МОЛЕКУЛЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КЛЕТОЧНЫМ ЗВЕНОМ ГЕМОСТАЗА

МОЛЕКУЛЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КЛЕТОЧНЫМ ЗВЕНОМ ГЕМОСТАЗА
Фактор Виллебранда (vWF) - мультимерный адгезивный гликопротеин, обеспечивающий
адгезию и агрегацию тромбоцитов. В плазме vWF циркулирует в виде различных мультимеров с м.м. от
450 до 20 000 кДа и более. Причем, чем больше субъединиц в составе мультимера, тем выше его
адгезивные свойства и соответственно функциональная активность. Кроме того, vWF является
носителем-стабилизатором Фактора VIII (FVIII:C), который циркулирует в сыворотке в виде комплекса
[vWF- FVIII:C], а в свободной форме FVIII:C быстро инактивируется. За связывание коллагена и FVIII:C
отвечают разные домены vWF. Повышенные уровни vWF и его активности являются индикатором
повреждения эндотелия при сосудистых заболеваниях. Снижение концентрации vWF обнаружено при
гипотиреоидизме и СКВ.
Классификация и диагностика типов Болезни Виллебранда. Активность и уровнь vWF имеет
первостепенное значение в этиологии болезни Виллебранда. Болезнь Виллебранда (врожденный
геморрагический диатез) - самое распространенное геморрагическое нарушение (распространенность в
популяции около 1 - 2%).
В 2008 году вступил в силу ГОСТ РФ по ведению больных Болезнью
Виллебранда. Для полной дифференциальной диагностики болезни Виллебранда необходимо определять
уровень и активность (долю активного vWF) и мультимерность vWF, а также активность FVIII.
Определение активности и уровня антигена vWF имеет первостепенное значение. Уровень vWF
(антигена) в норме составляет примерно 50 – 200 Ед/дл (0,5 – 2 Ед/мл). Коллаген-связывающая
активность vWF в норме составляет примерно 0,6 – 1,3 Ед/мл. При выработке внутрилабораторных норм
важно иметь в виду тот факт, что АВ0 (первая группа крови) ассоциирована с более низкими нормами
уровня vWF.
тип Болезни
Виллебранда
Встречаемос
Описание причин дефицита
ть
%
Активность
FVIII
Уровень
антигена
vWF
Мультимернос
ть vWF
Около 70%
Частичный дефицит уровня vWF. Доля
высокомолекулярных мультимеров vWF остается в
норме или незначительно снижена. Наследуется по
аутосомно-доминантному типу.
Снижена
Снижен
Мультимерная
структура не
нарушена
На все
подтипы
Болезни
Виллебранда
2 типа
приходится
около 25%
Отсутствие высокомолекулярных мультимеров vWF,
что приводит к снижению адгезивной активности
тромбоцитов. Наследуется преимущественно по
аутосомно-доминантному типу.
Снижена или
норма
Снижен или
норма
Отсутстуют
большие и
средние формы
Мутантная форма vWF приводит к повышенной адгезии Снижена или
тромбоцитов и как следствию к дефициту
норма
высокомолекулярных мультимеров vWF. Наследуется
преимущественно по аутосомно-доминантному типу.
Снижен или
норма
Отсутствуют
большие формы
Снижена или
норма
Снижен или
норма
Тип 2M
Нарушение функциональной активности vWF
ассоциировано с ухудшением взаимодействия
тромбоцит/vWF, но уровень высокомолекулярных
мультимеров vWF остается в норме. Наследуется
преимущественно по аутосомно-доминантному типу.
Мультимерная
структура не
нарушена
Значительно
снижена
Норма
Тип 2N
Нарушение функциональной активности vWF,
приводящее к неэффективному связыванию FVIII,
вследствие чего уровень циркулирующего FVIII
заметно снижается.
Наследуется по аутосомно-рециссивному типу.
Мультимерная
структура не
нарушена
Значительно
снижен
Отсутствует
полностью
Тип 1
Тип 2A
Тип 2B
Менее 5%
Тип 3
Тяжелый дефицит уровня vWF в плазме (ниже 5 Ед/дл), Значительно
вследствие чего активность циркулирующего FVIII
снижена
также значительно снижается. Наследуется по
аутосомно-рециссивному типу [7].
1
ADAMTS-13
и
ингибитор
ADAMTS-13.
ADAMTS-13
(металлопротеиназа
семейства
пептидазных белков «ADAM») отщепляет фрагменты от мультимерной молекулы vWF. ADAMTS-13
необходима, во-первых: для высвобождения фактора Виллебранда в плазму, а во-вторых: для
регулирования чрезмерной активности фактора Виллебранда. Недостаток активности ADAMTS-13
приводит к тяжелому аутоиммунному заболеванию – тромботической тромбоцитопенической пурпуре.
Недостаток активности протеиназы может быть обусловлен
либо мутацией в активном центре
ADAMTS-13, либо наличием аутоантител (ингибитора ADAMTS-13).
Витронектин синтезируется в печени, нормальная концентрация в плазме составляет 250-450
мкг/мл. Одна из важнейших функций витронектина в регуляции гемостаза – стабилизация
ингибирующей конформации PAI-1. В отсутствие витронектина РAI-1 остается в латентной форме и не
ингибирует активацию плазминогена. 50% снижение уровня Витронектина наблюдается при ДВСсиндроме и циррозе печени. Отложение витронектина на стенках сосудов ассоциировано с
атеросклеротическими заболеваниями.
Тромбоцитарный фактор 4 (PF4) высвобождается в плазму из α-гранул тромбоцитов при их
активации. PF4 характеризуется анти-гепариновой активностью. Повышенный уровень PF4 наблюдается
в различных ситуациях при сильной активации тромбоцитов. Сниженный уровень PF4 ассоциирован с
синдромом серых тромбоцитов.
Тромбопоэтин (MGDF) (MGDF, MK-CSF) - вызывает повышение количества мегакариоцитов
(предшественников тромбоцитов), улучшает их жизнеспособность, ускоряет клеточный цикл. Уровень
циркулирующего тромбопоэтина определяют при различных патологических состояниях: при
идиопатических формах тромбоцитопенической пурпуры и тромбоцитонемии, при циррозе печени и
некоторых видах тромбоцитопении.
Гликопротеиновые IIb/IIIa-рецепторы (GPIIb/IIIa, интегрины αIIbβ3) являются членами
семейства интегриновых рецепторов клеточной мембраны. Они играют ключевую роль в формировании
тромба, аггрегации тромбоцитов, а также в процессах эмбриогенеза и межклеточной адгезии.
Комплексный интегриновый рецептор представляет собой кальций-зависимый гетеродимер, состоящий
из тяжелой (α) и легкой (β) цепей, с м.м. 140 и 90 кДа, соответственно. GPIIb/IIIa является индуцируемым
рецептором для фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда и витронектина. Одновременное
связывание димерных молекул фибриногена с рецепторами на смежных тромбоцитах сопровождается их
агрегацией. Наследственные дефекты GPIIb/IIIa приводят к развитию тромбастении Гланцмана (GT) –
аутосомного рецессивного заболевания, сопровождающегося повышенной кровоточивостью.
Тромбоглобулин-бета (beta-TG) – синтезируемый тромбоцитами специфический белок, имеет
м.м. 8,85 кДа и состоит из 4 идентичных субъединиц. Синтезируется в виде неактивного
предшественника PBP (основного белка тромбоцитов) с м.м. 15 кДа. В результате отщепления 9 АК от
N-конца PBP образуется хемокин CTAP-3 (пептид-3, активирующий соединительную ткань), а
дальнейшее укорочение АК-последовательности на 3 АК приводит к образованию β-TG. В свою очередь,
2
при отщеплении 11 N-терминальных АК из β-TG образуется хемокин NAP-2 (нейтрофил-активирующий
белок-2).
β-TG накапливается в альфа-гранулах тромбоцитов и высвобождается в больших количествах при
их активации. Высвобождение β-TG стимулирует различные биологические процессы: метаболизм
глюкозы, синтез экстрацеллюлярного матрикса, митогенез, синтез t-PA фибробластами, а также
регулирует процесс образования тромбоцитов из мегакариоцитов. Кроме того, β-TG наряду с CTAP-3 и
NAP-2 повышают функциональную активность нейтрофилов.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ЗАКАЗА:
Кат. номер
Фирма производитель
Наименование, количество/упаковка
5450201
Technoclone
Фактор Виллебранда (определение антигена), 96
5450301
Technoclone
Коллаген III-связывающая активность фактора Виллебранда, 96
5450311
Technoclone
Коллаген I-связывающая активность фактора Виллебранда, 96
885
American Diagnostica
Фактор Виллебранда (определение активной формы), 96
5450701
Technoclone
ADAMTS-13 (определение активности), 96
5450601
Technoclone
ADAMTS-13 (определение антигена), 96
5450501
Technoclone
ADAMTS-13 (протеаза, расщепляющая фактор Виллебранда),
(определение антигена и активности, 360/460 нм)
(иммунофлуоресцентный метод), 96
813
BCM Diagnostics
ADAMTS-13, 96
5450401
Technoclone
Ингибитор ADAMTS-13 (Антитела к ADAMTS-13), 96
5450451
Technoclone
Ингибитор ADAMTS-13 (Антитела к ADAMTS-13), 48
TC12030
Technoclone
Фибронектин, 96
TC12120
Technoclone
Витронектин, 96
634
BCM Diagnostics
Тромбоцитарный фактор 4
(требуются CTAD-пробирки), 96
DTP00B
BCM Diagnostics
Тромбопоэтин, 96
3
DTSP10
BCM Diagnostics
Тромбоспондин-1, 96
DTSP20
BCM Diagnostics
Тромбоспондин-2, 96
EG1060-1
BCM Diagnostics
Гликопротеиновые IIb/IIIa-рецепторы, 96
E90370Hu
BCM Diagnostics
Тромбоглобулин-бета, 96
4