEL на эритроцитах, несущих RAZ, не угнетена. Для сравнения, если на эритроцитах имеется антиген Kx, экспрессия антигенов KEL полностью подавлена. Номер ISBT антигену RAZ пока не присвоен. Номенклатура До 1961 года было принято буквенное обозначение антигенов Kell: K, k, Kра, Kрb, Jsа и т.д. В 1961 году Allen и Rosenfield предложили буквенно-цифровое обозначение: K1 (=K), K2 (=k), K3 (=Kра) и т.д., которое было положено в основу международной классификации. В соответствии с рекомендациями номенклатурного комитета международного общества трансфузиологов – International Society of Blood Transfision (ISBT) с 1985 года для обозначения указанной системы принят символ KEL. По классификации ISBT каждой системе антигенов эритроцитов присвоен 3-значный код, каждому антигену – 6-значный, например, АВО – 001, MNSs – 002, Rh-Hr – 004, Lutheran – 005 и далее в хронологическом порядке их открытия. Системе антигенов КEL присвоен код 006. Антиген K обозначается как 006001, антиген k – 006002, антигены Пенни и Раутенберг, соответственно, 006003 и 006004 и т.д. Цифровая номенклатура (табл. 2) плавно внедряется в обиход по принципу альтернативного использования и ни в коей мере не отменяет буквенного и буквенноцифрового обозначения. Некоторые антигены после уточнения переведены в другие антигенные системы. Так антигены Kw, KL, Kx, причисленные поначалу к системе KEL, выведены из нее, поскольку являются самостоятельными. По правилам ISBT при перемещении антигена из одной системы в другую или исключении из номенклатуры его порядковый номер остается свободным и не используется для обозначения каких-либо других антигенов. Поэтому в номенклатуре системы KEL имеются пропуски, например, номера 008, 009, 015. У антигена RAZ, как указывалось, порядкового номера нет. KEL-дефицитные фенотипы и их связь с патологией Описано несколько редких фенотипов, отнесенных к группе KEL-дефицитных. Общим серологическим признаком их является крайне слабая выраженность или полное отсутствие антигенов KEL, в том числе часто встречающихся. KEL-дефицитными являются фенотипы: McLeod, K0, Allen, Leach, Kmod. Фенотип McLeod Allen с соавт. (цит. по Race, Sanger [52] описали здорового человека по фамилии МакЛеод (McLeod), эритроциты которого не реагировали с сыворотками анти-K, -Kpa и -Jsa, необычайно 6 b b слабо реагировали с сыворотками анти-k, -Kp , -Js и анти-Ku( Peltz) и имели фенотип K–k+ Kp(a–b+) Js(a–b+). Вскоре выяснилось, что фенотип McLeod также лишен Kx антигена (продукта аллеля XK1) и наиболее часто встречается у лиц с Х-связанным наследственным гранулематозом, мышечной дистрофией Дюшена, пигментным ретинитом [45]. Клинические проявления фенотипа McLeod получили название McLeod-синдрома. В крови при McLeod-синдроме обнаруживается акантоцитоз, анизоцитоз, укорочена выживаемость эритроцитов in vivo, повышена концентрация креатининфосфокиназы. У таких больных отмечена предрасположенность к гемолитическим кризам, часты гранулемы, возвратные пиогенные инфекции бактериального и грибкового генеза, нередко заканчивающиеся летальным исходом. Фенотип McLeod формируется в результате делеции части Х хромосомы или мутаций в XK локусе. Все носители фенотипа McLeod – мужчины, что подтверждает сцепленность заболевания с X хромосомой. У некоторых больных при ДНК-анализе обнаружены точечные мутации XK гена, детальное биохимическое описание которых представлено в монографии Schenken-Brunner (2000) [56]. Нарушение функции XK1аллеля приводит к дефициту Kx протеина, что в свою очередь резко снижает экспрессию антигенов системы KEL, регистрируемую в норме. У разных больных наблюдается неодинаковое угнетение антигенов системы KEL, что отражается на многообразии клинических проявлений. Помимо влияния на экспрессию антигенов KEL, субстанция Kx участвует в формировании других структурных элементов мембраны эритроцитов. Об этом свидетельствует тот факт, что у лиц с фенотипом McLeod, лишенных, как указывалось выше, Kx антигена, наблюдается не только изменение формы эритроцитов, но и повышенная проницаемость и хрупкость мембраны. Фенотип K0 Фенотип K0 (Knull), нулевой фенотип, обнаружен случайно Chown, Lewis, Kaita (1957) [20] при исследовании эритроцитов Mrs. Peltz, в сыворотке которой имелись анти-Ku антитела (см. антиген Ku). Второй образец K0 найден теми же авторами среди 10838 лиц в результате целенаправленного исследования их эритроцитов сывороткой Mrs. Peltz (анти-Ku). В настоящее время описано более 20 случаев этого редкого фенотипа. Носителями K0 могут быть как мужчины, так и женщины. Родители их часто близкие родственники. Эритроциты K0 не содержат известных антигенов KEL и являются K–k– Kр(а–b–) Js(a–b–) Wk(a–b–). В отличие от фенотипа McLeod эритроциты K0 содержат Kx антиген. Эритроциты имеют нормальную морфологию и выживаемость in vivo [45]. Особенностью K0 лиц является то, что они легко вырабатывают анти-K антитела, поскольку вероятность трансфузии эритроцитов или беременности, совместимой по антигенам KEL, ничтожна мала. Люди K0 являются источником анти-Ku антител, которые реагируют с эритроцитами практически 100% доноров, и им сложно подобрать совместимую кровь [54]. Считается, что фенотип K0 наследуется через немой аллель, K0, локуса KEL. Не исключены также механизмы формирования фенотипа K0, подобные описанным выше для фенотипа McLeod [54]. Фенотип Allen Этот фенотип, также редко встречающийся, получил свое название в честь F. Allen, известного иммуносеролога, много сделавшего для изучения серологии и генетики антигенов системы KEL и других антигенов эритроцитов [23]. Для данного фенотипа характерно снижение экспрессии нескольких (но не всех) антигенов KEL. Слабо выражены антигены k, Rautenberg, Ku, Sutter(b), Cote, Bockman, Santini, Marshall, Sublett, Ikar, другие антигены при этом выражены нормально. 7 Фенотип Leach Антигены KEL слабо выражены на эритроцитах лиц с фенотипом Leach [34]. Этот фенотип обусловлен влиянием на систему KEL другой системы групповых антигенов эритроцитов – Gerbich. Люди, эритроциты которых не имеют двух или трех, наиболее частых антигенов Gerbich (фенотип Ge:–2,–3,+4 или Ge:–2,–3,–4), содержат в три раза меньшее количество антигена KEL1 на эритроцитах по сравнению с людьми, имеющими обычный фенотип по системе Gerbich – Ge:+2,+3,+4 [34]. О частичной сцепленности генов KEL и Ge свидетельствует следующее. У лиц Ge:–2,–3,–4, наряду с дефицитом антигена KEL1, отмечается дефицит гликофорина С. В то же время при фенотипе Ge:–2,+3,–4 экспрессия антигена KEL1 и концентрация гликофорина С не изменены. Указанное обстоятельство позволило предположить, что влияние гена Ge на ген KEL обусловлено тем, что KEL протеин взаимодействует с частью молекулы гликофорина С, которая кодируется экзоном 3. Фенотип Kmod Фенотип Kmod – это в некотором роде собирательное понятие, используемое для обозначения фенотипов, характеризующихся угнетением экспрессии, если не всех, то большинства антигенов Kell. Этот фенотип наследуется через вариабельный аллель локуса KEL, Kmod [54]. Эритроциты Kmod содержат больше Kx антигена, чем K0 эритроциты, в связи с чем KELдефицитные фенотипы можно сгруппировать в следующей последовательности по убыванию антигена Kx до нулевого уровня: Allen > Kmod > K0 > McLeod. Транзиторная депрессия KEL антигенов иногда наблюдается при аутоиммунных заболеваниях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), сопровождающихся выработкой антител к собственным клеткам [57, 63, 66]. Генетика Антигены KEL передаются по наследству как кодоминантные признаки по тем же законам наследования, как другие групповые антигены человека – АВ0, Rh и т. д. Они не связаны с полом, в течение жизни не меняются, при отсутствии какого-либо антигена у родителей – у детей он также отсутствует. Присутствие KEL антигенов на эритроцитах, KEL-фенотип, зависит от взаимодействия двух генов. Один из них, аутосомный ген KEL, кодирует синтез собственно антигенов KEL. Он расположен на 7 хромосоме в позиции q33-35 [41, 68]. Другой ген, XK, кодирует синтез протеина Kx, который в свою очередь регулирует степень выраженности антигенов KEL на эритроцитах. Этот ген расположен в другом месте – на коротком плече X хромосомы, в локусе p21 [16, 33]. Имеются сведения, что ген XK находится между локусом мышечной дистрофии Дюшена и локусом хронического гранулематоза[16, 33], что позволяет понять причинно-следственную связь феномена McLeod, указанных заболеваний и предрасположенности к ним мужчин. Генная организация системы KEL сводится к следующему. Локус KEL включает пять пар аллельных генов, а также несколько пара-KEL генов, не имеющих аллелей. Пары образуют гены: K/k, Kрa/Kрb/Kрс, Jsa/Jsb, Wka/Wkb, K14/ K24 (см. табл. 1, 2). Вторая «пара» содержит три аллеля Kрa/Kрb/Kрс. Уместно упомянуть, что пара-KEL антигены экспрессированы на эритроцитах независимо от других антигенов KEL: K, k, Kр, Js и т. д. Однако на эритроцитах McLeod они так же слабо выражены, как и KEL антигены. При фенотипе K0 пара-KEL так же, как и KEL, отсутствуют, что указывает на их принадлежность к одной системе. Как упоминалось выше, пара-KEL и KEL антигены расположены на одном и том же KEL-протеине мембраны эритроцитов [40]. Интересно отметить, что антигены K и Kра, присутствующие у индивида, наследуются им только от обоих родителей, поскольку не присутствуют на одной хромосоме одновременно. При посемейных исследованиях одновременной передачи этих антигенов от одного из родителей, т. 8 а а е. гаплотипа K Kр , не найдено [52]. Антиген k хуже выражен при наличии Kр [52], последний подавляет синтез k. Частота распределения Частота встречаемости антигенов KEL среди различных популяций неодинакова. Среди европеоидов частота KEL1(K) составляет от 3 до 12%. У негроидов (аборигенов Австралии, африканских негров) и монголоидов (индейцев Северной Америки и Венесуэлы, эскимосов, народностей Сибири и Дальнего Востока) KEL1 встречается редко, а у китайцев, японцев практически отсутствует. У монголов (г. Улан-Батор) KEL1+ составляют 0,4% населения (для сравнения, у жителей Москвы – 7,97%). В табл. 2 суммированы данные литературы о частоте встречаемости фенотипов KEL [7, 8, 13, 18]. Таблица 2 Частота некоторых фенотипов KEL Частота (в %) Фенотип К–k+ K+k+ K+k– Kр(а+b–) Kр(а+b+) Kр(а–b+) Js(a+b–) Js(a+b+) Js(a–b+) европейцы 91,0 8,8 0,2 <0,1 2,3 97,7 0 <0,01 99,9 азиаты 99,9 <0,1 <0,01 0 0 - негры 98 2 <0,01 0 <0,01 100 1 19 80 жители Москвы 91,8 7,8 0,17 1,8 100 - Наиболее часто встречается фенотип kk у представителей всех рас (91,8-99,9%). Фенотип KK характерен для европеоидов, хотя и не столь распространен (0,2%), среди монголоидов и негроидов он крайне редок. Русские (жители Москвы) по частоте распределения антигенов KEL мало отличаются от аналогичных среднестатистических показателей у европеоидов, однако можно усмотреть некоторые черты, характеризующие сдвиг частоты KEL1 по мере продвижения с Запада на Восток из Европы к Азии. Европа (см. табл.) – суммарно 9%, Москва – 7,97% [7], Среднее Поволжье (г. Дзержинск) – 8,7% [10], Средний Урал (г. Первоуральск) – 5,58% [9], Среднее Приобье (г. Сургут) – 6,21%, Хакасия (коренные хакасы) – 4%, Монголия (г. Улан-Батор) – 0,4%, Япония >0,01%. По оси Европа-Азия отчетливо прослеживается снижение частоты антигена KEL1. Фенотипы, содержащие антиген KEL6(Jsa), встречаются практически только у негров [64], также [как KEL10(Ula) – только у финнов [28]. Европеоиды и монголоиды этих антигенов не имеют. Частота встречаемости антигена Jsa у представителей белой расы меньше 0,01%, антигена Js – больше 99,9%, у негров – 20 % и 100%, соответственно. b Зарегистрировано изменение частоты антигена KEL1 при онкологических заболеваниях. У больных опухолями костей, хрящей, суставов частота KEL1 наиболее высока – 22,58%, у больных раком толстого кишечника самая низкая – 1,49%. При этом в контрольной группе (доноры крови) частота KEL1 равнялась 6,61% [3]. 9 Биохимия Антигены KEL – это гликопротеины с молекулярной массой 93 килодальтон, содержащие 12% углеводородов [53, 56]. Они пронизывают мембрану эритроцита от эндоцеллюлярной части и выступают над поверхностью клетки. Полипептидная цепь гликопротеина KEL состоит из 732 аминокислот. Их последовательность расшифрована и подробно описана Schenken-Brunner [56], здесь мы ее не приводим. Количество KEL гликопротеина на эритроците колеблется от 2500 до 6000 молекул [56]. Антигены KEL разрушаются сульфгидрильными реагентами: 2-аминоэтилизотиоуранин бромидом [56], дитиотрейтолом [18]; меркаптоэтанол менее эффективен. Отщепляя KEL гликопротеин, сульфгидрильные реагенты существенно увеличивают выраженность Kx антигена на поверхности эритроцитов, что нередко используется для моделирования фенотипа K0 [56]. KEL протеин ковалентно присоединен к Kx протеину мембраны эритроцитов через дисульфидные связи [19]. Обработка протеолитическими ферментами (фицином, папаином, бромелином и др.) усиливает выраженность антигена KEL на эритроцитах [56]. По нашим наблюдениям [6] энзимированные KEL1+ эритроциты непосредственно агглютинируются неполными анти-KEL1 сыворотками, подобно тому, как энзимированные Rh+ эритроциты агглютинируются под действием неполных Rh антител. При обычных условиях (без обработки ферментом) неполные антитела агглютинировать эритроциты не способны. Обработка эритроцитов одновременно трипсином и α-химотрипсином разрушает большинство KEL и пара-KEL антигенов так же, как и смесь дитиотрейтола с папаином, активированным цистеином (ZZAP реагент) [56]. Отмечено, что KEL протеин по структуре и аминокислотной последовательности близок к цинксодержащим метеллопротеинам, влияющим на активность эндопептидаз, и имеет некоторое сходство с так называемым «общим антигеном острого лимфобластного лейкоза» [56]. Кодирование нуклеотидной последовательности гена KEL происходит в 19 экзонах протяженностью приблизительно 21,5 kb. Первый экзон содержит нетранслируемую область и начинается метионином; мембранная часть KEL кодируется в экзоне 3 и частично в экзоне 16, где локализована также цинкзависимая пептидазная активность [56]. Серологически выявляемый полиморфизм антигенов KEL обусловлен точечными мутациями, проявляющимися в замещении отдельных аминокислот (табл. 3). Таблица 3 Пары аллельных антигенов Точечные мутации в гликопротеине KEL, определяющие специфичность антигенов * Антигены 1 2 3 4 Экзон KEL1 KEL2 KEL3 KEL4 KEL21 KEL6 KEL7 KEL11 KEL17 6 6 8 8 8 17 17 8 8 Замены в триплете ATG ACG TGG CGG CAG CCC CTC GTC GCC Кодон Замены аминокислоты 193 193 281 281 281 597 597 302 302 Met Thr Trp Arg Glu Pro Leu Val Ala 10 KEL14 6 CGC KEL24 6 CCC KEL10 13 GAA→GTA редкие KEL23 10 CAG→CGG KEL12 15 CAT→CGT KEL18 4 CGG→TGG частые KEL18 4 CGG→CAG KEL19 13 CGA→CAA KEL22 9 GCG→GTG KEL26 11 CGA→CAA Варианты слабый KEL2 6 нет данных фенотипа Kmod слабый KEL2 11 GCG→GTG *Сводные данные из опубликованных источников [56]. Антигены, не имеющие аллеля 5 180 180 494 382 548 130 130 492 322 406 193 423 Arg Pro Glu→Val Gln→Arg His→Arg Arg→Trp Arg→Gln Arg→Gln Ala→Val Arg→Gln Thr→Arg Ala→Val Серологические различия двух основных антигенов системы (Келл и Челлано) обусловлены заменой T на C в экзоне 6 (стока 1, 2 табл. 3). До этой замены 193-й аминокислотный остаток KEL гликопротеина был представлен треонином (Thr) и субстрат являлся антигеном Челлано (KEL2). Если замена T на C произошла, то в 193-й позиции треонин заменяется на метионин (Met) и субстрат приобретает серологическую специфичность Келл антигена (KEL1). То же самое происходит с другими аллельными антигенами. KEL3, KEL4 и KEL21 (строка 3, 4, 5) отличаются мутацией в одном и том же, 281, кодоне экзона 8. KEL4 кодируется как CGG, 281 аминокислотный остаток его представлен аргинином (Arg). KEL3 кодируется как TGG (замена C на T) и в 281 позиции происходит замена Arg на триптофан (Trp). KEL21 кодируется как CAG (замена G на A по отношению к KEL3) и имеет в 281-й позиции глютамин (Glu). Антигены третьей пары аллелей, KEL6 и KEL7 (строка 6, 7), отличаются благодаря замене T на C в экзоне 17, в результате чего на KEL гликопротеине в позиции 597 вместо лейцина (Leu), характерного для KEL7, прикрепляется пролин (Pro), обусловливающий специфичность KEL6. KEL11 и KEL17 обусловлены заменой T на C в экзоне 8, приводящей к аминокислотному замещению валин (Val) на аланин (Ala) в кодоне 302. KEL14 и KEL24 объединены в пару, благодаря мутации G на C в экзоне 6, кодирующей в позиции 180 замену Arg (KEL14) на Pro (KEL24). KEL10 и KEL23 не являются аллельными, их структура кодируется в разных экзонах – 13 и 10, соответственно. Они объединены в одну группу лишь по тому признаку, что редко встречаются. Антиген KEL10 отличает мутация Glu на Val в 494 аминокислотном остатке, антиген KEL23 – глицин (Gln) на Arg в остатке 382. Что касается антигенов с высокой частотой встречаемости, то их формируют следующие аминокислотные замены: KEL12 – гистидин (His) на Arg в кодоне 548, экзон 15; KEL19 – Arg на Gln в кодоне 492, экзон 13; KEL22 – Ala на Val в кодоне 322, экзон 9; KEL26 – Arg на Gln в кодоне 406, экзон 11; KEL18 – имеет двоякую (альтернативную) мутацию в кодоне 130: Arg на Trp или Gln, экзон 4. Слабые фенотипы Kmod характеризуются заменами Thr на Arg в кодоне 193, экзон 6; Ala на Val в кодоне 423, экзон 11. 11 Онтогенез, филогенез, распространенность в природе Антигены Келл и Челлано обнаруживаются у эмбрионов, начиная с 6-7 недель развития. Они выражены на эритроцитах плода так же хорошо, как и взрослого человека [57]. У взрослых они выявляются не только в зрелых эритроцитах, но и эритроидных клетках ранних стадий эритропоэза на уровне эритробластов [45]. Антигены Kрa, Kрb, Jsa, Jsb, Wka, Wkb также обнаруживаются достаточно рано – на 6-19 неделе внутриутробного развития. Факторы KEL найдены у приматов; моноклональные анти-KEL2 антитела специфически реагировали с эритроцитами всех обезьян, KEL14 – с эритроцитами только высших обезьян – шимпанзе, горилл, гиббонов [50]. У шимпанзе найдены почти все присущие человеку антигены KEL. KEL1-подобный антиген найден в некоторых штаммах кишечной палочки, микобактериях [38], стрептококках [49], энтерококках [25]. Последнее обстоятельство позволяет объяснить происхождение так называемых «спонтанных антител», встречающихся у людей вне какой-либо связи с беременностями и переливаниями компонентов крови. По-видимому, в этих случаях иммунизация KEL антигеном происходит в результате перенесенных инфекций. Транскрипция KEL матричной РНК обнаружена в клетках костного мозга и печени эмбриона (но не в мозге); почке, легких, печени взрослого [41]. В тромбоцитах, лейкоцитах, моноцитах и гранулоцитах KEL антиген не обнаружен [26]. KEL гликопротеин присутствует только в эритроидных клетках [41]. В лейкоцитах крови человека, особенно в нейтрофилах и моноцитах, сильно выражена субстанция Кх, нарушение синтеза которой является причиной KEL-дефицитных фенотипов и каким-то образом связано с наследственным гранулематозом. Антитела анти-Kell Антитела анти-Kell имеют, как правило, аллоиммунное происхождение – появляются в результате беременности или трансфузий эритроцитов. Естественные анти-Kell антитела встречаются редко. Описано лишь несколько случаев [35, 52]. Можно полагать, что спонтанные анти-Kell антитела также являются иммунными и вырабатываются на парциальные антигены Kell бактерий. Причиной антител могут служить перекрестные браки между представителями разных рас: европеоиды-негроиды, европеоиды-монголоиды, монголоиды-негроиды. В таких семьях находят антитела, выявляющие необычные антигенные различия, характерные для представителей именно этой расы. Например, антитела Jsa – при браке негра и белой женщины, Jsb – белого и негритянки, Диего (Dia) – индейца (монголоида) и европейки [5]. Перекрестные браки увеличивают уровень сенсибилизации населения, особенно в географических зонах, где они наиболее часты (геногеографические стыки, зоны генопенетрации) [5]. Наибольшее клиническое значение имеют антитела анти-К1, другие не имеют столь большого значения в практике переливания крови. Посттрансфузионные осложнения, вызванные анти-Kell антителами относительно легко купируются медикаментозными средствами, если посттрансфузионное осложнение вовремя диагностировано, однако нередки смертельные исходы [4]. Различают неполные, IgG, и полные, IgM, анти-Kell антитела, последние встречаются редко. Антиген KEL1 сильный иммуногенен: 1 беременность, 1трансфузия могут вызвать аллоиммунизацию [1, 4, 10]. Учитывая это, Минздрав РФ приказом № 2 от 09.01.98 г. приостановил выдачу KEL1 положительной крови в лечебно-профилактические учреждения [2], что явилось действенной мерой профилактики посттрансфузионных осложнений, обусловленных этим фактором. 12 Методы определения Определение фактора Kell в настоящее время не представляет сложности ни в организационном, ни в методическом аспекте. Для определения антигена KEL1 и антител используют метод конглютинации с 10% желатином, метод агглютинации в солевой среде, непрямую пробу Кумбса [2]. За рубежом в последние годы получены моноклональные IgM реактивы анти-Kell, позволяющие производить определение фактора Kell ускоренным методом на плоскости (фирмы: Sanofi Diagnostics Pasteur, Франция; Ortho Diagnostic Systems, Англия; Bering Werke, Германия). В Российской Федерации также созданы [6], серийно производятся предприятием «Гемостандарт» при Гематологическом научном центре РАМН и с успехом применяются моноклональные реагенты анти-Kell. Разработан экспресс-метод определения фактора Kell на плоскости без подогрева с применением композита, включающего поликлональные сыворотки анти-Kell и смесь конглютининов (декстрана, желатина и других коллоидных соединений). Литература 1. Башлай А. Г., Донсков С. И., Мусатова В. С., Пискунова Т. М., Моргулис Н. Б., Бирюкова А. Г., Данилова Е. М., Казаринова А. А., Каландаров Р.С., Червяков В. И., Липатова И. С. Показатели аллоиммунизации к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов. В кн.: Трансфузиология и служба крови. Тез. конф., Москва, 17-19 ноября 1998 г. с. 61. 2. Башлай А.Г., Донсков С. И. составит. Иммуносерология (нормативные документы). Москва, 1998, 196 с. 3. Герасимова Н. Д. Распределение эритроцитарных антигенов и антител у онкологических больных. Автореф. канд. дисс., 2002, в печати. 4. Донсков С. И. Приостановить выдачу Келл положительной крови в больницы лучший способ предупреждения посттрансфузионных осложнений по фактору Келл. Информ. бюлл. Новое в трансфузиологии, 1993, вып. 2, с. 21-23. 5. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов – глобальный популяционный процесс. Вестник службы крови России, 2001, №3, с. 1824. 6. Донсков С. И., Дубинкин И. В., Пискунова Т. М. О различии анти-Kell антител, полученных от одного донора. Пробл. гематол., 2000, № 2, с. 20. 7. Пискунова Т. М. Распределение факторов Келл и Челлано среди населения Москвы. Пробл. гематол., 1965, № 2, с. 54-56. 8. Пискунова Т. М., Лазаренко Ю. П., Алдошкина Н. И., Донсков С. И. Частота распределения антигенов Penney (Kpa) и Rautenberg (Kpb) системы у жителей Москвы. Пробл. гематол., 2001, № 3, с.60. 9. Скудицкий А. Е. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных групповыми антигенами эритроцитов. Автореф. канд. дисс., Москва, 2001. 10 Червяков В. И. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных антигенами Kell и hr’(c). Автореф. канд. дисс., Москва, 2000. 11 Allen F. H., Krabbe Sissel M. R., Corcoran P. A. A new phenotype (McLeod) in the Kell blood-group system. Vox Sang., 1961, v. 6, p. 555-560. 12 Allen F. H., Lewis S. J., Fudenburg H. Studies of anti-Kpb, a new antibody in the Kell blood group system. Vox Sang., 1958, v. 3. p.1-13. 13 a 13 Allen F. H., Lewis S. J., Kp (Penney), a new antigen in the Kell blood group system. Vox Sang., 1957, v. 2, p.81-87. 14 Bar Shany S., Ben Porath D., Levene C., Sela R., Daniels G. L. K22, a “new” para-Kell antigen of high frequency. Vox Sang., 1982, v. 42, p. 87-90. 15 Barrasso C., Eska P., Grindon A. J., Oyen R., Marsh W.L. Anti-k18: an antibody defining another high-frequency antigen related to the Kell blood group system. Vox Sang., 1975, v. 29, p. 124-127. 16 Bertelson C. J., Pogo A. O., Chaudhuri A., Marsh W. L., Redman C. M., Banerjee D., Symmans W. A., Simon T., Frey D., Kunkel L. M. Localization of the Mcleod locus (XK) within Xp21 by deletion analysis. Amer. J. Hum. Genet., 1988, v. 42, p. 703-711. 17 Bove J. R., Johnson M., Francis B. J., Hatcher D. E., Gelb A.G. Anti-Kw defining a new antigenic determinant. Program AABB 18t Ann, Meeting, Florida, 1965, p. 60. 18 Branch D. R., Muensch H. A., Sy Siok Han A. L., Petz L. D. Disulfide bonds are a requirement for Kell and Cartwright (Yta) blood group antigen integrity. Brit. J. Haematol., 1983, v. 54, p. 573-578. 19 Branch D. R., Sy Siok Han A. L., Petz L. D. Unmasking of Kx antigen by reduction of disulphide bonds on normal and McLeod red cells. Brit. J. Haematol., 1985, v. 59, p. 505512. 20 Chown B., Lewis M., Kaita Hiroko. A “new” Kell blood group phenotype. Nature, Lond., 1957, v. 180, p. 711. 21 Coombs R. R., Mourant A. E., Race R. R. In-vivo isosensitization of red cells in babies with haemolytic disease. Lancet , 1946, v. i, p. 264-266. 22 Corcoran P. A., Allen F. H., Lewis M., Chown B. A new antibody, anti-Ku (anti-Peltz), in the Kell blood group system. Transfusion, 1961, v. 1, p. 181-183. 23 Daniels G. L., Moulds J. J., AnsteeD. J. et al., ISBT working party on terminology for red cell surface antigens. Vox Sang., 1993, v. 65, p.77-80. 24 Daniels G. L., Petty A. C., Reid M., Moulds M., Devenish A., Halil O. Demonstration by the monoclonal antibody-specific immobilization of erythrocyte antigens assay that a new red cell antigen belongs to the Kell blood group system. Transfusion, 1994, v. 34, p. 818820. 25 Doelman C.J. A., Westermann W. F., van Voorst tot Voorst E., Miedema K. An anti-K apparently induced by Enterococcus faecalis in a 30-year-old man. Transfusion, 1992, v. 32, p. 790. 26 Dunstan R. A. Status of major red cell blood group antigens on neutrophils, lymphocytes and monocytes. Brit. J. Haematol., 1992, v. 62, p. 301-309. 27 Eicher C., Kirkley K., Porter M., Kao Y. A new low frequency antigen in the Kell system: K24. Transfusion, 1985, v. 27, p. 36-40. 28 Furuhjelm U., Nevanlinna H. R., Nurkka R., Gavin J., Tippett P., Gooch A., Sanger R. The blood group antigen Ula (Karhula). Vox Sang., 1968, v. 15, p. 118-124. 29 Giblett E. R., Chase J. Jsa a “new” red cell antigen found in Negroes; evidence for an eleventh blood group system. Brit. J. Haematol., 1959, v. 5, p. 319-326. 30 Greenwalt T.J., Walker R. H., Argall C. I., Steane E.A., Can R. T., Sasaki T. T. Jsb of the Sutter blood group system. Proc. 9th congr. int. Soc. Blood Transf., Mexico, 1962, p. 235237. 31 Guevin R. M., Taliano V., Waldmann O. The Cote serum (anti-K11), an antibody defining 14 a new variant the Kell system. Vox Sang., 1976, v. 31 (Suppl. 1), p. 96-100) 32 Heisto H., Guevin R.-M., Taliano V., Mann J., Macilroy M., Marsh W. L., Tippett P., Gavin J. Three further antigen-antibody specificities associated with the Kell blood group system. Vox Sang., 1973, v.24, p. 179-180. 33 Ho M. F., Monaco A. P., Blonden L. A. J., van Ommen G. J. B., Affara N. A., FergusonSmith M. A., Lehrach H. Fine mapping of the McLeod locus (XK) to a 150-380-kb region in Xp21. Amer. J. Hum. Genet., 1992, v.50, p. 317-330. 34 Issitt P. The Kell blood group system. In: Applied Blood Group Serology. Montgomery Scientific Publications, Miami, Florida, 1985, p. 289-307. 35 Ito K., Makumoto Y., Konischi H. An example of “naturally occuring” anti Js(a) (K6) in Japanese female. Vox Sang., 1979, v.37, № 6, p. 350. 36 Jones J., Reid M. E., Oyen R., Harris T., Moscarelli S., Co., S., Leger R., Beal C., Cardillo K. A novel common Kell antigen, TOU, and its spatial relationship to other Kell antigens. Vox Sang.,1995, v. 69, p. 53-60. 37 Jongerius J. M., Daniels G. L., Overbeeke M. A. M., Petty A. C., Reid M., Oyen R., Rijksen H., van Leeuwen E. F. A new low-incidence antigen in the Kell blood group system VLAN (KEL25). Vox Sang., 1996, v. 71, p. 43-47. 38 Kanel G. C., Davis I., Bowman J. E. “Naturally-occurring” anti-K1: possible association with Mycobacterium infection. Transfusion, 1978, v. 18, p. 472-473. 39 Laird-Frier B., Daniels C., Levitt J. eds. Blood group systems: Kell. Arlington, VA: American Association of Blood Banks, 1990. 40 Lee S., Wu X., Son S., Naime D., Reid M., Okubo Y., Sistonen P., Redman C. Point mutations characterize KEL10, the KEL3 and KEL21 alleles, and the KEL7 and KEL11 alleles. Transfusion, 1996, v. 36, p. 490-494. 41 Lee S., Zambas E. D., Marsh W. L., Redman C. M. The human Kell blood group gene maps to chromosome 7q33 and its expression is restricted to erythroid cells. Blood, 1993, v. 81, p. 2804-2809. 42 Lewin P, Backer M., Wigod M., Ponder R. A new human hereditary blood property (Cellano) present in 99,8 % of all bloods. Science, 1949, v.109, p. 464-467. 43 Marsh W. L., Jensen L., Oyen R., Stroup M., Gellerman M., McMahon F. J., Tsitsera H. Anti-K13 and the K:-13 phenotype: a blood-group variant related to the Kell system. Vox Sang., 1974, v. 26, p. 34-40. 44 Marsh W. L., Oyen R., Nichols M. E., Allen F. H. Chronic granulomatous disease and the Kell blood groups. Brit. J. Haematol., 1975, v. 29,p. 247-262. 45 Marsh W. L., Redman C. M. The Kell blood group system: a review. Transfusion, 1990, v. 30, p. 158-167. 46 Marsh W. L., Redman C. M., Kessler L. A., DiNapoli J., Scarborough a. l., Philipps A. G. K23: a low-incidence antigen in the Kell blood group system identified by biochemical characterization. Transfusion, 1987, v. 27, p. 36-40. 47 Marsh W. L., Stroup M., Macilroy M., Oyen R., Reid M. E., Heisto H. A new antibody, anti-K12, associated with the Kell blood group system. Vox Sang., 1973, v. 24, p. 200-205. 48 Marsh W. L., Taswell M. F., Oyen R. et al. Kx antigen of the Kell system and its relationship to chronic granulomatous disease. Evidence that the Kx gene is X-linked. Transfusion, 1975, v.15, № 3, p. 527. 49 McGinniss M. H, MacLowry J. D., Holland P. V. Acquisition of K:1-like antigen during 15 terminal sepsis. Transfusion, 1984, v. 24, p. 28-30. 50 Nichols M. E., Rosenfield R. E., Rubinstein p. Monoclonal anti-K14 and anti-K2. Vox Sang., 1987, v. 52, p. 231-235. 51 Pereira A., Monteagudo J., Rovira M. Anti-K1 of the IgA class associated with Morganella morganii infection. 1989, v. 29, p. 549-551. 52 Race R., Sanger R. Blood groups in man. 6-th ed., BSP, 1975, 659 p. 53 Redman C. M., Lee S. Kell blood group system and the McLeod syndrome. In: Blood Cell Biochemistry. Molecular Basis of Human Blood Group (J. P. Cartron and P. Rouger, eds.). Plenum Press, New York and London, 1995, p.227-242. 54 Redman C. M., Marsh W. L. The Kell blood group systems and the Mcleod phenotype. Sem. Hematol. 1993, v. 30, p.209-218. 55 Sabo B. M., McCreary J., Stroup M., Smith D. E., Weidner J. G. Another Kell-related antibody, ant-K19. Vox Sang., 1979, v.36, p. 97-102. 56 Schenken-Brunner H. Human blood groups. Chemical and biochemical basis of antigen specificity. 2000, 636 p. 57 Seyeried H., Gorska B., Maj S., Sylwestrowicz T., Giles C. M., Goldsmith K. L. G. Apparent depression of antigens of the Kell blood group system associated with autoimmune acquired hemolytic anemia. Vox Sang., 1972, v. 23, p. 528-536. 58 Strange J. J., Kenworthy R. J., Webb A. J., Giles C. M. Wka (Weeks), a new antigen in the Kell blood group system. Vox Sang., 1974, v. 27, p. 81-86. 59 Stroup M., MacIlroy M., Walker R., Aydelotte J. Evidencethat Sutter belongs to the Kell blood group system. Transfusion, Philad.,1965, v. 5, p.309-314. 60 Sullivan C. M., Kline W. E., Rabin B. I., Johnson C. L., Marsh W. L. The first example of autoanti-Kx. Transfusion, 1987, v. 27, p.322-324. 61 Swanson J., Park B., McCullough J. Kell phenotypes in families of patients with X-linked chronic granulomatous disease. Abstracts AABB and Meeting, Washington, 1972, p. 26. 62 Van der Hart M., Szaloky A., van Loghem J. J. A “new” antibody associated with the Kell blood group system. Vox Sang., 1968, v. 15, p. 456-458. 63 Vengelen-Tyler V., Gonzalez B., Garratty G., Kruppe C., Johnson C. L., Mueller K. A., Marsh W. L. Acquired loss of red cell Kell antigens. Brit. J. Haematol., 1987, v. 65, p. 231234. 64 Walker R. H., Argall C. I., Steane E. A., Sasaki T. T., Gdeenwalt T. J. Anti-Jsb, the expected antithetical antibody of the Sutter blood group system. Nature, Lond., 1963, v. 197, p. 295-296. 65 WienerA.S., Sonn-Gordon E. B. Reaction transfusionnelle hemolytique intra-group due a un hemagglutinogene jusqu’ici non decrit. Rev. Hemato.,1947, v. 2, p. 1-10. 66 Williamson L. M., Poole J., Redman C., Clark N., Liew Y. M., Russo D. C., Lee S., Reid M. E., Black A. J. Transient loss of proteins carrying Kell and Lutheran red cell antigens during consecutive relapses of autoimmune thrombocytopenia. Brit. J. Haematol., 1994, v. 87, p. 805-812. 67 Yamaguchi H., Okubo Y., Seno T., Matsushita K., Daniels G. L. A “new” allele, Kpc, at the Kell complex locus. Vox Sang., 1979, v. 36, p. 29-30. 68 Zelinski T., Coghlan G., Myal Y., White L. J., Philipps S. E. Assignment of the Kell blood group locus to chromosome 7q. Cytogenet. Cell Genet., 1991, v. 58, p. 1927.