ФГБУ Гематологический научный центр Министерства

ФГБУ Гематологический научный центр Министерства здравоохранения РФ
На правах рукописи
Шутов Сергей Александрович
СТРАТЕГИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ
―Гематология и переливание крови‖ /14.01.21/
―Хирургия‖ /14.01.17/
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научный консультант:
д.м.н. Карагюлян Сурен Роландович
Москва-2015г.
2
СОДЕРЖАНИЕ
СОКРАЩЕНИЯ
4
ВВЕДЕНИЕ
6
ГЛАВА I. ПРОБЛЕМА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ГЕМОФИЛИЕЙ (обзор литературы)
13
Система гемостаза
13
Современное представление о гемофилии
15
Этапы эволюции заместительной гемостатической терапии при
18
гемофилии
Аспекты оказания экстренной хирургической помощи больным
21
гемофилией
Актуальные
вопросы
выполнения
плановых
оперативных
32
вмешательств пациентам, страдающим гемофилией
Заместительная гемостатическая терапия при гемофилии
35
Методы лабораторного контроля системы гемостаза у больных
41
гемофилией
Особенности течения раневого процесса при гемофилии
48
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
57
Дизайн исследования
57
Характеристика больных, методов обследования и лечения
59
Используемые лекарственные препараты
75
Лабораторные методы исследования
79
Исследование β-эндорфина в сыворотке крови
87
Особенности ведения больных гемофилией в периоперационном
89
периоде
Статистический анализ
90
3
ГЛАВА
III.
ТОРАКО-АБДОМИНАЛЬНАЯ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ
92
ПОМОЩЬ БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ (результаты собственных
исследований)
Желудочно-кишечные кровотечения из верхних отделов желудочно-
92
кишечного тракта у больных гемофилией
Синдром «острого живота» при гемофилии
Внутриплевральные
кровотечения
у
102
пациентов,
страдающих
110
гемофилией
Спонтанные полостные кровотечения при гемофилии
Характеристика
плановой
хирургической
114
помощи
больным
116
ГЛАВА IV. АДАПТАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ И
127
гемофилией
МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА
ПРИ
ВЫПОЛНЕНИИ
ОПЕРАТИВНЫХ
ВМЕШАТЕЛЬСТВ
БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ (результаты собственных исследований)
Особенности оперативных вмешательств при гемофилии
127
Гуморальная регуляция процессов резорбции и репарации у лиц,
129
страдающих гемофилией
Оптимизация
заместительной
гемостатической
терапии
при
134
выполнении хирургических вмешательств у больных гемофилией
ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
140
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
162
ВЫВОДЫ
164
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
166
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
168
4
СОКРАЩЕНИЯ
АЧТВ
Активированное частичное тромбопластиновое время
ГМД
Геморрагическая мезенхимальная дисплазия
ГНЦ
Гематологический научный центр (в настоящее время
Федеральное
государственное бюджетное учреждение
Гематологический научный центр Минздрава России)
ЖКК
Желудочно-кишечное кровотечение
ЖКТ
Желудочно-кишечный тракт
ИФА
Иммуноферментный анализ
МА
Максимальная амплитуда (тромбоэластограммы)
МД
Мезенхимальная дисплазия
НПВС
Нестероидные противовоспалительные средства
ОЦК
Объем циркулирующей крови
ПХ
Пероксидаза хрена
СЗП
Свежезамороженная плазма
ТД
Тромбодинамика (тест пространственного роста сгустка)
TФ
Тканевой фактор
ТЭГ
Тромбоэластография
УЗИ
Ультразвуковое исследование
ФГДС
Фиброгастродуоденоскопия
ЦВД
Центральное венозное давление
FVII
VII фактор свертывания
5
FVIII
VIII фактор свертывания
FIX
IX фактор свертывания
rVIIa
Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания
АИКК (аРСС)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс
6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Гемофилия — это наследственное нарушение процесса свертывания крови,
которое
характеризуется
снижением
или
нарушением
синтеза
факторов
свертывания VIII (FVIII) или IX (FIX). Гемофилия наследуется по аутосомнорецессивному признаку, сцепленному с Х хромосомой. При этом наследуется не
только тип заболевания, но и его тяжесть. Существуют два типа гемофилии,
которые обусловлены различными молекулярными дефектами. У пациентов с
гемофилией A (самый распространенный тип гемофилии, составляет 80-85% всех
случаев заболевания) отсутствует, снижен или нарушен синтез FVIII, а у
пациентов с гемофилией B аналогичные нарушения касаются фактора FIX
[2,7,24,41,188,290,301,337,411,415].
Распространенность гемофилии A — 1:10000 мужского населения,
гемофилии B — в 4-5 раз реже. В мире гемофилией А в среднем страдают 30-100
из 1 млн человек [56,201,223,267,280,338,360,479].
Гемофилия А редко встречается у женщин, ею страдают лишь девочки,
рожденные от больного мужчины и женщины-носителя гемофилии [2,24,201].
В
Российской
Федерации
по
данным
национального
регистра
зарегистрирован 5421 больной гемофилией, в Москве и Московской области – 902
пациента [91,155].
Количество больных гемофилией относительно невелико. По этой причине
врачи общей практики и общехирургических стационаров мало знакомы с
подобного рода патологией. В специализированных гематологических клиниках,
куда
в
большей
степени
обращаются
больные
гемофилией,
либо
госпитализируются для лечения, отсутствует системный анализ и выработанный
протокол оказания хирургической помощи. При этом количество сопутствующей
патологии увеличивается из года в год в связи с увеличением продолжительности
жизни пациентов, страдающих гемофилией, следовательно, растет и количество
хирургических вмешательств [37,114,194,233,398,402,426,444,452,485,].
7
Диагностика экстренной патологии представляет определенные трудности:
характерные для гемофилии спонтанные кровотечения могут склонить как в
сторону гипердиагностики и неоправданно выполненной операции, что у больных с
нарушенным гемостазом утяжеляет течение самого заболевания, так и в сторону
запоздалого
принятия
решения
о
хирургическом
вмешательстве
[145,211,357,404,414,449].
Широкое применение современных препаратов заместительной гемостатической
терапии позволяет в настоящее время не только спасать жизнь больного гемофилией, но и
выполнять в плановом порядке хирургические вмешательства любой сложности
[186,291,399,445,451,453,454,464,465,490].
Однако, по данным Гржимоловского А.В., 2003г., частота осложнений
геморрагического характера в послеоперационном периоде у пациентов,
страдающих гемофилией, составляет 23,5% от числа всех послеоперационных
осложнений [70].
K. Zawilska в 2012г. опубликовала результаты собственных наблюдений, в
которых показано, что даже при достижении целевых значений гемостаза частота
послеоперационных
осложнений
геморрагического
характера
у
больных
гемофилией достигает 32% от числа всех послеоперационных осложнений [497].
Таким образом, неверно было бы утверждать, что введение дефицитных
факторов свертывания больным гемофилией переводит их в разряд «обычных»
пациентов.
Несмотря на значительную частоту послеоперационных геморрагических
осложнений у больных гемофилией, в литературе не встречаются указания на
столь же значимое количество гнойно-септических осложнений [33,174,477].
Отсутствие определенной корреляции может быть связано с особенностями
резорбтивно-репаративного
процесса,
который
при
гемофилии
протекает
разнонаправленно. Достаточно хорошо изучена первая фаза раневого процесса у
больных гемофилией: с одной стороны по причине активации фибринолиза при
адекватном гемостазе создаются благоприятные условия для заживления ран
(Голубева М.Г. с соавт., 2001г.) [59], с другой – при неадекватном гемостазе в
8
силу
механических
причин
создаются
предпосылки
для
замедления
репаративного процесса (Андреев Ю.Н., 2006г.) [16].
Малоизученным остается течение раневого процесса у больных гемофилией
в условиях поддержки целевых значений гемостаза во вторую фазу (фазу
регенерации), которая регулируется гуморальной системой [61,90,139,252].
Все сказанное обусловливает актуальность разработки стратегии лечения
хирургических заболеваний у больных гемофилией.
Цель исследования – разработать стратегию лечения хирургических
заболеваний у больных гемофилией.
Задачи исследования:
1. Определить основные принципы оказания хирургической помощи больным
гемофилией
2. Выявить особенности желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ) у пациентов, страдающих
гемофилией
3. Сформировать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при ЖКК из
верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией
4. Разработать протокол хирургической помощи при возникновении неотложной
патологии органов брюшной полости у пациентов, страдающих гемофилией
5. Определить тактику лечения внутриплеврального кровотечения у больных
гемофилией
6. Установить особенности выполнения оперативных вмешательств у больных
гемофилией
7. Определить
целесообразность
вмешательств при гемофилии
выполнения
сочетанных
хирургических
9
8. Выявить особенности гуморальной адаптации и регуляции резорбтивнорепаративных процессов у больных гемофилией
Научная новизна
1. Изучены особенности ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией
2. Представлен систематизированный анализ синдрома «острого живота»
у
пациентов, страдающих гемофилией
3. Определена
связь
между
спонтанными
полостными
кровотечениями
и
геморрагической мезенхимальной дисплазией (ГМД) у больных гемофилией
4. Изучена целесообразность выполнения сочетанных хирургических вмешательств
у больных гемофилией
5. Представлен анализ геморрагических и гнойно-септических послеоперационных
осложнений у пациентов, страдающих гемофилией, и обоснованы рекомендации
по снижению их частоты
6. Определена значимость интегральных гемостазиологических тестов в снижении
риска
геморрагических
торакальных
и
и
тромботических
абдоминальных
осложнений
хирургических
при
вмешательств
выполнении
у
больных
гемофилией
7. Проведено сравнительное научное исследование концентрации β-эндорфина в
сыворотке крови больных гемофилией в период ремиссии и при кровотечении и
здоровых доноров-добровольцев до и после кроводачи
Научно-практическая значимость работы
1. Разработаны протоколы оказания экстренной и плановой торако-абдоминальной
хирургической помощи больным гемофилией
2. Определена последовательность диагностических и лечебных действий при ЖКК
из верхних отделов ЖКТ у пациентов, страдающих гемофилией
3. Определен
основной
критерий
дифференциальной
диагностики
острого
аппендицита и забрюшинной правосторонней гематомы у больных гемофилией
10
4. Сформулирована хирургическая тактика при спонтанном гемоперитонеуме и
спонтанной гематоме стенки кишки у больных гемофилией
5. Определен оптимальный объем лечебных мероприятий при гемотораксе у
пациентов, страдающих гемофилией
6. Обосновано приоритетное применение эндоскопического (в том числе с
использованием устройства ручного доступа) хирургического доступа у больных
гемофилией с целью снижения количества послеоперационных осложнений
Апробация работы
Материалы диссертационной работы представлены автором на следующих
конференциях и конгрессах:
IV научно-практическая международная конференция по гемофилии, АлмаАты, Казахстан, 2011г.; VI ежегодный конгресс Европейской Ассоциации по
изучению геморрагических заболеваний, 21-24 февраля 2012г., Италия, Рим; VI
Всероссийская научно-практическая конференция по гемофилии, 12 ноября
2012г.; V съезд Всероссийского общества гемофилии, 10 ноября 2012г.;
Всероссийский семинар для региональных организаций Всероссийского общества
гемофилии, 11 ноября 2012 г.; Школа гемофилии, Ростов-на-Дону, 26 октября
2013г.; V научно-практическая международная конференция по гемофилии,
Алма-Аты, Казахстан, 2013г.; I научно-практическая конференция по гемофилии
в Северо-Осетинской республике, г. Владикавказ, 17 сентября 2013г.; II Конгресс
гематологов России, г. Москва, 17-19 апреля 2014г.
Апробация работы состоялась на совместном
заседании проблемных
комиссий «Проблемы клинической трансфузиологии, патологии гемостаза,
хирургической
гематологии,
«Клинические
исследования
анестезиологии
в
и
гематологии
интенсивной
(гемобластозы,
терапии»
и
депрессии
кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли
лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)», протокол
№14, 22 декабря 2014г.
11
Основные положения, выносимые на защиту
1. В основе ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией лежит нарушение
плазменного звена гемостаза, поэтому лечение должно быть исключительно
консервативное, основанное на применении заместительной гемостатической
терапии в сочетании с эндоскопическим гемостазом
2. При возникновении спонтанного кровотечения в брюшной или плевральной
полостях у больного гемофилией (т.е. при специфическом геморрагическом
проявлении
гемофилии)
лечебная
тактика
должна
быть
рационально
консервативно-выжидательной при условии поддержания целевых значений
гемостаза
3. При наличии у больных гемофилией нескольких заболеваний, требующих
хирургического вмешательства, операции должны выполняться в необходимом
объеме,
без каких-либо ограничений и при этом целесообразно выполнение
сочетанных оперативных вмешательств
4. С целью снижения частоты послеоперационных осложнений у больных
гемофилией необходимо применять эндоскопический хирургический доступ как
наименее травматичный и выполнять декомпрессию мягких тканей для
улучшения поступления экзогенного фактора свертывания
5. Достижение максимального гемостатического результата при минимальном риске
возникновения
тромботических
осложнений
у
больных
гемофилией
в
периоперационном периоде основывается на использовании интегральных
коагулологических тестов –
тромбоэластографии (ТЭГ) и определении
пространственного роста сгустка (Тромбодинамика, ТД)
6. Система гуморальной регуляции гомеостаза у больных гемофилией отличается от
общей популяции, что положительно отражается на течении резорбтивнорепаративных процессов
12
Внедрение
Алгоритмы диагностических мероприятий, сформированные протоколы
показаний и противопоказаний
к выполнению экстренных и плановых
хирургических вмешательств на органах брюшной полости и грудной клетки,
методики выполнения операций у больных гемофилией внедрены в практику
научно-клинического
отделения
гематологической
хирургии
и
отделения
реконструктивно-восстановительной ортопедии для больных гемофилией ФГБУ
Гематологический научный центр МЗ России.
Публикации
Основные научные положения, изложенные в диссертации и выносимые
на защиту, опубликованы в 19 научных работах, из них 12 в центральных
медицинских журналах, рецензируемых ВАК.
Получен патент на изобретение № 2324436 зарегистр. 20 мая 2008г.
В настоящее время проходит процедура оформления двух патентов на
программму ЭВМ.
Объем и структура работы
Диссертация
практических
состоит
рекомендаций
из
введения,
5
глав,
заключения,
и
указателя
литературы,
выводов,
включающего
220
отечественных и 279 иностранных источников.
Диссертация
изложена
на
222
страницах
иллюстрирована 18 таблицами и 43 рисунками.
машинописного
текста,
13
ГЛАВА I
ПРОБЛЕМА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ
(обзор литературы)
Нарушение плазменного звена гемостаза при гемофилии либо становится
причиной возникновения патологии (геморрагического характера) органов
брюшной полости и грудной клетки, требующей хирургического вмешательства,
либо осложняет течение сопутствующего хирургического заболевания и является
предиктором ухудшения исходов оперативного лечения (увеличения частоты
осложнений,
послеоперационной
смертности,
увеличения
длительности
пребывания в стационаре) [70,137,145,176,211, 212,317,394,395,434,438].
Система гемостаза
Система гемостаза — это биологическая система в организме, функция
которой заключается в сохранение жидкого состояния крови, остановке
кровотечений при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов,
выполнивших
свою
функцию.
Гемостатический
процесс
начинается
с
повреждения эндотелия, а заканчивается образованием тромба, который
предотвращает дальнейшую кровопотерю и служит очагом для восстановления
тканей [20,30,77,264,280,309,310,364,405,421,433].
В образовании тромба участвуют тромбоцитарное, коагуляционное и
сосудистое звенья гемостаза. Коагуляционное (плазменное) звено системы
гемостаза обеспечивает свертывание плазмы крови: образование защитного
сгустка непосредственно в месте повреждения стенки сосуда. Плазменная система
гемостаза представляет собой совокупность белков, образующих сложный
ферментативный каскад реакций [32,46,103,283,322,446,447,480] (рис. 1.1).
14
Рис.1.1. Основные реакции плазменной системы свертывания крови
[72,101,340,347]
Ферментативный катализ и превращения под его действием показаны
дуговыми и прямыми стрелками, соответственно. Прямые стрелки от активных
факторов показывают их ингибирование. Условные обозначения: TF – тканевой
фактор, римскими цифрами обозначены соответствующие факторы свертывания,
PC – протеин С, АРС – активированный протеин С. Два находящихся рядом
обозначения факторов свертывания – комплекс, образованный этими факторами
(например, XaVa).
Конечной целью этого каскада является превращение растворимого белка
фибриногена в мономерный фибрин, который затем полимеризуется, образуя
фибриновый сгусток. Превращение фибриногена в фибрин происходит под
действием тромбина. Тромбин принадлежит к классу сериновых протеиназ –
ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках.
Тромбин синтезируется в организме в неактивном виде (протромбин). В этой
форме третичная структура белка
устроена так, что его активный сайт
недоступен для других белков. Чтобы его активировать, необходимо расщепить
пептидную связь, удерживающую ту часть белка, которая закрывает активный
сайт [72,101,340,347].
15
После активации тромбин становится способным отщеплять определенные
фрагменты от молекулы фибриногена и тем самым превращать его в фибрин. На
описанном принципе построена работа всего каскада свертывающей системы
крови. Запуск каскада осуществляется в момент повреждения эндотелия: кровь
контактирует с белком тканевым фактором (ТФ), являющимся коферментом к
всегда находящемуся в небольших количествах в крови активированному фактору
VII. Свертывание также может активироваться по так называемому внутреннему
пути – при контакте с чужеродной поверхностью. При этом активируется фактор
XII, который, в свою очередь, способен активировать фактор XI. Этот механизм
используется
в
широко
известном
тесте
активированного
частичного
тромбопластинового времени (АЧТВ). Кроме основного каскада в работе
плазменной части свертывающей системы участвуют кофакторы V и VIII,
которые активируются под действием тромбина, связываются с активными
факторами (X и IX соответственно) на мембранных поверхностях и образуют
комплексы протромбиназы и внутренней теназы соответственно. Эти комплексы
на
много
порядков
ускоряют
образование
тромбина
и,
следовательно,
фибринового сгустка [117,128,346,347,463].
Современное представление о гемофилии
Гемофилия - одно из наиболее часто встречающихся наследственных,
сцепленных с полом заболеваний, основной характеристикой которого является
нарушение плазменного звена гемостаза.
Описание
гемофилии
как
заболевания,
поражающего
мужчин
и
передающегося женщинами, было сделано уже в 1803 году [2,455].
В 1937 году Patek A.J. и Taylor F.H.L. описали антигемофильный фактор,
теперь известный как FVIII [428]. В конце 40-х годов Pavlovsky A. (Argentina)
16
обнаружил, что коагуляционный дефект у одного больного гемофилией может
нормализоваться вливанием крови от другого больного [429]. Исправление
нарушенного свертывания при смешивании плазм неродственных больных
подтвердило существование двух различных форм гемофилии. В 1952 году
исследователи в Оксфорде описали болезнь Кристмаса (по фамилии первого
идентифицированного
больного),
как
"состояние,
прежде
ошибочно
признававшееся за гемофилию". В том же 1952 году Sidney G.W. et al.
обнаружили прежде неизвестный фактор свертывания - плазменный компонент
тромбопластина (FIX) - и заболевание, связанное с его недостаточностью, которое
они назвали "новым заболеванием, похожим на гемофилию". В 1954 году на
Конгрессе Международного Общества Гематологов в Париже для заболевания,
связанного с дефицитом FVIII, был официально определен термин гемофилия А, а
с дефицитом FIX - гемофилия В [6,10,201,455].
К настоящему времени установлено, что гемофилия A может быть вызвана
следующими поражениями гена FVIII: дупликациями, большими делециями и
инсерциями (более 100 нуклеотидов), малыми делециями и инсерциями (менее
100 нуклеотидов), заменами нуклеотидов (nonsense и missense мутациями),
сплайсинговыми мутациями. Половина всех больных с гемофилией A не имеют
FVIII, 5%- имеют нормальное количество нефункционирующего белка и в
остальных случаях активность белка сохранена, но его количество резко снижено
(McGinnis et al.,1993). Гемофилия В - сцепленное с полом заболевание, вызванное
наследственным дефектом FIX - важного компонента средней фазы внутреннего
каскада свертывания крови. Белок (FIX) - гликопротеин - состоит из 415
аминокислотных остатков, объединенных в 8 доменов, синтезируется в виде
молекулы-предшественника клетками печени. В плазме крови FIX находится в
виде гетеродимера, состоящего из двух полипептидных цепей - легкой (L) и
тяжелой (Н), ко-валентно связанных между собой одним дисульфидным
мостиком. FIX циркулирует в виде неактивного зимогена до тех пор, пока не
произойдет протеолитическое высвобождение его активирующего пептида, что
позволяет ему принять конформацию активной сериновой протеазы. Его роль в
17
свертывании крови связана с активацией фактора X посредством взаимодействий
с ионами кальция, фосфолипидами мембраны и FVIII [24,41,42,230,268,362,430].
По тяжести заболевания гемофилия разделяется на легкую, средней тяжести
и тяжелую. В настоящее время для унификации научных исследований Научный
подкомитет по
FVIII
и
FIX Комитета по научным исследованиям и
стандартизации Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH)
рекомендует тяжесть гемофилии классифицировать по прокоагулянтым уровням
факторов в крови, а не по клиническим проявлениям заболевания [14,16,228,231].
Тяжесть гемофилии определяется уровнем активности дефицитного фактора
свертывания крови, выраженым в процентах от средней обычной свертывающей
активности, которая выражается как 100%. У больных тяжелой формой уровень
активности фактора в крови менее 1%. Кровотечения при тяжелой форме чаще
всего бывают спонтанными или вызванными незначительной для здорового
человека травмой. При среднетяжелой форме гемофилии уровень фактора
колеблется от 1 до 5%. При легкой форме гемофилии уровень дефицитного
фактора
превышает
5%.
Около
70%
пациентов
страдают
тяжелой
и
среднетяжелой формой гемофилии, в то время как среди больных гемофилией В
эта группа пациентов составляет около 36% [17,29,246,384]. Так как при
гемофилии А и В поражается одна и та же ступень каскада свертывания крови
(образование внутренней теназы), пациенты имеют схожие клинические
проявления
[31,101,143,374,381].
Они
включают
в
себя
спонтанные
кровоизлияния в суставы и мышцы, кровотечения в брюшную и плевральные
полости,
рецидивирующие
кровотечения.
Основной
кровоточивостью
кровоизлияние,
у
а
желудочно-кишечные
причиной
больных
главной
смерти,
длительные
связанной
гемофилией,
причиной
и
является
инвалидности
–
с
почечные
повышенной
внутричерепное
деформирующие
остеоартрозы крупных суставов [12,15,104,144,476]. Спонтанные кровотечения
обычно встречаются при средней и тяжелой формах заболевания. При тяжелой
форме
гемофилии
осложнения,
связанные
с
кровоточивостью,
обычно
проявляются в раннем детстве [161,162,163,259,265]. У пациентов с легкой
18
формой гемофилии
вмешательств,
кровотечения развиваются после травм и оперативных
включая
стоматологические
манипуляции.
Кровоизлияния
приводят к тяжелым последствиям, если больной не получит незамедлительного и
адекватного лечения.
Этапы эволюции заместительной гемостатической терапии при
гемофилии
Условно
выделяют
несколько
периодов
терапии
геморрагических
проявлений гемофилии [4,11,20,109].
В первый период в лечении геморрагических проявлений гемофилии было
показано патогенетическое значение трансфузий цельной крови, плазмы,
сыворотки крови, с помощью которых больным вводили еще неизвестные в то
время гипотетические факторы, нормализующие нарушенное время свертывания
крови. Между тем многочисленные клинические наблюдения свидетельствовали,
что такой гемостаз был недостаточен для хирургических вмешательств, поэтому
характерное
для
этого
периода
требование
«всякого
хирургического
вмешательства, даже такое, как удаление зуба, у больного гемофилией следует
избегать» было закономерно и вполне оправдано. Основным достижением этого
периода является открытие в 1937г. A. Patek и F. Tailor антигемофильного
глобулина[428]. Были разработаны методы коагулологических исследований и
способов
спиртового
фракционирования
плазмы,
проводились
экспериментальные работы по применению замороженной антигемофильной
плазмы [2,4,6,11,12,20].
Второй период характеризуется широким применением при гемофилии
антигемофильной плазмы. К этому периоду относится развитие экстренной
хирургии у больных гемофилией. Значимый вклад внесли известные советские
хирурги Гроздов Д. М., Абдуллаев Г. М., которые совместно с гематологами и
19
коагулологами разработали методы применения плазмы при оперативных
вмешательствах [2,73].
Между тем попытки отдельных энтузиастов распространить использование
антигемофильной плазмы при выполнении плановых операций не имели
последователей
из-за
тяжелых
геморрагических
осложнений
и
высокой
послеоперационной смертности больных. Из опубликованных данных Абдуллаева
Г.М., Андреева Ю.Н. следовало, что более 50% плановых операций у больных
гемофилией сопровождается геморрагическими осложнениями, часть из которых
заканчивается летальным исходом [2,15,17,18]. Определенное развитие в период
использования антигемофильной плазмы получила только так называемая малая
хирургия (удаление зуба, вросшего ногтя, вскрытие абсцесса и др.) [2,15,17,18].
Вместе с тем наличие гемофилии считали прямым противопоказанием к большим
хирургическим вмешательствам, если не было жизненных показаний. Однако
усовершенствование
методов
лечения
позволило
значительно
увеличить
продолжительность жизни больных гемофилией, большинство из которых уже не
погибали, как ранее, в детском и юношеском возрасте. Одновременно с этим все
более
необходимым
становилось
создание
совершенных
методов
гемостатической терапии при хирургических вмешательствах [2,4,6,11].
Третий период развития хирургической помощи больным гемофилией
характеризуется коренным пересмотром сложившихся ранее представлений о
роли и значении ее при гемофилии. Новые перспективы в этой области
раскрылись в связи с получением мощных гемостатических средств —
концентратов FVIII и FIX, выделенных из плазмы человека [18,70,85,92,221].
В нашей стране первые сообщения о применении криопреципитата при
хирургических вмешательствах появились в работах Гроздова Д.М. и Рутберг
Р.А., которая получила в ЦНИИГПК высокоактивный криопреципитат со средним
содержанием фактора VIII в одной дозе (15-20 мл), равным 200 ЕД [18,73,159].
Одновременно с криопреципитатом из супернатантной плазмы эти же авторы
выделили другой активный гемостатический препарат — плазму нативную
концентрированную.
Препарат
был
предназначен
для
лечения
больных
20
гемофилией В. В последующем на смену криопреципитату и плазме нативной
концентрированной пришли, применяемые и по сей день, концентраты
дефицитных факторов свертывания, полученные из плазмы крови и технологией
генной инженерии. Использование концентрированных препаратов FVIII и FIX
коренным образом изменило возможности хирургического лечения больных
гемофилией [70,113,115,149,221].
Однако применение современных концентратов факторов свертывания
привело к значительному увеличению количества больных ингибиторной формой
гемофилии [55,92,147,232,243].
У
каждого
пациента
с
гемофилией,
получающего
заместительную
гемостатическую терапию, имеется потенциальный риск развития ингибиторов
(антител) к факторам свертывания крови [55,92,232,243]. Этот риск реализуется в
силу многих, в большинстве случаев неизвестных причин. Появление антител
значительно ухудшает качество жизни больных гемофилией, приводит к
инвалидизации пациентов и их ранней смертности, а также повышает стоимость
лечения больных в связи с необходимостью использования гемостатических
препаратов «шунтирующего» действия [147,148,150,196315,345]. В настоящее
время Всероссийский регистр пациентов с ингибиторной формой гемофилии
включает 230 больных. Высокий титр ингибитора имеют 44% пациентов, титр
ингибитора < 5 БЕ - у 56%. У 99% больных обнаружены ингибиторы к FVIII, в 1%
случаев – к FIX [91,92].
Имеющиеся на сегодня подходы к терапии гемофилии увеличивают
продолжительность жизни пациентов. До появления современной заместительной
терапии средняя продолжительность жизни людей с тяжелой формой гемофилий
составляла 11 лет. В настоящее время, исключая смертность, связанную с
гепатитом В и С, а также ВИЧ, средняя продолжительность жизни больных
тяжелой формой гемофилии в странах Европы при получении адекватной
медицинской помощи составляет около 60 лет [244,396,484].
Наряду с увеличением продолжительности жизни происходит накопление
сопутствующей соматической патологии, болезней «второго порядка», а также
21
увеличение частоты ургентных событий. Оказание неотложной хирургической
помощи у больных гемофилией до настоящего времени является одной из самых
трудных и до конца не решенных проблем, как гематологических стационаров,
так и общехирургических, куда нередко пациенты с данной патологией
госпитализируются
бригадой
скорой
помощи
[137,145,211,212,302,354,357,361,365,379].
Начиная с 1968г., в ЦНИИГПК (ныне ФГБУ ГНЦ МЗ России) проводятся
планомерные исследования по использованию при гемофилии ортопедических и
реконструктивных операций на крупных суставах (синовэктомия, артропластика,
резекция, эндопротезирование), лечению переломов и обширных псевдоопухолей
таза и конечностей [15,17,18,113]. Вопросу лечения хирургических заболеваний
органов брюшной полости, ЖКТ и грудной клетки были посвящены единичные
публикации, основанные на клинических наблюдениях [73,113].
К настоящему времени сложилась ситуация, когда решены в большинстве
своем основные проблемы реконструктивно-ортопедического профиля при
гемофилии,
но
отсутствует
единая,
согласованная
концепция
оказания
всеобъемлющей хирургической помощи [159,187,207,225,228].
Аспекты оказания экстренной хирургической помощи больным
гемофилией
Одной из наиболее частых причин экстренной госпитализации в
хирургические
отделения
стационара
общего
профиля
больных
без
сопутствующей гематологической патологии является ЖКК из верхних отделов
ЖКТ. Ежегодная заболеваемость среди взрослого населения составляет 48-160
случаев в год на 100000 человек [13,22,68,120,152,185,192,235,487].
В
иностранной
литературе
отмечается
тенденция
к
снижению
распространенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в
странах Западной Европы и Северной Америки, однако этот процесс не
22
коррелирует с частотой язвенных кровотечений [236,349,448,461]. При этом,
несмотря на эффективность современной терапии, число больных с язвенными
кровотечениями увеличивается [48,64,349,363]. По данным российских авторов,
за последние 8-10 лет количество пациентов с язвенными кровотечениями
возросло в 1,5 раза [78,95,123,189].
Значимость ЖКК
активности
и
определяется высокими показателями
летальности
[79,102,382,461].
Использование
оперативной
современных
антисекреторных препаратов и внедрение эндоскопических методов гемостаза
привело к снижению числа срочных хирургических вмешательств в группе
пациентов с высоким риском рецидива кровотечения в 4 раза и сокращению в 10
раз минимальных (прошивание язвы) операций [81,96,384,391]. По данным
Гостищева В.К. с соавт., 2008г., Тимербулатова М.В., 2011г., Ермолова А.С. с
соавт., 2012г., Маева И.В. с соавт., 2014г.
в ведущих клиниках нашей страны
оперативная активность при ЖКК из верхних отделов ЖКТ не превышает 10%,
при этом летальность составляет 2,7%-6,5% [64,68,81,82,132,133,135]. Однако во
многих лечебных учреждениях при возникновении рецидива кровотечения летальность
достигает 20%-45% [68,81,133].
Механизм формирования кровотечения при язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки у пациентов без сопутствующей гематологической
патологии обусловлен глубоким язвенным дефектом, когда дно язвы достигает
стенки кровеносного сосуда. Опосредованно наступает истончение и некроз
сосудистой стенки, инициируя кровотечение. Так, показано, что источником
кровотечения язвенной природы могут быть как аррозированные сосуды
различного диаметра, находившиеся в дне язвы, так и сами края язвенного
кратера, диффузно кровоточащие вследствие воспалительно-деструктивных
изменений в стенке пораженного органа. Стоит отметить, что наиболее часто
массивные и жизнеугрожающие кровотечения исходят из каллезных язв малой
кривизны желудка и заднемедиального отдела луковицы двенадцатиперстной
кишки, что связано с особенностями кровоснабжения этих зон [64,82,132].
23
На долю кровотечений из верхних отделов ЖКТ приходится около 85%
всех ЖКК. У почти 70% больных причиной кровотечения является язвенная
болезнь, из них у 45,8%-80,5% - язва двенадцатиперстной кишки, у 7,7%-15,6% язва желудка [64,81,133,135,382,461].
Около 4,1% пациентов, поступивших в общехирургические стационары по
поводу ЖКК, страдали нарушениями гемостаза различной этиологии [68,132].
В Москве частота кровотечений в общей популяции увеличилась за
последние годы в 1,5 раза. Одной из вероятных причин этого является увеличение
доли пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства.
Использование данных препаратов в сочетании с язвенной болезнью повышает
более чем в 10 раз риск развития кровотечений по сравнению с общей популяцией
[64,81,119,135,195,461].
При этом летальность при экстренных операциях на высоте кровотечения в 3
раза выше таковой при операциях, выполненных после его остановки
[131,134,178,235]. Таким образом, первая задача лечения ЖКК - остановить
кровотечение и избежать экстренной операции.
Патология желудка и 12-перстной кишки у больных гемофилией составляет по
данным разных авторов около 31%, удерживая первое место среди сопутствующей
соматической патологии [108,206,211,258,407,499] (рис. 1.2).
24
40,0%
35,0%
желудка и 12-перстной кишки
30,0%
25,0%
почек
20,0%
сердечно-сосудистой системы
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
Рис.
1.2.
Частота
сопутствующей
патологии
у
больных
гемофилией
[108,206,211,258,407,499]
(Данные представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка
среднего)
ЖКТ
Почки
Сердечно-сосудистая система
31,1% ± 5,0%
27,0% ± 5,8
23, 0% ± 2,1
Патология ЖКТ у больных гемофилией в сравнении с патологией сердечнососудистой системы встречается в 1,4 раза чаще (р=0,05)
Частота встречаемости язвенной болезни желудка у пациентов, страдающих
гемофилией, составляет 9-10%, что соответствует среднестатистическим данным
в общей популяции [108,206,258]. Более чем в 1,5 раза чаще встречается язвенная
болезнь двенадцатиперстной кишки [211,407].
В 70% наблюдений у больных гемофилией с язвенным поражением
желудки и 12-перстной кишки, по данным Braden B., 1998г., обнаруживается
Helicobacter pylori [258].
В структуре геморрагических проявлений желудочно-кишечные кровотечения
занимают третье место (после кровоизлияний в опорно-двигательный аппарат и почечных
кровотечений) и составляют 7-10% [108,206,211,407] (рис. 1.3).
25
Рис. 1.3. Структура геморрагических осложнений у больных гемофилией
[108,206,211,407]
(Данные представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка
среднего)
Гемартроз
Межмышечные кровотечения (МК)
Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК)
Гематурия
Другие
70% ± 9,2%
15% ± 3,4%
10% ± 3,3%
3% ± 1,7%
2% ± 1,5%
Гемартрозы встречаются чаще межмышечных кровотечений в 4,6 раза, чаще
ЖКК в 7,0 раз и чаще гематурии в 23,0 раза; межмышечные кровотечения
встречается чаще гематурии в 5,0 раз; ЖКК встречаются чаще гематурий в 3,3
раза (р<0,05)
Кровотечение происходит в просвет желудка или кишки, исключается
какая-либо компрессия и возможность механической остановки, поэтому носит
характер острой массивной кровопотери [211,499].
26
В настоящее время как у нас в стране, так и за рубежом отсутствует единый
протокол хирургических мероприятий для эффективного лечения желудочнокишечных кровотечений у больных гемофилией.
«Острый
живот»
—
клинический
синдром,
развивающийся
при
повреждениях и острых заболеваниях органов брюшной полости и забрюшинного
пространства, и требующий экстренной хирургической помощи. Данный термин
объединяет
7
хирургических
заболеваний
(острая
кишечная
непроходимость, острый аппендицит, прободная язва желудка и 12-перстной
кишки, ущемленная грыжа, ЖКК, острый холецистит и острый панкреатит)
[8,35,40,87,170,171,183,199,292,331].
Для
обозначения
симптомокомплекса,
характерного
для
острых
хирургических заболеваний органов брюшной полости, многие авторы (Борисов
А.Е., 2004г.; Бисенков Л.Н., 2005г. и другие) используют термин «острый живот»
(«Acute abdomen») [35,38,67,69]. Несмотря на различия по этиологии, патогенезу
и развитию клинической картины, к таким заболеваниям относят острые
воспалительные,
деструктивные
процессы,
нарушения
кровообращения
в
различных органах брюшной полости, а также нарушения проходимости
желудочно-кишечного тракта [36,39,52,71,88,169,204,205,208,216,217].
Для данной группы заболеваний характерны следующие признаки: острое
начало; внезапно наступающие, ограниченные или разлитые боли в животе
различного характера и интенсивности; нарушение функции желудочнокишечного тракта (тошнота, рвота, задержка стула и газов и другие); появление
симптомов раздражения брюшины, непроизвольного напряжения мышц передней
брюшной стенки и болезненности при пальпации живота; появление расстройств
функций сердечно-сосудистой системы, вплоть до развития резко выраженной
слабости и токсического (острый панкреатит, острая непроходимость кишечника,
прободной аппендицит и другие) или геморрагического (острое массивное
кровотечение в просвет желудочно-кишечного тракта или в свободную брюшную
полость) шока и другие. Отличительной особенностью является быстрое и
27
прогрессирующее развитие процесса и ухудшения состояния пациентов [74,160,
168,177,202, 254,340,351,367].
В указанную группу входят остро возникающие состояния, чаще всего
требующие
экстренного
хирургического
вмешательства
и
обусловленные
следующими основными причинами:
- острыми воспалительными изменениями органов брюшной полости (острый
аппендицит, острый холецистит, острый панкреатит и другие);
- прободением (перфорацией) стенок полых органов брюшной полости
(прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, перфорация дивертикулов
тонкой и толстой кишки, опухолей желудочно-кишечного тракта и другие);
- нарушением проходимости содержимого по желудочно-кишечному тракту
(острая кишечная непроходимость, ущемленные грыжи и другие);
- кровотечением в просвет полых органов (кровоточащая язва желудка и 12перстной кишки, острые кровоточащие язвы желудочно-кишечного тракта,
разрыв расширенных вен пищевода и желудка при циррозе печени и другие) или в
свободную брюшную полость (разрыв селезенки, брюшного отдела аорты,
яичника, нарушенная внематочная беременность и другие);
- острыми нарушениями кровоснабжения органов брюшной полости вследствие
тромбирования питающих их кровеносных сосудов (тромбоз сосудов брыжейки
тонкой
и
толстой
кишки,
ветвей
воротной
вены
и
другие)
[53,67,76,167,218,256,313].
«Острый живот» — клинический симптомокомплекс, развивающийся при
повреждениях и острых заболеваниях органов брюшной полости и/или
забрюшинного пространства, представляющий непосредственную угрозу для
жизни и требующий неотложной помощи. Его следует рассматривать не как
медицинский жаргон, а как рабочую гипотезу которая всегда требует от врача,
осматривающего пациента, активных действий. При «остром животе» прогноз
ухудшается с течением времени [69,219,431].
28
Число больных (без сопутствующей гематологической патологии) острыми
хирургическими заболеваниями из года в год остается неизменным и, по разным
статистическим данным, достигает 10-15 тыс. больных на 1 миллион населения в
год [35,38,83,431]. Основные причины острого живота: острый аппендицит (5060%), острый холецистит или обострение хронического холецистита (10-20%),
острая кишечная непроходимость (10-15%), перфорация язвы желудка, 12перстной кишки (7-10%), острый панкреатит (5-8%), мезентериальный инфаркт,
заболевания тонкой кишки (3-4%) [3,5,35,38,50,285,385].
Острые хирургические заболевания органов брюшной полости занимают
лидирующие позиции в практике хирургов общего профиля. Из всех операций на
органах брюшной полости, по данным ряда авторов, экстренные оперативные
вмешательства составляют 33,2 - 36,9% [19,35,38,111,247,344,355].
По мнению ряда авторов, острые хирургические заболевания органов
брюшной полости относятся к той группе заболеваний, которые требуют
принятия срочных мер, так как в любой отрезок времени с момента
возникновения заболевания при отсутствии соответствующей помощи может
развиться непосредственная угроза жизни [8,35,38,431,469,481,356,380]. Быстрота
развития острого воспалительного процесса в брюшной полости различна и
зависит от многих факторов, в том числе от сопутствующих заболеваний. Для
острого живота типичны следующие основные признаки: боли в животе разного
характера и интенсивности, напряжение мышц брюшной стенки, нарушения
моторики кишечника. Указанные проявления встречаются в разнообразных
сочетаниях при различных патологических состояниях, обусловленных острыми
воспалительными процессами органов брюшной полости, кровотечением в
брюшную
полость,
непроходимости
местными
кишечника
нарушениями
кровообращения,
[8,35,40,87,292,331,369,393,473].
или
при
Клиническую
картину острого живота может имитировать псевдоабдоминальный синдром, при
котором боли в животе обусловлены заболеваниями органов брюшной полости,
не требующими экстренного хирургического лечения (например, острый гастрит),
29
или заболеваниями органов, расположенных не в брюшной полости (например,
инфаркт миокарда, острый пиелонефрит). Указанные заболевания, хотя и могут
сопровождаться рядом признаков острого живота, подлежат консервативному
лечению
[38,52,160,292].
Особенности
течения
острых
хирургических
заболеваний органов брюшной полости выдвигают ряд задач, связанных с
правильной
организацией
медицинской
помощи,
обеспечивающей
своевременную высококвалифицированную помощь. Успех лечения больных с
острой хирургической патологией органов брюшной полости во многом зависит
от быстроты и точности диагностики заболевания, которая складывается из
нескольких этапов, дополняющих друг друга. Установленный диагноз определяет
характер
и
объем
хирургических
лечебных
мероприятий.
Ошибки
диагностического этапа являются наиболее сложной проблемой клинической
хирургии, поскольку влияют на результаты оперативного лечения, а нередко
приводят
к
летальному
исходу
[71,88,167,431].
Острые
хирургические
заболевания органов брюшной полости, входящие в группу нозологии острого
живота, в течение многих лет сохраняют свое лидирующее положение в
структуре госпитальной летальности. Летальность при острых хирургических
заболеваниях органов брюшной полости составляет от 0,36% до 0,44% и имеет
тенденцию к увеличению. Среди причин летальности в общехирургических
клиниках первые места занимают диагностические и тактические ошибки,
неадекватные методы хирургического лечения [36,38,168,431].
Диагностику острой хирургической патологии у пациентов, страдающих
гемофилией, необходимо провести в максимально сжатые сроки. Любой воспалительный
процесс, сопровождающийся деструкцией тканей, при гемофилии провоцирует
кровотечения различной интенсивности [6,7,207]. На степень тяжести общего состояния
влияет совокупность клинических проявлений как острого заболевания брюшной полости
и забрюшинного пространства, так и исходного коагулологического дефекта. В мировой и
отечественной литературе публикации на тему экстренной хирургической патологии
брюшной полости и забрюшинного пространства у больных гемофилией ограничиваются
описаниями
отдельных
клинических
наблюдений
30
[145,354,361,357,365,379,404,413,414,442,449,447], что позволяет сделать вывод о
том, что данная проблема не решена в настоящее время.
Одним из наиболее сложных для диагностики проявлений гемофилии
является кровотечение в забрюшинное пространство с формированием гематомы.
Для больных гемофилией, как и при иных заболеваниях, протекающих с
нарушением
плазменного
звена
гемостаза,
остро
возникшая
спонтанная
забрюшинная гематома является наиболее частой патологией, с которой
приходится дифференцировать заболевания брюшной полости, требующие
неотложной
операции
[105,211,234,299,466].
Ошибки
в
диагностике
забрюшинной гематомы приводят к тому, что гематома достигает гигантских
размеров, вызывая сдавление и дислокацию органов брюшной полости и
забрюшинного пространства с последующим формированием псевдоопухоли. В
условиях поздно начатой и/или недостаточной заместительной гемостатической
терапии забрюшинная гематома может осложниться прорывом в брюшную
полость с развитием кровотечения. По данным литературы в странах, где уже в
течение длительного времени профилактическую гемостатическую терапию,
диагностику и специализированную помощь больным гемофилией проводят в
достаточном объеме, забрюшинные гематомы и сопровождающие их осложнения
развиваются, по разным данным, в 0,3%-14,2% всех известных случаев
обострений геморрагического диатеза у этой категории пациентов [105,234,299].
В нашей стране отсутствуют публикации с изложением системного анализа
данной проблемы.
Особенности
и
сложности
диагностики
забрюшинных
гематом
в
значительной мере обусловлены вариабельностью локализации первичного
источника кровотечения в забрюшинном пространстве, в результате чего
развивающаяся забрюшинная гематома может имитировать различные острые и
хронические патологические процессы
- острый аппендицит, кишечную
непроходимость, острый холецистит, почечную колику. Подобная мозаичность
клинической картины может привести к длительному диагностическому поиску и
увеличивает вероятность ошибочного диагноза [105,234,404,466]. Методом
31
выбора
в
диагностике
исследование
(УЗИ),
забрюшинной
позволяющее
гематомы
определить
является
ультразвуковое
локализацию,
размеры
и
внутреннюю структуру, а также соотношение с органами забрюшинного
пространства [211,299]. При подозрении на острое воспалительное заболевание
брюшной полости и при необходимости верификации диагноза в сложном случае
возможно проведение диагностической лапароскопии [211]. Однако в настоящее
время отсутствует четкий алгоритм диагностических и лечебных мероприятий
при синдроме «острого живота» у больных гемофилией как у нас в стране, так и
за рубежом.
Гемоторакс - одно из самых тяжелых осложнений травмы груди, поскольку
одна
плевральная
полость
может
вместить
более
половины
объема
циркулирующей крови (ОЦК). Частота гемоторакса у пациентов, не страдающих
гемофилией, колеблется от 0,5 до 21,3% [1,8,36,75,200,302,376]. Как правило,
источником кровотечения являются сосуды грудной стенки, реже сосуды легкого.
Обширные кровоизлияния в плевральную полость при травмах грудной клетки
относятся к категории тяжелых осложнений, опасность которых заключается в
нарастающем сдавлении легкого, появлении дыхательной недостаточности,
геморрагическом шоке. Летальность при свернувшемся гемотораксе составляет
3,9-4,5%
[39,76,492].
Несвоевременно
начатые
лечебные
мероприятия,
включающие пункции, дренирование плевральной полости, приводят более чем в
70% случаев при закрытой травме грудной клетки и более чем в 50% при
проникающих ранениях к образованию свернувшегося гемоторакса [40,80,376].
Однако даже правильно проводимая терапия не у всех пациентов дает
положительные результаты: у более чем 15% больных, которым первоначально
проводилось дренирование плевральных полостей, формируется свернувшийся
гемоторакс, при этом почти в 40% из них требуется оперативное лечение
[8,36,80,200,302,492].
По данным Шутова С.А. с соавт., 2003г., гемоторакс у больных гемофилией
является одной из сложных и недостаточно изученных проблем неотложной
32
хирургии [212]. В современной отечественной и зарубежной литературе
встречаются описания единичных наблюдений внутриплевральных кровотечений
и свернувшегося гемоторакса при гемофилии [137, 212].
Общепринятыми
методами
лечения
свернувшегося
гемоторакса
в
настоящее время являются как инвазивные (видеоторакоскопия, торакотомия), так
и
неинвазивные
(введение
в
плевральную
полость
фибринолитических
препаратов) [39,76,200,376]. Однако применение торакоскопии ограничено
длительностью свернувшегося гемоторакса, поскольку в поздние сроки (через 2-3
недели после геморрагического события) данный метод малоэффективен и опасен
из-за наличия плотных легочно-плевральных сращений [75,80,492]. Введение
фибринолитических препаратов больным
гемофилией сопряжено с риском
возникновения вторичных кровотечений [137,212]. При выполнении торакотомии
после удаления свернувшейся крови необходимым этапом операции является
декортикация легкого, что также
легкого,
снижает
риск
способствует скорейшему расправлению
инфекционных
осложнений,
уменьшает
продолжительность пребывания в стационаре после операции, однако применение
данного протокола у больных гемофилией требует тщательного изучения.
Актуальные вопросы выполнения плановых
оперативных вмешательств пациентам, страдающим гемофилией
Увеличение средней продолжительности жизни пациентов, страдающих
гемофилией, приводит к накоплению заболеваний, требующих хирургического
лечения в плановом порядке [70,113,207,229,242,306,320,406,490].
На рубеже ХХ-ХХI веков в нашей стране и за ее пределами общее число
операций больным гемофилией, производимых в специализированных клиниках,
не превышало 60-70 в год [6,10,307,456].
33
Возможность эффективно повышать коагуляционный потенциал крови,
применяя современные гемостатические препараты, значительно снижает риск
оперативного вмешательства и позволяет шире устанавливать показания к
различной
степени
сложности
операциям
у
больных
гемофилией
[70,244,245,266,290,297,301,303,308,321,494].
Тем не менее, ряд вопросов, связанных с выполнением плановых
хирургических вмешательств, остаются открытыми и требуют внимательного
изучения. Так, например, одним из сдерживающих моментов широкого внедрения
малоинвазивных эндоскопических хирургических вмешательств у данной
категории больных является постулат о том, что расстройства гемостаза являются
противопоказанием для лапароскопии [70]. Кроме того, по данным зарубежной
литературы, при выполнении стандартных хирургических вмешательств больным
гемофилией в плановом порядке количество послеоперационных осложнений
достигает значительной цифры – около 40%. При этом подавляющее большинство
осложнений (более 32%) – это осложнения геморрагического характера
(внутрибрюшное
кровотечение,
гематома
брюшной
полости,
гемоторакс,
кровотечение из кишечных анастомозов и т.п.) [262,304,378,497]. Подобного рода
данные свидетельствуют о том, что необходим поиск путей совершенствования
как хирургических пособий, так и заместительной гемостатической терапии.
Одной
из
новых
возможностей,
требующих
осмысления,
является
выполнение сочетанных оперативных вмешательств у больных гемофилией.
Сочетанная операция – это выполнение одновременно двух или более
хирургических вмешательств на разных органах или в разных частях тела,
которые могут быть выполнены раздельно и независимо от того, направлены ли
эти операции на лечение одного или разных заболеваний [4,49,57,130,193].
Показания к сочетанным операциям несколько отличаются друг от друга по цели,
поэтому выделяют: 1) абсолютные показания – когда оба заболевания
взаимосвязаны и отягощают друг друга; 2) превентивные показания по поводу
заболеваний, которые в последующем могут обусловить осложнения, рецидивы;
34
3)профилактические показания. В каждой сочетанной операции различают
основной и второстепенный этапы; в ходе основного этапа устраняется наиболее
опасный патологический процесс [58,94,127,136,184]. В последние годы частота
сочетанных хирургических заболеваний имеет тенденцию к росту. В настоящее
время она составляет 20 - 30% , однако в среднем не более 6% этих пациентов
оперируются
одномоментно
по
поводу
двух
и
более
заболеваний
[107,151,157,197]. Остальные (более 90%) больные вынуждены оперироваться
повторно, а это стресс, осложнения, нетрудоспособность и т.д. В то же время, в
специализированных гериатрических хирургических отделениях более 10%
пациентов нуждаются в выполнении плановых сочетанных операций. При этом
более 80% составляют операции легкой и средней степени тяжести. Выполнение у
данной категории больных сочетанных хирургических вмешательств почти в 2
раза снижает экономические затраты по сравнению с поэтапным хирургическим
лечением и значительно улучшает качество жизни, т.е. достигается максимальный
медико-социальный и экономический эффект [9,57,107,136]. Доказано, что в
возрасте более 65 лет 60-70%
населения имеет не менее двух заболеваний,
требующих хирургического лечения [49,58,151,184].
Сегодня при наличии показаний, преимущества сочетанных операций мало
у кого вызывают сомнения, так как посредством их выполнения одновременно
возможно корригировать несколько заболеваний, устранять риск повторных
вмешательств и в целом повысить медицинский, социальный и экономический
эффекты лечения, что особенно актуально при гемофилии ввиду высокой
стоимости гемостатических препаратов. Тем не менее, возможность выполнения
двух и более операций у больного гемофилией до сих пор вызывает обоснованные
сомнения — насколько оправдан риск такого вмешательства при наличии у
пациента тяжелого нарушения плазменного гемостаза [70,305,329].
Ни в отечественной, ни
в зарубежной
литературе нет публикаций,
содержащих анализ данной проблемы, на основе сколько-нибудь значимой
35
группы больных. Этот факт свидетельствует об отсутствии накопленного опыта,
основанного на большом клиническом материале.
В
силу
этого
недостаточно
отработана
тактика,
показания,
противопоказания, выбор операционного доступа, объем и последовательность
выполнения определенных этапов, сравнительная оценка одно- и двухмоментных
вмешательств,
риск
послеоперационного
повторных
ведения
операций,
больных,
меры
особенности
интра-
и
профилактики
возможных
осложнений на различных этапах операции и в послеоперационном периоде.
Вместе с тем, отказ больному гемофилией в плановой сочетанной операции на
том основании, что этому контингенту операция должна выполняться только по
жизненным показаниям, может обернуться тяжелыми последствиями. Новые
возможности в этом направлении открылись в связи с внедрением в
гематологическую
широким
практику
использованием
заместительной
малоинвазивных
современных
гемостатической
хирургических
препаратов
и
технологий,
для
проведения
инфузионной
терапии
[70,324,325,334,371,383,384,401,439,450,476].
Заместительная гемостатическая терапия при гемофилии
Андреев Ю.Н. с соавторами выделили несколько периодов гемостатической
терапии:
операционный,
катаболическую
и
анаболическую
фазы
послеоперационного периода [15,17,18]. Особенностями операционного периода
являются быстрое потребление фактора свертывания в процессе образования
активного тромбопластина при стрессовой ситуации, каковой является операция,
быстрое снижение концентрации фактора свертывания в результате кровопотери.
Недостаточный общий гемостатический потенциал во время операции может
временно компенсироваться внешней системой свертывания крови вследствие
выделения значительного количества тромбопластина из поврежденных тканей,
нормальным тромбоцитарным гемостазом. В результате этого даже при
36
недостаточном общем гемостазе патологическая кровоточивость во время
операции может отсутствовать. Создается ложное представление о благополучии.
При недостаточной коррекции коагулологических нарушений кровотечение
может возникнуть через несколько часов после операции, обычно в течение
первых
суток.
Катаболическая
фаза
составляет
3-7
дней
ближайшего
послеоперационного периода в зависимости от характера хирургического
вмешательства. Она отличается нестабильностью и напряжением процессов
гемостаза вследствие преобладания в организме больного катаболических
изменений, наличия воспаления (повышением локального протеолитического
потенциала,
возникающим
в
результате
интенсивной
миграции
в
зону
повреждения тканей лейкоцитов и макрофагов и их разрушения) в области
хирургической
травмы,
ускоренного
потребления
фактора
в
процессе
тромбопластинообразования. Исход хирургического вмешательства в целом
зависит от течения периоперационного периода. Анаболическая фаза - это период
выздоровления, в течение которого в организме больного завершаются основные
анаболические процессы в области поврежденных во время операции тканей; в
это время полностью купируется воспаление, которое
основных
факторов,
способствующих
является одним из
возникновению
кровотечения
[15,18,59,477].
Несомненно,
результаты
хирургического
вмешательства
у
больных
гемофилией во многом зависят от качества проводимой заместительной
гемостатической
терапии.
Современные
принципы
заместительной
гемостатической терапии у больных гемофилией сводятся к экзогенному
введению факторов свертывания крови VIII или IX. Такая терапия может
проводиться как во время состоявшегося кровоизлияния (кровотечения), так и с
целью его профилактики в стабильном периоде (профилактическое лечение)
[143,154,238,267,338]. Терапия должна быть адекватной, т.е. эффективной и
безопасной во всем периоперационном периоде.
Для создания оптимального гемостаза при оперативном вмешательстве
необходимым условием является поддержание прокоагулянтной активности FVIII
37
или FIX в крови больного во время операции и в ближайшем послеоперационном
периоде в пределах, близких к средней и нижней границам нормы 90% - 100%,
что достигается введением 50МЕ на 1 кг веса за 15-30 минут до операции. При
продолжительном хирургическом вмешательстве (более 4 часов), значительной
кровопотере (более 1000,0мл) и введении кристаллических растворов в большом
объеме (более 2000,0мл) обязательным условием является интраоперационный
мониторинг свертывающей системы для решения вопроса о времени и дозе
повторного
введения
антигемофильного
препарата
[144,153,240,269,311,420,427,434,462,471,498].
Препараты
рекомбинантные
для
и
лечения
больных
полученные
из
гемофилией
донорской
подразделяются
плазмы.
на
Некоторые
рекомбинантные факторы могут быть подвергнуты модификации (например,
фактор
с
отсутствием
гликопротеидного
В-домена)
с
сохранением
их
функциональной активности. Плазменные факторы могут содержать различные
цепи фактора Виллебранда, либо иметь его нативную структуру, либо не иметь
его вовсе (моноклонально-очищенные FVIII или FIX). Но, при всем многообразии
препаратов, основной принцип лечения остается неизменным – возмещение
дефицита препаратами, содержащими FVIII или FIX (заместительная терапия)
[4,11,110,143,273].
Лечение
спонтанного
кровотечения
требует
инфузий
концентратов
факторов для повышения уровня прокоагуляционной активности FVIII и FIX в
плазме до 30-100% нормы в зависимости от клинической ситуации. При
подготовке к обширному хирургическому вмешательству и после проведения
хирургического вмешательства любой сложности уровень фактора рекомендуется
повысить до 100%, что обеспечит остановку посттравматического кровотечения
[70,145,329,403,456]. Время полужизни FVIII в кровотоке составляет 12-18 часов,
FIX – 20-30 часов. Установлено, что через пять периодов полужизни после
предыдущего введения концентрата FVIII (или FIX) в крови больного остается
лишь базальное содержание дефицитного фактора [110,201,338]. Также для
заместительной терапии могут применяться другие компоненты системы
38
свертывания, например, рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa). В современной
клинической практике считается, что для получения гемостатического эффекта
необходимы
дозы
препарата
rFVIIa,
которые
приводят
к
плазменным
концентрациям белка 45-55нм [93,377,453,454].
Другой лекарственный препарат, применяющийся в терапии гемофилии –
антиингибиторный коагулянтный комплекс, aPCC (АИКК). Концентрат белков
АИКК состоит в основном из проферментов и содержит протромбин и факторы
свертывания VII, IX и X. Из активных факторов свертывания только VIIа
присутствует в значительном количестве.
Однако, применение экзогенных факторов свертывания может вызывать
образование ауто-антител ("ингибиторов") к
FVIII, очень редко к FIX
[148,150,207,260,336]. Наличие ингибиторов к FVIII и/или FIX осложняет течение
заболевания у 15-32% больных гемофилией [149,196,261,330,433]. Такие антитела
обладают
способностью
прокоагулянтную
активность
ингибировать
отмеченных
или
полностью
факторов.
подавлять
Фактором
риска,
повышающим вероятность возникновения ингибитора, является тип мутации гена
FVIII, расовая принадлежность и другие факторы (высокие дозы препарата,
высокая степень очистки препарата, длительная терапия при хирургических
вмешательствах и т.п.). При данной форме заболевания кровотечения часто
приобретают
неконтролируемый
характер,
т.к.
заместительная
терапия
концентратами дефицитного фактора свертывания становится малоэффективной
[207,272,335,370,378,465].
Частота появления ингибиторов зависит от тяжести заболевания: 80-90%
случаев ингибиторной формы гемофилии наблюдаются при тяжелой форме
гемофилии, 10-15% - при гемофилии средней тяжести и лишь около 1% - при
легкой форме гемофилии (ингибиторы к FVIII впервые были обнаружены после
проведения интенсивной заместительной терапии во время оперативных
вмешательств) [55,92,149,339].
У большинства пациентов (70-90%) имеются сведения о наличии, помимо
гемофилии, хронического вирусного гепатита С, что свидетельствует о
39
значительной трансфузионной нагрузке этой когорты больных в анамнезе
[147,196,207].
Появление
ингибиторов
приводит
к
частичной
или
полной
неэффективности заместительной терапии концентратами дефицитных факторов
свертывания крови и требует немедленной смены лечения. Помимо этого,
появление ингибитора приводит к инверсии течения гемофилии и усугубляет ее
тяжесть [148,196,201,281,378]. Происходит это не только вследствие снижения
эффективности гемостатической терапии, но и из-за изменения клинических
проявлений болезни. На этом этапе заболевания гемартрозы отодвигаются на
второй план, а ведущими и наиболее опасными становятся внутрибрюшные,
забрюшинные и желудочно-кишечные кровотечения. Так, частота возникновения
забрюшинных гематом у больных ингибиторной формой гемофилии в десятки раз
выше, чем у больных гемофилией без ингибитора. Геморрагический синдром
нередко приобретает угрожающий жизни характер [92,148,315,345].
Обеспечение гемостаза при ингибиторной форме гемофилии является
сложной задачей. Сложность обусловлена как особенностями препаратной
терапии этой категории больных, так и трудностью мониторинга эффективности
лечения. При ингибиторной форме гемофилии используются препараты,
обладающие шунтирующим механизмом действия. К ним относятся АИКК и
rFVIIa [55, 91,93,147,150,377].
Несмотря на то, что FVII участвует только во внешнем пути свертывания,
клинические данные показывают, что rVIIa быстро обеспечивает гемостаз как у
больных тяжелыми формами гемофилий А и В, так и у больных с ингибиторами к
FVIII и FIX [93,148,232,260,377]. Механизм действия rVIIa основывается на том,
что rVIIa снимает ингибирующее действие FVII, который конкурирует с FVIIa за
ТФ. Кроме того, FVIIa может активировать FIX и FХ в отсутствие своего
естественного кофактора - ТФ, хотя это процесс идет значительно медленнее. В
системах из чистых белков свертывания было показано, что rVIIa в
концентрациях, значительно превышающих плазменные (~1000 раз), может
компенсировать дефицит FVIII. Аналогичные результаты были получены в
40
чистой системе в присутствии тромбоцитов. Также было показано, что rVIIa
может восстанавливать нарушенное ингибирование лизиса сгустка в плазме
больных
гемофилией
через
увеличение
производства
тромбина
[93,196,207,261,377,433].
В определенной мере позволяет добиться снижения титра ингибитора
использование
плазмафереза
[147,150].
Применение
плазмафереза
в
периоперационном периоде с целью элиминации ингибиторных антител приводит
к повышению эффективности гемостатической терапии [149].
В
целом
оценивая
результаты
всех
исследований,
изложенных
в
отечественной и зарубежной литературе, можно отметить, что использование
современной комплексной гемостатической терапии позволяет практически
полностью нормализовать нарушенное у больных агрегатное состояние крови и
проводить оперативные вмешательства. Вместе с тем эта проблема еще далека от
разрешения, свидетельство чему значительное количество послеоперационных
геморрагических осложнений при плановых хирургических вмешательствах,
выполненных
в
специализированных
медицинских
центрах
[70,93,207,419,443,497].
Основным проявлением заболевания у пациентов с гемофилией является
кровотечение, однако существует вероятность развития и тромбозов вследствие
некорректно подобранной терапии [266,327,341,366,373]. Особенно велик риск
тромботических
осложнений
при
тяжелой
сопутствующей
соматической
патологии (аутоиммунные заболевания, сахарный диабет и т.п.), в старшей
возрастной группе и даже при терапии ингибиторной формы гемофилии, когда
пациенту вводят rFVIIa или АИКК (известно, что применение данных препаратов
вне утвержденных показаний может приводить к тромботическим осложнениям)
[397,413,488].
41
Методы лабораторного контроля системы гемостаза у больных
гемофилией
Стандартными
лабораторными
методами
выявления
гемофилии
и
контроля эффективности проведения заместительной гемостатической терапии
являются: тест активированного частичного тромбопластинового времени1
(АЧТВ), чувствительный к факторам внутреннего пути, а также непосредственное
измерение концентрации FVIII/FIX в плазме крови пациента. В настоящее время
для унификации научных исследований Научный подкомитет по FVIII и FIX
Комитета по научным исследованиям и стандартизации Международного
общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) рекомендует тяжесть гемофилии
классифицировать по уровням прокоагулянтных факторов в крови, а не по
клиническим проявлениям заболевания [201,338]. Значение АЧТВ
после
введения больному гемофилией препарата дефицитного фактора приближается к
норме, но при этом плохо коррелирует с клинической картиной, что определяет
недостаточную
пригодность
заместительной терапии.
этого
теста
для
контроля
эффективности
В основном тест АЧТВ используется
только для
первичной диагностики заболевания. При проведении заместительной терапии
более достоверным для врача тестом контроля эффективности является
определение в крови уровня дефицитного фактора свертывания. Рекомендуемый
диапазон концентрации FVIII/FIX 5-30%. Таким образом, на сегодняшний день
при всем многообразии препаратов для коррекции дефекта плазменного звена
гемостаза при гемофилии руководствоваться приходится исключительно уровнем
прокоагулянтной активности дефицитного фактора, добиваясь его стабилизации
для всех пациентов в диапазоне от 2% до 30% от нормального уровня в крови.
Однако, хорошо известно, что индивидуальные особенности пациентов, такие как
уровни
1
других
плазменных
факторов
свертывающей
системы
крови,
АЧТВ – скрининговый тест, используемый преимущественно для оценки эффективности внутреннего
пути свертывания. Активация светрывания производится добавлением в плазму пациента раствора
каолин-кефалиновой смеси. Результатом теста является время, за которое в плазме при постоянном
перемешивании образуется сгусток.
42
тромбоцитарный гемостаз, состояние суставов и многое другое оказывают
существенное влияние на течение заболевания [110,280,374,380]. Именно на это
обратили
внимание
ряд
исследователей,
столкнувшись
с
проблемой
значительного числа (более 30%) серьезных геморрагических осложнений, таких
как
внутрибрюшное
кровотечение,
внутриплевральное
кровотечение,
кровотечение из швов межкишечных анастомозов, при проведении плановых
хирургических вмешательств [70,497]. Следовательно подбор терапии должен
осуществляться индивидуально для каждого пациента, учитывая, в том числе, и
риски тромботических осложнений.
Клиническое
течение
гемофилии
характеризуется
значительной
гетерогенностью проявлений не только между тяжелой, среднетяжелой и легкой
формами. Половина всех больных с гемофилией A не имеют FVIII, 5%- имеют
нормальное количество нефункционирующего белка, а в остальных случаях
активность белка сохранена, но его количество резко снижено [387,389,390,411].
По данным отечественной литературы до 90% пациентов, страдающих
гемофилией, инфицированы вирусом гепатита В и/или С [43,179,180]. Фактор IX гликопротеин - синтезируется в виде молекулы-предшественника клетками печени, поэтому нарушение белково-синтетической функции печени на фоне
вирусного гепатита может существенно влиять на течение заболевания при
гемофилии В [43,179,180,298,323,386,495]. Кроме того, снижение синтеза в
печени иных белковых молекул, участвующих в системе гемостаза, усугубляет
нарушенный процесс свертывания при всех видах гемофилии. Доказано наличие у
97,8%
больных
гемофилией
мутации,
не
связанных
с
FVIII
и
FIX
[410,415,458,465]. Так, мутация Лейден придает устойчивость активной форме
фактора V свертывания крови, который является белковым кофактором при
образовании
тромбина
из
протромбина,
к
расщепляющему
действию
активированного протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. Частота
гетерозиготного носительства у европейцев колеблется от 2% до 16%,
гомозиготного - до 0,1% [493,486]. В группе больных гемофилией гетерозиготное
состояние гена FV Leiden 1691 G/A было обнаружено у 24,4% пациентов. Из-за
43
увеличения экспрессии мутантного гена протромбина уровень протромбина
может быть в 1,5-2 раза выше, чем в норме. Гетерозиготное состояние гена FII
(причем
мутация
наследуется
по
аутосомно-доминантному
типу)
среди
пациентов, страдающих гемофилией, было диагностировано в 33,3% случаев, что
существенно
превышает
расчетные
величины
(2-3%
у
представителей
европеоидной расы) [486]. PAI-I является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови и обеспечивает до 60% общей ингибиторной
активности в отношении активатора плазминогена в плазме, играя важную роль в
регуляции фибринолиза. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и,
следовательно, к повышенному (по некоторым данным, на 25-30%) уровню PAI-I
в крови. Следовательно, при данной генетической аномалии снижается
активность тромболитической системы, в связи с чем возрастает риск
тромбообразования [24,266,341,413]. Гомозиготное носительство аллеля –675 4G
гена PAI-I в европейской популяции составляет 5-8%. По данным некоторых
исследователей дефект в гене PAI-I выявлен почти у 80% больных гемофилией,
причем в гомозиготном варианте 4G/4G - более чем в 37,8% случаев
[41,56,397,488].
полиморфизмов
Обнаруживается
исследуемых
большое
генов.
число
Сочетание
двух
сочетанных
и
более
форм
мутаций
фиксируется у 75-80% пациентов, страдающих гемофилией [42,266,341,413].
Высокая частота генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза
значительно повышает тромбогенный потенциал свертывающей системы крови.
Подобная
ситуация
в
общей
популяции
значительно
увеличивает
предрасположенность к развитию тромботических осложнений [222,255,263,294].
Однако генетически обусловленная прокоагулянтная активность у данной группы
больных не может в полной мере реализоваться вследствие дефекта в каскаде
коагуляционного гемостаза, вызванного дефицитом FVIII или FIX. Кроме того,
различное
сочетание
генетических
вариантов
определяет
гетерогенность
фенотипических проявлений при гемофилии [110,486].
Немаловажную роль в реализации геморрагических событий у пациентов,
страдающих гемофилией, играет фактор сочетания нарушения плазменного звена
44
гемостаза и мезенхимальной дисплазии (МД). Впервые отдельную группу
геморрагических диатезов, генетически связанных с аномалиями развития
соединительной ткани и скелета — геморрагические мезенхимальные дисплазий
(ГМД) выделил Баркаган З.С. в 1985г. В дальнейших исследованиях его учеников
и сотрудников (Суханова Г.А., Перегудова И.Г., Калашникова Е.В., Котовщикова
Е.Ф., Батрак Т.А., Суворова А.В.) была показана высокая частота сочетания ряда
МД с дефицитом факторов свертывания [25,26,27,28,42,100,203]. Исследователи
показали, что наиболее частыми диспластическими проявлениями являются
гипермобильность суставов (53,1%), гиперэластоз кожи (44,4%), астеническая
конституция (39,9%), ангиодисплазия (24,3%), пролабирование клапанов сердца
(21,0%), кифосколиоз (19,3%). При этом в 96,3% случаев обнаруживается
сочетание 2-10 проявлений МД [25,26,27,28,42,100,203].
При гемофилии почти в 18,0% случаев имеются сопутствующие МД, что
обуславливает
развитие
у
больных
не
только
гематомного,
но
и
микроциркуляторного типа кровоточивости. При анализе геморрагических
проявлений у больных гемофилией было обнаружено, что при сочетании
гемофилии с МД у больных в 5,5 раза чаще встречается микроциркуляторная
кровоточивость, чем в подгруппе больных гемофилией без МД [26,28,100,460].
Опубликованные результаты показывают, что сочетания МД с нарушениями
гемостаза являются закономерным явлением, а не случайным совпадением
патологических процессов. Эти сочетания отражают глубинную, зачастую
генетическую связь между сосудистой стенкой и гуморальными механизмами
гемостаза и общность генетики коллагена с плазменными факторами гемостаза
[25,26,27,28,42,100,203,460]. Клиническое значение таких сочетаний очень
велико. Так, например, дефицит фактора свертывания может резко усиливать
кровоточивость из телеангиэктазов, способствовать появлению геморрагий из
участков без сосудистых дефектов [25,27,42,203].
Таким образом, сложности оказания хирургической помощи больным
гемофилией обусловлены не только исходным нарушением плазменного звена
гемостаза, но и различными сочетаниями генетических дефектов.
45
Среди пациентов, страдающих тяжелой формой гемофилии и имеющих
одинаковое снижение количества фактора (FVIII≤ 1%), могут наблюдаться ярко
выраженные различия в частоте и выраженности геморрагических осложнений
[110,486]. Подобная гетерогенность требует индивидуального подбора дозы и
кратности введения препаратов при заместительной терапии. В большинстве
случаев первичная диагностика гемофилии осуществляется в раннем детском
возрасте, однако определение уровня дефицитного фактора (менее 1%) не может
служить гарантией
того, что заболевание будет протекать по типичному
тяжелому «клиническому сценарию» и наоборот, более высокий уровень фактора
может сопровождаться
в будущем частыми
геморрагическими
эпизодами
[2,6,7,92].
Современная
изложенная
модель
заместительной
гемостатической
терапии,
в протоколе «Ведения больных гемофилией» Министерства
здравоохранения РФ, хорошо применима для среднестатистического варианта
течения гемофилии, однако отсутствие в ней рекомендаций по адаптации
лечебного алгоритма для больных, чья клиническая картина отличается от
―средней‖, делает ее недостаточно хорошо применимой для подобных случаев
[110,486]. Различия в клиническом течении гемофилии, помимо концентрации
дефицитного фактора и наличия ингибитора к нему, могут в значительной
степени быть обусловлены разницей во вкладе компенсаторных механизмов
свертывающей системы крови. Именно это, по-видимому, и обуславливает столь
значимые отличия, которые можно наблюдать у больных с одинаковыми
показателями
уровня
факторов.
Основная
проблема
оценки
состояния
свертывающей системы подобных больных заключается в том, что определение
концентрации FVIII или FIX, а также АЧТВ не всегда дают врачу полное
представление о том, насколько компенсирована и декомпенсирована работа этой
системы. Лечащему врачу необходим инструмент для оценки того, насколько
имеющее место снижение дефицитного фактора является критическим для
системы гемостаза в целом у конкретного пациента, и наоборот, насколько (по
выраженности эффекта и по длительности) дестабилизирует эту систему
46
одномоментное болюсное введение большого количества фактора при проведении
заместительной терапии. Учитывая отсутствие стандартных тестов, способных
дать ответы на вышеперечисленные вопросы, подбор режима терапии в
нестандартных случаях чаще всего выполняется эмпирически. Это приводит к
тому, что врач повышает дозы препарата до тех пор, пока клинические симптомы
заболевания, например, спонтанные гемартрозы не прекратятся. В этом случае
терапия считается подобранной. Однако такой вариант коррекции терапии,
который проводится у 30-35% всех пациентов, страдающих тяжелой формой
гемофилии,
не
учитывает
субклинические
проявления
заболевания
[23,103,110,201,422,486].
Таким образом, у значительной части больных гемофилией стандартные
методы контроля и подбора терапии не являются достаточно эффективными для
создания необходимой им индивидуальной схемы терапии, что проявляется во
взрослом возрасте в виде формирования гемофилической артропатии или
периодически повышенной склонности к тромбозам (после введения препарата
фактора) [327,373,397,488].
Именно
необходимость
индивидуализации
терапии
первостепенной задачей на сегодняшний день. Стандартные
является
методы подбора
заместительной гемостатической терапии при выполнении хирургических
вмешательств у больных гемофилией не всегда являются эффективными, терапия
или недостаточна, или избыточна. Введение экзогенного фактора свертывания на
фоне имеющегося кровотечения не может считаться методом выбора, поскольку
требуется значительно большая доза, возникает риск тромботических осложнений
(особенно у пожилых пациентов, когда сформированы физиологические условия
для гиперкоагуляции), а так же по причине неблагоприятного течения
послеоперационного периода при формировании осумкованных полостных
гематом, которые, во-первых, препятствуют поступлению фактора свертывания к
месту кровотечения, во-вторых, являются потенциальными источниками гнойносептических
осложнений
послеоперационного
периода.
Использование
47
индивидуальной схемы заместительной гемостатической терапии может свести к
минимуму риски геморрагических и тромботических осложнений и возможно
позволит определить границу минимально допустимого уровня фактора
для
конкретного пациента. Подобная постановка вопроса в свою очередь ставит перед
исследователями
позволяющих
задачу
как
поиска
подбирать
интегральных
лабораторных
индивидуальную
эффективную
методов,
схему
заместительной гемостатической терапии, так и отслеживать ее эффективность и
безопасность при выполнении оперативных вмешательств.
Возможно, такими методами являются тромбоэластография (ТЭГ) и тест
определения пространственного роста сгустка - Тромбодинамика (ТД)
–
интегральные лабораторные тесты объективной оценки системы гемостаза,
которые в реальном времени наглядно отображают состояние плазменного, а ТЭГ
и тромбоцитарного, звеньев гемостаза [44,72,128,140,224,249,270,423]. Метод ТЭГ
наиболее широко используется именно во время проведения оперативных
вмешательств, поскольку позволяет оценить все звенья свертывающей системы
крови (плазменное, тромбоцитарное и систему фибринолиза). Это выгодное
отличие ТЭГ от стандартных коагулологических тестов, которые могут оценить
лишь некоторые цепочки коагулологического каскада или уровень отдельных
факторов свертывания, но не весь каскад в целом. Полученные данные о времени
образования сгустка, скорости его роста, величине, упругости и растворении
сгустка в процессе фибринолиза позволяют оценить практически все ключевые
моменты в системе гемостаза и своевременно назначить патогенетически
обоснованную терапию [97,98,226,241,248,250,293,318].
Тест определения пространственного роста сгустка – достаточно новый
коагулологический метод исследования. В отличие от всех уже применяемых в
клинической практике методов оценки состояния плазменного гемостаза, в этом
тесте свертывание активируется не во всем исследуемом объеме плазмы, а на
плоской поверхности с нанесенным на нее тромбопластином – активатором
свертывания, содержащим тканевой фактор и липиды. Тем самым достигается
48
имитация повреждения стенки сосуда и формирования в этом месте тромба,
препятствующего кровопотере [141,182,475]. В тесте отсутствует перемешивание
образца, характерное для рутинных коагулологических методов. Тем самым
воссоздаются
оба
процесса,
происходящих
в
организме,
свертывающей системы у места с поврежденным эндотелием
–
активация
и дальнейшее
формирование и рост сгустка в пространстве [142,181,191,424].
Особенности течения раневого процесса при гемофилии
Принимая во внимание имеющиеся в литературе указания на определенную
зависимость течения послеоперационного периода у больных гемофилией и
потребность в заместительной гемостатической терапии от индивидуальных
особенностей
репаративной
регенерации
тканей,
важнейшим
вопросом,
требующим разрешения, является вопрос специфического течения раневого
процесса при гемофилии [10,15,16,18,86,109,158,477].
Общие реакции раневого процесса протекают в две фазы. Для первой фазы
(1—4-е сутки после оперативного вмешательства) характерно возбуждение
симпатического отдела вегетативной нервной системы, сопровождающееся
повышенным выбросом в кровь адреналина, под влиянием которого повышаются
жизнедеятельность организма, основной обмен, усиливается распад белков,
жиров и гликогена, снижается проницаемость клеточных мембран, угнетаются
механизмы физиологический регенерации, усиливаются агрегационные свойства
тромбоцитов и процессы внутрисосудистого свѐртывания крови. Повышается
активность
и
глюкокортикоидные
коркового
гормоны,
вещества
которые
надпочечников,
оказывают
выделяющего
противовоспалительное
действие, понижая проницаемость сосудистой стенки и стабилизируя клеточные
мембраны. Таким образом, в ответ на полученную травму развивается
адаптационный синдром, в начале которого клетки настраиваются на новый
характер метаболизма и мобилизуются силы организма в целом [65,66,67].
49
Для
второй
фазы
(4—10-е
сутки
после
операции)
характерно
преобладающее влияние парасимпатического отдела нервной системы, действие
минералокортикоидных гормонов, альдостерона и других гормонов и медиаторов,
активирующих процессы регенерации. В этой фазе происходит нормализация
обмена веществ, особенно белкового, активизируются процессы заживления раны
[116,117,164].
Местные реакции, протекающие в повреждѐнных тканях (т.е. собственно
раневой процесс), изучались Н.И. Пироговым 1861), И.Г. Руфановым (1954), С.С.
Гирголавом (1956), И. В. Давыдовским (1958), А.А. Войткевичем (1965), В.И.
Стручковым (1975), Хаусом (Е.L. Howes, 1929), Мѐрлем (Е. Mori, 1968), М.И.
Кузиным (1990), А.М. Светухиным (2005), В.К. Гостищевым (2009), В.С.
Савельевым (2011).
При раневом процессе наблюдается ряд закономерных клеточных и
гуморальных изменений, сочетание и степень выраженности которых определяют
его динамику. Помимо морфологический изменений, к ним относятся изменения
микроциркуляции, действие медиаторов и других биологически активных
веществ, изменения обмена веществ [165,172,198,237,300,489].
Во второй фазе включаются гуморальные механизмы. По мнению
Савельева В.С. и Светухина А.М. развитие травматического отѐка в этой фазе
связано
с
увеличением
проницаемости
стенок
капилляров,
вызванным
освобождением и активированием внутриклеточных ферментов в повреждѐнных
тканях [166,172]. Определѐнное значение придаѐтся дегрануляции тучных клеток
и выделению ими на поверхности эндотелия веществ (гистамин, серотонин),
повышающих его проницаемость, а также образованию в повреждѐнных тканях
малых пептидов эндогенного происхождения, которые повышают проницаемость
сосудистой стенки и вызывают вазодилатацию [166,172]. Первоначальный спазм
сосудов сменяется паретическим расширением их, а ускорение кровотока - его
замедлением и появлением стаза, что ещѐ более усиливает гипоксию и ацидоз
тканей. Существенное значение имеют нарушения местного кровообращения,
50
связанные с изменением реологических свойств крови (повышение вязкости
плазмы и гемоконцентрации) и внутрисосудистой агрегацией еѐ форменных
элементов. Нарушения обмена веществ с накапливанием в повреждѐнных тканях
продуктов
патологического
метаболизма
усугубляют
прогрессирование
травматического отѐка [166,209,253,441]. Биологическое и клиническое значение
травматического отѐка состоит в том, что он способствует спонтанной остановке
кровотечения из мелких сосудов и очищению раны путѐм вытеснения из раневого
канала отторгнутых участков тканей, сгустков крови и мелких инородных тел,
обеспечивая этим так называемый первичное очищение раны. Благодаря
травматическому отеку края раны сближаются, что помогает их консолидации. В
то же время, вызывая значительное повышение внутритканевого давления,
травматический отѐк усиливает нарушения микроциркуляции и гипоксию тканей,
что способствует появлению новых очагов некроза и ухудшает тканевую
доступность экзогенных лекарственных средств [65,116,172,210,253,441].
Химические медиаторы раневого процесса осуществляют регуляцию
регенеративно-репаративных процессов в ране. Все вещества этой группы резко
активизируются в повреждѐнных тканях, они обнаруживают выраженную
активность даже в ничтожных концентрациях. Соотношение медиаторов
определяет характер течения раневого процесса и скорость заживления раны
[66,67,117,164,209,237,485].
Кузин М. И. с соавт. различает следующие группы медиаторов: вещества,
поступающие в рану из плазмы (входящие в калликреинкининовую систему,
систему комплемента, систему свѐртывания крови и фибринолиза); вещества
местного происхождения (биогенные амины, кислые лициды, лейкоцитарные и
лизосомальные компоненты, тканевые тромбопластины); другие вещества,
которые могут образовываться в очаге поражения и вдали от него (плазмин,
биогенные амины) [116].
Система комплемента функционально связана с кининовой системой и
системой свѐртывания крови и фибринолиза. При ранении каждый компонент
51
активируется предшественником и активирует следующий компонент. При этом
высвобождаются биологически активные вещества, обусловливающие повышение
проницаемости сосудистой стенки, хемотаксиса лейкоцитов, фагоцитоза и
иммунных реакций [65,116,165,210,253,441].
Медиаторы этой группы оказывают влияние на воспалительную реакцию в
повреждѐнных
тканях,
простагландинов
агрегацию
повышается
тромбоцитов.
чувствительность
Под
болевых
воздействием
рецепторов
к
механическим и химическим раздражениям. Взаимодействуя с брадикинином,
кислые липиды способствуют развитию отѐка, а накапливаясь в ране, оказывают
выраженное влияние на микроциркуляцию, жизнедеятельность лейкоцитов и
других клеток [66,67,117,164,209,237,485].
Свѐртывающая система крови и фибринолиз, обеспечивая гемостаз,
включаются в раневой процесс на самом раннем его этапе и не теряют значения
вплоть до полной эпителизации раны. Многие факторы свѐртывающей системы
(фибриноген,
тканевой
фибринстабилизирующий
тромбопластин,
фактор,
фактор
антиплазмины,
гепарин)
Хагемана,
являются
химическими медиаторами раневого процесса, участвующими в его регуляции
[33,59,86,109,158,174,477]. При повреждении сосудов происходит активация
фактора Хагемана, который взаимодействует с медиаторами, вызывающими
повышение проницаемости сосудов. Фактор Хагемана осуществляет запуск
деятельности
системы
свѐртывания
крови,
способствует
активации
фибринолитической системы и через активацию прекалликреина вызывает
образование активных кининов, то есть выполняет триггерную функцию в
начальных фазах раневого процесса и воспаления. Активация плазминогена
вызывает расплавление фибрина и тем самым способствует очищению раны.
Кроме
того,
некоторые
другие
протеазы,
например,
содержащиеся
в
нейтрофильных лейкоцитах, также могут подобно активизированному плазмогену
(плазмину)
принимать
[66,67,117,164,209,237,485].
участие
в
расщеплении
сгустков
фибрина
52
Группа лейкоцитарных и лизосомальных ферментов - протеазы, фосфатазы,
катепсины и другие участвуют во внутриклеточном расщеплении микроструктур,
фагоцитированных
лейкоцитами
и
макрофагами.
Попадая
при
распаде
лейкоцитов во внеклеточную среду, они активируют и катализируют гидролиз
биополимеров, обеспечивая расплавление частиц погибших клеток и бактерий,
находящихся в ране, и способствуют еѐ очищению. Помимо этого, лизосомальные
гидролитические ферменты и вещества, содержащиеся в гранулах нейтрофильных
лейкоцитов, катализируют переход неактивных форм других ферментов
(плазминоген, фактор Хагемана, калликреиноген) в активные и обусловливают
образование продуктов, стимулирующих репарацию [65,116,165,210,253,441].
Иммунные реакции при раневом процессе развиваются в связи с
попаданием в рану веществ, которые обладают признаками генетической
чужеродности, — антигенов (бактерий, вирусов, чужеродных клеток и другие).
Иммунологический реакция начинается с миграции лейкоцитов к месту
внедрения антигена, то есть с хемотаксиса. Хемотаксис стимулируется
клеточными факторами (продукты повреждения тучных клеток и фагоцитов) и
гуморальными (компоненты комплемента). Вначале мигрируют преимущественно
полиморфно-ядерные лейкоциты, затем преобладают моноциты; те и другие
захватывают антигены и переваривают их либо полностью (завершѐнный
фагоцитоз), либо не полностью [66,67,117,164,209,237,485].
На ранних стадиях раневого процесса иммунологический реакция носит
неспецифический характер: естественные антитела, комплемент и полиморфноядерные лейкоциты взаимодействуют с любым антигеном. Затем наступает
первая фаза специфической иммунной реакции, при которой в действие вступают
клетки моноцитарного ряда, образующие систему макрофагов. Для реализации
иммунного ответа необходимо взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и Влимфоцитами [65,116,165,210,253,441].
Тканевой тромбопластин является не только ключевым фактором раневого
процесса, но и запускает систему гемостаза. Таким образом, процесс свертывания
53
крови и репарации тканей неразрывно связаны между собой. Ранее было
установлено, что у больных гемофилией в условиях надежного гемостаза во время
операции и в раннем послеоперационном периоде при отсутствии дефектов
оперативной техники длительность гемостатической терапии может зависеть от
репаративных
особенностей
тканей
[33,59,86,109,158,174,477].
Однако
в
настоящее время отсутствует глубокое понимание особенностей течения
репаративно-регенеративных
процессов
у
больных
гемофилией
в
периоперационный период в условиях искусственной нормализации гемостаза.
Имеющиеся научные публикации в отечественной и зарубежной литературе
касаются вопросов течения первой фазы раневого процесса у пациентов,
страдающих гемофилией. В первую фазу раневого процесса у больных
гемофилией происходит активация фибринолитического потенциала в зоне
повреждения, что было доказано гистологическим анализом и результатами
биохимического
исследования
тканей
[33,59,109,158,477].
Активация
фибринолиза является положительным фактором резорбтивно-репаративного
процесса при условии отсутствия механических препятствий (кровь, сгустки) для
регенерации, т.е. при условии адекватного гемостаза [33,59,86,109,158,174,477].
Особенности течения при гемофилии второй фазы раневого процесса,
которая регулируется гуморальной системой, остаются не изученными до
настоящего времени.
Одним из основных факторов гуморальной системы, от функционального
состояния которой во многом зависит резорбтивно-репаративный процесс в
послеоперационном периоде, являются эндорфины [129,214,343,400,467,496].
Эндорфины
относятся
к
тем
химическим
соединениям,
которые
обеспечивают организму возможность выживания, поддерживая гормональноэмоциональный
статус.
(адренокортикотропный
Основная
гормон,
группа
β-липотропин,
пептидных
гормонов
меланоцитстимулирующий
гормон, β-эндорфин) образуется в результате расщепления большой молекулы предшественницы проопиомеланокортина. При этом наиболее активным и
полифункциональным представителем пептидов группы проопиомеланокортина
54
является β-эндорфин, обладающий способностью уменьшать боль, аналогично
опиатам, и влиять на эмоциональное состояние [61,90,432,435,437]. Основной
–
-
высокую концентрацию клеток с μ-опиоидными рецепторами на мембране, что
позволяет играть важную роль в ответе организма на стресс (физическую боль
или отрицательные эмоции) [139,440,468,470]. Недавние исследования показали,
что социальное отчуждение человека (его неприятие окружением) увеличивает
нейротрансмиссию
μ-опиоидных
рецепторов
в
паравентрикулярном
ядре
таламуса [129,314,472,491]. Система μ-опиоидных рецепторов не только
облегчает физическую боль, но может также облегчать и регулировать у человека
«социальную боль" (включая депрессию). Лигандами (активаторами) для μопиоидных рецепторов служат эндоморфин -1 и -2 , энкефалин и бета-эндорфин,
имеется оперделенная связь c HIF1 [61,90,252,343,400]. Этот же механизм
задействован при психических расстройствах (депрессиях и т.д.). Активация
системы μ-опиоидных рецепторов при стрессах различной природы может
адаптировать человека не только к физической боли, но и к отрицательным
психическим состояниям (тревожности, напряжѐнности, депрессии), т.е. механизм
реакции у человека эндогенными опиоидами одинаков, независимо от того,
является ли это физический стресс (боль) или психический стресс (тревожность,
отчуждение человека окружением, депрессия) [61,90,129,252].
Однако значение β-эндорфина в системе гомеостаза не ограничивается
только влиянием на центральную и периферическую нервные системы. βэндорфин
является
ключевым
фактором,
осуществляющим
контроль
стрессиндуцированных изменений иммунитета со стороны эндогенной опиоидной
системы, влияет на процессы активации, пролиферации, кооперации и Th1/Th2дифференцировки
Т-лимфоцитов,
стимулирует
фагоцитарную
активность
эффекторов естественного иммунитета и оказывает модулирующее влияние на
55
цитокинпродуцирующую
функцию
моноцитов
и
нейтрофилов
[61,90,129,139,214,435,491].
Гемофилия имеет тысячелетнюю историю, и на протяжении всего времени
основной и единственной задачей медицины по отношению к
больным
гемофилией являлась задача остановки кровотечения для спасения жизни.
Плановые оперативные вмешательства не выполнялись как по причине
отсутствия надежных методов гемостаза, так и ввиду небольшой средней
продолжительности жизни больных гемофилией. Любая экстренная операция
была сложна для хирургов и в методологическом, и в техническом, и в
организационном аспектах [6,10,12,145,436,455,478].
Эволюция от переливания цельной крови до применения препаратов
заместительной гемостатической терапии привела к смещению акцентов от
простого гемостаза к лечению сопутствующей патологии, что ставит качественно
иные требования в плане оказания хирургической помощи больным гемофилией.
Наблюдения ряда авторов показывают, что каждому пациенту, страдающему
тяжелой формой этого заболевания, на протяжении жизни может потребоваться
даже
не
одна,
а
несколько
сложных
хирургических
вмешательств
[85,149,321,372,375].
Протоколы ортопедической и травматологической помощи больным
гемофилией в настоящее время достаточно отработаны, поэтому наибольший
научный и практический интерес при данном заболевании представляют
хирургические вмешательства на органах брюшной полости и грудной клетки.
Проблема оказания экстренной и плановой хирургической помощи,
профилактики послеоперационных осложнений и реабилитации, адекватного
контроля гемостаза и сопроводительной заместительной гемостатической терапии
освещена в мировой литературе недостаточно, а имеющиеся публикации не носят
системный характер и
базируются на единичных наблюдениях, отражающих
сравнительно небольшой опыт отдельных клиник. Незначительное число
обобщающих работ по данному вопросу не является свидетельством малого
интереса к этой проблеме, а только подчеркивает ее чрезвычайную сложность.
56
Принадлежность гемофилии к орфанным заболеваниям обусловливает
отсутствие
опыта
ведения
этих
больных
у
практикующих
врачей
[33,59,86,109,158,174,201,477]. Малочисленность пациентов приводит к частым
ошибкам как на диагностическом, так и
на лечебном этапе. В доступной
отечественной и зарубежной литературе встречаются спорадические описания
единичных клинических наблюдений или масштабные исследования, касающиеся
эффективности
и
безопасности
различных
препаратов
заместительной
гемостатической терапии. Полноценная стратегия оказания хирургической
помощи больным гемофилией отсутствует в настоящее время.
Решением
различных
аспектов
хирургического
лечения
пациентов,
страдающих гемофилией, в нашей стране на протяжении многих десятилетий
занимался исключительно ФГБУ ГНЦ МЗ России ((ГНЦ), прежние названия
ЦОЛИПК, ЦНИИГПК, ГНЦ РАМН), в стенах которого прослеживается
определенная преемственность (Гроздов Д.М., Пациора М.Д., Андрееев Ю.Н.,
Рутберг Р.А., Климанский В.А.).
В настоящее время ежегодно в отделение гематологической хирургии ГНЦ
госпитализируется около 25 пациентов, страдающих гемофилией. Более
половины больных поступает для оказания им экстренной хирургической
помощи. При сложившейся структуре отечественной системы медицинской
помощи концентрация пациентов данной группы преимущественно в нашем центре
позволяет на большом клиническом материале проанализировать различные аспекты
оказания им хирургической помощи при возникновении патологии органов
брюшной и грудной полости.
57
ГЛАВА II
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Исследование имеет характер проспективного, контролируемого (смешанный
контроль) и основывается на анализе
380 пациентов, обратившихся в ФГБУ
Гематологический научный центр Минздрава РФ в период с 2004г. по 2013г.,
включая 335 больных врожденной гемофилией А и В. Из них больных
гемофилией А было 74,0%, гемофилией В – 21,2%, наличие ингибитора к FVIII
было зафиксировано у 4,8% больных (рис. 2.1).
4,8%
21,2%
74%
гемофилия А
гемофилия В
ингибиторная
гемофилия
Рисунок 2.1. Соотношение различных форм гемофилии у пациентов,
включеных в исследование
Тяжелой формой гемофилии страдало 85,4% пациентов, средней и легкой –
14,6%. Медиана возраста составила 29 лет (от 18 лет до 71 года).
Протокол исследования определял критерии включения и исключения.
Критерии включения пациентов в исследование:
58
- пациенты, страдающие врожденной гемофилией А и В любой степени
тяжести, без ограничения возраста, не страдающие другими коагуляционными
нарушениями, обратившиеся в ГНЦ для оказания плановой и экстренной
хирургической помощи в период 2004-2013г.г.;
- больные с врожденной гемофилией А и В, находящиеся на диспансерном
учете в ГНЦ;
- здоровые доноры-добровольцы.
Критерии исключения: включались все лица, удовлетворяющие критериям
включения, без исключения.
В соответствии с дизайном исследования было выделено 3 группы (рис. 2.2.).
Всего (n=380) (2004г.-2013г.)
Пациенты без гематологической
патологии (n=30)
Плановые
операции
(n=70)
Больные гемофилией
А и В (n=335)
Экстренная
патология
(n=140)
Желудочные и дуоденальные
кровотечения (n=73)
Рисунок 2.2. Дизайн исследования
Определение
β-эндорфина
(n=23)
Синдром острого
живота (n=59)
Доноры-добровольцы (n=15)
Забрюшинная
гематома
(n=120)
Гемоторакс
(n=8)
59
В первую были включены 140 больных, страдающих гемофилией, которым
была оказана экстренная хирургическая помощь, включая 73 пациента с
клинической картиной ЖКК из верхних отделов ЖКТ, 59 – с синдромом «острого
живота» и 8 больных с кровотечением в плевральную полость. Мы изначально
целенаправленно выделили ЖКК у больных гемофилией из нозологической
группы «острого живота», поскольку частота ЖКК, их особенности у пациентов с
нарушенным плазменным звеном гемостаза и значимость при гемофилии требует
отдельного изучения.
Вторую группу (70 больных гемофилией) составили пациенты, которым были
выполнены плановые хирургические вмешательства.
С
целью
определения
степени
влияния
гуморальной
регуляции
на
резорбтивно-репаративные процессы у больных гемофилией была сформирована
третья группа – 23 пациента.
Группы сравнения составили прооперированные в плановом порядке больные
без сопутствующей гематологической патологии (30 пациентов), добровольные
доноры крови и плазмы (15 человек) и больные гемофилией с доказанной
забрюшинной гематомой (102 пациента).
Характеристика больных, методов обследования и лечения
Алгоритм обследования больных включал тщательный сбор анамнестических
данных, полную характеристику объективных и клинико-гематологических
симптомов,
лабораторное
обследование
с
количественным
определением
FVIII/FIX и ингибиторов к ним, проведением фармакокинетических тестов.
Для обнаружения источника кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта, оценки его интенсивности и контроля гемостаза использовали
гибкий эндоскоп Olimpus.
При
среднетяжелом
состоянии
больного
исследование
проводили
в
эндоскопическом кабинете, орошали зев местным анестетиком - раствором
60
лидокаина10%. При тяжелом состоянии пациента исследование проводили в
реанимационном отделении в условиях общей анестезии.
Диагностическая ФГДС у больных с ЖКК включала отмывание желудка и 12перстной кишки от крови через канал эндоскопа при изменении положения
больного в процессе исследования (поворот, изменение уровня верхней половины
туловища), что позволяло получить наиболее полную объективную информацию.
Во всех случаях при тромбировании кровоточащего дефекта слизистой оболочки
ЖКТ рыхлым тромбом целевой задачей было удаление сгустка крови для
выполнения эндоскопического гемостаза.
Интенсивность язвенного кровотечения и установление показаний к
выполнению хирургического вмешательства определяли по классификации
J.Forrest (1974г.) (таблица 2.1) [319].
Таблица 2.1
Эндоскопическая классификация кровотечений согласно Forrest
Эндоскопическая
группа
Подгруппа
Эндоскопическая
картина
Forrest 1 Активное
Forrest 1А
Кровотечение
кровотечение
Прогноз риска
кровотечения
(%)
100
артериальное
Forrest 1B
Кровотечение
80-85
венозное
Forrest 2 Кровотечение
Forrest 2А
остановилось
Тромбированный
50
артериальный сосуд
Forrest 2B
Тромбированный
40
венозный сосуд
Forrest 2C
Тромбированные
5
мелкие сосуды
Forrest 3 Признаки
-
Признаки
кровотечения
кровотечения
отсутствуют
отсутствуют
1-2
61
Распределение пациентов, порядок выполнения и объем
лечебных
мероприятий находился в прямой зависимости от степени тяжести кровопотери
(таблица 2.2).
Таблица 2.2
Оценка степени тяжести острой кровопотери
(масса тела 70кг)
(Городецкий В.М., Буланов А.Ю., 2005г.) [63]
Показатель
Степень тяжести
I
II
III
IV
Объем
кровопотери, мл
До 750
750-1500
1500-2000
Более 2000
Объем
кровопотери, %
объема
циркулирующей
крови
До 15
15-30
30-40
Более 40
Пульс, ударов в
минуту
До 100
Выше 100
Выше 120
Выше 140
Артериальное
давление, мм рт.
ст.
Норма
Норма
Снижено
Снижено
Пульсовое
давление, мм рт.
ст.
Норма или
повышено
Снижено
Снижено
Снижено
Частота
дыхания
14-20
20-30
30-40
Выше 40
Почасовой
диурез, мл/ч
Более 30
20-30
5-15
Отсутствует
Состояние
центральной
нервной
системы
Легкое
Возбуждение Заторможенность
возбуждение
Прекома
62
Из 73 больных у 6 (8,2%) была диагностирована IV степень тяжести острой
кровопотери, и они были направлены из приемного отделения непосредственно в
отделение реанимации. Из 14 (19,2%) больных с III степенью острой кровопотери
4 были переведены из хирургического отделения в отделение реанимации в
течение 1-х суток ввиду ухудшения состояния. Больных с I степенью тяжести
было 18 (24,7%) и со II – 35 (47,9%), весь курс лечения им проводили в
хирургическом отделении.
Аргоно-плазменный
коагулятор
«ARCO
3000»,
SORING,
Германия
применяли для эндоскопического гемостаза. Преимущество аргоно-плазменного
коагулятора перед моно-биполярным электрокоагулятором заключается в
меньшей глубине проникновения и более локальном воздействии плазменного
пучка; образуется поверхностный струп без поражения окружающих тканей, что
снижает риск вторичных кровотечений из-под струпа. Заживление происходит от
дна раны, результатом является формированию более нежного рубца.
Инструментальную диагностику патологии органов брюшной полости и
забрюшинного пространства выполняли с помощью аппарата ультрасонографии
Aloka, цифровой рентгеновской установки Prestige SI (Фирма GE, США) и
спирального
рентгеновского компьютерного томографа LightSpeed Plus (3.x)
(фирма GE, США).
Всего был прооперирован 101 больной гемофилией, из них экстренных
хирургических вмешательств было 31 (30,7%), плановых - 70 (69,3%).
Структура экстренных хирургических вмешательств представлена в таблице
2.3.
63
Таблица 2.3
Структура экстренных хирургических вмешательств у больных гемофилией
Предварительный диагноз
Окончательный диагноз
n=31
Острый аппендицит
Острый аппендицит
13
Забрюшинная гематома
3
Гемоперитонеум
Гемоперитонеум
4
Кишечное кровотечение
Кишечное кровотечение
1
Кишечная непроходимость
Гематома стенки кишки,
3
брыжейки тонкой кишки
Спаечная кишечная
1
непроходимость
Тупая травма живота
Гематома большого сальника
1
Долихосигма, выпадение кишки
Долихосигма, выпадение кишки
1
Послеоперационное кровотечение
Послеоперационное кровотечение
1
«Острый живот»
Перфорация желудка
1
Перфорация желчного пузыря
1
Деструктивный панкреатит
1
Комментарий.
Всю совокупность экстренной хирургической патологии у больных
гемофилией можно разделить на 2 большие группы: специфические
геморрагические проявления гемофилии и сопутствующая патология.
Вторая группа в 2 раза больше, чем первая.
В свою очередь, с частотой около 50% в этой группе встречается острое
воспаление червеобразного отростка.
64
Из 59 больных, госпитализированных с клиническими проявлениями
синдрома «острого живота», консервативное лечение было применено у 28
(47,5%) больных.
Структура патологии представлена в таблице 2.4.
Таблица 2.4
Консервативное лечение при синдроме «острого живота» у больных
гемофилией
Характеристика патологии
n=28
Забрюшинная гематома
9
Гематома кишки/брыжейки, динамическая
7
кишечная непроходимость
Забрюшинная гематома с прорывом в
4
свободную брюшную полость (гемоперитонеум)
Функциональные кишечные нарушения
3
Тупая травма живота
3
Острый панкреатит
2
Комментарий.
В группе больных гемофилией с синдромом «острого живота», которых
лечили консервативно, с частотой 71,4% были зафиксированы специфические
геморрагические проявления гемофилии, что значимо отличается от группы
прооперированных пациентов, страдающих гемофилией.
Среди хирургических вмешательств, выполненных в плановом порядке,
лишь одна операция – удаление гигантской кисты брюшной полости (исход
массивного внутрибрюшного кровотечения) - была напрямую связана с
нарушением плазменного звена гемостаза, т.е. со специфическим геморрагическим
проявлением гемофилии. Все прочие хирургические вмешательства были
выполнены в связи с наличием коморбидной патологии.
65
Структура плановых хирургических вмешательств представлена в таблице
2.5.
Таблица 2.5
Структура плановых хирургических вмешательств у больных гемофилией
Основной клинический диагноз
n=70
Грыжа передней брюшной стенки
28
Хронический калькулезный
26
холецистит
Киста брюшной полости
1
Аденокарцинома желудка и кишки
8
Гамартома средостения
1
Рак легкого
1
Лимфогранулематоз
1
Лимфома из клеток маргинальной
1
зоны
Билинейный лейкоз
1
Рак печени
1
Киста селезенки
1
Комментарий.
Наибольшее количество выполненных хирургических вмешательств было
связано с носительством грыж передней брюшной стенки и наличием
конкрементов в желчном пузыре.
Показанием для выполнения плановых операций у 14 (20,0%) больных
гемофилией явились опухолевые процессы: аденокарцинома кишки и желудка,
66
рак легкого и печени, лимфома селезенки, билинейный лейкоз, гамартома
средостения.
Соответственно
были
выполнены
следующие
хирургические
вмешательства: резекция кишки (5), гастрэктомия (3), лобэктомия (1), удаление
гамартомы средостения(1), удаление новообразования грудной клетки (1),
спленэктомия (2), резекция печени (1).
Начиная с 2009г. при наличии показаний части больным гемофилией были
выполнены сочетанные хирургические вмешательства. Всего подобного рода
операций было 21 (30%)
(таблица 2.6). Изолированных хирургических
вмешательств было 49 (70%).
Таблица 2.6
Структура сочетанных хирургических вмешательств, выполненных больным
гемофилией
Название операций
n=21
Холецистэктомия и грыжесечение
5
Холецистэктомия и эндопротезирование сустава
4
Грыжесечение и эндопротезирование сустава
4
Спленэктомия и биопсия печени
3
Реконструкция толстой кишки, резекция печени,
1
холецистэктомия
Расширенная гастрэктомия и холецистэктомия
1
Холецистэктомия и биопсия внутрибрюшного
1
лимфатического узла
Грыжесечение паховой и пупочной грыжи
1
Грыжесечение и геморроидэктомия
1
Комментарий.
Наибольшее количество сочетанных хирургических
включали в себя абдоминальный и ортопедический этапы.
вмешательств
67
Малоинвазивным лапароскопическим методом было выполнено 40,6%
хирургических вмешательств, из них экстренных – 51,6%, плановых – 35,7% (рис.
2.3, 2.4, 2.5).
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
лапароскопический
открытый
Рисунок 2.3. Соотношение эндоскопического и открытого доступов при
хирургических вмешательствах у больных гемофилией
52,00%
51,00%
50,00%
49,00%
48,00%
47,00%
46,00%
лапароскопический
открытый
Рисунок 2.4. Соотношение эндоскопического и открытого доступов при
экстренных операция у больных гемофилией
68
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
лапароскопический
открытый
Рисунок 2.5. Соотношение эндоскопического и открытого доступов при
плановых операциях у больных гемофилией
Операции выполняли в операционной, оснащѐнной наркозно-дыхательной и
следящей
аппаратурой,
в
условиях
общей
анестезии.
Применяли
интратрахеальный наркоз с миорелаксацией. Последняя является необходимым
условием
для
создания
напряжѐнного
пневмоперитонеума
и
рабочего
пространства в брюшной полости при выполнении эндоскопических операций.
Эндоскопическое хирургическое вмешательство выполняли с помощью
комплекса эндоскопического оборудования «KARL STORZ», KARL STORZ
GmbH & CO. KG, Германия.
С целью создания рабочего пространства в брюшную полость нагнетали
фильтрованный углекислый газ до положительного давления 12 мм рт.ст.
Карбоксиперитонеум накладывали через иглу Вереша, вводимую через разрез в
области пупка.
Техника
выполнения
лапароскопических
гемофилией несколько отличалась от стандартной.
вмешательств
больным
69
Методика выполнения лапароскопической холецистэктомии у больных
гемофилией.
Операцию выполняли через 4 доступа: два троакара 11 мм устанавливали по
средней линии, один — в области пупка, второй — тотчас ниже мечевидного
отростка грудины, два троакара 6 мм – в правом подреберье по среднеключичной
и передней подмышечной линиям. Желчный пузырь фиксировали за дно и шейку,
дно пузыря с краем печени поднимали кверху, открывая доступ к печѐночнодвенадцатиперстной связке. Рассекали брюшину в области шейки желчного
пузыря и выделяли пузырные проток и артерию. Артерию желчного пузыря
пересекали исключительно после лигирования, без применения на данном этапе
коагуляции. Холецистэктомию завершали субсерозным отделением желчного
пузыря от печени. Для лигирования протока и артерии использовали титановые
клипсы. Необходим тщательный гемостаз ложа желчного пузыря для исключения
отсроченного кровотечения. Далее желчный пузырь помещали в пластиковый
мешок-экстрактор и извлекали из брюшной полости через расширенный разрез в
эпигастральной
области.
Операцию
подпечѐночное
пространство.
После
заканчивали
извлечения
установкой
троакаров
дренажа
в
тщательно
осматривали троакарные раны со стороны брюшной полости для исключения
отсроченного кровотечения (в том числе из расширенных вен передней брюшной
стенки при синдроме портальной гипертензии), после чего ушивали рану
апоневроза белой линии только в месте извлечения желчного пузыря. Там, где
длина раны брюшной стенки составляла 1 см и менее, ушивали только кожу.
Методика выполнения лапароскопической аппендэктомии у больных
гемофилией.
Операция выполнялась из трѐх доступов: два троакара 11 мм вводили по
средней линии, один — ниже пупка, второй – на середине расстояния между
пупком и лобком, 13 мм троакар устанавливали в правой боковой области живота.
После осмотра брюшной полости и установления диагноза червеобразный
отросток поднимали за верхушку, выделяли, лигировали титановыми клипсами
70
аппендикулярную артерию. Брыжейку червеобразного отростка и сам аппендикс
раздельно прошивали и пересекали аппаратом механического шва «endoGIA
30/2,5» для более надежного гемостаза. Отросток извлекали из брюшной полости
через один из свободных троакаров, используя герметичный пластиковый
контейнер. В финале операции промывали правую подвздошную ямку растворами
антисептиков, дренировали брюшную полость и тщательно осматривали
троакарные раны со стороны брюшной полости.
При лапароскопическом удалении селезенки больших размеров (длиной
более 20см)
в набор специального оборудования дополнительно включали
устройство ручного доступа оригинальной конструкции (патент на изобретение
№ 2324436 зарегистр. 20 мая 2008г.; Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Гржимоловский
А.В.) (рис. 2.6).
Рисунок 2.6. Устройство ручного доступа при лапароскопических операциях
Данное приспособление имеет жесткий основной каркас, состоящий из двух
полуколец, которые крепятся на запястье в виде браслета, при этом между рукой
и каркасом-браслетом остается свободное пространство. Непосредственно перед
применением на жесткий каркас, выполненный из пластмассовых пластин,
надевается широкое кольцо, изготовленное из двухслойного плотного латекса.
Два слоя латекса склеены между собой за исключением
нижней трети. В
71
полость, образованную двумя несклеенными слоями латекса, введена игла, по
которой поступает воздух. Поверх латексной манжеты надевается хирургическая
перчатка. Затем приспособление устанавливается в рану и нагнетается воздух в
манжету.
Техника
выполнения
ассистированием
имеет
лапароскопической
ряд
принципиальный
спленэктомии
с
отличий
стандартной
от
ручным
лапароскопической спленэктомии.
Больного укладывали на операционный стол в положение на спине и не
изменяли горизонтальную позицию до этапа извлечения селезенки из брюшной
полости. При наличии газа и свободного пространства в брюшной полости
поднятие головного конца операционного стола и поворот направо, как это
принято при лапароскопической спленэктомии, приводят к тому, что желудок,
петли кишок, большой сальник смещаются под действием собственной тяжести
вниз и вправо, а селезѐнка оказывается «подвешенной» на собственных связках,
однако при спленомегалии подобное смещение значительно уменьшает объем
рабочего пространства.
Как и при выполнении стандартной лапароскопической спленэктомии для
обеспечения
рабочего
пространства,
необходимого
для
манипуляций
инструментами, мы использовали напряжѐнный пневмоперитонеум. Среднее
положительное давление 12 мм.рт.ст. (допустимые колебания 9 - 15 мм.рт.ст.)
создавали нагнетанием в брюшную полость фильтрованного углекислого газа.
Учитывая значительный размер селезенки, при котором нижний ее край достигает
гребня подвздошной кости и медиальный край – средней линии живота,
увеличивается риск повреждения органа при пункции иглой Вереша. Исходя из
этого,
первым
этапом
лапароскопической
спленэктомии
с
ручным
ассистированием выполняли верхнесрединную лапаротомию длиной 8-10 см для
установки устройства ручного доступа, после чего, под контролем введенной в
брюшную полость руки, устанавливали первый троакар. С целью оптимизации
72
работы оператора устройство ручного доступа устанавливали под мечевидным
отростком. В этом случае в брюшную полость вводилась левая рука хирурга.
Установку устройства ручного доступа начинали с наложения
двух
лигатур на противоположные листки рассеченного апоневроза. Подтягивая за
лигатуры, вводили устройство ручного доступа в брюшную полость. Длина
разреза брюшины составляла 4/5 от длины разреза мягких тканей брюшной
стенки. В этом случае удавалось добиться дополнительной герметизации
внешнего контура порта листками брюшины.
После установки и фиксации
устройства ручного доступа выполняли последовательное введение троакаров.
Лапароскоп и инструменты вводили в брюшную полость через три троакара:
первый троакар диаметром 11 мм устанавливали через разрез кожи и апоневроза,
произведенный по средней линии живота выше пупка, троакары диаметром 13 мм
и 6 мм устанавливали в левом подреберье в зависимости от длины селезѐнки с
таким расчѐтом, чтобы расстояние между нижним краем селезѐнки и точками
введения троакаров составляло не менее 3см. Такое расположение троакаров
обеспечивает по отношению к сосудам селезѐнки «угол атаки», близкий к 900, что
является оптимальным для безопасного их выделения.
При значительном
увеличении размеров селезенки в связи с отсутствием достаточного пространства
в брюшной полости выполнение спленэктомии начинали с двумя установленными
троакарами. Третий инструмент вводили после достаточной мобилизации
селезенки.
Дополнительно
разворачивали
общехирургический
набор,
который
использовали для выполнения проколов брюшной стенки в момент установки
троакаров, минилапаротомии при извлечении удаленных органов и последующего
ушивания ран брюшной стенки, а также – для лапаротомии в случае конверсии.
Общехирургический набор использовали при открытых операциях на
органах брюшной полости и для выполнения торакотомии.
До 2007г. завершали операцию больным гемофилией установкой дренажа в
мягкие ткани лишь при активно кровоточащей раневой поверхности. Начиная с
73
2007г. устанавливаем дренажи вне зависимости от степени кровоточивости.
Предпосылкой к этому явились следующие положения:
1- необходимость контролировать в послеоперационном периоде
отсроченное раневое кровотечение, которое к моменту окончания хирургического
вмешательства может отсутствовать в силу массивного выброса тромбопластина
из раневой поверхности и компенсации недостаточного гемостатического
потенциала
2- необходимость профилактики напряженной гематомы, которая,
вызывая компрессию, ухудшает регенерацию тканей и препятствует поступлению
экзогенного фактора свертывания, что, в свою очередь, ослабляет местный
гемостаз.
Для
осуществления
гемостаза
при
выполнении
хирургических
вмешательств применяли универсальный высокочастотный электрокоагулятор
«ERBOTOM ICC-E», ERBE Elekromedizin Gmbh, Германия. Крупные сосуды
лигировали титановыми клипсами или прошивали аппаратом ENDOGIA
(―AutoSuture‖, USA) с использованием кассет 30/2,5 мм.
Большинство оперативных вмешательств (88,2%) проводились в условиях
комбинированной
эндотрахеальной
анестезии.
Для
вводной
анестезии
использовался мидозалам (дормикум, Ла Рош) или пропофол (диприван) в
сочетании с фентанилом, поддержание осуществлялось севофлюраном (севоран,
Эбботт)
и
фентанилом
с
миоплегией
атракуриумом
(тракриум,
ГлаксоСмитКляйн). В 11,8% использовалась внутривенная (пропофол в сочетании
с фентанилом) и/или ингаляционная анестезия севофлюраном.
Проводниковые методы обезболивания (спинальная или спинальноэпидуральная анестезия) у больных гемофилией не применялись в виду высокого
риска геморрагичсеких осложнений.
Для проведения инфузионной терапии использовались сбалансированные
полиэлектролитные растворы (стерофундин, Б.Браун; ионостерил, Фрезениус
Каби), раствор Рингера, ГЭК 130/0.4 (волювен, Фрезениус Каби), ГЭК 130/0.42
74
(венофундин, Б.Браун), ГЭК 130/0.4 в сбалансированном полиэлектролитном
растворе (волюлайт, Фрезениус Каби), ГЭК 130/0.42 в сбалансированном
полиэлектролитном растворе (тетраспан, Б.Браун), ГЭК 200/0.5 (рефортан,
Берлин-Хеми), комбинированный гиперонкотический гиперосмотический раствор
(гиперхес, Фрезениус Каби).
Больных гемофилией с внутриплевральным кровотечением было 8 (таблица
2.7).
Таблица 2.7
Характеристика гемоторакса у больных гемофилией
Форма гемофилии
Причины гемоторакса
Травматический
Спонтанный
тяжелая форма
6
легкая форма
1
наличие ингибитора
1
Всего, n = 8
Комментарий.
Преобладает спонтанный гемоторакс при тяжелой форме гемофилии.
Шесть пациентов страдали тяжелой формой гемофилии, гемоторакс у них
был спонтанный. У больного с легкой формой гемофилии и больного с
ингибиторной
формой
кровотечения
в
плевральную
полость
были
75
посттравматические. Операции были выполнены двум пациентам. Дренажи в
плевральную полость были установлены в 4 случаях.
Для дренирования плевральной полости мы применяли Trocar Catheter
(«Redax», EEC) 32CH/Fr, придерживаясь стандартной методики.
Дренирование плевральной полости.
Больной сидит, если позволяет его состояние, или лежит на валике на
здоровом боку. Под местной анестезией 0,5% раствором новокаина производим
разрез кожи длиной 1см в шестом — седьмом межреберье по средней
подмышечной линии, либо в восьмом межреберье по заднеподмышечной линии.
Кожную рану смещаем на одно межреберье выше, после чего троакаром
прокалываем грудную стенку. По удаление стилета троакара из плевральной
полости начинает поступать отделяемое (в наших случаях это кровь). Конец
троакара,
находящийся
в
плевральной
полости,
располагаем
при
этом
параллельно грудной стенке. Троакар присоединяем к герметичному контейнеру
и фиксируем к коже швами, наложенными по краям раны.
Более точно место введение троакара определяли путем перкуссии, а так
же по данным рентгенографического метода исследования и компьютерной
томографии. Наиболее эффективен в плане топической диагностики жидкости в
плевральной полости метод ультрасонографии. В ряде случаев мы устанавливали
дренаж плевральной полости непосредственно под контролем ультразвукового
аппарата.
Используемые лекарственные средства
Заместительная
гемостатическая
терапия
концентратами
факторов
проводилась в соответствии с «Протоколом Ведения больных гемофилией МЗСР
РФ». При подготовке к хирургическому вмешательству и после проведения
операции любой сложности, а так же при желудочно-кишечном кровотечении
уровень прокоагуляционной плазменной активности FVIII и FIX в плазме
76
необходимо повысить до 100%, что обеспечит остановку посттравматического
кровотечения. Время полувыведения FVIII в кровотоке составляет 12-18 часов,
FIX – 20-30 часов. Через пять периодов полужизни после предыдущего введения
концентрата FVIII (или FIX) в крови больного остается лишь базальное
содержание
дефицитного
фактора.
Исходя
из
этого,
заместительную
гемостатическую терапию осуществляли плазменными или рекомбинантными
концентратами FVIII или FIX в зависимости от типа гемофилии из расчета 50МЕ
на 1кг массы тела больного непосредственно перед оперативным вмешательством
(за 15-30 минут) и далее каждые 8-12ч при гемофилии А и 12-24ч при гемофилии
В.
По технологии производства выделяют два типа препаратов фактора
свертывания крови: вирусинактивированные концентраты (полученные из
донорской плазмы) и генноинженерные. Препараты факторов свертывания
применялись
нами
для
непосредственной
коррекции
гемостаза
при
соответствующем дефиците составляющих коагуляционного каскада в качестве
препаратов выбора.
Больным ингибиторной формой гемофилии гемостаз осуществляли
препаратами, обладающими шунтирующими механизмами коагуляции: rVIIa
(100-120мкг/кг каждые 2 ч), АИКК (50-80ЕД/кг веса тела больного с интервалом
между введениями 6-12 ч).
Для
комплексной
терапии
геморрагического
синдрома
у
больных
гемофилией помимо введения дефицитного фактора свертывания требуется
восполнение иных компонентов системы гемостаза.
Свежезамороженная плазма (СЗП) уникальна своим сбалансированным
составом. Она содержит как факторы свертывания, так и компоненты
противосвертывающих
механизмов,
системы
фибринолиза.
СЗП
чаще
используется для лечения кровотечений. Показания для применения СЗП с целью
гемостаза: множественный дефицит факторов свертывания, дефицит одного
фактора свертывания при отсутствии его препарата. Терапевтическая доза СЗП -
77
10-20 мл/кг массы тела.
Схожим клиническим эффектом обладает препарат плазменных факторов
(II, VII, IX, X) свертывания крови «Протромплекс 600» BAXTER, AG (Австрия).
Протромплекс 600 применяли в тех случаях, когда была необходима быстрая
коррекция уровней факторов свертывания, в частности при жизнеугрожающих и
тяжелых кровотечениях, а также при необходимости неотложного хирургического
вмешательства.
Синтетический
витамин
K1
(фитоменадион)
способствует образованию в печени факторов II, VII, IX и X свертывания крови.
Применяется
для
лечения
и
профилактики
геморрагического
синдрома,
обусловленного дефицитом факторов протромбинового комплекса. При тяжелых
проявлениях геморрагического синдрома назначали по 10-20 мг/сут.
Для восполнения операционной кровопотери до 20-25% ОЦК применяли
синтетические коллоидные объемозамещающие растворы в сочетании с солевыми
растворами
в
традиционном
соотношении,
зависящем
от
волемической
активности коллоида. Проведенные ранее исследования показали возможность их
эффективного использования для восполнения операционной кровопотери у
больных гемофилией при условии селективного выбора используемого препарата
с
целью
предупреждения
усугубления
исходных
нарушений
гемостаза
[45,54,63,140, 215,253,314].
В
ГНЦ
препаратом
выбора
у
больных
гемофилией
А
является
гидроксиэтилированный крахмал 130/0.4 (с молекулярной массой 130 кДа и
степенью
замещения
0,4),
поскольку
использование
его
в
качестве
объемозамещающего раствора не вызывает достоверных изменений активности
FVIII, индуцированной агрегации тромбоцитов и не влияет на агрегацию
эритроцитов. Препаратом второго ряда является гидроксиэтилированный крахмал
200/0.5. Максимальная безопасная доза синтетических коллоидов у обсуждаемого
контингента больных составляет 15 мл/кг массы тела в сутки. Общий объем
инфузионно-трансфузионной
кровопотери.
терапии
не
превышал
130-150%
объема
78
В случае острой кровопотери инфузионно-трансфузионную терапию
проводили согласно принятым в ГНЦ рекомендациям, исходя из установленной
степени тяжести острой кровопотери (таблица 2.8).
Таблица 2.8
Объем и структура вводимых трансфузионных сред в зависимости от
степени тяжести кровопотери
(Городецкий А.М., Буланов А.Ю., 2005г.) [63]
Степень
тяжести
Трансфузионные среды, мл
СЗП
Кристаллоиды
Коллоиды
Альбумин
10%
Эритроциты
Тромбоциты
I
-
2000
-
-
-
-
II
-
2000
600
-
-
-
III
1000
2000
800
100-200
-
-
IV
2000
2000
1500
300
400-600
4-6 доз
При I степени острой кровопотери вводили только солевые растворы в
объеме 2000 мл/сут. Пациентам со II степенью дополнительно были назначены
инфузии 600-800 мл/сут коллоидных растворов. Терапию проводили с момента
госпитализации и на протяжении 48 ч после остановки кровотечения. При
диагностировании
III
степени
острой
массивной
кровопотери
помимо
вышеуказанных инфузионных сред выполнялись трансфузии 1000 мл СЗП и 100-200 мл/сут 10-20% раствора альбумина. Лечение анемического синдрома
заключалось в неинвазивной ингаляции кислорода, постельном режиме, в редких
случаях при тяжелых проявлениях нехватки кислородоносителя (головная боль,
головокружение, загруженность, одышка) у больных старше 65 лет и всем
пациентам с IV степенью кровопотери – трансфузии эритроцитсодержащих сред
до 500 мл/сут. Критерием адекватности восполнения дефицита циркулирующей
79
жидкости являлось центральное венозное давление (ЦВД) и почасовой диурез.
Инфузионно-трансфузионная терапия прекращалась при достижении ЦВД 10—12
см водн. ст. и нормализации почасового диуреза (более 30 мл/ч).
Комплексная терапия язвенных желудочных и дуоденальных кровотечений
основывалась на рекомендациях X съезда Научного общества гастроэнтерологов
России от 5 марта 2010 года и включала: ингибитор протонного насоса
(омепразол 40мг/сут), амоксициллин (2000мг/сут), кларитромицин (1000мг/сут),
висмута трикалия дицитрат (480мг/сут).
Лабораторные методы исследования
Клинические анализы крови и мочи определяли в клинико-диагностической
лаборатории на анализаторе Sysmex KX – 21N. Биохимические анализы крови
получали на биохимических анализаторах CLIMA 15 (Испания), Chem Well
Combo (Chemistry & ELSA) (США), ФП – 901 М Лабсистемс (Финляндия) и
Beckman Coulter Synchron EL-ISE Electrolyte System. Состояние гемостаза (АЧТВ,
протромбиновое время, тромбиновое время, концентрацию фибриногена и
факторов свертывания в плазме) оценивали в лаборатории клинической
коагулологии на анализаторах BIOLA Ltd
Aggregation analyzer (Россия) и
автоматическом коагулометре «Sysmex CA-1500» фирмы «Sysmex Corporation»
(Япония) c использованием реагентов фирмы «Dade Behring» (Германия).
Кроме
того,
подсчет
числа
тромбоцитов
производился
на
автоматическом счетчике клеток крови ABX MICROSot фирмы ABX Hematologie,
Франция. Протромбиновое время определялось с помощью диагностического
набора
реагентов
Диагем
П
(лиофильно
высушенный
растворимый
тромбопластин и 0,025 М раствор кальция хлорида) НПО «Ренам» (Россия) и
представлялось в виде протромбина по Квику. Для определения АЧТВ
использовали диагностические наборы АЧТВ-тест (лиофильно высушенный
80
АЧТВ-реагент, содержащий фосфолипиды сои и эллаговую кислоту, 0,025 М
раствор
кальция
хлорида)
НПО
«Ренам»
(Россия).
Для
исследования
тромбинового времени применяли набор реагентов Тромбин-тест (тромбин
человеческий лиофильно высушенный и этиленгликоль в качестве стабилизатора)
(НПО «Ренам», Россия). Количественный анализ фибриногена проводился по
методу Клауса с использованием реагентов Фибриноген-тест (лиофильно
высушенный тромбин, концентрат буфера и лиофильно высушенная контрольная
плазма)
(НПО
«Ренам»,
Россия).
Определение
активности
FVIII
по
одностадийному методу проводилось с помощью набора реагентов Фактор VIIIIтест (лиофильно высушенный эрилид, суспензия каолина, лиофильно высушенная
субстратная плазма, лиофильно высушенная контрольная плазма, концентрат
буфера, 0,025 М раствор кальция хлорида) (НПО «Ренам», Россия). Для
определения активности FIX применялся аналогичный предыдущему набор
реагентов Фактор IX-тест (НПО «Ренам», Россия).
Динамическое исследование количественного содержания FVIII, FIX
проводилось одностадийным клоттинговым методом (C.K. Kasper et al., 1975) по
рекомендациям рабочей группы Проблемной комиссии РАМН «Патология
гемостаза» (З.С. Баркаган, 1991г.) на коагулометре Merlin medical® MC 10 plus
(Germany) с использованием реактивов фирмы Siemens Healthcare Diagnostic Inc
(Germany).
Активность ингибитора определялась в БЕ по оригинальному методу
C.K. Kasper с модификацией по Нимегену с буферизацией нормальной плазмы и
добавлением имидазола до уровня рН 7,4 (B. Verbruggen, 1995г.). За 1 БЕ принято
количество антител, требующееся для нейтрализации активности 50% FVIII или
FIX в смеси равного количества плазмы больного и нормальной плазмы при
инкубации в течение 2-х часов при температуре 37°. Титр ингибитора считался
положительным при цифрах > 0,6 БЕ. Титр ингибитора считался высоким при
уровне ингибиторных антител ≥ 5 БЕ, низким - при титре 0,6 – 4,9 БЕ.
81
Для выполнения коагуляционных тестов, измерения прокоагулянтной
активности FVIII и FIX использовали обедненную тромбоцитами плазму.
Обедненную
тромбоцитами
плазму
получали
путем
центрифугирования
цитратной крови со скоростью 2500 g в течение 15 мин при температуре 15–25°C.
Полученные образцы плазмы хранились в замороженном состоянии при
температуре –70°C до последующего анализа. Образцы плазмы оттаивали при
температуре 37°C непосредственно перед началом выполнения анализа.
Помимо стандартных коагулологически тестов с целью адекватного и
безопасного назначения и контроля проведения заместительной гемостатической
терапии в периоперационном периоде мы использовали интегральные методы:
ТЭГ и ТД.
При подборе заместительной гемостатической терапии мы исходили из
того, что наиболее важным является правильно оценить общее исходное
состояние свертывающей системы и ее ответ на введение факторов свертывания
крови. Пробы крови получали путем пункции периферической вены иглами 21g и
собирали в вакуумные пробирки VACUTAINER®, содержащие 3,2% цитрат
натрия. Пробирки с кровью, предназначенной для ТЭГ, сразу же направлялись
для выполнения исследования.
Суть ТЭГ состоит в оценке состояния системы гемостаза путем
исследования вязко-эластических свойств тромба. Рабочий элемент ТЭГ - чашка с
образцом крови фиксирована в источнике круговых возвратно-поступательных
движений на небольшой угол [99,251,257,271,274,277,282]. В нее погружен
стержень, соединенный с датчиком движений. Таким образом, источник и датчик
движений разделены образцом крови. Пока кровь жидкая источник и датчик
механически изолированы друг от друга. Выпадение нитей фибрина связывает их
и по мере роста сгустка и увеличения его плотности увеличивается и степень
передачи движений с источника на датчик. Лизис тромба демонстрирует
обратную картину. Результат компьютерной обработки полученной информации
82
– характерная кривая, графически отражающая процесс тромбообразования и
фибринолиза (рис.2.7).
Рисунок 2.7. Схематическое изображение кривой ТЭГ
Для ее описания предложено порядка 20 показателей, основные из которых
- это интервалы г и k, угол а, МА (максимальная амплитуда ТЭГ), 30LY. Первые
три показателя, описывая динамику тромбообразования, характеризуют, главным
образом,
состояние
системы
свертывания,
МА
характеризует
свойства
получившегося тромба, а 30LY отражает интенсивность процесса его лизиса
[275,286,289,295,316,326,348,352,368].
Согласно современным представлениям о гемостазе, в биохимическом
процессе свертывания крови, помимо факторов свертывания, существенная роль
отводится тромбоцитам. Последние представляют собственную мембрану в
качестве поверхности для эффективной работы коагуляционного каскада.
Основные фазы, составляющие процесс свертывания - инициации, усиления и
распространения [141,142,161,175,346,347,276,287,296].
По данным ряда работ отмечено соответствие основных показателей ТЭГ
фазам тромбообразования, описанным в клеточной модели свертывания крови
83
[346,347]. Интервал r отражает инициацию тромбообразования (initiation), k - фазу
усиления (amplification), а угол а - фазу распространения (рropagation)
[328,353,358,380]. Максимальная амплитуда (МА) отражает свойства собственно
сформированного тромба. В основном МА зависит от функции тромбоцитов (на
80%), в меньшей степени - от фибриногена [393,408,459]. При необходимости
можно выделить вклад каждого из компонентов в МА. Для этого существует
относящийся к специальным методикам ТЭГ тест на активный фибриноген
(functional fibrinogen level). Вклад фибриногена, выявленный этим тестом, в
высокой степени коррелирует с концентрацией фибриногена, определенной по
Клаусу, что можно учитывать при отсутствии возможности выполнить данный
тест [477,482]. Показатель 30-минутного лизиса характеризует активность
фибринолиза.
Анализ результатов ТЭГ позволяет получить интегральную оценку
состояния системы гемостаза. Принципиальное отличие ТЭГ от стандартных
коагулологических тестов состоит в том, что из известных компонентов системы
гемостаза ТЭГ одновременно отражает четыре основных (коагуляционный
каскад, тромбоциты, противосвертывающие механизмы и систему фибринолиза),
причем оценивает их во взаимодействии. ТЭГ позволяет оценить состояние
гемостаза в целом, наличие и степень компенсации расстройств в этой системе,
общую динамику в режиме реального времени и ответ на лечебные мероприятия
[44,72,99,224,326,463].
Измерение параметров ТЭГ проводили согласно стандартной методике на
тромбоэластографе
TEG
5000
("Haemoscope
Corporation",
США).
Рекальцификация пробы 340 мкл цитратной крови осуществлялась добавлением в
ячейку 20 мкл раствора 0,2 М хлорида кальция. Оценивали параметры: R — время
реакции от начала теста до достижения амплитуды сигнала 2 мм, т.е. время от
начала измерения до образования первых волокон фибрина, К — время
коагуляции, т.е. время, необходимое для увеличения амплитуды сигнала от 2 до
20 мм, характеризующее кинетику свертывания; α - угол наклона восходящей
84
части ТЭГ, отражающий скорость свертывания, максимальная амплитуда (МА)
параметр,
характеризующий
конечный
этап
тромбообразования
—
полимеризацию фибрина и плотность образовавшегося сгустка.
Анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Haemoscope TEG
Analytic.
Тест пространственного роста сгустка – метод диагностики состояния
системы свертывания крови, разработанный в лаборатории физической биохимии
системы крови ГНЦ, на основе анализа пространственно-временной динамики
роста фибринового сгустка в системе без перемешивания.
Тромбодинамика, также как и ТЭГ относится к интегральным тестам
контроля системы гемостаза. Основная цель метода - диагностика состояния
гемостаза с учетом пространственно-неоднородных процессов, происходящих при
свертывании крови. Для выполнения теста образец плазмы помещают в
измерительную кювету, куда затем вводят пластину-активатор (рис. 2.8). Далее,
измеряя светорассеяние, оценивают размер сгустка в определенные моменты
времени.
Рисунок 2.8. Схема метода оценки динамики объемного роста сгустка
(тромбодинамика) (Источник - www.hemacore.com)
85
Измеряемые параметры: время задержки свертывания (Tlag), начальная и
стационарная скорости роста сгустка. Кроме того, оценивается факт и степень
выраженности спонтанного тромбообразования в свободном пространстве.
Для
оценки
динамики
показателей
системы
гемостаза
в
рамках
периоперационного периода тест выполнялся по методике, описанной в работах
С.С. Карамзина и соавт. на приборе Тромбоимеджер-2 (ООО «Гемокор», Россия)
с использованием в качестве активатора пластиковой пластины, покрытой
иммобилизованным тканевым фактором (путь активации системы свертывания
тканевым фактором) [23,103,128,140,422,425].
В
отличие от всех уже применяемых в клинической практике методов
оценки состояния плазменного гемостаза, в которых активация свертывания
происходит одновременно во всем исследуемом объеме плазмы, в основу метода
был положен принцип запуска свертывания на плоской поверхности с
нанесенным на нее тромбопластином – активатором свертывания, содержащим
тканевой фактор и липиды. Тем самым достигается имитация повреждения стенки
сосуда и старта формирования в этом месте тромба, препятствующего
кровопотере [141,182,423,475]. В тесте отсутствует перемешивание образца
плазмы, характерное для рутинных коагулологических методов, вследствие чего
появляется возможность наблюдать процесс роста сгустка вглубь образца плазмы.
Так воссоздаются оба процесса, происходящих в организме: активация
свертывающей системы у места с поврежденным эндотелием
и дальнейшее
распространение процесса свертывания в пространстве. Тест пространственного
роста сгустка основан на принципе пространственного разделения процесса
активации свертывания и роста фибринового сгустка, и позволяет оценивать как
качество функционирования отдельных блоков системы гемостаза так и всей
системы плазменного гемостаза в целом [142,181,424]. Специализированное
программное обеспечение позволяет обработать экспериментальные фотографии.
Анализ полученных профилей светорассеяния в разные моменты времени дает
основные численные параметры теста пространственного роста сгустка (рис. 2.9).
86
Рисунок 2.9. Результаты теста ТД
До оперативного вмешательства мы оценивали общее исходное состояние
свертывающей системы и ее реакцию на введение факторов свертывания крови.
Для этого производили забор крови до и через 0,5ч, 1ч, 3ч, 6ч, 24ч и 48ч после
инъекции тестовой дозы концентрата фактора свертывания крови – 25МЕ/кг.
Оценивали полученный результат в сравнении с эталонными показателями
пространственного роста сгустка здоровых доноров. Необходимым условием
было отсутствие введения гемостатических препаратов на протяжении трех суток
до начала теста. На основании полученных данных были определены дозы и
интервалы введения препаратов заместительной гемостатической терапии. В
последующем выполняли тест пространственного роста сгустка в раннем
послеоперационном периоде с целью контроля состояния гемостаза и возможной
его коррекции.
87
Исследование β-эндорфина в сыворотке крови
В рамках нашего исследования для изучения особенностей гуморальной
адаптации
больных
гемофилией
была
сформирована
группа
пациентов,
страдающих врожденной гемофилией А и В и обратившихся в ГНЦ с марта по
июнь 2012г. в связи с возникшим у них кровотечением или для планового
осмотра. Группу сравнения составили здоровые доноры-добровольцы цельной
крови и плазмы. Всего в исследование было включено 38 человек: больные
гемофилией после острой кровопотери (n = 12), больные гемофилией без
геморрагического синдрома (n = 11) и доноры эритроцитов и плазмы (n = 15).
Медиана возраста в группе больных гемофилией с острой кровопотерей равна 33
годам, в группе больных гемофилией без геморрагического синдрома – 39 и в
группе доноров эритроцитов и плазмы крови – 37. Для изучения изменения
величины β-эндорфина при остром кровотечении сравнивалась концентрация βэндорфина в группах больных гемофилией после острой кровопотери и без
геморрагического синдрома. Хотя эти группы состоят из разных людей (что при
статистическом анализе учитывалось применением статистических критериев для
несвязанных групп), они вполне сопоставимы по возрасту, тяжести течения
основного заболевания и структуре сопутствующих заболеваний. Поскольку
специальной селекции пациентов не проводилось, значения β-эндорфина в группе
больных гемофилией могут служить удовлетворительной оценкой этой величины
в общей популяции больных гемофилией. Забор крови выполняли в острый
период кровотечения в момент обращения пациента в ГНЦ и на 5-7 сутки после
начала кровотечения. Для изучения cвязи боли при потере крови с изменением
концентрации β-эндорфина сравнивались группы больных гемофилией с болевым
синдромом (n = 6) и без него (n = 6). В группу пациентов с болевым синдромом
были включены больные с межмышечными и забрюшинными гематомами, а
также с гемартрозами. Во вторую группу были отнесены пациенты с
кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, почечными
кровотечениями без обтурации мочевыводящих путей и геморроидальными
88
кровотечениями.
Для
сравнения
концентрации
β-эндорфина
у
больных
гемофилией и здоровых людей больные гемофилией без геморрагического
синдрома сравнивались с донорами цельной крови и плазмы до донации. Забор
крови для исследования выполняли непосредственно до и после донации.
Потерянный при заборе плазмы объем восполняли введением кристаллоидных
растворов. Измерение концентрации β-эндорфина проводили иммуноферментным
методом (ИФА) в «сэндвич» варианте
с использованием антител фирмы
«Abcam». Вначале планшет сенсибилизировали первыми антителами, затем
вносились образцы и стандарты, а после инкубации вносили вторые антитела. В
качестве конъюгата (по методу Nakane) применяли антитела против IgG мыши,
соединенные с пероксидазой хрена (ПХ). Визуализацию проводили раствором
ТМВ, оптическую плотность определяли при 450 нм, и далее по кривой
рассчитывали концентрацию β-эндорфина. Помимо решения основной задачи
исследования мы изучили связь изменения концентрации β-эндорфина при
кровотечении с гипоксией, которую оценивали индуцированным гипоксией
фактором HIF (hypoxia inductor factors). Для определения HIF применяли метод
иммуноферментного анализа (ИФА), для чего использовали коммерческую
мышиную антисыворотку и коммерческие моноклональные антитела против
молекулы HIF-1α (фирмы DRG Int. Inc.).
Для получения иммунохимической
системы моноклональные антитела были конъюгированы с пероксидазой хрена по
методу Nakane. Использовали твердофазный метод ИФА (вариант «сэндвич»).
Планшеты фирмы Nunk сенсибилизировали поликлональными антителами, а в
качестве конъюгата применяли моноклональные антитела, соединѐнные с ПХ.
Опытным
путем,
методом
перекрестного
титрования,
были
подобраны
концентрации всех используемых реагентов и условия проведения реакции. В
качестве стандарта использовали рекомбинантный HIF-1α.
89
Особенности ведения больных гемофилией в периоперационном периоде
В
комплекс
предоперационной
подготовки
включали
стандартные
мероприятия, принятые в общей хирургии, – гигиенические процедуры, бритьѐ
операционного поля, подготовку кишечника, седативные средства.
После
операции
у пациентов
с высоким
риском инфекционных
осложнений, антибиотикопрофилактика продолжалась на протяжении 3 – 5 суток.
Определение величины кровопотери производилось гравиметрическим
методом [190,213]. Оценивалась разница веса сухих и смоченных кровью
салфеток, операционного белья, объем крови в операционном отсосе, в резервуаре
Cell-Saver’a.
Заместительную терапию компонентами крови проводили в зависимости
от показателей крови с условием поддержания минимально безопасных уровней
гемоглобина и тромбоцитов.
Обычно в раннем послеоперационном периоде (1 сутки) пациенты
наблюдались в отделении реанимации. Часть больных, состояние которых было
стабильным, была переведена в хирургическое отделение раньше – через 2-4 часа
после окончания операции.
Повышение
гемостатического
потенциала
крови
приводит
к
необходимости ранней активизация больных гемофилией с целью снижения риска
тромботических осложнений. Через 4-6 часов после эндоскопической операции и
через 12-24 часов после полостной операции пациентов переводили с постельного
на палатный режим.
Еще
одной
особенностью
послеоперационного
ведение
больных
гемофилией является использование анальгетиков наркотического ряда или
парацетамола с целью купирования послеоперационной боли. Недопустимо
применение НПВС, снижающих агрегацию тромбоцитов. Введение препаратов
производится болюсно либо посредством перфузора путем пункции или
катетеризации вены. Внутримышечное или подкожное введение лекарственных
средств противопоказано из-за возможных геморрагических осложнений.
90
Питание возобновляли через 24 часа после операции за исключением
пациентов, которым была выполнена гастрэктомия – питание per os у них
начинали на 5 сутки. При развитии пареза кишечника прибегали к обычным в
таких случаях мероприятиям (антихолинэстеразные препараты, сифонные
клизмы).
Отличительной особенностью послеоперационного периода пациентов,
страдающих гемофилией, является контроль показателей периферической крови и
свертывающей системы дважды в сутки в течение первых трех суток. Через сутки
после операции производили ультразвуковое исследование состояния брюшной
полости или мягких тканей области хирургического вмешательства.
Всем пациентам, страдающим ингибиторной формой гемофилии, в
предоперационном периоде выполняли сеансы плазмафереза. Плазмаферез с
объѐмом изъятия до 1000 мл плазмы проводили на аппарате
для афереза PCS2
фирмы HAEMONETICS с использованием набора для плазмафереза (колокол –
REF-625, линия взятия крови REF – 620, мешок/плазма – REF – 690,
антикоагулянт – REF – 420C). Эффективность плазмафереза оценивали по
показателям снижения титра ингибитора, измеряемого в единица БЕ (Бетезда
единицы).
Выписку из хирургического стационара производили при стабилизации
состояния больного, что определялось характером сопутствующей патологии,
наличием или отсутствием осложнений.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных для анализа результатов лечения
хирургической
патологии
у
больных
гемофилией
была
выполнена
с
использованием пакета STATISTICA и t-критерия (Стьюдента) для независимых
данных измерений в отделе статистических исследований ГНЦ.
Для формирования статистического профиля были использованы методы
описательной статистики, частотный и дисперсионный анализ [62,146].
91
При статистическом анализе для проверки нулевой гипотезы о равенстве
средних сравниваемых групп использовался парный (при одновыборочной схеме)
и непарный (при двухвыборочной схеме) гетероскедастический t-критерий
Стьюдента. При тестировании критерием согласия (тест Шапиро-Уилка) гипотеза
о нормальности распределений не отклонялась. Для оценки равенства дисперсий
в группах (до и после кровопотери) использовали двухвыборочный критерий
Фишера; для оценки связи концентрации β-эндорфина с гипоксией (оцениваемой
непрерывной
переменной
дихотомической
HIF)
индикаторной
и
болевым
переменной)
синдромом
использовали
(оцениваемым
соответственно
регрессионный анализ и анализ таблиц сопряжѐнности. Проводили (построением
коробчатых диаграмм) анализ данных на выбросы. Для
представления
эмпирических распределений использованы: медиана (Me) с минимальным и
максимальным значениями выборки и среднее арифметическое (М) с 95%-ым
доверительным интервалом; величина относительного риска, оценивающая
влияние кровопотери на измеряемый показатель, обозначена через ОР [111,173].
При расчѐтах использовался статистический пакет SAS 9.3.
92
ГЛАВА III
ТОРОКО-АБДОМИНАЛЬНАЯ ХИРУРГИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ
БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ
(результаты собственных исследований)
Желудочно-кишечные кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта у больных гемофилией
Из всех экстренно госпитализированных 132 больных гемофилией у 73
(55,3%) было ЖКК из верхних отделов ЖКТ. Из 73 пациентов, поступивших с
клинической картиной желудочно-кишечного кровотечения из верхних отделов
желудочно-кишечного тракта у 39 (53,5%) больных источник кровотечения
(поверхностная язва или эрозия малого и среднего размера - 3-10мм диаметром)
находился в двенадцатиперстной кишке, у 19 (26,5%) – желудке, у 15 (20%)
больных причиной явился синдром Меллори—Вейса (рис. 3.1).
поражение
слизистой
желудка
20,0%
26,5%
53,5%
поражение
слизистой 12перстной кишки
синдром
Меллори-Вейса
Рисунок 3.1. Локализация источника желудочно-кишечного кровотечения у
больных гемофилией
Комментарий.
При гемофилии характерно поражение слизистой желудка.
93
У 7 (9,6%) пациентов был установлен диагноз «гемофилия средней или
легкой формы», у 2 (2,7%) течение заболевания было осложнено наличием
ингибитора. Подавляющее большинство - 64 (87,7%) - больных страдали
гемофилией тяжелой степени (рис. 3.2).
2,7%
9,6%
тяжелая форма
гемофилии
87,7%
средняя и легкая
форма
гемофилии
ингибиторная
гемофилия
Рисунок 3.2. Соотношение форм гемофилии у пациентов с желудочнокишечными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Комментарий.
Кровотечения из верхних отделов ЖКТ были характерны для больных с
тяжелой формой гемофилии.
Причиной кровотечения у 78,1% больных были острые поверхностные
единичные эрозии или язвы слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки
малого и среднего размера, в 20,0% случаев – синдром Меллори-Вейса.
Кровотечения из распадающейся опухоли были зафиксированы в 1,9% случаев
(рисунок 3.3).
94
1,9%
острая поверхностная
эрозия/язва малого и
среднего размера (3-10мм)
20,0%
78,1%
синдром Меллори-Вейса
опухоль
Рисунок
3.3.
Причины
желудочно-кишечных
кровотечений
у
больных
гемофилией
Комментарий.
Для больных гемофилией характерным являются кровотечения из острых
поверхностных желудочных и дуоденальных эрозий или язв малого и среднего
размера.
В отличие от больных общей популяции с язвенным анамнезом у
пациентов, страдающих гемофилией, не было отмечено сезонной зависимости
желудочно-кишечных кровотечений, а также прямой зависимости от курения.
Частота ЖКК у курильщиков, страдающих гемофилией, составила 57%, у
некурящих – 43%. Таким образом, отсутствует достоверное различие между
двумя данными группами пациентов.
Подавляющее большинство больных – 81,3% - принимали с той или иной
периодичностью нестероидные противовоспалительные средства для лечения
суставной боли, причиной которой была гемофилическая артропатия III-IV
степени.
Указанные
факторы
(1-преобладание
больных
с
тяжелой
формой
заболевания, 2- прием нестероидных противовоспалительных препаратов, 3-
95
кровотечение преимущественно из мелких поверхностных дефектов слизистой
желудка) имеют важное значение, поскольку определяют тактику лечения.
Первыми проявлениями желудочно-кишечного кровотечения из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта у наблюдаемых нами больных были: рвота
кровью, мелена, общая слабость, головокружение, т.е. те признаки, которые
появляются спустя несколько часов от начала кровотечения, что свидетельствует
о достаточно поздних сроках обращения за медицинской помощью. Время от
начала кровотечения до госпитализации составляло от 2ч до 36ч (в среднем 12ч).
Из 10 пациентов, которым проводилось интенсивное лечение в отделении
реанимации, большинство – 7 больных – страдали легкой и среднетяжелой
формой гемофилии. Число геморрагических событий у них было 1 и менее в год,
уровень гемоглобина в крови по данным ежегодной диспансеризации – 120-140
г/л.
У
3
пациентов,
страдающих
тяжелой
формой
гемофилии,
число
геморрагических событий было не более 1-2 в месяц и ограничивались
незначительными
конечностей.
локальными
кровоизлияниями
в
суставы
и
мышцы
Уровень гемоглобина в крови у них по данным ежегодной
диспансеризации
также
составлял
120-140
г/л.
Не
было
среди
госпитализированных в отделение реанимации больных гемофилией ни одного
пациента с тяжелой формой и тяжелым течением заболевания (более 4
геморрагических событий любых локализаций в месяц, уровень гемоглобина в
крови не превышал 100-110г/л).
Данное наблюдение позволило нам выявить некий феномен адаптации: чем
тяжелее было течение гемофилии, тем легче (что объективно отражали
показатели гемодинамики и неврологического статуса) больные переносили
острую массивную кровопотерю, пациенты с редкими обострениями гемофилии
острую кровопотерю переносили более тяжело. Таким образом, при установлении
у пациента, страдающего легкой и среднетяжелой формой гемофилии, а так же у
пациента с тяжелой формой, но редкими эпизодами кровотечений, диагноза
«желудочно-кишечное кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного
96
тракта» необходима госпитализация непосредственно в отделение интенсивной
терапии.
В таблице 3.1 и на рисунке 3.4 представлены клинико-лабораторные
показатели
больных
гемофилией
госпитализированных
изначально
и
переведенных в течение первых суток в отделение интенсивной терапии.
Таблица 3.1
Клинико-лабораторные показатели больных гемофилией с желудочнокишечным кровотечением, госпитализированных в отделение интенсивной
терапии
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
АД
(мм.рт.ст.)
100/50
90/50
100/60
100/50
95/50
90/50
100/55
110/60
100/50
110/60
ЧСС
Заторможенность
(уд.в мин)
125
+
130
+
130
+
140
+
140
+
130
+
115
+
135
+
130
140
-
Нв
(г/л)
110
70
85
90
60
100
120
95
110
115
Эр
12
(х10 )
3,9
2,9
2,8
3,8
2,5
3,8
3,9
3,0
3,2
3,1
Комментарий.
При первичной оценке состояния больного гемофилией с ЖКК наиболее
значимыми
критериями
госпитализации
непосредственно
в
отделение
интенсивной терапии являются заторможенность сознания и частота сердечных
сокращений.
97
Рисунок 3.4. Клинико-лабораторные показатели (включая АД=99/53)
больных гемофилией с ЖКК (n=10) статистически значимо (р<0,05) отличаются
от нормы (в скобках приводятся 95%-ые доверительные интервалы показателей).
Комментарий.
Сочетанное использование данных показателей, и в первую очередь
неврологической симптоматики (у 80% пациентов наблюдалась заторможенность)
и частоты сердечных сокращений (в среднем равна 132 ударов/мин) позволяют с
высокой долей вероятности заподозрить у больного гемофилией ЖКК.
Основополагающим
фактором
благоприятного
прогноза
лечения
кровотечения у больных гемофилией является быстрое, в течение нескольких
часов, достижение гемостаза. При продолжительном кровотечении (сутки и
более) происходит истощение белков плазмы крови вследствие сниженной
белково-синтетической функции печени из-за вирусного поражения гепатоцитов.
В этих условиях экзогенное введение недостающего фактора свертывания уже не
оказывает существенного влияния на течение болезни. Необходимым условием
является трансфузия свежезамороженной плазмы, альбумина и криопреципитата.
98
У 95% больных, включенных в наше исследование, была зафиксирована
инфицированность вирусным гепатитом. Из них у 10% выявлены изменения в
анализах крови (снижение показателей фибриногена, протромбина, альбумина и
холестерина), свидетельствующие о снижении белково-синтетической функции
печени. Трансфузии СЗП и криопреципитата позволили в течение первых суток
привести показатели фибриногена и протромбина в границы референсных
значений.
При этом у 4 пациентов было отмечено сочетанное снижение
показателей альбумина (на 2,9-8,6%) и холестерина (на 6,5-54,8%) (рис. 3.5).
Рисунок 3.5. Число больных гемофилией, госпитализированных по причине
ЖКК, с сочетанным снижением показателей альбумина и холестерина в крови
Комментарий.
Сочетание гипоальбуминемии и гипохолестеринемии у больных
гемофилией при кровотечении – фактор неблагоприятного прогноза для
достижения гемостаза.
У них не удавалось достичь устойчивого гемостаза в течение 1-3 суток.
Уровень альбумина в крови оставался ниже минимальной границы референсных
значений, несмотря на ежедневные трансфузии донорского белка. Значение
сочетанного снижения альбумина и холестерина у больных гемофилией в
качестве фактора прогноза при кровотечении широко не обсуждается в
99
современной отечественной и зарубежной литературе и не учитывается в
практической работе. Тем не менее, данный факт позволил сформулировать
следующее заключение: сочетание низких показателей альбумина и холестерина в
крови является признаком неблагоприятного прогноза при осуществлении
гемостаза у больных гемофилией, что необходимо учитывать при выполнении
хирургических
вмешательств
и
терапии
геморрагических
проявлений.
Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и 12-перстной кишки было
выполнено всем нашим пациентам в первые 1-6 часов после госпитализации. У
51 (69,9%) больного кровотечение на момент исследования на фоне начатой
заместительной гемостатической терапии было остановлено (Forrest 2B, Forrest
2C). У 22 (30,1%) пациентов кровотечение продолжалось (Forrest 1B), в
большинстве случаев (90,9%) в данной группе размер дефектов слизистой был
равен 6-10мм, в 9,1% - 3-5мм (рис. 3.6).
9,1%
(3-5мм)
90,9%
(6-10мм)
Рисунок 3.6. Размеры дефектов слизистой ЖКТ у больных гемофилией при
продолжающемся на фоне заместительной гемостатической терапии
кровотечении
Комментарий. Для больных гемофилией с неустойчивым гемостазом при
ЖКК характерны значительные размеры дефекта слизистой ЖКТ.
При продолжающемся кровотечении всем больным была выполнена аргоноплазменная коагуляция, после чего у 21 (95,5%) пациента удалось достичь
устойчивого гемостаза. У 1 больного кровотечение остановить не удалось, ему
было выполнено хирургическое вмешательство – дуоденотомия и прошивание
кровоточащего
дефекта.
Всем
пациентам
проводилась
заместительная
100
гемостатическая терапия в течение 7 суток и противоязвенное лечение. Рецидивов
кровотечений
отмечено
не
было,
что
было
подтверждено
данными
гастродуоденоскопии, выполненной всем больным на 7 сутки. С целью более
эффективного лечения желудочно-кишечных кровотечений из верхних отделов
желудочно-кишечного тракта у
больных гемофилией была предложена и
применялась с 2007г. следующая тактика терапии (рис. 3.7).
Диагноз ЖКК из верхних отделов ЖКТ устанавливают на основании жалоб на рвоту с примесью крови
(подтверждается зондированием желудка), примеси измененной или неизмененной крови в каловых массах
(подтверждается пальцевым исследованием прямой кишки) при наличии клинических и лабораторных признаков
анемии
незамедлительное (в приемном отделении) введение препарата заместительной гемостатической терапии
(FVIII, FIX, rFVIIa, или АИКК), сортировка (хирургическое отделение или отделение интенсивной терапии)
эвакуация желудочного содержимого и сифонная клизма для контроля за кровотечением и уменьшения
интоксикации
фиброгастродуоденоскопия
(ФГДС):
выявить
источник
кровотечения,
определить
продолжается
кровотечение или нет, определить интенсивность кровотечения
кровотечение остановлено:
1 - продолжить введение
кровотечение продолжается:
– аргоно-плазменная коагуляция
фактора свертывания 7 суток
2 - противоязвенная терапия
3 - инфузионная терапия для поддержания
ОЦК
4 – контрольная ФГДС на 7-е сутки
профилактическое противоязвенное лечение и осмотр дважды в год
Рисунок 3.7. Алгоритм консервативной терапии ЖКК из верхних отделов
ЖКТ у больных гемофилией
101
Применение на практике представленного алгоритма диагностических и
лечебных мероприятий при возникновении желудочно-кишечного кровотечения
из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией привело
к сокращению в два раза количества фиксируемых кровотечений за последние три
года, в первую очередь благодаря снижению количества рецидивов (рис. 3.8).
15
10
5
0
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Рисунок 3.8. Частота госпитализаций больных гемофилией с ЖКК из
верхних отделов ЖКТ за период с 2004г. по 2013г.
Комментарий.
Было зафиксировано уменьшение в два раза частоты госпитализаций
больных гемофилией с ЖКК за последни три года.
Кроме того, подобная тактика позволила нам в
98,6%
успешно
останавливать желудочные и дуоденальные кровотечения без хирургических
вмешательств.
Средняя продолжительность госпитализации составила 12 суток. Была
выполнена одна операция (1,4%) больному, страдавшему тяжелой формой
гемофилии А, осложненной наличием ингибитора в высоком титре (35БЕ).
Пациент скончался в раннем послеоперационном периоде
от рецидива
дуоденального кровотечения из поверхностной язвы размером 9мм
на фоне
гипокоагуляции сочетанного генеза: отсутствие прокоагулянтной активности
FVIII, нарушение белково-синтетической функции печени (снижение показателей
протромбинового индекса и фибриногена ниже референсных значений-50% и
1,7г/л соответственно), тромбоцитопения потребления (количество тромбоцитов в
периферической составило крови 30х109/л).
102
Общая летальность при ЖКК в группе больных гемофилией составила
1,4%.
Синдром «острого живота» при гемофилии
Из всех экстренно госпитализированных в ГНЦ больных гемофилией у 59
(44,7%) была неотложная патология органов брюшной полости, так называемый
синдром «острого живота». Ежегодная госпитализация составила 5-6 человек.
Была
выполнена
31
(52,5%)
ургентная
операция.
Частота
экстренных
госпитализаций больных гемофилией с синдромом «острого живота» и
выполненных по неотложным показаниям хирургических вмешательств (2-4
операции ежегодно) за 10 лет (2004-2013гг.) статистически значимо не
изменилась (рис. 3.9, 3.10).
10
5
0
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Рисунок 3.9. Динамика госпитализаций по экстренным показаниям больных
гемофилией с синдромом «острого живота» за период 2004г.-2013г.
8
6
4
2
0
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Рисунок 3.10. Динамика экстренных операций, выполненных больным
гемофилией, за период 2004г.-2013г.
103
Значительная часть (25 больных (42,4%) были госпитализированы с
подозрением на острый аппендицит. У всех пациентов локально (в правой
подвздошной области) выявлялись боль при пальпации, напряжение мышц и
раздражение брюшины. В первую очередь проводили дифференциальную
диагностику с весьма вероятной у данной группы больных спонтанной, остро
возникшей правосторонней забрюшинной гематомой.
Мы провели сравнительный анализ с группой больных гемофилией (102
пациента) с установленным диагнозом «забрюшинная гематома». В данной
группе у 14 (13,7%) больных были отмечены рецидивы забрюшинных гематом, из
них у 5 (6,8%) было 3 рецидива, у 3 (2,9%) - 4 рецидива. В зависимости от
локализации забрюшинной гематомы больные предъявляли различные жалобы.
Кровоизлияние в толщу подвздошно-поясничной мышцы характеризовалось
болями в правой или левой половине живота и подвздошной области. Наиболее
часто забрюшинные гематомы локализовались в средней и нижней части
подвздошно-поясничной мышцы, что было выявлено у 51 (50%) больного, из них
у 26 (31,0%) - кровоизлиянием поражалась правая подвздошно-поясничная
мышца. В этом случае ведущим симптомом являлись тупые распирающие боли в
правой подвздошной области. У большинства пациентов - 19 (73,1%) определялись симптомы локального напряжения мышц передней брюшной
стенки и раздражения брюшины. Развитие перитонеальной симптоматики было
обусловлено раздражением брюшины при больших размерах гематомы, а также
при ее субфасциальной локализации, когда раздражение брюшины отмечалось
уже при незначительном объеме кровоизлияния и зачастую являлось ведущим
симптомом при первичном обследовании больного. По данным УЗИ (77
исследований) локализация гематом была следующая: наиболее часто - 29 (37,7%)
больных - нижняя треть подвздошно-поясничной мышцы вблизи точки ее
прикрепления к малому вертелу и - 22 (28,6%) больных - средняя часть этой
мышцы у места слияния подвздошной и поясничной мышц. При развитии даже
незначительного по объему субфасциального кровоизлияния в наиболее
массивной средней части подвздошно-поясничной мышцы может определяться
104
локальное раздражение брюшины, имитируя острый воспалительный процесс в
брюшной полости.
Лечебно-диагностические мероприятия начинали с введения препаратов
заместительной гемостатической терапии (50МЕ/кг), после чего оценивали
динамику клинической картины в течение 2 часов. В 9 наблюдениях было
зафиксировано уменьшение болевого синдрома, ослабление напряжение мышц и
симптомов
раздражения
брюшины.
Больным
был
установлен
диагноз
«забрюшинная гематома справа» и продолжена заместительная гемостатическая
терапия в течение 7 суток. Всем 9 пациентам в течение первых суток после
госпитализации была выполнена ультрасонография, и
было подтверждено
наличие гематомы в правом забрюшинном пространстве (рис. 3.11).
Забрюшинная гематома
Рисунок 3.11. Ультразвуковая диагностика забрюшинной гематомы
У 16 больных на фоне гемостатической терапии болевой синдром усилился,
им был установлен диагноз «острый аппендицит» и выполнено хирургическое
вмешательство. Операцию начинали с лапароскопии, при которой у 3 пациентов
была обнаружена гематома забрюшинного пространства справа. Аппендэктомию
в этих случаях не выполняли. Удалили червеобразный отросток 13 больным после
визуального подтверждения острого воспаления. Всем пациентам аппендэктомия
была выполнена лапароскопическим доступом.
105
В структуре нозологий синдрома «острого живота» помимо забрюшинной
гематомы только спонтанная гематома стенки кишки и спонтанная гематома
брыжейки кишки были специфическими геморрагическими проявлениями
гемофилии.
Всего 18 больных гемофилией было госпитализировано со спонтанной
гематомой стенки/брыжейки кишки (рис. 3.12, 3.13).
Гематома брыжейки кишки
Рисунок 3.12. Гематома брыжейки кишки
Гематома стенки кишки
Рисунок 3.13. Гематома стенки кишки
Преимущественное распространение гематомы на стенку кишки в 10
случаях привело к динамической кишечной непроходимости (рис. 3.14).
106
Чаши Клойбера
Рисунок 3.14. Динамическая кишечная непроходимость
Боль в животе и парез кишки были основными клиническими проявлениями
динамической кишечной непроходимости. Всем больным были выполнены
обзорные рентгенограммы брюшной полости в вертикальном положении.
Обнаруженные рентгенологические признаки кишечной непроходимости - чаши
Клойбера – во всех случаях подтверждали диагноз. При поступлении всем
пациентам начинали проводить заместительную гемостатическую терапию. В
период с 2004г. по 2013г. трем больным по прошествии суток наблюдения при
сохраняющемся парезе кишки и абдоминальном болевом синдроме были
выполнены хирургические вмешательства - лапаротомии. Операции во всех
случаях
носили
эксплоративный
характер.
Кишечная
непроходимость
разрешалась на 3 сутки после операции на фоне проводимой заместительной
гемостатической терапии. С 2008г. по 20013г. больным гемофилией (n=7) с
установленным
диагнозом
«динамическая
кишечная
непроходимость»
гемостатическую терапию продолжали в течение двух суток, поддерживая
целевые значения плазменной активности дефицитного фактора свертывания на
уровне 80-100%. К исходу вторых суток у всех 7 пациентов кишечная
непроходимость разрешилась. Гемостатическая терапия продолжалась в течение 5
суток (таблица 3.2).
107
Таблица 3.2
Характеристика методов лечения при возникновении динамической
кишечной непроходимости у больных гемофилией
Исходы различных вариантов лечение
Всего,
n=10
n=3
(20042007г.г.)
n=7
(20082013г.г.)
Клинические
проявления
Лечение
Через 24
часа
Вывод
Результат
Операция
Эксплорация
Боль в
животе, парез
Введение
Боль и парез
фактора
сохраняются
свертывания
Боль в
животе, парез
Введение
Боль и парез Продолжить Прекращение
фактора
сохраняются
терапию
боли и
свертывания
разрешение
пареза в
течение
24часов
Комментарий.
Во всех случаях динамической кишечной непроходимости у больных
гемофилией адекватная заместительная гемостатическая терапия явилась
решающим фактором выздоровления. Хирургические вмешательства в
представленных случаях лишь утяжеляли состояние пациентов и являлись
факторами риска возникновения в последующем спаечной болезни брюшной
полости, формирования грыж передней брюшной стенки.
Больным
данной
группы
ранее
не
выполнялись
хирургические
вмешательства на органах брюшной полости, что позволило исключить спаечный
характер кишечной непроходимости.
У 8 больных спонтанная гематома распространялась преимущественно на
брыжейку кишки с последующим прорывом в свободную брюшную полость. Из
них у 3 пациентов объем крови в брюшной полости при поступлении превышал
1500,0-2000,0мл, состояние было тяжелое, наблюдалась яркая клиническая
картина внутрибрюшного кровотечения: перитонеальные симптомы, признаки
острой постгеморрагической анемии. У 1 свободная кровь в брюшной полости
определялась в объеме 1000,0мл, однако в течение 2 часов объем увеличился до
108
1500,0мл.
Представленным
4
больным
было
выполнено
хирургическое
вмешательство, которое начинали с диагностической лапароскопии. Однако
видеолапароскопический доступ ни в одном из четырех случаев не позволил
выявить источник кровотечения, поэтому была выполнена лапаротомия. На
момент ревизии брюшной полости у всех 4 без исключения больных мы
фиксировали отсутствие продолжающегося кровотечения – прямое следствие
эффективности заместительной гемостатической терапии. Источник кровотечения
обнаружить не удалось ни в одном из четырех наблюдений, операции были
завершены удалением сгустков, излившейся крови и дренированием брюшной
полости. Рецидивов гемоперитонеума,
послеоперационных осложнений и
летальности отмечено не было. У 4 больных, поступивших в состоянии средней
тяжести, объем крови в брюшной полости не превышал 500,0-1000,0мл. При
потере крови до 1000,0мл (10-20% ОЦК, что рассматривается как кровопотеря I-II
степени [63]) нет необходимости в трансфузионной терапии компонентов крови и
госпитализации в реанимационное отделение.
Была выбрана выжидательная
тактика в условиях искусственной нормализации гемостаза с почасовым
мониторингом ультразвуковой картины, что привело к полной резорбции крови в
течение 9 суток (рис.3.15).
Рисунок 3.15. Лечебная тактика при спонтанном гемоперитонеуме у
больных гемофилией
109
Комментарий.
Одно из характерных для гемофилии геморрагических проявлений спонтанный гемоперитонеум – требует в первую очередь проведение
специфической гемостатической терапии в сочетании с малоинвазивными
хирургическими вмешательствами.
В одном случае причиной внутрибрюшного кровотечения явилась тупая
травма живота, повреждение брыжейки. Была выполнена лапаротомия, ушивние
разрыва брыжейки, т.е. объем оперативного вмешательства не отличался от
общепринятого хирургического подхода.
Однако глубокое нарушение гемостаза при гемофилии может приводить к
изменению клинической картины даже, казалось бы, в типичных ситуациях.
Клиническое наблюдение 1.
Больной К., 43 лет, страдающий тяжелой формой гемофилии А, поступил в
ГНЦ
в
экстренном
порядке
с
клинической
картиной
внутрибрюшного
кровотечения (гипотония и гиповолемия, анемия, наличие свободной жидкости в
брюшной полости – по данным УЗИ 1500,0мл) через 5 часов после появления
абдоминального болевого синдрома.
Была выполнена экстренная операция через 1 час после госпитализации.
При лапаротомии в брюшной полости было обнаружено 1800,0мл крови с
примесью желчи. Источник кровотечения и желчеистечения – перфорация стенки
желчного пузыря. В желчном пузыре множество конкрементов размером от 7мм
до 12мм. Была выполнена холецистэктомия, санация и дренирование брюшной
полости.
Послеоперационный
геморрагического
период
синдрома
на
протекал
фоне
без
осложнений.
проводимой
Проявлений
заместительной
гемостатической терапии FVIII не было. Заживление послеоперационной раны
первичным натяжением. Пациент был выписан на 8 сутки после операции.
110
Данное наблюдение показывает важность диспансеризации больных
гемофилией и своевременной санации всех возможных патологических очагов, а
так же сложность диагностики сопутствующей экстренной патологии.
В группе экстренно прооперированных пациентов с синдромом «острого
живота» скончались двое больных – 6,5%. Причиной смерти одного явился
панкреонекроз с полиорганной недостаточностью. Другой пациент умер от
геморрагического шока при позднем обращении за медицинской помощью после
тупой травмы живота.
Внутриплевральные кровотечения у пациентов, страдающих
гемофилией
Для определения последовательности действий при внутриплевральном
кровотечении у больных гемофилией мы провели анализ 8 случаев гемоторакса.
Спонтанный гемоторакс был зафиксирован в 6 наблюдениях, посттравматический
– в двух. Шесть пациентов страдали тяжелой формой гемофилии, один – легкой и
у одного больного течение заболевания осложнилось появлением ингибитора в
большом титре (30Бе).
Медиана возраста составила 27,5 лет (от 18 до 39 лет). У 2 больных
гемоторакс был малого объема (до 1000,0мл). Адекватная заместительная
гемостатическая терапия и нормализация гемостаза позволили без каких-либо
хирургических манипуляций добиться полной резорбции крови в плевральной
полости на 9 и 12 сутки. В 6 наблюдениях гемоторакс был среднего и большого
объема – более 1000,0-1500,0мл, достигая уровня угла лопатки и выше. В четырех
случаях, в том числе и у больного с ингибиторной формой гемофилии, было
выполнено своевременное (первые сутки) дренирование плевральной полости и
эвакуация излившейся крови. Дренажи были удалены на 3-4 сутки после полного
расправления легкого и прекращения поступления геморрагического отделяемого
по дренажу. В среднем было выделено 1750,0мл (от 1300,0мл до 2600,0мл)
111
геморрагического отделяемого. Рецидивов кровотечения в плевральную полость
отмечено не было. Больные были выписаны на 7-9 сутки. В 2 других наблюдениях
выжидательная тактика и неадекватная санация на раннем этапе лечения (одному
пациенту выполнялись пункции в течение нескольких суток, каждая из которых
приводила к увеличению объема крови в плевральной полости) привели к
формированию тотального свернувшегося гемоторакса, сдавлению легкого и
дыхательной недостаточности (рис. 3.16).
тотальный гемоторакс
Рисунок 3.16. Тотальный гемоторакс у больного гемофилией
Обоим
хирургическое
пациентам
было
вмешательство
выполнено
–
торакотомия,
обширное
удаление
гемоторакса и декортикация легкого (рис. 3.17).
фиброторакс
Рисунок 3.17. Фиброторакс у больного гемофилией
травматическое
свернувшегося
112
В результате лечения у этих больных сохранился остаточный фиброз
легочной ткани и соединительнотканные сращения в плевральной полости с
минимальными явлениями дыхательной недостаточности.
В качестве наглядности приводим клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение 2.
Пациент П., 30 лет, страдающий гемофилией А легкой степени тяжести
(уровень прокоагулянтной плазменной активности FVIII = 5,6%), поступил в
клинику ГНЦ из одной из республиканских больниц через месяц после
полученной в результате ДТП тупой травмы грудной клетки. По месту
жительства был диагностирован закрытый перелом VIII-IX ребер слева,
гемоторакс.
В
связи
с
увеличением
объема
гемоторакса
неоднократно
выполнялись плевральные пункции. Тем не менее, состояние больного
продолжало ухудшаться, нарастала картина дыхательной недостаточности,
присоединилась лихорадка. При поступлении в ГНЦ состояние тяжелое. Тяжесть
состояния
была
обусловлена
дыхательной
недостаточностью
вследствие
тотального ателектаза левого легкого и дислокации средостения вправо. Одышка
до 34 дыхательных движений в минуту в покое. При осмотре левая половина
грудной клетки отстает при дыхательных движениях, определяется выбухание
передней
брюшной
стенки
в
эпигастральной
области
(как
выяснилось
интраоперационно за счет значительного смещения диафрагмы книзу). При
перкуссии притупление в левой половине грудной клетки. Аускультативно
дыхание слева выслушивалось в области верхушки. На рентгенограмме легких в
передней прямой и боковой проекциях слева тотальное затемнение, легкое не
визуализируется. При УЗИ в левой плевральной полости – организовавшаяся
гематома представлена преимущественно сгустками различной эхогенности;
органы средостения значительно смещены вправо; селезенка и левая почка
смещены вниз и вправо. Лихорадка до 39,50С. В связи с нарастающей картиной
дыхательной
недостаточности
вследствие
тотального
напряженного
свернувшегося гемоторакса больной был оперирован. Выполнена переднебоковая торакотомия слева в пятом межреберье. Удален организовавшийся
113
сгусток крови весом около 1,5кг и около 500,0 мл лизированной крови. Левое
легкое занимало 1/5 часть плевральной полости, воздушность была сохранена на
незначительном участке верхней доли. Остальная
ткань фиброзирована.
Выполнена декортикация легкого, в результате которой легкое увеличилось до 1/2
от нормального объема. В первые сутки после операции отмечалось явное
улучшение состояния больного. Регрессировала дыхательная недостаточность.
Частота дыхания в покое составляла 19-21 в минуту. В связи с длительной
компрессией
и
вторичными
изменениями
быстрого
расправления
и
функционального восстановления легкого в первые сутки после операции достичь
не удалось. Дренажи из плевральной полости были удалены на 10 сутки, однако
сохранялась остаточная воздушная полость, что потребовало выполнения
пункции на 11 сутки после операции. Кроме того, на короткий срок (1 сутки) была
дренирована
остаточная
прослеживалась
при
воздушная
полость.
рентгенографии,
Положительная
компьютерной
динамика
томографии
и
ультрасонографии. Если в первые часы после операции однородно уплотненное
левое легкое было коллабировано на 1/2 своего объема и тень средостения была
умеренно смещена вправо, то уже на 5 сутки ткань легкого занимала 4/5 объема
плевральной полости, хотя оно полностью не было расправлено и значительная
ткань его паренхимы была лишена пневматизации. Отмечалось незначительное
смещение сердца и трахеи вправо. Насыщение гемоглобина кислородом до
операции при рН =7,4 составляло 87%, в раннем послеоперационном периоде –
94%. Полностью нормальные анатомические соотношения плевральных полостей
и средостения восстановились на
12 сутки после операции. Определялось
постепенное увеличение зоны воздушности, что указывало на восстановление
объема легкого. Рецидива гемоторакса, осложнений не было. Пациент был
выписан на 23 сутки после операции.
Неадекватная сдержанно-выжидательная тактика лечения данного пациента
на начальном этапе, приведшая к серьезным осложнениям, была обусловлена
опасением фатального кровотечения, что неприемлемо у больных гемофилией,
поскольку последующее лечение является более травматичным.
114
Таким образом, мы можем сформулировать следующее заключение: при
кровотечении в плевральную полость у больных гемофилией, также как и в
общехирургической практике, необходима ранняя эвакуация излившейся крови. В
случае образования свернувшегося гемоторакса показано раннее оперативное
лечение, что позволяет избежать гнойно-септических процессов и вторичных
изменений легочной ткани.
Спонтанные полостные кровотечения при гемофилии
С целью выявления этиологических факторов спонтанных кровотечений в
брюшную и плевральную полости у больных гемофилией был выполнен анализ
всех случаев зафиксированных нами наблюдений спонтанного гемоторакса,
спонтанного внутрибрюшного кровотечения, кровоизлияния в стенку кишки или
ее брыжейку – всего 24 пациента.
Из них 95,8% страдали тяжелой формой гемофилии, 4,2% - ингибиторной
формой гемофилии. Кровоизлияния в стенку кишки или ее брыжейку были
диагностированы в 41,7% случаев, гемоперитонеум – в 33,3%, гемоторакс – в
25,0%.
Поскольку не было указаний на травматический характер геморрагического
события и не были обнаружены следы травматического повреждения грудной и
брюшной полости все представленные наблюдения были отнесены к случаям
спонтанных кровотечений. Помимо клинических и лабораторных признаков факт
полостного кровотечения был доказан визуальными методами исследования:
рентгенография, УЗИ, компьютерная томография.
Были выдвинуты следующие гипотезы причины спонтанных полостных
кровотечений у больных гемофилией: 1)снижение количества тромбоцитов в
периферической крови или нарушение их агрегации; 2)нарушение белковосинтетической функции печени при цирротических изменениях на фоне
вирусного гепатита; 3)локальная патология сосудов микроциркуляторного русла
при наличии ГМД.
115
Из
24
больных
умеренное
снижение
количества
тромбоцитов
в
периферической крови (не менее 100х109/л) было отмечено в 12,5% случаев.
Нарушения
агрегации
тромбоцитов
зафиксировано
не
было.
Снижение
показателей протромбина, фибриногена и альбумина ниже референсных значений
было обнаружено в 16,7% наблюдений. Признаки соединительнотканной
дисплазии были выявлены в 79,2% случаев: 66,7% - астеническая конституция,
58,3% - кифосколиоз, 37,5% - изменение формы грудной клетки, 25,0% гиперэластоз кожи (рис. 3.18).
геморрагическая
мезенхимальня
дисплазия
16,7%
12,5%
тромбоцитопения
79,2%
нарушение функции
печени
Рисунок 3.18. Соотношение сочетания дефицита фактора свертывания с
иной
патологией
у
больных
гемофилией
со
спонтанным
полостным
кровотечением
Комментарий.
Для больных гемофилией, имеющих в анамнезе указание на спонтанное
кровотечение в брюшную или плевральную полость, характерно наличие МД.
В более чем 60% наблюдений было отмечено сочетание двух и более
проявлений МД.
Таким образом, можно полагать, что локальная сосудистая аномалия как
проявление ГМД является причиной спонтанных полостных кровотечений при
гемофилии.
116
В пользу данного заключения свидетельствует отсутствие рецидивов
спонтанных полостных кровотечений у больных гемофилией данной группы на
протяжении всего срока наблюдения (от 1 года до 10 лет). Кроме того, проявления
геморрагического синдрома у всех 24 пациентов не имели системного характера в
момент полостного кровотечения. Не было зафиксировано тотального поражения
брюшины, плевры, слизистых и серозных оболочек, а также кожного покрова.
Характеристика плановой хирургической помощи больным
гемофилией
Увеличение количества плановых хирургических вмешательств в группе
больных гемофилией в 2 раза за 10 лет свидетельствует о накоплении
коморбидной патологии, что,
в свою очередь,
связано
с
увеличением
продолжительности жизни пациентов, страдающих гемофилией (рис. 3.19).
15
10
5
0
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Рисунок 3.19. Частота плановых операций больным гемофилией за период с
2004г. по 2013г. возросла примерно в два раза
Комментарий.
Увеличение частоты плановых операций в группе больных гемофилией
напрямую связано с увеличением продолжительности жизни, которая, в свою
очередь, зависит от качества медицинской помощи.
Показаниями для наибольшего количества операций явились хронический
калькулезный холецистит и носительство грыж – 26 (37,1%) и 28 (40,0%)
соответственно, что не отличается от общей популяции.
117
Лишь одно хирургическое вмешательство – удаление гигантской кисты
брюшной полости (исход массивного внутрибрюшного кровотечения) - было
напрямую связано с нарушением плазменного звена гемостаза, т.е. со
специфическим
геморрагическим
проявлением
гемофилии
(клиническое
наблюдение 3).
Клиническое наблюдение 3.
Больной С., 41 года, страдающий тяжелой формой гемофилии А, поступил в
ГНЦ в плановом порядке по направлению регионарного лечебного учреждения.
При поступлении предъявлял жалобы на увеличение размеров живота,
диспептические явления, запоры.
В анамнезе указание на госпитализацию два года назад в хирургическое
отделение по месту жительства с клиническими и лабораторными признаками
спонтанного внутрибрюшного кровотечения. Объем излившейся крови составил
2000,0мл. Заместительная гемостатическая терапия не проводилась ввиду
отсутствия препаратов. Хирургическое вмешательство выполнено не было.
Проводилась инфузионно-трансфузионная терапия препаратами и компонентами
крови, объемзамещающими растворами для лечения анемического синдрома,
коррекции плазменного гемостаза и восполнения ОЦК. После стабилизации и
последующего
улучшения
общего
состояния
больной
был
выписан
с
сохраняющимся объемом свободной жидкости в брюшной полости. По
прошествие двух лет было зафиксированно увеличение окружности живота.
При обследовании в ГНЦ была обнаружена (по данным УЗИ и КТ)
внеорганная киста
брюшной полости размером до 30см, вызывающая
компрессию печени, почек, желудка и кишки (рис. 3.20).
118
Киста брюшной
полости
Рисунок 3.20. Киста брюшной полости на томограмме
Была
выполнена
тотальная
лапаротомия,
удаление
кисти,
которая
содержала 6000,0мл лизированной крови и серозной жидкости (3.21).
Полость кисты
Рисунок 3.21. Рассеченная оболочка кисты во время операции
Продолжительность операции составила 180 минут, кровопотеря 500,0мл.
Послеоперационный
период
протекал
без
осложнений,
проявлений
геморрагического синдрома на фоне заместительной гемостатической терапии
119
отмечено не было. Заживление операционной раны первичным натяжением.
Больной был выписан на 9 сутки после операции.
При
контрольном
обследовании
через
год
после
хирургического
вмешательства патологических образований в брюшной полости обнаружено не
было.
Представленное клиническое наблюдение показывет, что при скоплении у
пациентов, страдающих гемофилией, в брюшной полости крови объемом более
1000,0мл необходима экстренная санационная операция
при
адекватной
коррекции гемостаза. Кроме того, течение репаративного процесса у больных
гемофилией отличается от репарации в общей популяции, чем можно объяснить
формирование и длительное существование ограниченного лизированного
скопления крови без каких-либо признаков септического воспаления.
Из 70 операций, выполненных в плановом порядке,
14 (20,0%) - была
выполнена по поводу обнаруженной опухоли: аденокарциномы кишки и желудка,
рака легкого и печени, лимфомы селезенки, билинейного лейкоза, кисты
селезенки, гамартомы средостения.
Определенный
интерес
представляет
следующее
клиническое
наблюдение.
Клиническое наблюдение 4.
Больной М., 26 лет, страдающий тяжелой формой гемофилии А, был
госпитализирован в ГНЦ с предварительным диагнозом «Новообразование
селезенки».
Было проведено комплексное обследование, включающее исследование
крови, костного мозга, органов брюшной полости и грудной клетки. Результатом
явилось обнаружение значительно увеличенной селезенки (28см х 12см х7см),
нижний край которой достигал гребня подвздошной кости, медиальный край –
околопупочной области). Был выявлен очаг опухолевого роста, занимающий 2/3
селезенки.
С целью уменьшения травматичности хирургического вмешательства в
качестве оперативного доступа была выбрана лапароскопическая спленэктомия с
120
ручным ассистированием (с использованием устройства ручного доступа).
Продолжительность операции составила 95 минут, кровопотеря 300,0мл.
Послеоперационных
осложнений
геморрагического
или
тромботического
характера отмечено не было. Пациент был выписан на 9 сутки. По результатам
морфологического исследования был установлен диагноз «Лимфома из клеток
маргинальной зоны». Было проведено несколько курсов химиотерапии. В
настоящее время сохраняется клинико-гематологическая ремиссия.
Особенностью данного клинического наблюдения является успешное
применении малоинвазивной техники хирургического вмешательства при
массивном опухолевом поражении селезенки у пациента с нарушением
плазменного звена гемостаза.
Все плановые операции мы разделили на изолированные и сочетанные.
Изолированных хирургических вмешательств было 49 (70%), сочетанных - 21
(30%). Начиная с 2009г. мы начали выполнять одномоментно несколько
хирургических вмешательств на различных органах и системах в ходе одной
операции у пациентов, страдающих гемофилией. Всего за пять лет была
выполнена 21 сочетанная операция больным гемофилией, что составило 30% от
всех плановых хирургических вмешательств. Из них пациентов с дефицитом
FVIII было 17, пациентов с дефицитом FIX – 4. Тяжелая форма гемофилии была у
16 больных. Медиана возраста составила 41 год (от 25 до 68 лет). Во всех
хирургических вмешательствах один из этапов был полостным, а в 12 случаях все
этапы были полостными. Показанием к холецистэктомии и грыжесечению
служило соответственно наличие конкрементов в желчном пузыре и грыжи.
Спленэктомия в двух случаях была выполнена в связи с поражением селезенки
лимфатической опухолью. Наличие кисты селезенки явилось показанием к ее
удалению у третьего пациента. Расширенная гастрэктомия была выполнена
одному пациенту с аденокарциномой желудка T1N2M0. Еще одному больному
была выполнена одномоментно реконструкция толстой кишки (через два года
после левосторонней гемиколэктомии по поводу аденокарциномы сигмовидной
кишки T4N2M0), атипичная резекция III, V, VII сегментов печени, пораженных
121
метастазами, и холецистэктомия.
определения
Биопсия печени выполнялась с целью
морфологической
лимфопролиферативного
заболевания
структуры
(как
и
печени,
удаление
диагностики
внутрибрюшного
лимфатического узла). Показанием к эндопротезированию суставов послужило
нарушение функции движения IV степени как результат прогрессирования
гемофилической артропатии.
Геморроидэктомия была выполнена по поводу
рецидивирующего геморроидального кровотечения. Выполнение сочетанной
операции начинали с наиболее значимого этапа (таблица 3.3).
Таблица 3.3
Последовательность этапов выполнения сочетанного хирургического
вмешательства
Операции
n=21
Холецистэктомия и грыжесечение
Холецистэктомия и эндопротезирование сустава
Грыжесечение и эндопротезирование сустава
Спленэктомия и биопсия печени
Реконструкция толстой кишки, резекция печени,
холецистэктомия
5
4
4
3
1
Расширенная гастрэктомия и холецистэктомия
Холецистэктомия и биопсия внутрибрюшного
лимфатического узла
1
1
Грыжесечение паховой и пупочной грыжи
Грыжесечение и геморроидэктомия
1
1
Комментарий.
В большинстве случаев первым этапом сочетанной операции выполняли,
как более значимые, холецистэктомию или грыжесечение.
Значимость
этапа
операции
определялась
как
более
высоким
интраоперационным риском (если предполагались значительные технические
трудности при выполнении первого этапа - время, затраченное на его выполнение,
состояние жизненно важных функций организма и гомеостаза после первого
122
этапа операции могут стать определяющими факторами в решении вопроса о
продолжении хирургического вмешательства), так и прогнозом последующего
качества жизни.
Величина интраоперационной кровопотери составила в среднем 550,0 мл
(от 50,0мл до 1500,0). Определяющий объем потери крови при сочетании
полостных
и
ортопедических
операций
был
на
ортопедическом
этапе.
Интраоперационных осложнений не отмечалось. В послеоперационном периоде
было зафиксировано 4 осложнения: спаечная тонкокишечная непроходимость,
гематома ложа удаленного желчного пузыря после выполнения абдоминальной
холецистэктомии, гематома мошонки после грыжесечения паховой грыжи,
вторичное заживление послеоперационной раны после эндопротезирования
коленного
сустава.
Сроки
заживления
послеоперационных
ран
и
продолжительность госпитализации после выполнения сочетанных операций
составили в среднем 12 суток (от 5 суток до 21 дня), т.е. не превысили таковых
значений при раздельном выполнении хирургических вмешательств. Летальных
случаев не было.
Клиническое наблюдение 5.
Больной Р., 44 лет, страдает тяжелой формой гемофилии А. Сопутствующая
патология:
хронический
калькулезный
холецистит,
вправимая
пахово-
мошоночная грыжа справа, хронический вирусный гепатит С, цирроз печени,
синдром портальной гипертензии.
Пациенту было отказано от хирургичсекого лечения по месту жительства в
связи с тяжелым нарушением гемостаза. При обследовании в ГНЦ выявлено
снижение
белко-синтетической
функции
печени:
фибриноген
1,2г/л,
протромбиновый индекс по Квику 58%, альбумин 29,4г/л. Было обнаружено
снижение количества тромбоцитов в периферической крови до 90х109/л. По
данным УЗИ и КТ – признаки портальной гипертензии: размер воротной вены
составлял 17мм, размер параумбиликальной вены – 12мм.
Таким образом, было зафиксировано сочетанное полифокальное нарушение
плазменного
и
тромбоцитарного
звеньев
гемостаза.
Подготовка
перед
123
оперативным
вмешательством
заключалась
в
следующем:
трансфузии
криопреципитата по 20 доз ежедневно в течение 3 дней с целью коррекции
гипофибриногенемии,
введение
препарата
синтетического
витамина
К1
фитоменадиона по 10мг ежедневого в течение 3 дней для восполнения факторов
протромбинового комплекса, трансфузии раствора альбумина 10%-100,0мл
ежедневно в течение 3 суток с целью коррекции гипоальбуминемии.
В результате проведенного лечения лабораторные показатели фибриногена
и протромбинового индекса по Квику стали определяться в пределах
референсных значений: 2г/л и 80% соответственно.
После предоперационной подготовки была выполнена сочетанная операция
– лапароскопическая холецистэктомия и грыжесечение по Лихтенштейну. За 1 час
до операции был введен концентрат FVIII 50МЕ/кг, была выполнена трансфузия
20 доз криоприципитата и 600,0мл СЗП. При завершении хирургического
вмешательства был введен препарат «Протромплекс 600» 1800МЕ.
Состояние гемостаза во время хирургическоо вмешательства представлено
на рисунке 3.22.
Рисунок 3.22. Данные ТЭГ больного Р., 44 года
Комментарий.
Во время хирургического вмешательства зафиксирована нормокоагуляция.
Продолжительность хирургического вмешательства составила 240 минут,
кровопотеря – 450,0мл.
124
Поскольку в зону операции были вовлечены расширенные вены передней
брюшной стенки, было выполнено их прошивание (рис.3.23).
Параумбиликальная вена
Рисунок 3.23. Расширенная параумбиликальная вена.
Комментарий.
Повреждение расширенных вен передней брюшной стенки при синдроме
портальной гипертензии приводит к массивному кровотечению.
Полноценная предоперационная подготовка, адекватный гемостаз во время
и после оперативного вмешательства позволили оказать хирургическую помощь
больному гемофилией в полном объеме.
За аналогичный период в ГНЦ больным гемофилией было выполнено в
плановом порядке 9 открытых операций на органах брюшной полости, 15
лапароскопических холецистэктомий, 22 грыжесечения и 3 геморроидэктомии
(таблица 3.4).
125
Таблица 3.4
Характеристика раздельно выполненных плановых оперативных
вмешательств больным гемофилией
Операции, n=182
Кровопотеря Осложнения
средняя, мл
Леталь
ность
Грыжесечение, 22
50,0
2
0
Средний
койко-день
после операции
5
Лапароскопическая
20,0
0
0
6
750,0
3
0
16
50,0
0
0
7
холецистэктомия, 15
Полостная «открытая»
операция, 9
Геморроидэктомия, 3
Комментарий.
Было установлено, что увеличение объема оперативного вмешательства
вследствие выполнения сочетанных операций не оказывало существенного
влияния на величину кровопотери, частоту и тяжесть осложнений.
В нашем исследовании не было обнаружено статистически значимого
различия между сочетанными и изолированными операциями в объеме
кровопотери,
частоте
и
тяжести
осложнений,
сроках
заживления
послеоперационных ран, продолжительности госпитализации. При этом пациенты
были
избавлены
от
повторных
госпитализаций,
повторного
проведения
анестезиологического пособия, которое само по себе сопряжено с определенным
риском при выполнении инвазивных манипуляций (интубация трахеи, установка
центрального венозного катетера, катетеризация мочевого пузыря и т.д.).
Были
проанализированы
затраты
на
гемостатические
препараты
-
концентраты факторов свертывания. Данные, представленные в таблице 3.5,
наглядно
показывают
значительно
меньшее
потребление
препаратов
заместительной гемостатической терапии при выполнении сочетанной операции
по сравнению с последовательными хирургическими вмешательствами, что имеет
126
определенное значение как в плане снижения иммунной нагрузки и профилактики
появления ингибитора к фактору свертывания, так и в фармакоэкономическом
аспекте.
Таблица 3.5
Потребность в препаратах заместительной гемостатической
терапии - концентратах факторов свертывания
(гемофилия В, вес пациента – 80кг)
Операции
Количество препарата
Итого
Раздельно
выполненные
Холецистэктомия
31.000МЕ
58.000МЕ
Грыжесечение
27.000МЕ
Сочетанные
35.000МЕ
35.000МЕ
23.000МЕ
Экономический эффект
Комментарий.
Выполнение сочетанных операций более чем в 1,5 раза снижает
экономические затраты по сравнению с поэтапным хирургическим лечением.
Таким образом, наряду с хорошим клиническим результатом нами был
получен экономический эффект при выполнении сочетанных операций. Основные
показатели экономии: затраты на препараты заместительной гемостатической
терапии, затраты на сопроводительную инфузионно-трансфузионную
антибактериальную
терапию
вследствие
сокращения
нахождения больных в стационаре после операции.
и
продолжительности
127
ГЛАВА IV
АДАПТАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ И
МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ
ВЫПОЛНЕНИИ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ БОЛЬНЫМ
ГЕМОФИЛИЕЙ
Особенности оперативных вмешательств
при гемофилии
Малоинвазивным эндоскопическим методом было выполнено 40,6%
оперативных вмешательств, из них экстренных – 51,6%, плановых – 35,7%. Мы
провели сравнительный анализ хирургических показателей эндоскопических и
открытых доступов, не сравнивая сами операции, поскольку они различны по
характеру и объему (таблица 4.1).
Таблица 4.1
Сравнительная характеристика лапароскопического и открытого
хирургических доступов при выполнении оперативных вмешательств
больным гемофилий
Операции,
n=101
Открытые,
n=60
Лапароскопические,
n=41
Послеоперационные
гематомы мягких
тканей, n
53 (88,3%)*
Послеоперационные
грыжи, n
12 (29,3%)*
0
2 (3,3%)
*- различие статистически значимо (р=0,04)
Выявили, что послеоперационные гематомы мягких тканей, которые
косвенно
отражают
травматичнось
хирургического
вмешательства,
при
эндоскопическом доступе встречаются в 3 раза реже, чем при открытом (различие
128
статистически значимо (р=0,04)). У 2 больных после открытых операций
послеоперационный период осложнился формированием вентральных грыж.
После эндоскопических вмешательств в наших наблюдениях грыж не было.
Дренажи в мягкие ткани при завершении операции устанавливали при
контаминации микроорганизмами или кровоточивости раневой поверхности. Если
признаков инфекции или кровотечения не было, то операционная рана зашивалась
наглухо. Анализ количества послеоперационных гематом за период 2004г.-2006г.,
зафиксированных в отделении хирургической гематологии ГНЦ
у больных
общего профиля и пациентов, страдающих гемофилией, показал, что у больных
гемофилией гематомы формируются в 4 раза чаще (различие статистически
значимо (р=0,04)). Кровотечение на момент окончания операции может
отсутствовать в результате массивного выброса тканевого тромбопластина, что
несколько компенсирует недостаточный плазменный гемостатический потенциал.
Формирование же напряженной гематомы в послеоперационном периоде
приводит к худшим условиям для регенерации тканей из-за ишемии, а также
препятствует адекватному поступлению экзогенного фактора свертывания в
ткани. Исходя из полученных на начальном этапе исследования результатов, с
2007г.
мы
всем
без
исключения
пациентам,
страдающим
гемофилией,
устанавливаем дренажи мягких тканей даже в отсутствии видимого кровотечения.
Это позволило нам снизить количество послеоперационных гематом мягких
тканей в 2 раза (таблица 4.2).
Таблица 4.2
Сравнение количества послеоперационных гематом
у больных гемофилией и у пациентов без гематологической патологии
при выполнении схожих хирургических вмешательств
послеоперационные ограниченные гематомы
больные без
гематологической
патологии,
n=30
больные гемофилией,
2004г.-2006г.,
n=19
15,3%*
69,1%*
*- различие статистически значимо (р=0,04)
больные гемофилией,
2007г.-2013г.,
n=42
38,7%
129
Тем не менее, ограниченные гематомы мягких тканей формируются у
больных гемофилией после операции в 2 раза чаще, чем у пациентов без
гематологической патологии. Однако, несмотря на это, количество гнойносептических осложнений со стороны послеоперационной раны у больных
гемофилией меньше в 4 раза (различие статистически значимо (р=0,03)) (таблица
4.3).
Таблица 4.3
Сравнение количества гнойно-септических осложнений
у больных гемофилией и у пациентов без гематологической патологии
при выполнении схожих хирургических вмешательств
гнойно-септические осложнения
больные гемофилией,
n=70
без гематологической патологии,
n=30
0,99%*
4,4%*
*- различие статистически значимо (р=0,03)
Полученные данные свидетельствуют о том, что резорбтивно-репаративный
процесс у больных гемофилией в условиях поддержки целевых значений
гемостаза протекает более благоприятно.
Необходимость понимания основ репаративного процесса у больных
гемофилией привила нас к исследованию показателей гуморальной регуляции, в
частности β-эндорфина.
Гуморальная регуляция процессов резорбции и репарации у лиц,
страдающих гемофилией
Сравнение концентрации β-эндорфина в сыворотке крови у больных
гемофилией без геморрагического синдрома (5.2 пг/мл; 95% ДИ 1,4 – 8,9) и при
130
острой кровопотере (9,6 пг/мл; 95% ДИ 6,1 – 13,0) показало, что при кровопотере
концентрация β-эндорфина возрастает примерно в два раза (p = 0,05; значение 34
пг/мл рассматривалось как выброс) (рис.4.1). Относительный прирост (по
средним значениям) составил [(9,6 – 5,2)/5,2] * 100% = 84%.
Рисунок 4.1. Концентрации β-эндорфина в группах сравнения (больные
гемофилией)
Повторные измерения (через 7 – 10 дней после кровотечения) показали, что
у большей части больных концентрация β-эндорфина продолжала оставаться
устойчиво повышенной. Заметим, что β-эндорфиновый ответ позволяет организму
адаптироваться к физиологическому стрессу (каковым является для него
кровопотеря) и активирует резорбтивно-репаративные процессы.
В группе доноров при кроводаче также имело место повышение
концентрации β-эндорфина: до донации - 4,7 пг/мл (95% ДИ 3,2 – 6.3),
непосредственно после донации - 7,3 пг/мл (95% ДИ 4,9 – 9,7), р = 0,05 (значение
27,5 пг/мл при измерении до донации рассматривали как выброс) (рис. 4.2).
Относительный прирост по средним значениям составил [(7,3 – 4,7)/4,7]*100% =
55%.
131
Рисунок 4.2. Концентрации β-эндорфина в группах сравнения (доноры)
Повышение
показателя
β-эндорфина
сопровождалось
увеличением
вариабельности его значений как в группе больных гемофилией, так и в группе
доноров, однако у больных гемофилией эта вариабельность более выражена.
Вариабельность данных в выборке (относительно их среднего арифметического)
оценивали величиной среднеквадратического (стандартного) отклонения. В
группе больных гемофилией без геморрагического синдрома стандартное
отклонение равно 2,4 пг/мл (95% ДИ 1,7 – 4,4), а в группе больных с острой
кровопотерей примерно в три раза выше - 7,7 пг/мл (95% ДИ 5,5 – 13,1), р = 0,05.
Это
обстоятельство
наглядно
отображают
частотные
распределения
концентрации β-эндорфина двух сравниваемых групп: для группы больных
гемофилией без геморрагического синдрома значения показателя β-эндорфина
группируются
около
среднего
значения
(эмпирическое
распределение
унимодально и близко к нормальному), а для группы больных с острой
кровопотерей наблюдается значительное рассеяние значений показателя βэндорфина (эмпирическое распределение близко к равномерному) (рис. 4.3). Эти
результаты указывают на выраженную вариабельность эндорфинного ответа
организма больных гемофилией на кровотечение.
132
Рисунок 4.3. Частотное распределение концентрации β-эндорфина для
больных гемофилией без геморрагического синдрома и при острой кровопотере
В
группе
больных
гемофилией
без
геморрагического
синдрома
(представляющей популяцию больных гемофилией в целом) концентрация βэндорфина Me = 5 пг/мл, M = 8 пг/мл (95% ДИ: 4 - 14), а в группе доноров до
донации (репрезентирующей популяцию людей не больных гемофилией) Me = 4
пг/мл, M = 6 пг/мл (% ДИ: 2 - 9). Это превышение (для средних примерно в 1,3
раза; ОР = 1,2) величины β-эндорфина у больных гемофилией (по отношению к
донорам) статистически значимо на уровне p = 0,14. Этот результат позволяет
сформулировать заключение о том, что среднее значение концентрации βэндорфина в популяции больных гемофилией выше, чем в остальной популяции
населения.
Мы
провели
анализ
факторов,
с
которыми
(помимо
собственно
геморрагического синдрома) может быть связано увеличение концентрации βэндорфина при кровопотере: гипоксию и болевой синдром. Гипоксию оценивали
по величине индуцируемого гипоксией фактора (HIF). Кислородчувствительный
транскрипционный регулятор HIF, являясь ключевым медиатором клеточного
133
гомеостаза кислорода, активируется при гипоксическом стрессе, обеспечивая
целый
каскад
компенсаторных
механизмов.
HIF
контролирует
передачу
кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем регуляции
экспрессии генов эритропоэтина (EPO), сосудистого эндотелиального фактора
роста (VEGF ген) и гликолитических ферментов, обеспечивающих адаптацию
клеток к гипоксии и стимулирующих ангиогенез [343,400,435,437]. HIF считается
ведущим транскрипционным регулятором генов млекопитающих, ответственным
за реакцию на недостаток кислорода [440,467,468,472,496].
Показатель HIF после кроводачи у доноров вырос вдвое: с 7,6 (95% ДИ 3,9 –
11,3) до 14,2 (7,8 – 20,6), р = 0,05 (рис. 4.4).
Рисунок 4.4. Изменение (увеличение) гипоксией индуцируемого фактора
(HIF) у доноров эритроцитов до и после кроводачи
Исследование связи между показателем HIF и β-эндорфином показало, что
они
связаны
положительной
статистически
значимой
корреляционной
зависимостью (rPirs = 0,6; p = 0,02) (рисунок 4.5). Аналогичной связи для больных
гемофилией не выявили.
134
Рисунок 4.5. Связь концентрации β-эндорфина и индуцируемого гипоксией
фактора (HIF) у доноров эритроцитов
Для исследования связи другого фактора - болевого синдрома - с
показателем
β-эндорфинов
сравнили
группы
больных
гемофилией
с
кровотечением, сопровождающимся болевым синдромом и без него. Как и в
случае с показателем HIF статистически значимой связи не выявили.
Увеличение концентрации
β-эндорфина у больных гемофилией при
кровотечении было зафиксировано в 2/3 наблюдений, тогда как у 1/3 пациентов
подобного увеличения не было, что свидетельствует о гетерогенности группы
больных гемофилией по этому признаку. Схожая картина наблюдалась и в группе
доноров.
Оптимизация заместительной гемостатической терапии
при выполнении хирургических вмешательств у больных гемофилией
Общая продолжительность гемостатической терапии у наших пациентов
составляла от 7 до 9 суток. Срок окончания заместительной гемостатической
терапии определялся временем заживления кожной раны.
135
В период катаболической фазы гемостатические препараты вводили
дважды в день в дозах, необходимых для поддержания прокоагулянтной
активности FVIII в пределах 90-100%, а FIХ - 60-70%.
Анаболическая
фаза
или
период
выздоровления:
гемостатические
препараты вводили 1 раз в день с таким расчетом, чтобы после введения
препарата прокоагулянтная активность FVIII повышалась до 50-60%, FIX - до 3040%.
Особенностью проведения сопроводительной периоперационной терапии
при хирургических вмешательствах у больных с наличием ингибитора к фактору
свертывания явилась необходимость в комплекс лечебных мероприятий в
обязательном
порядке
помимо
трансфузионно-инфузионной
заместительной
терапии
включения
гемостатической
процедур
и
лечебного
плазмафереза для снижения титра ингибитора в циркулирующей крови.
Нами было выполнено 4 экстренных хирургических вмешательств у больных
гемофилией с ингибитором. Из них у 3 пациентов был зафиксирован быстрый
рост титра ингибитора в ответ на экзогенное введение фактора свертывания
крови, у 1 - отмечался достаточно низкий и стабильный титр ингибитора, слабо
реагирующий на введение экзогенного фактopa свертывания. Плазмаферез
повторяли каждые 3 дня. Объем эксфузии составлял 400 ± 70 мл крови, скорость
эксфузии — 60–70 мл/мин. В результате было получено снижение титра антител
на 2–3 единиц Бетезда после каждой процедуры.
Всем пациентам, страдающим гемофилией и направленным для выполнения
плановых хирургических вмешательств, в течение последних пяти лет назначение
и коррекцию заместительной гемостатической терапии проводили, используя
данные ТЭГ. Было выполнено 5 плановых операций больным гемофилией,
заместительную гемостатическую терапию которым назначали, исходя из
совокупного анализа результатов рутинных гемостазиологических тестов, ТЭГ и
теста ТД. Из пяти пациентов у четверых хирургические вмешательства и
послеоперационный период протекали без осложнений. Это были операции
среднего
объема
(спленэктомия,
холецистэктомия
и
грыжесечение)
136
продолжительностью до 120 минут, без значительной кровопотери и массивных
трансфузий. Величина интраоперационной кровопотери составила в среднем
60,0мл (от 20,0мл до 150,0мл). Летальных случаев не было. Продолжительность
госпитализации после операции составила 7 суток.
У всех наших пациентов до оперативного вмешательства мы оценивали
общее исходное состояние свертывающей системы и ее реакцию на введение
факторов свертывания крови. Было установлено время первого введения
концентратов недостающих факторов свертывания индивидуально для каждого
пациента, интервалы введения, а также количество препарата. Выполнение у
больных тяжелой формой гемофилии А одновременно тестов АЧТВ, измерения
уровня FVIII и теста ТД (до и через 0.5, 1, 3, 6, 24 и 48 ч после инъекции
препарата FVIII) показало, что стационарная скорость роста сгустка по
результатам теста пространственного роста сгустка составляет 11±3 мкм/мин при
норме 16 - 30 мкм/мин и возрастает с увеличением концентрации FVIII, достигая
нормальных значений при 5% FVIII. В диапазоне концентраций FVIII от 5% до
80% стационарная скорость роста сгустка не меняется, оставаясь в пределах
референсных значений. При дальнейшем увеличении уровня FVIII стационарная
скорость роста сгустка возрастает и регистрируется большое количество
спонтанных сгустков, что свидетельствует о гиперактивации свертывания. АЧТВ
остается удлиненным при концентрациях FVIII вплоть до 30-40% от нормы, при
последующем росте концентраций FVIII АЧТВ находится в пределах нормы. У
больных гемофилией В при достижении концентрации FIX 10% от нормы
скорость роста сгустка нормализовывалась. При повышении концентрации FIX до
60% скорость роста сгустка оставалась в пределах нормальных значений.
В качестве наглядной иллюстрации приводим описание клинического
наблюдения.
Клиническое наблюдение 6.
Пациент Ф., 45 лет, вес 80кг, страдающий тяжелой формой гемофилии В
(FIX:C<1%), поступил в хирургическое отделение ГНЦ через три месяца после
перенесенного
острого
приступа
холецистопанкреатита
для
планового
137
выполнения
оперативного
вмешательства.
По
данным
ультразвукового
исследования определялся увеличенный в размерах желчный пузырь, весь
просвет которого был заполнен конкрементами различного диаметра. Кроме того,
был обнаружен увеличенный лимфатический узел в области ворот печени. С
лечебно-диагностической целью было выполнено сочетанное хирургическое
вмешательство – лапароскопическая холецистэктомия, биопсия печени и
лимфатического узла ворот печени (морфологическое исследование выявило
признаки
неспецифической
операции
составила
90
воспалительной
минут,
реакции).
кровопотеря
–
Продолжительность
50,0мл.
Заместительная
гемостатическая терапия проводилась концентратом фактора IX и основывалась
на оценке исходного состояния свертывающей системы и ее реакции на введение
фактора
свертывания
крови,
проведенной
с
использованием
теста
пространственного роста сгустка (рис.4.6, 4.7, 4.8).
Рис. 4.6. Начальная скорость роста сгустка и кинетика FIX
Комментарий.
У данного больного гемофилией рост сгустка продолжается при снижении
плазменной прокоагулянтной активности FIX до 4,5%.
138
Рис. 4.7. Стационарная скорость роста сгустка и кинетика FIX
Комментарий.
Через 1 сам после введения 25МЕ FIX у данного больного гемофилией
нормализуется гемостаз.
Рис. 4.8. Изменение размера сгустка в ответ на введение 25МЕ FIX
Комментарий.
Сгусток сохраняет необходимый для гемостаза размер в течение 72 часов.
Взяв за основу результаты теста пространственного роста сгустка, первое
введение концентрата FIX было произведено за 2 часа до начала операции в
расчетной дозе 25МЕ/кг (2000МЕ), т.е. интервал от инъекции до разреза был
139
увеличен более чем вдвое по сравнению с рекомендованными стандартами, а
количество препарата вдвое уменьшено. Интервал между введениями составил 24
часа, расчетная доза
- 12,5МЕ/кг (1000МЕ). Минимальный уровень FIX был
зафиксирован на отметке 4,5%. Проявлений геморрагического синдрома в
послеоперационном
периоде
не
наблюдалось,
раны
зажили
первичным
натяжением, швы сняты на 7 сутки. Было использовано 9000МЕ концентрата
свертывания крови, что оказалось в два раза меньше требуемого Стандартами
ведения больных гемофилией.
Таким образом, была подобрана индивидуальная схема заместительной
гемостатической терапии для конкретного пациента, использование которой
свело к минимуму риски геморрагических и тромботических осложнений. Кроме
того, исследование модели пространственно-временного образования сгустка в
сочетании с классическими методами исследования системы гемостаза позволило
определить «границу» минимально допустимого уровня FIX для пациента.
Подобным же образом были индивидуально подобраны протоколы
заместительной гемостатической терапии и успешно были выполнены операции и
другим трем пациентам.
Одному
пациенту
со
злокачественной
опухолью
желудка
из-за
значительной продолжительности хирургического вмешательства – 5 часов (была выполнена расширенная гастрэктомия), кровопотери в объеме 2000,0мл,
лимфодиссекции и обширной раневой поверхности интраоперационно проводили
коррекцию заместительной гемостатической терапии, основываясь на данных
тромбоэластографии, поскольку только ее результаты отражают в реальном
времени изменения коагуляционного потенциала крови.
140
ГЛАВА V
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Одним из наиболее распространенных наследственных нарушений
плазменного звена гемостаза является гемофилия, которая характеризуется
отсутствием, снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови
VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). На протяжении всего времени
основной и единственной задачей по отношению к
больным гемофилией
являлась задача остановки кровотечения для спасения жизни. Плановые
оперативные вмешательства не выполнялись как по причине отсутствия
надежных методов гемостаза, так и ввиду небольшой средней продолжительности
жизни больных гемофилией. Отсутствовали четкие алгоритмы диагностических
мероприятий и лечения неотложной хирургической патологии органов брюшной
полости и грудной клетки.
Любая экстренная операция была сложна для
хирургов и в методологическом, и в техническом, и в организационном аспектах.
Эволюция
от
переливания
цельной
крови
до
применения
препаратов
заместительной гемостатической терапии привела к смещению акцентов от
простого гемостаза к лечению коморбидной патологии, что ставит качественно
иные требования в плане оказания хирургической помощи больным гемофилией.
Отсутствие четких критериев выполнения диагностических мероприятий и
алгоритмов
оказания
профилактики
экстренной,
плановой
послеоперационных
хирургической
осложнений,
помощи
и
необходимость
совершенствования протокола заместительной гемостатической терапии и
адекватного контроля гемостаза послужили основанием для выполнения
настоящей работы.
Определяя дизайн, мы не планировали проводить сравнительный анализ
результатов хирургического лечения больных гемофилией, включенных в наше
исследование, с накопленным материалом предыдущих лет (до 2003г.). Связано
это с принципиальным моментом: до начала 2000-х годов заместительная
гемостатическая терапия больным гемофилией проводилась криопреципитатом,
141
СЗП или крио-обедненной плазмой (криосупернатант) [2,4,73,159]. Замещение
этими средствами дефицита факторов свертывания не было адекватным, особенно
при выполнении хирургических вмешательств. По этой причине действовал
принцип – выполнять хирургические вмешательства только по жизненным
показаниям [15,18,73].
По данным Андреева Ю.Н. в ведущей отечественной клинике (ГНЦ) при
выполнении плановых операций больным гемофилией интраоперационная
кровопотеря достигала 70% ОЦК, частота геморрагических послеоперационных
осложнений
- 58%, послеоперационная летальность – 8-20% [17]. Такие
результаты нельзя было признать удовлетворительными. Связанно это было
исключительно с отсутствием надежного гемостаза.
Начиная с 2002-2003гг. в качестве первой линии заместительной
гемостатической терапии больным гемофилией при выполнении экстренных и
плановых
хирургических
вмешательств
применяются
высокоэффективные
концентраты факторов свертывания, что позволяет обсуждать в первую очередь
диагностические подходы и оперативные методики с целью улучшения
показателей хирургической помощи больным гемофилией.
Всех больных гемофилией, включенных в наше исследование, которым
была оказана хирургическая помощь можно условно разделить на 2 большие
группы:
пациенты
гемофилии
со
специфическими
(спонтанные
внутрибрюшные,
геморрагическими
плевральные
и
проявлениями
забрюшинные
кровотечения, спонтанные кровоизлияния в стенку кишки или ее брыжейку) и
пациенты с сопутствующей патологией (острые и хронические воспалительные
заболевания
органов
брюшной
полости
и
грудной
клетки,
опухоли,
травматические повреждения). Желудочные и дуоденальные кровотечения
обособленны, т.к. по этиологическому фактору они относятся к сопутствующей
патологии, а по патогенезу – специфическое геморрагическое событие,
характерное для гемофилии.
Почти половине госпитализированных больных гемофилией - 41,2% - была
оказана экстренная хирургическая помощь.
142
Одной
из
наиболее
частых
причин
неотложной
госпитализации
в
общехирургические стационары больных без сопутствующей гематологической
патологии является
ЖКК из верхних отделов ЖКТ, причиной которого в
большинстве случаев был глубокий язвенный дефект с аррозией сосуда.
Результаты нашего исследования показали, что среди пациентов, страдающих
гемофилией, также значительная часть - около 50% - поступает на лечение с
клинической картиной ЖКК из верхних отделов ЖКТ. Было установлено, что
чем тяжелее было течение гемофилии (частые эпизоды кровотечений различной
локализации и, как следствие, имеющаяся хроническая постгеморрагическая
анемия), тем легче (что объективно отражали показатели гемодинамики и
неврологического статуса) больные переносят острую массивную кровопотерю –
свое рода феномен адаптации. Пациенты с редкими обострениями гемофилии
острую кровопотерю переносят более тяжело, их необходимо госпитализировать
непосредственно в реанимационное отделение. При этом сочетание низких
показателей альбумина и холестерина в крови отражает исходное тяжелое
нарушение белково-синтетической функции печени и является признаком
неблагоприятного прогноза при осуществлении гемостаза у больных гемофилией.
В этих условиях экзогенное введение недостающего фактора свертывания уже не
оказывает ожидаемого влияния на гемостаз. Необходимым условием является
трансфузия СЗП, криопреципитата, препарата синтетического витамина К1,
альбумина и концентрата плазменных факторов свертывания крови.
По данным Гостищева В.К. с соавт., 2008г., Тимербулатова М.В. с соавт.,
2011г., Ермолова А.С. с соавт., 2012г., Маева И.В. с соавт., 2014г. среди причин
ЖКК из верхних отделов ЖКТ преобладает язвенное поражение слизистой
оболочки – до 70% [68,81,133,189]. У больных гемофилией по нашим данным
язвы слизистой верхних отделов ЖКТ, как причина кровотечения, встречаются
несколько чаще – 78,1 %.
При этом, если частота дуоденальных кровотечений среди пациентов без
нарушения плазменного звена гемостаза и у больных гемофилией различается не
значимо (45,8-80,5% и 53,5%), то частота желудочных кровотечений при
143
гемофилии достоверно больше в 2 раза (26,5% против 7,7-15,6% (р<0,05)), что
связано с приемом НПВС. Больные гемофилией в большинстве своем - 81,3% использовали НПВС для купирования болевого синдрома при гемофилической
артропатии.
Результат нашего исследования показал отсутствие различия в частоте
опухолевых кровотечений ЖКТ: кровотечения из распадающейся опухоли у
больных гемофилией были зафиксированы в 1,9% случаев, по данным Ермолова
А.С. – 1,7% ЖКК возникали при злокачественной опухоли желудка или 12перстной кишки [81].
Клиническое значение ЖКК в стационарах общего профиля определяется
как
высокой оперативной
активностью (около 10%), так и
весомыми
показателями летальности (от 2,7-6,5% в г. Москве до 20,0-45,0% по РФ), причем
летальность при экстренных операциях на высоте кровотечения в 3 раза выше
таковой при операциях, выполненных после его остановки [64,82,132,134,135].
Показатель оперативной активности в группе больных гемофилией составил
1,4%, показатель летальности - 1,4% (скончался один прооперированный
пациент). Результат проведенного анализа доказывает, что в равной степени
неблагоприятно оперировать на высоте кровотечения как пациентов без
нарушений плазменного звена гемостаза, так и больных гемофилией. При этом
показания к операции у страдающих гемофилией оказались крайне ограничены в
отличие от пациентов общехирургических стационаров.
Связано это со следующими моментами:
- в
78,1% случаев в нашем исследовании
в качестве источника
кровотечения были обнаружены единичные поверхностные язвенные дефекты
слизистой оболочки малого и среднего размера (3-10м)
-
основным
провоцирующим
фактором
явилось
неконтролируемое
использование НПВС для купирования болевого синдрома при гемофилической
артропатии III-IV степени - 81,3%
- подавляющее большинство пациентов формой гемофилии
87,7% - страдали тяжелой
144
Возникновение
кровотечения
при
язвенной
болезни
желудка
и
двенадцатиперстной кишки у пациентов без сопутствующей гематологической
патологии обусловлено глубоким язвенным дефектом, когда дно язвы достигает
стенки кровеносного сосуда. Поверхностные язвы слизистой ЖКТ не являются
показаниями к выполнению хирургического вмешательства в общехирургическом
смысле. Кровотечение у больных гемофилией было обусловлено в первую
очередь нарушением плазменного звена гемостаза. И если успех терапии
гастродоуденальных кровотечений у пациентов без гематологической патологии
заключается
в
сочетании
медикаментозной
антисекреторные
эффективным
терапией,
средства
средством
эндоскопического
базисными
[68,81,133,189],
лечения
гемостаза
препаратами
то
при
является
с
адекватной
которой
являются
гемофилии
наиболее
применение
препаратов
заместительной гемостатической терапии в сочетании с эндоскопической
коагуляцией.
Так, сравнивая результаты лечения ЖКК в группе больных гемофилией и в
группе пациентов без нарушения плазменного звена гемостаза, были получены
данные о достоверно (р<0,05) меньшей частоте применения эндоскопического
метода
при
гемофилии
(30,1%
против
61,9%),
что
свидетельствует
о
первостепенном значении именно заместительной гемостатической терапии в
данной группе пациентов.
В пользу этого заключения приводим данные о частоте рецидивов ЖКК
после эндоскопического гемостаза: в группе больных гемофилией частота
рецидивов меньше почти в 3 раза (4,5% против 12,3%), чем в общей популяции
(таблица 5.1).
145
Таблица 5.1
Сравнительная характеристика хирургической помощи при желудочнокишечном кровотечении
Пациенты
общехирургических
клиник**
Язвенные
Больные
гемофилией,
ГНЦ
67,8-70,2%
78,1%
(7,7-15,6%)*
26,5%*
45,8-80,5%
53,5%
>61,9%*
30,1%*
<12,3%
4,5%
(9,3-10,0%)*
1,4%*
кровотечения
Желудочные
кровотечения
Дуоденальные
кровотечения
Эндоскопический
Комментарии
- Единичные
поверхностные язвы
малого и среднего
размера (3-10мм)
- 87,7% тяжелая
форма гемофилии
- 81,3% прием
НПВС
Снижение в 2 раза
за последние 3 года
из-за уменьшения
количества
рецидивов
гемостаз
Рецидив
кровотечения
Оперативная
Успех консервативной
терапии в 98,6%
активность
2,7-6,5% (Москва)
Летальность
(20-45%)* (РФ)
1,4%*
*-различие (построчно) статистически значимо (р<0,05)
**-(Гостищев В.К. с соавт., 2008г., Тимербулатов М.В. с соавт., 2011г.,
Ермолов А.С. с соавт., 2012г., Маев И.В. с соавт., 2014г.)
146
Эти данные легли в основу внедренного нами протокола ведения больных
гемофилией с ЖКК из верхних отделов ЖКТ.
Эффективность предложенного лечебного подхода доказана тем, что
оперативная активность при ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных
гемофилией достоверно (р<0,05) меньше, чем у пациентов общехирургических
клиник
(1,4% против 9,3-10,0%). Показатель летальности также достоверно
(р<0,05) меньше в сравниваемых группах (1,4% против 20-45%). Консервативная
терапия позволила добиться успеха в лечении в 98,6% случаев ЖКК из верхних
отделов ЖКТ у пациентов, страдающих гемофилией.
Кроме
того,
применение
на
практике
предложенного
протокола
диагностических и лечебных мероприятий при возникновении ЖКК у больных
гемофилией привело к сокращению в 2 раза количества обращений по поводу
кровотечений за последние 3 года, в первую очередь благодаря снижению
количества рецидивов.
Диагностика острых хирургических заболеваний органов брюшной полости
остается самым трудным разделом экстренной медицины. Специфические
геморрагические проявления гемофилии, особенно спонтанного характера, еще
более затрудняют установление верного диагноза.
Наиболее частым заболеванием органов брюшной полости, требующим
экстренной
хирургической
помощи,
является
острый
аппендицит
[34,47,51,60,89,106,112]. По данным А.С. Ермолова с соавт., 2008г., П.А. Ярцева с
соавт., 2010г., Луцевич Э.В. с соавт., 2011г., 75,0-83,5%
от общего числа
неотложных операций в общехирургических стационарах предпринимаются по
поводу острого аппендицита, а от всех госпитализированных с острыми
заболеваниями органов брюшной полости острый аппендицит составляет 75 80% [83,125,220].
В нашем исследовании диагноз «острый аппендицит» был установлен почти
четвертой части от общего числа госпитализированных с синдромом «острого
живота» больных гемофилией. Данный показатель достоверно (р<0,05) меньше в
147
сравнении с клиниками общего профиля (22,0% против 75-80%), что обусловлено
значительной долей специфических для гемофилии геморрагических проявлений
заболевания в структуре экстренной хирургической патологии.
Около половины (41,9%) всех экстренных операций у пациентов,
страдающих гемофилией, заключались в удалении воспаленного червеобразного
отростка. Наибольшие сложности возникали на этапе установления диагноза. В
общехирургических стационарах ошибки в диагнозе «острый аппендицит»
отмечаются в 16,5%-39,4% [83,118,121,124,125,156,220]. Мы зафиксировали
меньшее количество - 12,0% - ошибочно установленных диагнозов, что связано с
несколькими причинами, а именно:
- настороженностью пациентов, страдающих гемофилией, в отношении
своего здоровья
-
хорошей
(диспансерное
организацией
наблюдение,
службы
служба
помощи
скорой
больным
помощи
гемофилией
и
неотложной
гематологической помощи, специализированный хирургический стационар) в г.
Москве
- преимущественно молодым возрастом больных гемофилией
-
применением
в
практической
работе
разработанного
алгоритма
диагностики острого аппендицита у больных гемофилией
Поскольку у больных гемофилией приходилось в первую очередь
проводить дифференциальную диагностику с весьма вероятной остро возникшей
правосторонней забрюшинной гематомой, то необходимо было определиться с
четким диагностическим критерием. Анализ результатов нашего исследования
позволил доказать, что наиболее достоверным и объективным критерием
диагностики острого аппендицита является динамика клинической картины на
фоне заместительной гемостатической терапии.
Совершенствование
протокола
диагностики
и
выбора
оптимальной
хирургической тактики привело к тому, что в нашем исследовании не было
148
зафиксировано ни одного случая послеоперационного гнойно-септического
осложнения и ни одного летального исхода, при том, что в общехирургических
стационарах летальность за последние 15 лет не снижается и колеблется от 0,12
до 2,5% (таблица 5.2).
Таблица 5.2
Сравнительная характеристика показателей хирургической помощи при остром
аппендиците больным гемофилией и пациентам общехирургических клиник
Пациенты
общехирургических
клиник**
Больные
гемофилией
( ГНЦ)
От общего числа
госпитализированных с
синдромом «острого живота»
(75-80%)*
22%*
От общего числа экстренных
операций
75-83,5%
41,9%
Ошибка в диагнозе
16,5-39,4%
12,0%
Оперативная активность
98,1-99,5%
100%
Летальность
0,12-2,5%
*-различие (построчно) статистически значимо (р<0,05)
0%
**- А.С. Ермолов с соавт., 2008г., П.А. Ярцев с соавт., 2010г., Луцевич Э.В.
с соавт., 2011г.
При установленном диагнозе острого аппендицита оперируется 98,1-99,5%
больных [83,122,125,126,138,220]. В нашей группе пациентов, страдающих
гемофилией, хирургические вмешательства при остром аппендиците были
выполнены всем нуждающимся. Отводов от операции по медицинским или
социальным показаниям не было.
Второй по количеству выполненных хирургических вмешательств причиной
экстренных
операций
у
больных
гемофилией
является
гемоперитонеум
вследствие прорыва в брюшную полость спонтанной напряженной гематомы
брыжейки кишки, что не встречается в общехирургической практике.
149
В результате проведенного анализа результатов хирургического лечения
спонтанных кровотечений в брюшную полость мы пришли к однозначному
выводу: не выполнять лапаротомию для поиска источника кровотечения, т.к. на
фоне заместительной гемостатической терапии его обнаружить невозможно,
объем хирургического вмешательства должен быть ограничен эндоскопической
санацией и дренированием брюшной полости.
Вид хирургического доступа оказывает важнейшее влияние на состояние
гемостаза в периоперационном периоде. Операционный доступ с широким
рассечением мягких тканей сопоставим по эффекту с политравмой. Предмет
активной дискуссии в литературе - эндоскопический доступ при операциях на
брюшной полости у больных с патологией свертывания крови, поскольку
повышается
потенциальный
риск
тромботических
осложнений
на
фоне
искусственно созданной высокой прокоагулянтной плазменной активности
факторов
свертывания
и
высокого
внутрибрюшного
давления
[239,279,312,333,350,392,409, 417,457].
Ряд авторов указывают на то, что лапароскопическая техника является
независимым
фактором
риска
развития
венозных
тромбозов
за
счет
гиперкоагуляционых изменений в системе гемостаза. Причина этого - нарушение
венозного оттока и замедление кровотока в системе нижней полой вены, в первую
очередь в венах нижних конечностей за счет повышение внутрибрюшного
давления и положения Тренделенбурга [278,416,483].
Вместе с тем открытый доступ к органам брюшной полости сопровождается
большей травмой тканей: N. Tsiminikakis с соавт. показали более значимую
активацию
системы
свертывания
при
лапаротомии
по
сравнению
с
лапароскопией, что проявляется в повышении уровня Д-димера и комплекса
тромбин-антитромбин в раннем послеоперационном периоде [483]. B. Beilin с
соавт. не нашли разницы в изменении реологических свойств крови при
выполнении оперативных вмешательств лапароскопическим и лапаротомным
доступами, а N.T. Nguyen с соавт. выявили достоверно (p<0,01) большую частоту
тромбозов глубоких вен (0,59% против 0,28%) при выполнении операций
150
лапароскопическим доступом в отличие от открытого [239,417].
Немалую роль в гемостазиологических проблемах послеоперационного
периода играет и характер оперативного вмешательства. Так, по данным Буланова
А.Ю. [44,46] и ряда зарубежных авторов (Mukherjee D., Nielsen Т., Ruiz-Tovar J.,)
[412,418,457] частота тромбоз портальной системы
достигает 10-22,5% после
спленэктомии.
В наших наблюдениях не было зафиксировано ни одного случая
постоперативных венозных тромбозов, в том числе после спленэктомии, у
больных гемофилией ни при открытых, ни при лапароскопических операциях. Мы
не проводили профилактической антикоагулянтной и дезагрегантной терапии в
периоперационном периоде. Отсутствие тромбозов явилось следствием:
1- рациональной заместительной гемостатической терапии под контролем данных
ТЭГ
2- подбора в ряде случаев оптимальной заместительной гемостатической терапии до
операции на основании данных ТД
3- молодого возраста большинства наших пациентов и отсутствия сопутствующей
патологии сердечно-сосудистой системы, аутоиммунных заболеваний, сахарного
диабета и т.п.
Несмотря
на
существование
эндоскопической
хирургии
в
течение
нескольких десятков лет, количество публикаций о применении малоинвазивных
вмешательств у больных гемофилией невелико, поскольку в современных
руководствах по эндоскопической хирургии расстройства гемостаза относят к
абсолютным противопоказаниям к подобным вмешательствам [70,211,497].
Результаты
представленного
исследования
доказывают
не
только
возможность выполнения различного рода эндоскопических (в том чиселе с
использованием устройства ручного доступа) хирургических вмешательств при
гемофилии,
но
Малоинвазивным
и
приоритетность
эндоскопическим
данного
методом
оперативного
было
выполнено
доступа.
40,6%
хирургических вмешательств, из них экстренных – 51,6%, плановых – 35,7%.
151
Было проведено сравнение количества послеоперационных гематом
(косвенное
отражение
травматичности)
мягких
тканей
при
различных
хирургических доступах – эндоскопическом и открытом. Было отмечено, что
частота формирования гематом мягких тканей достоверно (р<0,04) больше при
отрытом доступе, чем при эндоскопическом (88,3% и 29,3%). Такое заключение
позволяет сделать вывод о целесообразности использования эндоскопического
хирургического доступа при выполнении операции у больных гемофилией. Кроме
того, в послеоперационном периоде после эндоскопических вмешательств в
отличие от открытых операций не было зафиксировано ни одно случая
образования вентральных грыж передней брюшной стенки.
В работах Андреева Ю.Н. с соавт. было показано, что недостаточный
общий гемостатический потенциал во время операции может временно
компенсироваться внешней системой свертывания крови вследствие выделения
значительного количества тромбопластина из поврежденных тканей, нормальным
тромбоцитарным
гемостазом
[15,16,18].
В
результате
патологическая
кровоточивость во время операции может отсутствовать. Создается ложное
представление о благополучии. Формирование же в послеоперационном периоде
гематом мягких тканей препятствует адекватному поступлению экзогенного
фактора свертывания в ткани и ухудшает условия для регенерации.
Мы провели сравнительный анализ количества послеоперационных
гематом мягких тканей у больных гемофилией, которым дренажи устанавливали
лишь при кровоточивости операционной раны, и больных гемофилией, которым
дренажи устанавливали вне зависимости от кровоточивости на момент
завершения операции.
Во второй группе пациентов частота формирования
гематом было достоверно (р<0,04) меньше, чем в первой (15,3% против 69,1%),
что доказывает необходимость установки дренажей мягких тканей всем больным
гемофилией вне зависимости от состояния операционной раны.
Из всех больных, госпитализированных с клиническими проявлениями
синдрома «острого живота», консервативное лечение было применено у 28
(47,5%) больных. Значительная часть пациентов (35,7%) была госпитализирована
152
с клинической картиной динамической кишечной непроходимости, причиной
которой явилась спонтанная гематома стенки кишки. Диагноз был установлен на
основании типичных клинических проявлений илеуса (боль в животе, отсутствие
или ослабление перистальтики, вздутие живота, рвота) в сочетании со
специфической рентгенологической картиной. Проведя анализ прооперированных
пациентов, у которых интраоперационно не было обнаружено иной патологии,
кроме спонтанной гематомы кишки, и больных, которым операция не
выполнялась, было сформулировано следующее заключение:
- при отсутствии у больных гемофилией указаний на перенесенные
хирургические вмешательства клиническая картина кишечной непроходимости
является показанием для консервативного ведения, которое заключается в
поддержании целевых значений плазменной активности дефицитного фактора
свертывания на уровне 80-100% в течение 48 часов.
Подобная консервативно-выжидательная тактика применялась нами и у
больных с гемоперитонеумом при объеме излившейся крови до 1000,0мл при
отсутствии
клинических
и
лабораторных
проявлений
продолжающегося
кровотечения. Если в хирургических клиниках оперируются все без исключения
больные с внутрибрюшным кровотечением, то в группе пациентов, страдающих
гемофилией, удалось в 14,3% случаев избежать хирургического вмешательства.
Период полной резорбции крови составил 9 суток без каких-либо осложнений.
На протяжение 10 лет частота экстренных госпитализаций больных
гемофилией с синдромом «острого живота» и выполненных по неотложным
показаниям хирургических вмешательств статистически значимо не изменилась.
Наши данные соотносятся со статистическими показателями общехирургических
стационаров, где острые хирургические заболевания органов брюшной полости
сохраняют лидирующее положение без какой-либо существенной динамики в
последние годы [83,125,220].
В задачи нашего исследования входило определение комплекса лечебных
мероприятий при внутриплевральном кровотечении у больных гемофилией. Для
153
решения этой задачи мы провели анализ случаев гемоторакса у пациентов,
страдающих гемофилией. Выработанный протокол определяет первостепенным
раннюю эвакуацию крови из плевральной полости путем ее дренирования при
гемотораксе среднего и большого объема (более 1000,0-1500,0мл). Пункционное
удаление крови не должно применяться, поскольку отсутствует возможность
своевременной диагностики ятрогенного (после пункции) кровотечения в
плевральную полость. Кроме того, пункционный способ санации плевральной
полости предусматривает его неоднократное использование, что у пациентов с
нарушенным
плазменным
звеном
гемостаза
является
неприемлемым.
В
запущенном случае, при формировании свернувшегося гемоторакса и ателектазе
легкого
необходимо
выполнение
торакотомии,
удаление
гемоторакса
и
декортикация легкого. В таком случае ликвидируется опасность гнойновоспалительных процессов и улучшается прогноз жизни пациента. При
гемотораксе малого объема (до 1000,0мл) показана консервативная тактика
лечения – введение FVIII 50МЕ/кг/сут и FIX 25МЕ/кг/сут (при гемофилии А и В
соответственно) до полной резорбции крови (9-12 суток).
Была определена причина спонтанных кровотечений в брюшную и грудную
полости при гемофилии. Поскольку признаки соединительнотканной дисплазии
были выявлены в 79,2% случаев среди больных гемофилией со спонтанными
кровотечениями, причем в более чем 60% наблюдений было отмечено сочетание
двух и более проявлений МД, было сформулировано заключение: локальная
сосудистая аномалия как проявление ГМД является причиной спонтанных
полостных кровотечений при гемофилии. В связи с этим: 1)невозможно выявить
источник кровотечения; 2)нет необходимости в хирургическом гемостазе.
Проведенный анализ в группе пациентов, страдающих гемофилией,
которым были выполнены хирургические вмешательства в плановом порядке,
показал двукратное увеличение количества плановых операций за 10 лет, что
связано с увеличением продолжительности жизни больных и накоплением
сопутствующей
патологии
в
совокупности
с
возможностями
коррекции
системного гемостаза и контроля свертывающей системы крови интегральными
154
тестами в режиме реального времени. Показанием для большинства оперативных
вмешательств (98,6% случаев) явилась патология, не имеющая отношение к
специфическим геморрагическим проявлениям гемофилии.
В настоящее время отсутствуют объективные ограничения для выполнения
больным гемофилией плановых хирургических вмешательств любой категории
сложности. Однако целесообразность выполнения сочетанных операций до
последнего времени подвергалась сомнению. Результаты нашей работы доказали
возможность и целесообразность выполнения сочетанных операций больным
гемофилией.
Результаты
характеризуются
сочетанных
сопоставимыми
послеоперационных
осложнений,
операций
показателями
у
по
больных
гемофилией
количеству
продолжительности
интра-
и
госпитализации,
длительность временной нетрудоспособности, а также меньшими затратами
препаратов заместительной гемостатической и трансфузионно-инфузионной
терапии по сравнению с поэтапными вмешательствами. Кроме того, устраняется
необходимость нескольких анестезиологических пособий, сопряженных с
инвазивными манипуляциями. Таким образом, подобный подход позволяет
выполнить одномоментно несколько операций при сочетанной патологии у
больных
гемофилией
без
повышения
травматичности
по
сравнению
с
последовательными операциями и с меньшими экономическими затратами. В
общехирургических стационарах экономические затраты снижаются в среднем в
1,8 раза при выполнении сочетанной операции [49,57,127,184,197]. Наши
результаты сопоставимы – было зафиксировано снижение экономических затрат в
1,5 раза при выполнении больным гемофилией сочетанных операций, в первую
очередь
за
счет
уменьшения
количество
препаратов
заместительной
гемостатической терапии.
Важным является определение этапности сочетанного хирургического
вмешательства. Выполнение сочетанной операции необходимо начинать с
наиболее значимого этапа. Значимость каждого этапа определяется более
высоким интраоперационным риском. Функция жизненно важных систем
155
организма и состояние гемостаза после первого этапа операции,
время,
затраченное на его выполнение, прогноз последующего качества жизни являются
определяющими факторами в решении вопроса о продолжении хирургического
вмешательства.
Во многом прогноз дальнейшего качества жизни у больных гемофилией,
перенесших хирургическое вмешательство, основывается на индивидуальных
особенностях резорбтивно-репаративных процессов. У пациентов, страдающих
гемофилией,
процесс
очищения
и
восстановления
тканей
может
быть
разнонаправленным. В том случае, если не удается достичь адекватного
гемостаза, регенерация тканей ухудшается в силу механических причин (кровь и
сгустки крови на раневой поверхности).
Анализ
особенностей
послеоперационного
периода показал,
что
у
большинства больных гемофилией при условии поддержания целевых значений
гемостаза
резорбтивно-восстановительные
процессы
протекают
более
благоприятно в сравнении с общей популяцией. Так, несмотря на то, что
ограниченные гематомы мягких тканей формируются у больных гемофилией
после операции в 2 раза чаще, чем у пациентов без гематологической патологии
(38,7% против 15,3%), частота гнойно-септических осложнений со стороны
послеоперационной раны у больных гемофилией достоверно (р=0,03) меньше
(0,99% против 4,4%).
Искусственно
нормализуя
гемостаз,
мы
создаем
предпосылку
для
функционирования адаптивных систем организма, в первую очередь системы
гуморальной регуляции и системы фибринолиза, в иных условиях. При этом все
изначально компенсаторные механизмы создают избыточное влияние, которое в
ряде случае играет положительную роль.
Учитывая благоприятное течение репаративного процесса при гемофилии,
наследственном заболевании, которое сохраняется в течение тысячелетий в
156
популяции, нами была выдвинута гипотеза о том, что в основе этого лежат
глубинные адаптационные механизмы. Для проверки данной гипотезы было
проведено исследование концентрации β-эндорфина в крови у больных
гемофилией.
Гормон гипофиза β-эндорфин является одним из важнейших звеньев в цепи
гуморальной адаптации к травме, в том числе операционной, и влияния со
стороны гуморальной системы на течение раневого процесса.
Оценивая результаты нашего исследования концентрации β-эндорфина в
крови у больных гемофилией, мы обратили внимание, в первую очередь, на более
высокий средний уровень данного гормона в группе больных гемофилией по
сравнению с группой здоровых людей. В популяции больных гемофилией
средний показатель β-эндорфина в сыворотке крови выше в 1,2 раза, чем в
популяции здоровых людей.
Исследование показало, что у больных гемофилией при кровопотере по
сравнению с донорами при кроводаче концентрация β-эндорфина в крови
статистически
значимо
выше.
Кровотечение
у
больных
гемофилией
сопровождается двукратным увеличением (р=0,01) концентрации β-эндорфина и
данное увеличение характеризуется устойчивостью.
Полученные результаты свидетельствуют о существовании гуморальной
приспособительной системы, имеющей многогранный характер. С одной
стороны,
более
высокий
порог
болевой
чувствительности
закономерно
благоприятен при заболевании, одним из основных проявлений которого является
болевой синдром. Кроме того, высокий эмоциональный фон нивелирует
психологический аспект течения болезни и позволяет адаптироваться в социуме.
Отклонение в любую сторону от «адаптивного коридора» в сочетании с другими
факторами, определяющими ментальность, вероятно, может приводить к
девиации поведения.
157
Другая сторона повышенного уровня β-эндорфина – это модулирующее
влияние на цитокинпродуцирующую функцию моноцитов и нейтрофилов, что
положительно сказывается на течении резорбтивно-репаративных процессов у
пациентов, страдающих гемофилией. Доказательством этого служит увеличение
уровня β-эндорфина в острый период кровотечения и еще большее повышение на 5-7 сутки от начала кровотечения. Увеличение концентрации β-эндорфина в
ответ на кровопотерю является закономерной реакцией, но у пациентов,
страдающих гемофилией, в результате частых кровотечений эта реакция более
выражена. Опиоидная система у больных гемофилией находится в состоянии
готовности к геморрагическому событию, и при наступлении его, в силу
определѐнной установки, отвечает более выраженной реакцией.
Таким образом, мы можем сделать заключение – резорбтивно-репаративный
процесс у больных гемофилией протекает более благоприятно, чем в среднем в
популяции при условии соблюдения следующих методических принципов:
1. проведение адекватной заместительной гемостатической терапии (необходима
как с целью достижения гемостаза как такового, так и с целью улучшения
репарации)
2. выбор эндоскопического хирургического доступа в качестве приоритетного
3. установка в обязательном порядке дренажей операционной раны для визуального
контроля гемостаза и профилактики образования напряженной гематомы мягких
тканей (во избежание компрессии тканей, которая создает неблагоприятные
условия для поступления экзогенного фактора свертывания и регенерации тканей)
Несмотря на значительный прогресс в обеспечении современными
эффективными
препаратами
свертывания
крови,
в
структуре
всех
послеоперационных осложнений у больных гемофилией ведущее место занимают
осложнения геморрагического характера. Связано это с тем, что стандартные
методы подбора заместительной гемостатической терапии при выполнении
хирургических вмешательств у больных гемофилией не всегда являются
158
достаточно
эффективными.
Руководствуясь
общими
схемами
назначения
препаратов свертывания крови, зачастую довольно трудно определить баланс
между эффективностью (гемостатический эффект) и безопасностью (риск
тромбоза). Так, в ряде случаев мы наблюдали диффузную кровоточивость
интраоперационно
дополнительного
и
в
послеоперационном
введения
гемостатических
периоде,
что
препаратов.
требовало
Инфузия
этих
лекарственных средств на фоне имеющегося кровотечения не может считаться
методом выбора, поскольку требуется значительно большая доза, возникает риск
тромботических осложнений (особенно у пожилых пациентов с гемофилией А,
когда сформированы физиологические условия для гиперкоагуляции), а также по
причине
неблагоприятного
течения
послеоперационного
периода
при
формировании осумкованных полостных гематом.
Кроме
того,
видится
не
совсем
верным
стандартное
назначение
заместительной гемостатической терапии без учета индивидуального характера
течения заболевания, особенностей системы гемостаза конкретного пациента.
Именно необходимость персонального подбора терапии является первостепенной
задачей на сегодня.
Индивидуальный подбор схемы заместительной гемостатической терапии
особенно актуален при выполнении хирургического вмешательства, поскольку от
эффективности и безопасности сопроводительной терапии во многом зависят
результаты операции и дальнейший прогноз жизни пациента.
Генетические
варианты
определяют
гетерогенность
фенотипических
проявлений при гемофилии. Нарушения в системе плазменного звена гемостаза
при гемофилии у различных пациентов обусловлены
не однотипными
генетическими дефектами. Функциональное состояние пораженной вирусным
гепатитом печени и ее неспособность полноценно синтезировать белковые
молекулы, участвующие в процессе свертывания крови, определяет во многом
частоту и тяжесть геморрагических событий при гемофилии. Кроме того, на
качество жизни больных гемофилией и на течение заболевания оказывает влияние
159
сопутствующая патология: от соматических и хирургических болезней «второго
порядка» до различного рода врожденных генетических поломок (ГМД или
тромбофилия, при которой
генетически обусловленная прокоагулянтная
активность у данной группы больных не может в полной мере реализоваться
вследствие дефекта в каскаде коагуляционного гемостаза, вызванного дефицитом
FVIII или FIX).
Взяв за основу результаты интегральных тестов - ТЭГ и ТД - мы
исследовали возможность назначения индивидуальной
гемостатической
терапии
при
проведении
схемы заместительной
хирургических
вмешательств
различной категории сложности.
По
данным
литературы
известно,
что
достаточно
широко
для
индивидуального подбора терапии и ее мониторинга используется определение
фармакокинетики FVIII/FIX
у конкретного пациента. Он позволяет оценить
достигаемый пик фактора и скорость его деградации во времени (T½, in vivo
recovery)
до
исходных
значений.
Однако,
его
результаты
позволяют
охарактеризовать применяемый препарат, но не учитывают весь ресурс
свертывающей системы пациента. Остаются открытыми вопросы: насколько
эффективно работает введенный экзогенный антигемофильный фактор, каково
его минимальное пороговое значение для формирования стойкого фибринового
сгустка, как оценить уровень тромбогенности при лечении высокими дозами
препарата,
которые
вынуждены
применять
при
выполнении
обширных
хирургических вмешательствах для обеспечения физиологического увеличения
активности недостающего фактора свертывания до 80-100%. Сопоставление
классического графика фармакокинетики FVIII/FIX и зависимости стационарной
скорости роста сгустка от времени после введения препарата демонстрирует
заметные
отличия:
у пациентов
могут
быть
одинаковые
изменения
в
концентрации фактора, но существенные расхождения скоростей роста сгустка
[23,46,103,140,142,182].
Тесты ТД и ТЭГ у прооперированных нами пациентов в силу большей
чувствительности
по
сравнению
с
рутинными
гемостазиологическими
160
методиками
факторов
(хронометрические
свертывания,
показатели,
фармакокинетика)
прокоагулянтная
отражали
активность
истинное
состояние
свертывающей системы конкретного больного и ее изменение в режиме реального
времени, что подтверждает данные литературы. Наши результаты показывают,
что активность недостающих факторов свертывания может быть в диапазоне 530% от нормы, и при этом стационарная скорость роста сгустка будет оставаться
в пределах своих физиологических значений, т.е. система гемостаза может
нормально функционировать.
Разного вида компенсаторные механизмы свертывающей системы крови,
помимо
активности
дефицитного
фактора,
обуславливают
различия
в
клиническом течении гемофилии. Интегральные гемостазиологические тесты (ТД
и
ТЭГ),
оценивая
компенсаторного)
в
совокупный
реальных
вклад
всех
механизмов
физиологических
(дефектного
условиях,
делают
и
более
безопасным хирургическое вмешательство у больных гемофилией, если их
применять для контроля заместительной гемостатической терапии и для
индивидуального подбора дозы и кратности введения препаратов.
В результате работы показана возможность подбора индивидуальной схемы
заместительной
гемостатической
использование
которой
свело
терапии
к
для
минимуму
конкретного
риски
пациента,
геморрагических
и
тромботических осложнений и позволило определить минимальную границу
допустимого уровня дефицитного фактора для конкретного пациента.
В современной научной литературе активно обсуждается проблема
появления ингибитора при выполнении хирургического вмешательства (в ответ
на операционную травму в сочетании со значительной нагрузкой экзогенным
фактором свертывания) у больных гемофилией. В нашем исследовании не было
зафиксировано ни одного случая появления ингибитора к фактору свертывания,
что обусловлено:
1- рациональной
заместительной
гемостатической
терапией,
контролируемой
современными интегральными гемостазиологическими тестами (ТЭГ и ТД)
161
2- выполнением сочетанных оперативных вмешательств, что позволяло уменьшить
количество вводимого препарата фактора свертывания
3- эффективная профилактика послеоперационных геморрагических осложнений,
что избавило от необходимости эскалации заместительной гемостатической
терапии
Таким образом, проведенный анализ различных аспектов проблемы
диагностики и лечения хирургической патологии органов брюшной полости и
грудной клетки у больных гемофилией на большом клиническом материале
позволил выявить причины ЖКК из верхних отделов ЖКТ и определить
приоритетные направления лечебных мероприятий, сформировать оптимальный
алгоритм диагностики и хирургического лечения синдрома «острого живота» и
кровотечений в плевральную полость, выявить причину спонтанных полостных
кровотечений,
установить
целесообразность
выполнения
сочетанных
хирургических вмешательств, выявить особенности выполнения операций и
профилактики послеоперационных осложнений, а так же установить особенности
гуморальной регуляции у больных гемофилией, что привело к существенному
улучшению результатов хирургического лечения патологии органов брюшной
полости и грудной клетки у пациентов, страдающих гемофилией.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Объем оказания больным гемофилией хирургической помощи постоянно
возрастает, в первую очередь за счет плановых оперативных вмешательств.
Введение дефицитного фактора свертывания и достижение целевых значений
гемостаза не переводит пациентов, страдающих гемофилией, в разряд «обычных»
больных.
Необходимы
диагностических
и
специальные
лечебных
особенности больных гемофилией.
хирургические
мероприятий,
подходы,
учитывающие
алгоритмы
характерные
162
Так, типичная картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных
гемофилией
кровотечение
-
из
мелких
поверхностных
язв
слизистой,
преимущественно желудка у больного тяжелой формой гемофилией на фоне
приема НПВС, что, как правило, не требует хирургического вмешательства.
Лечебная тактика заключается в проведении заместительной гемостатической
терапии в сочетании с эндоскопической коагуляцией.
В структуре нозологий неотложных состояний органов брюшной полости и
грудной клетки значительную часть занимают характерные для гемофилии
геморрагические проявления (спонтанные кровотечения и гематомы брюшной и
плевральной полостей), которые в
большей степени требуют рациональной
консервативной терапии.
Напротив,
показанием
для
большинства
плановых
хирургических
вмешательств является сопутствующая патология. В этих случаях необходимо
выполнять операции в полном объеме, без каких-либо ограничений, связанных с
нарушением
плазменного
звена
гемостаза.
При
наличии
нескольких
конкурирующих заболеваний у больных гемофилией, требующих хирургического
лечения, целесообразно выполнять сочетанные операции.
Хирургическим доступом выбора является эндоскопический (в том чиселе с
использованием устройства ручного доступа), который характеризуется меньшим
количеством послеоперационных осложнений. Обязательное условие завершения
оперативного вмешательства - установка дренажей для декомпрессии и создания
лучших условий для репарации тканей.
С целью снижения риска геморрагических и тромботических осложнений в
периоперационном периоде у больных гемофилией оптимальным является
использование результатов интегральных гемостазиологических тестов – ТЭГ и
ТД.
Результатом нашей работы стала разработанная стратегия хирургической
помощи больным гемофилией при экстренных и плановых состояниях.
Представление об адаптации больного гемофилией к кровопотере при
тяжелой форме заболевания и, напротив, отсутствие этой адаптации при легкой и
163
средней
формах
дало
возможность
разработать
более
рациональное
распределение пациентов по профильным отделениям в момент поступления в
стационар.
Выявление факторов неблагоприятного прогноза для достижения гемостаза
позволило выявить группу больных гемофилией, изначально нуждающихся не
только в введении дефицитных факторов свертывания крови, но и в проведении
полноценной трансфузионной терапии препаратами и компонентами крови.
Более глубокое понимание механизмов спонтанных кровотечений в
брюшной и плевральных полостях у больных гемофилией позволило обосновать
рационально-консервативную
тактику
и
определить
объем
оперативного
вмешательства в необходимых случаях.
Применение при гемофилии эффективных гемостатических препаратов в
совокупности с более информативными интегральными методами оценки
гемостаза
расширило
границы
хирургической
активности.
Возможность
безопасно выполнять операции любого объема, в том числе сочетанные при
нескольких
заболеваниях,
хирургических
привела
вмешательств
с
к
увеличению
одновременным
количества
снижением
плановых
интра-
и
послеоперационных осложнений и летальности.
Исследование β-эндорфина в сыворотке крови позволило расширить наши
представления о глубинных процессах адаптации больных гемофилией к
хирургическому вмешательству, кровопотере, как и об особенностях репарации
тканей.
164
ВЫВОДЫ
1. Стратегия оказания хирургической помощи больным гемофилией определяет
следующие принципы: при специфических
геморрагических проявлениях
гемофилии (спонтанные кровотечения и гематомы органов брюшной и
плевральной полостей) тактика должна быть рационально консервативная, при
коморбидной патологии (экстренного и планового характера) операции должны
быть выполнены в необходимо полном объеме
2. Основной причиной возникновения кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта у больных гемофилией в 71,8% случаев является острое
эрозивно-язвенное поверхностное повреждение слизистой на фоне глубокого
дефицита факторов
свертывания
крови,
в
связи
с чем рекомендуется
исключительно консервативное лечение, эффективность которого составила
98,6%
3. Использование предложенного алгоритма лечения кровотечения из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией, основой которого
является заместительная гемостатическая терапия в сочетании с эндоскопической
коагуляцией, позволило избежать радикальных операций и снизить частоту
рецидивов и повторных госпитализации в 2 раза
4. Основным
критерием
дифференциальной
диагностики
между
острым
аппендицитом и спонтанной правосторонней забрюшинной гематомой у больных
гемофилией, является изменение клинической картины в течение двух часов
после введения концентрата дефицитного фактора свертывания крови, что
позволило в 88% случаев установить верный диагноз
5. В соответствии в представлением о мезенхимальной дисплазии как основной
причине микроциркуляторных нарушений, ведущих к спонтанным полостным
кровотечениям при гемофилии, при спонтанном гемоперитонеуме у больных
гемофилией достижение целевых значений гемостаза позволяет в 100% случаев
остановить кровотечение, в связи с чем при объеме крови в брюшной полости до
1000,0мл операция не показана, при объеме более 1000,0мл - хирургическое
165
вмешательство
целесообразно
ограничить
эндоскопической
санацией
и
дренированием брюшной полости
6. Динамическая кишечная непроходимость у больных гемофилией, обусловленная
гематомой стенки кишки, предусматривает проведение только заместительной
гемостатической терапии и исключает необходимость какого-либо оперативного
вмешательства
7. При возникновении у больных гемофилией гемоторакса в объеме до 1000,0мл
показана исключительно консервативная лечебная тактика, которая в 100%
случаев приводит к полной резорбции крови; при гемотораксе объемом более
1000,0мл необходима ранняя эвакуация излившейся крови путем дренирования
плевральной
полости;
формирование
свернувшегося
гемоторакса
служит
абсолютным показанием к раннему оперативному лечению
8. Хирургическим доступом выбора у больных гемофилией
должен быть
эндоскопический (в том чиселе с использованием устройства ручного доступа), а
обязательным условием завершения операции является установка дренажей, что
приводит к достоверному (р=0,04) снижению частоты послеоперационных
геморрагических осложнений в 2 раза
9. У больных гемофилией при наличии двух и более заболеваний, требующих
хирургического вмешательства, целесообразно выполнять сочетанные операции,
поскольку нет статистически значимого различия между сочетанными и
изолированными операциями в объеме кровопотери, частоте и тяжести
осложнений, сроках заживления послеоперационных ран, продолжительности
госпитализации при меньшем в 1,2 раза потреблении препаратов заместительной
гемостатической терапии
10. Средний показатель β-эндорфина у больных гемофилией в сыворотке крови
выше в 1,2 раза, чем в популяции здоровых людей (р=0,24), а кровопотеря
сопровождается статистически значимым (р=0,01) двукратным устойчивым
увеличением концентрации β-эндорфина, что свидетельствует о специфической
адаптационной особенности больных гемофилией к экстремальным факторам
166
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При желудочно-кишечном кровотечении из верхних отделов желудочнокишечного
тракта
консервативное
у
больных
лечение,
гемофилией
включающее
необходимо
противоязвенную
и
комплексное
инфузионную
терапию; основой устойчивого гемостаза является применение современных
препаратов
заместительной
гемостатической
терапии
и
эндоскопической
коагуляции
2. При синдроме «острого живота» у больных гемофилией необходимо введение
препаратов заместительной гемостатической терапии как для коррекции
коагулологического потенциала, так и, в ряде случаев, для
проведения
дифференциальной диагностики
3. Необходимо оценивать динамику клинической картины в ответ на введение
недостающих факторов свертывания для полноценной диагностики острого
аппендицита у больных гемофилией
4. При спонтанном гемоперитонеуме у больных гемофилией объем излившейся
крови в брюшную полость - 1000мл - является основным критерием,
определяющем показание к операции
5. При гемотораксе у больных гемофилией объемом до 1000,0мл показана
исключительно консервативная гемостатическая терапия, при объеме гемоторакса
более 1000,0мл показано дренирование плевральной полости для эвакуации крови
и контроля за кровотечением
6. Эндоскопический хирургический доступ (в том чиселе с использованием
устройства ручного доступа) не только не противопоказан, но и является
приоритетным
при
выполнении
оперативных
вмешательств
у
больных
гемофилией
7. Обязательным условием завершения операции у больных гемофилией является
установка дренажей вне зависимости от кровоточивости раневой поверхности к
моменту окончания хирургического вмешательства
167
8. При
выявлении
нескольких
конкурирующих
заболеваний,
требующих
хирургического лечения, необходимо выполнение сочетанного оперативного
вмешательства
168
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абакумов
М.М.,
Жестков
К.Г.,
Гуляев
А.А.,
Воскресенский
О.В.
Видеоторакоскопия в лечении пострадавших с проникающими ранениями груди.
Хирургия. 2006.-N 1.-С.22-28.
2. Абдуллаев Г.М. Гемофилия (патогенез, клиника и лечение). - Баку: Азерб. Гос.
изд. 1973;241.
3. Аболмасов А.В., Свешников Е.И., Шевердин
Н.Н.
Анализ результатов
лапароскопической аппендэктомии. Альманах Института хирургии им. А.В.
Вишневского 2010; 1: 16-17.
4. Абушинова К.В., Ажигирова М.А., Плющ О.П., Копылов К.Г., Северова Т.В.,
Фетисова Л.В., Ованесов М.В., Тенцова И.А. Изучение фармакокинетических
показателей первого отечественного антигемофильного препарата фактора
свертывания Агемфила В. Пробл. гематол. перел. крови. 2000; 2:25-29.
5. Аванесова В.А. Совершенствование диагностики и лечения острого аппендицита,
осложненного аппендикулярным инфильтратом: Автореф дис. … кaнд. мед. наук.
М 2009; 24.
6. Ажигирова М.А., Вязова Е.П., Шувалова А.Л., Фетисова Л.В., Дереза Т.Л.,
Адрианова В.И., Алтыбаев У.А., Мирзоев Ш.М., Ценер Х.Х. Хирургические
вмешательства у больных гемофилией. Мед. журн. Узбекистана 1975; № 3: 67 69.
7. Алердот JI.M. Нерешенные проблемы в лечении гемофилии. Вестник службы
крови России. 1999; №3: 82-84.
8. Алишихов А. М., Богданов Д. Ю., Матвеев Н. Л. Опыт применения
эндовидеохирургических
технологий
в
диагностике
и
лечении
торакоабдоминальной травмы. Эндоскопическая хирургия. – 2010. – № 5. – С. 7.
169
9. Аль Бикай Рами А.А. Оценка результатов симультанных абдоминальных
операций: дис… канд. мед. наук: 14.00.27 / Аль Бикай Рами Абдель Азиз. —
Ярославль, 2009. — 109 с.
10.Андреев
Ю.Н.
Актуальные
проблемы
хирургического
лечения
опорно-
двигательной системы у больных гемофилией. Гематол. и трансфузиол.-2001; №3:
т.46: 65-74.
11.Андреев Ю.Н., Баркаган З.С., Буевич Е.И. Протоколы ведения больных: Болезнь
Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1 – 2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600.3 – 2008). М.:
Ньюдиамед, 2009. 197 с.
12. Андреев
Ю.Н.,
Зоренко
В.Ю.,
Пасоян
К.А.,
Хаметова
Р.Н.
и
др.
Артроскопическая синовэктомия и дебридмент коленного сустава у больных
гемофилией. Гематол. и трансфузиол. 2002 - № 3 - Т.47.-5-8 С.
13. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на
эффективность антихеликобактерной терапии. Cons Med. 2013;8:5–9.
14. Андреева Т.А., Ханина Т.М., Леонин Л.Э. Анализ летальности больных
гемофилией Санк-Петербург в период с 1970 по 1994 годы. Актуальные вопросы
службы крови и трансфузиологии. С-Петербург, 1995 - С. 136-137.
15. Андреев
Ю.Н.
Хирургическое
лечение
осложнений
гемофилии.
(Хирургическое лечение заболеваний системы крови) под ред. O.K. Гаврилова,
Д.М. Гроздова. - М, -Медицина. - 1981. - с.200 - 260.
16.Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия - М.- Ньюдиамед.- 2006.- 215с.
17.Андреев Ю.Н., Климанский В.А. Современные аспекты лечения кровотечений у
больных гемофилией. Тер.арх. - 1983. -№ 8. - с. 95 - 98.
18.Андреев Ю.Н., Рутберг Р.А., Покровский П.И. и др. Дифференцированная тактика
гемостатической терапии больных гемофилией во время операции и в
170
послеоперационном
трансфузиологии:
периоде.
Тез.
Актуальные
докладов
вопросы
Всесоюзного
совещ.
гематологии
и
гематологов
и
трансфузиологов. - М., 1974. -с. 194 -196.
19.Андреев
А.Л.,
Глобин
лапароскопической
А.В.,
Чуйко
аппендэктомии.
С.Г.
Девятнадцатилетний
Материалы
ХIV
съезда
опыт
Общества
эндоскопических хирургов России. Альманах Института хирургии им. А.В.
Вишневского 2011; 6: 1: 1: 135.
20.Атаулаханов Ф.И. Современные представления о механизмах свертывания крови.
Плазменное звено. В кн. «Применение препарата НовоСэвен в лечении
геморрагического синдрома, вызванного тромбоцитопенией.» МедПресс. Москва,
2004.
21.Афендулов С.А., Журавлев Г.Ю., Ботов А.В., Гаджиев А.У., Назола В.А.,
Горбунов
А.А.,
аппендэктомия,
Кадиров
К.М.,
Литвиненко
А.А.
Лапароскопическая
16-летний
опыт.
Материалы
XIV
съезда
Общества
эндоскопических хирургов России. Альманах Института хирургии им. А.В.
Вишневского 2011; 6: 1: 1: 127.
22.Багненко С.Ф., Мусинов И.М., Курыгин А.А., Сненченко Г.И. Рецидивные
язвенные желудочно-кишечные кровотечения. СПб: Невский диалект; М:
БИНОМ. Лаборатория знаний 2009; 256.
23.Баландина А.Н., Сошитова Н.П., Полетаев А.А. и др. Тромбодинамика – метод
интегральной
оценки
состояния
системы
гемостаза.
Гематология
и
трансфузиология. 2012; №3: 95.
24.Баранов B.C., Асеев М.В. Молекулярный анализ генов FVIII, FIX и vWF и
особенности ДНК диагностики гемофилии А и В, а также болезни Виллебранда в
России и некоторых странах СНГ. Гематология и трансфузиология. 1996. -N 5. С. 11-15.
171
25.Баркаган З.С., Суханова Г.А., Буевич Е.И., Белых В.И., Перегудова И.Г., Батрак
Т.А., Котовщикова Е.Ф. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: основные
нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции. Консилиум, 2000.- № 6
(16).- С.-6-9.
26.Баркаган З.С., Суханова Г.А. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая
классификация нарушений гемостаза. Тромбоз, гемостаз и реология, 2004.-№1.С.58-60.
27.Баркаган З.С. Диагностика нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях
с геморрагическим синдромом. Лабораторная диагностика. Тез. III Всесоюзного
съезда врачей-лаборантов. Клиническая биохимия. Коагулология.-М., 1985.-С.
183-184.
28.Баркаган З.С., Перегудова И.Г, Суханова Г.А., Соломина Т.А. О нарушениях
свертывания крови у больных с мезенхимальными дисплазиями. Гематол. и
трансфузиол. 1993.- Т.38.- № 5. С.28-30.
29. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. -М.:Медицина, 1988.
С.528.
30.Баркаган З.С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики
нарушений системы гемостаза. Барнаул, 1998. С.127.
31. Баркаган З.С. Гемостаз. Руководство по гематологии. 3-е изд., перераб. и доп.
Под ред. А.И.Воробьѐва. М.: Ньюдиамед, 2005. Т. 3. С. 9—147.
32. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений
гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. С. 87-95.
33.Баркаган З.С., Федоров А.В., Баркаган Л.З. и др. Трансфузионная терапия
гемофилии и процессы заживления. Актуальн. вопросы гематол. и трансфузиол.:
Тез. докл. Всесоюзн. совещания гематол. и трансфузиол. - М., 1974. - с. 196 - 198.
172
34.Березницкий А.П. Пути оптимизации применения малоинвазивных технологий в
диагностике и лечении острого аппендицита: Автореф. дис. … кaнд. мед. наук.
Ст-Петербург 2008.
35.Бисенков Л.Н., Трофимов В.М. Госпитальная хирургия. М:2005.
36.Неотложная хирургия груди и живота: Руководство для врачей. Под ред.
Л.Н.Бисенкова, П.Н.Зубарева.-СПб.: Гиппократ, 2002.-512 с.
37.Блажиевич И.А. Клинические особенности, коморбидность и эффективность
терапии гемофилии. Автореферат дисс…. канд. мед. наук. Новосибирск – 2009.
38.Борисов А.Е. Проблемы острого живота (ошибки, осложнения, летальность).
Учебное пособие. Издание 2-е, дополненное - СПб Издательский дом СПб
МАПО, 2004 - 175 с.
39.Видеоэндоскопические вмешательства на органах живота, груди и забрюшинного
пространства. Под ред. А.Е. Борисова. Ст-Петербург: Янус 2002; 416.
40.Борисов А.Е. Эндовидеохирургические и рентгенохирургические вмешательства
на органах живота, груди и забрюшинного пространства (А.Е. Борисов, К.Н.
Мовчан, В.П. Акимов, К.Г. Кубачев, ЛА. Левин, С.Е. Митин, Е.А. Березникова,
А.А. Коваленко). Под редакцией А.Е. Борисова Издание 2-е, расширенное и
дополненное В2-хкн - СПб «Скифия-принт», 2006 - 1208
41.Буевич Е.И., Котовщикова Е.Ф. и др. Генетический полиморфизм системы
гемостаза
у
больных
гемофилией.
Вопросы
гематологии/онкологии
и
иммунопатологии в педиатрии- 2008.-Т. 7, № 1.- С. 26-28.
42.Буевич Е.И., Котовщикова Е.Ф., Богданова И.В. Сосудисто-тромбоцитарные
нарушения и генетический полиморфизм между гемофилиями различного генеза
и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии: Автореф. дис. … канд.
мед. наук Барнаул, 1998.
173
43. Буевич
Е.И.,
Кац
Ю.Н.
Вирусинфицированность
больных
гемофилией,
диагностика и методы профилактики. Консилиум. Медико-фармацевтический
сибирский журнал-2000 -№6, Т. 16 -С. 47-49.
44. Буланов А.Ю., Городецкий В.М., Щербакова О.В., Рязанова И.Б., Судейкина
Н.Н., Шулутко Е.М., Орел Е.Б., Васильев С.А., Данишян К.И., Гржимоловский
А.В., Карпов Е.Е., Полянская Т.Ю. Тромбоэластографическая оценка системы
гемостаза и эффективность ее коррекции перед оперативными вмешательствами у
больных с заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2012;
57(5): 36-42.
45. Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Карпов Е.Е., Полянская Т.Ю., Мишин Г.В.,
Морозов С.А., Калинин Н.Н., Точенов А.В., Яцков К.В., Зоренко В.Ю., Сампиев
М.С.
Терапия
острой
массивной
кровопотери
у
больного
гемофилией:
клинический случай. Терапевтический архив. 2011; № 8: 70-73.
46. Буланов А.Ю., Городецкий В.М. Функциональный контроль гемостаза в
гематологической клинике. В кн. Программное лечение заболеваний системы
крови под. ред. В.Г. Савченко. Москва, Практика, 2012 г.
47.Бут О.А. Лапароскопическая аппендэктомия: возможности и осложнения:
Автореф. дис. … канд мед наук. М 2008; 29.
48.Бутырский А.Г., Старосек В.Н., Гринческу А.Е. и др. Неязвенные пищеводножелудочные кровотечения в неотложной хирургии. Украинский журн. хир. 2012;
1: 44-47.
49.Брехов Е.И., Савинова Е.А., Лебедева Е.И. Опыт проведения симультанных
лапароскопической холецистэктомии и гинекологических операций. Хирургия.
Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010. № 12. С. 23-26.
50. Васильев
А.Ф.,
Братчиков
Е.В.,
Березницкий
А.П.
лапароскопической аппендэктомии. Эндоскоп хир 2006; 2: 27.
Осложнения
174
51.Валиев Н. Усовершенствование методов диагностики и лечения больных с
острым аппендицитом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Уфа 2004; 21.
52. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Коваленко Е.И. Ложный острый живот в
клинической практике. Клин. мед. – 2003. – № 2. – С. 20.
53. Ветшев П.С., Крылов Н.Н. Анализ причин смерти больных с острой болью в
животе. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2005. –
№ 4. – С. 50-56.
54. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая
массивная кровопотеря. ГЭОТАР-мед, 2001.
55.Воробьев П.А., Борисенко О.В., Тельнова Е.А., Жулев Ю.А., Копылов К.Г.,
Зозуля Н.И., Литвинов А.Б., Тоноян А.А., Петроченков Г.А. Эпидемиология и
качество жизни больных с ингибиторной формой гемофилии: результаты,
доложенные пациентами. Клиническая фармакология и фармакоэкономика 2009;
4: 9-15.
56. Гайцхоки
B.C.
Молекулярно-генетическая
гетерогенность
наследственных
болезней. Вопр. мед. химии. 1997. - Т. 43, Вып. 5. - С. 290-300.
57.Галлямова C.B., Ширинский В.Г., Галлямов Э.А. Прогнозирование безопасности
анестезиологического обеспечения при выполнении сложных сочетанных
эндохирургических вмешательств. Эндоскопическая хирургия. 2008. № 1. С. 3035.
58.Галимов О.В., Зиганшин Д.М., Туйсин С.Р. Лечение больных с сочетанной
патологией органов малого таза с применением лапароскопических технологий.
Эндоскопическая хирургия. 2012. № 3. С. 2528.
59.Голубева М.Г., Григорьева М.Г., Якунина Л.Н., Вдовин В.В., Шиллер Е.Э.
Состояние
системы
фибринолиза
у
трансфузиол.- 2001. Т.46.- №4- С. 29-32.
больных
гемофилией.
Гематол.
и
175
60.Горлунов А.В. Оптимизация лечебно-диагностической тактики у больных острым
аппендицитом с применением видеоэндоскопических технологий: Автореф. дис.
… кaнд. мед. наук. Воронеж 2008; 21.
61. Гейн С.В., Баева Т.А., Гейн О.Н., Черешнев В.А. Роль моноцитов в реализации
эффектов b-эндорфина и селективных агонистов m- и d-опиатных рецепторов на
пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови. Физиология
человека. - 2006. - Т. 32, № 3. – С. 111-116.
62.Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод под. ред. Н.Е. Бузикашвили
и Д.В. Самойлова. М., Практика, 1999-201.
63.Городецкий В.М., Буланов А.Ю. Острая постгеморрагическая анемия. В кн.:
Руководство по гематологии в 3 томах под. ред. акад. А.И. Воробьева, том III, стр.
148–153. Москва, Ньюдиамед – 2005г.
64. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения:
от стратегических концепций к лечебной тактике.– М., 2005.– С.352.
65.Гостищев В.К., Липатов К.В., Комарова Е.А. Дифференцированный подход к
выбору кожно-пластических операций у больных с хирургической инфекцией.
Хирургия 2009; 12:12-19.
66.Гостищев В.К. Инфекции в хирургии. Руководство для врачей. М: ГЭОТАРМедиа 2007; 768.
67.Гостищев В.К. Общая хирургия. М., ГИОТАР-мед, 2002.
68.Гостищев В.К., Евсеев М.А. Гастродуоденальные кровотечения язвенной
этиологии. Патогенез, диагностика, лечение. М: ГЕОТАР-Медиа 2008; 384.
69.Общая и неотложная хирургия: руководство. Под ред. С. Патерсон-Браун; пер. с
англ. под ред. В.К. Гостищева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
176
70.Гржимоловский
А. В.,
Карагюлян
С. Р.,
Данишян
К. И.
Перспективы
малоинвазивной хирургии у больных гемофилией. Хирург. 2005; 4: 21—24.
71.Григорьев П.Я, Яковенко Э.П. Абдоминальные боли: этиология, патогенез,
диагностика, врачебная тактика. Практикующий врач. 2002. № 1. С. 39-41.
72. Григорьев Е.В., Разумов А.С., Демидова Н.Ю. и др. Диагностика и коррекция
нарушений гемостаза в периоперационном периоде в хирургии печени. Общая
реаниматология. 2007; №4: 22-27.
73. Гроздов Д.М., Климанский В.А., Цепа Л.С. и др. Современные аспекты
хирургического
лечения
заболеваний
системы
крови.
Украинский
съезд
гематологов и трансфузиологов, 1-й: Тез. докл. – Харьков. 1980. - с.40 - 41.
74.Гуревич А.Н., Юрченко С.А., Быков Н.М., Малеванный О.И., Долгополов В.А.,
Назаров М.В., Гуревич Н.А. Роль эндохирургической технологии в улучшении
результатов лечения больных с острой хирургической патологией органов
брюшной полости. Материалы XIV съезда Общества эндоскопических хирургов
России. Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского 2011; 6: 1: 1: 6.
75.Дегтярев О. Л., Вишневский А. А., Рудаков С. С., Миланов Н. О. Повреждения
грудной стенки. Руководство «Хирургия грудной стенки» (глава 4). – М., 2005. –
С. 119-135.
76.Дегтярев О. Л., Ситников В. Н., Лагеза А. Б. Неотложная видеоторакоскопия при
торакоабдоминальных
ранениях.
Материалы
3-го
международного
хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы
«Здоровье населения России». – М., 2008. – С. 147.
77.Дементьева
И.И.,
Ройтман
Е.В.
Гемостатический
потенциал
крови:
от
определения к расчету. Клиническая лабораторная диагностика. 1999; №3: 18-21.
78.Дибиров М.Д. Гастродуоденальные кровотечения у лиц пожилого и старческого
возраста. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2013; 1: 18–24.
177
79.Евсеев
М.А.
Антисекреторные
препараты
в
неотложной
хирургической
гастроэнтерологии.М.:2009.
80. Ермолов А.С., Абакумов А.М., Погодина А.Н. с соав. Диагностика и лечение
посттравматического свернувшегося гемоторакса. Хирургия. 10-2002 г. с.4-9.
81.Ермолов А.С. Выбор метода гемостаза при желудочно-кишечном кровотечении;
Эндоскопическая хирургия, 3, 2012.
82.Ермолов А.С., Тверитнева Л.Ф., Пахомова Г.В. и др. Тактика лечения больных с
язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, осложненной кровотечением.
Неотложная и специализированная хирургическая помощь. Тезисы Конгресса
московских хирургов, 2009 г. М: ГЕОС 2009: 43-44.
83.Ермолов А.С., Пахомова Г.В., Аванесова В.А. Клиника, диагностика и лечение
аппендикулярного инфильтрата. Хирургия 2008; 12: 8-11.
84. Журавлев В.А., Епифанов Н.С., Садков С.А. и др. Специализированная
хирургическая помощь больным гемофилией в Кировском НИИ гематологии и
переливания крови. Вестн. Хирург. им. Грекова. 1983. №5. с.75 – 79.
85. Журавлев В.А., Садков С.А., Порохненко С.Г. Хирургическое и ортопедическое
вмешательства
у
больных
гемофилией.
Геморрагические
коагулопатии.
Куйбышев, 1982.С. 65-78.
86. Журавлева Е.В., Булычева Т.И., Плющ О.Л., Копылов К.Г., Тенцова И.А.
Клеточный иммунитету больных гемофилией, получающих терапию различными
антигемофильными препаратами. Проблемы гематологии и переливания крови.
2001. № 4. С. 33.
87.Завада Н.В. Диагностика острых хирургических заболеваний живота на
догоспитальном этапе. Экстренная медицина. 2012. №3. С. 65 – 86.
178
88.Завада Н.В. Неотложная хирургия органов брюшной полости (стандарты
диагностики и лечения). – Мн.: БелМАПО, 2005. С. 59.
89.Захаров Д.В., Игнатьев А.И., Ковалев С.В., Чахмачев С.В., Дунаева Т.В.,
Уверткин Р.Ю., Хачатрян Г.Б., Уханов А.П. Эндовидеохирургический метод в
лечении
острого
аппендицита,
осложненного
перитонитом,
периаппендикулярным инфильтратом или абсцессом. Mатериалы XIV съезда
Общества эндоскопических хирургов России. Альманах Института хирургии им.
А.В. Вишневского 2011; 6: 1: 1: 144.
90. Зозуля А.А., Пшеничкин С.Ф. Опиоиды и иммунитет. "Иммунология".
1990.
Т25, С.48-120.
91.Зозуля Н.И., Плющ О.П., Копылов К.Г., Вдовин В.В., Северова Т.В., Чернов В.М.,
Hart W.M., Кудрявцева Л.М. Гемофилия, осложненная наличием ингибитора к
факторам свертывания крови: создание Всероссийского национального регистра
пациентов, анализ проведения домашнего лечения препаратом НовоСэвен в
России, экономическая оценка различных видов лечения. Проблемы гематологии
и переливания крови 2006; 2: 17-24.
92.Зозуля Н.И., Северова Т.В. Скрининг пациентов с гемофилией для определения
наличия
ингибиторов
персонифицированного
к
факторам
лечения.
свертывания
Бюллетень
крови
сибирской
и
разработки
медицины
2008;
Приложение 2: 35-36.
93.Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата
Коагил-VII
при
ортопедических
операциях
у больных
с
ингибиторной
гемофилией А. Вопросы гематологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;
10(3): 35-40.
94.Иванов В.В., Пучков К.В. Одномоментные лапароскопические оперативные
вмешательства при сочетанных заболеваниях органов брюшной полости и малого
таза у пациентов с ожирением. Вестник национального медикохирургического
179
центра им. Н.И. Пирогова . 2011. № 4. С. 6569.
95.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. Рекомендации по диагностике и
лечению язвенной болезни (пособие для врачей). М., 2004.
96.Гастроэнтерология. Национальное руководство. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л.
Лапиной. М.: ГЭОТАР Медиа, 2011.
97.Исраелян Л. А., Лубнин А. Ю., Громова В. В., Имаев А. А., Шмигельский А.В.,
Степаненко А.Ю. Тромбоэластография как метод предоперационного скрининга
состояния системы гемостаза у нейрохирургических больных. Анестезиология и
реаниматология. 2009; №3: 24-30.
98.Исраелян Л. А., В. В. Громова, Лубнин А. Ю. Уменьшение частоты трансфузии
донорской
свежезамороженной
плазмы
на
основании
результатов
тромбоэластографического исследования у нейрохирургических больных в
условиях операционной кровопотери. Анестезиология и реаниматология. 2009;
№5: 28-31.
99.Исраелян Л.А., Лубнин А.Ю., Цейтлин А.М., Степаненко А.Ю., Казарян А.А.,
Головтеев А.Л., Меликян А.Г. Нарушения гемостаза, обусловленные хроническим
приемом вальпроевой кислоты у нейрохирургических больных. Контроль с
помощью тромбоэластографии. Анестезиология и реаниматология. 2010; №4: 5054.
100.
Кадурина Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с
различными вариантами наследственных болезней соединитекльной ткани. Вестн.
аритмологии.-2000.-№ 18.- 87.
101.
Кадурина Т.И. Наследственные коагулопатии. С-Петербург-2000.-270 с.
102.
Казымов И.Л. Лечение язвенных гастродуоденальных кровотечений.
Хирургия 2007; 4: 22—27.
180
103.
Карамзин С.С., Фадеева О.А., Синауридзе Е.И., Атаулаханов Ф.И.
Разработка нового метода диагностики нарушений свертывания крови. Сборник
тезисов докладов научно-технологических секций на «1-м Международном
форуме по Нанотехнологиям». Москва, 2008. Т. 2, стр. 366-368.
104.
Каргин В.Д., Егорова Л.В., Назарова Н.С. Патогенетические особенности
течения гемофилии. Гематол. и трансфузиол.-1997. ЖЗ.Т.42.-С. 29-32.
105.
Карпов Е. Е. Забрюшинные гематомы при гемофилии. Вопр. лечения
гемофилии. 2002; 3: 27—29.
106.
Кириакиди С.Ф. Лапароскопическая аппендэктомия. Эндоскоп. хир. 2001;
5: 22—26.
107.
Колыгин А.В. Оценка эффективности и определение факторов риска
сочетанных операций: дис… канд. мед. наук: М. 2012. С. 122.
108.
Коняшина Н.И., Шавлохов B.C., Гржимоловский А.В. Профилактика
рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных
гемофилией. Проблемы гематологии и переливания крови-2002.-№1.- с. 42-43.
109.
Копылов
К.Г. Домашнее
и
профилактическое
лечение
больных
гемофилией; изменение иммунной системы и методы ее коррекции. Автореф.дис. канд.мед.наук. М, 1996.
110.
Копылов К.Г., Баландина А.Н., Кумскова М.А. Персонифицированное
лечение больных гемофилией А. Гематология и трансфузиология. 2012; №3: 115116.
111.
Корочкин
С.Б.
Исследование
характеристик
осложнений
острого
аппендицита и аппендэктомии методами статистики. Хирург 2005; 5: 12-19.
181
112.
Кочкин А.Д., Зубеев П.С., Козырин А.В., Левин В.И. Лапароскопическая
аппендэктомия в условиях аппендикулярного абсцесса. Эндоскоп хир 2009; 2: 8—
10.
113.
Климанский
В.А.,
Андреев
Ю.Н.
Трансфузионная
терапия
при
хирургических заболеваниях. - М.: Медицина, 1984. Гл.8. С. 218-232.
114.
Кудрявцева JI.M., Плющ О.П. Значение ранней диагностики причин
гематурии у больных гемофилией. Сб.: Актуальные вопросы гематологии и
трансфузиологии.-С.-Петербург, 2002. С. 197-198.
115.
Кудрявцева Л.М., Плющ О.П., Копылов К.Г., Зозуля Н.И., Яструбинецкая
О.И. Характеристика алгоритмов гемостатической терапии гемофилии. Проблемы
гематологии и переливания крови, 2006; 2: 41-46.
116.
Кузин М.И. Раны и раневая инфекция. М:1990.
117.
Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы
гемостаза в норме и патологии. Чита, 2010.
118.
Кукош М.В., Гомозов Г.И. Пути снижения летальности при остром
аппендиците. Нижегородский мед журн. 2006; 6: 71.
119.
Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Андреев Н.Г. Диагностика и лечение
желудочно-кишечных
кровотечений
с
позиций
терапевта.
Хирургическая
практика. 2014; 6: 22-28.
120.
Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Преемственность в лечении неварикозных
кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хирургическая
практика. 2013; 2: 26–32.
121.
Кригер А.Г., Федоров А.В., Воскресенский П.К., Дронов А.Ф. Острый
аппендицит.-М.: Медпрактика, 2002.-244 с.
182
122.
Ладин С.Э. Обоснование организационных путей улучшения результатов
оказания медицинской помощи больным острым аппендицитом, проживающих
вне административных центров регионов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СтПетербург 2009; 19.
123.
Лебедев
Н.В.,
Климов
А.Е.
Лечение
больных
с
язвенными
гастродуоденальными кровотечениями. Хирургия 2009; 1:10-13.
124.
Левитский В.Д. с соавт. Современные подходы к диагностике и лечению
острого аппендицита. Эндоскопическая хирургия. 2011; 1: 55.
125.
Луцевич О.Э., Галлямов Э.А., Преснов К.С., Латышев А.В., Галлямова
С.В., Вторенко В.И., Разумный А.П., Локтев В.В., Чукиту Д.М., Чепурко В.В.
Опыт лапароскопической аппендэктомии при деструктивных формах острого
аппендицита. Материалы XIV съезда Общества эндоскопических хирургов
России. Альманах Института хирургии им. А.В, Вишневского 2011; 6: 1: 1: 123.
126.
Луцевич Э.В., Галлямов Э.А., Праздников Э.Н. и др. Возможности
эндохирургии в лечении деструктивных форм острого аппендицита. Здравоохр
Башкортостана 2004; 3: 65—66.
127.
Луцевич О.Э., Гордеев С.А., Запорожцев Д.А. Оценка травматичности
симультанных лапароскопических вмешательств. Эндоскопическая хирургия.
2005. № 2. С. 25-29.
128.
Любошевский П.А., Артамонова Н.И., Овечкин А.М. Нарушения гемостаза
как компонент хирургического стресс-ответа и возможности их коррекции.
Анестезиология и реаниматология. 2012; №3: 44-48.
129.
Ляшев
Ю.Д.
Опиоидные
пептиды
как
регуляторы
репаративного
остеогенеза. Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.м.н., Курск. 2002, С.41.
130.
Магдиев Т.Ш., Северинко Н.В. Сочетанные операции в абдоминальной
хирургии. Хирургия 1999; 6: 54-55.
183
131.
Маев
И.В.,
Андреев
Д.Н.,
Дичева
Д.Т.,
Гончаренко
А.Ю.
Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы.
Мед вест МВД. 2013; 3: 9–14.
132.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Диагностика и лечение
неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта:
взгляд врача общей практики. Фарматека. 2011; 2: 32–39.
133.
Маев
И.В.,
Самсонов
А.А.,
Андреев
Д.Н.
Желудочно-кишечные
кровотечения: клиника, диагностика и лечение. Фарматека. 2014; 2: 47–53.
134.
Маев И.В., Цуканов В.В., Третьякова О.В. Терапевтические аспекты
лечения язвенных кровотечений. Фарматека. 2012; 2: 56–59.
135.
Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т., и др. Лечение язвенных
кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта. Медицинский
совет. 2013; 10: 22–26.
136.
Маховский В.З., Аксеенко В.А., Маховский В.В Одномоментные
сочетанные операции в неотложной хирургии и гинекологии. Хирургия. 2008. №
9. С. 41-45.
137.
Можаев В.И., Дуткевич И.Г., Декстер Б.Г. Лечение гемоторакса у больного
гемофилией А. Вестник хирургии. 1991; 6: 79-80.
138.
Натрошвили А.Г., Шулутко A.M., Насиров Ф.Н., Пименова М.В. Значение
ультразвукового исследования в диагностике острого аппендицита. Хирургия
2010; 2: 71.
139.
Николаев С.Б. Иммунометаболические эффекты опиоидных пептидов при
термических ожогах. Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Курск – 2004.
140.
Ованесов МВ, Красоткина ЮВ, Абушинова КВ, Лопатина ЕГ, Коротина
НГ. Независимо от пути инициации свертывания при гемофилии нарушена
184
пространственная динамика роста сгустка. Тромбоз, гемостаз и реология.
2002;1(9):87-91.
141.
Пантелеев М.А., Атаулаханов Ф.И. Свертывание крови:биохимические
основы. Клиническая онкогематология. 2008; 1(1): 50-62.
142.
Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синауридзе Е.И., Воробьев А.И.,
Атаулаханов Ф.И. Практическая коагулология. Практическая медицина. Москва.
2011. 190 с.
143.
Папаян Л. П. Особенности диагностики гемофилии и осложнений при
проведении гемостатической терапии. Автореферат дис.... канд. мед. наук. Л.
1967.
144.
Папаян Л.П., Федорова З.Д., Крюков Н.Н. Ведение больных гемофилией в
домашних условиях. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез.
докл. Всесоюзн. совещания гематологов и трансфузиологов. - М., 1974. - с. 203 205.
145.
Петров
А.В.
Клинический
случай
спонтанного
внутрибрюшного
кровотечения у больных гемофилией. Детская хирургия.-2001.-№4- С. 26.
146.
Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской
статистике.-Л.: Медицина, 1975.
147.
Полянская Т.Ю. Современные представления о патогенезе, профилактике
и лечении гемофилии, осложненной развитием ингибитора. Гематология и
трансфузиология- 2002.-т.47.-№3- С. 38-42.
148.
Полянская Т.Ю., Хаметова Р.Н., Андреев Ю.Н. Особенности развития
клинического
течения
гемофилии,
осложненной
наличием
ингибитора.
Гематология и трансфузиология 2002-Т.47-№3- С. 9-12.
149.
Полянская Т. Ю., Хаметова Р.Н. Гемостаз
вмешательствах
у
больных
гемофилией,
при
хирургических
осложненной
наличием
185
ингибитора к фактору VIII. Актуальные вопросы гематологии и трансфузилогии.
Санкт-Петербург. - 2000 - стр. 205.
150.
Полянская Т.Ю. особенности клиники, диагностики и лечения больных
гемофилией с ингибитором. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2001.
151.
Поташов Л.В., Васильев В.В., Семенов Д.Ю. и др. Сочетанные
вмешательства в видеоэндохирургии. Эндоскоп хир 2003; 5: 8-12.
152.
Попов
Ю.П.,
Ткачев
многокомпонентного
П.В.,
Байбородин
гемостатического
клея
А.Б.
и
др.
«ГемоКомпакт»
Применение
с
целью
профилактики рецидивов гастродуоденальных язвенных кровотечений. Хирургия
2009; 4: 39-46.
153.
Плющ О.П., Копылов К.Г. Амбулаторное лечение больных гемофилией и
болезнью Виллебранда. Гематология и трансфузиология- 2002.-Т.47-№3- С. 30-34.
154.
Плющ О.П. Профилактика кровоточивости у больных гемофилией. Пробл.
гематол., 1976.-№l.-с.13.
155.
Плющ О.П., Копылов К.Г., Кудрявцева Л.М., Зозуля Н.И., Лихачева Е.А.,
Тенцова И.А. Гемофилия. Стандарты лечения. Проблемы гематологии, 2006; 1:
58-59.
156.
Пряхин А.Н., Газизуллин Р.З. Лапароскопическая аппендэктомия. Под ред.
С.А. Совцова. Челябинск 2005; 64.
157.
Пучков К.В., Баков В.С., Иванов В.В. Симультанные лапароскопические
оперативные вмешательства в хирургии и гинекологии: монография. М.:
Медпрактика, 2005. -168 с.
158.
Руденко В.П., Логинский В.Е., Качоровский Б.В. Иммунный статус
больных гемофилией, леченных препаратами крови: лабораторная и клиническая
оценка. Клинич. лаб. диагностика. 1994. - N 1. - С. 3-5.
186
159.
Рутберг Р.А., Андреев Ю.Н. Значение уровня фактора VIII в крови при
оперативных вмешательствах у больных гемофилией А. Пробл. гематол. - 1972. № 5.
160.
Рутенбург Г.М., Ельцин С.С., Лучкин А.Н., Гуслев А.Б., Бондаренко Р.В.
Различные
подходы
лапароскопических
в
минимизации
операциях.
травматичности
Материалы
XIV
доступа
съезда
при
Общества
эндоскопических хирургов России. Альманах Института хирургии им. А.В.
Вишневского 2011; 6: 1: 1: 12.
161.
Руководство по гематологии под ред. акад. РАН А.И. Воробьева. М.,
Ньюдиамед, 2005 г.
162.
Румянцев А.Г., Чернов В.М., Никаноров А.Ю. Современные достижения и
прблемы
в
лечении
гемофилии.
Вопросы
гематологии
онкологии
и
иммунопатологии в педиатрии.-2003.-№2.-т.2-С. 7-13.
163.
Садков С.А., Тарасова Л.Н., Журавлев В.А. Осложнения гемофилии.
Монография. - Красноярск, 1984. - 116 с.
164.
Савельев
В.С.,
Гельфанд
Б.Р.
Сепсис:
классификация,
клинико-
диагностическая концепция и лечение. М:2011.
165.
Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. Перитонит. М: Литера 2006
г. с.206.
166.
Савельев В.С. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. М:2009.
167.
Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. Под
редакцией В.С. Савельева. М.: Триада-Х; 2005.
168.
Клиническая хирургия: национальное руководство: в 3 т. Под ред. B.C.
Савельева, А.И. Кириенко. М: ГЭОТАР-Медиа Т. II. 2009; 832.
187
169.
Сажин В.П., Климов Д.Е., Сажин И.В., Юрищев В.А. Лапароскопическая
аппендэктомия при беременности. Хирургия. 2009; 2: 12-15.
170.
Сажин Л.В., Климиашвили А.Д., Коджоглян А.А., Мосин С.В., Мирзоян
А.Т., Лайпанов Б.К. Анализ результатов лапароскопических аппендэктомий. Рос
мед журн. 2010; 5: 16-18.
171.
Сажин А.В., Коджоглян А.А., Мосин С.В., Мирзоян А.Т., Лайпанов Б.К.,
Юлдошев А.P. Концепция малоинвазивной хирургии острого аппендицита.
Материалы XIV съезда Общества эндоскопических хирургов России. Альманах
Института хирургии им. А.В. Вишневского 2011; 6: 1: 1: 45.
172.
Светухин А.М., Жуков А.О. Избранный курс лекций по гнойной хирургии.
М: Миклош 2005; 365.
173.
Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических
исследованиях.-М.: Гэотар-мед, 2001.- С. 53-61.
174.
Серебряная Н.Б. Связь антигенов HLA с развитием осложнений и
нарушений иммунной системы у больных гемофилией. Сборник научных трудов:
Антигены гистосовместимости и заболевания. -1991. - с. 44-46.
175.
Синауридзе Е.И. Характеристика гемостаза при гемодилюции. Коррекция
гемодилюционной гиперкоагуляции ингибиторами тромбина. Автореф. дис. д.м.н.
Москва, 2013 г.
176.
Синауридзе Е.И., Горбатенко А.С., Грибкова И.В. и др. Разбавление плазмы
искусственными плазмозамещающими растворами вызывает гиперкоагуляцию.
Технологии живых систем. 2008; 5(1): 3-14.
177.
Синенченко Г. И., Курыгина Г. И., Багненко С. Ф. Хирургия острого
живота. СПб.: Элби-СПб, 2007. - 500 с.
188
178.
Скворцов В.В., Одинцов В.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения
язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Медицинский алфавит.
Больница. 2010. №4. С. 13–17.
179.
у
Снегирева-Давыденко И.Б., Плющ О.П., Кузин С.Н., Вязов О.В. Гепатит С
больных
гемофилией.
Эпидемиология
и
генотипы.
Гематология
и
трансфузиология. 1996. - N 5. - С. 20-21.
180.
Снегирева-Давыденко И.Б., Плющ О.П. Особенности хронического
вирусного гепатита С и его лечения у больных гемофилией. Сб.: Актуальные
вопросы гематологии и трансфузиологии.-С.-Петербург,2002.- С. 208-209.
181.
Сошитова Н.П. Выявление нарушений гемостаза при сепсисе с помощью
метода пространственного роста сгустка. Автореф. дисс. к.м.н. Москва, 2012 г.
182.
Сошитова Н.П., Баландина А.Н., Липец Е.Н. и др. Исследование
тромбодинамики у здоровых добровольцев. Гематология и трансфузиология.
2012; №3:137-138.
183.
Стойко Ю.М., Новик А.А., Левчук А.Л. и др. Качество жизни больных
после лапароскопической аппендэктомии. Эндоскоп хир 2010; 1: 3-7.
184.
Стрижелецкий В.В., Рутенбург Г.М. Экономическая эффективность
симультанных операций в хирургии и гинекологии. Московский хирургический
журнал. 2008. № 1. С. 26-30.
185.
Ступинин В. А., Силуянов С. В., Смирнова Г. О. Современные подходы к
лечению кровотечений из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Хирургия 2010; 8: 48— 51.
186.
Тенцова И.А., Атопков В.А., Модел С.В. Состояние сердечно-сосудистой
системы у больных гемофилией. Проблемы гематологии и переливания крови.
2002. - № 1. - С. 86.
189
187.
Терехов
Н.Т.,
Демидюк
П.Ф.
Некоторые
вопросы
хирургических
вмешательств у больных гемофилией. Проблем, гематол., 1977 - Т. 22. - №6. -с. 3 6.
188.
Тилиндене Н., Бальсене М., Довене Т. Некоторые вопросы клиники и
лечения детей, больных гемофилией. - Акт.вопр.педиатрии. - Таллинн, - 1980. - с.
235.
189.
Тимербулатов М.В., Сагитов Р.Б., Тимербулатов Ш.В. Прогнозирование
острых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Вестн
экспер и клин хир. 2011; 2: 259—263.
190.
Трунин М.А., Хватов Е.А., Плотникова Ю.В. Оценка степени кровопотери
и методы ее компенсации. Хирургия. 1981; №6: 46-49.
191.
Фадеева О.А., Пантелеев М.А., Карамзин С.С. и др. Тромбопластин,
иммобилизованный на полистироловой поверхности, обладает кинетическими
характеристиками, близкими к таковым для нативного белка, и активирует
свертывание in vitro аналогично тромбопластину на фибробластах. Биохимия.
2010; 75(6): 827-838.
192.
Федоров Е.Д., Михалев А.И., Орлов С.Ю. и др. Эндоскопическая
диагностика
и
остановка
острых
гастродуоденальных
кровотечений
и
прогнозирование риска их рецидива. Рос журн гастроэнтерол, гепатол,
колопроктол 2002; 1: 9-18.
193.
Федоров А.В., Кригер А.Г., Кочатков А.В. Одномоментные операции.
Терминология (обзор литературы и собственное предложение). Хирургия. 2011.
№ 7. С. 72-76.
194.
Федоров Д.В., Буевич Е.И. особенности поражения почек у больных
гемофилией. Урология и нефрология.- 1998.- № 6.-С. 9-12.
190
195.
Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б. Заболевания
желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Планида, 2011.
196.
Хаметова Р.Н., Андреев Ю.Н.. Регуляция гемостаза у больных с
ингибиторной формой гемофилии. Сборник: Физиология и патология гемостаза. Полтава. - 1991. -с. 56.
197.
Хатьков
И.Е.,
эндовидеохирургические
Агапов
К.В.,
вмешательства
Израилов
у
Р.Е.,
онкологических
Сочетанные
больных.
Эндоскопическая хирургия. - 2010. -№ 2. - С. 38.
198.
Чадаев А.П., Буткевич А.Ц., Серажим О.А. Профилактика инфекционных
осложнений в общей хирургии. Актуальные проблемы современной хирургии:
Труды межд. хир. конгр. М 2003;99.
199.
Черкасов М.Ф., Ситников В.Н., Бондаренко В.А., Турбин М.В., Дегтярев
О.Л., Черкасов Д.М. 15-летний опыт лапароскопических операций. Материалы
ХIV съезда Общества эндоскопических хирургов России. Альманах Института
хирургии им. А.В. Вишневского 2011; 6: 1: 1: 122.
200.
Черкасов М. Ф., Дегтярев О. Л., Саркисян В. А. Лечебно-диагностическая
видеоторакоскопия в экстренной торакальной хирургии. Современные проблемы
науки и образования. – 2012. – № 6.
201.
Чернов В.М., Румянцев А.Г. Актуальные проблемы гемофилии в
исследованиях российских ученых (аналитический обзор литературы). Вопросы
гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2008.-Т. 7, № 1.-С. 5-15.
202.
Чернов В. Н. Неотложная хирургия. Диагностика и лечение острой
хирургической патологии. М. Феникс, 2007 г. -352 с.
203.
Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Суханова Г.А, Батрак Т.А. О синдроме
мезенхимальной дисплазии с дисфункцией тромбоцитов у больных гемофилией.
Консилиум. 2000.-№ 6 (16).- С.24-27.
191
204.
Цуканов Ю.Т., Матвеев Е.В., Трубачева А.В., Будинский А.Н. Варианты
эндоскопической хирургии острого аппендицита в БСМП. Эндоскоп хир. 2006; 2:
148.
205.
Цуканов А.Ю., Цуканов Ю.Т., Будинский А.Н., Трубачева А.В. Выбор
способа
аппендэктомии
через
малые
доступы
в
зависимости
от
распространенности поражения червеобразного отростка. Эндоскоп хир 2008; 2:
24-27.
206.
Шавлохов B.C., Коняшина Н.И. Диагностика язвенной болезни у больных
гемофилией. Проблемы гематологии и переливания крови.-2002.-№ 1.-С. 98.
207.
Шавлохов В.С., Силаев М.А., Полянская Т.Ю., Зозуля Н.И., Зоренко В.Ю.,
Ефимов И.В., Матвеева Т.И., Бадиков Э.Ф., Бычинин М.В., Мамонов В.Е.
Успешное хирургическое лечение гигантской пахово-мошоночной грыжи у
больного с ингибиторной формой гемофилии А. Гематология и трансфузиология
2007; 52, 3: 50-51.
208.
Шапкин Ю.Г., Чалык Ю.В., Звягинцев В.В., Гоголев А.А. Значение
лапароскопии в диагностике острого аппендицита. Эндоскоп хир 2004; 4: 45-48.
209.
Шляпников С.А. Хирургические инфекции мягких тканей — старая
проблема в новом свете. Инфекции в хирургии 2003; 1: 14—21.
210.
Шулутко А.М., Османов Э.Г. Возможности средств термической энергии
при лечении хирургической инфекции мягких тканей. Анналы хир 2007; 1: 14—
17.
211.
Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Данишян К.И. Особенности лечения острых
хирургических заболеваний органов брюшной полости у больных гемофилией.
Хирургия. 2014; 3:25-31.
192
212.
Шутов С.А., Шавлохов В.С., Карагюлян С.Р. Лечение посттравматического
гемоторакса у больного гемофилией А. Проблемы гематологии и переливания
крови. 2003; 3:26-30.
213.
Щербакова О.В., Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Городецкий В.М.,
Серебрийский
И.И.,
дифференциальной
Васильев
С.А..,
экспресс–диагностики
Гржимоловский
периоперационных
А.В.
Метод
кровотечений.
Вестник Российского университета Дружбы народов. 2005. – 3 (т. 31). – С. 84–88.
214.
Шилов Ю.И., Гейн С.В., Орлова Е.Г., Черешнев В.А. Влияние блокады b-
адренергических рецепторов на иммунный ответ и функциональную активность
фагоцитирующих клеток в условиях стресса. Аллергология и иммунология. 2000.
- Т. 1, № 2. - С. 116-117.
215.
Шипаков В. Е., Рипп Е. Г., Цыренжапов М. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий
В. В. Функциональное состояние компонентов системы гемостаза у больных с
острой интраоперационной кровопотерей. Анестезиология и реаниматология.
2009; №2: 49-51.
216.
Шулутко А.М., Лащик М.Г., Данилов А.И., Агаджанов В.Г. Анализ
факторов тромбоопасности у стариков при лапароскопической и «открытой»
холецистэктомии. Эндоскопическая хирургия. 2002; № 4: 11-13.
217.
Шулутко Е.М., Щербакова О.В., Городецкий В.М. Коагулогические и
трансфузиологические аспекты лапароскопической спленэктомии у пациентов с
заболеваниями системы крови. Тезисы докладов VI всероссийского симпозиума
по эндохирургии. Москва, 2003. С. 159.
218.
Шулутко А.М., Овчинников А.А., Ветшев П.С. «Рабочий диагноз» в
трудных хирургических ситуациях. – М.: Медицина, 2003.
219.
Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и
вопросы терапии. Клин. фармакология и терапия. – 2002. – № 3. – С. 1-8.
193
220.
Ярцев П.А., Ермолов А.С. Лапароскопия в диагностике и лечении острого
аппендицита Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2010; 4: 21.
221.
Aberg M., Hedner U., Bergentz S.E. Effect of dextran on factor VIII
(antihemophilic factor) and platelet function. Ann. Surg. 1979; 189: 243-247.
222.
Adams G.L., Manson R.J., Turner I. et al. The balance of thrombosis and
hemorrhage in surgery. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2007; 21(1): 13-24.
223.
Addiego J., Kasper C. et al. Frequency of inhibitor development in
haemophiliacs treated with low purity factor VIII. Lancet.-1993.-Vol.342.-P. 462-464.
224.
Agarwal S., Senzolo M., Melikian C. et al. The prevalence of heparinlike
effect shown on the thromboelastograph in patients undergoing liver transplantation.
Liver Transpl. 2008; 14: 855-860.
225.
Aledort
L.
Hematologic
Management
and
Surgery
in
Hemophilia
J.D.
et
Correlation
M.Sinai.J.Med. -1977. -V.44.-N3.-P.371-373.
226.
Alexander
D.C.,
Butt
W.W.,
Best
al.
of
thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients
receiving extracorporeal life support. Thromb. Res. 2010; 125(5): 387-392.
227.
Alvarado-Aparicio,
Moreno-Portillo
M.,
Pereira-Graterol
F.
et
al.
Apendicectomia laparoscopica. Description de la tecnica y revision de la literature. Cir
2003; 71: 6: 442—448.
228.
Andrejev J.N., Klimansky W.A. Die chururgische Behandlung von
Hamophiliekranken (pathogenetische Bedeutung). Hamophilie Diagnostic, Genetic,
Therapie, Prophylaxe und Rehabilitation: II Symposium mit internationaler Betelung. Potsdam, 1977. - P.256-261.
194
229.
Andronescu S., Medrea 0., Apateanu V. Results of treatment with plasma
fractions in orthopaedic surgery of Haemophilies. Int. Congr. ISH-ISBT, Budapest. 1982. - P.368.
230.
Antonarakis S.E., Rossiter J.P., Young M. Factor VIII gene inversion in severe
hemophilia A: results of an international consortium study. Blood, 1995, v. 86, p. 22062212.
231.
Antovic J, Schulman S, Eelde A, Blomback M. Total thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor (TAFI) antigen and pro-TAFI in patients with haemophilia A.
Haemophilia. 2001 Nov;7(6):557-60.
232.
Arai M., Scandella D., Hoyer L.W. Molecular basis of factor VIII inhibition
by human antibodies. Antibodies that bind to the factor VIM light chain prevent the
interaction of factor VIII with phospholipid. J Clin Invest. - 1989. -V 83. - P. 19781984.
233.
Attie Tuinenburg, Annemarieke Rutten, Maryam Kavousi, Frank W.G.
Coronary Artery Calcification in Hemophilia A No Evidence for a Protective Effect of
Factor VIII Deficiency on Atherosclerosis Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2012;32:799-804.
234.
Balkan C., Kavakli K., Karapinar D. Iliopsoas haemorrhage in patients with
haemophilia: results from one centre. Haemophilia, 2005; 11: 463—467.
235.
Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. International consensus
recommendations
on
the
management
of
patients
with
nonvariceal
upper
gastrointestinal bleeding. Ann. Intern. Med. 2010; 152: 101–113.
236.
Barkun A.N., Bardou M., Marshall John K. Managing patients with
nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Annals of Medicine 2003; 139: 10: 843857.
237.
Barnes L. Wound tunneling. Ostomy Wound Manage 2009; 55: 2: 6.
195
238.
Baron J.F. A new hydroxyethyl starch: HES 130/0.4, Voluven. Tranfusion
alternatives in transfusion medicine 2000; 2 (2): 13-21.
239.
Beilin B., Mayburd E., Yardeni I.Z., Dessler H. Rheological events following
laparoscopic and conventional laparotomy. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2005; 32(2):
151-157.
240.
Belisle S., Hardy J.F. Fresh frozen plasma: clinical guidelines and use.
Tranfusion alternatives in transfution medicine. 2003. - Vol. 5 . - P. 363-367.
241.
Bercovitz R.S., Josephson C.D. Thrombocytopenia and bleeding in pediatric
oncology patients. Hematology. 2012; 2012: 499-505.
242.
Bergentz S.E. Surgery in Hemophiliacs. Hemophilia. Diagnostic, Therapie,
Prophylaxe und Reabilitation, II Symposium Mit Intern. Bet. Potsdam, 1977. - P.235255.
243.
Berntorp E. Differential response to bypassing agents complicated treatment in
patients with haemophilia and ingibitors. Haemophilia. 2009; 15:3-10.
244.
Biere-Rafi S, Baarslag MA, Peters M et al. Cardiovascular risk assessment in
haemophilia patients. Thromb Haemost 2011; 105: 274–278.
245.
Biere-Rafi S, Tuinenburg A, Haak BW et al. Factor VIII deficiency does not
protect against atherosclerosis. J Thromb Haemost 2012; 10: 30–37.
246.
Biggs R. Organization of Haemophilia Treatment. The Treatment of
Haemophilia A and В and von Willebrand's Disease: ed.R.Biggs. - Blackwell Scientific
Publ., 1978. - P.203-218.
247.
Bilimoria K.Y., Pritts Т.А., Ко C.Y., Esposito T.J. Comparison of outcomes
after laparoscopic versus open appendectomy for acute appendicitis at 222 ACS NSQIP
hospitals. Surgery 2010; 148: 4: 625-635; discussion 635-63.
196
248.
Bischof D., Dalbert S., Zollinger A et al. Thrombelastography in the surgical
patient. Minerva Anest. 2010; 76: 131-137.
249.
Blanjchman M.A., Bordin J.O., Bardossy L., Heddle N.M. The contribution of
the haematocrit to thrombocytopenic bleeding in experimental animals. Br. J. Haematol.
1994; 86: 347-350.
250.
Blasi A., Beltran J., Pereira A. et al. An assessment of thromboelastometry to
monitor blood coagulation and guide transfusion support in liver transplantation.
Transfusion 2012; 52(9): 1989-98.
251.
Blumberg N., Heal. J.M., Phillips G.L. Platelet transfusions: trigger. Dose,
benefits and risks. Med. Rep. 2010; 2: 5-9.
252.
Bodnar R.J., Klein G.E. Endogenous opiates and behavior: 2003. Peptides.
2004. Vol. 25. P. 2205-2256.
253.
Boland M.R., Noorani A., Varty K. et al. Perioperative fluid restriction in
major abdominal surgery: systematic review and meta-analysis of randomized, clinical
trials. World J. Surg. 2013.
254.
Bollinger D., Gorlinger K., Tanaka K.A. Pathophysiology and treatment of
coagulopathy in massive hemorrhage and hemodillution. Anesthesiology 2010; 113:
1205-1219.
255.
Bombeli T., Spahn D.R. Updates in perioperative coagulation: physiology and
management of thromboembolism and haemorrhage. Br. J. Anaesth. 2004;93(2): 275287.
256.
Booi D.I. Perioperative fluid overload increases anastomosis thrombosis in the
free TRAM flap used for breast reconstruction. Eur. J. Plast. Surg. 2011; 34: 81-86.
257.
Bowbrick V.A., Mikhailidis D.P. Stansby G. The use of citrated blod in
thromboelastography. Anesth. Analg. 2000; 90: 1086-1088.
197
258.
Braden B., Wenke A., Karich H. J. Risk of gastrointestinal bleeding associated
with Heliobacter pylori infection in patients with hemophilia or von Willebrand's
syndrome. Heliobacter 1998; 3: 184—188.
259.
Bray G.L., Kroner В.I., Arkin S. et al. Goedertin patiens with sever
hemophilia A and patients with sever hemophilia A and human immunodeficiency virus
Type I infection: a report from the Multi-Center Hemophilia Cohort Study Am J.
Hematol. - 1993. - V 42. - P 375-379.
260.
Briet E. Factor IX inhibitors in hemophilia В patients. Their incidence and
prospects for development with high purity factor IX products
Blood coagul &
Fibrinolysis. -1991. - V2. - P 47-50.
261.
BrifeG.L., Gomperts E.D., CourterS., Gruppo R., Gordon E.M. et al. A
multicenter study of recombinant factor VIM (Recombinate): Safety, efficacy, and
inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A. Blood. - 1994. - 83. P 2428 – 2435.
262.
Brown B, Steed DL, Webster MW, et al. General surgery in adult
hemophiliacs. Surgery. 1986; 99:154–159.
263.
Brown L.M., Call M.S., Knudson M.M. A normal platelet count may not be
enough: the impact of admission platelet count on mortality and transfusion in severely
injured trauma patients. J. Trauma. 2011: 71(suppl. 3): 337-342.
264.
Brown R.E., Dorion R.P., Trowbridge C. et al. Algothimic and consultative
integration of transfusion medicine and coagulation: a personalized medicine approach
with reduced blood component utilization. Ann. Clin. Lab. Sci. 2011; 41(3): 211-216.
265.
Bullinger M. Quality of life assessment in haemophilia. J. Haemophilia -
2004.-l: 9-16.
266.
Butcher J.H., Pasi K.J. Fatal postoperative pulmonary embolism in mild
haemophilia. Haemophilia. 2006; 12(2): 179-182.
198
267.
Butler R., McClure W., Wulff K. Practice patterns in haemophilia A therapy
— a survey of treatment centres in the United States. Haemophilia 2003; 5: 549—554.
268.
Bowen DJ. Haemophilia A and haemophilia B: molecular insights. Mol Pathol
2002; 55:127–144.
269.
Callum J.L., Rizoli S. Plasma transfusion for patients with severe hemorrhage:
what is the evidence? Transfusion. 2012; 52 (Suppl.1): 30-37.
270.
Camenzind V., Bombeli T., Seifert B. et al. Citrates storage affects
thromboelastography analysis. Anesthesiology. 2000; 92: 1242-1249.
271.
Cammerer U., Ditrich W., Rampf T. et al. The predictive value of modified
computerized thromboelastography and platelet function analysis for postoperative
blood loss in routine cardiac surgery. Anesth. Analg. 2003; 96: 51-59.
272.
Campbell W., McMillan C.W., Shapiro S.S. et al. The natural history of F
VIII: С inhibitors in patients with hemophilia A. A national cooperative study.
Observations on the initial development of factor VIII: С inhibitorsю. Blood. - 1988. V 71. - P. 344-348.
273.
Cardigan R., Lawrie A.S., Mackie I.J., Wiliiamson L.M. The quality of fresh
frozen plasma produced from whle blood stored et 4 C overnight. Transfusion. 2005;
45: 1342-1348.
274.
Caroll R.C., Craft R.M., Langdon R.J. et al. Early evaluation of acute
traumatic coagulopathy by thromboelastography. Tans Res. 2009; 154: 34-39.
275.
Carroll R.C., Craft R.M., Chavez J.J. et al. Measurement of functional
fibrinogen levels using the thrombelatograph. J. Clin. Anesth. 2008; 20(3): 186-190.
276.
Casey M.E., Hodges O., Dunn R., Thomas J. Thromboelastography to monitor
the intraorerative effects of low molecular weight heparin following bridging
anticoagulation in a child with normal renal function. Anaesthesia. 2013; 68(1): 91-96.
199
277.
Casutt M., Kristoffy A., Schuepfer G. et al. Effect on coagulation of balanced
(13/0.42) and non-balanced (130/0.4) hydroxyethyl starch of gelatin cjmpared with
balanced Ringer’s solution: an in vitro study using two different viscoelastic
coagulation tests ROTEM and SONOCLOTT. Br. J. Anaesth. 2010; 105(3): 273-281.
278.
Catheline J.M., Capelluto E., Gaillard J.L. et al. Thromboembolism
prophylaxis and incidence of thromboembolic complications after laparoscopic surgery.
Int. J. Surg. Investig. 2000; 2(1): 41-47.
279.
Catheline J.M., Gaillard J.L., Rizk N et al. Risk factors and prevention of
thromboembolic risk in laparoscopy. Ann. Chir. 1998; 52 (9): 890-895.
280.
Cawthern KM, van 't Veer C, Lock JB, DiLorenzo ME, Branda RF, Mann KG.
Blood coagulation in hemophilia A and hemophilia C. Blood. 1998 Jun 15;91(12):458192.
281.
Chaney J.D. Considerations for the hemophiliac patient with inhibitors to
factor VIII. -J. Anesth Analg. -2001.-Vol. 92. -N3.-P. 785-6.
282.
Chen A., Teruya J. Global hemostasis testing thromboelastography: old
technology, new applications. Clin. Lab. Med. 2009; 29: 391-407.
283.
Chitlur M. Challenges in laboratory analyses of bleeding disorders. Thromb.
Res. 2012; 130(1): 1-6.
284.
Cho M.S., Min B.S., Hong Y.K., Lee W.J. Single-site versus conventional
laparoscopic appendectomy: comparison of short-term operative outcomes. Surg
Endosc 2011; 25: 1: 36-40.
285.
Chouillard E., Dache A., Torcivia A., Helmy N., Ruseykin I. Gumbs A.
Single-incision laparoscopic appendectomy for acute appendicitis: a preliminary
experience. Surg Endosc 2010; 24: 8: 1861-1865.
200
286.
Coakley M, Reddy K., Mackie I. et al. Transfusion triggers in orthopedic liver
transplantation:
a
comparison
of
thromboelastomatry
analyzer,
the
thromboelastogram, and convational coagulation tests. J. Cardiolothorac. Vasc. Anesth.
2006; 20(4): 548-553.
287.
Collyer T.C., Gray D.J., Sandhu R. et al. Assessment of platelet inhibition
secondary to clopidogrel and aspirin therapy in preoperative acute surgical patients
measured by thromboelastography Platelet Mapping. Bu. J. Anaesth. 2009; 102(4): 492498.
288.
Colomina M.J., Lobo A.D., Garutti I et al. Perioperative use of prothrobin
complex concentrates. Minerva Anesthiol. 2012; 78: 358-368.
289.
Coppell J.A., Thalheimer U., Zambruni A et al. The effects of unfractionated
heparin, low molecular weight heparin and danaparoid on the thromboelastogram: an invitro modified TEGs with conventional coagulation assays. Blood Coagul. Fibrinolysis.
2006; 17(2): 97-104.
290.
Coppola A., Franchini M., Makris M. et al. Thrombotic adverse events to
coagulation factor concentrates for treatment of patients with haemophilia and von
Willebrand disease: a systematic review of prospective studies. Haemophilia. 2012.
291.
Coppola A, Tagliaferri A, Franchini M. The management of cardiovascular
diseases in patients with hemophilia. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 91–102.
292.
Cordell W.H., Keene K.K., Geles G.H. et al. The high prevalence of pain in
emergence medical care. Amer. J. Emerg. Med. – 2002. – Vol. 20. – P. 165-169.
293.
Cotton B.A., Faz G., Hatch Q.M. Rapid thromboelastography delivers real-
time results that predict transfusion within 1 hour of admission. J. Trauma. 2011; 71(2):
407-414.
201
294.
Curcillo P.G., 2nd. Wu A.S., Podolsky E.R., Graybeal C., Katkhouda N.,
Saenz A. et al. Single-port-access (SPA) cholecystectomy: A multi-institutional report
of the first 297 cases. Surg Endosc 2010; 24: 1854-1860.
295.
da Luz L.T., Nascimento B., Rizoli S. Thrombelastography (TEG): practical
consideration on its clinical use in trauma resuscitation. Scan. J. Trauma, Res. Emer.
Med. 2013; 21: 29-42.
296.
Dai Y., Lee A., Critchley L.A., White P.F. Does thromboelastography predict
postoperative thromboembolic events? A systematic review of the literature. Anesth.
Analg. 2009; 108(3): 734-742.
297.
Dara S.I., Rana R., Afessa B. et al. Fresh frozen plasma transfusion in
critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med. 2005; 33: 2667-2671.
298.
Darby SC, Kan SW, Spooner RJ et al. Mortality rates, life expectancy, and
causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not
infected with HIV. Blood 2007; 110: 815–825.
299.
Dauty M., Sigaud М., Trossaért M. et al. Iliopsoas hematoma in patients with
hemophilia: a single-center study. J Bone Spine 2007; 74(2): 179—183.
300.
Davies P., Rippon M. Evidence review: the clinical of Safetac technology in
wound care. J Wound Care 2008; Suppl: 3—31.
301.
Deguchi. W. Therapy in Hemophiliacs Acta Haematol. JPN. -1982. - V.45. -
P.962- 974.
302.
Deneuville M. Morbidity of percutaneous tube thoracostomy in trauma
patients. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 22: 673—678.
303.
Dentali F., Marchesi C., Pierfranceschi M.G. et al. Safety of prothrombin
complex concentrates for rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists.
Thromb. Haemost. 2011; 106: 429-438.
202
304.
Denzer U, Helmreich-Becker I, Galle PR, Lohse AW. Liver assessment and
biopsy in patients with marked coagulopathy: value of mini-laparoscopy and control of
bleeding. Am J Gastroenterol. 2003 Apr;98(4):893-900.
305.
Detrait M. Feasibility, safety and cost-effectiveness of transjugular liver
biopsy following major surgery in patients with haemophilia Haemophilia 2007, 13,
588–592.
306.
Dietje E. Fransen van de Putte, Kathelijn Fischer, Astrid E. Pulles. Goris
Roosendaal Non-fatal cardiovascular disease, malignancies, and other co-morbidity in
adult haemophilia patients Thrombosis Research 130. 2012. 157-16.
307.
Dolan G. Challenges and controversies in haemophilia care in adulthood
Haemophilia 2009. 15 (Suppl. 1), 20–27.
308.
Dolan G. The challenge of an ageing haemophilic population. Haemophilia
2010; 16 (Suppl 5):11–16.
309.
Dries D.J. The contemporary roly of blood products and components used in
trauma resuscitation. Scand. J. Traima, Res. And Emerg. Med. 2010; 18: 63-80.
310.
Duchesne J.C., Barbeau J.M., Islam T.M. et al. Damage control resuscitation:
from emergency department to the operating room. Am. Surg. 2011; 77(2): 201-206.
311.
Estcourt L.J., Bierchall J., Lowe D. et al. Platelet transfusion in hematology
patients: are we using them appropriately? Vox Sanguinis. 2012; 103(4): 284-293.
312.
Faiz O., Clark J., Brown T. et al. Traditional and laparoscopic appendectomy
in adults: outcomes in English NHS hospitals between 1996 and 2006. Ann Surg 2008;
248: 5: 800—806.
313.
Falanga A., Marchetti M., Russo L. Venous thromboembolism in the
hematologic malignancies. Curr. Opin. Oncol. 2012; 24(6): 702-710.
203
314.
Feldheiser A., Pavlova V., Bonomo T. et al. Balanced crystalloid compered
with balanced cloolid solution using a goal-directed haemodynamic algorithm. Br. J.
Anaesth. 2013; 110(2): 231-240.
315.
Fenger-Eriksen C., Tonnesen E., Ingerslev J., Sorensen B. Recombinant factor
VIIa and fibrinogen display additive effect during in vitro haemodilution with
crystalloids. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 332-338.
316.
Fluger I., Maderova K., Simek M. et al. Comparison of functional fibrinogen
assessment using thromboelastography with the standard von Clauss method. Biomed.
Pap. Med. Fac.Univ. Olomouc Czech Repub. 2012; 156: 260-261.
317.
Foley CJ, Nichols L, Jeong K et al. Coronary atherosclerosis and
cardiovascular mortality in hemophilia. J Thromb Haemost 2010; 8: 208–211.
318.
Forfori F., Ferro B., Mancini B. et al. Role of thromboelastography in
monitoring perioperative coagulation status and effect of thromboprophylaxis in
bariatric surgery. Obes. Surg. 2012; 22(1): 113-118.
319.
Forrest J.A., Finlayson N.D., Shearman D.J. Endoscopy in gastrointestinal
bleeding. Lancet 1974; 17: 394-397.
320.
Fransen van de Putte DE, Fischer K et al. Increased prevalence of
hypertension in haemophilia patients. Thromb Haemost 2012; 108: 750–755.
321.
Fransen van de Putte DE, Fischer K et al. Non-fatal cardiovascular disease,
malignancies, and other co-morbidity in adult haemophilia patients. Thromb Res 2012;
130: 157–162.
322.
Fries D., Coagulation monitoring under bleeding conditions: time to
reconsider basic principles for clinical decisions. Minerva Anestesiologica. 2012; 78(5):
517-518.
204
323.
Gamba G. et. all. Progression of liver disease in haemophiliacs with long
lasting HCV infection: ultrasonographic evaluation of the natural history, HIV
confection and IFN treatment. J. Trombos. Haemostas-2001 Vol.47 - N 12.-P. 1097.
324.
Ganter M.T., Hofer C.K. Principles of perioperative coagulation management.
Chirurg. 2011; 82: 635-643.
325.
Gill J., Aygren-Prson E., Abshire T. et al. Surgical experience with
recombinant FVIII formulated with sucrose (r FVIH-FS): cimprehensive study
experience in adults and children with severe hemophilia A. J. Trombos. Haemostas2001(suppl), ab.: 2563.
326.
Girdauskas E., Kempfert J., Kuntze T. et al. Thromboelastometrically guided
transfusion protocol during aortic surgery with circulatory arrest: a prospective,
randomized trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010; 140: 1117-1124.
327.
Girolami A., Scandellari R., Zanon E. et al. Non-catheterassociated venous
thrombosis in hemophilia A and B. A critical review of all reported cases
J. of
Thrombosis and Thrombolysis. 2006. V. 21. № 3. Р. 279—284.
328.
Gorlinger K., Fries D., Dirkmann D. et al. Reduction of fresh frozen plasma
requirements by perioperative point-of-care coagulation management with early
calculated goal-directed therapy. Transfus. Med. Hemother. 2012; 39: 104.
329.
Goudemand J, Tagariello G, Lopaciuk F. Cases of surgery in high-responder
haemophilia patients. Haemophilia. 2004 Sep;10 Suppl 2:46-9.
330.
Goudemand J. Treatment of patients with inhibitors: cost issues.
Haemophilia.-1999.-Vol.5.-P. 397-401.
331.
Graft L.G., Robinson D. Abdominal pain and emergency department
evalution. Emerg. Med. Clin. Noth. Amer. – 2001. – Vol. 19. – P. 123-126.
205
332.
Harr J.N., Moore E.E., Ghasabyan A. et al. Fuctional fibrinogen assay
indicates that fibrinogen in correcting abnormal cloot strength following trauma. Shock.
2013; 39(1): 45-49.
333.
Harris W., Marcaccio M. Incidence of portal vein thrombosis after
laparoscopic splenectomy. J. Can. Chir. 2005; 48: 352-354.
334.
Hartog C.S., Kohl M., Reinhart K. A systematic review of third- generation
hydroxyethyl starch (HES 130/0.4) in resuscitation: safety not adequqtely addressed.
Anesth Analg. 2011; 11293): 635-645.
335.
Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired
haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost. 1997
Dec;78(6):1463-7.
336.
Hedner U. Factor VIIa in the treatment of haemophilia. Blood Coagul
Fibrinolysis. 1990 Aug;1(3):307-17.
337.
Hedner U, Ginsburg D, Lusher JM, High KA. Congenital Hemorrhagic
Disorders: New Insights into the Pathophysiology and Treatment of Hemophilia.
Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2000;:241-265.
338.
Hermans C, Altisent C, Batorova A, Chambost H, De Moerloose P,
Karafoulidou A, Klamroth R, Richards M, White B, Dolan G; European Haemophilia
Therapy Standardisation Board.Replacement therapy for invasive procedures in patients
with haemophilia: literature review, European survey and recommendations.
Haemophilia. 2009 May;15(3):639-58.
339.
Heyer L. W. Factor VIII inhibitor: structure and function in autoantibody and
hemophilia A patients. Semin. Hematol- 1994.-Vol.31.-N2.-P. 3.
340.
Heindl B. Perioperative coagulation monitoring - medical and economic
aspects. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2010; 45(5): 292-296.
206
341.
Hermans C. Venous thromboembolic disease in patients with haemopilia.
Thromb. Res. 2012; 130 (suppl. 1): 50-52.
342.
Hermans C., Hammer F., Lobet S., Lambert C. Subclinical deep venous
thrombosis observed in 10% of hemophilic patients undergoing major orthopedic
surgery. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(5): 1138-1140.
343.
Hirota K, Semenza GL. Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible
factor 1. Critical Reviews in oncology/hematology. 2006; 59: 15-26.
344.
Ho H.H., Lau T.W., Leung F. et al. Peri-operative management of antiplatelet
agents and anti-thrombotic agents in geriatric patients undergoing semi- urgent hip
fracture surgery. Osteoporosis Int. 2010; 21 (suppl.4): 573-577.
345.
Hoffman M., Dargaud Y. et al. Mechanisms and monitoring of bypass agent
therapy. J. Thromb. Haemost. 2012; 10: 1478-1485.
346.
Hoffman M., Monroe D.M. A cell-base model of hemostasis. Thromb.
Haemost. 2001; 85: 958-965.
347.
Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd ed., 2000. -
Churchill Livingstone, Inc. -2287.
348.
Holcomb J.B., Minei K.M., Scerbo M.L. et al. Admission rapid
thromboelastography can replace conventional coagulation tests in the emergency
department: experience with 1974 consecutive trauma patients. Ann. Surg. 2012;
256(3): 476-486.
349.
Holster I.L., Kuipers E.J. Management of acute nonvariceal upper
gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives. World J.
Gastroenterol. 2012. Mar. 21. №18(11). Р. 1202–1207.
207
350.
Holzheimer R.G. Laparoscopic procedures as a risk factor of deep venous
thrombosis, superficial ascending thrombophlebitis and pulmonary embolis case report
and review of the literature. Eur J. Med. Res. 2004; 29(9): 417-422.
351.
Innerhofer P., Kienast J. Principles of perioperative coagulopathy. Best Pract.
Res. Clin. Anaesthesiol. 2010; 24(1): 1-14.
352.
Ishii H. Monitoring of blood coagulation in perioperative care. Masui. 2012;
61: 47-56.
353.
Ives C., Inaba K., Branco B.C. et al. Hyperfibrinolysis elicited via
thromboelastography predicts mortality in trauma. J. Am. Coll. Surg. 2012; 215(4):
496-502.
354.
Jarry J, Biscay D, Lepront D, Rullier A, Midy D. Spontaneous intramural
haematoma of the sigmoid colon causing acute intestinal obstruction in a haemophiliac:
report of a case. Haemophilia 2008;14:383-4.
355.
Johansson P.I., Oliveri R.S., Ostrowski S.R. Hemostatic resuscitation with
plasma and platelets in trauma. J. Emerg. Trauma Shock. 2012; 5(2): 120-125.
356.
Johansson P.I., Stenballe J., Ostrowski S.R. Current management of massive
hemorrhage in trauma. Scand. J. Trauma.Res. Emerg. Med. 2012; 20: 47-56.
357.
Jones J. J., Kitchens C. S. Spontaneous intra-abdominal hemorrhage in
hemophilia. Arch Intern. Med. 1984; 144(2): 297— 300.
358.
Kanbak M., Oc B., Salman M.A. et al. Peroperative effects of fresh frozen
plasma and antithrombin III on heparin sensitivity and coagulation during nitroglycerine
infusion in coronary artery bypass surgery. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2011; 22(7):
593-599.
208
359.
Karkouti K., McCluskey S.A., Syed S. et al. the influence of perioperative
coagulation status on postoperative blood loss in complex cardiac surgery: a prospective
observation study. Anaesth. Analg. 2010; 110(6): 15331540.
360.
Kasper CK, Aledort L, Aronson D, Counts R, Edson JR, van Eys J, Fratantoni
J, Green D, Lee CA. Towards achieving global haemophilia care--World Federation of
Hemophilia programmes. Haemophilia. 1998 Jul;4(4):463-73.
361.
Katsumi A, Matsushita T, Hirashima K, Iwasaki T, Adachi T, Yamamoto K,
Kojima T, Takamatsu J, Saito H, Naoe T. Recurrent intramural hematoma of the small
intestine in a severe hemophilia A patient with a high titer of factor VIII inhibitor: a
case report and review of the literature. Int J Hematol. 2006 Aug;84(2):166-9.
362.
Kaufman R.J., Antonarakis S.E. Structure, biology, and genetics of factor
VIII. In: Hematology: Basic Principles and Practice. Second Edition. Hoffman R.,Benz
E.J., Shattil S.J., et al (Eds). New York, Churchill Livingstone, 1995, P. 1633-1648.
363.
Kim J. J., Kim N., Lee B. H. Risk factors for development and recurrence of
peptic ulcer disease. Korean J Gastroenterol. 2010; 56(4): 220—228.
364.
Kina S., Takenaka S., Niizeki N. et al. Role of the clinical laboratory for
patients with massive transfusion undergoing elective surgery. Rinsho. Byori. 2011; 59:
670-675.
365.
Kitchens C. S., McCoy III H. E. Emergency acute appendicitis in a patient
with hemophilia A. J. Abdominal Emergency Med. 2004; 24(1): 125—128.
366.
Konkle BA. Clinical challenges within the aging hemophilia population.
Thromb Res 2011; 127 (Suppl 1): S10-S13.
367.
severe
Kozek-Langeneker S.A., Afshari A., Albaladejo P. et al. Management of
perioperative
bleeding:
Guidelines
from
the
Anaesthesiology. Eur. J. Anaesthesiol. 2013; 30(6): 270-382.
European
society
of
209
368.
Kozek-Langenecker S.A. Perioperative coagulation monitoring. Best Pract
Res Clin Anaesthesiol. 2010; 24: 27-40.
369.
Kozek-Langeneker S. Management of massive operative blood loss. Minerva
Anestesiol. 2007; 73: 401-415.
370.
Kreuz W., Escuriola-Ettinghausen C., Martinez I., et al. Effective and safe
long-term prophylaxis in patients with high-titer inhibitors using factor VIII inhibitor
bypass activity (FEIBA). J. Thromb. Haemost.- 2001.-Vol.23.-N4.-P. 2542-2543.
371.
Kruse-Jarres R. Haemobilia after transjugular liver biopsy in a patient with
severe haemophilia. Haemophilia. 2005, 11, 642–643.
372.
Kulkarni R, Soucie JM, Evatt BL. Prevalence and risk factors for heart disease
among males with hemophilia. Am J Hematol 2005; 79: 36–42.
373.
Kyrle P.A., Minar E., Hirschl M. et al. High plasma levels of factor VIII and
the risk of recurrent venous thromboembolism. N.Engl. J. Med. 2000; 343: 457-462.
374.
Lacroix-Desmazes S., Navarrete A.M., André S., Bayry J., Kaveri S.V.,
Dasgupta S. Dynamics of factor VIII interactions determine its immunologic fate in
hemophilia A. Blood. 2008 Jul 15;112(2):240-9.
375.
Ladner E., Pechlaner C., Mayr A., Mörtl M., Propst A. Mallory-Weiss
syndrome in a patient with hemophilia A and chronic liver disease. Ital J Gastroenterol.
1995 Mar;27(2):73-4.
376.
Lang-Lazdunski L., Chapuis O., Pons F., Jancovici R. Videothoracospy in
thoracic trauma and penetrating injuries. Ann Chir 2003; 128: 2: 75—80. 12.
377.
Larsen O.H., Stentoft J., Radia D. et al. Combination of recombinant factor
VIIa and fibrinogen corrects clot formation in primary immune thrombocytopenia at
very low platelet counts. Br. J. Haematol. 2013; 160(2): 228.
210
378.
Lauroua P, Ferrer AM, Guérin V. Successful major and minor surgery using
factor VIII inhibitor bypassing activity in patients with haemophilia A and inhibitors.
Haemophilia. 2009. Jul 29.
379.
LeBlanc KE. Jejuno-jejunal intussusception in a hemophiliac: a case report.
Ann Emerg Med. 1982 Mar;11(3):149-51.
380.
Lee T.H., McCully B.H., Underwood S.J. et al. Correlation of conventional
thrombelastography and rapid thrombelastographyin trauma. Am. J. Surg. 2013 (ahead
of print).
381.
Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K. The life cycle of coagulation factor
VIII in view of its structure and function. Blood. 1998 Dec 1;92(11):3983-96.
382.
Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Withdrawn: Proton pump
inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2010;
12 (5): CD002094.
383.
Levi M. Safety of prohemostatic interventions. Semin. Thromb. Hemost.
2012; 38(3): 292-298.
384.
Lewis J.H., Cottington G.M., BrowerT.D. The Use of Plasma Amputation for
Hemorrhagie Cyst of the Thigh in severe Hemophiliae J.Bone Jt.Surg. - 1965, - V.47A.
- N 2. - P.333-339.
385.
Li X., Zhang J., Sang L., Zhang W., Chu Z., Li X., Liu Y. Laparoscopic versus
conventional appendectomy-a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC
Gastroenterol 2010; 3: 10: 129.
386.
Lienhart A., Gay V., Gorderman J., et al. Predictive value of anti NSS
reactivity in haemophilic patients infected by hepatitis С virus (HCV). J. Thromb.
Haemost. 2001.-Vol.45.-N14.- P. 1748.
211
387.
Lisman T, Mosnier LO, Lambert T, Mauser-Bunschoten EP, Meijers JC,
Nieuwenhuis HK, de Lenting P.J., van de Loo J.W., Donath M.J., van Mourik J.A.,
Mertens K. The sequence Glu 1811- Lys 1818 of human blood coagulation factor VIII
comprises a binding site for activated factor IX J Biol Chem. 1996 - 271. - P. 19351940.
388.
Lison S., Spannagl M., Dietrich W. et al. Hemophilia A in cardiac operation: a
model of reduced thrombin generation. Ann. Thorac. Surg. 2011; 91: 1606-1608.
389.
Losier J.N., High K.A. Molecular basis of hemophilia. Hematologic Patbol. -
1990. - V 4. - P. 1-26.
390.
Lusher J.M. Trombogenicity associated with factor IX complex concentrates.
Sem. Hematol. - 1991. - V. 28(suppl.6). - P. 3 5.
391.
Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T. Host factors
influencing
the
eradication
rate
of
Helicobacter
pylori.
World
Sankhla
Portal
vein
Applied
SciencesJournal.2014;30:134–140.
392.
Machado
N.O.,
Cholra
P.J.,
D.
thrombosis
postlaparoscopic splenectomy presenting with infarction of gut: review of risk factors,
investigations, postoperative surveillance, and management. Surg. Laparosc. Endosc.
Percutan. Tech. 2010; 20(4): 273-277.
393.
Madsen D.E., Ingerslev J., Sidelmann J.J. et al. Intraoperative blood loss
during orthognathic surgery is predicted by thromboelastography. J. Oral Maxillofac.
Surg. 2012; 70: 547-552.
394.
Majumdar S, Morris A, Gordon C et al. Alarmingly high prevalence of obesity
in haemophilia in the state of Mississippi. Haemophilia 2010; 16: 455-459.
395.
Mannucci
PM,
Mancuso
ME,
Santagostino
How we choose factor VIII to treat hemophilia Blood. 2012 May 3;119(18):4108-14.
E.
212
396.
Mannucci PM, Schutgens RE, Santagostino E, Mauser-Bunschoten EP. How I
treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Blood 2009; 114:
5256–5263.
397.
Markis M., Colvin B., Gupta V. e al. Venous thrombosis following the use of
intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand’s disease.
Thromb. Haemost. 2002; 88: 378-379.
398.
Massimiliano M. Marrocco-Trischitta, MD, PhD; Germano Melissano, MDJ
Endovascular Abdominal Aortic Aneurysm Repair in a Patient With Severe Hemophilia
B 2009;16:120–123.
399.
Massimo Franchini1 and Pier Mannuccio Mannucci Co-morbidities and
quality of life in elderly persons with haemophilia Blackwell Publishing Ltd, British
Journal of Haematology, 2009, 148, 522–533.
400.
Masson N, Ratcliffe P. J. HIF prolyl and asparaginyl hyroxylases in the
biological response to intracellular O2 levels. J. Cell Sci. 2003. V. 116. 3041-3049.
401.
Mauch J., Madjdpour C., Kutter A.P. et al. Effect of rapid fluid resuscitation
using crystalloid or colloids on hemostasis in piglets. Paediatr. Anaesth. 2013; 23: 258264.
402.
Mauser-Bunschoten E. P. Co-morbidity in the ageing haemophilia patient: the
down side of increased life expectancy. Haemophilia. 2009. 15, 853–863.
403.
Mazza J.J., Bowie E.J.W., HagedornA.B. etal. Antihemophilic Factor VIII in
Hemophilia: Use of Concentrates to Permit Major Surgery. JAMA - 1970. - V.211. N2, P. 1818- 1823.
404.
McCoy III H. E., Kitchens C. S. Small bowel hematoma in a hemophiliac as a
cause of pseudoappendicitis: Diagnosis by ct imaging. Am. J. Hematol. 2006; 38(2):
138—139.
213
405.
McKenzie J.-L., Douglast G., Bazargant A. Perioperative management of
anticoagulant in elective surgery. ANZ J. Surg. 2013; 7: 1-7.
406.
Miesbach W, Alesci S, Krekeler S, Seifried E. Comorbidities and bleeding
pattern in elderly haemophilia A patients. Haemophilia 2009; 15: 894–899.
407.
Mittal R, Spero JA, Lewis JH, Taylor F, Ragni MV, Bontempo FA, Van Thiel
DH. Patterns of gastrointestinal hemorrhage in hemophilia. Gastroenterology. 1985
Feb;88(2):515-22.
408.
Moganasundram S., Hunt B.J., Syres K. et al. The relationship among
thromboelastography, hemostatic variables, and bleeding after cardiopulmonary bypass
surgery in children. Anesth. Analg. 2010; 110: 995-1002.
409.
Mohamede S.Y., Abdel-Nabi I., Inam A. et al. Systemiv thromboembolic
complications after laoparoscopic splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura
in comparison to open surgery in the absence of anticoagulant prophylaxis.Hematol.
oncol. Stem. Cell Ther. 2010; 3(2): 71-77.
410.
Morfini M, Lee M, Messori A. The design and analysis of half-life and
recovery studies for factor VIII and factor IX. Factor VIII/Factor IX Scientific and
Standardization Committee of
the International Society for Thrombosis and
Haemostasis. Thromb Haemost. 1991 Sep2;66(3):384-6.
411.
Mosnier LO, Lisman T, van den Berg HM, Nieuwenhuis HK, Meijers JC,
Bouma BN. The defective down regulation of fibrinolysis in haemophilia A can be
restored by increasing the TAFI plasma concentration. Thromb Haemost. 2001
Oct;86(4):1035-9.
412.
Mukherjee D., Lidor A.O., Chu K.M. et al. Postoperative venous
thromboembolism rates vary significantly after different types of major abdominal
operations. J. Gastrointest. Surg. 2008; 12(11): 2015-2022.
214
413.
Nagata N, Shirahata A, Itoh H. Suzuki T, Arai A, Koyama T. Ischemic colitis
following the treatment of acute hemorrhage in a patient with acquired hemophilia A.
Rinsho Ketsueki. 2006 Apr;47(4):310-4.
414.
Nakayama Y, Fukushima M, Sakai M, Hisano T. Intramural hematoma of the
cecum as the lead point of intussusception in an elderly patient with hemophilia A:
report of a case. Surg Today. 2006;36(6):563-5.
415.
Naylor J.A., Buck D., Green P., Williamson H., Bentley D., Giannelli F.
Investigation of the factor Vlll intron 22 repeated region (int 22h) and the associated
inversion junctions. Hum.Mol.Genet., 1995, v. 4, p. 1217-1224.
416.
Neugebauer E., Becker M., Buess G.F., Cuschieri A., Dauben H.P., Fingerhut
A., Fuchs K.H., Habermalz B., Lantsberg L., Morino M., Reiter-Theil S., Soskuty G.,
Wayand W., Welsch Th. EAES recommendations on methodology of innovation
management in endoscopic surgery. Surg Endosc 2010; 24: 1594-1615.
417.
Nguyen N.T., Hinojosa M.W., Fayad C. et al. Laparoscopic surgery is
associated with a lower incidence of venous thromboembolism compared with open
surgery. Ann Surg. 2007; 246(6): 1021-1027.
418.
Nielsen V.G., Asmis L.M. Hypercoagulability in perioperative period. Best
Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2010; 24(1): 133-144.
419.
Nilsson I.M., Hedner U., Ahlberg A. et al. Surgery of hemophiliacs - 20
years'experience World J.Surg. - 1977. -V.1 N 1. - P.55-68.
420.
Oh C.-S., Sung T.-Y., Kim S.-H. et al. Assessment of coagulation with 6%
hydroxyethyl starch 130/0.4 in cesarean section . Korean. J. Anesthesiol. 2012; 62: 37342.
421.
Ostrowski S.R., Johansson P.I. Endothelial glycocalix degradation induced
endogenous heparinization in patients with severe injury and early traumatic
coagulopathy. J. Trauma Acute Care Surg. 2012; 73(1): 60-66.
215
422.
Ovanesov MV, Krasotkina JV, Ul’yanova LI, Abushinova KV, Vorob’ev AI,
Plyushch OP, Domogatskii SP, Ataullakhanov FI. Hemophilia A and B are associated
with abnormal spatial dynamics of clot growth. Accepted by Biochimica et Biophysica
Acta. 2002.
423.
Ovanesov M.V., Krasotkina J.V., Ul’yanova L.I. et al. Hemophilia A and B
are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim. Biophys. Acta.
2002; 1572(1): 45-47.
424.
Ovanesov M.V., Lopatina E.G., Saenko E.L. et al. Effect of factor VIII on
tissue facter-initiated clot growth. Thromb. Haemost. 2003;89(2): 235-242.
425.
Ovanesov MV, Saenko EL, Ataullakhanov FI. Effect of factor VIII on tissue
factor-initiated spatial clot growth. Abstracts for the 3rd Annual Conference on
Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Salt Lake City, Utah, USA. 6-8
April 2002. 2002:Р281.
426.
Ovdahl S. L. Incidence, mortality rates and causes of deaths in haemophilia
patients in Sweden Haemophilia 2013, 1-8.
427.
Patanwala A.E., Acquisto N.M. Erstad B.L. Prothrombin complex concentrate
for critical bleeding. Ann. Pharmacother. 2011; 45(7-8): 990-999.
428.
Patek AJ, Taylor FHL. Hemophilia. II. Some properties of a substance
obtained from normal human plasma effective in accelerating the coagulation of the
hemophilic blood. J Clin Invest. 1937; 16:113-124.
429.
Pavlovsky A. Contribution of pathogenesis to hemophilia. Blood. 1947; 2:185-
191.
430.
346-349.
Peake I. The molecular basis of haemophilia A. Haemophilia.-1998. - V 4. - P.
216
431.
Pearse R.M., Moreno R.P., Bauer P. et al. Mortality after surgery in Europe: a
7 day cohort study. Lancet. 2012; 380: 1059-1065.
432.
Pederson B.K., Hoffman-Goetz L. Exercise and the immune system:
Regulation, integration, and adaptation. Physiol Rev. 2000 Jul;80(3):1055-81
433.
Perner A., Reinhart K. Evidence-base fluid therapy. Inten. Care Med. 2013;
39(4) 782-783.
434.
Petrini P. Treatment strategies in children with hemophilia. Pediatric Drugs
2002; 4:427—437.
435.
Peyssonnaux C. et al. HIF-1a expression regulates the bacterisl capacity of
phagocytes. J. Clin. Invest. 2005. V. 115. 1806—1815.
436.
Pinto F. C., Porro F. F., Suganuma L. Hemorrhagic episodes in hemophiliacs
simulating abdominal surgical emergencies. Saudi Med J. 2003; 25(1): 95—98.
437.
P. Krick S., Eul B. G, Hanze J., Savai R et al. Role of HIF-1{alpha} in
hypoxia- induced apoptosis ofprimary alveolar epithelial type II cells. Am J Respir Cell
Mol Biol. 2005. Feb 4.
438.
Plug I, Van Der Bom JG, Peters M et al. Mortality and causes of death in
patients with hemophilia, 1992–2001: a prospective cohort study. J Thromb Haemost
2006; 4: 510–516.
439.
Post K., Tefler M. Surgery in Hemophilie Patients. J.Bone Jt.Surg. - 1975. -
V.57A. – N 8, P.1136-1145.
440.
Pugh, C. W. and Ratcliffe, P. J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of
the HIF system. Nat. Med. 2003. V. 9. 677-684.
441.
Pumderger M., Chiu Y.L. Ma Y. et al. Perioperative mortality after lumbar
spinal fusion surgery: an analysis of epidemiology and risk factors. Eur. Spine J. 2012;
21(8): 1633-1639.
217
442.
Rabie ME, Al-Tayeb AR, Zafer MH, Sheikha AK.Hemorrhagic episodes in
hemophiliacs simulating abdominal surgical emergencies. Saudi Med J. 2004
Jan;25(1):95-8.
443.
Ragni M., Pasi J. Use of recombinat factor IX in the surgical management of
patients with hemophilia В. Haemophilia-1998-Vol.4.-N3.-P. 198.
444.
Ragni M.V., Moore C.G. Atherosclerotic heart disease: prevalence and risk
factors in hospitalized men with haemophilia A. Haemophilia. 2011; 17: 867–871.
445.
Ragni M.V., Pasi KJ, White GC, et al. Use of recombinant factor IX in
subjects with haemophilia B undergoing surgery. Haemophilia. 2002;8:91–97.
446.
Raja S.G., Akhtar S., Shahbaz Y., Masood A. In cardiac surgery patients does
Voluven impair coagulation less than other colloids? Interactive Cordiovasc. Thorac.
Sur. 2011; 12: 1022-1027.
447.
Rasa I., Davenport R., Rourke C. et al. The incidence and magnitude of
fibrinolytic activation in trauma patients. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(2): 307314.
448.
Razzaghi A., Barkun A.N. et al. Platelet transfusion threcholdin patients with
upper gastrointestinal bleeding: a systematic review. J. Clin. Gastroenterol. 2012; 46(6):
482-486.
449.
Redwine J., Bold R. J Perioperative care of the patient with hemophilia
undergoing urgent appendectomy. Arch. Surg. 2007, 142(9): 894—897.
450.
Revel-Vilk S. Effect of intracranial bleeds on the health and quality of life of
boys with hemophilia A. J. Pediatr - 2004. - Vol. 144.- N 4. - P. 490-5.
451.
Richard KA. Guidelines for therapy and optimal dosage of coagulation factors
for treatment of bleeding and surgery in haemophilia. Haemophilia. 1995;1:8–13.
452.
Rizza C.R., Kernoff P.B.A., Methews J.K. et al. A comparison of Coagulation
factor Replacement with and without Prednisolone in the Treatment of Heamaturia in
218
Haemophila and Christmas Disease. Thrombos.Haemostas. (Stuttg.). - 1977. -V.37. N1, P.86-90.
453.
Rocino A., Carola A. et al. Major surgery for a gastric cancer in a hemophilic
with inhibitor titre successfully performed by the use of recombinant FVIIa.
Haemophilia-1999-Vol.5-P. 441-414.
454.
Rodriguez-Merchan EC. Surgery in haemophiliac patients with inhibitors.
Haemophilia. 2004;10 (Suppl 2):1–2.
455.
Rosner F. Hemophilia in the Talmud and rabbinic writings. Ann Intern Med.
1969 Apr;70(4):833-7.
456.
Rossia M., Jayaramb R., Sayeeda R. Do patients with haemophilia undergoing
cardiac surgery have good surgical outcomes? Interactive CardioVascular and Thoracic
Surgery. 2011. 133: 20-331.
457.
Ruiz-Tovar J., Perez de Oteyza J., Blazquez Sanchez J. et al. Portel vein
thrombosis after laparoscopic splenectomy in benign hematologic diseases. J.
Laparoendosc. Adv. Surg. Tech A. 2007; 17(4): 448-454.
458.
Saenko E.L., Scandella D. The acidic region of the factor VIII Light chain and
the C2 domain together for the high affinity binding site for von Willebrand factor J
Biol Chem - 1997. - 272. - P. 18007-18014.
459.
Sankarankutty A., Nascimento B., da Luz L.T., Rizoli S. TEG and ROTEM in
trauma: similar test but different results? World J. Emerg. Med. 2012; 7(suppl. 1): S3.
460.
Sartori MT, Bilora F, Zanon E et al. Endothelial dysfunction in haemophilia
patients. Haemophilia 2008; 14: 1055–1062.
461.
Savides T.J., Jensen D.M. Gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Friedman
LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th
ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010.
219
462.
Schaden E., Wetzel L., Kozek-Langenecker S. et al. Effect of the carrier
solution for hydroxyethyl starch on platelet aggregation and clot formation.Br. J.
Anaesth. 2012; 109: 572-577.
463.
Schochl H., Nienaber U., Maegele M. et al. Transfusion in trauma:
thromboelastometry-guided coagulation factor concentrate-based therapy versus
standard fresh frozen plasma-based therapy Cric. Care. 2011; 15: R83.
464.
Schutgens R. E. Treatment of ischaemic heart disease in haemophilia patients:
an institutional guideline Haemophilia. 2009; 15: 952–958.
465.
Schwaab R., Brackmann H.H., Meyer C. et al. Heamophilia A: mutation type
determines risk of inhibitor formation. J. Thrombosis and Haemostasis-1995.-Vol.74.N6.-P. 1402-1406.
466.
Selton J., Perrin J., Ropion H. et al. Iliopsoas Hematoma in Gaucher’s
Disease. Intern. Med. 2011; 50: 2643-2647.
467.
Semenza GL. HIF-1 and human disease: one highly involved factor. Genes
Dev. 2000; 14: 1983-1991.
468.
Semenza G. L. O£-regulated gene expression: transcriptional control of
cardiorespiratory physiology by HIF-1. J Appl Physiol. 2004. V. 96 (3). 1173-1177.
469.
Shi X.J., Yang J., Shen B. et al. Endogenous heparinoids induced massive
hemorrhage postoperatively following THA. Orthopedics. 2011; 34(6).
470.
Shults C.L., Coffman R.I. Control of isotype switching be T cells and
cytokines Curr Opin Immunol. - 1991. - V 3. - P.350-354.
471.
Siboni SM, Mannucci PM, Gringeri A et al. Health status and quality of life of
elderly persons with severe hemophilia born before the advent of modern replacement
therapy. J Thromb Haemost 2009; 7: 780–786.
220
472.
Smith TG, Roblins PA, Ratelife PJ. The human side of hypoxia-inducible
factor. Brit. J. Haemot. 2008; 141: 325-334.
473.
Solomon C., Collis R.E., Collins P.W. Haemostatic monitoring during
postpartum haemorrhage and implications for management. Brit. J. Anaesth. 2012;
109(6): 851-863.
474.
Solomon C., Sorensen B., Hochleitner G. et al. Comparison of whole blood
fibrin-based clot tests in thromboelastography and thrombaelastometry. Anesth. Analg.
2012: 114: 721-730.
475.
Soshitova N.P., Karamzin S.S., Balandina A.N. et al. Predicting prothrombotic
tendencies in sepaia using spatial clot growth dynamics. Blood Coag. and Fibrinol.
2012; 23: 498-507.
476.
Stein M.I., Park J., Raterman S. Prevension of the VTE following total hip and
knee arthroplasty in hemophilia patients. Orthopedics. 2011; 29: 389-392.
477.
Storti E., Magrinii U., Castello A., Pandolfi M. - The histochemistry of
fibrinolysis in haemofilic synovial membranes. - Acta Haematol (Basel) 1973; 49: 142153.
478.
Suzuki T., Arai A., Koyama T. Ischemic colitis following the treatment of
acute hemorrhage in a patient with acquired hemophilia A Rinsho Ketsueki. 2006
Apr;47(4):310-4.
479.
Tagliaferri A, Rivolta GF, Iorio A et al. Mortality and causes of death in
Italian persons with haemophilia, 1990–2007. Haemophilia. 2010; 16: 437–446.
480.
Tanaka K.A., Key N.S., Levy J.H. Blood coagulation: hemostasis and
thrombosis regulation. Anesth. Analg. 2009; 108: 1433-1446.
481.
Thiele R.H., Huffmyer J.L., Raphael J. Perioperative morbidity: lesson from
recent clinical trials. Curr. Opin Crit. Care 2012.
221
482.
Tripodi A., Primignani M., Chantarangkul V. et al. Global hemostasis tests in
patients with cirrhosis before and after prophylactic platelet transfusion. Liver
International. 2013; 33: 362-367.
483.
Tsiminikakis N., Chouilland E., Tsigris C. et al. Fibrinolytic and coagulation
pathways after laparoscopic and open surgery: a prospective randomized trial. Surg.
Endosc. 2009: 23(12): 2762-2769.
484.
Tuinenburg A, Mauser-Bunschoten EP, Verhaar MC et al. Cardiovascular
disease in patients with hemophilia. J Thromb Haemost 2009; 7: 247–254.
485.
Tuinenburg A, Rutten A, Kavousi M et al. Coronary artery calcification in
hemophilia A: no evidence for a protective effect of factor VIII deficiency on
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 799–804.
486.
Van den Berg H.M., De Groot P.H.G., Fisher K. Phenotypic heterogeneity in
severe hemophilia. J. Thromb. Haemost. 2007. V. 5. P. 151-156.
487.
Van Leerdam M.E. Epidemiology of acute upper gastrointestinal bleeding
Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008; 22(2): 209–224.
488.
Vidler V., Richars M., Vora A. Central cather-associated thrombosis in severe
haemophilia. Br. J. Haematology. 1999; 104: 461-464.
489.
Vowden K., Vowden P., Posnett J. The resource costs of wound care in
Bradford and Airedale primary care trust in the UK. J Wound Care 2009; 18: 3: 93—94.
490.
Welch T. Intracranial hemorrhage with hemophilia A. J. Pediatr- 2004. -Vol.
144.-N 4.-P. 39-42.
491.
Wilbert-Lampen, U., Trapp, A., et al. Effects of beta-endorphin on
endothelial/monocytic endothelin-1 and nitric oxide release mediated by mu1-opioid
receptors: a potential link between stress and endothelial dysfunction? Endothelium.
2007; 14 (2): 65–71.
222
492.
Wilimas J.A., Presbury G., Orenstein D. et al. Hemothorax and
hemomediastinum in pacients with hemophilia. Acta Haematol. 1985; 73(3):176-8.
493.
Windsor S., Taylor S.A.M., Lillicrap D. Direct detection of a common
inversion mutation in the genetic diagnosis of severe hemophilia A. Blood, 1994, v. 84,
p. 2202-2205.
494.
Winterhalter M., Malinski P., Danzeisen O. et al. Prospective observation
study for perioperative volume replacement with 6% HES 130/0.42, 4% Gelatin and 6%
HES 200/0.5 in cardiac surgery. Eur. J. Med. Res. 2010;15: 383-389.
495.
Wodrich D.L. Is attention deficit hyperactivity disorderr over-represented
among HIV-seronegative boys with haemophilia? Preliminary results from our centre. J.
Haemophilia - 2003. - Vol. 9. - N5. - P. 593-7.
496.
Zarember K. A., Malech H. L. HIF-1a: a master regulator of innate host
defenses J. Clin. Invest. 2005. V. 115. 1702—1704.
497.
Zawilska K., Podolak‑Dawidziak M. Therapeutic problems in elderly patients
with hemophilia. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jun; 119(6):403-9.
498.
Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łetowska M, Mital A, Podolak-
Dawidziak M, Windyga J, Zawilska Therapeutic properties and safety of recombinant
factor VIII and factor IX. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jun; 119(6):403-9.
499.
Ziemski JM, Szczepanik AB, Misiak A, Rudowski WJ. Endoscopic injection
treatment of gastrointestinal bleeding in hemophiliacs. World J Surg. 1996 NovDec;20(9):1166-70.