от виртуальной клетки в виртуальному пациенту

Виртуальная биология:
от виртуальной клетки в
виртуальному пациенту и
персонализированной медицине
Федор Колпаков
ООО Институт системной биологии;
Конструкторско-технологический институт
вычислительной техники СО РАН
Новосибирск
План доклада
•
•
•
•
•
•
•
Концепция виртуальной биологии
Современное состояние
Компьютерная платформа BioUML
Концепция виртуальной клетки
Виртуальный физиологический человек
ТП «Медицина будущего»
Новый электронный журнал “Virtual
biology”
- геном
NGS - транскриптом
- эпигенетика
масс - протеом
спек. - метаболом
данные
лабораторных
исследований
- GWA
- биомаркеры
механизмы действия лекарств,
фармакодинамика/фармокинетика
персонализированная медицина
• оценки риска возникновения
• прогнозирования динамики
• оптимизации диагностики
• поиска новых мишеней,
• предсказания эффективности и
побочных действий новых
лекарств
• выбор оптимальной терапии
• предсказание ее эффективности
учитывая генетические,
молекулярные и физиологические
особенности конкретного пациента
- геном
NGS - транскриптом
- эпигенетика
Модели
Виртуальная клетка
масс - протеом
спек. - метаболом
- GWA
- биомаркеры
данные
лабораторных
исследований
механизмы действия
лекарств,
фармакодинамика,
фармокинетика
Виртуальный человек
- физиология
- биохимия
Виртуальный пациент
персонализированная медицина
Реальный мир
- геном
NGS - транскриптом
- эпигенетика
Виртуальный мир (мир моделей)
Виртуальная биология
Виртуальная клетка
масс - протеом
спек. - метаболом
- GWA
- биомаркеры
данные
лабораторных
исследований
механизмы действия
лекарств,
фармакодинамика,
фармокинетика
персонализированная
медицина
Виртуальный человек
- физиология
- биохимия
Виртуальный пациент
This figure
demonstrates the
skeletal metabolism
responses before and
during the exercise
period
PS15.7
Using a Systems Biology Approach to
Explore Clinical Diversity and Explain
Results from Clinical Trials: Example
of the RAAS System in Hyptertension
Schmidt, Henning
Novartis, Switzerland
Платформа BioUML
•Визуальное моделирование биологических систем
• алгебро-дифференциальные уравнения,
• уравнения в частых производных
• стохастическое моделирование
• модульные модели
• мультиагентные модели (agent based modeling)
• Поддержка основных форматов системной биологии:
SBML, SBGN, BioPax, SED-ML, Miriam, OBO, и др.
• Подгонка параметров моделей на основе нескольких экспериментов
• Интеграция с многими биологическими базами (30+), полнотекстовый поиск и
визуализация результатов
• Анализ данных
• собственные методы
• интеграция с R/Bioconductor
• интеграция с Galaxy (и другими программами)
• Геномный браузер
• Воспроизводимые исследования (reproducible research)
• Совместные исследования (Collaborative researc)
• портал Biosotore – создание проектов, управление правами доступа к
совместным данным;
• совместное редактирование диаграмм (подобно Google docs)
Modular design
Modules:
clear specification of interfaces
input/output
contacts
Modular model of apoptosis
• 13 modules
• 286 species
• 684 reactions
• 719 parameters
Mitochondron module
(BMOND ID: Int_Mitoch_module)
Bagci EZ, et al,
Biophysical J 2006
Albeck JG, et al,
PLoS Biol 2008
Additions:
Activation of CREB and
deactivation of BAD by AktPP and ERK-PP
Upregulation of Bcl-2 by
CREB
Bcl-2 suppression by p53
EGF module
(BMOND ID: Int_EGF_module)
Schoeberl B, et al: Nature
Biotechnology 2002
Borisov N, et al: Molecular
Systems Biology 2009
Additions:
Reactions of protein
syntheses and degradations
Modular model allows us to combine both up-down
and bottom-up approaches
top-down
bottom-up
ChIP-seq processing pipeline
CDK – Chemical development kit
PASS: Computerized Prediction of Biological Activity
Spectra for Chemical Substances
developed by group of Prof. Vladimir Poroikov, IBMC, Moscow
Совместная работа и
редактирование диаграмм
Bob
Alice
Разработчики
- модули: методы анализа
и визуализации данных
- базы данных
обеспечивают
средства и базы
данных
Пользователи
- подписки
- совместные и
воспроизводимые
исследования
Эксперты
- сервисы по анализу
данных
- консультации on-line
используют
Торговая площадка
Информационная платформа
обеспечивают сервисы
BioUML
Biodatomics
Виртуальная клетка
Global quantification of
mammalian gene expression
control. Schwanhäusser B, Busse
D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J,
Wolf J, Chen W, Selbach M.
Nature. 2011; 473(7347):337-342.
-mouse fibroblasts
-simultaneously measured
absolute mRNA and protein
abundance and turnover for
5000+ genes
-first genome-scale quantitative
model for prediction of synthesis
rates of mRNAs and proteins
Corrigendum – 13.02.2013
Fig. 6: Comparison of synthesis rates of
mRNA and proteins assuming the measured
levels reflect averages over one cell cycle or
steady-state values. For the mRNA synthesis
rates (molecules/h,light gray) both
assumptions give comparable results,
whereas the translation rate constant (h
-1, dark gray) differ partly more than one
order of magnitude.
For the synthesis rates of mRNA, the deviation is small, because mRNA
half lives are mostly smaller than the cell cycle time.
Note, that calculating synthesis rates from measured mean mRNA and
protein levels as described above is still a simplification and gives mean
synthesis rates over time and cell population. They do not take into account
that gene expression in mammalian cells is non-continuous.
In addition, the non-uniform age distribution of cells in culture is neglected,
since this effect is expected to be small compared to the deviation obtained
by neglecting the cell cycle.
Зависимость ожидаемого для стационарного состояния
количества белка к соответствующим экспериментальным
значениям в зависимости от времени его полураспада
1
0,9
0,8
obs/exp
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
10
20
30
40
50
half-life
60
70
80
90
100
Агентная модель (популяция клеток)
с учетом клеточного цикла
9 000+ уравнений,
сгенерированных по
базе данных на
основе статьи
Schwanhäusser et al.,
2011
Fig.4. The ratio of experimental
data and numerical calculations
by agent-based model taking
into account cage division
Fig. 5. Dependence of protein
copy number and relation of
experimental and numerical
data.
vcell DB
cell type filter
- protein atlas
- microarray, NGS data
-…
generate
(cellType1,
influence)
generate
(cellType2, influence)
explain(diff)
model 1
simulate
diff
model 2
simulate
mRNA
experiment
proteins
metabolites
compare
Reconstruction of genome-scale active metabolic networks for 69 human cell
types and 16 cancer types using INIT.
Agren R, Bordel S, Mardinoglu A, Pornputtapong N, Nookaew I, Nielsen J.
PLoS Comput Biol. 2012; 8(5):e1002518. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002518.
Bordbar A, Feist AM, Usaite-Black R, Woodcock J, Palsson BO, Famili I
A multi-tissue type genome-scale metabolic network for analysis of
whole-body systems physiology. BMC Syst Biol. 2011 Oct 31;5:180.
doi: 10.1186/1752-0509-5-180.
транскриптом
dri
 krs  krd  ri
dt
протеом
dpi
 k ps  ri  k pd  pi
dt
метаболом
dmi
  s  mj  pj 
dt синтез
sm  p
i
использование
k
 k md  mi
deduce_krs – скорость синтеза РНК
- гистоновые модификации
- TFBS
deduce_krd – скорость распада РНК
- особенности 3’UTR
- miRNA
deduce_kps – скорость синтеза белка
- особенности 5’UTR
- IRES, …
deduce_kpd – скорость распада белка
- особенности белка
- убиквитинирование
generate_ – набор реакций
реакции
- RECON1
- KEGG
реакции/константы:
- BRENDA
- SABIO-RK
Computational inference of mRNA stability from histone modification
and transcriptome profiles
Wang C, Tian R, Zhao Q, Xu H, Meyer CA, Li C, Zhang Y, Liu XS
Nucleic Acids Res. 2012 Aug;40(14):6414-23. doi: 10.1093/nar/gks304.
Epub 2012 Apr 10.
GTRD – gene transcription regulation database
Statistics:
ChIP-seq experiments - 2417
Transcription factors
- 470
Reads
- 81 млрд
Peaks
- 60 мл)
R=0.75
Proteome
The quantitative proteome of a human cell line. Beck M, Schmidt A, Malmstroem J,
Claassen M, Ori A, Szymborska A, Herzog F, Rinner O, Ellenberg J, Aebersold R. Mol
Syst Biol. 2011 Nov 8;7:549. doi: 10.1038/msb.2011.82.
– человек, остеосаркома – U20S клеточная линия
– количество молекул для 10 000+ белков
– диапазон измерений – 7 порядков, от десятков до 20 000 000 молекул белка
– измерения приведены в интерфазе и митозе
MaxQB database
– 28 mouse tissues
– 11 different human cell lines, 10,361 ± 120 proteins in each cell line
? как скачать
Рибосомное профилирование (ribo-seq)
Ingolia NT, Lareau LF, Weissman JS. Ribosome profiling of mouse
embryonic stem cells reveals the complexity and dynamics of
mammalian proteomes. Cell, 2011,147(4):789-802
Виртуальный человек
Virtual (Physiological) Human – база данных моделей различных
физиологических функций человека.
На данный момент содержит более 40 модулей связанных с
работой сердечнососудистой системы и почки:
• проанализированы существующие модели сердечнососудистой системы человека;
• разработан подход к объединению моделей с различным
математическим формализмом на основе агентного
моделирования;
• выбранные модели объединены в комплексную модель
сердечно-сосудистой системы человека;
• комплексную модель валидирована с использованием
экспериментальных данных.
Модульная модель сердечно-сосудистой
системы и регуляции артериального давления
Элементы блочной модели
Modular model in BioUML
Пример работы модели
мл/сек
мм рт. ст.
сек
Поток крови из желудочка в артерии
Поток крови через капилляры
сек
Среднее артериальное давление
Experiment with sodium load
Sodium intake,
mEq/l
Renal symp. Nerve activity,
ratio to normal
Renin concentration,
ratio to normal
Mean arterial pressure,
mmHg
Time, min
Time, min
Experiment with sodium load
Mean arterial pressure
Oscillating arterial pressure
2 seconds
2 seconds
18.200 minutes
Time, seconds
Time, minutes
The take of diuretic drug with 25% reduction of areas of
renal arteries. Long-time dependences
Renal blood flow (l/min)
blood volume (l)
The diuretic drug intake
Glomerular blood pressure (mmHg)
The filtration rate of blood in
nephron was increased by 43%
Afferent arteriole
resistance
(min*mmHg/l)
Time(min)
www.biouml.org/vc
Технологическая платформа
«Медицина будущего»
Научно-технический совет
«Медицинская
биоинформатика»
Круглый стол «ТП «Медицина будущего» – основа для формирования приоритетных
направлений развития биомедицины в России»
Комплексный проект полного цикла
Разработка компьютерных моделей
от "виртуальной клетки"
до "виртуального пациента" для
поиска новых биомишеней, биомаркеров
и персонализированной медицины
ТП «Медицина будущего»
в рамках мероприятий VI Международной биотехнологической выставки-ярмарки
«РосБиоТех-2012»
(7-9 ноября 2012 г., ЦВК «Экспоцентр», г. Москва)
Стратегические цели проекта
Создать информационную инфраструктуру для эффективного
использования новых и существующих данных
высокопроизводительных технологий:
– NGS – геном, транскриптом, эпигенетические данные
– масс-спектрометрия – протеом, метаболом, липидом, гликом
– микрочиповые технологии – GWA и другие.
их интеграция в медицинские информационные системы для:
- настройки параметров и валидации моделей
- персонализированной медицины
в целях медицины:
– поиск новых мишеней и биомаркеров
– разработка и виртуальный скрининг новых лекарств
– персонализированная медицина
Ожидаемые результаты
Ближнесрочные:
- интегрированная информационная платформа
- организация сообщества разраотчикова, пользователей и
экспертов на основе платформы
- доказательство концепции – работающие модели:
- виртуальная клетка, ткань, орган
- виртуальный человек
- виртуальный пациент
- модули – фармакокинетика/фармакодинамика
- интеграция с медицинскими информационными системами
Среднесрочные:
- пилотное использование для персонализированной медицины
- новые мишени, биомаркеры, потенциальные лекарства,
полученные на основе анализа данных
Долгосрочные:
- персонализированная медицина
- экспериментальная проверка предсказанных новых мишеней,
биомаркеров и потенциальные лекарств.
Планируемые научно-исследовательские
работы
Вид работ
разработка платформы
разработка методов
моделирования
разработка моделей и их
экспериментальная
валидация
- клетка
- ткань
- физиологические подсистемы
- виртуальный человек
- виртуальный пациент
Фармакодинамика,
фармокинетика
Поиск новых мишеней,
биомаркеров, лекарств
Персонализированная
медицина
Образовательные
программы
Итого
1-3
бюджет вне
2 x 10
5
4-6
7-8
Всего
бюджет вне бюджет вне бюджет вне
1 x 10
2.5 1 x 10
2.5
40
10
2 x 10
5
1 x 10
2.5
1 x 10
2.5
40
10
8 x 10
4 x 10
4 x 10
2 x 10
4 x 10
20
10
10
5
10
8 x 10
4 x 10
4 x 10
2 x 10
4 x 10
20
10
10
5
10
8 x 10
4 x 10
4 x 10
2 x 10
4 x 10
20
10
10
5
10
240
120
120
60
120
60
30
30
15
30
4 x 10
10
4 x 10
10
4 x 10
10
120
30
4 x 10
10
4 x 10
10
4 x 10
10
120
30
4 x 10
10
4 x 10
10
4 x 10
10
120
30
5x2
5x2
5x2
30
1130 275
ПО ЛОТУ 2
Лот сформирован по предложению технологической платформы
«Медицина будущего»
Разделы 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 и 9 Технического задания могут быть дополнены
по усмотрению участника размещения заказа
ТЕХНИЧЕСКОЕ ЗАДАНИЕ
на выполнение поисковых научно-исследовательских работ по лоту:
«Разработка математических моделей и прикладных программ для оценки риска
возникновения, прогнозирования динамики, оптимизации диагностики и
лечения социально значимых болезней»
1 Цель выполнения НИР
1.1 Разработка [математических моделей биологических систем, прикладных
программ и сценариев анализа экспериментальных данных] для [оценки риска
возникновения, прогнозирования динамики, оптимизации диагностики и лечения
социально значимых болезней, поиска новых мишеней, предсказания эффективности и
побочных действий новых лекарств, и/или персонализированной медицины - выбор
оптимальной терапии и предсказание ее эффективности учитывая генетические,
молекулярные и физиологические особенности конкретного пациента]
1.2 […]
(перечень целей, планируемых к достижению в рамках НИР, может быть дополнен
участником размещения заказа применительно к заявляемой области исследований).
Схема проектов
Экспериментальные
данные
Сценарий анализа
данных
(BioUML workflow)
Математическая
модель
Прикладные
программы
Методы и
программы
BioUML
Результаты анализа:
• оценки риска возникновения
• прогнозирования динамики
• оптимизации диагностики
• поиска новых мишеней,
• предсказания эффективности и
побочных действий новых лекарств
• выбор оптимальной терапии
• предсказание ее эффективности
учитывая генетические,
молекулярные и физиологические
особенности конкретного пациента
для социально-значимые болезней
Virtual biology
New open access, peer-reviewed electronic journal that
considers articles on all theoretical aspects of the function of
biological systems at the molecular, cellular or organismal level
and their practical application to personalized medicine, finding
new biomarkers, drug targets, PK/PD.
Quick peer-review process, no fee for readers and authors.
Publisher: Institute of Systems Biology, Ltd., Novosibirsk,
Russia
Editor-in-chief: Dr. Fedor Kolpakov
ISSN: 2306-8140
DOI: 10.12704/vb
http://http://virtual-biology.org
First issue - May 1st, 2013, issues are published quarterly.
www.biouml.org
wiki.biouml.org
forum.biouml.org
bio-store.org
virtual-biology.org
Acknowledgements
Part of this work was partially supported by the grant:
European Committee grant №037590 “Net2Drug”
European Committee grant №202272 “LipidomicNet”
Integration and interdisciplinary grants №16, 91 of SB RAS.
BioUML team
Software developers
Nikita Tolstyh
Ilya Kiselev
Tagir Valeev
Elena Kutumova
Anna Ryabova
Alexey Shadrin
Biologists
Ruslan Sharipov
Ivan Yevshin
Реальный мир
риментальные
ые
ройка параметров,
онализация
елей
Виртуальная биология
Базы данных
автоматическая
генерация моделей
Модели
(клеточные линии и
типы клеток)
Персонализированные
модели
Виртуальные
пациенты