Новые возможности в фармакотерапии хронической боли
advertisement
Новые возможности в фармакотерапии сильными опиоидами хронического болевого синдрома Пчелинцев Михаил Владимирович Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Принципы применения анальгетиков 1. Применение анальгетиков по «восходящей» от максимальной дозы слабее действующего препарата к минимальной – более сильнодействующего препарата 2. Использование неинвазивных лекарственных форм («через рот» или при невозможности назначения препарата внутрь – трансдермально) 3. Индивидуальный подход в зависимости от особенностей боли у пациента, «внимание к деталям» 4. Назначение препаратов в фиксированное время в течение суток, «по часам» «АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ ЛЕСТНИЦА» ВОЗ WHO. Cancer pain relief, III 2nd ed. Geneva, WHO, 1996 СИЛЬНАЯ БОЛЬ II I СЛАБАЯ БОЛЬ УМЕРЕННАЯ БОЛЬ Парацетамол или НПВП + НПВП + Сильные опиоиды Парацетамол Слабые опиоиды •НПВП •Трамадол, кодеин Минимальная доза Парацетамол или Максимальная доза Европейские рекомендации по лечению нейропатической боли (N. Attal et al., 2006; 2010) Заболевания Препараты первой линии Препараты второй линии Постгерпетическая невралгия Габапентин Прегабалин Лидокаин (местно) Сильные опиоиды Трамадол Вальпроаты Капсаицин Тригеминальная невралгия Карбамазепин Хирургическое лечение Болевые полиневропатии Габапентин Прегабалин Амитриптилин Ламотриджин СИОЗСН Сильные опиоиды Трамадол Центральные болевые синдромы Амитриптилин Габапентин Прегабалин Ламотриджин Сильные опиоиды Трамадол Эффективность опиоидов при нейропатической боли • Проанализировано 13 клинических испытаний сильных опиоидов в основном с использованием оксикодона в дозах 10-120 мг в сутки и морфина в дозах 90–240 мг в сутки при периферической нейропатической боли. • Результаты 10 из 13 проанализированных клинических испытаний продемонстрировали достоверную эффективность сильных опиоидов Finnerup N.B., Attal N, Haroutounian S et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73.doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7. Расчет потребности в сильных опиоидах для лечения хронической боли по методике ВОЗ 80% больным с раком в IV стадии и 50% больным со СПИДОМ в терминальной стадии требуется в среднем 67,5 мг морфина сульфата в сутки на одного пациента, в течение 90 дней Например, на 1000 пациентов: 67,5 мг х 1000 пациентов х 90 дней = 6 075 000 мг «Руководство по исчислению потребностей в веществах, находящихся под международным контролем». Международный комитет по контролю над наркотиками; Организация объединенных наций, Нью-Йорк, 2012 год. Seya M. et al. A First Comparison between the Consumption and the Need for Opioid Analgesics at Country, Regional and Global Levels.//J. Pain. Palliat. Care Pharmacother.-2011; 25: 6-18. Распределение по длительности курсов сильных опиоидных анальгетиков в С-Петербурге (в 2001-2005 гг.) Пчелинцев М.В., Кубынин А.Н., Звартау Э.Э Паллиативная медицина и реабилитация, 2007 №2, С. 29-33. 60 50 1 неделя 40 1 мес. 30 2 мес. 20 3 мес. 10 4 мес. 0 2001 2002 2003 2004 2005 Данные по онкологической заболеваемости и смертности в Санкт-Петербурге в 2013 году Показатель Количество человек Общая численность населения 5 079 971 Заболеваемость онкологическими заболеваниями 20 408 Смертность от онкологических заболеваний 12 698 Количество больных с IV стадией онкологического процесса 2 281 Количество пациентов, получавших амбулаторно сильные опиоиды около 700 Опиоидные анальгетики для терапии умеренной боли (2-я ступень лестницы ВОЗ) Кодеин Трамадол Препарат только для 2-й ступени; применяется самостоятельно или в комбинации с парацетамолом Суточная доза более 360 мг не рекомендуется Препарат только для 2-й ступени; применяется самостоятельно или в комбинации с парацетамолом. Суточная доза более 400 мг не рекомендуется Гидрокодон Препарат только для 2-й ступени; применяется как замена кодеину в некоторых странах. Оксикодон В низких дозах (≤ 20 мг) является средством терапии боли 2-й ступени. Применяется самостоятельно или в комбинации с парацетамолом. В низких дозах (до 30 мг) является средством терапии боли 2-й Морфин ступени. Гидроморфон В низких дозах (≤ 4 мг) является средством терапии боли 2-й ступени. «Доказательные рекомендации Европейской Ассоциации паллиативной помощи» EAPC recommendations The Lancet Oncology Vol. 13, Iss. 2, P. 58 - 68, February 2012 Опиоидные анальгетики для терапии сильной боли (3-я ступень лестницы ВОЗ) Оксикодон Морфин ТТС c фентанилом В дозе 20 мг и более является средством терапии боли 3-й ступени. В дозе 30 мг и более является средством терапии боли 3-й ступени. Применяются на 3-й ступени терапии боли. ТТС являются альтернативой оральным опиоидам, имеют преимущества у больных, которые не могут глотать. «Доказательные рекомендации Европейской Ассоциации паллиативной помощи» EAPC recommendations The Lancet Oncology Vol. 13, Iss. 2, P. 58 - 68, February 2012 ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ОПИОИДОВ вызывают незначительные колебания плазменной концентрации и оказывают стабильный эффект Руководителям органов управления здравоохранением субъектов Российской Федерации 4. Организовать постоянное наличие в уполномоченной организации, осуществляющей распределение наркотических лекарственных средств, в аптечных и медицинских организациях, неинвазивных лекарственных форм наркотических препаратов для обезболивания пациентов при оказании им первичной медико-санитарной, специализированной и паллиативной медицинской помощи (таблетки пролонгированного действия, трансдермальные терапевтические системы, таблетки подъязычные или защёчные); И.Н. Каграманян 1805 г. Открытие алкалоида опия Papaver somniferum: морфина Friedrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841) Опиоиды, зарегистрированные в России СЛАБЫЕ ОПИОИДЫ • Трамадол, кодеин (таблетки, дозы до 10 мг) СИЛЬНЫЕ ОПИАТЫ И ОПИОИДЫ • Тримеперидин (промедол), раствор в ампулах • Омнопон, раствор в ампулах • Морфина гидрохлорид, раствор в ампулах • Фентанил, раствор в ампулах • Морфина сульфат, депо-таблетки • Морфина сульфат, депо-капсулы • Таргин (оксикодон + налоксон), депо-таблетки • Фентанил в ТТС ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Опиаты имеют места специфического связывания в мозгу – опиатные рецепторы Опиатные рецепторы гетерогенны Выделяют «мю», «дельта» опиатных рецепторов и «каппа» подтипы Локализация опиатных рецепторов в организме Центральные эффекты опиоидов • Аналгезия • Седативный и снотворный эффект • Угнетение кашлевого рефлекса • Эйфория, зависимость • Толерантность • Угнетение дыхания • Миоз • Тошнота и рвота Периферические эффекты опиоидов Обстипация (замедление кишечного транзита) Влияние на опиатные рецепторы нервных сплетений, повышение тонуса, снижение пропульсивной активности кишечника, спазм сфинктеров Уменьшение секреции Уменьшение рефлексов на растяжение Спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей Брадикардия, незначительное расширение периферических сосудов, гипотензия Стенка кишечника Опиатные рецепторы нервных сплетений кишечника Просвет кишечника Adapted from: Kurz A et al. Drugs 2003;63:649–671 Молекула опиоида Опиоид-индуцированный запор (ОИЗ) – важная проблема при лечении хронической боли • Констипация является наиболее распространенным и персистирующим нежелательным эффектом опиоидной терапии при лечении хронической боли. У 40 ‒ 95 % пациентов развивается ОИЗ • ОИЗ, значительно ухудшает качество жизни пациентов и даже приводит к их отказу от лечения опиоидами • Традиционные слабительные средства не действуют на причину ОИЗ (связывание опиоида с мю-рецепторами, расположенными в нервных структурах кишечника), и поэтому недостаточно эффективны в лечении ОИЗ • Приблизительно у половины пациентов с ОИЗ, получающих лечение традиционными слабительными, не достигается желаемого улучшения Kumar L et al. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:14;17-37. Clemens KE et al. Curr Opin Support Palliat Care. 2008 Mar;2(1):22-27. Цели создания комбинированных препаратов, содержащих опиоиды и антагонисты опиатных рецепторов 1. Улучшение переносимости длительной терапии опиатами и опиоидами, уменьшение частоты развития запоров 2. Снижение рисков использования препаратов в нелегальном обороте (диверсификации) Улучшение переносимости длительной терапии опиатами и опиоидами, уменьшение частоты развития запоров Таргин (Targin) новый комбинированный сильный опиоид для лечения интенсивной хронической боли различного генеза энтеральные пролонгированные таблетки, содержащие оксикодон и налоксон в cоотношении 2:1 Оксикодон 5 мг/Налоксон 2,5 мг; Оксикодон 10 мг/Налоксон 5 мг; Оксикодон 20 мг/Налоксон 10 мг; Оксикодон 40 мг/Налоксон 20 мг; Oxycodone HO- Group is needed for activity CH3 group reduces potency CH3O 2 HO 3 1 13 5 10 15 12 O HO O 11 4 H OH 9 14 H 8 6 oxidized OH 16 H N N CH3 O CH3 7 Morphine (Astramorph) HO- Group not important to activity Reduced C=C -OH group increases potency Oxycodone (Percocet = mix with acetaminophen) (Percodan = mix with aspirin) (OxyContin = with binders, continuous release) (OxyNorm = immediate release, inert fillers) (equal to morphine in potency) (orally bioavailable) Характеристика оксикодона • Полусинтетический опиоид, производное тебаина. • Агонист мю, каппа и дельта опиатных рецепторов. • Абсолютная энтеральная биодоступность составляет 60-80%. • Метаболизм в печени происходит с участием ферментов - цитохромов CYP 3A4 и CYP 2 D6 с образованием метаболитов: нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона. • Эквивалентные соотношения доз с морфином при приеме внутрь: оксикодон : морфин 1 : 1,5 – 2 Эквивалентные суточные дозы Таргина и морфина сульфата Суточная доза оксикодона при Оксикодон 10 мг / Налоксон 5 мг Эквивалентная суточная доза морфина сульфата 15 - 20 мг Оксикодон 20 мг / Налоксон 10 мг 30 - 40 мг Оксикодон 40 мг / Налоксон 20 мг 60 - 80 мг Оксикодон 80 мг / Налоксон 40 мг 120 – 160 мг назначении 2-х таблеток Таргина Характеристика налоксона • Антагонист мю, каппа и дельта опиатных рецепторов • Метаболизм в печени происходит путем глюкуронирования с образованием метаболитов глюкуронидов. • Имеет выраженный эффект «первого прохождения через печень» • Абсолютная энтеральная биодоступность составляет примерно 3% Снижение рисков нежелательных явлений оксикодона при применении препарата Таргин Идея сочетания: Оксикодон: достаточная абсолютная биодоступность (60-80%) при энтеральном приеме, обеспечивающая эффективную аналгезию, постепенное высвобождение, длительный эффект Налоксон: низкая биодоступность (3%) при энтеральном введении, высокая доза, оказывающая блокирующий эффект на опиатные рецепторы нервных сплетений кишечника – уменьшение частоты и выраженности констипации Oxycodone Naloxone Adapted from: Kurz A et al. Drugs 2003;63:649–671 Оксикодон и Налоксон, составляющие Таргин, Оксикодон в отличие от налоксона попадает в системный кровоток и ЦНС, оказывая аналгетический эффект попадают в портальный кровоток после всасывания из кишечника Налоксон Оксикокодон проходит печеночный барьер. Системная биодоступность достигает 80% Налоксон метаболизируется при первом прохождении через печень. Воротная вена Имеет минимальную системную биодоступность (3%) не блокирует этот аналгетический эффект оксикодона Системный кровоток Концентрация препарата Поступление оксикодона в кровь из пролонгированной энтеральной формы Таргина Побочные эффекты (депрессия дыхания, эйфория) Анальгезия Ощущение боли 0 12 час Инвазивные лек. формы. 24 час Таблетки CR Сравнительные концентрации оксикодона в плазме крови при энтеральном введении 40 мг оксикодона, препарата Таргин (оксикодон 40мг/налоксон 20 мг) и 20 мг налоксона Smith K. et al. Clin. Ther. 2008, 30: 2051- 2068 Сравнение обезболивающего и обстипационного эффектов Оксикодона и Оксикодона в сочетании с налоксоном (Таргин) у онкологических больных Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. Palliative Med. 2012;26:50-60. Сравнение анальгетической активности Оксикодона, Оксикодона в сочетании с налоксоном (Таргин) и Морфина сульфата при болях в спине Ueberall MA et al. Curr Med Res Opin 2015;31(7):1413-1429 Изменение индекса боли в пояснично-крестцовой области (LBPIX — low back pain intensity index; среднее) в ходе 12-недельного клинического исследования. ВАШ: 100- миллиметровая визуальная аналоговая шкала (0 — боль отсутствует, 100 мм — самая сильная боль) Лечение раковой боли: Рекомендации по клинической практике Испанского общества медицинской онкологии (SEOM) Virizuela JA et al. Clin Tranl Oncol 2012;14:499-504 Оксикодон является эффективной альтернативой пероральному морфину; Комбинация оксикодона и налоксона (Таргин) снижает риск развития констипации без снижения уровня анальгетического действия Снижение рисков использования препаратов в нелегальном обороте (диверсификации) Концентрация препарата Зависимость эффектов опиоидов от лекарственной формы препарата 0 Угнетение дыхания Анальгезия, Эйфория 4-6 час 4-6 час Внутривенное введение опиата 24 час Центральный эффект НАЛОКСОНА, входящего в состав Таргина, развивается только при растворении наркозависимым таблеток препарата и внутривенном введении полученного кустарного раствора, содержащего НАЛОКСОН • В результате блокады опиатных рецепторов ЦНС, введенным внутривенно налоксоном, вместо ожидаемого эмоционально - позитивного (аддиктивного) эффекта от введения кустарного раствора комбинированного препарата Таргин… • Наркозависимый или не испытывает приятных ощущений или испытывает «синдром отмены» опиатов Длительность и выраженность чувства удовольствия от внутривенного введения оксикодона, оксикодона в сочетании с налоксоном и плацебо Salvatore V. Colucci, Peter J. Perrino, Megan Shram, Cynthia Barlett, Yi Wang, Stephen C. Harris Abuse Potential of Intravenous Oxycodone/Naloxone Solution in Nondependent Recreational Drug Users // Clin Drug Investig. 2014; 34(6): 421–429. Выводы 1. Опиатные анальгетики остаются наиболее эффективными и безальтернативными средствами для лечения интенсивной боли в онкологии. 2. В лечении пациентов с хронической болью онкологического генеза целесообразно руководствоваться рекомендациями, предложенными ВОЗ и международными профессиональными ассоциациями. 3. Использование эффективных анальгетиков с повышенным уровнем безопасности является приоритетным в лечении интенсивной хронической боли 4. Комбинация оксикодона с налоксоном в соотношении 2:1 (Таргин) позволяет уменьшить риски констипации, вызываемой опиоидами, при полном сохранении анальгетической активности, а также снизить риски диферсификации препарата в нелегальный оборот Спасибо за внимание! За 2012 г в мире зарегистрировано 14 млн. новых случаев ЗНО и 8,2 млн. смертельных исходов «World Cancer Report 2014» «International Agency for Research on Cancer»; WHO 2014 За 2013 г в России зарегистрировано 3,098 млн. больных с ЗНО, 535 887 новых случаев; из них 22,5% имеют IV стадию заболевания Умерло от ЗНО 288 636 взрослых и 998 детей «Злокачественные новообразования смертность)» в России в 2013 году (заболеваемость и Под редакцией А.Д.КАПРИНА, В.В. СТАРИНСКОГО, Г.В. ПЕТРОВОЙ Москва, 2015.
