моногенные синдромы в дерматологии и неврологии - ВІТ-А-ПОЛ

№ 1, БЕРЕЗЕНЬ 2006
ДЕРМАТОЛОГІЯ
УДК 575.616.8056.7
МОНОГЕННЫЕ СИНДРОМЫ
В ДЕРМАТОЛОГИИ И НЕВРОЛОГИИ: ОСОБЕННОСТИ
МЕДИКОГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ
П.П. Рыжко, В.М. Воронцов, А.М. Федота, Т.В. Тыжненко, И.А. Майстренко
Харьковская медицинская академия последипломного образования
Харьковский областной клинический кожновенерологический диспансер № 1
Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина
Городская детская поликлиника № 4, Харьков
Ключевые слова: генодерматозы, патологии нервной системы, генеалогический анализ, генетический риск.
М
оногенные синдромы, характеризующиеся
дерматоневрологическими нарушениями,
такие как синдром Руда, синдром Шегрена—Лар
сона, синдром Штурге—Вебера, нейрофиброматоз
Реклингхаузена и др. являются причиной пораже
ния детей и людей трудоспособного возраста и их
высокой инвалидизации. Особенности дерматоло
гических и неврологических нарушений вызывают
не только медицинские проблемы у пробантов, но
также психологические и социальные. Это обус
ловливает необходимость совершенствования ме
тодов ранней диагностики и формирования груп
пы риска для проведения первичной профилакти
ки и составления генетического прогноза. Большая
часть указанных в данной работе патологий, пред
ставляет собой моногенные заболевания, обуслов
ленные либо плейотропным действием гена, либо
действием тесно сцепленных генов [3].
В связи с реализацией международной програм
мы «Геном человека» стала доступной информация
о локализации генов, обусловливающих многие
моногенные и мультифакториальные заболевания,
и их типах наследования, что позволяет проводить
генеалогический анализ указанных синдромов и
осуществлять медикогенетическое консультиро
вание.
Синдром Руда — нейрокожное нарушение, ха
рактеризующееся эпилепсией, умственной отста
лостью, инфантилизмом, врожденным ихтиозом,
пигментным ретинитом, гиперхромной анемией,
низким содержанием гонадотропных гормонов, са
харным диабетом. Тип наследования: Хсцеплен
ный доминантный или рецессивный, что является
вопросом дискутабельного характера [5, 6, 9].
При синдроме Шегрена—Ларсона наблюдаются
изменения кожи, подобные врожденной ихтиози
формной эритродермии. Кожа лица и волосистой
части головы чаще всего не вовлечена в патологи
ческий процесс. Описаны неврологические изме
нения при этом синдроме: спастические парали
чи — спастическая диплегия типа болезни Литтля
и тетраплегия. Отмечается умственная отсталость,
у трети больных — эпилепсия. В половине случаев
наблюдается пигментная дегенерация сетчатки.
Имеются аномалии развития зубов и дефекты эма
Український журнал дерматології, венерології, косметології
ли зубов. Большинство пациентов самостоятельно
не передвигается, у них наблюдается задержка фи
зического развития, дефицит альдегиддегидроге
назы. Ген синдрома Шегрена—Ларсона был карти
рован на хромосоме 17. Тип наследования: ауто
сомнорецессивный [7, 8, 10].
Описана также одна из форм атопического дер
матита, при которой у больных, кроме изменений
кожи, наблюдается эпилепсия. Ген картирован в
16й хромосоме.
Синдром Штурге—Вебера (энцефалотригеми
нальный ангиоматоз Штурге—Вебера) — редко
встречающееся наследственное заболевание из
группы факоматозов. Клинические проявления ха
рактеризуются вариабельной экспрессивностью. В
типичных случаях наблюдается триада симптомов:
ангиоматоз, судорожные приступы и глаукома. Ан
гиома чаще всего локализуется на лице в зоне ин
нервации тройничного нерва, а судорожные прис
тупы вызываются ангиоматозом мозговых оболо
чек. Заболевание медленно прогрессирует. Врож
денный ангиоматоз нервной системы проявляется
сосудистыми невусами по ходу ветвей тройничного
нерва, внутричерепными обызвествлениями, эпи
лепсией — триада Краббе (Krabbe), а также други
ми расстройствами ЦНС, глаукомой, ангиомой со
судистой оболочки глаза. Рентгенологически: внут
ричерепные обызвествления, преимущественно в
затылочной области, имеющие двойные, параллель
ные контуры. Описаны аутосомнодоминантные и
аутосомнорецессивные типы наследования [1].
В.Г. Коляденко с соавт. подчеркивают, что в нас
тоящее время нейрофиброматоз рассматривают
как системный семейный генодерматоз из группы
факоматозов, который наследуется по аутосомно
доминантному типу. Для этой патологии описан не
только клинический полиморфизм, но и генетичес
кая гетерогенность. Выделяют классическую фор
му заболевания и центральную (соответственно
нейрофиброматоз І и ІІ типов) в зависимости от ло
кализации очагов поражения. Как выяснилось, за
возникновение определенных типов болезней от
вечают разные гены [4].
Нейрофиброматоз I типа — многосистемная бо
лезнь с аутосомнодоминантным типом наследова
55
ДЕРМАТОЛОГІЯ
ния с неполной пенетрантностью (80%). Болезнь
Реклингхаузена обусловлена мутацией в гене NF1
и является следствием плейотропного действия де
фектного гена. Локус нейрофиброматоза располо
жен в коротком плече хромосомы 17q11.2 [1, 4].
Это заболевание имеет разнообразные клиничес
кие проявления: пигментные пятна; костные изме
нения; когнитивные нарушения; наличие узелков
Лиша на радужной оболочке глаза, не влияющих
на остроту зрения; глаукома; наличие нейрофиб
ром, которые часто располагаются по ходу нерв
ных стволов. Частота заболевания — 1 случай на
3500—4000 новорожденных [2].
Нейрофиброматоз II типа — двусторонняя нев
рома слухового нерва или односторонняя опухоль
в совокупности с нейрофибромой, менингиомой,
глиомой. Частота этого заболевания 1:40 000. Ген
NF2, ответственный за развитие нейрофибромато
за II типа, локализован на 22й хромосоме [4].
Цель работы — идентификация и вероятностная
оценка наличия определенного генотипа, лежаще
го в основе заболевания у пробанта. Составления
генетического прогноза при менделирующих синд
ромах, включающих дерматологические и невро
логические нарушения.
Материалы и методы исследования
Сбор первичного материала проводился на базе
Харьковского областного клинического кожнове
нерологического диспансера № 1 (главврач —
проф. П.П. Рыжко) и городской детской поликли
ники № 4 Дзержинского района г. Харькова (глав
врач — В.В. Павлюкова).
В случае наличия в родословной моногенного за
болевания с известным типом наследования гене
тический прогноз составляется на основании дан
ных о типе наследования и информации о больных
родственниках.
Тот факт, что описанные кожные и неврологи
ческие проявления в основном являются моноген
ными и имеют очень низкую популяционную час
тоту, дает возможность проводить генетическое
консультирование по отдельным родословным.
Анализ родословных позволяет установить харак
тер наследования признака: является он доминант
ным или рецессивным, сцепленным с полом или
аутосомным, рассчитать генетический риск для по
томства и родственников, сформировать группу
риска для проведения первичной профилактики и
успешного восстановительного лечения больных.
Результаты и их обсуждение
В 2003 году была описана семья из трех поколе
ний с четырьмя вероятными больными синдромом
Руда. Патология наблюдалась у бабки, матери и
двух сыновей, анализ родословной позволял пред
положить Хсцепленный доминантный (наиболее
вероятно) или аутосомнодоминантный тип насле
дования. У больных женщин отмечен ихтиоз, са
харный диабет, патология щитовидной железы,
эпилепсия; у мальчиков, кроме того, отмечена за
держка полового развития. Возможно, ситуации,
при которых у членов одной семьи наблюдаются
56
№ 1, БЕРЕЗЕНЬ 2006
разные сочетания возможных клинических прояв
лений синдрома, объясняются плейотропным дейст
вием гена с вариабельной экспрессивностью. Тип
наследования: Хсцепленный (?) доминантный.
При этом типе наследования заболеванием пора
жаются лица независимо от пола. От больного отца
заболевание с вероятностью 100% передается толь
ко девочкам, но не мальчикам, так как они от отца
получают Yхромосому. Следовательно, все дочери
пробантов будут иметь признаки синдрома Руда.
От больной женщины мутация может быть переда
на как дочери, так и сыну с риском 50%. Если дан
ная семья планирует иметь еще детей, риск повтор
ного рождения больного ребенка составляет 50%.
Авторами статьи описаны две семьи с синдромом
Штурге—Вебера. В первом случае семья состояла
из трех поколений. Патология наблюдалась у мате
ри, брата матери и у двух сыновей. У мальчиков от
мечена задержка темпов психомоторного разви
тия, эпилепсия, на коже выявлены ангиомы, обна
ружен гепатоз, нарушен отток желчи, выявлена
железодефицитная анемия. Дядя по матери имел
такие же проявления заболевания. Мать больных
мальчиков имела только ангиомы и гепатоз.
Во втором случае семья также состояла из трех по
колений, пробант — девочка трех лет. Она имела ге
мангиомы в теменной области и области грудной
клетки, синдром задержки психомоторного разви
тия, ярко выраженный эписиндром с генерализован
ными приступами, синдром двигательных наруше
ний. Обнаружена субкортикальная и перивентрику
лярная лейкомалеция, а также синдром ликворной
гипертензии. В то же время ни у кого из родственни
ков симптомы данного заболевания не встречались.
Анализ первой родословной позволяет предполо
жить аутосомнодоминантный или Хсцепленный
доминантный тип наследования, анализ второй —
аутосомнорецессивный, т. к. девочка имеет пони
женную степень экзогамии. В первом случае риск
рождения еще одного больного ребенка составляет
50%. Во второй семье, в которой родители, по всей
видимости, являются гетерозиготными носителя
ми одного и того же гена, — 25%.
Описана семья из трех поколений, два члена ко
торой имеют болезнь Реклингхаузена. У матери
нейрофиброма в подмышечной впадине, пигмент
ные пятна на туловище и конечностях. У дочери
имеются пигментные пятна по всему телу, сколиоз,
синдром ликворной гипертензии, частые обморо
ки, нарушена острота зрения. Отмечено явление
антиципации — у матери заболевание началось в
20 лет, а у дочери первые симптомы проявились в
16 лет. У других родственников I и II степеней родст
ва, со слов пробанта, заболевание не отмечено. Тип
наследования: аутосомнодоминантный. Нейро
фиброматоз — аутосомнодоминантное заболева
ние с неполной пенетрантностью, следовательно,
частота появления болезни в семье меньше ожида
емой. Поскольку пенетрантность гена при нейро
фиброматозе составляет 80%, то больную мать
можно считать гетерозиготной носительницей ге
на (Аа), а ее супруга — гомозиготным по нормаль
ному аллелю (аа). Половина детей (50%) будет
Український журнал дерматології, венерології, косметології
№ 1, БЕРЕЗЕНЬ 2006
иметь ген А. Следовательно, для описанной семьи,
в которой один из родителей болен нейрофиброма
тозом, вероятность того, что ребенок будет пора
жен нейрофиброматозом, составляет 40%.
Выводы
Основная задача при генетическом консультиро
вании подобных больных — помочь им уяснить
смысл медикогенетического прогноза, включаю
щего медицинские факты и возможный повтор
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. Медицинская гене
тика.— К.: Высшая школа, 1990.— 336 с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика.— М.: Медицина,
1997.— 288 с.
3. Гинтер Е.К. Медицинская генетика.— М.: Медицина,
2003.— 448 с.
4. Коляденко В.Г., Короленко В.В. Нейрофіброматози:
місце у генетичній класифікації спадкових хвороб та пер
спективи етіотропного лікування // Укр. журн. дерматол.,
венерол., косметол.— 2004.— № 3 (14).— С. 27—32.
5. Рыжко П.П., Воронцов В.М., Федота А.М. Генетическое
исследование ихтиоза в харьковской популяции // Матер.
наук.практ. конф. «Захворювання та вікові особливості шкі
ри, їх генетична детермінованість».— К., 18—19 березня 2003.
6. Рыжко П.П., Федота А. М., Воронцов В.М. Генодерма
тозы: булезный эпидермолиз, ихтиоз, псориаз: Моногра
фия.— Х.: Фолио, 2004.— 334 с.
ДЕРМАТОЛОГІЯ
ный генетический риск. Эффективность медико
генетического консультирования зависит от того,
насколько доходчиво была разъяснена довольно
сложная для консультирующихся информация. Ра
боту по разъяснению степени генетического риска
и возможности коррекции наследственного дефек
та необходимо проводить с учетом образователь
ного и интеллектуального уровня, особенностей
личностных характеристик членов семьи, имею
щей ребенка с исследуемой патологией.
7. Федота А.М., Тыжненко Т.В., Майстренко И.А. Кли
никогенеалогический анализ заболеваний нервной сис
темы на примере детского церебрального паралича (ДЦП)
// Вісн. Харківського нац. унту.— 2002.— № 551.—
С. 167—171.
8. Aoki N., Suzuki H., Ito K., Ito M. A novel point mutati
on of the FALD gene in a Japanese family with Sjogren
Larsson syndrome // J. Invest. Derm.— 2000.— 114.—
P. 1065—1066.
9. Munke M., Kruse K., Goos M. et al. Genetic heterogene
ity of the ichthyosis, hypohonadism, mental retardation, and
epilepsy syndrome: clinical and biochemical investigation on
two patients with Rud syndrome and review of the literature //
Eur. J. Pediat.— 1983.— 141.— P. 8—13.
10. Willemsen M.A.A.P., Cruysberg J.R.M., Rotteveel J.J. et al.
Juvenile macular dystrophy associated with deficient activity
of fatty aldehyde dehydrogenase in SjogrenLarsson syndrome
// Am. J. Ophthal.— 2000.— 130.— P. 782—789.
МОНОГЕННІ СИНДРОМИ В ДЕРМАТОЛОГІЇ І НЕВРОЛОГІЇ:
ОСОБЛИВОСТІ МЕДИКОГЕНЕТИЧНОГО КОНСУЛЬТУВАННЯ
П.П. Рижко, В.М. Воронцов, О.М. Федота, Т.В. Тижненко, І.О. Майстренко
Актуальність інтеграції генетики, дерматології та неврології зумовлена існуванням у популяціях хворих із
поєднанням спадкових дерматологічних та неврологічних порушень. У статті описано пацієнтів із синдро
мом Руда, синдромом Штурге—Вебера та хворобою Реклінгхаузена. Описані шкірні і неврологічні синдро
ми є переважно моногенними і мають дуже низьку частоту в популяції, що дає можливість проводити гене
тичне консультування в окремих родоводах. Аналіз родоводів дозволяє встановити характер спадковості оз
нак, розрахувати генетичний ризик для потомства і родичів, сформувати групу ризику для проведення пер
винної профілактики.
Основна мета при генетичному консультуванні подібних хворих — допомогти їм зрозуміти значення меди
когенетичного прогнозу, що включає аналіз медичних фактів і можливого повторного генетичного ризику.
MONOGENE SYNDROMES IN DERMATOLOGY AND NEUROLOGY:
FEATURES OF THE MEDICOGENETIC CONSULTATIONS
P.P. Ryzhko, V.M. Vorontsov, A.M. Fedota, Т.V. Tyzhnenko, I. A. Maystrenko
This work describes people suffering from syndrome of Rud, syndrome of Shturge—Weber, disease of Recklingha
usen. The skin and neurological signs described in the work are basically monogenic, with a very low frequency in
populations. The analysis of a family tree allows establishing the character of hereditary signs, calculating the ge
netic risk for posterity and relatives and generating a group of risk for carrying out primary prophylactics. Risk of a
repeated birth of a child suffering from syndrome of Rud for the family described makes 50%. The probability for a
child to suffer from neurofibromatosis in case one of the parents is ailing with the disease makes 40% for the family
described. The risk of a birth of sick children for the two described families with syndrome of Shturge—Weber ma
kes 50% in the first case and 25% in the second case. The primary purpose of genetic consultations consists in hel
ping people in whose populations are found individuals with hereditary dermatoneurological abnormalities. The
consultations mean for the patient to find out more of the value of a medicalgenetic forecast which includes the me
dical facts and repeated genetic risk.
Український журнал дерматології, венерології, косметології
57