ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АСТРАХАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АСТРАХАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи БЕКЕНОВА ДИЛЯРА ЗАЛИМХАНОВНА КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И МИКРОЭЛЕМЕНТОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ Специальность 14.01.04 - внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.А. Демидов Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент Г.Р. Сагитова АСТРАХАНЬ - 2016 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 4 ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 14 1.1. Острый коронарный синдром как медико-социальная проблема................. 14 1.2. Современные представления об остром коронарном синдроме ................... 16 1.3. Роль системной воспалительной активности в патогенезе острого коронарного синдрома .............................................................................................. 17 1.4. Роль провоспалительных цитокинов в развитии острого коронарного синдрома..................................................................................................................... 20 1.5. Роль микроэлементов в развитии острого коронарного синдрома ............... 26 ГЛАВА 2. ОБЪЕМ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ........................................................................... 34 2.1. Объем и объект эпидемиологического и клинического исследования ........ 34 2.2. Клиническая характеристика больных ............................................................ 35 2.3. Методы исследования ........................................................................................ 44 2.3.1. Клиническое исследование ............................................................................ 44 2.3.2. Лабораторные методы исследования ............................................................ 45 2.3.3. Инструментальные методы исследования.................................................... 45 2.3.4. Специальные методы исследования.............................................................. 46 2.3.5. Статистические методы исследования ......................................................... 47 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ......................................... 50 ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА В АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ..................................................... 50 3.1. Показатели общей, первичной заболеваемости и смертности взрослого населения Астраханской области от болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда .......................... 50 ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС, МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ ДИСБАЛАНС И ТКАНЕВАЯ ГИПОКСИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ........................................................................................................... 68 3 4.1. Диагностическое значение исследования уровня интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом.............................................................................. 68 4.2. Диагностическое значение исследования показателей системного воспаления при остром коронарном синдроме ...................................................... 72 4.3. Диагностическое значение исследования уровня цинка, меди, железа в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом ................................ 76 4.4. Оценка взаимосвязи между провоспалительными цитокинами, микроэлементами и особенностями течения острого коронарного синдрома ... 81 4.5. Диагностическое значение тканевой гипоксии при остром коронарном синдроме..................................................................................................................... 86 ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО ДИСБАЛАНСА ПРИ ОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА.................................................................... 91 5.1. Диагностическое значение провоспалительных цитокинов при осложненном течении острого инфаркта миокарда .............................................. 91 5.2. Диагностическое значение микроэлементов при осложненном течении острого инфаркта миокарда ..................................................................................... 94 5.3. Диагностическое значение гипоксии у больных инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью ............................................. 96 5.4. Динамика уровней провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью ................................................................................................... 101 ГЛАВА 6. ЦИТОКИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ КАК ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА ............................................................................................................ 105 6.1. Диагностическое значение провоспалительных цитокинов и микроэлементов при неблагоприятном исходе острого инфаркта миокарда .. 105 6.2. Прогнозирование развития неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома................................................................................................................... 112 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................. 123 ВЫВОДЫ ................................................................................................................. 139 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................. 141 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................... 142 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБ - атеросклеротическая бляшка АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АсАТ - аспартатаминотрансфераза АлАТ - аланинаминотрансфераза АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса БСК - болезни системы кровообращения ВОЗ - всемирная организация здравоохранения Fe - железо ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ-1 - интерлейкин-1 ИЛ-6 - интерлейкин-6 ИЛ-8 - интерлейкин-8 ИМ - инфаркт миокарда КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер КСО - конечный систолический объем КСР - конечный систолический размер КФК - креатинфосфокиназа, КФК-МВ - креатинфосфокиназа, МВ фракция Cu - медь Cu-Zn-СОД - медь-цинк-зависимая супероксиддисмутаза ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛП - липопротеиды ЛПНП - липопротеиды низкой плотности НС - нестабильная стенокардия 5 ОКС - острый коронарный синдром ОСН - острая сердечная недостаточность ПОЛ - перекисное окисление липидов СОЭ - скорость оседания эритроцитов ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ФО - федеральный округ ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа ХСН - хроническая сердечная недостаточность Zn - цинк ЭКГ - электрокардиография Эхо-КГ - эхокардиография ЮФО - Южный федеральный округ 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Острый коронарный синдром одно из наиболее грозных и жизнеугрожающих состояний в кардиологии. За последнее десятилетие проблема ишемической болезни сердца (ИБС) и острого коронарного синдрома (ОКС) вышла на уровень проблем национальной безопасности: заболеваемость и смертность россиян от ИБС/ОКС – одна из самых высоких в мире [40, 82, 85], по данным ВОЗ, она в 3 раза выше, чем в США [187], и в 9 раз выше, чем в Японии [3]. В проекте Концепции развития здравоохранения в Российской Федерации до 2025 года сказано о необходимости изменения существующей ситуации, что невозможно без точных эпидемиологических данных в отдельных регионах страны в силу объективных различий в социально-экономических, экологических, культурных, этнических и других факторов [77]. Именно данный факт обусловливает актуальность и практическую важность выявления специфики состояния и тенденций заболеваемости смертности населения на различных территориях России. Угроза возникновения неблагоприятных коронарных событий, в том числе и смерти, наиболее высока при ОКС, который представляет собой спектр клинических вариантов обострения ИБС: нестабильной стенокардии (НС) и острого инфаркта миокарда (ИМ) без формирования и с формированием патологического зубца Q на ЭКГ [88, 95, 184]. Одним из важнейших вопросов современной кардиологии, лежащих в основе профилактики кардиальной смерти и других осложнений при ОКС, является прогнозирование их развития, уточнение роли новых предикторов неблагоприятного исхода заболевания [72, 120]. Своевременная и точная диагностика и раннее начало лечения позволяют улучшить прогноз и течение ОКС [72, 114, 120]. Однако по-прежнему не хватает биомаркеров, которые могли бы определить своевременно ишемию миокарда и риск будущих коронарных событий с высокой чувствительностью и 7 специфичностью, с целью выявления больных с высоким риском развития неблагоприятных исходов, нуждающихся в современном антитромботическом лечении, реваскуляризации миокарда и тщательном наблюдении [11, 202]. В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и коронарной болезни сердца с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке [125, 170, 171]. Повреждение коронарной бляшки в результате ее воспаления и разрыва с последующей агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием является основным механизмом, приводящим на фоне атеросклероза к развитию острых коронарных событий [31, 190]. Мощным стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы при развитии нестабильности атеросклеротической бляшки (АБ) считают цитокины [68, 98]. В настоящее время экологические, социально-экономические условия требуют проведения современных комплексных исследований, посвященных изучению не только изменений уровней отдельных показателей иммунной системы при ОКС, но и определению патогенетически значимых взаимосвязей между участниками развития иммунного ответа, включая такие регуляторы цитокинов, как микроэлементы [1, 65]. Воспалительные цитокины являясь маркерами атеросклеротического риска, риска развития острых коронарных событий [63, 107], обладают способностью вызывать нарушение тканевой микроциркуляции и гипоксию, провоцирующую активацию и накопление свободных радикалов [101]. В условиях гипоксии нарушается весь каскад многомерной системы, в этом смысле одинаковая роль, наряду с кислородом, отводится эссенциальным микроэлементам – естественным участникам лигандообразования в биологической системе, направленной на сбалансирование окислительновостановительного потенциала [69]. Кроме того, микроэлементы являются неотъемлемыми частями самых различных ферментативных систем, составной частью мощной стресс-лимитирующей системы – антиоксидантов и могут 8 оказывать существенное влияние на течение ОКС [1, 73, 104, 133]. От состояния, особенностей содержания и распределения микроэлементов во многом зависят процессы проводимости и сократимости миокарда, а так же изменения ЭКГ-параметров [27]. Таким образом, нарушения обмена цитокинов и микроэлементов играют важную роль в патогенезе ОКС. В литературе приведены только косвенные предпосылки о взаимосвязи цитокинов и микроэлементов и не до конца понятно их значение в патогенезе ОКС. Несомненно, более глубокое изучение роли провоспалительных цитокинов и микроэлементов при ОКС может послужить основанием к использованию их в качестве дополнительных прогностических маркеров течения этого заболевания, а так же риска развития неблагоприятных исходов. Цель исследования: оптимизация диагностики и прогноза течения острого коронарного синдрома на основе комплексного анализа показателей цитокинового статуса, микроэлементов и гипоксии. Задачи исследования 1. Проанализировать динамику показателей общей и первичной заболеваемости, смертности от инфаркта миокарда за 2002-2013 гг. среди взрослого населения Астраханской области. 2. Определить уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-α) в сыворотке крови у больных острым коронарным синдромом в динамике в зависимости от клинических особенностей течения. 3. Исследовать уровни микроэлементов (цинк, медь, железо) в сыворотке крови у больных с острым коронарным синдромом в динамике в зависимости от клинических особенностей течения. 9 4. Изучить взаимосвязь показателей провоспалительных цитокинов, микроэлементов и гипоксии с клиническими особенностями течения острого коронарного синдрома. 5. Составить алгоритм индивидуального прогноза риска развития неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома. Научная новизна Впервые статистических на основе данных, ретроспективного изучены показатели анализа общей официальных и первичной заболеваемости, смертности от болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда у взрослого населения Астраханской области в период с 2002 по 2013 гг. В рамках одного клинического исследования проведен комплексный анализ ключевых провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и микроэлементов: цинка (Zn), меди (Cu), железа (Fe) в сыворотке крови у больных острым коронарным синдромом в динамике, в том числе с учетом клинических вариантов острого коронарного синдрома, особенностей течения заболевания и его исходов. Проведено изучение взаимосвязи медиаторов иммунного воспаления, микроэлементов, степени насыщения крови кислородом и клиническими особенностями течения острого коронарного синдрома. Дана комплексная оценка показателей провоспалительных цитокинов и микроэлементов, степени насыщения крови кислородом при осложненном течении и неблагоприятном исходе острого коронарного синдрома. Составлен алгоритм индивидуального прогноза риска развития неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома на основе анализа показателей цитокинового статуса, уровня сывороточного железа, сатурации 10 кислорода, количества лейкоцитов, уровня креатинина в сыворотке крови и класса тяжести инфаркта миокарда. Практическая значимость работы Знание особенностей заболеваемости, смертности от ишемической болезни сердца, в частности инфаркта миокарда в современных социальноэкономических условиях населения Астраханской области позволит планировать мероприятия медико-социальной помощи при организации первичной медико-санитарной помощи с учетом региональных особенностей, позволит повысить эффективность профилактических мероприятий. Комплексное определение уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интердейкин-8, фактор некроза опухоли-α) и микроэлементов (цинк, медь, железо) в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного критерия особенностей течения и прогнозирования острого коронарного синдрома, позволит косвенно судить о тяжести течения заболевания и выявлять группу больных с высоким риском развития осложнений и неблагоприятного исхода, что позволит дифференцированно подходить к лечению. Так, больные высокого риска нуждаются в интенсивном лечении и наблюдении, тогда как больные низкого риска требуют меньших экономических затрат на их реабилитацию, что позволит более целенаправленно расходовать ресурсы и одновременно снижать показатели смертности среди больных острым коронарным синдромом. Основные положения, выносимые на защиту 1. В период 2002-2013 гг. отмечен рост уровня смертности от инфаркта миокарда на 25,8%, причем от повторного инфаркта миокарда на 11 40,3%. Особенно неблагоприятная ситуация складывается у мужчин в трудоспособном возрасте. Средний показатель заболеваемости инфарктом миокарда в Астраханской области составил 1,97 на 1000 взрослого населения, что выше, чем в целом по Российской Федерации и Южному федеральному округу. Выраженность цитокинового и микроэлементного дисбаланса 2. зависит от глубины поражения миокарда, наличия осложнений, класса острой сердечной недостаточности, риска неблагоприятного исхода заболевания. В динамике развития острого инфаркта миокарда отмечено 3. снижение среднего уровня гемоглобина, сывороточного железа и насыщения крови кислородом по данным пульсоксиметрии. Степень данных нарушений коррелировала с нарастанием класса тяжести острой сердечной недостаточности по Killip и риском развития неблагоприятного исхода заболевания. При проведении корреляционного анализа в динамике острого 4. коронарного синдрома выявлена сильная прямая взаимосвязь между ИЛ-6 и ФНО-α (rs=+0,78), отрицательная взаимосвязь средней силы отмечена между уровнями Zn и Cu (rs=-0,66), уровни ФНО-α и ИЛ-6 отрицательно средней силой коррелировали с уровнем Zn (rs=-0,62, rs=-0,75) и уровнем сывороточного Fe (rs=-0,374, rs=-0,418). Наиболее тесными указанные корреляционные зависимости были в группе больных Q-образующим инфарктом миокарда. 5. Разработанные прогностические модели дадут возможность в 1-е сутки развития острого коронарного синдрома выявлять группу больных с высоким риском развития осложненного течения заболевания, а на 5-е сутки – с большой долей вероятности прогнозировать летальный исход острого коронарного синдрома, что позволит более дифференцированно подходить к лечению. 12 Апробация диссертации Основные положения диссертации опубликованы в Вестнике Волгоградского государственного медицинского университета (2014, 2015); в журнале «Ученые записки Орловского государственного университета» (2014); в электронном научном журнале «Современные проблемы науки и образования» (2014); в журнале «Главный врач юга России». Результаты работы доложены и обсуждены: на Х Международной научно-практической конференции «Актуальные достижения европейской науки» (София, 2014); Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы медицины» (Уфа, 2014); на IV и IX международной научнопрактической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2014, 2015); на XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015); на XV Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015). Публикации По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 статьи в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Внедрение результатов работы Полученные результаты исследований внедрены в практическую деятельность отделения неотложной кардиологии для лечения больных с острым инфарктом миокарда ГБУЗ АО «ГКБ № 3 имени С.М. Кирова», отделений терапии и кардиологии ЧУЗ «МСЧ». Положения диссертации 13 внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии, кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры общественного здоровья и организации здравоохранения с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России. Личный вклад автора Личное участие соискателя в выполнении диссертационной работы состояло в постановке цели и задач исследования, проведении отбора и формировании групп больных, клинической работе, статической обработке, анализе полученных результатов, написании публикаций и диссертационной работы. Основные научные результаты, представленные в диссертации, получены автором лично и изложены в публикациях. Вклад соискателя в анализ и интерпретацию результатов лабораторно-инструментальных методов исследования составил 85%, аналитическую обработку результатов 90%. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 52 таблицами и 17 рисунками, дополнена четырьмя клиническими примерами. Библиографический указатель состоит из 133 отечественных и 72 зарубежных источников. 14 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Острый коронарный синдром как медико-социальная проблема В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются актуальной проблемой мировой и национальной медицины [79]. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 16 миллионов человек [74, 82]. Показатели смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России являются самыми высокими в мире. 2015 год объявлен годом борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, являющимися в настоящее время национальной проблемой: каждый 13-й россиянин страдает сосудистой патологией, а у каждого второго она приводит к смерти [23, 51, 89]. Начиная с 2004 г. в нашей стране наметилась положительная тенденция к снижению смертности от БСК [89], однако этот показатель все еще остается в 2-3 раза выше, чем в экономически развитых странах. Ежегодно сердечнососудистые заболевания становятся причиной 4,3 млн. смертей в Европе в целом и свыше 2 млн. в странах Европейского Союза, что составляет соответственно 48 и 42% от общего числа всех случаев смерти [142, 179, 205]. По данным Федеральной службы государственной статистики ССЗ составляют 53,5 % в общей структуре смертности населения [23, 40], являясь основной причиной смерти (698,1 на 100 тыс. человек) среди других причин летальных исходов (1304,3 на 100 тыс. человек). В 2013 г. в России было зарегистрировано 29,9 случая БСК на 1000 населения [42]. ИБС является наиболее распространенной формой БСК, ее доля в структуре общей заболеваемости БСК варьировала от 35,1% (в 2000 г.) до 22,6% (в 2013 г.), в структуре первичной заболеваемости – от 18,0% (в 2000 г.) до 27,9% (в 2013 г.) [23, 40, 85]. 15 ИМ из-за распространенности, летальности, показателям временной и стойкой нетрудоспособности населения является важнейшей медико-социальной и экономической проблемой для высокоразвитых стран. Распространенность ИМ в России в среднем составляет около 500 на 100 тыс. мужчин и 100 на 100 тыс. женщин [109]. Совсем недавно ИМ считался болезнью пожилых людей, но в последние годы наметилась тревожная тенденция – ИМ быстро «молодеет». Только в 2011 г. в России было зафиксировано 180000 случаев острого инфаркта миокарда. Острый ИМ является одной из причин смертности – 39% от общего числа. Причем в первые 15 минут после начала заболевания погибают 30-40% больных, примерно столько же – в последующие 2 часа [32]. Экспертами Всемирной организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, как в развитых, так и развивающихся странах, обусловленный старением населения и особенностями образа жизни и связанными с ними факторами риска [82, 85]. Показатели заболеваемости ИБС во всех Федеральных округах (ФО) РФ за 2002-2012 гг. имели тенденцию к повышению, значительно отличаясь друг от друга и колебались от 382,4 до 522,9 в 2002г. и от 513,4 до 927,7 на 100 тыс. населения в 2011 г. Причиной такой вариации заболеваемости ИБС между Федеральными округами РФ являются различные климатические, социальноэкономические условия, особенности питания и образа жизни на разных территориях РФ. Медико-демографическая ситуация в последние годы является объектом самого пристального внимания общества в виду возрастающей депопуляции в России [25]. Таким образом, возрастающий уровень распространенности заболеваний системы кровообращения и тяжесть наносимого ими ущерба определяет высокую медико-социальную и экономическую значимость данной патологии. Все это обусловливает актуальность и практическую важность выявления специфики состояния и тенденций заболеваемости смертности населения в отдельных субъектах Российской Федерации. 16 1.2. Современные представления об остром коронарном синдроме Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов приняли следующее определение острого коронарного синдрома: «ОКС – термин, обозначающий любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый ИМ или НС [84]. В подавляющем большинстве случаев субстратом ОКС служит атеросклероз коронарных артерий с наличием тромба в просвете венечного сосуда или без такового, в сочетании с вазоспазмом и нередко заканчивается смертельным исходом [106, 129, 148, 154, 200]. Нестабильная стенокардия – период ИБС, угрожающий развитием ИМ и связанных с ним осложнений, и промежуточный между стабильным течением ИБС и осложнением. НС характеризуется тяжелой, но преходящей ишемией миокарда. Нередко приступ НС сопровождается изменениями на ЭКГ, которая может быстро нормализоваться на фоне лечения. Наиболее часто наблюдается транзиторное горизонтальное снижение сегмента ST или формирование отрицательных зубцов T в двух и более смежных отведениях. Иногда регистрируется подъем сегмента ST, что свидетельствует о трансмуральной ишемии миокарда [38, 103]. Основной механизм развития НС – разрыв капсулы фиброзной бляшки в венечной артерии, провоцирующий образование тромба с неполным закрытием просвета сосуда патофизиологических процессов, и следующий критически за ним каскад снижающих коронарный кровоток [9, 45, 111]. Острый инфаркт миокарда - это остро возникший дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце в результате полного или почти полного прекращения кровотока в венечной артерии. Это проявляется некрозом определенного участка сердечной мышцы вследствие прекращения кровотока по инфаркт - связанной коронарной артерии. Причиной ИМ, в подавляющем большинстве случаев, является 17 тромбирование коронарного сосуда в зоне имеющейся АБ. Клинические проявления и последствия ИМ зависят от локализации обструкции, тяжести и продолжительности ишемии миокарда [41, 111, 203]. При Q-образующем ИМ в острейшей фазе заболевания выявляется подъем сегмента ST и образование в дальнейшем патологического зубца Q. Патоморфологически, Q-образующий ИМ с подъемом сегмента ST подразумевает наличие окклюзирующего тромбоза проксимального отдела какой-либо коронарной артерии, что определяет показания к проведению срочной реперфузионной терапии. Не Q-образующий ИМ - острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда. На ЭКГ нет подъемов сегмента ST. У большинства больных, Q-негативный ИМ на ЭКГ проявляется снижением сегмента ST или отрицательными «коронарными» зубцами T; зубец Q в последующем не образуется. Не-Q образующий ИМ как правило, возникает при неокклюзирующем поражении какой-либо венечной артерии. В настоящее время доказана патогенетическая общность всех острых проявлений коронарной болезни сердца: в их основе лежит единый морфологический субстрат – разрыв АБ в коронарной артерии с формированием на поверхности разрыва в начале тромбоцитарного, а затем и фибринного пристеночного тромба, обусловливающего весь симптомокомплекс клинических проявлений [35, 41, 111, 121]. 1.3. Роль системной воспалительной активности в патогенезе острого коронарного синдрома Фундаментальные исследования в области молекулярной биологии, генетики, иммунологии существенно расширили представления о патогенезе атеросклероза, что привело к концепции ключевой роли процессов воспаления в атерогенезе [9, 169, 170, 171]. Установлено, что при формировании 18 атеросклеротического повреждения начальные изменения происходят в эндотелии. Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы. Последующее образование нестабильной АБ является критической стадией прогрессирования атеросклероза [59, 190, 194]. Пусковым механизмом тромбообразования на поверхности нестабильной АБ, приводящего к окклюзии артерии и развитию ИМ, является нарушение целостности эндотелия на участке деструкции покрышки бляшки со склонностью к изъязвлению и разрыву [136]. Сосудистое воспаление является основным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического процесса, от стадии формирования АБ до развития деструктивных изменений и формирования тромба с полной или частичной окклюзией коронарной артерии [128]. Исчезновение функционально полноценных эндотелиальных клеток в местах повышенного риска, приводит к тому, что увеличивается проницаемость эндотелия, изменяются его нормальные гомеостатические свойства: усиливается адгезивность эндотелиоцитов по отношению к лейкоцитам и тромбоцитам, эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность и запускает тромбогенез [20, 93]. Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с воспалением, повышенной тромбогенностью, увеличением локальной экспрессии матриксных металлопротеиназ [26, 162, 194]. Усиленная экспрессия молекул клеточной адгезии под влиянием провоспалительных цитокинов и ЛП, а также адгезия циркулирующих лейкоцитов к эндотелию является важным этапом в инициации атерогенного повреждения сосудов. Липопротеиновые частицы, проникшие в экстрацеллюлярное пространство интимы и связанные с протеогликанами, подвергаются модификации. Образуется смесь окисленных ЛПНП, которые токсичны для эндотелия. Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими лейкоцитами-моноцитами (они далее 19 трансформируются в макрофаги), модифицированные ЛПНП и которые превращаются затем в захватывают пенистые клетки. Активированные макрофаги и пенистые клетки вырабатывают факторы роста, широкий диапазон цитокинов, прокоагулянтные субстанции, в том числе тканевой тромбопластин, а так же гидролитические ферменты, которые могут приводить к структурной перестройке сосудистой стенки и дестабилизации бляшек. Вместе с моноцитами в интиму также мигрируют и накапливаются в очагах атеросклеротического поражения Т-лимфоциты. В состоянии активации эндотелиальные клетки экспрессируют различные адгезивные молекулы, цитокины, хемоксины и факторы роста, что приводит к принципиальному изменению характера и клеточного пейзажа атеросклеротического повреждения [9, 67]. Основным клеточным звеном иммунной системы, которое, прежде всего, осуществляет ответ на повреждение, являются лейкоциты. Их уровень является надежным маркером интерпретировать. использованию В острой настоящее уровня фазы воспаления, время разработаны лейкоцитов в качестве который легко рекомендации биомаркеров по для прогнозирования будущих сердечно-сосудистых событий и смертности, а также включению его в шкалы стратификации риска. Установлена корреляция количества лейкоцитов с размерами ИМ [15, 58]. Вместе с тем, лейкоцитоз наблюдается не у всех больных ИМ, что может быть обусловлено различной реактивностью организма. По современным представлениям, большинство острых коронарных событий являются результатом воспалительных процессов, приводящих к формированию АБ, ее разрыву, а затем к ишемии и потенциальному некрозу миокарда [202]. Стабильность АБ и развитие осложнений атеросклероза, связанных с нарушением целостности покрышки, зависят от выраженности воспалительных процессов в покрышке и активности процессов репарации. 20 1.4. Роль провоспалительных цитокинов в развитии острого коронарного синдрома Иммуновоспалительные реакции различной степени выраженности отмечают практически при всех основных формах кардиальной патологии, а ОКС является классическим примером асептической воспалительной реакции, развивающейся вслед за развитием некроза. Процессы деструкции и репарации, обусловленные некрозом миокарда, неразрывно связаны с понятием «воспаление» [169, 175, 186]. Мощным стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы при развитии нестабильности АБ считают цитокины [98]. Цитокины – гистогормоны белковой природы, осуществляющие гуморальные межклеточные взаимодействия в иммунной системе. К ним относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, фактор некроза опухоли-α и др. В настоящее время идентифицировано более 300 цитокинов, выделен ряд их общих биохимических и функциональных характеристик [19, 59]. По механизму действия цитокины подразделяются на про- и противовоспалительные. Провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ8, ИЛ-12, ФНО-α, INF-γ) обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа [75]. Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10) ограничивают развитие воспаления. Полагают, что при атеросклерозе нарушается баланс про- и противоспалительных сигналов, который предназначен сдерживать развитие воспаления, и запускается самоподдерживающийся механизм повреждения [199]. Цитокины регулируют активность воспаления и играют значительную роль в механизмах образования и дестабилизации АБ. Постепенно увеличивающееся липидное ядро оказывает давление на покрышку и способствует ее истончению. Цитокины могут усиливать синтез эндотелина эндотелиальными клетками и макрофагами, повышая реактивность гладкомышечных клеток к локальной вазоконстрикции. Воспалительные цитокины могут снижать синтез матрикса и усиливать его разрушение, 21 располагая тем самым к разрыву бляшки, а так же стимулировать апоптоз гладко-мышечных клеток сосудов в АБ [62, 117, 118]. Фактор некроза опухоли-α является ключевым медиатором воспалительных процессов и клеточных иммунных реакций, действующим на метаболизм липидов, процессы коагуляции крови и на функцию эндотелия [199]. В исследованиях последних лет установлено, что ФНО-α инициирует экспрессию молекул нейтрофилы, адгезии усиливает на эндотелии, секрецию активирует простагландинов, макрофаги, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез ряда белков острой фазы [128]. ФНО-α может также оказывать патологическое действие на метаболизм липидов, активизировать воспаление, усиливать адгезию эндотелиальных клеток, способствовать микрососудистой гиперкоагуляции и гемодинамическим нарушениям [186, 199]. Некоторые исследователи считают ФНО-α ключевым медиатором формирования и прогрессирования атеросклеротических поражений сосудов и дестабилизации ИБС. Установлено статистически значимое повышение уровня ФНО-α у больных с ИМ по сравнению с показателями у больных НС [24]. В работе Е.Г. Пономаря и соавт. [92] выявлено повышение уровня ФНО-α в первые сутки ИМ, однако доказательства того, что ФНО-α является значимым воспалительными биомаркерами ОКС как при ИМ, так и при НС, не получили подтверждения в работах Ю.И. Рагино и соавт. [97]. Уровень циркулирующего ФНО-α обычно очень низкий (менее 5 пг\мл), однако резко возрастает при возникновении острой ситуации [163, 197]. Установлено, что уровень ФНО-α у больных ИБС в крови выше по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на наличии связи воспалительной активности при атеросклерозе с клиническими проявлениями ИБС [28, 68, 100, 164, 173]. У больных ИБС отмечается повышение уровня ФНО-α, сопряженное с функциональным классом стенокардии [68, 100, 140]. Высокие уровни ФНО-α в крови больных ИБС, по мнению некоторых авторов, 22 [145] связаны с неблагоприятным прогнозом. У больных с уровнем ФНО-α > 20 пг/мл чаще наблюдались нежелательные события, чем у лиц с содержанием ФНО-α < 20 пг/мл [68]. Рядом научных работ отмечено повышение уровня ФНО-α в плазме у больных ОКС [24, 68, 76, 83, 147, 160, 165, 180, 183, 198, 204]. У больных НС повышение ФНО-α в плазме крови было статистически значимо выше, чем у здоровых лиц [29, 70, 100, 160]. Многие исследователи указывают на высокий его уровень у больных с осложненным течением ИМ или наличием выраженной сердечной недостаточности [30, 146, 181]. Результаты научных работ свидетельствуют, что в острейший период ИМ провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и др.) активно продуцируются кардиомиоцитами, а так же эндотелиальными клетками сосудистой стенки коронарных артерий, достигая наибольшего пика через 24 час от появления симптомов [143, 174, 185]. На повышенный риск рецидива и неблагоприятного исхода ОКС указывают более высокие значения ФНО-α на 15 сутки развития заболевания [30]. Результаты клинических исследований сообщают, что наиболее высокие значения ФНО-α определялись у больных с Q-позитивным ИМ, превышая аналогичные показатели у больных с Q-негативным ИМ и больных с НС [12, 118]. По данным Михина В.П. и соавторов у больных с острым ИМ на второй день после поступления выявлено повышение в плазме крови ФНО-α. При этом уровень ФНО-α на 7-е сутки был статистически значимо выше значений на 2-е сутки. А к 21-м суткам выявлено снижение уровня исследуемого цитокина [78]. Содержание ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 в сыворотках крови больных ХИБС было статистически значимо выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Положительная клиническая динамика в процессе стационарного лечения при всех формах ОКС сочеталась со статистически значимым снижением содержания ФНО-α, ИЛ-6 [12, 33]. Важно отметить, что некоторыми исследователями получены противоположные результаты [67, 125]. Закирова А.Н и соавторы указывали на 23 дефицит ФНО-α при остром осложненном сердечной недостаточностью ИМ. У больных с летальным исходом заболевания уровень ФНО-α был значительно ниже контрольных показателей [49]. Интерлейкин–6 является плейотропным цитокином с широким диапазоном биологической активности, продуцируется как лимфоидными так и нелимфоидными клетками [177]. ИЛ-6 регулирует иммунный ответ, острофазный воспалительный ответ и гемопоэз. ИЛ-6 вовлечен в патогенез ОКС и обладает следующими эффектами: стимуляция продукции фибриногена и С-реактивного белка, стимуляция продукции тканевых факторов и матриксных металлопротеиназ макрофагами, агрегация тромбоцитов, адгезия молекул и пролиферация гладкомышечных клеток. Определена его связь с развитием атеросклероза[159, 197]. Имеются данные, что у больных ИБС отмечается повышение уровня ИЛ6, сопряженное с функциональным классом стенокардии [49]. Более высокий уровень ИЛ-6 определялся у лиц с нестабильной АБ по сравнению с больными, имеющих стабильную бляшку [161]. По данным ряда исследователей, уровень ИЛ-6 у больных ОКС был статистически значимо выше, чем у здоровых лиц и больных стенокардией [54, 125, 201], имел положительную корреляцию с уровнем ФНО-α и С-реактивным белком. Кроме того, уровень ИЛ-6 был выше у лиц с Q-образующим ИМ [86, 118, 130]. Максимальные показатели ИЛ-6 определялись при повторном осложненном остром Q-образующем ИМ [30, 86]. В работе Р.Г. Оганова и соавт. [83] показатели ИЛ-6 у больных с ОКС также были выше, чем у здоровых лиц. Результаты, полученные Э.Р. Смакаевой и соавт. [108], свидетельствуют о значимом повышении уровня ИЛ6 при ИМ без подъема сегмента ST. Показана зависимость между изменением уровня цитокинов и временем от начала инфаркта: выявлен повышенный уровень ИЛ-8 с 1-х до 14-х суток, ИЛ-6 - только в 1-е сутки ИМ [53, 97]. Уровень ИЛ-6 был выше у лиц с многососудистым поражением, чем у тех, у кого имелось однососудистое поражение [164]. Содержание ИЛ-6 более 20 24 пг/мл в 1-е сутки ИМ с подъемом ST связано с высокой частотой осложнений, таких как аритмия и внезапная коронарная смерть [144, 166]. Исходно высокие показатели ИЛ-6 ассоциируется с осложненным течением острого ИМ [172]. Наибольшие уровни ИЛ-6 определялись у больных с Q-образующим ИМ на 14е сутки. При этом у больных осложненным ИМ отмечалось статистически значимое увеличение уровня ИЛ-6 на 21-е и 28-е сутки в сравнении с больными с неосложненным ИМ [113]. Средние уровни ИЛ-6 при поступлении у больных ИМ с подъемом ST значительно превышали аналогичные показатели у лиц с ИМ без подъема сегмента ST, с последующим постепенным снижением к 30 суткам [151]. Михин В.П. и соавт. в своих исследованиях указывают на повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови у больных острым ИМ на второй день после поступления в стационар. При этом уровень ИЛ-6 на 7-е сутки был статистически значимо выше значений на 2-е сутки, а к 21-м суткам выявлено снижение уровня исследуемого цитокина [78]. Осложненное течении ИМ сопровождается более выраженной цитокиновой реакцией и задержкой нормализации показателей. При летальном исходе заболевания отмечена супрессия ИЛ-6 [123]. Рядом авторов показано, что у здоровых мужчин ИЛ-6 может выступать в качестве предиктора будущих сердечно-сосудистых событий [63, 125, 149, 153, 166, 178]. Больные НС, которые погибли, с острым ИМ и рефрактерной стенокардией во время госпитализации и при поступлении имели более высокий уровень ИЛ-6, чем у тех, кто оставался стабильным [137]. Гиперэкспрессия ИЛ-6 определена рядом авторов при ОКС определена рядом авторов [76, 125, 130, 149, 193, 195]. А так же высокий уровень ИЛ-6 обнаружен при остром ИМ [160, 165, 168, 183, 188, 198, 201]. Некоторыми авторами получены противоположные результаты исследований. В работе О.П. Шевченко и соавт. [128] показано, что уровень ИЛ-6 у больных ИМ, НС и здоровых лиц статистически значимо не различался. 25 Интерлейкин-8 – является провоспалительным и проатерогенным цитокином, продуцируемым рядом клеток, вовлеченных в атерогенез клетками гладких мышц, эндотелия, моноцитами крови. ИЛ-8 ндуцирует высвобождение хемокинов клетками сосудистой стенки, что, в свою очередь промотирует процессы адгезии и миграции моноцитов, а в целом - сосудистое воспаление при развитии атеросклероза [152, 156]. При ИМ основной функцией ИЛ-8 является привлечение нейтрофилов в очаг воспалительной реакции, где эти клетки участвуют в санации очага некроза, а затем и в ремоделировании новообразованных тканей [135, 152, 156, 158]. Некоторыми авторами выявлено значительное повышение уровня ИЛ-8 у больных с ИБС, по сравнению с контролем [173]. ИЛ-8 является одним из основных хемотаксических регуляторов иммунного воспаления в некротической зоне при остром ИМ. При развитии очага ишемического некроза ИЛ-8 рекрутирует клетки общевоспалительного значения в очаг ишемического повреждения, опосредуя некробиотические изменения [182, 192]. В первые сутки поступления в стационар у больных острым ИМ регистрировалось повышение уровня ИЛ-8 [30, 183]. Н.А. Зорин и соавт. [52] выявили, что при мелкоочаговом ИМ уровень ИЛ-8 статистически значимо повышался только на 14-е сутки, а при крупноочаговом ИМ - уже в 1-е сутки. Исследование С. В. Архиповой с соавт. показало, что при крупноочаговом ИМ уровень ИЛ-8 во все сроки наблюдения был выше контрольных значений, тогда как при мелкоочаговом ИМ ИЛ-8 достиг повышенных значений к 14 суткам [10]. Установлена важная роль ИЛ-8 в процессе неоангиогенеза. При инфаркте миокарда отмечается выделение мощных факторов ангиогенеза, в том числе ИЛ-8, с самых ранних стадий этого процесса [199]. Имеются данные о том, что при развитии желудочковой тахикардии, как осложнения в постинфарктном периоде, уровень ИЛ-8 намного выше, чем при отсутствии желудочковой тахикардии [152]. При ИМ, осложненном острой сердечной недостаточностью отмечались статистически значимо более высокие 26 значения ИЛ-6 и ИЛ-8, чем при неосложненном. У умерших больных наблюдалось статистически значимое повышение ИЛ-6, ИЛ-8, и ФНО-α по сравнению с неосложненным ИМ и группой контроля [16]. Таким образом, нарушение регуляции цитокинов играет важную роль в патогенезе острых форм ИБС. Несомненно, что более глубокое изучение роли цитокинов в патогенезе ОКС послужит основанием к использованию их в качестве прогностических маркеров течения этого заболевания, а так же риска развития неблагоприятного исхода ОКС. 1.5. Роль микроэлементов в развитии острого коронарного синдрома Нарушение баланса микроэлементов в организме человека играет чрезвычайно важную роль в этиологии, патогенезе и лечении многих заболеваний [73]. Сегодня растет научный и практический интерес к роли микроэлементов в развитии сердечно-сосудистой патологии [43, 44, 46]. Доказано, что такие микроэлементы, как железо, медь, цинк, марганец и селен, являясь неотъемлемыми частями самых различных ферментных систем [1], могут оказывать существенное влияние на течение ИМ, при этом основной точкой приложения их действия считается активное влияние на функционирование про- и антиоксидантных систем [104]. От состояния особенностей содержания и распределения микроэлементов во многом зависят процессы проводимости и сократимости миокарда, а так же изменения ЭКГ-параметров [27]. Микроэлементы входят в состав ферментов или коферментов, контролирующих широкий круг реакций энергетического и пластического обеспечения, выступая в роли структурного компонента или координатора специфических функций клеток большинства тканей организма. Изменение констант ионного обмена многие авторы считают одним из важных звеньев в развитии процессов восстановления и повреждения миокарда при ИБС и ИМ [157]. Микроэлементам и содержащим микроэлементы ферментным 27 системам принадлежит важная роль в механизмах ангиопротекции и антиоксидантной защиты [1, 50, 96]. Показана существенная роль дисбаланса между прооксидантными и антиоксидантными системами (включая медь-цинкзависимую супероксиддисмутазу в (Cu-Zn-СОД)) патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [141]. В современной медицинской элементологии различных особое внимание элементов, полиэлементного спектра уделяется подчеркивается и дисбаланса изучению взаимодействия важность исследования микроэлементов в патогенезе заболеваний системы кровообращения [43, 46]. В последнее время ведутся активные исследования по изучению влияния на формирование иммунитета различных факторов внешней среды, среди которых немаловажная роль отводится нарушению гомеостаза микроэлементов [57]. Среди всех микроэлементов для адекватного функционирования иммунной системы наиболее значим цинк. Его иммунотропное действие многообразно и разнонаправленно и касается всех звеньев иммунологической, а так же неспецифической защиты организма [73, 102]. Цинк относится к эссенциальным микроэлементам с широким спектром действия, участвует во всех видах обмена веществ. В организме человека Zn входит в состав сложных органических соединений, обладающих высокой биологической активностью по влиянию на рост, развитие и размножение, на обмен белков и углеводов и др. процессы, которые связаны с действием, как цинксодержащих ферментов, так и ферментов, активируемых Zn. К настоящему времени обнаружено присутствие Zn в 200 ферментах, во всех 20 изученных нуклеотидилтрансферазах, а его открытие в обратных транкриптазах впервые позволило установить тесную взаимосвязь с процессами канцерогенеза. Известно более металлоферментами 70 цинкпротеидов, (ДНК- и многие РНК-полимераза, из которых тимидинкиназа являются и др.), играющими важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот и белка [1, 64, 81]. Zn блокирует апоптоз клеток различного происхождения и его эффект 28 связан преимущественно с блокадой активности Ca+2-Mg+2 эндонуклеазы [65]. Отмечается участие цинка и меди в регуляции механизмов агрегации тромбоцитов. Цинк является критическим элементом в отношении пролиферации, дифференцировки, созревания и активации лимфоцитов, участвующих в гуморальном и клеточно-медиаторном иммунитете. Введение аспартата цинка статистически значимо увеличивало концентрацию Т-лимфоцитов в сыворотке крови больных с первичным и вторичным иммунодефицитом [102]. С цинком связана серия компонентов, формирующих и саму морфологическую структуру, и основу иммунной системы, а так же ее функцию – межклеточное взаимодействие, синтез тимулина, регуляцию иммунокомпетентных клеток, регуляцию динамики клеточной репопуляции, прежде всего лимфоцитов иммунной системы (синтез главного комплекса гистосовместимости), модуляцию активности иммунного ответа [37, 65]. Значимость Zn связана с тем, что он является активным центром цитозольного фермента супероксиддисмутазы, выступая в качестве мощного антиоксиданта. Zn улучшает восстановление функций миокарда после его искусственной остановки. Кроме того Zn, тормозя инактивацию оксида азота продуктами перекисного окисления липидов, косвенно выступает в качестве вазодилататора гемокоагуляции: [18]. Следует связывание отметить участие тромбоцитов с Zn в механизмах высокомолекулярным кининогенном (фактором Фицжеральда-Вильямся-Фложака) происходит при участии Zn. Цинк поддерживает стабильность клеточных мембран, ограничивая высвобождение гистамина и тучных клеток. Он ограничивает способность железа стимулировать свободнорадикальные реакции и этим предупреждает повреждение клеточных мембран. Zn необходим для нормальной активности лимфоидной ткани, играющей огромную роль в иммуногенезе [37, 65, 138]. 29 Основной причиной цинковой недостаточности является неадекватное поступление цинка с пищей, чему способствуют исходно низкое содержание его в объектах окружающей среды [110]. Кроме того, в настоящее время в связи со значительным ростом индустриальной нагрузки и загрязнения окружающей среды ксенобиотиками все большее значение приобретает искусственный, антропогенный дефицит этого жизненно необходимого микроэлемента [2]. Рядом ученых показано, что у больных в острую стадию ИМ происходит значительное снижение содержания Zn, степень снижения зависит от тяжести течения ИМ и более значимая при Q-позитивном ИМ с наличием артериальной гипертензии (АГ) [44]. Кроме того, по мнению авторов, гипоцинкемия у больных ИМ, особенно в сочетании с АГ, является неблагоприятным признаком и требует коррекции [7]. Выявлено статистически значимое уменьшение сывороточного уровня Zn при НС и ИМ в первые 6 часов после появления ангинозного приступа, с ростом его уровня к 18 суткам лечения. У больных Q-образующим ИМ степень уменьшения уровня Zn в сыворотке крови ассоциировалась с увеличением количества нарушений ритма сердца [91]. Зайцевой М.А. с соавторами проведена оценка эффективности препарата цинка Ацизол при экспериментальном ИМ у крыс, показано, что препарат цинка обладает противоишемическим действием, препятствует формированию очага некроза, статистически значимо повышает выживаемость экспериментальных животных и оказывает выраженный лечебный эффект [48]. Включение в лечебный комплекс (биотических) дозах цинксодержащих способствует препаратов нормализации в физиологических липидного обмена и повышению эффективности лечения больных атеросклерозом и хронической ишемической болезнью сердца [73]. Препараты цинка активируют клеточное звено иммунитета, стабилизируют мембраны тучных клеток, оказывая противовоспалительное иммуномодулирующее действие. Медь – эсенциальный микроэлемент, являющийся кофактором более 30 различных ферментов. Ряд медьзависимых белков имеют важнейшее значение 30 для нормальной деятельности системы кровообращения: Cu-Zn-СОД защищает клеточные мембраны от повреждения активными метаболитами кислорода, лизилоксидаза необходима для синтеза коллагена и эластина (без чего невозможна нормальная структурная организация сосудистой стенки), дофамин-b-гидроксилаза участвует в биосинтезе катехоламинов, цитохром С играет ключевую роль в цепи тканевого дыхания, хефастатин регулирует всасывание железа, ангиогенин играет важную роль в капилярогенезе. Содержащий Cu фермент церулоплазмин также играет важную роль в механизмах антиоксидантной защиты. Ключевую роль в обмене Cu играют печень и ее основные структурные элементы – гепатоциты. Поступающая в них через систему воротной вены Cu первоначально связывается с металлотионеином, найденным в печени. Тионеин выполняет функцию детоксикации меди и ее внутриклеточного транспорта [1, 104, 119] Содержание Cu в плазме регулируется нейрогуморальными механизмами, причем неодинаково у человека и различных животных. У крыс, например, адреналэктомия ведет к повышению уровня Cu в плазме, который сохраняется даже через 10 месяцев после операции. Кортикостерон и тироксин вызывают снижение содержания Cu в крови. Болевое раздражение, стрессовые ситуации и инфекционные заболевания вызывают повышение содержания Cu, действуя на обмен этого металла отчасти через нейрогуморальную систему [1]. Показано, что при НС и ИМ наблюдается повышение в сыворотке крови уровня Cu, к 18 дню лечения его снижение. Выраженность дисбаланса отражает степень поражения миокарда. У больных ИМ в сочетании с АГ в острую стадию наблюдается выраженный купродефицит, аналогичные изменения наблюдались в группах экспериментальных животных [5]. Железо – функционально необходимый микроэлемент метаболизма, играющий важнейшую роль в окислительно-восстановительных процессах, эритропоэзе, тканевом дыхании и ряде биохимических реакций, определяющих жизнедеятельность организма в целом [87]. Fe является незаменимой составной 31 частью гемоглобина и миогемоглобина, входит в состав более 100 ферментов, контролирующих обмен холестерина, синтез ДНК, качество иммунного ответа на вирусную или бактериальную инфекцию, энергетический обмен клеток, реакцию образования свободных радикалов в тканях организма [39]. Адекватное содержание железа в организме способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета, играет важную роль в интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [71]. Транспорт и депонирование осуществляется трансферином, трансфериновым рецептором и ферритином. Синтез указанных белков зависит от метаболических потребностей организма в железе и регулируется на уровне транскрипции. Свойства трансферрина тесно связаны с присутствием церулоплазмина, окислительных реакциях церулоплазмин оказывается с ферроосидазной участием основным ионов активностью [87]. двухвалентного антиоксидантом плазмы В железа крови, своеобразной «ловушкой» для активных форм кислорода [17]. Комплекс транферин-церулоплазмин представляет собой антиоксидантную систему сыворотки крови. Их действие основано на окислении Fe ионов и связывании Fe+3, а так же взаимодействии этих белков с кислородными радикалами [87]. Гипоксия тканей приводит к увеличению в них эндогенного свободного железа и тесно коррелирует с накоплением продуктов ПОЛ. Источником ионов свободного железа в ишемизированной ткани могут служить железосодержащие белки (гемоглобин, ферритин, трансферин, лактоферин). При отсутствии кислорода в тканях, восстановительный потенциал внутриклеточной среды повышается, что приводит к освобождению железа и активации ПОЛ [71, 87]. Таким образом, гипоксия и последующая реоксигенация – это две стадии одного и того же процесса, тесно связанного с патологией обмена железа, как основного переносчика кислорода. Клинические исследования, посвященные изучению содержания сывороточного Fe при остром коронарном синдроме единичны [122]. 32 При ИМ одним из основных признаков нарушения насосной деятельности сердца является гипоксия, которая первично обусловлена снижением контрактильной способности поврежденного миокарда, ведущей к застою в легких, с последующим развитием кардиогенной дыхательной недостаточности и снижением оксигенации крови [36]. В исследовании А.В. Антонова и соавт. показано, что при АГ происходит повышение содержания Fe как у больных, так и животных с экспериментальной АГ. Повышенное содержание Fe при гипертонической болезни авторы предлагают использовать как отягощающий фактор риска развития ИБС и ИМ [6]. Развитие тяжелых Qпозитивных ИМ сопровождалось снижением содержания Fe в плазме крови, найденные изменения в динамике через три недели сохранялись. У больных с Q-негативными ИМ исходно повышенный уровень Fe оставался таковым при динамическом исследовании [122]. При многососудистом поражении коронарных артерий отмечены наиболее низкие показатели гемоглобина, гематокрита и эритроцитов, сывороточного железа [34]. Согласно современным данным о динамике производительности сердца в течение госпитального периода ИМ, больший вклад в развитие гипоксии тканей вносит недостаточность гемического компонента системы транспорта кислорода [126]. Установлено существенное значение анемического синдрома как фактора ишемической риска болезни неблагоприятного сердца, в прогноза частности при при разных ОКС и формах сердечной недостаточности [115, 127, 134]. В последнее время, комплексные исследования, посвященные изучению взаимосвязи между нарушениями цитокинового статуса и микроэлементного баланса, проведены у больных с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [119], у женщин с обострением хронического аднексита [80], при хронической обструктивной болезни легких [116], при экспериментальной стафилококковой инфекции у крыс [14], при артериальной гипертензии [8]. 33 Между тем, нам не встретилось работ, посвященных комплексному изучению провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных острым коронарным синдромом в динамике, при различных вариантах его течения и возможных исходах заболевания, не только в отечественной, но и в зарубежной литературе. Обобщая вышеизложенное, хочется отметить, что, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и терапии острых форм ишемической болезни сердца, частота летального исхода и потери трудоспособности продолжают оставаться высокими. По-прежнему не решены вопросы ранней лабораторной диагностики ОКС в период нестабильности АБ [72, 114, 120], своевременного прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов заболевания. Ключевыми проблемами ведения больных с ОКС являются быстрый и точный диагноз, отбор больных на ранних этапах госпитализации, оценка степени риска и прогноза заболевания, назначение адекватной системы лечебных процедур [120]. Поскольку цитокины являются мощным стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы АБ при развитии острых коронарных событий [68, 98] и обладают способностью вызывать нарушение тканевой микроциркуляции и гипоксию, провоцирующую активацию и накопление свободных радикалов [101], а микроэлементы являясь неотъемлемыми частями самых различных ферментных систем, могут оказывать существенное влияние на течение инфаркта миокарда [1, 73, 104, 133], влияя на функционирование про- и антиоксидантных систем, нам представилось целесообразным провести комплексный анализ уровней провоспалительных цитокинов и микроэлементов в динамике острого коронарного синдрома и оценить возможность применения данных маркеров в диагностике его различных форм и прогнозировании исходов заболевания. 34 ГЛАВА 2. ОБЪЕМ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 2.1. Объем и объект эпидемиологического и клинического исследования Эпидемиология болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, у взрослого населения Астраханской области изучалась путем анализа общей и первичной заболеваемости, оценки смертности. С целью изучения заболеваемости и смертности были проанализированы годовые отчетные формы «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» (ф. 12), «Сведения об умерших» (форма 1-У) по 11 районам области, городу Знаменску и городу Астрахани. Проанализированы 168 отчетных форм, путем сплошного ретроспективного наблюдения. Показатели заболеваемости и смертности изучались за 2002-2013 гг. как в целом по области, так и отдельно по районам. Проведено сравнение с показателями по Южному Федеральному округу и Российской Федерации. Сбор материала и обработка полученной информации осуществлялись с применением статистического, социологического, аналитического и графологического методов исследования. В соответствии с целью и задачами исследования c 2010 по 2012 гг. нами было проведено обследование 124 больных мужского пола с ОКС, поступивших на лечение в палату интенсивной терапии и отделение неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №3 имени С.М. Кирова. Диагноз той или иной формы ОКС выставлялся на основании клинических, лабораторноинструментальных методов исследования. Контрольную группу составили 25 соматически здоровых лиц Астраханского региона. Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 16 сентября 2010, 35 протокол №7). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все пациенты дали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании и всестороннее обследование по специальной научной программе. Больные поступали в отделение неотложной кардиологии и палату интенсивной терапии по скорой медицинской помощи, минуя приемное отделение в срок от 1,5 до 24 часов от развития болевого синдрома (средние сроки госпитализации 8,43±7,3 часа). Больные, госпитализированные позднее суток, в наше исследование не включались. Диагноз НС и ИМ верифицировался, в соответствии с рекомендациями ВНОК [84]. В исследование включались больные мужского пола с острым коронарным синдромом, в возрасте до 75 лет. Больные с нарушением психики, выраженным снижением зрения, больные с сосудистой деменцией не включались в исследование. Так же критериями исключения явились состояния изначально вызывающие повышение нейрогуморальных медиаторов: соматическая патология, сопровождающаяся воспалительными явлениями (онкопатология, аутоиммуные заболевания, инфекционные заболевания в острой стадии), дилатационная кардиомиопатия, аортальный стеноз, заболевания печени, хроническая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, сахарный диабет в стадии декомпенсации (глюкоза плазмы крови более 6,1 ммоль/л), нарушение функции щитовидной железы в стадии декомпенсации, ХОБЛ в период обострения, ОНМК давностью менее 6 месяцев. Критерием исключения явилась также невозможность для больного продолжать дальнейшее участие в исследовании. 2.2. Клиническая характеристика больных Под нашим наблюдением находились 124 больных острым коронарным синдромом. Все обследованные больные мужчины. 36 Для решения поставленных задач диссертационного исследования больные были разделены на четыре группы: I группа – 30 больных нестабильной стенокардией II группа – 35 больных не-Q образующим острым инфарктом миокарда III группа – 36 больных Q-образующим острым инфарктом миокарда В IV группу были выделены 23 больных острым инфарктом миокарда, с летальным исходом заболевания. Средний возраст больных составил 61,4±9,87 лет. Характеристика по возрасту представлена в таблице 1. Таблица 1 Распределение обследованных больных ОКС по возрасту Возраст (лет) 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-75 всего Группа I (n=30) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 2 (6,7%) 4 (13,3%) 5 (16,7%) 7 (23,3%) 4 (13,3%) 6 (20%) 30 (100%) Группа II (n=35) 2 (5,7%) 3 (8,6%) 3 (8,6%) 6 (17,3%) 4 (11,4%) 6 (17,1%) 5 (14,3%) 6 (17,1%) 35(100 %) Группа III (n=36) 0 2 (5,5%) 7 (19,5%) 6 (16,7%) 6 (16,7%) 6 (16,7%) 4(11,1%) 5 (13,9) 36 (100%) Группа IV (n=23) 0 0 1 (4,3%) 3 (13%) 4(17,4%) 5 (21,7%) 4 (17,4%) 6 (26,1%) 23 (100%) В группу I вошли 30 больных НС. Средний возраст больных составил 60,9±9,3 лет. Преобладали больные до 65 лет. Трое больных имели впервые возникшую стенокардию (10%), 27 (90%) – прогрессирующую стенокардию. В момент поступления в отделение неотложной кардиологии 20 (66,7%) больных данной группы предъявляли жалобы на боли в сердце различного характера. Интенсивные давящие боли в сердце отмечали 11 (36,7%) больных, колющие – 3 (10 %), жжение за грудиной отметили 2 больных (6,7%), чувство дискомфорта в груди – 4 (13,3%) больных. На наличие одышки жаловались 7 (23,3%) больных, на чувство общей слабости – 6 (20%) обследованных. Среднее значение систолического АД в момент поступления составило 146,1±27,2 мм. 37 рт. ст., диастолического АД – 85,54±12,72 мм. рт. ст. Среднее значение ЧСС – 82,61±27,13 ударов в минуту. Таблица 2 Характеристика больных нестабильной стенокардией Анализируемый показатель астеник нормостеник гиперстеник Ангинозная боль Одышка Слабость ПИКС в анамнезе Элевация сегмента ST Депрессия сегмента ST Инверсия зубца Т Патологический зубец Q Пароксизм мерцательной аритмии БЛНГ Желудочковая экстрасистолия Синусовая тахикардия Зоны гипо- и акинеза Лейкоцитоз Повышение АсАТ Повышение КФК-МВ Повышение КФК Повышение ЛДГ Дислипидемия Количество больных 2 24 4 20 7 6 10 1 5 6 4 4 6,7 80 13,3 66,7 23,3 20 33,3 3,3 16,7 20 13,3 13,3 7 4 23,3 13,3 3 8 6 1 2 1 1 10 10 26,7 20 3,3 6,7 3,3 3,3 33,3 % Как видно из таблицы 2, десять больных НС (33,3%) ранее перенесли ИМ. У 5 (16,7%) больных НС имело место преходящая депрессия сегмента ST, у 6 (20%) инверсия зубца Т. У одного больного (3,3%) регистрировалась элевация сегмента ST, которая не имела закономерной динамики на ЭКГ. Пароксизм мерцательной аритмии был выявлен у 4 (13,3%) больных, БЛНПГ – у 7 (23,3 %), желудочковая экстрасистолия наблюдалась у 4 (13,3%) больных, синусовая тахикардия – у 3 (10%). У 10 (33,3%) обследованных больных НС, имелись 38 признаки дислипидемии. Зоны гипокинеза при эхо-КГ были выявлены у 8 (26,7%) больных НС. Причиной возникновения зон гипокинеза у больных НС явился перенесенный ранее ИМ. В группе I у одного (3,3%) больного отмечалось незначительное повышение АсАТ, у 6 (20%) – умеренный лейкоцитоз. У двух (6,7%) больных было выявлено повышение КФК-МВ и у одного (3,3%) – повышение КФК, но значения их были недостаточно высокими (менее чем в 2,5 – 3 раза от нормы) для диагностики ИМ. Лечение больных НС проводилось согласно стандартам оказания медицинской помощи. Группу больных с не-Q образующим ИМ (группа II) составили 35 больных. Средний возраст обследованных больных 59,7±10,4 лет. В момент поступления у 28,5% больных отмечались интенсивные боли за грудиной давящего характера, у 11,5% - сжимающего; 22,9% больных предъявляли жалобы на интенсивное жжение за грудиной, у 37,1% обследованных больных болевой синдром был купирован на догоспитальном этапе. При анализе анамнестических данных нами установлено, что 7 (20%) больных уже перенесли ИМ. При этом АГ встречалась у 28 (80%) больных. При поступлении у больных данной группы среднее значение систолического АД составило 141,6±34,02 мм. рт. ст., диастолического АД - 84,4±16 мм. рт. ст. Среднее значение ЧСС – 78,68±17,44 ударов в минуту. Характеристика больных не-Q образующим ИМ представлена в таблице 3. Течение острого не-Q образующего ИМ осложнилось у 5 (14,3%) больных развитием кардиогенного шока, у 7 (20%) – отеком легких. У 3 (8,6%) больных регистрировалась БЛНПГ, у одного (2,86%) больного – патологический зубец Q, которые уже выявлялись на ЭКГ до настоящей госпитализации. Пароксизм мерцательной аритмии наблюдался у 3 (8,6%) больных не-Q образующим ИМ, AV-блокада I и II степени диагностирована у 2 (5,7%) больных, БЛНПГ – у 2 (5,7%), синусовая тахикардия – у 4 (11,4%), синусовая брадикардия – у 3 (8,57%) обследованных больных. У 13 (37,1%) больных не-Q образующим ИМ 39 на ЭКГ имела место элевация сегмента ST, у 6 (17,1%) – депрессия сегмента ST, у 10 (28,6%) инверсия зубца Т. У 6 (17,1%) больных отмечалось повышение уровня АсАт, у 2 (5,7%) – КФК МВ, у 13 (37,1%) – КФК, у 2 (5,7%) больных менее чем в два раза повышение ЛДГ. Лейкоцитоз зарегистрирован у 14 (40%) больных. Повышение уровня холестерина наблюдалось у 5 (14,3%) больных. При эхо-КГ зоны гипокинеза были выявлены у 16 (45,7%) больных. Таблица 3 Характеристика больных с не-Q образующим инфарктом миокарда Анализируемый показатель астеник нормостеник гиперстеник Ангинозная боль Одышка Слабость ПИКС в анамнезе Кардиогенный шок Отек легких Элевация сегмента ST Депрессия сегмента ST Инверсия зубца Т Патологический зубец Q Пароксизм мерцательной аритмии БЛНПГ Желудочковая экстрасистолия AV-блокада 1-2 степени Синусовая брадикардия Синусовая тахикардия Зоны гипо- и акинеза Лейкоцитоз Повышение АсАТ Повышение КФК-МВ Повышение КФК Повышение ЛДГ Дислипидемия Количество больных 3 21 11 35 6 13 7 5 7 13 6 10 1 3 8,6 60 31,4 100 17,1 37,1 20 14,3 20 37,1 17,1 28,6 2,86 8,6 3 3 8,6 8,6 2 3 4 16 14 6 2 13 2 5 5,7 8,6 11,4 45,7 40 17,1 5,7 37,1 5,7 14,3 % 40 Из таблицы 4 видно, что передне-распространенная локализация не-Q образующего ИМ была диагностирована в 13 (37,1%) случаях, передне-боковая – в 9 (25,71%), высокая передняя – в 4 (11,4%), передне-верхушечная – в 2 (5,7%), передне-перегородочная – в 1 (2,86%) случае; высокий боковой ИМ был диагностирован у 2 (5,7%) больных, задний диафрагмальный – у 1 (2,86%), распространенный задний – у 1 (2,86%), нижне-боковой – у 2 (5,7%) больных. Таблица 4 Распределение больных не-Q образующим инфарктом миокарда в зависимости от локализации поражения Локализация инфаркта миокарда передне перегородочный передне - верхушечный передне - боковой передний распространенный высокий передний высокий боковой задний диафрагмальный распространенный задний нижне-боковой Количество больных 1 2,86 2 9 13 5,7 25,7 37,1 4 2 1 1 11,4 5,7 2,86 2,86 2 5,7 Лечение образующим больных не-Q % ИМ проводилось согласно стандартам оказания медицинской помощи. В группу III вошли 36 больных острым Q-образующим ИМ. Средний возраст больных составил 59,1±9,7 лет. В группе преобладали мужчины в возрасте до 60 лет. Из анамнестических данных установлено, что 10 (27,8%) больных данной группы уже перенесли ИМ. АГ встречалась в 69,4% случаев. Анамнестические указания на язвенную болезнь имели место у 2 (5,6%) больных. У 100% больных клиника Q-образующего ИМ протекала с болевым синдромом. У 20 (55,6%) больных ИМ манифестировал интенсивным болевым синдромом в грудной клетке давящего характера, колющие и жгучие боли 41 отмечали 6 (16,7%) больных, ощущение заложенности и дискомфорта в грудной клетке – 5 (13,9%) человек. В 9 (25%) случаях боль иррадиировала в верхние конечности, спину, шею. На догоспитальном этапе болевой синдром был купирован 5 (13,9%) больным. Таблица 5 Характеристика больных с Q-образующим инфарктом миокарда Анализируемый показатель астеник нормостеник гиперстеник Ангинозная боль Одышка Слабость ПИКС в анамнезе Кардиогенный шок Отек легких Остановка кровообращения Элевация сегмента ST Депрессия сегмента ST Инверсия зубца Т Патологический зубец Q Пароксизм мерцательной аритмии БЛНПГ Желудочковая экстрасистолия AV-блокада 1 степени Синусовая брадикардия Синусовая тахикардия Зоны гипо- и акинеза Лейкоцитоз Повышение АсАТ Повышение КФК-МВ Повышение КФК Повышение ЛДГ Дислипидемия Количество больных 1 23 12 36 5 12 10 5 6 3 2,8 63,9 33,3 100 13,9 33,3 27,8 13,9 16,7 8,3 31 5 4 26 6 86,1 13,9 11,1 72,2 16,7 5 7 13,9 19,4 1 5 2 30 20 9 3 20 1 5 2,8 13,9 5,5% 83,3 55,5 25 8,3 55,5 2,8 13,9 % 42 Среднее значение систолического АД у больных Q-образующим ИМ, при поступлении, составило 141,6±34,02 мм. рт. ст., диастолического АД 82,2±13,28 мм. рт. ст. Среднее значение ЧСС – 89,53±28,8 ударов в минуту. Из данных таблицы 5 видно, что мерцательная аритмия регистрировалась у 6 (16,7%) больных Q-образующим ИМ, БЛНПГ – у 5 (13,9%), желудочковая экстрасистолия – у 7 (19,4%), AV-блокада 1 степени – у одного больного (2,8%), синусовая тахикардия – у 2 (5,5%), синусовая брадикардия у 5 (13,9%) больных. На ЭКГ элевация сегмента ST зафиксирована у 31 (86,1%) больных, депрессия сегмента ST – у 5 больных. Патологический зубец Q регистрировался у 26 (72,2%) больных. Инверсия зубца T наблюдалась у 4 (11,1%) больных. У 9 (25%) больных отмечалось повышение уровня АсАТ, у 3 (8,3%) больных – КФК МВ, у 20 (55,5%) больных – КФК, у 1 (2,8%) больного - ЛДГ, у 20 (55,5%) больных наблюдался лейкоцитоз. Дислипидемия зарегистрирована у 5 обследованных больных (13,9%). Зоны гипокинеза и акинеза при эхо-КГ были выявлены в 83,3%. Течение ИМ осложнилось развитием отека легких у 6 (16,7%) больных, кардиогенного шока – у 5 (13,9%), остановкой кровообращения – у 3 (8,3%) обследованных больных. Таблица 6 Распределение больных Q-образующим инфарктом миокарда в зависимости от локализации поражения Локализация инфаркта миокарда передне – боковой передний распространенный высокий передний задний диафрагмальный нижне-боковой Из таблицы 6 видно, Количество больных 5 12 13,9 33,3 3 12 4 8,3 33,3 11,1 что передний % распространенный ИМ зарегистрирован у 12 (33,3%) больных, передне-боковой – у 5 (13,9%), высокий 43 передний – у 3 (8,3%), задний диафрагмальный – у 12 (33,3%), нижне-боковой – у 4 (11,1%) обследованных больных. Лечение больных Q образующим ИМ проводилось согласно стандартам оказания медицинской помощи. В IV группу были выделены больные острым ИМ с летальным исходом заболевания на госпитальном этапе. Всем больным был поставлен диагноз Qобразующего ИМ. Средний возраст больных составил 62,78±7,98 лет. Постинфарктный кардиосклероз был у 11 (47,8%) больных. АГ встречалась у 19 (82,6%) больных. Неблагоприятный исход заболевания наступил у всех больных в первые десять дней госпитализации. В момент поступления 8 (34,8%) больных ИМ предъявляли жалобы на давящие боли в грудной клетке, 5 (21,7%) больных – на интенсивные жгучие боли за грудиной, 13 (56,5%) больных предъявляли жалобы на одышку, 12 (52,2%) мужчин на слабость. У одного больного (4,3%) была зарегистрирована остановка кровообращения, 2 (8,7%) больных находились в бессознательном состоянии и у 7 (30,4%) обследованных болевой синдром был купирован на догоспитальном этапе. Среднее значение систолического АД при поступлении составило 116,1±28,68 мм. рт. ст., диастолического – 75,43±16,71 мм. рт. ст. Средняя ЧСС 86,36±28 ударов в минуту. У 7 (30,4%) больных течение ИМ осложнилось кардиогенным шоком, у 11 (47,8%) больных – отеком легких. У 17 (73,9%) больных IV группы были зарегистрированы различные нарушения ритма и проводимости. Пароксизмальная мерцательная аритмия регистрировалась у 6 (26,1%), синусовая тахикардия – у 5 (21,7%), блокада ножек пучка Гиса – у 2 (8,7%), AV-блокада II степени – у 1 (4,3%), желудочковая экстрасистолия – у 2 (8,7%) обследованных больных. На ЭКГ элевация сегмента ST была зафиксирована у 9 (39,1%) больных, депрессия сегмента ST – у 3 (13%) больных. Патологический зубец Q регистрировался у 16 (69,6%) больных. Инверсия зубца T наблюдалась у 6 (26,1%) больных. У 3 (13%) больных отмечалось повышение уровня АсАТ, у 3 (13%) больных – КФК 44 МВ, у 10 (43,5%) больных – КФК, у 2 (8,7%) больных – ЛДГ, у 16 (69,56%) больных наблюдался умеренный лейкоцитоз. Дислипидемия зарегистрирована у 4 обследованных больных (17,4%). У 7 (30%) больных с летальным исходом Q-образующего ИМ встречалась передняя распространенная локализация, у 6 (26,1%) – распространенная задняя, у 5 (21,7%) больных – задняя диафрагмальная локализация, переднеперегородочный ИМ зарегистрирован у 2 (8,7%) больных, передне- верхушечный – у 1 (4,3%), высокий передний – у 1 (4,3%) больного. Все больные IV группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи. Таким образом, резюмируя все выше изложенное, необходимо отметить, что группы обследованных больных были сопоставимы по полу, возрасту и наличию сопутствующей патологии. 2.3. Методы исследования 2.3.1. Клиническое исследование Всем госпитализированным больным ОКС проводились клиническое обследование: сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование. Основной жалобой у больных ОКС являлась боль за грудиной. При сборе жалоб выясняли особенности болевого физической нагрузкой, психоэмоциональным синдрома с (локализацию, повышением напряжением), иррадиацию, артериального интенсивность болевого связь с давления, синдрома, частоту болевых приступов (в течение суток, в неделю), продолжительность болевого приступа, толерантность к физической нагрузке (в метрах), эффект от приема нитроглицерина, анальгетиков (наркотических и ненаркотических). При сборе анамнеза у больных ОКС выясняли наличие ранее перенесенного ИМ, стенокардии напряжения или покоя, АГ, сахарного диабета и другой сопутствующей патологии. Главной задачей физикального 45 исследование было выявление симптомов осложненного течения ОКС, а так же исключение внесердечных причин болевого синдрома. 2.3.2. Лабораторные методы исследования Всем больным, помимо клинических методов обследования, проводились стандартные лабораторные исследования: общий анализ крови (гематологический анализатор «Sysmex KX-21N»); общий анализ мочи; исследование уровня глюкозы; определение микроальбуминурии, биохимические показатели крови (билирубин, креатинин, мочевина, активность АсАТ, АлАТ), определение общего холестерина и липидного спектра проводили на анализаторе «Cobas integra 800»; биохимические маркеры некроза миокарда (определение активности КФК, КФК-МВ, ЛДГ, количественное определение тропонина I); коагулограмма крови; электролиты плазмы крови (калий, натрий) определяли на анализаторе «Cobac c 311». 2.3.3. Инструментальные методы исследования Электрокардиография проводилась всем больным при поступлении в стационар и ежедневно в течение 3 суток, а далее на этапах лечения в 12 общепринятых отведениях на аппаратах «Шиллер» фирмы «Siemens» (ФРГ). Эхокардиография. Изучение показателей внутрисердечной гемодинамики осуществлялось методом эхокардиографии перед выпиской больных из стационара. Ультразвуковую локацию сердца производили на аппарате «Toshiba Aplio» (Япония) с цветным картированием на тканевом и энергетическом режимах. Селективная коронароангиография проводилась при выписке больных из стационара с использованием ангиографической системы Allura Xper FD20 с трехмерной ротационной ангиографией с синхронизацией виртуального 46 изображения сосудистой модели с двухмерным рентгеноскопическим изображением в реальном времени фирмы «Philips» (Япония). Суточное мониторирование ЭКГ проводилось на системах фирмы «Siеmens» (Япония) по общепринятым методам. 2.3.4. Специальные методы исследования Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и микроэлементов (Zn, Cu, Fe) в сыворотке крови у больных ОКС определяли при поступлении, на 5-й и 14-й день госпитализации. У лиц контрольной группы – однократно. Забор крови у больных производили из локтевой вены в количестве 10 мл в пробирки, не содержащие антикоагулянт в день поступления, на 5-е и 14-е сутки госпитализации. Сыворотку крови отделяли центрифугированием в течение 20 минут при 1500 оборотах в минуту. Хранили сыворотку при температуре минус 20 градусов С. Исследование уровня интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-8 в сыворотке крови Определение активности ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-8 в сыворотке крови использовали наборы реактивов «ИФА-IL-6», «ИФА-TNF-alpha» и «ИФА-IL-8» «Цитокин» (Санкт-Петербург). интерлейкинов используется В наборах реактивов «сэндвич»-вариант для измерения твердофазного иммуноферментного анализа. Рассчитывали для каждой исследуемой пробы среднее значение оптической плотности в лунках. Для определения уровня ИЛ6, ФНО-α и ИЛ-8 в исследуемых пробах была построена калибровочная кривая (график) в координатах: ось абсцисс - уровень цитокина (пг/л), ось ординат значение оптической плотности образца. По полученным точкам (результаты оптической плотности) проводили калибровочную кривую. По полученному графику определяли искомые значения уровней цитокинов. 47 Исследование уровня цинка, меди и железа в сыворотке крови Измерение уровня Zn и Cu и Fe производилось на атомно-абсорбционном спектрофотометре «Shimadzu АА-6601F» (Япония) в режиме непрерывного измерения в высокотемпературном воздушно-ацетиленовом пламени со следующими параметрами: давление воздуха на приборе – 2,5 кгс/см², входное – 3,5 кгс/см², давление горючего газа – ацетилена высокой частоты, на приборе – 0,5 кгс/см², входное 0,9 кгс/см². Уровень микроэлементов оценивался с помощью построения калибровочного графика с использованием стандартов фирмы «Aldrich chemical Company» (CША). Контроль построения калибровочного графика производился с помощью сывороток с известными уровнями микроэлементов фирмы «Вio-Rad» (США). Пульсоксиметрия Измерение уровня сатурации кислорода проводили на 1-е, 5-е, 14-е сутки инфаркта миокарда в одно и то же время суток. В настоящем исследовании использовался пульсоксиметр MD300C21C, производства «Little Doctor» (Сингапур). 2.3.5. Статистические методы исследования Статистическая обработка эпидемиологических данных включала расчет показателей общей и первичной заболеваемости, смертности от болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда (обычных и стандартизированных), выявление тенденций изменения заболеваемости и смертности по методу наименьших квадратов, методы вариационной статистики, методы оценки достоверности результатов сравнения показателей и средних величин в динамике за изучаемый период. Показатели первичной и общей заболеваемости, смертности рассчитывались на 1000 взрослого населения Астраханской области: 48 1. Частота первичной заболеваемости взрослого населения = Число впервые зарегистрированных заболеваний в данном году / Среднегодовая численность взрослого населения х 1000. Среднегодовая численность взрослого населения = (число жителей старше 18 лет на 1 января + число жителей старше 18 лет на 31 декабря) / 2. 2. Частота общей заболеваемости взрослого населения = Число всех первичных обращений по поводу заболеваний (вновь зарегистрированных в данном году и ранее имевшихся) / Среднегодовая численность взрослого населения х 1000. 3. Специальные интенсивные показатели – рассчитывались по возрастным, половым группам, по нозологическим формам заболеваний, территориальным и другим признакам: Число заболеваний в определенной группе населения / Численность населения данной группы х 1000. 4. Показатель смертности взрослого населения = Число умерших от данной причины среди взрослого населения данной территории / Среднегодовая численность взрослого населения х 1000. 5. Структура заболеваемости: Число заболеваний по данному классу болезней (нозологической форме, полу возрасту) / общее число заболеваний х 100. Полученные результаты клинического исследования анализировали с помощью методов вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (δ), средней ошибки средней арифметической (m). Проводили проверку нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия ШапироУилка. В случае, когда закон распределения измеряемых величин можно было считать нормальным, был использован t-критерий Стьюдента. Для признаков, не отвечающих требованиям нормального распределения, использовали непараметрический тест Манна-Уитни (U-тест). Корреляционный анализ количественных величин проводили вычислением коэффициента корреляции 49 Пирсона, который сводился в специальную таблицу – корреляционную матрицу. Если не удавалось установить нормальность распределения хотя бы одного из корреляции сравниваемых Спирмена. показателей, При то использовании использовали коэффициента коэффициент корреляции применялись следующие критерии: |r|<0,20 очень слабая корреляция; 0,2<|r|<0,5 слабая корреляция; 0,5<|r|<0,7 средняя (умеренная) корреляция; 0,7<|r|<0,9 cильная корреляция; 0,9<|r|<1,0 - очень сильная корреляция. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для создания прогностических алгоритмов применяли метод бинарной логистической регрессии. Программа SPSS 16,0 for Windows. Вероятность наступления события рассчитывали по формуле: p=1/1+e-z, где z = b1 • X1 + b2 • Х2 + ... + bn • Xn + a, X1 – значения независимых переменных, b1 – коэффициенты, расчёт которых является задачей бинарной логистической регрессии, а – некоторая константа. Статистический анализ медицинских данных проводился на персональном компьютере с использованием прикладного пакета программ «ЕХСЕL-XP», «STATISTICA» (версия 11), Stat Soft. 50 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА В АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ. 3.1. Показатели общей, первичной заболеваемости и смертности взрослого населения Астраханской области от болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда Показатели смертности Несмотря на наличие в регионе развитой сети учреждений здравоохранения, увеличении финансирования, масштабные капитальные вложения последних лет, реализацию отраслевых программ и национального проекта, заболеваемость и нагрузка на систему здравоохранения в области ежегодно растет. Так, коэффициент смертности в Астраханской области остается высоким, в 2013 году он составил 12,3 на 1000 населения, что ниже, чем в Южном Федеральном округе (ЮФО) (13,2 на 1000 человек населения) и Российской Федерации (13,1 на 1000 человек населения) на 6,8% и 6,1% соответственно. Основными причинами смертности населения остаются заболевания системы органов кровообращения (52,7%), новообразования (14,1%) и не естественные причины смерти (11,1%), в то время как объемы оказания стационарной медицинской помощи, оказанной скорой медицинской помощи превышают нормативы (более чем на 10%) [22]. Уменьшение смертности населения Российской Федерации, в том числе и Астраханской области от управляемых причин – одна из приоритетов государственной политики в области здравоохранения. Анализируя причины смертности, необходимо отметить, что по критериям ВОЗ население популяции считается «постарелым», если доля лиц старше трудоспособного возраста составляет более 14%. В Астраханской 51 области эта доля составляет 21%, что естественно сдерживает процесс сокращения общей смертности. 25 20,19 20,29 19,33 20 15 10,48 10,54 19,68 18,57 17,68 10,38 9,78 10,09 10 16,99 9,29 16,64 8,95 16,82 8,73 16,22 8,94 15,82 8,92 15,29 8,84 8,58 5 0 2002 2003 2004 2005 2006 все болезни 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 болезни системы кровобращения Рисунок 1. Динамика показателей смертности от БСК взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) В период 2002-2013 гг. отмечалось постепенное снижение показателей смертности от всех причин взрослого населения Астраханской области. Пик уровня смертности приходился на 2003 год (20,29 на 1000 взрослого населения). Доля БСК в структуре общей смертности взрослого населения устойчиво составляла более 50%, что отражено на рисунке 1. 0,939 0,828 0,766 0,826 0,756 0,726 0,805 0,764 0,822 0,798 0,748 0,697 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 0 4,78 4,61 4,97 5,03 5,13 5,22 5,32 5,73 6 5,66 5,88 5,54 1 2 инфаркт миокарда 3 4 5 6 7 ишемическая болезнь сердца Рисунок 2. Динамика показателей смертности от ИМ и ИБС взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) 52 В 2013 году в сравнении с 2002 годом смертность взрослого населения Астраханской области снизилась от всех причин на 24,3%, в том числе и от БСК на 18,1%. В целом по России наблюдалась аналогичная динамика, уровень смертности взрослого населения от БСК в 2013 году в РФ и Астраханской области составил в среднем 8,57 на 1000 взрослого населения. Среди причин смерти от БСК ишемическая болезнь сердца занимает первое место (рис. 2), на ее долю стабильно приходится более 50%. В период с 2002 по 2005 год наблюдался рост показателя смертности от ИБС (на 7,7%), в том числе и повышение уровня смертности от острого ИМ (на 15,2%). Начиная с 2005 г. отмечалось постепенное снижение коэффициента смертности от ИБС взрослого населения Астраханской области, и к 2013 году он составил 4,78 на 1000 взрослого населения (снижение на 20,3% по сравнению с 2005 г.), при этом был равен уровню смертности от ИБС по ЮФО (4,71 на 1000 взрослого населения) и превышал средний показатель по РФ (4,5 на 1000 взрослого населения) на 4,85%. Снижение смертности от ИБС в Астраханской области, вероятнее, связано с открытием регионального сосудистого центра и трех первичных сосудистых отделений, внедрением передовых технологий профилактики диагностики и современных подходов фармакотерапии, а так же использованием хирургического лечения патологии коронарных сосудов. 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,422 0,314 0,259 0,252 0,241 0,278 0,378 0,297 0,264 0,264 0,229 0,257 0,468 0,491 0,539 0,57 0,523 0,527 0,462 0,492 0,512 0,469 0,45 0,517 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 острый повторный Рисунок 3. Динамика показателей смертности от острого и повторного ИМ взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) 53 При этом за анализируемый период, доля смертности от ИМ в структуре общей смертности, смертности от БСК и ИБС увеличивалась (табл. 7). К 2013 году уровень смертности взрослого населения Астраханской области ИМ составил 0,939 на 1000 взрослого населения (рост на 25,8% по сравнению с 2002 г.), превысив при этом коэффициент смертности от ИМ по РФ (0,561 на 1000 взрослого населения) и ЮФО (0,614 на 1000 взрослого населения) на 40% и 34,6% соответственно. Начиная с 2005 г. число умерших от острого ИМ сократилось на 9,3%, в то время как число умерших от повторного ИМ увеличилось на 40,3% (рис. 3). Аналогичная динамика наблюдалась и по РФ, так смертность от ИМ по России с 2000 по 2011 г. увеличилась на 3,8%, при этом число умерших от первичного сократилось на 5,3%, а число умерших от повторного ИМ увеличилось на 33,7% [89]. ИМ остается одной из самых распространенных причин в структуре смертности и инвалидизации среди социально значимой группы населения РФ, в том числе и Астраханской области. Таблица 7 Динамика смертности взрослого населения Астраханской области от БСК, ИБС и ИМ (на 1000 взрослого населения) Показатель Смертность от всех причин От болезней системы кровообращения Доля БСК во всей смертности, % В т. ч. от ИБС Доля ИБС в смертности от БСК, % В т. ч. от ИМ Доля ИМ во всей смертности, % Доля ИМ в смертности от БСК, % Доля ИМ в смертности от ИБС, % 2002 г. 20,19 2005 г. 19,68 2008 г. 16,99 2011г. 16,22 2013 г. 15,29 10,48 10,38 8,95 8,92 8,58 51,9 52,7 52,7 55 56,1 5,54 52,9 6,06 58,4 5,22 58,3 4,97 55,7 4,78 55,7 0,697 3,45 0,822 4,18 0,726 4,27 0,766 4,72 0,939 6,14 6,65 7,92 8,1 8,59 10,94 12,58 13,7 13,9 15,41 19,64 54 Ожидаемая продолжительность жизни мужчин, проживающих в г. Астрахани (58,8 лет) незначительно ниже, чем в селах (59 лет). Продолжительность жизни женщин, как в городе, так и в селах составляет в среднем 72,4 года. Обращает на себя внимание, что продолжительность жизни мужчин значительно ниже, чем женщин: в городе на 18,8%, в селе на 18,5%. Различия по полу в основном объясняются различиями в образе жизни мужчин и женщин. Во-первых, мужчины чаще, чем женщины, заняты на работах с тяжелыми и вредными условиями труда. Во-вторых, злоупотребление алкоголем, курением, нарушения в режиме питания в значительно большей степени характерны для мужчин [131]. Все это ведет к ослаблению жизненно важных функций организма, и как следствие к увеличению смертности. В динамике смертности взрослого населения от ИМ, наблюдался рост показателя смертности, как среди мужчин (с 0,85 до 1,15 на 1000 мужчин), так и среди женщин (с 0,61 до 0,76 на 1000 женщин) (рис. 4). Следует отметить, что с 2008 по 2013 год коэффициент смертности от ИМ вырос на 26% у мужчин, и на 19,7% у женщин. На протяжении всего анализируемого периода коэффициент смертности от острого инфаркта миокарда у мужчин был значительно выше, чем у женщин, в среднем на 32%. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,85 0,61 0,91 0,97 1,01 0,61 0,65 0,66 2002 2003 2004 2005 0,98 0,58 2006 0,97 0,66 2007 0,9 0,58 2008 женщины 0,94 0,6 2009 0,95 0,72 2010 мужчины 1,15 0,9 0,65 2011 0,97 0,71 2012 0,76 2013 Рисунок 4. Динамика показателей смертности от острого инфаркта миокарда мужского и женского населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения соответствующего пола) 55 Смертность населения трудоспособного возраста – важнейший демографический фактор, оказывающий влияние на численность трудовых ресурсов и на социально-экономическое развитие региона. 0,5 0,45 0,38 0,39 0,44 0,4 0,1 0,38 0,45 0,39 0,21 0,3 0,2 0,39 0,05 0,02 0,05 0,06 0 2002 2003 2004 2005 0,04 2006 0,06 0,03 2007 2008 женщины трудоспособного возраста 0,05 2009 0,04 2010 0,35 0,04 2011 0,41 0,36 0,04 2012 0,014 2013 мужчины трудоспособного возраста Рисунок 5. Динамика показателей смертности от острого ИМ мужского и женского населения трудоспособного возраста Астраханской области (на 1000 трудоспособного населения соответствующего пола) Динамика показателя сверхсмертности, свидетельствует о том, что разница между мужской и женской смертностью от ИМ трудоспособного возраста (рис. 5) колебалась от 7,6 раз (в 2002 году) до 25,7 раз (в 2013 году). Максимальный показатель смертности населения от инфаркта миокарда трудоспособного возраста, как мужчин, так и женщин зарегистрирован в 2005 году (0,45 и 0,06 на 1000 взрослого населения соответствующего пола) и 2009 году (0,45 и 0,05 на 1000 взрослого населения соответствующего пола). Таким образом, болезни системы кровообращения являются главной причиной смертности взрослого населения Астраханской области, их доля устойчиво составляет более 50% в структуре общей смертности. Инфаркт миокарда остается одной из самых распространенных причин в структуре смертности среди социально значимой группы взрослого населения Астраханской области. За анализируемый период, на фоне общей тенденции к снижению смертности от болезней системы кровообращения и ишемической болезни сердца отмечался рост уровня смертности от инфаркта миокарда (на 56 25,8%), обусловленный в большей степени увеличением числа умерших от повторного инфаркта миокарда (на 40,3%). Смертность от инфаркта миокарда значительно преобладала у мужчин, особенно трудоспособного возраста. Общий коэффициент смертности взрослого населения Астраханской области от ИМ в 2013 году превышал аналогичный показатель по РФ и ЮФО на 40% и 34,6% соответственно. Первичная заболеваемость В структуре первичной заболеваемости взрослого населения Астраханской области в 2013 году лидировали болезни органов дыхания (119 на 1000 взрослого населения), на 2-м месте – травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействий внешних причин (68,2 на 1000 населения), на 3-м месте – болезни мочеполовой системы (48,8 на 1000 взрослого населения) на 4-м месте – болезни системы кровообращения (38,5 на 1000 взрослого населения), на 5-м месте – болезни глаза и его придаточного аппарата (38,4 на 1000 населения). 35 30 38,5 36,7 40 32,6 32,2 29,3 34,9 32,2 29,8 32,9 31,9 31,3 29 25 20 12,22 15 10 5,37 5,48 5,31 5,22 6 5,84 5 5,2 5,41 5,34 5,42 5 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 болезни системы кровообращения 2009 2010 2011 2012 2013 ишемическая болезнь сердца Рисунок 6. Динамика показателей первичной заболеваемости БСК и ИБС взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) Среднеобластной среднемноголетний уровень первичной заболеваемости БСК составил 32,61 на 1000 взрослого населения. За анализируемый период 57 отмечался рост первичной заболеваемости БСК на 23,9% (с 29,3 до 38,5 на 1000 взрослого населения) и ИБС на 56% (с 5,37 до 12,22 на 1000 взрослого населения) (рис. 6). Уровень первичной заболеваемости БСК взрослого населения Астраханской области в 2013 г. был выше, чем в среднем по России на 10,2% (34,57 на 1000 взрослого населения) и ниже, чем в среднем по ЮФО на 2,7% (39,55на 1000 взрослого населения). Таблица 8 Динамика показателей общей и первичной заболеваемости БСК и ИБС взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) Показатель Общая заболеваемость БСК Общая заболеваемость ИБС Доля ИБС, % Случаи впервые установленного диагноза БСК Случаи впервые установленного диагноза ИБС Доля ИБС, % 2002 г. 187,6 40,1 21,4 2005 г. 191,8 39,9 20,8 29,3 29,8 5,37 18,3 2008 г. 205,9 39,8 19,3 2011г. 217,1 45,5 21 2013 г. 214,7 47,6 22,2 34,9 31,9 38,5 5,22 5 5,34 12,22 17,5 14,4 16,7 31,8 Как видно из приведенной таблицы 8, удельный вес ИБС во всех случаях БСК за анализируемый период увеличивался. Вероятнее, рост распространенности ИБС обусловлен постоянным увеличением числа лиц старших возрастов, а так же все более выраженной в Астраханской области тенденцией развития этого заболевания в более молодом возрасте, особенно у мужчин. Уровень первичной заболеваемости ИБС в Астраханской области с 2002 по 2012 гг. практически не изменялся (рост на 1%). Резкий рост уровня первичной заболеваемости ИБС зафиксирован в 2013 году (рост более чем на 55% относительно 2012 г.), составив при этом 12,22 на 1000 взрослого населения и превысив ее средний уровень по России и ЮФО на 21,2% (9,63 на 1000 взрослого населения) и 15,5% (10,33 на 1000 взрослого населения) 58 соответственно. Такой рост уровня заболеваемости ИБС с впервые установленным диагнозом в 2013 г. можно объяснить тем, что в данном году в Астраханской области впервые стали проводить диспансеризацию определенных групп взрослого населения, которая стала «преемником» проводившейся в последние годы диспансеризации работающих граждан. При этом было обследовано почти 150 тысяч граждан, что составило около 20% взрослого населения области. Среди взрослого населения во время диспансеризации чаще всего выявлялись БСК. В целом рост первичной заболеваемости, с одной стороны отражает распространённость патологии в популяции, с другой – доступность медицинской помощи, в том числе усиление работы по диспансеризации населения и лучшей выявляемостью, вследствие применения современных методов диагностики. Таблица 9 Средний (2011-2013 гг.) уровень первичной заболеваемости взрослого населения Астраханской области БСК и ИБС по административным образованиям (на 1000 взрослого населения) БСК Район г. Астрахань свод по районам Ахтубинский Володарский Енотаевский Икрянинский Камызякский Красноярский Лиманский Наримановский Приволжский Харабалинский Черноярский г. Знаменск Средний показатель 32,19 34,32 29,76 21,75 35,9 41,32 55,03 32,2 33,9 27,28 20,34 47,16 59,3 17,01 ИБС Ранговое место 8 10 5 4 2 7 6 9 11 3 1 12 Средний показатель 8,19 7,08 4,96 6,09 4,92 7,09 9,84 4,45 7,8 10,14 4,52 5,28 23,07 3,9 Ранговое место 8 6 9 5 3 11 4 2 10 7 1 12 59 Показатель первичной заболеваемости БСК и ИБС весьма неравномерно распределялся по административным образованиям области (табл. 9). Самый высокий уровень первичной заболеваемости взрослого населения Астраханской области БСК и ИБС был отмечен в Черноярском (59,3 и 23,07 на 1000 взрослого населения) и Камызякском (55,03 и 9,84 на 1000 взрослого населения) районах. Самые низкие показатели первичной заболеваемости БСК наблюдались в г. Знаменск (17,01 на 1000 взрослого населения), Приволжском (20,34 на 1000 взрослого населения) и Володарском (21,75 на 1000 взрослого населения) районах, первичной заболеваемости ИБС – в г. Знаменск (3,9 на 1000 взрослого населения), Красноярском (4,45 на 1000 взрослого населения) и Приволжском (4,52 на 1000 взрослого населения) районах. Вместе с тем отсутствует достоверная информация о том, что является главной причиной благополучия – реальная ситуация или слабое развитие диагностической базы – в тех муниципальных районах, которые демонстрируют самые низкие показатели заболеваемости по данной категории болезней (г. Красноярский Знаменск, районы). Приволжский, Подобный Харабалинский, разброс может быть Володарский, связан со статистическим артефактом, то есть различием в уровне выявления диагнозов, а не объективными причинами. Общая заболеваемость Первое ранговое место в структуре общей заболеваемости взрослого населения Астраханской области в 2013 году неизменно занимал класс «Болезни системы кровообращения» - 214,7 на 1000 взрослого населения. На 2м месте болезни органов дыхания –148,5 на 1000 взрослого населения, на 3-м месте болезни мочеполовой системы – 112,3 на 1000 взрослого населения, на 4м месте – болезни глаза и его придаточного аппарата – 103,7 на 1000 взрослого населения, на 5-м месте находились болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани – 100,7 на 1000 взрослого населения. 60 1300 1256,8 1250 1217,5 1200 1150 1196,6 1189,4 1139,3 1151,6 1205 1174,9 1174,2 1184 1182,9 2012 2013 1151,1 1100 1050 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Рисунок.7. Динамика показателей общей заболеваемости от всех причин взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) Пик уровня общей заболеваемости от всех причин зарегистрирован в 2009 г. и составил 1256,8 на 1000 взрослого населения (рис. 7). За анализируемый период уровень общей заболеваемости взрослого населения Астраханской области вырос на 3,7% и составил в 2013 году 1182,9 на 1000 взрослого населения, при этом он был ниже среднего показателя по ЮФО и РФ на 7,3% (1276,15 на 1000 взрослого населения) и 18,3% (1448,15 на 1000 взрослого населения) соответственно. 250 200 226,1 187,6 189,1 195,5 191,8 206,8 201,6 205,9 212,6 217,1 217,4 214,7 150 100 50 40,1 40,3 39,6 39,9 41,5 39,8 39,8 46,4 44,9 45,5 45,9 47,6 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 0 болезни системы кровообращения ишемическая болезнь сердца Рисунок 8. Динамика показателей общей заболеваемости БСК и ИБС взрослого населения Астраханской области (на 1000 взрослого населения) Уровень общей заболеваемости БСК взрослого населения Астраханской области в 2002 г. составлял 187,6 на 1000 взрослого населения (рис. 8), и к 2013 61 году вырос до 214,7 на 1000 взрослого населения (рост на 12,6%), при этом был ниже среднего уровня по РФ и ЮФО на 22,2% (276,05 на 1000 взрослого населения) и 8,3% (234,07 на 1000 взрослого населения) соответственно. Данная тенденция сопровождалась увеличением числа больных с впервые установленным диагнозом БСК. Уровень общей заболеваемости ИБС взрослого населения Астраханской области за период 2002-2013 гг. так же увеличился на 15,6 %. В 2002 г. он составлял 40,1 на 1000 взрослого населения, а к 2013 г. вырос до 47,6 на 1000 взрослого населения, при этом был ниже среднего уровня общей заболеваемости ИБС по РФ и ЮФО на 23,8% (62,47 на 1000 взрослого населения) и 14% (55,34 на 1000 взрослого населения) соответственно. Особенно заметный подъем общей заболеваемости ИБС взрослого населения Астраханской области наблюдался в 2009 году (46,4 на 1000 взрослого населения). Данный факт, как и по первичной заболеваемости, можно объяснить проводимой диспансеризацией взрослого населения и лучшей выявляемостью, а также применением современных видов диагностики, поскольку этот показатель в нашей стране определяется в основном обращаемостью населения за медицинской помощью. Самые высокие показатели общей заболеваемости по обращаемости БСК и ИБС взрослого населения Астраханской области зарегистрированы в Черноярском (392,7 и 119,26 на 1000 населения соответственно), Ахтубинском (326,36 и 56,47 на 1000 взрослого населения) и Камызякском (310,43 и 65,57 на 1000 взрослого населения) районах (табл. 10). Самые низкие показатели общей заболеваемости БСК отмечались в г. Знаменск (95,18 на 1000 взрослого населения), Володарском Наримановском (113,25 на (100,47 1000 на 1000 взрослого взрослого населения) населения) районах, и общей заболеваемости ИБС – в Красноярском (19,85 на 1000 взрослого населения), Харабалинском (24,57 на 1000 взрослого населения) и Володарском (28,63 на 1000 взрослого населения) районах. 62 Таблица 10 Средний (2011-2013 гг.) уровень общей заболеваемости по обращаемости взрослого населения Астраханской области БСК и ИБС по административным образованиям (на 1000 взрослого населения) БСК Район Астрахань свод по районам Ахтубинский Володарский Енотаевский Икрянинский Камызякский Красноярский Лиманский Наримановский Приволжский Харабалинский Черноярский г. Знаменск Средний показатель 212,97 224,55 326,36 113,25 238,78 310 310,43 147,67 170,51 100,47 182 236,01 392,7 95,18 ИБС Ранговое место 2 10 5 4 3 9 8 11 7 6 1 12 Средний показатель 49,28 43,37 56,47 28,63 30,23 35,44 65,57 19,85 53,25 34,4 39,29 24,57 119,26 34,03 Ранговое место 3 10 9 6 2 12 4 7 5 11 1 8 По данным анализа за 12-ти летний период с 2002 по 2013 гг. средний показатель заболеваемости взрослого населения Астраханской области ИМ составил 1,967 на 1000 взрослого населения (рис. 9). По РФ за анализируемый период установлено постепенное снижение заболеваемости ИМ с 1,679 на 1000 взрослого населения в 2002 г. до 1,625 на 1000 взрослого населения в 2013г. (снижение на 3,2%). В первые четыре года наблюдения уровень заболеваемости ИМ взрослого населения Астраханской области вырос с 2,131 на 1000 взрослого населения в 2002 г. до 2,274 на 1000 взрослого населения в 2005 г. (рост на 6,3%). В последующие годы ее уровень снижался, при этом был выше данных показателей по РФ, к 2012 г. уровень заболеваемости ИМ в области стал ниже среднероссийского показателя и составил 1,424 на 1000 взрослого 63 населения (снижение на 33,2% относительно 2002 г. и на 37,4% - 2005 г.). Вероятнее, такая тенденция наблюдается благодаря реализации в Астраханской области мероприятий по совершенствованию медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями, открытию регионального сосудистого центра, первичных сосудистых отделений, которые позволяют своевременно и качественно оказать необходимую помощь больным острым коронарным синдромом в пределах «терапевтического» окна. А так же благодаря увеличению доступности высокотехнологичной медицинской помощи, появлению транслюминарной баллонной ангиопластики коронарных артерий 1,5 1,625 1,424 1,553 1,556 1,563 1,742 1,596 1,614 1,796 1,599 1,77 1,907 1,605 1,616 1,642 2,106 2,274 1,683 2,099 1,662 1,679 2 2,131 2,5 2,177 3 2,614 со стентированием в экстренном порядке. 1 0,5 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Астраханская область 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Российская Федерация Рисунок 9. Динамика показателей общей заболеваемости взрослого населения Астраханской области и Российской Федерации ИМ (на 1000 взрослого населения) Однако, в 2013 г. уровень общей заболеваемости ИМ по области вырос до 2,614 на 1000 взрослого населения (рост на 45,5% относительно 2012 г.), превысив на 37,8% средний показатель по России (1,625 на 1000 взрослого населения). Не исключено, что на рост данного показателя повлиял более широкий охват диспансеризацией в 2013 году, а так же улучшение качества диагностики острых сердечно-сосудистых заболеваний в условиях скорой медицинской помощи и первичного звена здравоохранения Астраханской 64 области, благодаря консультативного организации пункта, кардиологического работающего в дистанционного круглосуточном режиме, позволяющего осуществлять в любое время дистанционную кардиологическую диагностику и своевременно начинать лечебные мероприятия. 3 2,5 2 0,385 0,428 0,492 0,742 0,523 0,47 1,5 1 1,746 1,749 1,607 1,751 1,636 0,416 1,491 0,5 0,361 0,365 1,409 1,431 0,276 0,278 0,258 1,872 1,466 1,285 1,166 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 повторный 2009 2010 2011 2012 2013 острый Рисунок 10. Динамика заболеваемости взрослого населения Астраханской области острым и повторным ИМ (на 1000 взрослого населения) Анализируя показатели заболеваемости ИМ, обращает на себя внимание, что острый (первичный) ИМ регистрировался чаще, в среднем в 80% случаев, а повторный ИМ в среднем в 20% случаев. Относительно стабильным оставалось соотношение числа случаев острого и повторного ИМ среди всех зарегистрированных случаев ИМ (рис. 10). В период 2002-2013 гг. в регионе наблюдалось снижение доли острого ИМ с 81,9% до 71,6% и повышение доли повторного ИМ с 18,1% до 28,4%. Обращает внимание, что в структуре заболеваемости взрослого населения Астраханской области ИБС на долю ИМ приходилось лишь от 3,43 до 5,7%, а в структуре смертности – от 12,58 до 19,64%. Следует отметить, в период 20022013 гг. доля зарегистрированных больных ИМ в числе больных ИБС практически не изменилась, в то время как доля умерших от ИМ в структуре числа случаев смерти от ИБС ежегодно увеличивалась (табл. 11). 65 Таблица 11 Соотношение показателей заболеваемости и смертности от ИМ и ИБС в Астраханской области в 2002-2013 гг. Показатель Заболеваемость на 1000 населения ИБС ИМ % ИМ от ИБС Смертность на 1000 населения от ИБС от ИМ % ИМ от ИБС 2002 2005 2008 2011 2013 40,1 2,131 5,31 39,9 2,274 5,7 39,8 1,77 4,45 45,5 1,563 3,43 47,6 2,614 5,49 5,54 6,06 5,22 4,97 4,78 0,697 12,58 0,822 13,7 0,726 13,9 0,766 15,41 0,939 19,64 Уровень общей заболеваемости ИМ в период 2011-2013 гг. значительно отличался в различных районах области (рис. 11). Наиболее высокие показатели зарегистрированы в Черноярском (2,69 на 1000 взрослого населения), Икрянинском (2,27 на 1000 взрослого населения) и Харабалинском (1,94 на 1000 взрослого населения) районах. Самые низкие показатели общей заболеваемости ИМ наблюдались в г. Знаменск (0,68 на 1000 взрослого населения) и Красноярском районе (1,36 на 1000 взрослого населения). 3 2,69 2,27 2,5 2 1,5 1 1,89 1,71 1,69 1,62 1,36 1,64 1,62 1,81 1,94 1,78 1,95 0,68 0,5 0 Рисунок 11. Средний (за 2011-2013 гг.) уровень общей заболеваемости острым инфарктом миокарда взрослого населения Астраханской области по административным образованиям (на 1000 взрослого населения). 66 Средний уровень заболеваемости острым ИМ в период 2008-2013 гг. наблюдения (1,439 на 1000 взрослого населения) был выше, чем в целом по РФ (1,348 на 1000 взрослого населения) и ЮФО (1,28 на 1000 взрослого населения) на 6,3% и 11% соответственно (рис. 12). Средний уровень заболеваемости повторным ИМ в Астраханской области (0,382 на 1000 взрослого населения) за аналогичный период превышал показатели по РФ (0,242 на 1000 взрослого населения) и ЮФО (0,231 на 1000 взрослого населения) на 36,3% и 38,7% соответственно, что отражает неблагоприятную тенденцию по заболеваемости данной патологией в анализируемом регионе. 0,242 Российская Федерация 1,348 Южный федеральный округ 0,233 1,28 0,382 Астраханская область 1,439 0 0,2 0,4 0,6 повторный 0,8 1 1,2 1,4 1,6 острый Рисунок 12. Показатели заболеваемости острым и повторным ИМ (средняя хронологического ряда за 2008-2013 гг.) в Астраханской области и Российской Федерации (на 1000 взрослого населения) В состав Южного федерального округа входят шесть субъектов федерации. За период с 2008 по 2013 гг. в ЮФО, как и в целом по РФ, уровень заболеваемости острым ИМ снизился, а повторным ИМ – увеличился. В период с 2008-2013 гг. заболеваемость острым и повторным ИМ в ЮФО была ниже, чем в целом по РФ на 4,75% и 3,72% соответственно. При анализе заболеваемости ИМ в регионах Южного ФО (рис. 13) установлено, что самая низкая заболеваемость как острым, так и повторным ИМ в период 2008-2013 гг. была в Ростовской области (1,04 и 0,12 на 1000 взрослого населения, соответственно) и Краснодарском крае (1,163 и 0,123 на 1000 взрослого 67 населения, соответственно). Самая высокая заболеваемость острым ИМ наблюдалась в Республике Адыгея (1,831 на 1000 взрослого населения) и Волгоградской области (1,785 на 1000 взрослого населения), повторным ИМ – в Республике Калмыкия (0,606 на 1000 взрослого населения), Волгоградской области (0,516 на 1000 взрослого населения) и Республике Адыгея (0,407 на 1000 взрослого населения). 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,831 1,348 1,785 1,444 1,284 1,165 1,163 1,04 0,606 0,242 0,233 0,407 0,382 0,516 0,123 острый 0,12 повторный Рисунок 13. Средний (за 2008-2013 гг.) уровень общей заболеваемости острым и повторным ИМ взрослого населения в регионах Южного федерального округа (на 1000 взрослого населения) Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что в Астраханской области в период 2002-2013 гг. отмечался рост первичной и общей заболеваемости взрослого населения БСК и ИБС на 23,9% и 56 % соответственно. Анализ заболеваемости ИМ взрослого населения за 12-летний период показал стабильное снижение уровня заболеваемости ИМ до 2012 года на 33% и значительный рост данного показателя в 2013 году на 45,5%, обусловленный увеличения числа больных как острым, так и повторным ИМ. Среднемноголетний (2008-2013 гг.) уровень заболеваемости ИМ взрослого населения Астраханской области был выше, чем в целом по РФ и ЮФО на 6,3% и 11% соответственно, а повторным ИМ - превышал показатели по РФ и ЮФО на 36,3% и 38,7% соответственно, что отражает неблагоприятную тенденцию по заболеваемости данной патологией в анализируемом регионе. 68 ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС, МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ ДИСБАЛАНС И ТКАНЕВАЯ ГИПОКСИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ 4.1. Диагностическое значение исследования уровня интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом Иммуновоспалительные реакции различной степени выраженности отмечают практически при всех основных формах кардиальной патологии, а ОКС является классическим примером асептической воспалительной реакции, развивающейся вслед за развитием некроза [169, 186]. Нами было проведено исследование уровней провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α в сыворотке крови 124 больных ОКС при поступлении, на 5-е и 14-е сутки базисной антиангинальной терапии. Уровень ИЛ-6 в контрольной группе составил 3,32±0,37 пг/мл, что в целом соответствует литературным данным. При анализе средних значений ИЛ-6 у больных с ОКС нами выявлено, что наиболее высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови определялась у больных с Q-образующим ИМ при поступлении, при этом его уровень превышал показатель контрольной группы почти в 11 раз (36,02±4,6 пг/мл при Q-образующем ИМ, и 3,32±0,37 пг/мл в группе контроля, р<0,001) (табл. 12). При НС уровень ИЛ-6 превышал показатель контрольной группы в 5,7 раз (18,84±2,8 пг/мл, р<0,001), при не Qобразующем ИМ – в 7,7 раз (29,58±3,98 пг/мл, р<0,001). У больных с НС на 5 сутки традиционной терапии уровень ИЛ-6 по сравнению с исходными данными статистически значимо снизился в 1,9 раз (до 9,87±1,74 пг/мл), и к 14 дню наблюдения не отличался от показателей контрольной группы (3,4±0,46 пг/мл). В группе больных не-Q образующим ИМ на 5 день стационарного лечения отмечено статистически незначимое 69 увеличение уровня ИЛ-6 до 32,05±4,18 пг/мл, что превышало показатель контрольной группы в 9,65 раз (р<0,001). На 14 сутки у больных с не-Q образующим ИМ нами отмечено статистически значимое снижение активности ИЛ-6 в 1,5 раза по сравнению с первым днем госпитализации, при этом его уровень был выше показателя контрольной группы и группы I в 5 раз (р<0,001). Таблица 12 Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (пг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 3,32±0,37 - Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 a 18,84±2,8 29,58±3,98 a 9,87±1,74 a, b 32,05±4,18 a 3,4±0,46 b 20,04±2,9 a, b Q-образующий ИМ (группа III), n=36 36,02±4,6 a 39,73±4,94 a 27,52±3,23 a Примечание: a р<0,001 при сравнении c контрольной группой b p<0,05 при сравнении c 1 сутками внутри группы. При Q-образующем ИМ (группа III) на 5 сутки уровень ИЛ-6 достигнув уровня 39,73±4,94 пг/мл, статистически значимо превышал контрольные значения в 12 раз (р<0,001). К 14 суткам стационарного лечения уровень ИЛ-6 в III группе по сравнению с 5-ми сутками статистически значимо снижался до 27,52±3,23 пг/мл (р<0,05), и в 8,3 раз превышал значения контрольной группы и группы больных НС (р<0,001). Таким образом, у всех больных ОКС зарегистрировано статистически значимое повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови в 1-е сутки госпитализации. Максимальные показатели ИЛ-6 были выявлены у лиц с Qобразующим ИМ. В динамике развития ОКС, уровень ИЛ-6 при НС к 14-м суткам достигал показателя контрольной группы, при не-Q- и Q-образующем ИМ статистически значимо снижался, оставаясь выше контрольных значений в 5 и 8,3 раз соответственно, что, на наш взгляд, может быть следствием продолжающегося воспалительного процесса. 70 Уровень ИЛ-8 в контрольной группе составил 5,32±0,41 пг/мл. У больных НС уровень ИЛ-8 в динамике был статистически значимо выше (p<0,001) во всех трех точках измерения по сравнению с контролем, в среднем в 5 раз. Таблица 13 Уровень интерлейкина-8 в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (пг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 5,32±0,41 Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 b 27,5±3,13 32,06±3,36 b 26,43±2,73 b 38,87±4,21 b 25,63±3,21 b 44,2±4,73 b, c Q-образующий ИМ (группа III), n=36 43,33±4,39 b 45,27±4,86 b 52,96±5,01 b Примечание: b р<0,001 при сравнении c контрольной группой c p<0,05 при сравнении c 1 сутками внутри группы. Как видно из результатов, представленных в таблице 13, у больных с неQ образующим ИМ в 1-е сутки поступления уровень ИЛ-8 в 6 раз статистически значимо превышал показатель контрольной группы (р<0,001). На 14-е сутки уровень ИЛ-8 статистически значимо вырос до 44,2±4,73 пг/мл (р<0,05) по сравнению с первым днем госпитализации. При Q-образующем ИМ высокий уровень ИЛ-8 в сыворотке крови наблюдался с первого дня ИМ (43,33±4,39 пг/мл), достигая максимального уровня к 14-м суткам госпитализации (52,96±5,01пг/мл), статистически значимо превысив почти в 10 раз показатель контроля (p<0,001). При остром Q- и не-Q образующем ИМ высокие уровни ИЛ-8 регистрировались с первого дня госпитализации, с постепенным ростом к 14-м суткам заболевания, что может быть обусловлено активной ролью ИЛ-8 в процессе поддержания иммунного воспалительного процесса в некротической зоне [52], а так же его участием в процессах ремоделирования новообразованных тканей в постинфарктном периоде [152, 156]. 71 Таблица 14 Уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (пг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 1,53±0,23 - Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 a 7,56±0,38 10,32±1,09 a, b 8,54±0,45 a 12,07±1,18 a, b 8,18±0,46 a 12,42±1,22 a, b Q-образующий ИМ (группа III), n=36 12,11±1,28 a, b 12,94±1,32 a, b 13,34±1,44 a, b Примечание: a р<0,001 при по сравнении c контрольной группой b р<0,05 при сравнении c группой I. В нашем исследовании, уровень ФНО-α в контрольной группе составил 1,53±0,23 пг/мл. Повышение уровня указанного цитокина имело место при всех формах ОКС. При НС уровень ФНО-α статистически значимо (р<0,001) превышал показатель контрольной группы в 4,9 раз, у больных не Qобразующим и Q-образующим ИМ - в 6,7 и 7,9 раз соответственно (табл. 14). Полученные результаты свидетельствуют, что уровень ФНО-α в сыворотке крови возрастал по мере повышения тяжести заболевания. На 5-е и 14-е сутки уровень ФНО-α у больных НС статистически значимо не изменился (p>0,05), составив 8,54±0,45 пг/мл и 8,18±0,46 пг/мл соответственно. У больных острым ИМ уровень ФНО-α в динамике был статистически значимо выше по сравнению с больными НС (р<0,05). На 14-е сутки в группе больных не-Q и Qобразующим ИМ наблюдалось статистически незначимое увеличение уровня ФНО-α (р>0,05) до 12,42±1,22 пг/мл и 13,34±1,44 пг/мл соответственно. Таким образом, у больных ОКС в 1-е сутки госпитализации определялось статистически значимое повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови по сравнению с контролем, наиболее выраженное у больных не-Q и Qобразующим ИМ. Повышенные уровни ФНО-α сохранялись на 5-е и 14-е сутки госпитализации во всех группах ОКС. 72 4.2. Диагностическое значение исследования показателей системного воспаления при остром коронарном синдроме Определение маркеров воспаления в периферической крови позволяет оценить воспалительный статус больных с ОКС. Лабораторные исследования уровня цитокинов характеризуют состояние гуморального звена иммунитета, оценка уровня лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) характеризуют клеточный фактор иммунной системы [9]. Известно, что при остром ИМ выявляется ряд симптомов, обусловленных распадом мышечных волокон и всасыванием продуктов аутолиза, при котором развивается лихорадка, появляется лейкоцитоз, ускоряется СОЭ [13, 167, 109]. Таблица 15 Количество лейкоцитов в крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (*109/л), M±m Группа контроля (n=25) Нестабильная стенокардия (n=30) Не-Q образующий ИМ (n=35) Q-образующий ИМ (n=36) 1 сутки 6,3±0,31 5 сутки - 14 сутки - 8,34±0,5 d 7,4±0,29 b 6,28±0,2 a 9,6±0,37 d 7,56±0,3 a, c 6,46±0,32 a 11,04±0,35 d 9,1±0,34 a, d 7,6±0,26 a, d Примечание: a p<0,001 по сравнению с 1 сутками внутри группы b p<0,05 по сравнению с группой контроля c p<0,01 по сравнению с группой контроля d p<0,001 по сравнению с группой контроля. Нами была предпринята попытка оценить степень выраженности резорбционно-некротического синдрома у больных ОКС. Уровень лейкоцитов и СОЭ определяли в динамике на 1-е, 5-е и 14-е сутки госпитализации. Количество лейкоцитов крови в 1-е сутки госпитализации (табл. 15) у больных НС составило в среднем 8,34±0,5*109/л. На 5-е и 14-е сутки количество лейкоцитов статистически значимо не отличалось от контроля, составив 73 7,4±0,29*109/л и 6,28±0,2*109/л, соответственно. У больных с не-Q и Qобразующим ИМ количество лейкоцитов на 1-е сутки статистически значимо превышало контроль в 1,5 и 1,75 раз, соответственно (р<0,001). На 5-е сутки статистически значимо снижалось на 21,3% при не-Q образующем ИМ (7,56±0,3*109/л, р<0,01), и на 17,6% при Q-образующем ИМ (9,1±0,34*109/л, р<0,001). При этом в динамике количество лейкоцитов при Q-образующем ИМ было статистически значимо выше на 15% (р<0,01) по сравнению с больными не-Q образующим ИМ. По данным литературы для инфаркта миокарда характерен симптом перекреста между числом лейкоцитов и СОЭ, наблюдаемый в конце первой недели: лейкоцитоз снижается, а СОЭ увеличивается [13, 167]. В свой работе мы подтвердили данный факт. Как видно из таблицы 16, у больных с острым не-Q и Q-образующим ИМ, на фоне снижения количества лейкоцитов, СОЭ на 5-е сутки лечения статистически значимо увеличивалась на 44,6% (с 6,46±0,65 мм/ч до 11,67±1,28 мм/ч, р<0,001) и 32,3% (с 9,57±0,94 мм/ч до 14,15±1,4 мм/ч, р<0,001) соответственно. Таблица 16 Скорость оседания эритроцитов в крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (мм/ч), M±m Группа контроля (n=25) Нестабильная стенокардия (n=30) Не-Q образующий ИМ (n=35) Q-образующий ИМ (n=36) 1 сутки 5,8±0,76 5 сутки - 15 сутки - 7,53±0,71 6,74±0,57 5,65±0,36 a 6,46±0,65 11,67±1,28 b, d 7,96±0,5 a, c 9,57±0,94 c 14,15±1,4 b, d 9,76±0,6 d Примечание: a p<0,05 по сравнению с 1 сутками внутри группы b p<0,001 по сравнению с 1 сутками внутри группы c p<0,05 по сравнению с группой контроля d p<0,001 по сравнению с группой контроля. 74 Таким образом, при остром инфаркте миокарда максимальный уровень лейкоцитов в крови регистрировался в первые сутки госпитализации, на 5 сутки отмечалось статистически значимое снижение количества лейкоцитов и увеличение СОЭ по сравнению с исходными данными, что, вероятнее, является отражением резорбционно-некротического синдрома, характерного для инфаркта миокарда. Интенсивность системной воспалительной реакции коррелировала с тяжестью и глубиной поражения миокарда. Приводим клинический пример: № 1. Больной Н.А., 60 лет, находился на лечении в отделении неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №3 им. Кирова с 13.04.11г. по 25.04.11г. Поступил с жалобами на давящие боли за грудиной. Из анамнеза: ухудшение состояния отмечает с 9.04.11г., когда участились загрудинные боли. 13.04.11г. давящие боли за грудиной усилились, обратился к кардиологу в поликлинику по месту жительства, был госпитализирован в отделение кардиологии с острым коронарным синдромом. Диагноз при поступлении – ИБС: Прогрессирующая стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз. Атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. ХСН IIA При объективном обследовании: состояние средней тяжести, сознание ясное, нормального питания, кожные покровы обычной окраски, влажности. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 68 ударов в минуту, АД – 120/70 мм. рт. ст. Со стороны других органов без особенностей. На ЭКГ: P(+), ST на изолинии, Т(+), ритм синусовый, ЭОС отклонена вправо. Из общепринятых лабораторных показателей обращало на себя внимание наличие лейкоцитоза – 12,78*109/л тыс./мм3, практически нормальный уровень общего холестерина – 5,7 ммоль/л, нормальные значения КФК – 140 Е\л, КФК МВ – 6 Е/л, ЛДГ – 74 Е/л. Уровень ИЛ-6 при поступлении составил – 20,65 пг/мл, что выше показателя контрольной группы в 6 раз, уровень ИЛ-8 составил – 26,34 пг/мл, ФНО-α – 7,86 пг/мл, что выше контрольных значений в 5 раз. Диагноз заключительный, клинический: ИБС: Стенокардия напряжения ФК II (исход прогрессирующей). Постинфарктный кардиосклероз. Атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. ХСН IIA 75 Таким образом, как видно из приведенного клинического наблюдения, при наличии у больных клинических, анамнестических признаков острого коронарного синдрома, не наблюдалось изменений на электрокардиограмме, общепринятые лабораторные показатели не отреагировали, кроме наличия лейкоцитоза. В тоже время статически значимые высокие показатели в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α свидетельствуют о наличии системного воспаления, и требуют активной тактики лечения. Полученные данные согласуются с данными анамнеза и клинической картины заболевания. Резюмируя выше изложенное, необходимо отметить, что у всех больных ОКС в 1-е сутки развития заболевания определялись повышенные уровни провоспалительных цитокинов. Максимальные показатели регистрировались у лиц с Q-образующим ИМ. Уровень ИЛ-6 при НС в динамике к 14-м суткам достигал показателя контрольной группы, при не-Q- и Q-образующем ИМ статистически значимо снижался, что, на наш взгляд, может быть следствием продолжающегося воспалительного процесса. Высокие уровни ИЛ-8 у больных ОКС регистрировались с первого дня госпитализации, с постепенным ростом к 14-м суткам, что может быть связано с ролью ИЛ-8 в процессе поддержания иммунного воспалительного процесса [52], а так же его участием в процессах ремоделирования новообразованных тканей в постинфарктном периоде [152, 156]. Уровень ФНО-α в сыворотке крови больных ОКС сохранялся повышенным в течение всего периода госпитализации. Максимальный уровень лейкоцитов в крови больных острым ИМ регистрировался в 1-е сутки госпитализации, на 5-е сутки отмечалось статистически значимое снижение количества лейкоцитов и увеличение СОЭ по сравнению с исходными данными, что, вероятнее, является отражением резорбционно-некротического синдрома, характерного для инфаркта миокарда. Интенсивность системной воспалительной реакции коррелирует с тяжестью и глубиной поражения миокарда. 76 4.3. Диагностическое значение исследования уровня цинка, меди, железа в сыворотке крови больных острым коронарным синдромом Следующим этапом работы был анализ содержания микроэлементов (Zn, Cu, Fe) в сыворотке крови больных ОКС в динамике на 1-e, 5-e и 14-е сутки развития заболевания. Среди всех элементов для адекватного функционирования иммунной системы наиболее значим цинк. Его иммунотропное действие многообразно и разнонаправленно и касается всех звеньев иммунологической, а так же неспецифической защиты организма [73, 102]. Уровень в сыворотке крови Zn в контрольной группе составил 1,1±0,08 мг/мл (табл. 17). У больных с ОКС отмечено статистически значимое снижение уровня Zn: при НС на 24,5% (0,83±0,04 мг/л), при не-Q образующем ИМ на 29% (0,78±0,03 мг/л), при Q-образующем ИМ – на 34,5% (0,72±0,03 мг/л) по сравнению с группой соматически здоровых лиц (р<0,001). Таблица 17 Уровень цинка в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (мг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 1,1±0,02 - Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 a 0,83±0,04 0,78±0,03 a 0,86±0,04 a 0,8±0,04 a 0,98±0,05 b 0,88±0,03 a, b Q-образующий ИМ (группа III), n=36 0,72±0,03 a 0,76±0,03 a 0,83±0,02 a, b Примечание: a р<0,05 при сравнении c контрольной группой b р<0,05 при сравнении c 1 сутками внутри группы. Сравнивая уровень сывороточного Zn у больных ОКС в 1-сутки, следует отметить, что в группе больных Q-образующим ИМ по сравнению с группой больных НС уровень Zn был статистически значимо ниже на 13,25% (р<0,05), а по сравнению с группой больных не Q-образующим ИМ – статистически 77 незначимо ниже на 7,69% (р>0,05). В группе больных НС на 5-е и 14-е сутки отмечено статистически значимое повышение уровня Zn до 0,86±0,24 мг/л и 0,98±0,27 мг/л соответственно (р>0,05). При анализе данных, на 5-е и 14-е сутки острого ИМ по сравнению с первым днем госпитализации, уровень Zn к 14 суткам наблюдения статистически значимо повышался при не Q-образующем ИМ на 11,36%, при Q-образующем – на 10,84% по сравнению с исходными данными (р<0,05). Выявленное снижение уровня Zn у больных ОКС, видимо обусловлено истощением запаса этого микроэлемента в крови, по причине участия в процессах антиоксидантной защиты, а так же перераспределением его в миокард [8]. Повышение сывороточного Zn к 14 дню развития ОКС может отражать интенсивный синтез ДНК и РНК в регенерирующей ткани миокарда. Среди нарушений обмена микроэлементов особое место занимает Cu. Ряд медьзависимых белков имеют важнейшее значение для нормальной деятельности системы кровообращения [104]. Таблица 18 Уровень меди в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (мг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 1,3±0,02 - Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 a 1,52±0,05 1,67±0,04 a 1,44±0,04 a 1,61±0,05 a 1,39±0,05 b 1,51±0,04 a, b Q-образующий ИМ (группа III), n=36 1,75±0,04 a 1,71±0,04 a 1,62±0,035 a, b Примечание: a р<0,05 при сравнении c контрольной группой b р<0,05 при сравнении c 1 сутками внутри группы. Изучая уровень Cu в сыворотке крови больных ОКС в день поступления, мы обнаружили статистически значимое его повышение (табл. 18) во всех группах (р<0,05) по сравнению с контрольной: при НС на 14,5% (1,52±0,05 мг/л), при не-Q образующем ИМ на 22% (1,67±0,04 мг/л), при Q-образующем ИМ – на 25,7% (1,75±0,04 мг/л). На 5-е сутки наблюдения уровень Cu во всех 78 группах статистически значимо не изменился, на 14 сутки – статистически значимо снизился (р<0,05) у больных НС на 8,5% (1,39±0,05 мг/л), у больных не Q-образующим ИМ – на 9,6% (1,51±0,04 мг/л), Q-образующим ИМ – на 7,4% (1,62±0,035 мг/л). Известно, что Cu входит в состав цитозольной Zn-Cu-зависимой супероксиддисмутазы. Этот фермент выполняет защитную регуляторную функцию в клетках организма, являясь ключевым звеном в системе регуляции стационарных уровней супероксидного анион-радикала [61]. Вероятнее, уровень Cu повышается для усиления антиосидантной защиты кардиомиоцитов при ОКС и снижается в процессе восстановления поврежденного миокарда. Таблица 19 Уровень железа в сыворотке крови больных различными формами острого коронарного синдрома в динамике (мг/мл), M±m День госпитализации 1сутки 5 сутки 14 сутки Группа контроля, n=20 11,43±0,35 - Острый коронарный синдром НС Не-Q (группа I), образующий ИМ n=30 (группа II), n=35 11,02±0,43 10,79±0,34 10,87±0,39 9,39±0,29 a, d 10,97±0,33 c 9,04±0,3 b, d Q-образующий ИМ (группа III), n=36 10,1±0,35 с 8,57±0,25 b, d 8,36±0,26 b, d Примечание: a p<0,01 по сравнению с 1 сутками внутри группы b p<0,001 по сравнению с 1 сутками внутри группы c p<0,01 по сравнению с группой контроля d p<0,001 по сравнению с группой контроля. Железо играет важную роль в поддержании высокого уровня иммунной резистентности [71]. В нашем исследовании уровень сывороточного Fe в сыворотке крови в группе контроля составил 11,43±0,35 мг/мл, что в целом соответствует литературным данным. Как видно из таблицы 19, в 1-е сутки госпитализации уровень сывороточного Fe у больных НС и не-Q образующим ИМ не имел статистически значимых различий с группой контроля (p>0,05).У больных Q-образующим ИМ уровень сывороточного Fe в 1-e сутки был статистически значимо ниже по сравнению с группой соматически здоровых 79 лиц (10,1±0,35 пг/ мл против 11,43±0,35 пг/мл р<0,01). В динамике развития НС уровень сывороточного Fe статистически значимо не изменялся (p>0,05). У больных с не-Q образующим ИМ на 5-е и 14-е сутки отмечалось статистически значимое снижение уровня сывороточного Fe на 16% до 9,39±0,29 мг/мл и 9,04±0,3 мг/мл соответственно (p<0,001). В группе больных Q-образующим ИМ уровень сывороточного Fe в динамике статистически значимо снизился на 17% (8,36±0,26 мг/мл, p<0,001) и был ниже уровня Fe при НС и контрольной группе (p<0,001). Вероятнее, одним из механизмов, приводящих к снижению сывороточного Fe у больных острым ИМ, является перераспределение Fe в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалительных процессах, лежащих в основе ОКС. Кроме того, снижение уровня сывороточного железа, отмечаемое в условиях воспаления при ОКС, можно объяснить эффектами провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, индуцирующих функциональный железодефицит [139]. Таким образом, анализ полученных нами данных показал, что уровень в сыворотке крови Zn во всех группах больных ОКС в день поступления оказался статистически значимо ниже, а Cu – выше, чем в контрольной группе. Эти изменения были пропорциональны степени поражения миокарда и наиболее выражены у больных Q-образующим ИМ. В динамике в группе больных НС на 14-е сутки госпитализации уровни Zn и Cu приблизились к контрольным значениям. У больных острым не-Q и Q-образующим ИМ к 14 суткам развития заболевания уровень Zn статистически значимо повысился а уровень Cu – снизился, при этом их уровни статистически значимо отличались от контроля. Уровень Fe в 1-е сутки госпитализации во всех группах больных ОКС статистически значимо не отличался от контроля, на 5-е и 14-е сутки у больных острым ИМ отмечено статистически значимое ее снижение, наиболее выраженное у больных Q-образующим ИМ. Приводим клинический пример. 80 № 2. Больной Х.О., 63 года, находился на лечении в палате интенсивной терапии и отделении неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №3 им. Кирова с 6.05.10 г. по 20.05.10 г. Поступил с жалобами: на жжение за грудиной, слабость. Из анамнеза: болен в течение недели, когда стали беспокоить периодические давящие боли за грудиной, одышка. Обратился в поликлинику по месту жительства 6.05.10 г. где потерял сознание и бригадой СМП был доставлен в стационар. Диагноз при поступлении: ИБС: Впервые возникшая стенокардия. Атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. ХСН I. На момент поступления болевой синдром был купирован. При объективном обследовании: общее состояние средней тяжести, сознание ясное, нормального питания, кожные покровы бледные, обычной влажности, тёплые, периферических отёков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево, ЧСС 68 ударов в минуту, АД - 140/80 мм рт. ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ - синусовый ритм, регулярный, ЧСС 78 ударов в минуту. Сегмент ST выше изолинии в отведениях V1-V6, зубец Т отрицательный в отведениях V1-V6. Нарушение реполяризации по типу ишемии переднеперегородочной области, верхушки, боковой стенки. Гипертрофия левого желудочка. На Эхо-КГ: диаметр аорты – 3,26 см, Ca++, аортальный клапан 1,9 см створки уплотнены, левое предсердие – 3,91 см, правый желудочек – 1,94 см, митральный клапан – движение створок разнонаправленное, дополнительная поперечная хорда, КДР – 5,2 см, КСР – 3,52 см, КДО – 129 мл, КСО – 50 мл, УО – 78, ФВ – 60%, МЖП – 1,0-1,27 см, гипокинез, ЗСЛЖ – 1,0 см нормокинез. Заключение: Атеросклероз аорты. Асимметрическая гипертрофия миокарда начальной степени выраженности. Диастолическая дисфункция. Из общепринятых лабораторных показателей в 1-е сутки госпитализации: количество лейкоцитов крови – 10,4*109/л, уровень АсАТ - 39 Е/л, АлТ – 25 Е/л, КФК – 803 Е/л, КФК МВ - 4 Е/л. Из специальных методов: уровень Zn - 0,74 мг/мл; уровень Cu - 1,69 мг/мл, уровень сывороточного Fe - 12,3 мг/мл. Диагноз заключительный, клинический: ИБС: не-Q образующий инфаркт миокарда передне-перегородочной области, верхушки, боковой стенки от 6.05.10 г., класс тяжести II. Атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. 81 В данном случае в пользу ИМ свидетельствовали данные клиники, электрокардиографии, лейкоцитоз, повышение активности ферментов, а так же уменьшение в сыворотке крови уровня Zn до 0,74 мл/л, что статистически значимо ниже контрольных значений на 33%, и статистически значимое повышение уровня Cu до 1,69 мл/л, что свидетельствует о наличие дисбаланса микроэлементов в острую стадию инфаркта миокарда и требует соответствующей корректирующей терапии с целью предупреждения развития неблагоприятного исхода заболевания. 4.4. Оценка взаимосвязи между провоспалительными цитокинами, микроэлементами и особенностями течения острого коронарного синдрома Учитывая данные литературы о высокой значимости микроэлементов в поддержании иммунного гомеостаза [57, 102], антиоксидантного статуса организма [133] и их роли в развитии процессов воспаления [80], представляет несомненный интерес изучение взаимозависимостей между изменениями содержания микроэлементов и провоспалительных цитокинов при остром коронарном структурный цитокинами синдроме. Нам корреляционный и представилось анализ. микроэлементами Для целесообразным этого определялся между коэффициент провести отдельными линейной корреляции Браве-Пирсона, который сводился в специальную таблицу – корреляционную матрицу. Такой анализ был проведен нами для всех групп больных с острым коронарным синдромом в динамике. При проведении корреляционного анализа в группе больных НС, на 1-е и 5-е сутки госпитализации определялась прямая слабая корреляционная связь между ИЛ-6 и ФНО-α (rs=0,413 и rs=0,429 соответственно), к 14 дню лечения связь несколько ослабла (rs=0,351). Так же у больных НС на 1-е и 5-е сутки была выявлена обратная корреляционная связь слабой силы, статистически 82 значимая, между уровнем ИЛ-6 и уровнем Zn (rs=-0,442 и rs=-0,317, p<0,05 соответственно), на 14-е сутки взаимосвязь стала очень слабой (rs=-0,2). Изучив зависимость между уровнями в сыворотке крови микроэлементов в динамике ОКС, мы установили, что в группе больных НС в 1-е сутки между Zn и Cu определялась статически значимая обратная средней силы корреляционная связь (rs=-0,384, p<0,05), на 5-е сутки - коэффициент корреляции составил rs=-0,3, на 14-е сутки связь стала более тесной (rs=-0,437). Корреляционные связи между уровнями провоспалительных цитокинов и микроэлементов при не-Q образующем ИМ в динамике представлены в таблицах 20, 21, 22. Таблица 20 Корреляционная матрица в группе больных не Q-образующим ИМ, 1 сутки ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe ИЛ-6 1,00 0,2 0,731 a -0,61 a 0,29 -0,397 a ИЛ-8 0,2 1,00 0,228 -0,129 0,219 0,182 ФНО-α 0,731 a 0,228 1,00 -0,467 a 0,17 -0,423 a Zn -0,61 a -0,129 -0,467 a 1,00 -0,612 a 0,241 Cu 0,29 0,219 0,17 -0,612 a 1,00 -0,141 Fe -0,397 a 0,182 -0,423 a 0,241 -0,141 1,00 Примечание – a p<0,05. Из приведенных данных видно, что при не-Q образующем ИМ выявлялись прямые статистически значимые корреляционные связи между уровнем ИЛ-6 и ФНО-α. В 1-е сутки определялась сильная зависимость, коэффициент корреляции составил rs=0,731 (p<0,05), на 5 и 14 сутки – связь средней силы (rs=0,636 и rs=0,57, p<0,05). Эти взаимосвязи подтверждают, что данные цитокины воспалительной имеют активации общность при ОКС. патогенетических ФНО-α механизмов инициирует каскад провоспалительных медиаторов, цитокинов (особенно ИЛ-6), а так же активность лейкоцитов, лимфоцитов и макрофагов, в конечном итоге формируя иммунный ответ [76]. 83 Таблица 21 Корреляционная матрица в группе больных не Q-образующим ИМ, 5 сутки ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe ИЛ-6 1,00 0,084 0,636 a -0,576 a 0,194 -0,41 a ИЛ-8 0,084 1,00 0,272 0,021 0,01 0,115 ФНО-α 0,636 a 0,272 1,00 -0,52 a 0,319 -0,465 Zn -0,576 a 0,021 -0,52 a 1,00 -0,681 a 0,202 Cu 0,194 0,01 0,319 -0,681 a 1,00 -0,036 Fe -0,41 a 0,115 -0,465 -0,465 0,202 1,00 Примечание – a p<0,05. При анализе зависимости уровня провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных не-Q образующим ИМ выявлена обратная статистически значимая средняя корреляционная связь между уровнем Zn и ИЛ-6 (rs=-0,61, p<0,05) в 1-е сутки ОКС. В последующем эта связь сохранилась на уровне средней: на 5-е сутки коэффициент корреляции составил rs=-0,576 (p<0,05), на 14-е сутки rs=-0,427 (p<0,05). Таблица 22 Корреляционная матрица в группе больных не Q-образующим ИМ, 14 сутки ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe ИЛ-6 1,00 0,037 0,571 a -0,427 a 0,311 -0,451 a ИЛ-8 0,037 1,00 0,044 0,092 0,053 0,124 ФНО-α 0,571 a 0,044 1,00 -0,431 a 0,173 -0,478 Zn -0,427 a 0,092 -0,431 a 1,00 -0,73 a 0,198 Cu 0,311 0,053 0,173 -0,73 a 1,00 -0,043 Fe 0,451 a 0,124 -0,478 0,198 -0,043 1,00 Примечание – a p<0,05. Между уровнем Zn и ФНО-α в 1-е сутки ОКС у больных данной группы статистически достоверно определялась средней силы обратная корреляционная связь, коэффициент корреляции составил rs=-0,467 (p<0,05), на 5-е и 14-е сутки связь сохранилась на уровне средней (rs=-0,52 и rs=-0,431 соответственно). Кроме того, у больных в динамике не-Q образующего ИМ были выявлены обратные взаимосвязи средней силы, статистически значимые между 84 уровнем сывороточного Fe и уровнем ИЛ-6 (rs=-0,397, rs=-0,41, rs=-0,451, p<0,05), а так же между уровнем сывороточного Fe и уровнем ФНО-α (rs=0,423, rs=-0,465, rs=-0,478, p<0,05), позволяющие предположить негативное влияние воспалительной активации на механизмы нарушения метаболизма сывороточного железа при остром коронарном синдроме. Дальнейший сравнительный анализ в группе больных не-Q образующим ИМ в 1-е сутки развития заболевания показал существование обратной статистически значимой корреляционной связи между уровнями Zn и Cu (rs= 0,612, p<0,05), на 5-е и 14-е сутки ОКС, связь несколько усилилась (rs=-0,681, rs=-0,73, p<0,05). Как следует из представленных в таблицах 23, 24, 25 данных, при корреляционном анализе в группе больных Q-образующим ИМ определялись более тесные статистически значимые корреляционные связи между ИЛ-6 и ФНО-α. В 1-е сутки развития ОКС связь прямая, сильная (rs=0,784, p<0,05), на 5-е сутки связь укрепилась (rs=0,823, p<0,05), а к 14 дню госпитализации коэффициент корреляции снизился и составил rs=0,548. Следовательно, при ОКС происходит пропорциональное существенное увеличение изученных нами провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6). Таблица 23 Корреляционная матрица в группе больных Q-образующим ИМ, 1 сутки ИЛ-6 ИЛ-6 1,00 ИЛ-8 -0,24 ФНО-α 0,784 a Zn -0,71 Cu 0,272 Fe -0,418 a ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe -0,24 0,784 a -0,71 0,272 -0,418 a 1,00 -0,227 0,132 0,107 0,203 -0,227 1,00 -0,62 a 0,053 -0,374 a 0,132 -0,62 a 1,00 -0,655 a 0,201 0,107 0,053 -0,655 a 1,00 -0,184 0,203 -0,374 a 0,201 -0,184 1,00 Примечание – a p<0,05. При Q-образующем ИМ уровень Zn статистически значимо отрицательно коррелировал с ИЛ-6, при этом на 1-е сутки определялась сильная связь (rs=0,71, p<0,05), на 5-е (rs=-0,652, p<0,05) и 14-е сутки (rs=-0,612, p<0,05) – 85 корреляционная связь средней силы. Выявленные обратные коррелятивные связи между уровнями ИЛ-6 и Zn, на наш взгляд, свидетельствуют о взаимосвязи выраженности воспалительных процессов в организме и дефицитом Zn. Таблица 24 Корреляционная матрица в группе больных Q-образующим ИМ, 5 сутки ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe ИЛ-6 1,00 0,223 0,823 a -0,652 a 0,325 -0,463 a ИЛ-8 0,223 1,00 -0,096 -0,247 0,215 0,067 ФНО-α 0,823 a -0,096 1,00 -0,59 a -0,198 -0,418 Zn -0,652 a -0,247 -0,59 a 1,00 -0,721 a 0,213 Cu 0,225 0,215 -0,198 -0,721 a 1,00 -0,149 Fe -0,463 a 0,067 -0,418 0,213 -0,149 1,00 Примечание – a p<0,05. Определено, что при остром Q-образующем ИМ, уровень Zn статистически значимо и с умеренной силой отрицательно коррелировал с ФНО-α. В 1-е сутки коэффициент корреляции составлял rs=-0,62 (p<0,05), на 5е и 14-е сутки rs=-0,59 и rs=-0,47 соответственно. Между уровнем сывороточного Fe и ИЛ-6 определялись статистически значимые обратные корреляционные связи, в динамике они несколько усиливались и сохранялись на уровне средней (rs=-0,418, rs=-0,463, rs=-0,471, p<0,05). Таблица 25 Корреляционная матрица в группе больных Q-образующим ИМ, 14 сутки ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Zn Cu Fe ИЛ-6 1,00 -0,037 0,548 a -0,612 a 0,163 -0,471 a ИЛ-8 -0,037 1,00 -0,144 -0,02 0,117 0,128 ФНО-α 0,548 a -0,144 1,00 -0,47 a -0,115 -0,382 a Zn -0,612 a -0,02 -0,47 a 1,00 -0,767 a 0,135 Cu 0,163 0,117 -0,115 -0,767 a 1,00 -0,127 Fe -0,471 a 0,128 -0,382 a 0,135 -0,127 1,00 Примечание – a p<0,05. Статистически значимые обратные средней силы корреляционные связи в динамике Q-образующего ИМ были выявлены между уровнем сывороточного 86 Fe и ФНО-α (rs=-0,374, rs=-0,418, rs=-0,382, p<0,05). Вероятнее, выявленные взаимосвязи обусловлены тем, что ФНО-α совместно с ИЛ-6 и другими цитокинами запускает механизмы перераспределения железа в организме, за счет индукции синтеза ферритина в печени, вызывая усиление депонирования железа в фагоцитирующих макрофагах и снижение содержания железа в крови. Повышенный уровень ИЛ-6 стимулируют экспрессию гепцидина, который в свою очередь тормозит выход железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы в плазму [90]. В группе больных Q-образующим ИМ, на 1-е сутки была выявлена отрицательная статистически значимая корреляционная сильная связь между уровнями Zn и Cu (rs=-0,665, p<0,05), к 5 и 14 дню лечения она усиливалась (rs= -0,721, rs= -0,767, p<0,05). На наш взгляд, выявленные обратные корреляционные связи можно объяснить тем, что уровень цинка в сыворотке крови при остром воспалительном процессе падает за счет активного вовлечения этого микроэлемента в формирование адекватного иммунного ответа и активным депонированием. Одновременно с этим происходит «выброс» из депо (печень) запасов меди, в результате чего повышается ее уровень в сыворотке крови. При всех формах ОКС выявлены отрицательные корреляционные связи между Zn и Cu, в динамике заболевания связи усиливались. 4.5. Диагностическое значение тканевой гипоксии при остром коронарном синдроме Одним из основных признаков нарушения насосной деятельности сердца является гипоксия, которая первично обусловлена снижением контрактильной способности поврежденного миокарда, ведущей к застою в легких, с последующим развитием кардиогенной дыхательной недостаточности и снижением оксигенации крови [124]. Поскольку гипоксия периферических 87 тканей является наиболее ранним и постоянным признаком сердечной недостаточности, мы решили изучить выраженность этого синдрома у больных с различными формами ОКС. В качестве критериев оценки состояния больных в процессе лечения, помимо исчезновения хрипов в легких и одышки в покое, использованы стандартные показатели неинвазивной гемодинамики и признаки гипоксии периферических тканей, которые мы оценивали по уровню гемоглобина, эритроцитов, сывороточного железа в сочетании с показателями пульсоксиметрии. Нами были выявлены существенные отличия при различных формах ОКС и по сравнению со здоровыми лицами. Таблица 26 Уровень гемоглобина и эритроцитов у больных острым коронарным синдромом, (M±m) сутки Гемоглобин (г/л) Эритроциты (*1012 г/л) 1 5 14 1 5 14 Группа контроля (n=25) 147,8±1,7 4,62±0,05 Нестабильная стенокардия (n=30) 145,3±2,12 144,2±2,06 145±1,82 4,5±0,1 4,55±0,08 4,53±0,09 Не-Q образующий ИМ (n=35) 146,1±2,05 142,3±1,75 b 140,4±1,8 a, c 4,6±0,09 4,51±0,09 4,45±0,09 Qобразующий ИМ (n=36) 143,7±1,9 138,6±1,7 a, c 138,1±1,74 a, d 4,45±0,1 4,35±0,09 4,33±0,08 Примечание: a p<0,05 по сравнению с 1 сутками внутри группы b p<0,05 по сравнению с группой контроля c p<0,01 по сравнению с группой контроля d p<0,01 по сравнению с группой контроля. Так, уровень гемоглобина в 1-е сутки госпитализации у больных ОКС (табл. 26) статистически значимо не отличался от показателей контрольной группы. К 5-му дню развития заболевания наблюдалось статистически значимое снижение уровня гемоглобина в группе больных с Q-образующим ИМ на 3,5% по сравнению с 1-ми сутками (p<0,05). По данным литературы, при остром ИМ низкий уровень гемоглобина сопряжен с повышенным риском развития постинфарктной стенокардии, рецидивированием ИМ, 88 неблагоприятным течением кардиогенного шока и развитием более тяжелых проявлений сердечной недостаточности после ИМ [55, 127]. У больных не-Q образующим ИМ на 5-е сутки уровень гемоглобина статистически значимо не изменялся (p>0,05), при этом был ниже показателя контрольной группы на 3,7% (p<0,05). В динамике к 14 дню развития ОКС уровень гемоглобина у больных острым ИМ статистически значимо был ниже по сравнению с 1-ми сутками (p<0,05). Снижение уровня гемоглобина, соответствующее глубине поражения миокарда при ОКС было сопряжено с уменьшением количества эритроцитов. Так, между уровнем гемоглобина и количеством эритроцитов в динамике у всех больных ОКС определялись прямые достоверные корреляционные связи средней силы (rs=0,351, rs=0,43, rs=0,364, р<0,05). При этом статистически значимых отличий от контрольных показателей, по среднему количеству эритроцитов, у больных при различных формах ОКС не выявлено. Как было показано нами в предыдущей главе, уровень сывороточного Fe в 1-е сутки госпитализации у всех больных ОКС не имел статистически значимых различий с контролем. На 5-е и 14-е сутки у больных острым ИМ отмечалось статистически значимое снижение его уровня, наиболее выраженное у больных Q-образующим ИМ. Одной из задач настоящего исследования явилось установление связи изменений цитокинового статуса и микроэлементного дисбаланса со степенью насыщения крови кислородом при ОКС. Насыщение крови кислородом или процент связанного гемоглобина с кислородом (сатурация – SpO2) определялась у всех больных ОКС и в контрольной группе здоровых лиц в 1-е сутки госпитализации, далее на 5-е и 14-е сутки пребывания больных в стационаре (табл. 27). Средний уровень SpO2 в группе контроля составил 98,4±0,35%, что согласно литературным данным, соответствует нормальным значениям. Показатель SpO2 в группе больных НС в динамике статистически значимо не отличался от контроля (p>0,05). 89 При сравнении средних уровней SpO2 у больных острым ИМ в 1-е сутки госпитализации с показателями контрольной группы и группой больных НС статистически значимых различий не выявлено. Однако к 5-му дню развития ОКС отмечалось статистически значимое снижение среднего уровня SpO2 у больных не-Q образующим и Q-образующим ИМ до 95,74±0,47% (p<0,05) и 94,61±0,54% (p<0,001) соответственно, что в сочетании со статистически значимым снижением уровня гемоглобина и сывороточного железа можно расценивать как нарастание тканевой гипоксии у данной категории больных. Таблица 27 Оксигенация артериальной крови у больных ОКС в динамике (SpO2%), M±m Группа контроля (n=25) Нестабильная стенокардия (n=30) Не-Q образующий ИМ (n=35) Q-образующий ИМ (n=36) 1 сутки 98,4±0,35 5 сутки - 14 сутки - 98±0,27 97,47±0,37 a 98,1±0,43 97,66±0,24 95,74±0,47 a, c 95,46±0,51 b, c 97,8±0,28 94,61±0,54 b, c 94,3±0,51 b, c Примечание: a p<0,05 по сравнению с 1 сутками b p<0,001 по сравнению с 1 сутками c p<0,001 по сравнению с группой контроля К 14-му дню госпитализации средний уровень SpO2 у больных острым ИМ оставался статистически значимо ниже контрольных значений (p<0,05). Уровень SpO2 при Q-образующем ИМ был ниже аналогичного показателя при не-Q образующем ИМ (94,3±0,51% против 95,46±0,51%, соответственно), но не достигал степени статистической значимости (p>0,05). Так как проявлением дыхательной недостаточности считается уровень SpO2<95%, все больные острым ИМ были разделены на 2 подгруппы: со значениями на 5 сутки госпитализации SpO2<95% (n=28) и SpO2≥95% (n=43). В подгруппах нами были выявлены статистически значимые различия по уровню некоторых провоспалительных цитокинов и микроэлементов в сыворотке крови, результаты представлены в таблице 28. 90 Анализ результатов исследования показал, что при SpO2<95% уровни ИЛ6 (40,13±2,1 пг/мл, p<0,01) и ФНО-α (14,3±0,96 пг/мл, p<0,01) статистически достоверно превышали в среднем на 25% аналогичные показатели у больных острым ИМ с уровнем SpO2≥95% (31,96±2,32 пг/мл и 10,1±1,13 пг/мл соответственно). Уровни ИЛ-8, Zn и Cu в сыворотке крови у больных острым ИМ в подгруппах статистически значимо не различались (р>0,05). Таблица 28 Уровень провоспалительных цитокинов и микроэлементов в зависимости от уровня SpO2% на 5 сутки госпитализации, M±m SpO2≥95% (n=41) 31,96±2,32 41,18±2,13 10,1±1,13 0,81±0,03 1,63±0,04 10,21±0,28 ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл) ФНО-α (пг/мл) Zn (мг/л) Cu (мг/л) Fe (мг/л) SpO2<95% (n=30) 40,13±2,1a 42,11±2,22 14,3±0,96a 0,74±0,03 1,69±0,03 8,13±0,29b Примечание: a p<0,01 при сравнении между подгруппами b р<0,001 при сравнении между подгруппами При SpO2≥95% среднее содержание сывороточного Fe составило 10,21±0,28 мг/л, а при SpO2<95% уровень Fe был статистически значимо ниже на 20% (8,13±0,2, p<0,05), что подтверждает тесную связь гипоксии с патологией обмена железа, как основного переносчика кислорода. Таким образом, резюмируя выше изложенное, следует подчеркнуть, что у больных в динамике развития острого ИМ на фоне некоторого и статистически значимого снижения среднего уровня гемоглобина, уровня сывороточного железа наблюдалось статистически значимое снижение насыщения крови кислородом, что на наш взгляд, можно расценить как нарастание гипоксии периферических тканей у данной категории больных. Кроме того, выраженность тканевой гипоксии у больных острым инфарктом коррелировала со степенью нарушения сывороточного железа. цитокинового баланса и снижением уровня 91 ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО ДИСБАЛАНСА ПРИ ОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА 5.1. Диагностическое значение провоспалительных цитокинов при осложненном течении острого инфаркта миокарда Поскольку интенсивность продуцируемых провоспалительных цитокинов и дисбаланс микроэлементов могут определять массивность повреждения миокарда, а высокий и пониженный уровень маркеров иметь самостоятельное прогностическое значение у больных ОКС, одной из важных задач работы явилось изучение данных показателей в зависимости от наличия осложнений, причем, отдельно в группе не-Q и Q-образующего инфаркта миокарда. В связи с этим в работе, все больные с Q- и не Q-образующим ИМ были разделены на подгруппы: с осложненным (кардиогенный шок, отек легких, остановка кровообращения, пароксизмальные нарушения ритма) и неосложненным течением. Анализ полученных данных позволил выявить статистически значимое повышение уровня ИЛ-6 у больных с осложненным течением как Q-образующего, так и не Q-образующего ИМ на 1-е и 5-е сутки госпитализации, по сравнению с неосложненным течением (табл. 26). При этом средние значения ИЛ-6 в 1-е сутки поступления в стационар у больных с осложненным не-Q образующим ИМ были статистически значимо на 32,5% выше, чем в группе больных с неосложненным течением (35,45±3,2 пг/мл против 23,94±3,17 пг/мл, р<0,05), у больных с Q-образующим ИМ – на 25,1% (42,32±4,02 пг/мл против 31,7±3,41пг/мл, р<0,05). На 5 сутки лечения уровень ИЛ-6 у больных с осложненным течением статистически значимо превышал его уровень у больных без осложнений на 34,3% при не-Q образующем (38,71±2,89 пг/мл против 25,43±2,91 пг/мл, р<0,05), и на 27,1% при Q-образующем (44,54±4,43 пг/мл против 32,46±3,65 пг/мл, р<0,05). 92 Таблица 29 Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от его течения (пг/мл), M±m не-Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=21) 23,94±3,17 не-Q образующий ИМ, осложненное течение (n=14) 35,45±3,2 a Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=19) 31,7±3,41 Q образующий ИМ, осложненное течение (n=17) 42,32±4,02 a 5 сутки 25,43±2,91 38,71±2,89 a 32,46±3,65 44,54±4,43 a 14 сутки 16,22±2,35 23,34±2,91 23,07±3,04 31,94±3,26 a ИЛ-8: 1 сутки 30,43±3,17 34,51±4,32 36,54±4,4 47,12±5,28 5 сутки 34,6±3,95 40,23±5,49 38,76±4,24 50,43±5,34 14 сутки 39,37±3,76 42,76±4,62 47,54±4,49 53,87±5,7 a 10,55±1,28 14,26±1,34 a ИЛ-6: 1 сутки ФНО-α:1 сутки 8,64±1,05 11,82±1,1 5 сутки 9,58±0,85 13,46±1,34 a 11,15±1,3 15,36±1,24 a 14 сутки 9,87±1,08 13,69±1,25 a 12,38±1,4 15,8±1,29 Примечание – a р<0,05 при сравнении c неосложненным течением острого ИМ. По мере рубцевания ИМ уровень ИЛ-6 снижался к 14-м суткам у всех больных, так и не достигнув контрольных значений, статистически значимо отличаясь у больных Q-образующим ИМ (31,94±3,26 пг/мл против 23,07±3,04 пг/мл, p<0,05). Уровень ИЛ-8 при неосложненном течении острого ИМ в динамике был ниже, чем при осложненном течении, но не достигал степени статистической значимости (p>0,05). По мере заживления ИМ отмечалось постепенное, статистически незначимое повышение уровня ИЛ-8 как при неосложненном, так и при осложненном течении заболевания (p>0,05). В нашем исследовании уровень ФНО-α (табл. 29) у больных с осложненным течением не-Q образующего ИМ в течение всего периода наблюдения был статистически значимо выше по сравнению с группой больных с неосложненным течением. При этом в 1-е сутки уровень ФНО-α был статистически значимо выше на 27% (11,82±1,1 пг/мл против 8,64±1,05 пг/мл, 93 p<0,05), на 5-е сутки – на 28,8% (13,46±1,34 пг/мл против 9,58±0,85 пг/мл, p<0,05), на 14 сутки – на 27,9%. Аналогичные показатели были при Qобразующем ИМ, так уровень ФНО-α в сыворотке крови оказался статистически значимо выше у больных с осложненным течением, в первые сутки на 26% (14,26±1,34 пг/мл против 10,55±1,28 пг/мл, p<0,05) , на 5-е сутки – на 27,4% (15,36±1,24 пг/мл против 11,15±1,3 пг/мл, p<0,05). Цитокиновая сеть саморегулируется, и изменение продукции каждого из цитокинов неизбежно приводит к нарушению синтеза других участников воспалительного процесса, что в целом ведет к развитию гипер- или гипореактивности воспаления. Следствием такой модификации воспалительного ответа может являться задержка репарации и развитие осложнений. Одна из причин более высоких уровней провоспалительных цитокинов может быть связана с тем, что осложненное течение инфаркта миокарда во многом обуславливается размерами зоны повреждения [94]. Повидимому, у больных острым ИМ само течение воспалительных реакций в постинфарктном периоде может определять вероятность развития осложнений. Таблица 30 Количество лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов у больных (мм/ч) СОЭ Лейкоциты (*109/л) острым ИМ в зависимости от его течения, M±m не-Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=21) не-Q образующий ИМ, осложненное течение (n=14) Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=19) Q образующий ИМ, осложненное течение (n=17) 1 сутки 7,86±0,28 10,9±0,3 a 9,3±0,29 12,23±0,24 a 5 сутки 6,6±0,19 9,78±0,28 a 7,45±0,24 11,16±0,28 a 14 сутки 6,41±0,22 8,06±0,25 a 6,71±0,25 9,1±0,21 a 1 сутки 6,38±0,44 7,16±0,53 9,19±0,8 10,3±0,75 5 сутки 9,2±0,7 12,1±0,81 a 11,34±0,9 14,8±1,05 a 14 сутки 6,3±0,48 10,2±0,5 a 8,1±0,53 11,4±0,46 a Примечание – a р<0,001 при сравнении c неосложненным течением острого ИМ. 94 Как видно из результатов, представленных в таблице 30, наибольшее количество лейкоцитов определялось у больных острым ИМ в 1-е сутки, при этом количество лейкоцитов у больных с осложненным течением ИМ в среднем на 26% статистически значимо превышало количество лейкоцитов при неосложненном течении (p<0,001). На 5-е и 14-е сутки отмечено статистически значимое снижение количества лейкоцитов во всех подгруппах (р<0,05). При этом у больных с неосложненным течением острого ИМ количество лейкоцитов на 14-е сутки достигало контрольных значений, при осложненном течении – статистически значимо превышало количество лейкоцитов у больных без осложнений и в контрольной группе (р<0,001). СОЭ у больных острым ИМ во всех подгруппах в 1-е сутки статистически значимо не отличалась (p>0,05), на 5-е сутки, на фоне снижения количества лейкоцитов, отмечалось статистически значимое повышение СОЭ, наиболее выраженное у больных с осложненным течением острого не-Q и Q-образующего инфаркта миокарда. 5.2. Диагностическое значение микроэлементов при осложненном течении острого инфаркта миокарда Далее нами была прослежена динамика уровней микроэлементов в сыворотке крови у больных ИМ с осложненным течением и сопоставлена с динамикой данных показателей у больных ИМ, протекавшим без осложнений в остром периоде. Как видно из таблицы 31, у больных не-Q образующим ИМ уровень Zn при поступлении статистически значимо был ниже в подгруппе, где были выявлены осложнения, по сравнению с больными без таковых (0,74±0,02 мг/л против 0,8±0,02 мг/л, p<0,05). Самый низкий уровень Zn оказался у больных с осложненным течением Q-образующего ИМ. Он статистически значимо был ниже аналогичного показателя в подгруппе больных с неосложненным течением (0,69±0,02 мг/л против 0,74±0,02 мг/л, p<0,05). 95 Таблица 31 Динамика уровней микроэлементов у больных острым ИМ в зависимости от его течения (мг/л), M±m Zn : Cu: Fe 1 сутки не-Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=21) 0,8±0,02 не-Q образующий ИМ, осложненное течение (n=14) 0,74±0,02 a Q образующий ИМ, неосложненное течение (n=19) 0,75±0,03 Q образующий ИМ, осложненное течение (n=17) 0,69±0,02 a 5 сутки 0,83±0,03 0,72±0,04 a 0,78±0,02 0,73±0,03 14 сутки 0,92±0,04 0,81±0,05 0,85±0,02 0,78±0,02 a 1 сутки 1,63±0,04 1,69±0,03 1,7±0,04 1,81±0,04 a 5 сутки 1,57±0,05 1,65±0,04 1,68±0,05 1,77±0,03 14 сутки 1,48±0,04 1,57±0,04 1,59±0,03 1,71±0,02 a 1 сутки 10,34±0,28 10,42±0,26 10,56±0,31 9,97±0,28 5 сутки 9,89±0,24 8,76±0,28 a 9,48±0,3 8,21±0,26 a 14 сутки 10,07±0,3 8,43±0,29 a 9,82±0,27 7,95±0,27 a Примечание – a р<0,05 при сравнении c неосложненным течением острого ИМ У больных с осложненным Q-образующим ИМ наименьший уровень Zn в сыворотке крови наблюдалась у больных с пароксизмальными нарушениями ритма, и был статистически значимо ниже на 17% (0,62±0,01 мг/л против 0,75±0,03 пг/мг, p<0,05) аналогичного показателя при неосложненном течении. В процессе лечения наблюдалось постепенное повышение уровня Zn во всех подгруппах, однако его показатель оставался статистически значимо ниже у больных с осложненным течением Q-образующего ИМ (p<0,05). Уровень Cu в сыворотке крови больных с осложненным течением Q-образующего ИМ в 1-е сутки был статистически значимо выше, по сравнению с неосложненным течением (1,81±0,04 пг/мл против 1,7±0,04 пг/мл, p<0,05) и не-Q образующим ИМ (p<0,05). Представляет интерес и данные анализа динамики уровня сывороточного Fe при различном течении острого ИМ. Как видно из результатов, представленных в таблице 32, исходные средние уровни сывороточного Fe во 96 всех подгруппах статистически значимо не отличались. Неосложненное течение ИМ сопровождалось некоторым снижением уровня сывороточного Fe на 5-сутки: при не-Q образующем ИМ до 10,07±0,3 мг/л (p>0,05), при Qобразующем до 9,82±0,27 мг/л (p<0,05), на 14-е сутки уровень сывороточного Fe статистически значимо не отличался от исходных показателей. У больных с осложненным течением не-Q образующего ИМ на 5-е и 14-е сутки госпитализации отмечено статистически значимое снижение уровня сывороточного Fe на 19% (с 10,42±0,26 мг/л до 8,43±0,2 мг/л, р<0,001), Qобразующего ИМ – на 20,5% (с 9,97±0,28 мг/л до 7,95±0,27 мг/л, р<0,001), при этом средние значения сывороточного Fe в подгруппах с осложненным течением статистически значимо превышали аналогичные показатели при неосложненном (p<0,05). Все выше изложенное указывает, что осложненное течение инфаркта миокарда сопровождается более высокими уровнями ИЛ-6 (p<0,05), ИЛ-8 (p>0,05) и ФНО-α (p<0,05), Cu (p<0,05), а так же сниженным уровнем Zn (p<0,05) и сывороточного Fe по сравнению с неосложненным течением. Следует отметить, что повышенные уровни цитокинов и дисбаланс микроэлементов на момент госпитализации больных определяют риск возникновения осложнений ОКС как при поступлении, так и в течение наблюдения в стационаре. 5.3. Диагностическое значение гипоксии у больных инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью Поскольку гипоксия периферических тканей является наиболее ранним и постоянным признаком сердечной недостаточности, мы решили изучить выраженность этого синдрома у больных с различными классами острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip. С этой целью все больные с острым ИМ были разделены на четыре подгруппы В первую подгруппу были 97 включены 26 больных с острой сердечной недостаточностью по Killip I, то есть больные с отсутствием видимых признаков ОСН. Вторую подгруппу составили 19 больных с ОСН II по Killip. У всех больных в этой подгруппе отчетливо выслушивались в заднебоковых отделах легких влажные мелкопузырчатые хрипы, определялись патологический III тон и набухание наружной яремной вены. В третью подгруппу вошли 13 больных с ОСН III по Killip с развернутой клинической картиной альвеолярного отека легких. Четвертую подгруппу составили 13 больных с ОСН IV по Killip с клиническими признаками кардиогенного шока. Таблица 32 Характеристика некоторых показателей гемодинамики и частоты дыхания у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip, M±m Контроль (n=25) 68,8±1,32 ЧСС АД систол. (мм.рт.ст) 126±1,04 АД диастол. (мм.рт.ст) АД среднее (мм.рт.ст) ОСН I ОСН II ОСН III (n=26) (n=19) (n=13) 77,2±2,3 82,6±3,1 96,8±2,7 РI-K <0,01, РIII-II <0,001, РIV-II <0,05 131,7±4,3 139,2±3,9 155,8±7,1 ОСН IV (n=13) 92,72±2,6 98,46±6,9 PII-K<0,01, PIII-II<0,05, PIII-I<0,01 , PIV-K<0,001 82,2±1,9 87,6±1,95 91,3±2,25 94,23±3,8 63,46±3,9 93,3±1,7 РII-K <0,01, РIII-K <0,01, PIV-K<0,001 99,81±3,2 105±3,32 119,85±4,1 78,43±5,1 PIII-I<0,001, РIII-II <0,01, PIV-K<0,05, PIV-III<0,001 14,6±0,3 15,3±0,28 19,2±0,3 25,7±0,34 23,2±0,26 PII-I<0,001, PIII-II<0,001, PIII-II<0,001, РIV-II <0,001 ЧДД Мы сопоставили некоторые показатели гемодинамики у больных с острым ИМ, осложненным различными классами по Killip (I-IV), результаты представлены в таблице 32. Полученные результаты свидетельствуют, что по мере нарастания нарастание ЧСС, тяжести ОСН систолического наблюдалось АД, статистически диастолического, значимое среднего АД. Биологический смысл подобных реакций заключается в попытке увеличить 98 снижающуюся системную доставку кислорода (Морман Д., Хеллер Л., 2000). При анализе динамики частоты сердечных сокращений у больных ОСН II-IV выявлены значимые различия по сравнению с контролем (p<0,01). У больных с ОСН III и ОСН IV выявлено существенное повышение ЧСС по сравнению с ОСН I-II (p<0,05). Анализ динамики уровня артериального давления выявил, что у больных острым ИМ, осложненным ОСН III уровень среднего АД был статистически значимо выше по сравнению с больными острым ИМ с ОСН I-II и группой контроля (p<0,01). У больных ИМ с ОСН IV уровень среднего АД был статистически значимо ниже контрольных показателей (p<0,05). По мере утяжеления класса ОСН частота дыхательных движений значимо увеличивалась у больных острым ИМ с ОСН III-IV по сравнению с ОСН I-II и контролем (p<0,001). Тахипноэ, так же как и ЧСС, является проявлением рефлекторных реакций на нарастающую гипоксию периферических тканей (Mojoli F, Monti L, Zamerato M et al, 2004). Таблица 33 Оксигенация артериальной крови у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip, в динамике, M±m SpO2 % 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=25) (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 98,4±0,35 98,46±0,23 97,36±0,27 97,31±0,29 97,23±0,3 PII-K<0,05, PIII-К<0,05, PIV-K<0,05, PII-I<0,05, PIII-I<0,05, PIV-I<0,05, 97,46±0,48 96,08±0,41 91,23±0,6 92±0,48 PII-I<0,05, PIII-II<0,001, PIV-II<0,001, 97,56±0,25 96,87±0,23 93,61±0,54 93,67±0,58 PII-K<0,001, PIII-II<0,001, PIV-II<0,001, Изучение насыщения гемоглобина кислородом выявило, что у больных со II-IV классами ОСН по Killip средний уровень SpO2 в 1-е сутки госпитализации был статистически значимо ниже, чем в группе контроля (p<0,05). Как видно из результатов, представленных в таблице 33, у больных острым ИМ с отсутствием видимых очевидных признаков ОСН на 5-е и 14-е сутки отмечено некоторое статистически незначимое снижение среднего уровня SpO2 (p>0,05). 99 У больных ИМ с ОСН II уровень SpO2 на 5-е сутки статистически значимо снизился до 96,08±0,41% (p>0,05), к 14 дню госпитализации – статистически значимо не отличался от исходных показателей (96,87±0,23%, p>0,05). По мере утяжеления класса ОСН уровень SpO2 статистически значимо снижался, так у больных ИМ с развитием клинической картины альвеолярного отека легких и кардиогенного шока на 5-e сутки развития заболевания наблюдалось существенное статистически значимое снижение среднего уровня SpO2 до 91,23±0,6% и 92±0,48% соответственно (p<0,001). К 14-м суткам госпитализации средний уровень SpO2 у больных ИМ с ОСН III и ОСН IV повышался до 93,61±0,54% (p<0,01) и 93,67±0,58% (p<0,05) соответственно, при этом оставался статистически значимо ниже по сравнению с контрольными значениями и уровнем SpO2 при ОСН I-II классов по Killip (p<0,001). Таблица 34 Уровень гемоглобина у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной Гемоглобин (г/л) недостаточностью I-IV класса по Killip (пг/мл), в динамике, M±m 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 148±1,7 ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 146,2±1,6 146,34±1,67 143,6±2,03 141,8±1,72 PIV-K<0,05, PIV-I<0,05, 145,7±1,78 144,4±1,81 142,4±1,98 139,2±2,04 PIII-K<0,05, PIV-K<0,01, PIV-I<0,05, 144,3±1,72 143,1±1,68 140,6±1,8 137,6±1,85 PII-K<0,05, PIII-K<0,01, PIV-K<0,001, PIV-I<0,01, PIV-II<0,05, Далее мы провели сопоставление уровня гемоглобина и сывороточного железа у больных ИМ с различными классами ОСН по Killip в динамике. В 1-е сутки развития ОКС средний уровень гемоглобина (табл. 34) был статистически значимо ниже у больных с ИМ с ОСН IV (141,8±1,72 г/л) по сравнению с больными ИМ с ОСН I и группой контроля (146,2±1,6 г/л и 148±1,7 г/л, соответственно, p<0,05). На 5-е сутки средний уровень гемоглобина статистически незначимо снизился у всех больных острым ИМ (p>0,05), при 100 этом самый низкий уровень гемоглобина отмечался у больных с клинической картиной кардиогенного шока (139,2±2,04 г/л). При сравнении средних уровней сывороточного Fe (табл. 35) у больных ИМ с различными классами ОСН по Killip в 1-е сутки развития заболевания статистически значимых различий не выявлено (p>0,05). Таблица 35 Уровень сывороточного железа у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip, в динамике, M±m 1-е сут. Fe мг/л 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 11,43±0,35 ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 10,75±0,4 10,77±0,42 10,19±0,45 10,05±0,48 PIII-К<0,05, PIV-K<0,05 9,67±0,31 9,3±0,37 8,2±0,43 7,88±0,44 PI-К<0,001, PIV-K<0,001, PIII-I<0,01, PIV-I<0,001, PIV-II<0,05 9,41±0,33 9,09±0,39 7,76±0,43 7,63±0,42 PI-К<0,001, PII-К<0,001PIII-I<0,01, PIII-II<0,05, c PIV-I<0,001, PIV-II<0,05 На 5-е сутки госпитализации отмечено статистически значимое снижение уровня сывороточного Fe у всех больных острым ИМ. При этом уровень сывороточного Fe при ИМ с ОСН III был статистически значимо ниже, чем при ОСН I (8,2±0,43 мг/л против 9,67±0,31 мг/л, p<0,01), а при ОСН IV – статистически значимо ниже, чем при ОСН I (7,88±0,44 мг/л против 9,67±0,31 мг/л, p<0,001) и ОСН II (7,88±0,44 мг/л против 9,3±0,37 мг/л, p<0,05). К 14-му дню лечения уровень Fe в сыворотке крови у больных ИМ с ОСН I-II оставался ниже контрольных значений (p<0,001), но статистически значимо превышал показатели при ИМ с ОСН III-IV (p<0,05). Резюмируя выше изложенное, следует указать, что у больных с ИМ, осложненным ОСН, по мере нарастания класса тяжести по Killip, помимо статистически значимого увеличения ЧСС, повышения систолического и среднего АД, учащения ЧДД, выявлялась убедительная закономерность в развитии нарушения кислородного обеспечения периферических тканей. При ИМ с ОСН I, отсутствовали признаки гипоксии периферических тканей. При 101 ИМ с ОСН II появлялись отчётливые признаки гипоксии в виде значимого снижения уровня гемоглобина, сывороточного железа, а так же тенденции к снижению сатурации кислорода. При ИМ с ОСН III-IV классов по Killip выявлялось более выраженное статистически значимое снижение уровня гемоглобина, сывороточного железа и уровня сатурации, что указывает на нарастание тяжести тканевой гипоксии у данной категории больных. 5.4. Динамика уровней провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью Далее мы провели оценку уровней провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных ИМ с различными классами острой сердечной недостаточности по Killip в динамике. Из результатов, представленных в таблице 36 видно, что средние уровни ИЛ-6 у больных ИМ с ОСН I и ОСН II в динамике статистически значимо не отличались (p>0,05). Таблица 36 Уровень ИЛ-6 у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip (пг/мл), в динамике, M±m ИЛ-6 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=25) (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 3,32±0,37 22,5±3,2 29,6±3,35 35,8±3,48 47,36±3,54 PI-K<0,001, PII-K<0,001, PIII-I<0,01, PIV-II<0,001, PIV-III<0,05 23,4±3,54 32,2±3,16 37,76±3,39 48,5±3,24 PI-K<0,001, PIII-I<0,01, PIV-II<0,001, PIV-III<0,05 17,3±2,2 22,8±2,82 25±2,7 32,4±3,58 PI-K<0,001, PIII-I<0,001, PIV-II<0,05 По мере увеличения класса ОСН наблюдалось статистически значимое повышение уровня ИЛ-6, при этом наибольшие его значения в динамике ИМ регистрировались у больных с клинической картиной кардиогенного шока. Так, в 1-е сутки госпитализации уровень ИЛ-6 у больных ИМ с ОСН IV 102 статистически значимо превышал уровень ИЛ-6 у больных с ОСН I в 2 раза (47,36±3,54 пг/мл против 22,5±3,2 пг/мл, p<0,001), с ОСН II – в 1,6 раз (47,36±3,54 пг/мл против 29,6±3,35 пг/мл, p<0,001), с ОСН III – в 1,3 раза (47,36±3,54 пг/мл против 35,8±3,48 пг/мл, p<0,05). Таблица 37 Уровень ИЛ-8 у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip (пг/мл), M±m ИЛ-8 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 5,32±0,41 - ОСН I ОСН II ОСН III (n=26) (n=19) (n=13) 29,6±3,5 34,2±4,1 46,2±4,3 PI-K<0,001, PIII-I<0,01, PIII-II<0,05 33,6±3,8 38,7±4,35 49,7±5,1 PI-K<0,001, PII-К<0,05, PIII-I<0,05 38±4,52 46,4±4,4 52,4±4,9 PI-K<0,001, PIII-I<0,05 ОСН IV (n=13) 35,81±4,25 40,6±4,6 43,51±4,67 Проведя исследование уровня ИЛ-8 у больных ИМ с различными классами по Killip, мы получили следующие результаты (табл. 37). У больных ИМ с ОСН IV уровень ИЛ-8 статистически значимо не отличался от показателей в подгруппах с ОСН I и ОСН II (p>0,05). Статистически значимо наиболее высокие уровни ИЛ-8 регистрировались у больных с клинической картиной альвеолярного отека легких. Так, у больных ИМ с ОСН III уровень ИЛ-8 в динамике достоверно превышал аналогичные показатели у больных ИМ с ОСН I (46,2±4,3 пг/мл против 29,6±3,5 пг/мл, p<0,01) и ОСН II (46,2±4,3 пг/мл против 34,2±4,1 пг/мл, p<0,05). Анализ динамики уровня ФНО-α в сыворотке крови (табл. 38) в 1-е сутки госпитализации выявил, что у больных острым ИМ, осложненным ОСН IV, этот показатель был выше, чем в случае с ОСН I-III классами по Killip, а у больных ИМ с ОСН III – выше, чем при ОСН I (11,65±1,1 пг/мл против 8,16±1,2 пг/мл, p<0,05). Сходная тенденция наблюдалась в динамике ИМ на 5-е и 14-е сутки госпитализации. 103 Таблица 38 Уровень ФНО-α у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip (пг/мл), в динамике, M±m ФНОα 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 1,53±0,23 - ОСН I ОСН II ОСН III (n=26) (n=19) (n=13) 8,16±1,2 9,87±1,22 11,65±1,1 PI-K<0,001, PIII-I<0,05, PIV-II<0,05, PIV-III<0,05 8,3±1,2 10,3±1,24 12,7±1,28 PI-K<0,001, PII-I<0,05, PIII-I<0,05, PIV-II<0,01 8,08±1,15 11,82±1,28 13,05±1,22 PI-K<0,001, PII-I<0,05, PIII-I<0,01, PIV-II<0,05 ОСН IV (n=13) 13,54±1,2 15,1±1,14 15,3±1,18 Из результатов, представленных в таблице 39 видно, что средний уровень Zn в сыворотке крови больных ИМ с ОСН III был статистически значимо ниже, чем при ОСН I (0,71±0,02 мг/л против 0,82±0,02 мг/л, p<0,001), а при ОСН IV – статистически значимо ниже, чем при ОСН I (0,69±0,02 мг/л против 0,82±0,02 мг/л, p<0,001) и ОСН II (0,69±0,02 мг/л против 0,76±0,03 мг/л, p<0,05). Таблица 39 Уровень Zn у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip (мг/л), в динамике, M±m Zn 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 1,1±0,02 ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 0,82±0,02 0,76±0,03 0,71±0,02 0,69±0,02 PI-K<0,001, PII-K<0,001, PIII-I<0,001, PIV-II<0,01 0,86±0,03 0,81±0,02 0,72±0,03 0,72±0,02 PI-K<0,001, PII-I<0,05, PIII-I<0,001, PIII-II<0,05, PIV-II<0,01 0,93±0,03 0,86±0,02 0,8±0,02 0,78±0,03 PI-K<0,001, PIII-I<0,001, PIV-II<0,01 У больных в динамике ИМ с развитием ОСН уровень Cu в сыворотке крови при ОСН III и IV был выше, чем при ОСН I и контроле, различия статистически значимы (p<0,01). Результаты представлены в таблице 40. 104 Таблица 40 Уровень Cu у больных острым ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью I-IV класса по Killip (мг/л), в динамике, M±m Cu 1-е сут. 5-е сут. 14-е сут. Контроль (n=25) 1,3±0,02 - ОСН I ОСН II ОСН III ОСН IV (n=26) (n=19) (n=13) (n=13) 1,62±0,03 1,69±0,04 1,76±0,03 1,78±0,04 PI-K<0,001, PII-K<0,001, PIII-I<0,01, PIV-I<0,01 1,56±0,04 1,63±0,04 1,71±0,04 1,72±0,04 PI-K<0,001, PII-I<0,05, PIII-I<0,01, PIV-I<0,01 1,46±0,03 1,54±0,04 1,6±0,03 1,69±0,03 PI-K<0,001, PIII-I<0,001, PIV-I<0,001 Таким образом, резюмируя выше изложенное, следует подчеркнуть, что по мере увеличения класса острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда наблюдалось статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов и снижение уровня Zn, при этом наибольшие уровни ИЛ-6 и ФНО-α определялись в динамике у больных с клинической картиной кардиогенного шока, а наиболее высокий уровень ИЛ-8 – у больных с отеком легких. 105 ГЛАВА 6. ЦИТОКИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ КАК ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА 6.1. Диагностическое значение провоспалительных цитокинов и микроэлементов при неблагоприятном исходе острого инфаркта миокарда Одной из важных задач работы явилось изучение прогностического значения цитокинового статуса и микроэлементов у больных с благоприятным и неблагоприятным исходом ОКС. Анализ полученных нами данных показал, что у больных с Q-образующим ИМ, умерших в течение первой недели госпитализации, уровни провоспалительных цитокинов и микроэлементов существенно отличались по сравнению с больными, выписанными из стационара. Как видно из таблицы 41 и рисунка 14 на 1-е сутки развития острого Q-образующего ИМ уровень ИЛ-6 был статистически значимо выше в 2,2 раза у больных с летальным исходом заболевания по сравнению с выжившими больными (79,4±3,45 пг/мл против 36,02±4,61 пг/мл, p<0,001). Таблица 41 Уровень провоспалительных цитокинов у выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е и 5-е сутки госпитализации (пг/мл), M±m ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО-α Выжившие больные (группа III, n=36) 1 сутки 5 сутки 36,02±4,61 39,73±4,94 43,33±3,39 45,27±4,86 12,11±1,28 12,34±1,44 Умершие больные (группа IV, n=23) 1 сутки 5 сутки a 79,4±2,95 79,7±3,09 a 59,5±4,21 b 60,13±4,02 b 27,76±1,14 a 28,24±1,12 a Примечание: a р<0,001 по сравнению c выжившими больными b р<0,05 по сравнению c выжившими больными . Кроме того установлено, что у умерших больных уровень ИЛ-6 в 1-е сутки был статистически значимо выше в 2,5 раза, чем у больных с 106 неосложненным течением Q-образующего ИМ (79,4±3,45 пг/мл против 31,7±4,61 пг/мл, p<0,001) и в 24 раза выше показателя контрольной группы (p<0,001). Аналогичные статистически значимые различия по уровню ИЛ-6 в сыворотке крови у умерших и выживших больных наблюдались на 5-е сутки развития ОКС (p<0,001). Не менее интересным мы считаем тот факт, что у 23 (100%) умерших на госпитальном этапе, уровень ИЛ-6 был >60 пг/мл, что можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия риска развития неблагоприятного исхода заболевания. 12,11 ФНО-а 27,76 43,33 ИЛ-8 выжившие умершие 59,5 32,02 ИЛ-6 79,4 0 20 40 60 80 Рисунок 14. Уровень провоспалительных цитокинов у выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е сутки госпитализации (пг/мл) Анализируя уровень ИЛ-8 при различных исходах острого ИМ, обращал на себя внимание статистически значимо более высокий его уровень у умерших больных по сравнению с выжившими на 27,2% (59,5±4,21 пг/мл против 43,33±3,39 пг/мл, р<0,05), что может указывать на более выраженный воспалительный процесс у больных с летальным исходом. Так же нами обнаружено, что уровень ФНО-α в 2,3 раза статистически значимо был выше у умерших больных ИМ в 1-е сутки развития заболевания по сравнению с выжившими больными (27,76±1,14 пг/мл 107 против 12,11±1,28 пг/мл, р<0,001) и в 18 раз выше показателя контрольной группы (р<0,001). Важно отметить, что у 20 (87%) из 23 умерших пациентов уровень ФНО-α был выше 20 пг/мл. Таким образом, более высокая активность иммунного воспаления при ОКС может подтверждать наличие более обширного и тяжелого поражения миокарда. Как видно из результатов, представленных в таблице 42, среднее количество лейкоцитов в 1-е сутки госпитализации было статистически значимо выше у больных с летальным исходом острого ИМ, составив 13,42±0,49*109/л (p<0,001) по сравнению с выжившими больными. Таблица 42 Количество лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов в крови выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е и 5-е сутки, M±m Лейкоциты (*109/л) СОЭ (мм/ч) Выжившие больные (группа III, n=36) 1 сутки 5 сутки 11,04±0,35 9,1±0,34 Умершие больные (группа IV, n=23) 1 сутки 5 сутки a 13,42±0,49 13,1±0,5 a 9,57±0,94 10,27±1,42 14,15±1,4 15,13±1,59 Примечание – a р<0,001 по сравнению c выжившими больными. На 5-е сутки развития заболевания у больных с благоприятным исходом острого ИМ наблюдалось статистически значимое снижение количества лейкоцитов (p<0,05), в то время как у больных с летальным исходом уровень лейкоцитов оставался повышенным (9,1±0,34*109/л и 13,1±0,5*109/л, соответственно), различия между подгруппами были статистически значимы (p<0,001). По мнению ряда авторов, выраженность лейкоцитоза в определенной мере зависит от обширности поражения миокарда. СОЭ у выживших и умерших больных острым ИМ в динамике к 5-м суткам статистически значимо повышалась, статистически значимых различий между подгруппами не выявлено (p>0,05). Таким образом, у больных с летальным исходом ОКС с первых суток определяются статистически значимо более высокие уровни 108 провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе в острую стадию ИМ по сравнению с выжившими больными. У всех больных острым ИМ с неблагоприятным исходом, уровень ИЛ-6 был >60 пг/мл, а уровень ФНО-α >20 пг/мл определялся у 20 (87%) из 23 умерших больных. Кроме того, у умерших по сравнению с выжившими больными определялся более высокий уровень лейкоцитов при поступлении и на 5-е сутки госпитализации. Таблица 43 Уровень микроэлементов в сыворотке крови выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е и 5-е сутки госпитализации, M±m Zn Cu Fe Выжившие больные (группа III, n=36) 1 сутки 5 сутки 0,72±0,03 0,76±0,03 1,75±0,04 1,71±0,04 10,1±0,35 8,57±0,25 Умершие больные (группа IV, n=23) 1 сутки 5 сутки a 0,46±0,02 0,45±0,02 a 2,1±0,03 a 2,04±0,03 a 9,2±0,3 6,8±0,27 a Примечание – a р<0,001 по сравнению c выжившими больными Уровни микроэлементов в сыворотке крови у больных с летальным исходом острого инфаркта миокарда, как видно из таблицы 43, так же статистически значимо отличались от аналогичных показателей при благоприятном исходе заболевания. Так, уровень Zn (рис. 15) оказался статистически значимо ниже на 36% у умерших больных по сравнению с выжившими (0,46±0,02 мг/л против 0,72±0,03 мг/л, р<0,001) и на 58% ниже показателей контрольной группы (р<0,001). Нами статистически значимо установлено, что уровень Cu был выше на 16,7% у умерших больных (2,1±0,03 мг/л против 1,75±0,04 мг/л, р<0,001) и на 48% выше контрольных значений. Обращал на себя внимание тот факт, что уровень Zn был <0,5 мг/л у 21 (91%) из 23 умерших, а уровень Cu >1,99 мг/л определялся у 16 (69,6%) из 23 умерших от острого ИМ. Все это позволило нам сделать вывод о наличии выраженного дисбаланса Zn и Cu у больных с неблагоприятным исходом острого ИМ, что вероятнее, может говорить о выраженных патологических 109 изменениях в кардиомиоцитах и снижении их антиоксидантной защиты у данной категории больных. 1,75 Cu⁺² 2,1 выжившие умершие 0,72 Zn⁺² 0,46 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Рисунок 15. Уровень цинка и меди у выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е сутки госпитализации (мг/л) В 1-е сутки развития острого Q-образующего ИМ уровень сывороточного Fe (рис. 16) у больных с летальным исходом заболевания по сравнению с выжившими статистически значимо не отличался (9,2±0,3пг/мл против 10,1±0,35 пг/мл, p>0,05). 9,2 1 сутки 10,1 умершие выжившие 6,8 5 сутки 8,57 0 2 4 6 8 10 12 Рисунок 16. Уровень сывороточного железа у выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е и 5-е сутки госпитализации (мг/л) На 5-е сутки госпитализации у больных с неблагоприятным исходом острого ИМ отмечалось статистически значимое снижение уровня 110 сывороточного Fe на 26% (с 9,2±0,3мг/л до 6,8±0,27 мг/л, p<0,001), у больных с благоприятным исходом – на 15% (с 10,1±0,35 мг/л до 8,57±0,25 мг/л, p<0,01). При этом уровень Fe на 5-е сутки у больных с летальным исходом был статистически значимо ниже, чем при благоприятном исходе (8,57±0,25 мг/л против 6,8±0,27 мг/л, p<0,001) и осложненном течении Qобразующего инфаркта миокарда (8,21±0,26 мг/л против 6,8±0,27 мг/л, p<0,001). Таблица 44 Уровень гемоглобина и сатурации у выживших и умерших больных инфарктом миокарда в 1-е и 5-е сутки госпитализации, M±m Выжившие больные (группа III, n=36) 1 сутки 5 сутки Гемоглобин (г/л) Сатурация (%) 143,7±2,1 138,4±2,15 Умершие больные (группа IV, n=23) 1 сутки 5 сутки 144,5±2,1 137,9±2,08 97,8±0,28 94,61±0,54 96,6±0,29 a 88,04±0,4 b Примечание: a р<0,01 по сравнению c выжившими больными b р<0,001 по сравнению c выжившими больными. Как видно из таблицы 44 уровень гемоглобина у больных с неблагоприятным исходом к 5-му дню госпитализации снизился на 4% (с 144,5±2,1 г/л до 137,9±2,08 г/л, p<0,05), при этом статистически значимо не отличался от среднего уровня гемоглобина у больных с благоприятным исходом заболевания (p>0,05). Изучение насыщения гемоглобина кислородом выявило, что у больных с летальным исходом острого ИМ средний уровень SpO2 в 1-е сутки госпитализации был несколько ниже, чем у выживших больных (96,6±0,29% против 97,8±0,28%, p<0,05), при этом статистически значимо не отличался от уровня SpO2 у больных с осложнённым течением острого ИМ (96,6±0,29% против 97,23±0,3%, p>0,05). Как видно из результатов, представленных в таблице 44, у больных с летальным исходом на 5-е сутки развития заболевания средний уровень SpO2 111 существенно снизился до 88,04±0,4% и оказался значительно ниже уровня SpO2 у больных с благоприятным исходом острого ИМ (p<0,001). Таким образом, резюмируя выше изложенное, следует отметить, что у больных с летальным исходом ОКС изначально определялись статистически значимо более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, а также наблюдался лейкоцитоз, что свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе в острую стадию ИМ у больных с летальным исходом заболевания по сравнению с выжившими больными. Представляется важным и тот факт, что у умерших больных определялся более значимый дисбаланс микроэлементов, так исходный уровень Zn был статистически значимо ниже, а уровень Cu статистически значимо выше, чем у выживших больных, что вероятнее, может говорить о выраженных патологических изменениях в кардиомиоцитах и снижении их антиоксидантной защиты. Обращал на себя внимание и тот факт, что у всех умерших больных острым ИМ в 1-е сутки уровень ИЛ-6 был >60 пг/мл, уровень ФНО-α >20 пг/мл определялся у 20 (87%) из 23 умерших больных. В то время как уровень Zn <0,5 мг/л зарегистрирован у 21 (91%), а уровень Cu >1,99 мг/л у 16 (69,6%) из 23 умерших. Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительного диагностического критерия выявления группы больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода заболевания. Кроме того необходимо отметить, что к 5-му дню развития острого ИМ у больных с летальным исходом заболевания наблюдалось статистически значимое более выраженное снижение сывороточного Fe и уровня сатурации, что, вероятнее, может указывать на существенное нарастание гипоксии у данной категории больных и является прогностически неблагоприятным критерием исхода заболевания. 112 6.2. Прогнозирование развития неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома Методом бинарной логистической регрессии мы попытались создать математическую модель для прогнозирования осложненного течения острого коронарного синдрома с расчетом коэффициента вероятности развития кардиоваскулярных осложнений (кардиогенный шок, отек легких, остановка кровообращения): р=1/(1+е-z), где р - вероятность наступления события, е - константа 2,72 (основание натурального логарифма), z (риск кардиоваскулярных осложнений ОКС) = 0,095х(ИЛ-6 на 1 сут.) + 0,508х(ФНО-α на 1 сут.) + 0,467х(WBC на 1 сут.) – 14,33. При этом: - ИЛ-6 на 1сут. – уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови на 1-е сутки развития ОКС (пг/мл), - ФНО-α на 1сут. – уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови на 1е сутки развития ОКС (пг/мл), - WBC на 1сут. – количество лейкоцитов на 1-е сутки развития ОКС (*109/л). Таблица 45 Variables in the Equation Wald B S.E. (значение (Коэффи- (стан- стат. крициент ре- дартная терия гресии) ошибка) Вальда) Step 0 Constant 0,378 Проверка статистики 0,184 значимости Вальда (табл. 4,250 коэффициентов 45). df Уровень Sig. (значимость) 1 0,039 проводилась статистической Exp(B) 1,460 при помощи значимости 113 коэффициентов модели меньше 0,05, что указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели. Также значимость разработанной модели была оценена при помощи Omnibus Test (табл. 46). Результаты указывают на статистическую значимость модели (χ2=96,436; df=3; р<0,001). Таблица 46 Omnibus Tests of Model Coefficients Chi-square Step 1 Далее df Sig. Step Block 96,436 96,436 3 ,000 3 ,000 Model 96,436 3 ,000 приводится классификационная таблица 47, в которой наблюдаемые показатели принадлежности к группе (осложненное течение ОКС) противопоставляются предсказанным показателем на основе рассчитанной модели. Таблица 47 Классификационная таблица Predicted Осложненное течение ОКС Да Observed Step 1 Осл. ОКС Percentage Correct (процент верных прогнозов) Нет Да 43 7 86,0 Нет 7 66 90,4 Overall Percentage (суммарный процентный показатель) 88,6 Из таблицы можно сделать вывод о том, что из общего числа больных, отобранных для прогноза (123 чел.) «строго положительные» результаты получены у 43 больных (35%), ложно отрицательные (признаны тестом 114 здоровыми, хотя являются больными) результаты у 7 больных (6%). «Строго отрицательные» результаты получены у 66 больных (53 %), ложно положительные (признаны больными, хотя являются здоровыми) результаты получены у 7 больных (6%). В общем, правильно были распознаны 109 случаев, что составляет 88,6%. Проверка статистики значимости Вальда (табл. коэффициентов проводилась 48). статистической Уровень при помощи значимости коэффициентов <0,05, что позволяет использовать данные показатели в указанной прогностической модели. Таблица 48 Проверка значимости коэффициентов B S.E. Wald df Sig. 0,095 0,041 5,309 1 0,021 ФНО-α на 1-е сутки 0,598 0,181 10,913 1 0,001 WBC на 1-е сутки 0,467 0,150 9,621 1 0,002 -14,331 2,816 25,892 1 <0,001 a Step 1 ИЛ-6 на 1-е сутки Constant Диагностическая чувствительность разработанной нами прогностической модели составила 86%. Диагностическая специфичность теста составила 90%. Точность (диагностическая Прогностическая ценность эффективность положительного теста) результата составила составила 87%. 86%. Прогностическая ценность отрицательного результата – составила 90%. Была рассчитана прогностическая категориальная валидность теста. Коэффициент валидности r=0,81. Далее методом бинарной логистической регрессии мы попытались создать математическую модель для прогнозирования развития неблагоприятного исхода в первые 14 дней развития ОКС с расчетом коэффициента вероятности развития летального исхода: р=1/(1+е-z), где р - вероятность наступления летального исхода ОКС, 115 е – константа 2,72 (основание натурального логарифма), z (Летальный исход) = 0,031х(CRE) + 1,092х(Кл. тяж. ИМ) – 0,678х(Fe на 5 сут.) – 1,05х(SрO2 на 5 сут.) + 0,681х(WBC на 5 cут.) + 84,077. При этом: - CRE – уровень креатинина в сыворотке крови (ммоль/л), - Кл. тяж. ИМ – класс тяжести инфаркта миокарда, - Fe на 5 cут.– уровень сывороточного железа на 5-е сутки развития ОКС (мг/л), - SрO2 на 5 cут.– сатурация кислорода в крови на 5-е сутки развития ОКС (%), - WBC на 5 cут. – количество лейкоцитов на 5-е сутки развития ОКС (*109/л). Проверка значимости коэффициентов, проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели меньше 0,001 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели (табл. 49). Таблица 49 Variables in the Equation Step 0 Constant Wald B S.E. (значение (Коэффи- (стан- стат. крициент ре- дартная терия гресии) ошибка) Вальда) -1,470 0,231 40,389 1 df Sig. (значимость) Exp(B) <0,001 0,230 Также значимость разработанной модели была оценена при помощи Omnibus Test (табл. 50). Результаты указывают на статистическую значимость модели (χ2=101,126; df=5; р<0,001). Таблица 50 Omnibus Tests of Model Coefficients Chi-square Step 1 df Sig. Step 101,126 5 ,000 Block 101,126 5 ,000 Model 101,126 5 ,000 116 Далее приводится классификационная таблица в 51, которой наблюдаемые показатели принадлежности к группе (летальный исход) противопоставляются предсказанным на основе рассчитанной модели. Таблица 51 Классификационная таблица Predicted Летальный исход да Observed Step 1 Летальный исход Percentage Correct (процент верных прогнозов) нет да 21 2 91,3 нет 2 98 98,0 Overall Percentage (суммарный процентный показатель) 96,7 Из таблицы можно сделать вывод о том, что из общего числа больных, отобранных для прогноза (123 чел.) «строго положительные» результаты получены у 21 пациентов (18%), ложно отрицательные (признаны тестом здоровыми, хотя являются больными) результаты у 2 пациентов (1,6%). «Строго отрицательные» результаты получены у 98 пациентов (79,8 %), ложно положительные (признаны больными, хотя являются здоровыми) результаты получены у 2 пациентов (1,6%). В общем, правильно были распознаны 119 случаев, что составляет 96,7%. Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов <0,05, что позволяет использовать данные показатели в указанной прогностической модели (табл. 52). Диагностическая чувствительность разработанной нами прогностической модели составила 91%. Диагностическая специфичность теста составила 98%. Точность (диагностическая эффективность теста) составила 97%. 117 Прогностическая ценность положительного результата составила 91%. Прогностическая ценность отрицательного результата – составила 98%. Таблица 52 Проверка значимости коэффициентов Step 1a B Wald df Sig. Креатинин 0,031 4,071 1 0,031 Класс тяжести ИМ 1,092 4,075 1 0,041 Железо на 5 сутки -0,678 4, 45 1 0,044 Сатурация на 5 сутки -1,050 7,015 1 0,008 Лейкоциты на 5 сутки 0,681 4,082 1 0,043 Constant 84,077 5,237 1 0,022 Была рассчитана прогностическая категориальная валидность теста. Коэффициент валидности r=0,96. На основании полученных данных, для практической значимости нами был разработан двух этапный прогностический алгоритм для оценки риска развития осложненного течения ОКС и риска развития летального исхода ОКС. Результаты представлены на рисунке 17. Разработанные прогностические модели дадут возможность в 1-е сутки развития ОКС выявлять группу больных с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений острого коронарного синдрома, а на 5-е сутки – с большой долей вероятности прогнозировать летальный исход заболевания. Что позволит более дифференцированно подходить к лечению, так больные высокого риска нуждаются в интенсивном лечении и наблюдении, тогда как пациенты низкого риска требуют меньших экономических затрат на их реабилитацию, что позволит более целенаправленно расходовать ресурсы и одновременно снижать показатели смертности среди больных ОКС. 118 Больной ОКС Без подъема сегмента ST C подъемом сегмента ST Исследование в сыворотке крови уровня ИЛ-6, ФНО-α, количества лейкоцитов в 1-сутки развития ОКС р=1/(1+е-z), где р- вероятность развития кардиоваскулярных осложнений е – константа 2,72, z = 0,095х(ИЛ-6) + 0,508х(ФНО-α) + 0,46х(WBC) – 14,33. р<0,5 Низкий риск развития кардиоваскулярных осложнений р>0,5 Высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений Наблюдение в ПИТ Исследование в сыворотке крови уровня железа, креатинина, сатурации, количества лейкоцитов на 5-е сутки развития ОКС р=1/(1+е-z), где р - вероятность летального исхода, е – константа 2,72 z = 0,031х(CRE) + 1,092х(кл. тяж. ИМ) – 0,678х(Fe) – 1,05х(SрO2%) + 0,681х(WBC) + 84,077 р<0,5 Низкий риск развития летального исхода р>0,5 Высокий риск развития летального исхода Наблюдение в ПИТ, коррекция терапии, в т.ч. с использованием интервенционного вмешательства Рисунок 17. Алгоритм оценки риска развития кардиоваскулярных осложнений и летального исхода на госпитальном этапе развития ОКС 119 Приводим клинические наблюдения. № 3. Больной И.Г., 65 лет, поступил 26.05.10 г. в 11.10 ч. в блок интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №3 им. Кирова с острым коронарным синдромом. Больной предъявлял жалобы на жгучие боли за грудиной, одышку, слабость. Из данных анамнеза: больной страдает стенокардией, ухудшение состояния с 8.00 ч. утра, когда стали беспокоить боли в сердце. Объективно при поступлении: состояние тяжелое, сознание ясное, кожные покровы обычные, в легких дыхание везикулярное, тоны сердца ритмичные, границы относительной сердечной тупости не расширены, ЧСС 78 ударов в минуту, АД – 150/90 мм рт. ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. Диагноз при поступлении: ИБС: Не-Q образующий инфаркт миокарда передне-боковой стенки от 26.05.10 г., класс тяжести II. Атеросклероз арты, сосудов головного мозга. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. На ЭКГ – Ритм синусовый с ЧСС 64 удара в минуту. Единичные желудочковые экстрасистолы. Электрическая ось сердца отклонена влево. Признаки нагрузки на левый желудочек. Нарушение реполяризации переднеперегородочной области, верхушки, боковой стенки. Проводилось лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи. 26.05.10 г. к 12.00 ч. больной почувствовал себя лучше, боли купировались. Дыхание везикулярное, хрипов нет, тоны сердца приглушены, ЧСС – 74 удара в минуту, АД – 130/80 мм. рт. ст. Из общепринятых лабораторных показателей в 1-е сутки госпитализации: количество лейкоцитов крови – 7,2*109/л, СОЭ – 9 мм/ч, уровень гемоглобина – 144 г/л, уровень АсАТ – 15,5Е/л, АлТ – 14,1 Е/л, КФК – 76,1 Е/л, КФК МВ - 8 Е/л, ЛДГ – 186,1 Е/л, креатинин – 76,1 ммоль/л. Из специальных методов: уровень ИЛ-6 –40,54 пг/мл, уровень ИЛ-8 – 45,2 пг/мл, уровень ФНО-α - 11,4 пг/мл, уровень Zn - 0,5 мг/л; уровень Cu - 1,67 мг/л, Fe – 10,6 мг/л, по данным пульсоксиметрии уровень SpO2 – 99%. Далее для прогнозирования развития осложненного течения острого коронарного синдрома была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития кардиоваскулярных осложнений: р=1/(1+е-z), где р - вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, е - константа 2,72 (основание натурального логарифма), z=0,095х(ИЛ-6) + 0,508х(ФНО-α) + 0,46(WBC) - 14,33 = 0,095х40,54 + 0,508х11,4 + 0,46х7,2 - 14,33 = -1,375, р=0,2. 120 Так, вероятность наступления события р<0,5, было предположено развитие у больного кардиоваскулярных осложнений с вероятностью 0,2 или 20%, то есть риск низкий. При дальнейшем наблюдении, состояние больного улучшилось. Выписан 9.06.10 г. Диагноз заключительный, клинический: ИБС: не-Q образующий инфаркт миокарда передне-боковой стенки от 26.05.10 г., класс тяжести II. Атеросклероз арты, сосудов головного мозга. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. Прогноз был верным № 4. Больной В.С., 60 лет, поступил 29.07.10 г. в 14.15 ч. в блок интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №3 им. Кирова с острым коронарным синдромом. Больной предъявлял жалобы на боли за грудиной, выраженную одышку, общую слабость. Со слов больного, страдает стенокардией, ухудшение состояния с 9.00 ч. утра 29.07.10 г., когда появились боли в сердце и выраженная одышка. Объективно при поступлении: состояние больного тяжелое, сознание ясное, кожные покровы обычные, в легких дыхание везикулярное, тоны сердца ритмичные, границы относительной сердечной тупости не расширены, ЧСС 80 ударов в минуту, АД – 110/70 мм рт. ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. Диагноз при поступлении: ИБС: Трансмуральный инфаркт миокарда нижней стенки от 29.07.10 г., класс тяжести IV. Атеросклероз аорты. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. На ЭКГ – Синусовая тахикардия с ЧСС 100 ударов в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Гипертрофия левого предсердия. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Инфаркт миокарда нижней стенки. Проводилось лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи. 29.07.10 г. к 16.00 ч. больной почувствовал себя лучше, дыхание стало легче, боли купировались. Объективно состояние тяжелое, дыхание везикулярное, хрипов нет, тоны сердца приглушены, ЧСС – 76 удара в минуту, АД – 130/80 мм. рт. ст. Из общепринятых лабораторных показателей в 1-е сутки госпитализации: количество лейкоцитов крови – 11,5*109/л, СОЭ – 10 мм/ч, уровень гемоглобина – 141 г/л, уровень АсАТ - 11Е/л, АлТ – 25 Е/л, КФК – 139 Е/л, КФК МВ - 20 Е/л, ЛДГ – 180 Е/л. Из специальных методов: уровень ИЛ-6 –69,9 пг/мл, уровень ИЛ-8 – 55,9 пг/мл, уровень ФНО-α - 23 пг/мл, уровень Zn - 0,48 мг/л; уровень Cu - 1,7 мг/л, Fe 121 – 9,6 мг/л, по данным пульсоксиметрии уровень SpO2 – 98%. Далее для прогнозирования развития осложненного течения острого коронарного синдрома была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития кардиоваскулярных осложнений: р=1/(1+е-z), где р - вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, е - константа 2,72 (основание натурального логарифма), z=0,095х(ИЛ-6) + 0,508х(ФНО-α) + 0,46(WBC) – 14,33 = 0,095х69,9 + 0,508х23 + 0,46х11,5 – 14,33 = 9,285, р=0,99 Так, вероятность наступления события р>0,05, было предположено развитие у больного кардиоваскулярных осложнений с вероятностью 0,99 или 99%. 30.07.10 г. в 6.30 ч. больной предъявлял жалобы на боли в области сердца, усиливающиеся при поворотах туловища. Объективно состояние средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, цианоза нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 110/70 мм. рт. ст. ЧСС – 80 ударов в минуту. На ЭКГ от 30.07: Ритм синусовый с ЧСС 100 ударов в минуту, без динамики. К 9.30 ч. больного беспокоили интенсивные боли за грудиной. С обезболивающей целью назначен омнопон, с целью улучшения коронарного кровообращения назначен нитроглицерин. Болевой синдром купирован.При дальнейшем наблюдении, больного периодически беспокоили интенсивные боли в области сердца. На 5-е сутки госпитализации (03.07.10 г.) жалоб нет. Состояние больного стабильно среднетяжелое. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 76 ударов в минуту. АД 140/80 мм. рт. ст. Клинический диагноз: Трансмуральный нижний инфаркт миокарда от 29.07.10 г., класс тяжести IV. Атеросклероз аорты. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. Из общепринятых лабораторных показателей на 5-е сутки госпитализации: количество лейкоцитов крови – 14,3*109/л, СОЭ – 17 мм/ч, уровень гемоглобина – 139 г/л, креатинин 100 ммоль/л. Из специальных методов: уровень ИЛ-6 –84 пг/мл, уровень ИЛ-8 – 60 пг/мл, уровень ФНО-α - 25 пг/мл, уровень Zn - 0,43 мг/л; уровень Cu - 2,0 мг/л, Fe – 6,1 мг/л, уровень SpO2 – 89% Далее для прогнозирования риска развития летального исхода заболевания была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития летального исхода: 122 р=1/(1+е-z), где р - вероятность развития кардиоваскулярных осложнений, е - константа 2,72 (основание натурального логарифма) z= 0,031х(CRE) + 1,092х(класс тяж. ИМ) – 0,678х(Fe) – 1,05х(SрO2%) + 0,681х(WBC) + 84,077 = 0,031х100 + 1,092х4 – 0,678х6,1 – 1,05х89 + 0,681х14,3 + 84,077 = 3,6975, р=0,97 Так вероятность наступления события р>0,05, у больного предположен высокий риск развития летального исхода с вероятностью 0,97 или 97%. 4.08.10 г. в 19.45 ч. больной предъявлял жалобы на нехватку воздуха. Объективно состояние тяжелое. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, холодные, цианоза нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 85/50 мм. рт. ст. ЧСС – 85 ударов в минуту. Проводилось лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи. 4.08.10 г. 19.50 ч. состояние больного резко ухудшилось. Пульс, АД не определяются, дыхание не прослушивается. Начаты реанимационные мероприятия согласно стандартам оказания медицинской помощи. 20.00 ч. больной по-прежнему без сознания. Пульс, АД не определяются, дыхание не выслушивается. Продолжены реанимационные мероприятия. 20.20 ч. реанимационные мероприятия завершены из-за их неэффективности. Констатирована смерть больного. Диагноз заключительный, клинический: ИБС: Трансмуральный инфаркт миокарда нижней стенки от 29.07.10 г., класс тяжести IV. Острая левожелудочковая недостаточность от 04.08.10 г. Атеросклероз аорты. Симптоматическая гипертония. ХСН IIA. Патологоанатомический диагноз: ИБС: Трансмуральный инфаркт миокарда нижней стенки. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Острая левожелудочковая недостаточность – отек легких, жидкая кровь в полостях сердца. Венозное полнокровие и паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Атеросклероз аорты. Заключение: непосредственной причиной смерти явилась острая левожелудочковая недостаточность. При сопоставлении клинического и патологоанатомического диагнозов совпадение Прогноз был верным. Таким образом, используя данные разработанные математические модели возможно прогнозировать неблагоприятный исход острого коронарного синдрома. 123 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Острый коронарный синдром остается одной из наиболее актуальных проблем кардиологии, поскольку, несмотря на достижения современной медицины, заболеваемость и смертность россиян от острых форм ишемической болезни сердца одна из самых высоких мире [4, 40, 82, 85]. В России ежегодно регистрируется до 520000 случаев ОКС. При ИМ госпитальная летальность в РФ составляет в среднем 13,2%, что в два раза выше, чем в Европейских странах [60]. Даже в пределах одной страны показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в отдельных регионах значительно различаются. Именно данный факт обусловливает актуальность и практическую важность выявления специфики состояния и тенденций заболеваемости смертности населения в отдельных субъектах РФ При широком выборе методов лечения ОКС важнейшей задачей остается выявление групп пациентов, которые имеют высокий риск развития осложнений и неблагоприятных прогнозов [66, 114]. К числу известных предикторов летальности при ОКС относятся следующие: старший возраст, гипотензия, острая левожелудочковая недостаточность (выше II класса по Killip), передняя локализация ИМ, ИМ в анамнезе, тахикардия, гипергликемия, высокое содержание креатинина [56, 112, 132, 176, 196]. В последние годы для прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС широко используются шкалы GRACE, TIMI и другие [150, 155, 191]. Своевременная и точная диагностика и раннее начало лечения позволяют улучшить прогноз и течение ОКС [72, 114, 120]. В результате анализа литературных данных и на основании проведенного исследования, на наш взгляд, можно рассуждать о перспективности комплексного изучения показателей провоспалительных цитокинов, микроэлементов и гипоксии при остром коронарном синдроме для разработки новых методов диагностики и прогнозирования кардиальной смерти и кардиоваскулярных осложнений. Поскольку цитокины являются мощным 124 стимулом асептического воспаления фиброзной капсулы АБ при развитии острых коронарных событий [68, 98] и обладают способностью вызывать нарушение тканевой микроциркуляции и гипоксию, провоцирующую активацию и накопление свободных радикалов [101], а микроэлементы являясь неотъемлемыми частями самых различных ферментных систем, могут оказывать существенное влияние на течение инфаркта миокарда [1, 73, 104, 133], влияя на функционирование про- и антиоксидантных систем. Цель нашего исследования: оптимизация диагностики и прогноза течения острого коронарного синдрома на основе комплексного анализа показателей цитокинового статуса, микроэлементов и гипоксии. Для решения поставленной цели необходимо было решить 5 задач. Вопервых, проанализировать динамику показателей общей и первичной заболеваемости, смертности от инфаркта миокарда за 2002-2013 гг. среди взрослого населения Астраханской области. Во-вторых, определить уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-α) в сыворотке крови у больных острым коронарным синдромом в динамике в зависимости от клинических особенностей течения. В третьих исследовать уровни микроэлементов (цинк, медь, железо) в сыворотке крови у больных с острым коронарным синдромом в динамике в зависимости от клинических особенностей течения. Четвертой задачей исследования стало изучение взаимосвязи показателей провоспалительных цитокинов, микроэлементов и гипоксии с клиническими особенностями течения острого коронарного синдрома. В пятой задаче назрела необходимость составить алгоритм индивидуального прогноза риска развития неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома. В соответствии с целью и задачами исследования, нами были изучены показатели общей и первичной заболеваемости, смертности от заболеваний системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Источником информации явились годовые отчетные 125 формы «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» (ф. 12) , «Сведения об умерших» (форма 1-У) за 2002-2013 гг. по районам области, г. Астрахани. Проанализированы 168 отчетных форм, путем сплошного ретроспективного наблюдения. С 2010 по 2012 гг. нами было проведено обследование 124 больных мужского пола с ОКС, поступивших на лечение в палату интенсивной терапии и отделение неотложной кардиологии городской клинической больницы №3 им. С.М. Кирова. Контрольную группу составили 25 соматически здоровых лиц Астраханского региона. Диагноз той или иной формы ОКС выставлялся на основании клинических, лабораторно-инструментальных методов исследования. Диагноз НС и ИМ верифицировался, в соответствии с рекомендациями ВНОК Для [84]. решения поставленных задач диссертационного исследования больные были разделены на четыре группы: I группа – 30 больных нестабильной стенокардией, II группа – 35 больных не-Q образующим острым инфарктом миокарда, III группа – 36 больных Qобразующим острым инфарктом миокарда. В IV группу были выделены 23 больных острым инфарктом миокарда, с летальным исходом заболевания. Средний возраст больных составил 61,84±10,97 лет. Группы обследованных больных были сопоставимы по полу, возрасту и наличию сопутствующей патологии. Всем госпитализированным больным проводились общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования. Кроме того было проведено количественное определение в сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α с помощью иммуноферментного анализа, уровней микроэлементов – Zn, Cu, Fe атомноадсорбционным методом, а так же измерение уровня сатурации кислорода методом пульсоксиметрии на 1-е, 5-е и 14-е сутки пребывания больных в стационаре. 126 Проведенное эпидемиологическое исследование выявило особенности первичной, общей заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения, в частности ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда взрослого населения Астраханской области. Так в 2013 году в сравнении с 2002 годом смертность взрослого населения Астраханской области снизилась от всех причин на 24,3%, в том числе и от БСК на 18,1%. В целом по России наблюдалась аналогичная динамика. Снижение коэффициента смертности от ИБС взрослого населения Астраханской области отмечено с 2005 года, к 2013 году он составил 4,78 на 1000 взрослого населения, при этом был равен уровню смертности от ИБС по ЮФО и превышал средний показатель по РФ на 4,85%. За анализируемый период (2002-2013 гг.), на фоне общей тенденции к снижению смертности от болезней системы кровообращения и ишемической болезни сердца отмечался рост уровня смертности от инфаркта миокарда (на 25,8%), обусловленный в большей степени увеличением числа умерших от повторного инфаркта миокарда (на 40,3%). Смертность от инфаркта миокарда значительно преобладала у мужчин, особенно трудоспособного возраста. Общий коэффициент смертности взрослого населения Астраханской области от ИМ в 2013 году (0,939 на 1000 взрослого населения) превышал аналогичный показатель по РФ и ЮФО на 40% и 34,6% соответственно. За анализируемый период отмечался рост первичной заболеваемости БСК на 23,9% (с 29,3 до 38,5 на 1000 взрослого населения) и ИБС на 56% (с 5,37 до 12,22 на 1000 взрослого населения). Уровень первичной заболеваемости БСК взрослого населения Астраханской области в 2013 г. был выше, чем в среднем по России на 10,2% (34,57 на 1000 взрослого населения) и ниже, чем в среднем по ЮФО на 2,7% (39,55на 1000 взрослого населения). В период 2002-2013 гг. уровень общей заболеваемости БСК и ИБС взрослого населения Астраханской области вырос на 12,6% и 15,6 % соответственно. Среднемноголетний (20082013 гг.) уровень заболеваемости острым инфарктом миокарда взрослого 127 населения Астраханской области (1,439 на 1000 взрослого населения) был выше, чем в целом по РФ (1,348 на 1000 взрослого населения) и ЮФО (1,28 на 1000 взрослого населения) на 6,3% и 11% соответственно. Средний уровень заболеваемости повторным ИМ в Астраханской области (0,382 на 1000 взрослого населения) за аналогичный период превышал показатели по РФ (0,242 на 1000 взрослого населения) и ЮФО (0,231 на 1000 взрослого населения) на 36,3% и 38,7% соответственно, что отражает неблагоприятную тенденцию по заболеваемости данной патологией в анализируемом регионе. Полученные нами результаты исследования уровней провоспалительных цитокинов показали, что средние уровни ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α были статистически значимо выше (p<0,001) при различных формах ОКС по сравнению с группой соматически здоровых лиц. Максимальные показатели регистрировались у лиц с Q-образующим ИМ (ИЛ-6 – 36,02±4,61 пг/мл, ИЛ-8 – 43,33±4,39 пг/мл, ФНО-α - 12,11±1,28 пг/мл), а наименьшие у больных НС (ИЛ6 – 18,84±2,81 пг/мл, ИЛ-8 – 27,5±3,13 пг/мл, ФНО-α - 7,56±0,38 пг/мл). В нашем исследовании статистически значимое повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови в 1-е сутки госпитализации имело место при всех вариантах ОКС, что находит подтверждение в работах других авторов [53, 76, 78, 86, 97, 118, 125, 130, 144, 149, 151, 166, 193]. В динамике развития ОКС, уровень ИЛ-6 при НС к 14-м суткам достигал показателя контрольной группы (3,4±0,46 пг/мл против 3,32±0,37 пг/мл, р>0,05), при не-Q и Q-образующем ИМ статистически значимо снижался (до 20,04±2,9 пг/мл и 27,52±3,23 пг/мл соответственно, p<0,05), оставаясь выше контрольных значений в 5 и 8 раз соответственно, что, на наш взгляд, может быть следствием продолжающегося воспалительного процесса, который лежит в основе ОКС. Высокие уровни ИЛ-8 у больных ОКС регистрировались с первого дня госпитализации, с постепенным ростом к 14-м суткам, что может быть обусловлено активной ролью ИЛ-8 в процессе поддержания иммунного воспалительного процесса в некротической зоне [52], а так же его участием в процессах ремоделирования новообразованных тканей 128 в постинфарктном периоде [152]. Нами установлено, что при НС уровень ФНОα статистически значимо превышал показатель контрольной группы в 4,9 раз (р<0,001), у больных не Q-образующим и Q-образующим ИМ - в 6,7 (р<0,001) и 7,9 (р<0,001) раз соответственно и сохранялся повышенным в течение всего периода госпитализации. Полученные данные подтвердили результаты некоторых работ [24, 68, 76, 83, 92, 147, 160, 163, 165, 180, 183, 197, 198, 204]. Однако, некоторые авторы указывали на отсутствие достоверных изменений уровня ФНО-α при ИМ [67, 125], и снижение содержания ФНО-α при остром ИМ, осложненном сердечной недостаточностью [49]. Таким образом, мы сделали вывод, что развитие ОКС сопровождается активацией иммуновоспалительных реакций с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, с последующим изменением их показателей в динамике. Более высокая активность иммунного воспаления при ОКС может подтверждать наличие более обширного и тяжелого поражения миокарда. По данным литературы для ИМ характерен симптом, обусловленный распадом мышечных волокон и всасыванием продуктов аутолиза, характеризующийся перекрестом между числом лейкоцитов и СОЭ, в конце первой недели развития заболевания [13, 109, 167]. В свой работе мы подтвердили данный факт. Так у больных с острым не-Q и Q-образующим ИМ максимальный уровень лейкоцитов в крови больных острым ИМ регистрировался в 1-е сутки госпитализации, на 5-е сутки отмечалось статистически значимое снижение количества лейкоцитов (p<0,001) и увеличение СОЭ (p<0,001) по сравнению с исходными данными, что, вероятнее, является отражением резорбционно-некротического синдрома, характерного для инфаркта миокарда. Интенсивность системной воспалительной реакции коррелирует с тяжестью и глубиной поражения миокарда. При остром коронарном синдроме происходит увеличенное образование активных форм кислорода и включение антиоксидантной системы, которая не 129 всегда обеспечивает нейтрализацию эффектов свободнорадикального окисления [47, 99]. Такие микроэлементы, как железо, медь, цинк, являясь неотъемлемыми частями про- и антиоксидантных систем, могут оказывать существенное влияние на течение инфаркта миокарда [104]. Проведя исследование уровня микроэлементов у больных ОКС, мы получили следующие результаты. Уровень в сыворотке крови Zn во всех группах больных ОКС в день поступления оказался статистически значимо ниже, а Cu – выше, чем в контрольной группе. Эти изменения были пропорциональны степени поражения миокарда и наиболее выражены у больных Q-образующим ИМ. Так отмечено статистически значимое снижение уровня Zn: при НС на 24,5% (0,83±0,04 мг/л, р<0,001), при не-Q образующем ИМ на 29% (0,78±0,03 мг/л, р<0,001), при Q-образующем ИМ – на 34,5% (0,72±0,03 мг/л, р<0,001) по сравнению с группой соматически здоровых лиц Уменьшение уровня сывороточного Zn может быть следствием повышенной потребности в нем для синтеза металлотионеинов, обладающих способностью снижать ПОЛ. Одновременно цинк, находясь в антагонистическом взаимодействии с кальцием, частично нивелирует патологические изменения в кардиомиоцитах, возникающие при избытке последнего в саркоплазме [21], что, возможно, приводит к снижению его уровня в плазме. Кроме того, выявленное снижение уровня Zn у больных ОКС, видимо, обусловлено истощением запаса этого микроэлемента в крови, по причине участия в процессах антиоксидантной защиты, а так же перераспределением его в миокард. Анализ полученных нами данных показал, что уровень Cu в сыворотке крови больных ОКС в 1-е сутки, статистически значимо повышался: при НС на 14,5% (1,52±0,05 мг/л, р<0,05), при не-Q образующем ИМ на 22% (1,67±0,04 мг/л, р<0,05), при Q-образующем ИМ – на 25,7% (1,75±0,04 мг/л, р<0,05). Вероятнее, уровень Cu повышается для усиления антиосидантной защиты кардиомиоцитов при ОКС и снижается в процессе восстановления 130 поврежденного миокарда. В динамике в группе больных НС на 14-е сутки госпитализации уровни Zn и Cu приблизились к контрольным значениям (p>0,05). У больных острым не-Q и Q-образующим ИМ к 14 суткам развития заболевания уровень Zn статистически значимо повысился (р<0,05), а уровень Cu – снизился (р<0,05), при этом их уровни статистически значимо отличались от контроля (p<0,05). Повышение сывороточного Zn к 14 дню развития ОКС может отражать интенсивный синтез ДНК и РНК в регенерирующей ткани миокарда. Полученные нами изменения уровней микроэлементов подтверждают результаты работ некоторых авторов [7, 44, 91]. Железо играет важную роль в поддержании высокого уровня иммунной резистентности. Адекватное содержание железа в организме способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета, играет важную роль в интенсификации процессов ПОЛ [71]. Клинические исследования, посвященные изучению содержания сывороточного Fe при остром коронарном синдроме единичны и противоречивы [6, 34, 122] По результатам нашего исследования, в 1-е сутки ОКС уровень сывороточного Fe у больных НС и не-Q образующим ИМ не имел статистически значимых различий с группой контроля (11,02±0,43 пг/мл и 10,79±0,34 пг/мл против 11,43±0,35 пг/мл, соответственно, p>0,05). У больных Q-образующим ИМ уровень сывороточного Fe в 1-e сутки госпитализации был статистически значимо ниже (10,1±0,35 пг/ мл против 11,43±0,35 пг/мл р<0,01), по сравнению с группой соматически здоровых лиц. В динамике развития НС уровень сывороточного Fe статистически значимо не изменялся (p>0,05), при не-Q и Q-образующем ИМ статистически значимо снижался (p<0,001). Вероятнее, одним из механизмов, приводящих к снижению сывороточного Fe у больных острым ИМ, является перераспределение Fe в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалительных процессах, лежащих в основе ОКС. В результате Fe накапливается в макрофагах в виде ферритина, перенос 131 его от ферритина к трансферину нарушается, что влечет за собой снижение уровня сывороточного Fe. Кроме того снижение уровня сывороточного Fe, отмечаемое в условиях воспаления при ОКС, можно объяснить эффектами провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, индуцирующих функциональный железодефицит [139]. Учитывая данные литературы о высокой значимости микроэлементов в поддержании иммунного гомеостаза [57, 102], антиоксидантного статуса организма [133] и их роли в развитии процессов воспаления [80], нам представилось целесообразным изучить взаимозависимости между изменениями уровней микроэлементов и провоспалительных цитокинов при различных формах ОКС. Проведенный анализ показал наиболее тесные корреляционные зависимости в группе пациентов с Q-образующим ИМ. ФНО-α и ИЛ-6 являются одними из главных провоспалительных цитокинов, высвобождаемых при ишемическом повреждении. Общность их патогенетических механизмов воспалительной активации при ОКС подтверждается выявленным нами наличием во всех группах больных ОКС статистически значимых прямых коррелятивных связей, наиболее выраженных при Q-образующем ИМ (rs=0,784, rs=0,823, rs=0,548, p<0,05). Так же в динамике острого ИМ уровень Zn статистически значимо отрицательно коррелировал с ИЛ-6 (rs=-0,71, rs=-0,652, rs=-0,612, p<0,05) и ФНО-α (rs=-0,62, rs=-0,59, rs=-0,47, p<0,05), что свидетельствуют, на наш взгляд, о взаимосвязи выраженности воспалительных процессов в организме и дефицитом Zn. Предположить механизмы негативное нарушения влияние метаболизма воспалительной сывороточного активации железа при на ОКС, позволяют выявленные между уровнем ИЛ-6 и уровнем сывороточного Fe статистически значимые обратные средней силы корреляционные связи (rs=0,418, rs=-0,463, rs=-0,471, p<0,05). Аналогичные взаимосвязи, наиболее выраженные в группе у больных Q-образующим ИМ были выявлены между уровнем сывороточного Fe и ФНО-α (rs=-0,374, rs=-0,418, rs=-0,382, p<0,05). 132 Вероятнее, выявленные взаимосвязи обусловлены тем, что ФНО-α совместно с ИЛ-6 и другими цитокинами запускает механизмы перераспределения железа в организме за счет индукции синтеза ферритина в печени, вызывая усиление депонирования железа в фагоцитирующих макрофагах и снижение содержания железа в крови [90]. При остром воспалительном процессе уровень Zn падает за счет активного вовлечения этого микроэлемента в формирование адекватного иммунного ответа и активным депонированием. Одновременно с этим происходит «выброс» из депо (печень) запасов меди, в результате чего повышается ее уровень в сыворотке крови. Подтверждают данные факт выявленные нами отрицательные корреляционные сильные связи между уровнями Zn и Cu (rs= -0,665, rs= -0,721, rs= -0,767, p<0,05) в динамике ОКС. В настоящее центрального время установлено, кровообращения, что при сопровождающихся острых нарушениях перераспределением сердечного выброса, поверхностные ткани и скелетная мускулатура ставятся в условия минимального кровоснабжения [124]. Поскольку гипоксия периферических тканей является наиболее ранним и постоянным признаком сердечной недостаточности, мы изучили выраженность этого синдрома у больных с различными формами ОКС. Нами были выявлены существенные отличия при различных формах ОКС и по сравнению со здоровыми лицами. Было установлено, что уровень гемоглобина у больных в 1-е сутки развития ОКС статистически значимо не отличался от контроля (p>0,05). У больных Q-образующим ИМ к 5-му дню развития заболевания уровень гемоглобина статистически значимо снижался на 3,5% по сравнению с 1-ми сутками (p<0,05), у больных не-Q образующим ИМ – не изменялся (p>0,05) и был ниже показателя контрольной группы на 3,7% (p<0,05). По данным литературы, при остром ИМ низкий уровень гемоглобина сопряжен с повышенным риском развития постинфарктной стенокардии, рецидивированием ИМ, неблагоприятным течением кардиогенного шока и 133 развитием более тяжелых проявлений сердечной недостаточности после ИМ [55, 127] В своей работе мы выявили, что уровень SpO2 у больных НС в динамике статистически значимо не отличался от контроля (p>0,05). При сравнении средних уровней SpO2 у больных острым ИМ в 1-е сутки госпитализации с показателями контрольной группы и группой больных НС статистически значимых различий не выявлено (p>0,05). К 5-му дню развития ОКС отмечалось статистически значимое снижение среднего уровня SpO2 у больных не-Q образующим и Q-образующим ИМ до 95,74±0,47% (p<0,05) и 94,61±0,54% (p<0,001) соответственно, что с сочетании со статистически значимым снижением уровня гемоглобина и сывороточного железа можно расценивать как нарастание тканевой гипоксии у данной категории больных. Так как проявлением дыхательной недостаточности считается уровень SpO2<95%, мы оценили уровни провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных с SpO2<95% (n=28) и SpO2≥95% (n=43). Анализ результатов исследования показал, что при SpO2<95% уровни ИЛ-6 (40,13±2,1 пг/мл, p<0,01) и ФНО-α (14,3±0,96 пг/мл, p<0,01) статистически достоверно превышали в среднем на 25% аналогичные показатели у больных острым ИМ с уровнем SpO2≥95% (31,96±2,32 пг/мл и 10,1±1,13 пг/мл соответственно). Уровни ИЛ-8, Zn и Cu в сыворотке крови у больных острым ИМ в подгруппах статистически значимо не различались (р>0,05). При SpO2≥95% среднее содержание сывороточного Fe составило 10,21±0,28 мг/л, а при SpO2<95% уровень Fe был статистически значимо ниже на 20% (8,13±0,2, p<0,05), что подтверждает тесную связь гипоксии с патологией обмена железа, как основного переносчика кислорода. Поскольку интенсивность продуцируемых провоспалительных цитокинов и дисбаланс микроэлементов могут определять массивность повреждения миокарда, а высокий и пониженный уровень маркеров иметь самостоятельное прогностическое значение у больных ОКС, одной из важных задач работы 134 явилось изучение данных показателей в зависимости от наличия осложнений, причем, отдельно в группе не-Q и Q-образующего ИМ. В связи с этим в работе, все больные с Q- и не Q-образующим ИМ были разделены на подгруппы: с осложненным (кардиогенный шок, отек легких, остановка кровообращения, пароксизмальные нарушения ритма) и неосложненным течением. Результаты проведенного исследования показали, что осложненное течение ИМ сопровождалось более высокими уровнями ИЛ-6 (p<0,05), ИЛ-8 (p>0,05) и ФНО-α (p<0,05), Cu (p<0,05), а так же сниженным уровнем Zn (p<0,05) и сывороточного Fe по сравнению с неосложненным течением. Следует отметить, что повышенные уровни цитокинов и дисбаланс микроэлементов на момент госпитализации больных могут определять риск возникновения осложнений ОКС как при поступлении, так и в течение наблюдения в стационаре. Поскольку гипоксия периферических тканей является наиболее ранним и постоянным признаком сердечной недостаточности, мы решили изучить выраженность этого синдрома у больных с различными классами острой сердечной недостаточности по Killip. Так у больных с ИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью, по мере нарастания класса тяжести по Killip, помимо статистически значимого увеличения ЧСС, повышения систолического и среднего АД, учащения ЧДД, выявлялась убедительная закономерность в развитии нарушения кислородного обеспечения периферических тканей. При ИМ с ОСН I, отсутствовали признаки гипоксии периферических тканей. При ИМ с ОСН II появлялись отчётливые признаки гипоксии периферических тканей в виде статистически значимого снижения уровня гемоглобина (p<0,05), сывороточного железа (p<0,001), а так же тенденции к снижению сатурации кислорода (p<0,05). При ИМ с ОСН III-IV классов по Killip выявлялось более выраженное статистически значимое снижение уровня гемоглобина (p<0,001), сывороточного железа (p<0,001) и 135 уровня сатурации (p<0,001), что указывает на нарастание тяжести тканевой гипоксии у данной категории больных. Далее мы провели оценку уровней провоспалительных цитокинов и микроэлементов у больных ИМ с различными классами острой сердечной недостаточности по Killip в динамике. Нами установлено, что по мере увеличения класса острой сердечной недостаточности при ИМ наблюдалось статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов (p<0,05) и снижение уровня Zn (p<0,05), при этом наибольшие уровни ИЛ-6 и ФНО-α определялись в динамике у больных с клинической картиной кардиогенного шока, а наиболее высокий уровень ИЛ-8 – у больных с отеком легких. Одной из важных задач работы явилось изучение прогностического значения цитокинового статуса и микроэлементов у больных с благоприятным и неблагоприятным исходом ОКС. Анализ полученных нами данных показал, что у больных с Q-образующим ИМ, умерших на госпитальном этапе, уровни провоспалительных цитокинов и микроэлементов существенно отличались в сравнении с больными, выписанными из стационара. Необходимо отметить, что у больных с летальным исходом ОКС изначально определялись статистически значимо более высокие уровни ИЛ-6 (79,4±2,95 пг/мл против 36,02±4,61 пг/мл, p<0,001), ИЛ-8 (59,5±4,21 пг/мл против 43,33±3,39 пг/мл, р<0,05) и ФНО-α (27,76±1,14 пг/мл против 12,11±1,28 пг/мл, р<0,001), а также наблюдался лейкоцитоз (13,42±0,49*109/л против 11,04±0,35*109/л, p<0,001), что свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе в острую стадию инфаркта миокарда у больных с летальным исходом заболевания по сравнению с выжившими больными. В проведенном нами исследовании показано, что у умерших больных определялся более значимый дисбаланс микроэлементов, так исходный уровень Zn был статистически значимо ниже (0,46±0,02 мг/л против 0,72±0,03 мг/л, р<0,001), а уровень Cu статистически значимо выше (2,1±0,03 мг/л против 136 1,75±0,04 мг/л, р<0,001), чем у выживших больных. Обращал на себя внимание и тот факт, что у всех умерших больных острым ИМ в первые сутки, уровень ИЛ-6 был >60 пг/мл, уровень ФНО-α >20 пг/мл определялся у 20 (87%) из 23 умерших больных. В то время как уровень Zn <0,5 мг/л зарегистрирован у 21 (91%), а уровень Cu >1,99 мг/л у 16 (69,6%) из 23 умерших. Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительного диагностического критерия выявления группы больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода заболевания. Кроме того, необходимо отметить, что к 5-му дню развития острого ИМ у больных с летальным исходом заболевания наблюдалось статистически значимое более выраженное снижение сывороточного железа (6,8±0,27 пг/мл против 8,57±0,25 пг/мл, p<0,001) и уровня сатурации (88,04±0,4% против 94,61±0,54%, p>0,001), что, вероятнее, может указывать на существенное нарастание тканевой гипоксии у данной категории больных и является прогностически неблагоприятным критерием исхода заболевания. Далее методом бинарной логистической регрессии создали математическую модель для прогнозирования осложненного течения острого коронарного синдрома с расчетом коэффициента вероятности развития кардиоваскулярных осложнений (кардиогенный шок, отек легких, остановка кровообращения): р=1/(1+е-z), где р - вероятность наступления события, е - константа 2,72 (основание натурального логарифма), z (риск кардиоваскулярных осложнений ОКС) = 0,095х(ИЛ-6 на 1 сут.) + 0,508х(ФНО-α на 1 сут.) + 0,467х(WBC на 1 сут.) – 14,33. При этом: ИЛ-6 на 1сут. – уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови на 1-е сутки развития ОКС (пг/мл); ФНО-α на 1сут. – уровень фактора некроза опухоли- α в сыворотке крови на 1-е сутки развития ОКС (пг/мл); WBC на 1сут. – количество лейкоцитов на 1-е сутки развития ОКС (*109/л). 137 Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели составил 0,039, что меньше 0,05 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели. Также значимость разработанной модели была оценена при помощи Omnibus Test. Результаты указывают на статистическую значимость модели (χ2=96,436; df=3; р<0,001). Далее методом бинарной логистической регрессии мы создали математическую модель для прогнозирования развития неблагоприятного исхода на госпитальном этапе развития ОКС с расчетом коэффициента вероятности развития летального исхода: р=1/(1+е-z), где р - вероятность наступления летального исхода ОКС, е – константа 2,72 (основание натурального логарифма), z (Летальный исход) = 0,031х(CRE) + 1,092х(Кл. тяж. ИМ) – 0678х(Fe на 5 сут.) – 1,05х(SрO2 на 5 сут.) + 0,681х(WBC на 5 cут.) + 84,077. При этом: CRE – уровень креатинина в сыворотке крови (ммоль/л); Кл. тяж. ИМ – класс тяжести инфаркта миокарда, Fe на 5 cут.– уровень сывороточного железа на 5-е сутки развития ОКС (мг/л); SрO2 на 5 cут.– сатурация кислорода в крови на 5-е сутки развития ОКС (%); WBC на 5 cут. – количество лейкоцитов на 5-е сутки развития ОКС (*109/л). Проверка значимости коэффициентов, проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели меньше 0,001 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели. Также значимость разработанной модели была оценена при помощи Omnibus Test. Результаты указывают на статистическую значимость модели (χ2=101,126; df=5; р<0,001). На основании полученных данных, для практической значимости нами был разработан двух этапный прогностический алгоритм для оценки риска развития осложненного течения ОКС и риска развития летального исхода ОКС. 138 Разработанные прогностические модели дадут возможность в 1-е сутки развития ОКС выявлять группу больных с высоким риском развития осложненного течения острого коронарного синдрома, а на 5-е сутки – с большой долей вероятности прогнозировать летальный исход заболевания. Что позволит более дифференцированно подходить к лечению, так больные высокого риска нуждаются в интенсивном лечении и наблюдении, тогда как пациенты низкого риска требуют меньших экономических затрат на их реабилитацию, что позволит более целенаправленно расходовать ресурсы и одновременно снижать показатели смертности среди больных острым коронарным синдромом. 139 ВЫВОДЫ 1. Уровень заболеваемости взрослого населения Астраханской области в период 2002 по 2013 гг. острым инфарктом миокарда по обращаемости превышает на 6,3% таковой по Российской Федерации и 11% по Южному федеральному округу, а повторным инфарктом миокарда - на 36,3% и 38,7% соответственно. Установлен рост уровня смертности от инфаркта миокарда на 25,8%, обусловленный в большей степени увеличением числа умерших от повторного инфаркта миокарда на 40,3% за период наблюдения. 2. Гиперцитокинемия связана с осложнённым течением и неблагоприятным прогнозом острого коронарного синдрома. Увеличение класса острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда сопровождалось повышением уровня всех изучаемых провоспалительных цитокинов (p<0,05). Высокие уровни интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α отмечены у больных с кардиогенным шоком, а высокий уровень интерлейкина-8 – с отеком легких. У больных острым коронарным синдромом уровни интерлейкина-6 >60 пг/мл, фактора некроза опухоли-α >20 пг/мл, свидетельствовали о высоком риске летального исхода заболевания. Выявлены существенные закономерности в характере динамики цитокинов в остром периоде заболевания. 3. Низкий уровень в сыворотке крови цинка, железа и высокий уровень меди являются прогностическими критериями неблагоприятного течения острого коронарного синдрома. 4. Характер динамики уровней изучаемых цитокинов, микроэлементов в сыворотке крови и показателей гипоксии имеют выраженную корреляционную связь с клиническим течением острого коронарного синдрома. Снижение насыщения крови кислородом по данным пульсоксиметрии коррелировало с нарастанием класса тяжести острой сердечной недостаточности по Killip и риском развития неблагоприятного исхода заболевания (p<0,05). Выраженность 140 тканевой гипоксии у больных острым инфарктом миокарда коррелировала со степенью нарушения цитокинового баланса и снижением уровня сывороточного железа. 5. Разработанный алгоритм индивидуального прогноза риска развития неблагоприятного исхода острого коронарного синдрома на основе анализа показателей возможность цитокинового выявлять статуса, группу микроэлементов больных с высоким и гипоксии риском кардиоваскулярных осложнений и летального исхода заболевания. даст развития 141 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Целесообразно больным с острым коронарным синдромом исследовать уровни провоспалительных цитокинов и микроэлементов в сыворотке крови. Степень повышения уровня интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-α и дисбаланса цинка, меди и железа зависит от клинической формы острого коронарного синдрома и от степени повреждения миокарда, что позволяет использовать данные маркеры для объективной оценки характера и тяжести течения заболевания. 2. У больных острым коронарным синдромом рекомендовано использовать предложенный алгоритм для формирования групп высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений и летального исхода, что позволит более дифференцированно подходить к лечению. 142 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авцин, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцин, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова – М.: Медицина, 1991. – 496 с. 2. Агаджанян, Н.А. Элементный портрет человека: заболеваемость, демография и проблема управления здоровьем нации / Н.А. Агаджанян, А.В. Скальный, В.Ю. Детков // Экология человека. – 2013. – № 11. – С. 3-12. 3. Александровский, А.А. Распространенность вариантов ишемической болезни сердца в Мордовии / А.А. Александровский, А.А. Усанова, Е.В. Колпаков [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2011. – № 3(89). – С. 66-72. 4. Аникин, Е.В. Оценка качества диагностики и тактических действий на догоспитальном этапе при остром коронарном синдроме / Е.В. Аникин, И. В. Холкин, Д.Ф. Хусаинова [и др.] // Врач. – 2014. – № 4. – С. 72-75. 5. Антонов, А.Р. Обмен меди при инфаркте миокарда (клинико- экспериментальное исследование) / А.Р. Антонов, Е.А. Васькина, Ю.Д. Чернякин, Я.Б. Новоселов // Современные проблемы науки и образования. – 2006. – № 5. – С. 50. 6. Антонов, А.Р. Особенности обмена железа при артериальной гипертензии (клинико-экспериментальное исследование) / А.Р. Антонов, Е.А. Васькина, Ю.Д. Чернякин // Фундаментальные исследования. – 2006. – № 5. – С.37. 7. Антонов, А.Р. Особенности обмена цинка при инфаркте миокарда (клинико-экспериментальное исследование) / А.Р. Антонов, Е.А. Васькина, Ю.Д. Чернякин // Вестник новых медицинских технологий. – 2006. – Т. XIII – № 3. – С. 35. 8. Антонов, А.Р. Цитокины и биометаллы при артериальной гипертензии / А.Р. Антонов, Е.А., Васькина, Е.А., Ю.Д. Чернякин //. Современные проблемы науки и образования. – 2007. – № 3. – С. 7-11. 143 9. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д. М. Аронов, В.П. Лупанов //Атеросклероз и дислипидемии. – 2011. – № 1. – С. 4856. 10. Архипова, С. В. Цитокины при инфаркте миокарда / С.В. Архипова, Н.А. Зорин, М.Ю. Янкин, В.М. Подхомутников // Иммунология – 2009. – № 2. – С. 104-107. 11. Бабаева, А.Р. Иммунологические методы объективизации диагноза острого коронарного синдрома Методические рекомендации для врачей / А.Р. Бабаева, С.И. Давыдов, А.Л. Емельянова, А.А. Тарасов // Волгоград. – 2007. – 28 с. 12. Бабаева, А.Р. Провоспалительные цитокины как маркеры системного воспаления у больных острым коронарным синдромом / А.И. Бабаева, М.А. Киселева, С.И. Давыдов, В.В. Титова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. – №S. – С. 9-11. 13. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская – М.: Медицина, 2005. – 511 с. 14. Балтабаева, А.К. Нарушения содержания цитокинов и биометаллов при экспериментальной стафилококковой инфекции у крыс: автореф. дис… канд. мед. наук / А.К. Балтабаева. – Новосибирск, 2007. – 19 с. 15. Бацигов, Х.А. Прогностическое значение лейкоцитоза при инфаркте миокарда / Х.А. Бацигов, Р.Г. Сайфутдинов, Д.Р. Тагирова [и др.] // Казанский Медицинский Журнал. – 2010. – № 91 (3). – С. 328-30. 16. Белоконева, К.П. Клинические и иммунологические аспекты инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью: автореф. дис… канд. мед. наук / К.П. Белоконеева. – Барнаул, 2013. – с. 28. 17. Беляков, Н.А. Антиоксиданты слезной жидкости / Н.А. Беляков, С.Г. Семесько // Эфферентная терапия. – 2004. – Т. 10, № 4. – С. 5. 144 18. Белялов Ф.И. Инфаркт миокарда / Ф.И. Белялов – Иркутск, 2009. – 19. Бережная, 28 с. Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины и Воспаление. – 2007. – № 6(2). – С. 26-34. 20. Беспалова, И.Д. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний / И.Д. Беспалова, Н.В. Рязанцева, В.В. Калюжин [и др.] // Сибирский Медицинский Журнал. – 2013. – № 2. – С. 5-9. 21. Бжозовски, Р.Н. Клиническое значение нарушений в обмене цинка / Р. Бжозовски, М. Таталай, Э. Марциновска-Суховерска, А. Интеревич // Новости фармации и медицины. – 1995 – № 3. – С. 72-76. 22. Боев, В.М. Атлас здоровья населения Астраханской области / В.М. Боев, А.Н. Тиньков, И.Е. Квятковский [и др.] – Астрахань, 2010. – 160 с. 23. Бокерия, Л.А. Анализ показателей заболеваемости различными формами болезней системы кровообращения в федеральных округах РФ / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Здравоохранение. –2015. – № 6. – С. 6675. 24. Бондарь, Т. П. Исследование этапов воспаления у больных с ОКС с помощью определения цитокинов / Т. П. Бондарь, Т.В. Цогоева // Новости «Вектор-Бест». – 2005. – № 4(38). – С.26-30. 25. Бубнова, С.С. Динамика заболеваемости инфарктом миокарда в регионах Российской Федерации за 11-летний период (2002-2012 гг.) / С.С. Бубнова, Е.В. Усачева, О.В. Замахина // Социальные аспекты здоровья населения. – 2014. – № 6(40); URL: http: vestnik.mednet.ru/content/view/624/30 (дата обращения: 25.02.2015). 26. Вавилова, Т.В. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Т.В. 145 Вавилова, О.В. Сироткина, Л.Б. Гайковая [и др.] // Вестник аритмологии. – 2009. – № 58. – С.52-59. 27. Вильданова, А.А. Нарушение обмена биометаллов при остром инфаркте миокарда и методы их коррекции / А.А Вильданова, А.Р. Антонов, В.В. Летягина, Я.Б. Новоселов // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2009. – № 4. – С. 89-90. 28. Волкова, С. Ю. Клинико-прогностические аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца: Дис… докт. мед. наук. – Тюмень, 2009. – 236с. 29. Воскобой, И.В. Активность цитокинов плазмы крови у больных острым коронарным синдромом и взаимосвязь их с антиагрегационной активностью стенки сосудов / И.В. Воскобой, А.П. Ребров, Е.В. Логвин // Сборник материалов VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии. – Красноярск, 2002. – С. 52-54. 30. Гаврилюк, Е.В. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция мексикором / Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». – Курск, 2008. – № 4. – С. 54-61. 31. Гайковая, Л. Б. Лабораторные маркеры в оценке противовоспалительного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик., В.Г. Богданова [и др.] // Цитокины и воспаление. – 2011. – № 1. С. 51-55. 32. Гафарова, А.В. Инфаркт миокарда: смертность и сопутствующие ей факторы (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда» «Моника») / А.В. Гафарова, В.В. Гафарова // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – Выпуск 1. – Т. 29, № 1. – С. 12-14. 33. Гордеева, М.А. Оценка цитокинового профиля у пациентов с различными вариантами острого коронарного синдрома и хроническими 146 формами ишемической болезни сердца / М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева, А.Л. Емельянова, С.А. Давыдов // Цитокины и воспаление. – 2014. – Т. 13, № 2. – С. 27-33. 34. Горохова, С.Г. Оценка показателей обмена железа у больных с коронарным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа / С.Г. Горохова, М.А. Атаманова, Е.В. Мурасеева // Клиническая медицина. – 2007. – № 11. – С. 5054. 35. Грацианский, Н.А. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST / Н.А. Грацианский // Доктор.ру. – 2009. – № 3(47). – С. 16-22. URL: http://issuu.com/doktor.ru/docs/2009_3/21?e=0 (дата обращения: 12.04.2012). 36. Грачев, С.П. Сердечная недостаточность и гипоксемия у пациентов с острым инфарктом миокарда / С.П. Грачев, А.М. Шилов, А.Н. Розин, В.А. Коник // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 10, № 15. – С. 623. 37. Громова, О.А. Витамины и минералы в современной клинической практике. Возможности лечебных и профилактических технологий / О.А. Громова, Л.С. Намазова. – М., 2003. – 56 с. 38. Гуревич, М.А. Клинико-ангиографические варианты нестабильной стенокардии / М.А. Гуревич, С.В. Тополянская // Медицинский алфавит. – 2012. – Т. 4. – № 24. – С. 10-16. 39. Данилов, И.П. Клиническое значение маркеров метаболизма железа: ферритин, трансферрин, гепсидин / И. П. Данилов, Л. А. Смирнова, Ж.М. Козич [и др.] // Здравоохранение. – 2011. – № 9. – С. 30-35. 40. Демографический ежегодник России. Статистический сборник – М.: Федеральной службы государственной статистики, 2014. – 525 с. 41. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. – Москва, 2007. – 146с. 147 42. Доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения по итогам деятельности органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации за 2013 год. Министерство здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. – 2013. – 129 с; URL: http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/doklad_2013 (дата обращения 24.07.2014) 43. Ежов, А.В. Применение магния при сердечно-сосудистых заболеваниях (хроническом коронарном синдроме, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) / А.В. Ежов, А.Н. Чураков, А.Н. Шипицин [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2003. – Т. 40, № 2. – С. 87-92. 44. Ефремов, А.В. Нарушение обмена цинка при инфаркте миокарда в сочетании с артериальной гипертензией / А.В. Ефремов, А.Р. Антонов, Е.А. Васькина, Ю.Д. Чернякин // Успехи современного естествознания. – 2006. – №5. – С. 83-84. 45. Жданов, В.С. Структурные особенности и некоторые механизмы развития нестабильности атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при ишемической болезни сердца / В.С. Жданов, И.П. Дробкова, В.Г. Цыпленкова [и др.] // Кардиологический вестник. – 2012. – Т. VII. – № 2(XIX). – С. 24-28. 46. Жестянников, А.Л. Макро- и микроэлементы в нейрохимических, нейрофизиологических механизмах и обеспечении нормального кровообращения вещества головного мозга / А.Л. Жестянников, Н.В. Доршакова, Т.А. Карапетян // Ученые записки петрозаводского государственного университета. – 2010. – № 4. – С. 27-35. 47. Задиониченко, В.С. Влияние ингибиторов ангиотензин– превращающего фермента на оксидативный стресс, функцию эндотелия у больных инфарктом миокарда / В.С. Задиониченко, К.С. Лексина, Н.Ю. Тимофеева [и др.] // Кардиология. – 2009. – № 7-8. – С. 32-37. 148 48. Зайцева, М.А. Эффективность нового цинкорганического антигипоксанта при экспериментальном адреналиновом миокардите / М.А. Зайцева, С.П. Нечипоренко, М.В. Мелихова [и др.] // Микроэлементы в медицине. – 2011. – Т.12, № 1-2. – С. 43-46. 49. Закирова, Н.Э. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, Н.Х. Хафизов, И.М. Карамова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – Т.3, № 2. – С. 16-19. 50. Зангиева, З.К. Сравнительный анализ микроэлементных профилей десяти отделов головного мозга при ишемическом инсульте и без ишемических повреждений / З.К. Зангиева, Е.И. Гусев, О.А. Громова [и др.] // Алфавит. – 2013. – № 11. – С. 7-18. 51. Здравоохранение в России: статистический сборник. – М.: Росстат, 2011. – 326 с. 52. Зорин, Н. А. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин-8 при инфаркте миокарда / Н. А. Зорин, В. М. Подхомутников, М. Ю. Янкин // Клин. лаб. диагностика. – 2009. – № 4. – С. 36-37. 53. Зорина, В.Н. Реактанты острой фазы воспаления и провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда / В.Н. Зорина, К.П. Белоконева, Н.А. Бичан // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – № 1. – С. 28-30. 54. Зыков, К.А. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты / К.А. Зыков, Э.Ю. Нуралиев, Е.И. Казначеева [и др.] // Кардиологический вестник. – 2011. – № 1. – С. 23-32. 55. Калюта, Т.Ю. Анемический синдром у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца / Т.Ю. Калюта, Ю.Г. Шварц, С.А. Суворова // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2011. – Т. 7, № 4. – С. 831-837. 149 56. Каретникова, В.Н. Уровень гликемии как маркер прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / В.Н. Каретникова, Ю.А. Беленькова, М.В. Зыков, [и др.] // Кардиология. – 2012. – № 1. – С. 26–31. 57. Карзакова, Л.М. Туберкулез легких в условиях естественного дефицита цинка. Методические рекомендации / Л. М. Карзакова, Л. В.Мохирева, Ж. В. Еленкина // Чебоксары. – 2004, – 48 с. 58. Качковский, М.А. Оценка влияния интенсивности системной воспалительной реакции на размер некроза миокарда по данным морфометрического исследования / М.А. Качковский, E.Ю. Рагозина, Л.Е. Чекулдаева, А.Е. Суворов // Морфологические Ведомости. – 2013. – № 3. – С. 53-56. 59. Качковский, М.А. Оценка системной воспалительной реакции при остром инфаркте миокарда: современное состояние проблемы / М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2013. – № 9 (6). – С. 690-697. 60. Клименков, А. Экстренная помощь: как выиграть время? / А. Клименков // Новости кардиологии. [Электронный ресурс]. – 2013. – № 2. – С. 4–5. – URL: http://www.scardio.ru/cardiologynews/cardiologynews2/ (дата обращения: 05.06.2013). 61. Козлова, Л.К. Особенности поражения сердца и нервной системы у больных системной красной волчанкой, проживавших в районах с загрязнением внешней среды различной степени / Л.К. Козлова, В.В. Багирова, Н.П. Сетко // Терапевтический архив. – 2000. – № 12. – С. 43-47. 62. Коненков, В.И. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России / В.И. Коненков, А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, В.Н. Максимов // Кардиология. – 2012. – № 7. – С. 22-28. 150 63. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. – 2007. – № 8/9. – С. 30-36. 64. Кубасова, Е.Д. Влияние микроэлементов на структурно- функциональное состояние щитовидной железы (обзор) / Е.Д. Кубасова, Р.В. Кубасов // Гиг. и сан. – 2008. – № 5. – С. 79-81. 65. Кудрин, А.В. Иммунофармакология микроэлементов / А.В. Кудрин, А.В. Скальный А.А. Жаворонков и др. - Москва: издательство КМК, 2000. 537с. 66. Кухарчик, Г.А. Прогнозирование кардиальной смерти, ранних и поздних осложнений у больных, перенесших острый коронарный синдром, и оптимизация подходов к их профилактике: автореф. дис… докт. мед. наук / Г.А. Кухарчук. – Санкт-Петербург, 2014. – 41 с. 67. Кухарчук, В.В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Биохимические и иммунологические аспекты / В.В. Кухарчук, К.А. Зыков, В.П. Масенко [и др.] // Кардиологический вестник. – 2007. – Т. 2, № 2. – С. 48-55. 68. Кушхова, Д.Х. Диагностическое и прогностическое значение ФНО- альфа у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис… канд. мед. наук / Д.Х. Кушхова. – М., 2009. – 25с. 69. Лебедева, С.А. Применение металлокомплексов цинка, кобальта и железа для коррекции гипоксических состояний / С.А. Лебедева, З.Х. Бабаниязова, А.А. Скальный [и др.] // Микроэлементы в медицине. – 2011. – Т. 12. – Вып. 1-2. – С. 63-66. 70. Логачева, И.В. Иммуновоспалительные факторы при нестабильной стенокардии, возможность влияния аторвастатина / И.В. Логачева, М.О. Казанцева // Кардиология. – 2007. – № 6. – С. 15-20. 151 71. Марри, Р. Биохимия человека. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес [и др.] / Под редакцией / Л.М. Гинодмана, В.И. Кандрора. – М.: Мир, 2004. – Т. 2 – 414 с. 72. Мартынов, А.И. Возможности ранней диагностики острого инфаркта миокарда с помощью белка, связывающего жирные кислоты / А.И. Мартынов, М.И. Воевода, Г.П. Арутюнов [и др.] // Архивъ внутренней медицины. – 2012. – № 2(4). – С. 40-45. 73. человека Машанов, А.В. Значение микроэлемента цинка для организма и исследование цинксодержащих препаратов в условиях экспериментально-биологического моделирования (обзор) / А.В. Машанов, Г.Г. Юшков // Вестник АГТА. – 2009. – № 1. – Т.3. – С. 136-140. 74. Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2013 году: Статистический справочник. – Москва, 2014 – 186 с. 75. Межирова, Н.М. Патофизиологические и диагностические аспекты синдрома системного воспалительного ответа / Н.М. Межирова, В.В. Данилова, С.С. Овчаренко // Медицина Неотложных Состояний. – 2011. – № 1(2). – С. 3233. 76. Митьковская, Н.П. Активность воспалительного ответа у пациентов с сочетанием острого коронарного синдрома и острого ишемического повреждения мозга / Н.П. Митьковская, Д.С. Герасименок, Е.В. Ходосовская, Л. В. Картун // Медицинский журнал. – 2008. – № 3. – С. 100-102. 77. Михайлова, Ю.В. Предотвратимые потери здоровья населения как объект анализа / Ю.В. Михайлова, М.Г. Шестаков, Ю.В. Соболева [и др.] // Экономика здравоохранения. – 2008. – № 2 (123). – С. 37-42. 78. Михин, В.П. Состояние неспецифического звена антиинфекционной защиты, цитокинового статуса и перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда. / В.П. Михин, А.И. Конопля, Е.В. Гаврилюк. // Сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр. - Чернозем. науч. 152 центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации». – Курск, 2008. – Т. 2. С. 180-183. 79. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(6) (Приложение 2). – 64 с. 80. Нестеров, Н.В. Нарушение иммунологических параметров и обмена микроэлементов при обострении хронического аднексита: автореф. дис… канд. мед. наук / Н.В. Нестеров, – Новосибирск, 2003. – 23 с. 81. Ноздрюхина, Л.Р. Микроэлементы и атеросклероз / Л.Р. Ноздрюхина, Е.М. Нейко, И.П. Ванджура. – Москва: Наука, 1985. – 222с. 82. Оганов, Р.Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 5-10. 83. Оганов, Р.Г. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме / Р.Г. Оганов, Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова, Г.М. [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – № 5 – С.15-19. 84. Оганов, Р.Г. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. Пересмотр 2009 года / Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов. – М.: МЕДИ Экспо, 2009. – 389 с. 85. Оганов, Р.Г. Стратегии профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Клиническая медицина. – 2012. – Т.90. – № 3. – С. 4-7. 86. Оранский, П.П. Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции: Дис... канд. мед. наук:14.00.36 / П.П. Оранский. – М., 2009. – 102с. 87. Орлов, Ю.П. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизиологические и клинические аспекты / Ю.П. Орлов, В.Т. Долгих // Биомедицинская химия. – 2007. – Т.53. – С. 25-38. 153 88. Остроумова, Л.А. Роль современных стратегий в снижении риска смерти от острых коронарных синдромов / Л.А. Остроумова, С.В. Шалаев, И.В. Ярков, А.В. Бражин // Уральский медицинский журнал. – 2013. – № 1(106). – С. 78-83. 89. Ощепкова, Е.В. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг. / Е.В. Ощепкова, Ю.Е. Ефремова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. – 2013. – № 4. – С. 4-10. 90. Павлов, А.Д., Эритропоэз, эритропоэтин, железо / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 304 с. 91. Печерова, Н.А. Клинико-диагностическое и прогностическое значение некоторых биоэлементов при острых формах ишемической болезни сердца: автореф. дис… канд. мед. наук / Н.А. Печерова. – Астрахань, 2004. – 24 с. 92. Пономарь, Е.Г. Маркеры воспаления и долгосрочный прогноз у больных с острым коронарным синдромом и стабильной формой ишемической болезни сердца / Е.Г. Пономарь, А.Л. Сыркин, Д.Е. Гусев [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2011. – № 6. – С 10-15. 93. Попова, А.А. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования / А.А. Попова, С.Д. Маянская, Е.Н. Березикова [и др.] // Сибирское Медицинское Обозрение. – 2010. – № 4. – С. 7-11. 94. Потапнев, М.П. Значение иммунорегуляторных цитокинов в формировании реакции воспаления / М.П. Потапнев. // Здравоохранение. – 1996. – № 11. – C.50-54. 95. Пристром, А.М. Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST / А.М. Пристром // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2015. – № 3. – С. 67-77. 96. Работаев, Е.Ф. Актуальные проблемы микронутриентной недостаточности в Чувашской Республике / Е.В. Работаев, У.А. Хохлова.// Гигиена и санитария. – 2009. № 1. – С.36-38. 154 97. Рагино, Ю.И. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме / Ю.И. Рагино, А.Д. Куимов, Я.В. Полонская [и др.] // Кардиология. – 2012. – № 2. – С. 18-22. 98. Рагино, хемоаттрактанов и Ю.И. Содержание деструктивных провоспалительных металлопротеиназ в цитокинов, разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек / Ю.И Рагино, А.М. Чернявский, Я.В. Полонская [и др.] //Атеросклероз и дислипидемии. – 2011. – № 1. – С. 2327. 99. Реброва, Т.Ю. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта / Т.Ю. Реброва, Д.С. Кондратьева, С.А. Афанасьев, Е.И. Базрах // Кардиология. – 2007. – № 6. – С.41-45. 100. Салахова, Г.М. Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца: Дис… канд. мед. наук / Г.М. Салахова. – Уфа, 2009. – 105с. 101. Семинский, И.Ж. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний / И.Ж. Семинский, С.Н. Серебренникова, Е.В. Гузовская, Н.В. Семенов // Сибирский медицинский журнал. – 2015. – № 1. – С. 14-17. 102. Сергеев, П. В. Роль цинка в нормальном функционировании иммунной системы / П. В. Сергеев, К. Г. Гуревич, Н. Л. Шимановский // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2000. – № 12. – С. 19-23. 103. Серик, С.А. Про- и противовоспалительные цитокины у больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности / С.А. Серик, С.В. Степанов, В.И. Волков // Украинский кардиологический журнал. – 2004. – № 4. – С. 18-21. 104. Скальный, М.Г. Микроэлементы: биологическая роль и значение для медицинской практики. Сообщение 1. Медь / М.Г. Скальный, А.В. Скальная // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2015. –№ 1. – С.15-31. 155 105. Скальный, М.Г. Микроэлементы: биологическая роль и значение для медицинской практики. Сообщение 2. Железо / М.Г. Скальный, А.В. Скальная // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2015. – № 2. – С.19-27. 106. Скворцова, В.В. Диагностика острого инфаркта миокарда: фокус на тропонины / В.В. Скворцова, Д.А. Меднова // Медицинский алфавит. – 2015. – Т. 2. – № 8. – С. 24-26. 107. Скворцова, В.И. Воспалительные цитокины у больных с острым ишемическим инсультом и инфарктом миокарда / В.И. Скворцова, Е.В. Константинова, М.Х. Шурдумова [и др.] // Неврологический вестник. – 2007. – Т. ХХХIХ, вып. 1. – С. 22-25. 108. Смакаева, Э.Р. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме / Э.Р. Смакаева, А.Р. Хасанова, В.Р. Галлямова [и др.] // Профилактическая медицина. – 2009. – № 6. – С. 44-45. 109. Сторожакова, Г.И. Руководство по кардиологии: В 3 т. / Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – Т.1. – 672с. 110. Сусликов, В.Л. Научные основы регламентации оптимальных уровней и соотношений макро- и микроэлементов в водно-пищевых рационах населения Российской Федерации / В.Л. Сусликов, Н.В. Толмачева // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 5. – С. 124-128. 111. Тинсли, Р. Внутренние болезни. Книга четвертая. Болезни сердца и сосудов./ Р. Тинсли, Харрисон / Под редакцией Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера [и др.]. – Москва, 2005 г. – С. 1638-1645. 112. Травников, Е.О. Частота сердечных сокращений как фактор сердечно-сосудистого риска у больных с острым коронарным синдромом / Е.О. Травникова, И.А. Лакман, И.Р. Зубаирова [и др.] // Вестн. Рос. воен-мед. акад. – 2012. – Т. 4. – С. 45–48. 156 113. Тращенко, А. С. Клинико-иммунологические особенности течения инфаркта миокарда с зубцом Q: Дис... канд. мед. наук / А.С. Тращенко. – Кемерово, 2010. – 119 с. 114. Турна, А.А. Биохимические маркеры осложненного течения неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом / А.А. Турна, В.М. Девиченский // Вестник Российского университета дружбы народов. – 2011. – № 4. – С. 25-30. 115. Ускач, Т.М. Клинико-статистический анализ распространенности анемии у пациентов с приобретенной сердечной недостаточноятью / Т.М. Ускач, А. Г. Кочетов, С.Н. Терещенко // Кардиология. – 2011. – № 1. – С. 11-17. 116. Ухтерова, Н.Д. Иммунологические и иммуногенетические факторы развития хронической обструктивной болезни легких в условиях естественного дефицита цинка: Дис… канд. мед. наук / Н.Д. Ухтерова. – Саранск, 2009. – 106 с. 117. Федченко, Н.П. Теоретические и морфологические закономерности патогенеза атеросклероза и основных его осложнений. Новые подходы к их профилактике и лечению / Н.П. Федченко, Н.Н. Федченко // Морфология. – 2009. – Т. III. – №1. – С.14-21. 118. Фуштей, И.М. Диагностическое значение про- и противовоспалительных цитокинов у больных с разными клиническими формами острого коронарного синдрома / И.М. Фуштей, С.Л. Подсевахина, З.В. Лашкул // Медицина неотложных состояний. – 2007. – № 6(13). – С.69-71. 119. Хасанова, Г.М. Взаимосвязь уровня циркулирующих цитокинов и микроэлементов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.М. Хасанова // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2011. – № 4. – Т.7. – С.863-865. 120. Чарная, М.А. Маркеры повреждения миокарда в кардиологии и кардиохирургии. Часть 2 / М.А. Чарная, И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов [и др.] / Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2010. – № 4. – С.10-16. 157 121. Черняева, М.С. Острый инфаркт миокарда и расстройства аффективного спектра / М.С. Черняева, М.М. Петрова, А.А. Савченко [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. – 2015. – № 3(93). – С. 5-14. 122. Чернякин, Ю.Д. Нарушения обмена железа при инфаркте миокарда / Ю.Д. Чернякин, Фундаментальные А.Р. Антонов, исследования. – Е.А. 2007. Васькина, А.Д. – – № 8. http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=3404 Куимов С. 89. (дата // URL: обращения: 09.03.2016). 123. Чукаева, И.И. Изучение цитокиновой активности у больных с острым инфарктом миокарда / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, Я.Г. Спирякина [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2010. – № 4. – С.5-9. 124. Шалаев, С.В. Диагностика и лечение кардиогенного шока у больных инфарктом миокарда / С.В. Шалаев // Сердце. – 2003. – Т.2, №1(7). – С. 6-10. 125. Шахнович, Р.М. Маркеры воспаления, NT-proBNP, и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза их заболевания: Дис... канд. мед. наук / Р.Н. Шахнович. – Москва, 2010. – 300с. 126. Шварц, Ю.Г. Анемия и острые формы ишемической болезни сердца – проблема сочетанной патологии / Ю.Г. Шварц, Т.Ю. Калюта, М.В. Волкова // Международный медицинский журнал. – 2006. – № 4. – С. 34-40. 127. Шварц, Т.Ю. Определение значения анемии в прогнозе рецидива острого инфаркта миокарда / Ю.Г. Шварц, Т.Ю. Калюта, Р.Н. Каримов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – № 4. – С. 65-69. 128. Шевченко, О.П. Роль РАРР-А в развитии повреждения атеросклеротической бляшки у больных ишемической болезнью сердца / О.П. Шевченко, Ю.С. Слесарева, А.О Шевченко // Российский Кардиологический Журнал. – 2011. – № 2. – С. 65-71. 158 129. Шимохина, Н.Ю. Механизмы атеротромбоза у больных острым коронарным синдромом в сочетании с тревожно-депрессивным расстройствами / Н.Ю. Шимохина, М.М. Петрова, А.А. Савченко, М.С. Черняева // Сибирский медицинский журнал. – 2015. – Т. 132, № 1. – С. 36-41. 130. Шрейдер, Е.В. Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз: Дис... канд. мед. наук / Е.В. Шрейдер. – Москва, 2008. – 94 с. 131. Щепин, О.П. Общественное здоровье и здравоохранение. Учебник для системы послевузовского профессионального образования врачей по специальности «Общественное здоровье и здравоохранение» / О.П. Щепин, В.А. Медик. – М.: Геотар-Медиа, 2012. – 591 с. 132. Эрлих, А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда / А.Д. Эрлих // Кардиология. – 2010. – № 10. – С. 11–16. 133. Якобсон, М.Г. Особенности эндокринно-метаболического профиля в динамике инфаркта миокарда на фоне артериальной гипертензии: автореф. дис... докт. мед. наук / М.Г. Якобсон. – Новосибирск, 2000. – 20 с. 134. Adlbrecht, C. Chronic heart failure leads to an expanded plasma volume and pseudoanaemia, but does not lead to a reduction in the body’s red cell volume / C. Adlbrecht, S. Kommata, M. Hulsmann // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29, № 19. – P. 2343-2350. 135. Akasaka, Y. Myocardial apoptosis associated with the expression of proinflammatory cytokines during the course of myocardial infarction / Y. Akasaka, N. Morimoto, Y. Ishikawa // Mod Pathol. – 2006. – Vol.19, № 4. – P.588-598. 136. Ambrose, J.A. Vulnerable plaques and patients: improving prediction offuture coronary events / J.A. Ambrose, S. Srikanth // Am J Med. – 2010. Vol. 123, № 1. – P. 10-16. 137. Andrie, R.P. Interleukin-6 is the strongest predictor of 30-day mortality in patients with cardiogenic shock due to myocardial infarction / R.P. Andrie, U.M. Becher, R Frommold [et al.] // Critical Care. – 2012. – Vol. 16, № 4. – Р. 152-154. 159 138. Aydemir, T.B. Zinc supplementation of young men alters metallothionein, zinc transporter, and cytokine gene expression in leukocyte populations / T.B. Aydemir, R.K. Branchard, R.J. Cousins // Proc Natl Асаd Sci (USA). – 2006. – Vol. 103, № 6. – Р. 1699-1704. 139. Barany, P. C-reactive protein is a strong predictor of resistance to erythropoietin in hemodialysis patients / P. Barany, F. Divino, J. Bergstrom J. High // Ann. J. Kidney Dis. – 1997. – Vol. 29, № 4. – P. 565-568. 140. Bennet, A. M. Association of TNF-alpha serum levels and TNF-alpha promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction / A. M. Bennet, M. C. van Maarle, J. Hallqvist [et al.] // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 187, № 2. – Р. 408414. 141. Bilgen, I. Involvement of cholinoceptors in cadmium – induced endothelial dysfunctional / I. Bilgen, G. Oner, M. Edremitioglu [et al.] // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. – 2003. – Vol. 14, № 1. – P. 55-76. 142. Björck, L. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002 / L. Björck, A. Rosengren, K. Bennett [et al.] // Eur Heart J. – 2009. – Vol. 30, № 9. – C.1046-1056. 143. Bodi, V. Uncontrolled immune response in acute myocardial infarction: unraveling the thread / V. Bodi, J. Sanchis, J. Nunez [et al.] // Am. Heart. J. – 2008. – Vol. 156, № 6. – P. 1065-1073. 144. Borrayo-Sanchez, G. Prognostic value of serum levels of interleukin-6 in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction / G. BorrayoSanchez, A. Pacheco-Bouthillier, L. Mendoza-Valdez [et al.] // Cir Cir. – 2010. – Vol. 78, № 1. – Р. 25-30. 145. Christian, M. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update / M. Christian // European Heart Journal. – 2014. – Vol. 35, № 38. – Р. 552-556. 146. Correia, L.C. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes / L.C. Correia, B.B. Andrade, V.M. Borges [et al.] // Clin Chim Acta. – 2010 – Vol. 411, № 7-8. – Р. 160 – 540-545. 147. Costa, A.P. High sodium intake adversely affects oxidative- inflammatory response, cardiac remodelling and mortality after myocardial infarction / A.P. Costa, R.C. de Paula, G.F. Carvalho [et al.] // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 222, № 1. – Р. 284-291. 148. Crea, F. Pathogenesis of acute coronary syndromes / F. Crea, G. Liuzzo // J Am Coll Cardiol. – 2013. – Vol. 61, №1. – P. 1-11. 149. Crossman, D. C. Investigation of the effect of Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes (The MRC-ILA-HEART Study) / D.C. Crossman, A.C. Morton, J.P. Gunn [et al.] // Trials. – 2008. – Vol. 9. – С.1-14. 150. D'Ascenzo, F. TIMI, GRACE and alternative risk scores in Acute Coronary Syndromes: a meta-analysis of 40 derivation studies on 216,552 patients and of 42 validation studies on 31,625 patients / F. D'Ascenzo, G. Biondi-Zoccai, C. Moretti [et al.] // Contemp. Clin. Trials. – 2012. – Vol. 33, № 3. –P. 507–514. 151. Di Stefano, R. Inflammatory markers and cardiac function in acute coronary syndrome: difference in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and in non-STEMI models / R. Di Stefano, V. Di Bello, M.C. Barsotti [et al.] // Biomed Pharmacother. – 2009. – Vol. 63, № 10. – Р. 773-780. 152. Elmas, E. High plasma levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and interleukin-8 (IL-8) characterize patients prone to ventricular fibrillation complicating myocardial infarction / E. Elmas, S. Lang, C.E. Dempfle // Clin Chem Lab Med. – 2007. – V.45, № 10. – P.1360-1365. 153. Empana, J.P. C-reactive protein, interleukin 6, fibrinogen and risk of sudden death in European middle-aged men: the PRIME study / J.P. Empana, X. Jouven, F. Canoui-Poitrine [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2010. – Vol. 30, № 10. – Р. 2047-2052. 154. Falk, E. Update on acute coronary syndromes: the pathologists view / E. Falk, M. Nakano, J.F. Bentzon [et al.] // Eur Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 10. – P. 161 719-728. 155. Flores-Rios, X. Comparison of the performance of the CRUSADE, ACUITY-HORIZONS, and ACTION bleeding / X. Flores-Rios, D. Couto-Mallon, J. Rodriguez-Garrido [et al.] // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. – 2013. – Vol. 2, № 1. – P. 19-26. 156. Frangogiannis, N.G. Chemokines in the ischemic myocardium: from inflammation to fibrosis / N.G. Frangogiannis // Inflamm Res. – 2004. – V.53, № 11. – P.585-595. 157. Gutowska, I. Changes in the concentration of microelements in the teeth of rats in the final stage of type I diabetes, with an absolute lack of insulin / I. Gutowska, I. Baranowska-Bosiacka, M. Rybicka [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. – 2011. – Vol. 139, № 3. – P. 332-340. 158. Hashmi, S. Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 inunstable coronary artery disease / S. Hashmi, Q.T. Zeng // Coron Artery Dis. – 2006. – Vol. 17, № 8. – Р. 699-706. 159. Holschermann, H. Pathophysiology of acute coronary syndrome / H. Holschermann, H. Tillmanns, C. Bode // Hamostaeologie. – 2006. – V.26. – Р. 99103. 160. Hu, W.S. Association of serum cytokines, human growth hormone, insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II and IGF-binding protein (IGFBP)-3 with coronary artery disease / W.S. Hu, J.M. Hwang // Chin J Physiol. – 2012. – Vol. 55, № 4. – Р. 267-273. 161. Kang, W.Q. Relationship between serum vasoactive factors and plaque morphology in patients with acute coronary syndrome / W.Q. Kang, D.L. Song, X.G. Guo // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. – 2007. – Vol. 35, № 11. – Р. 10201023. 162. Kher, N. Pathobiology of atherosclerosis - a brief review / N. Kher, J.D. Marsh // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. – 2004. – Vol. 30, № 6. – Р. 665672. 162 163. Kim, Y.S. TNF-alpha enhances engraftment of mesenchymal stem cells into infarcted myocardium. / Y.S. Kim, H.J. Park, M.H. Hong [et al.] // Front Biosci. – 2009. – Vol. 1, № 14. – Р. 2845-2856. 164. Kosmala, W. Plasma levels of TNF-alpha, IL-6, and IL-10 and their relationship with left ventricular diastolic function in patients with stable angina pectoris and preserved left ventricular systolic performance / W. Kosmala, R. Derzhko, M. Przewlocka-Kosmala [et al.] // Coron Artery Dis. – 2008. – Vol. 19, № 6. – Р. 375-382. 165. Kretzschmar, D. Recruitment of circulating dendritic cell precursors into the infarcted myocardium and pro-inflammatory response in acute myocardial infarction / D. Kretzschmar, S. Betge, A. Windisch [et al.] // Thromb Res. – 2012. – Vol. 130, № 3. – Р. 495-500. 166. Lee, K.W. Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort./ K.W. Lee, J.S. Hill, K.R. Walley [et al.] // СMAJ. – 2006. – Vol. 174, № 4. – Р. 461-466. 167. Lerman, O.Z. Cellular dysfunction in the diabetic fibroblast: impairment in migration, vascular endothelial growth factor production, and response to hypoxia / O.Z. Lerman, R.D. Galiano, М. Armour [et al.] // Am. J. Pathol. – 2003. – Vol. 162, № 1. – P. 303-312. 168. Lewandowski, M. The influence of low dose atorvastatin on inflammatory marker levels in patients with acute coronary syndrome and its potential clinical value / M. Lewandowski, Z. Kornacewicz-Jach, B. Millo [et al.] // Cardiology Journal. – 2008. – Vol. 15, № 4. – P.357-364. 169. Liaudet, L. Role of innate immunity in cardiac inflammation after myocardial infarction. / L. Liaudet, N. Rosenblatt-Velin // Front Biosci (Schol Ed) – 2013. – Vol. 5. – P. 86-104. 170. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis. From pathophysiology to practice / P. Libby, M.P. Ridker, K.G. Hansson // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, № 23. – Р. 2129-2138. 163 171. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z Rocha [et al.] // Circ J. – 2010. – Vol. 74, № 2. – P.213–220. 172. Lopez-Cuenca, A. Interleukin-6 and High-sensitivity C-reactive Protein for the Prediction of Outcomes in non ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes / A. Lopez-Cuenca, S. Manzano-Fernandez, G.Y. Lip [et al.] / Rev. Esp. Cardiol. – 2013. – Vol. 66, № 3. – Р. 185-192. 173. Luo, J.G. Relationship between serum IL-8 hsCRP, TNF-a and coronary lesions in CHD patients / J.G. Luo // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. – 2010. – Vol. 26, № 8. – Р. 789-791. 174. Martinez, R. M. Cardiac remodeling and inflammation / M. Martinez Rosas // Arch Cardiol Mex. – 2006. – № 76, Suppl 4. – Р. 58-66. 175. McCullough, P.A. Capturing the pathophysiology of acute coronary syndromes with circulating biomarkers / P.A. McCullough, W.F. Peacock, B. O’Neil [et al.] // Rev Cardiovasc Med. – 2010. – Vol.11, Suppl 2. – P. 3-12. 176. Montalescot, G. STEMI and NSTEMI: are they so different? 1 year outcomes in acute myocardial infarction asdefined by the ESC/ACC definition (the OPERA registry) / G. Montalescot, J. Dallongeville, E. Van Belle [et al.] // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28, № 12. – P. 1409-1417. 177. Nessler, J. Concentration of BNP, endothelin 1, pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6) and exercise capacity in patients with heart failure treated with carvedilol / J. Nessler, B. Nesseler, M. Kitlinski [et al.] // Kardiol. Pol – 2008. – Vol. 66, № 2. – Р 144-151. 178. Nishida, H. Interleukin-6 as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk Japanese patients: comparison with C-reactive protein / H. Nishida, T. Horio, Y. Suzuki [et al.] // Cytokine. – 2010. – Vol. 53, № 3. – Р. 342-346. 179. Palmieri, L. Explaining the decrease in coronary heart disease mortality in Italy between 1980 and 2000. / L. Palmieri, K. Bennett, S. Giampaoli, S. Capewell. 164 // Am J Public Health. – 2010. – Vol. 100, № 4. – P. 684-692. 180. Park, K.H. Effects of trimetazidine on endothelial dysfunction after sheath injury of radial artery / K.H. Park, W.J. Park, M.K. Kim [et al.] //Am. J. Cardiol. – 2010. – Vol.105, № 12. – Р. 1723-1727. 181. Prondzinsky, R. Acute myocardial infarction and cardiogenic shock: prognostic impact of cytokines: INF-y, TNF-а, MIP-1β, G-CSF, and MCP-1β / R. Prondzinsky, S. Unverzagt, H. Lemm [et al.] // Med. Klin. Intensivmed Notfmed. – 2012. – Vol. 107, № 6. – Р. 476-784. 182. Puddu, G. M. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved questions / G. M. Puddu, E. Gravero, G. Arnone // J. Biomed. Science. – 2005. – Vol. 12, № 6 – Р. 839-853. 183. Rajappa, M. Role of pro-/anti-inflammatory cytokines and their correlation with established risk factors in South Indians with coronary artery disease / М. Rajappa, S.K. Sen, A. Sharma // Angiology. – 2009. – Vol.60, № 4. – Р. 419426. 184. Recommendations of the American College of Cardiology / American Hear Association on Man agement of Patients With Unstable Angina / Myocardial Infarction Without ST-Segment Elevation. // J Am Coll Cardiol. – 2007. – Vol. 50, № 1 – Р. 157. 185. Ridker, P. M. Inflammation, C-reactive protein, and atherothrombosis / P. M. Ridker, J. D. Silvertown // J. Periodontol. – 2008. – V. 79, Suppl 8 – P. 15441551. 186. Rodondi, N. Markers of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease in older adults. / N. Rodondi, P. Marques-Vidal, J. Butler [et al.] // Am J Epidemiol. – 2010. – Vol. 171, № 5. – P. 540-549. 187. Roger, V.L. Heart disease and stroke statistics. Areport from the American Heart Association / V.L. Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones [et al.]. // Circulation – 2011 – Vol. 123 – P. 18-209. 188. Rugina, М. Systemic inflammatory markers in patients with aortic 165 sclerosis / M. Rugina, I. Caras, R. Jurcut [et al.] // Roum. Arch. Microbiol. Immunol. – 2007. – Vol.66, № 21 –22. – P. 10-16. 189. Prondzinsky, R. Acute myocardial infarction and cardiogenic shock: prognostic impact of cytokines: INF-y, TNF-а, MIP-1P, G-CSF, and MCP-1P / R. Prondzinsky, S. Unverzagt, H. Lemm [et al.] / Med. Klin. Intensivmed Notfmed. – 2012. – Vol. 107, № 6. – Р. 476-784. 190. Sadeghi, М.М. Imaging atherosclerosis and vulnerable plaque. / М.М Sadeghi, D.K. Glover, G.M Lanza [et al.] // J. Nucl. Med. – 2010. – Vol. 51. – P.5165. 191. Scherff, F. The SYNTAX score predicts early mortality risk in the elderly with acute coronary syndrome having primary PCI / F. Scherff, G. Vassalli, D. Sürder [et al.] // J. Invasive Cardiol. – 2011. – Vol. 23, Iss. 12. – P. 505–510. 192. Shan, P. K. New insights into molecular mechanisms of plague instability / P. K. Shan, L. Wang, B. Sharifi // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 7. – Р. 156-157. 193. Shu, J. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome / N. Ren, J.B. Du, M. Zhang, H.L. Cong, T.G. Huang // Scand. Cardiovascular J. – 2007. – Vol. 41, № 3. – P. 149-154. 194. Sima, A.V. Vascular endothelium in atherosclerosis / A.V. Sima, C.S. Stancu, М. Simionescu // Cell Tissue Res. – 2009. – Vol. 335, № 1. – P. 191-203. 195. Spinale, F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function / F.G. Spinale // Physiol. Rev. – 2007.–Vol.87, № 4. – P.1285-1342. 196. Steg, P.G. ECS Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / P.G. Steg, S. K. James, D. Atar [et al.] // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33, Iss. 20. – P. 2569–2619. 197. Stephen, K. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis / K. Stephen, R. Sreenivasa, J. Shu [et al.] // European Heart Journal. – 2014. – Vol. 35. – Р. 578-589. 166 198. Suzuki, H. Elevation of matrix metalloproteinases and interleukin-6 in the culprit coronary artery ofmyocardial infarction / Н. Suzuki, T. Kusuyama, R. Sato [et al.] // Eur J Clin Invest. – 2007 – Vol. 38, № 3. – Р. 166-173. 199. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol Rev. – 2006. – Vol. 86, № 2. – P. 515-581. 200. Thompson, P.L. Acute coronary syndromes: much progress, new challenges / P.L. Thompson // Clin Ther. – 2013. – Vol. 35, № 8. – P.1054-1057. 201. Tousoulis, D. Differences in inflammatory and thrombotic markers between unstable angina and acute myocardial infarction / D. Tousoulis, C. Antoniades, E. Bosinakou [et al.] // Int J Cardiol. – 2007. – Vol. 115, № 2. – Р. 203207. 202. Tousoulis, D. Source Assessment of acute coronary syndromes: focus on novel biomarkers / D. Tousoulis, G. Hatzis, N. Papageorgiou [et al.] // Curr Med Chem. – 2012. – Vol. 19, № 16. – Р. 2572 - 2587. 203. Van de Werf, F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST- segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology / F. Van de Werf, J. Bax, A. Betriu [et al.]; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) // European Heart Journal. – 2008. – Vol. 29, № 23. – Р. 29092945. 204. Welsh, P. Associations of circulating TNFalpha and IL-18 with myocardial infarction and cardiovascular risk markers: the Glasgow Myocardial Infarction Study / P. Welsh, M. Woodward, A. Rumley, G. Lowe // Cytokine. – 2009. – Vol. 47, № 2. – Р. 143-147. 205. Young, F. Coronary mortality declines in the U.S. between 1980 and 2000 quantifying the contributions from primary and secondary prevention / F. Young, S. Capewell, E.S. Ford, J.A. Critchley // Am J Prev Med – 2010 – Vol. 39, № 3 – P. 228-234.
