пальмитиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе

О бзоры и лекции
УДК 616.13-004.6-092:547.295.92:547.392.4 C //1 8
ПАЛЬМИТИНОВАЯ, ОЛЕИНОВАЯ КИСЛОТЫ И ИХ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ
АТЕРОСКЛЕРОЗА
Титов В.Н.1, Дыгай А.М.2, Котловский М.Ю.3, Курдояк Е.В.3, Якименко А.В.3,
Якимович И.Ю.4, Аксютина Н.В.3, Котловский Ю.В.3
1 ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс М инист ерст ва Здравоохранения РФ,
г. М осква
2 Н И И фармакологии СО Р А М Н , г. Томск
3 Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск
4 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
РЕЗЮМЕ
С позиций филогенетической теории общ ей патологии, если частота неинф екционного заболевания
в популяции превыш ает 5 -7 % , причина кроется в наруш ении биологических ф ункций и биологиче­
ских реакций in vivo в ответ на воздействие внешней среды. С позиций общ ей биологии высокий
уровень смертности от сердечно-сосудистой патологии, атероск л ероза (дефицита в клетках полиеновых ж ирны х кислот (П Н Ж К )) - это не более, чем вы мирание части популяции H om o sapiens
при адаптации к новым воздействиям внешней среды. Ф акторов наруш ения биологической ф унк­
ции троф ологии (питания), биологической реакции внешнего питания (экзотроф ии) много, основ­
ным является аф изиологично вы сокое содерж ание в пище насыщ енных ж ирны х кислот (Ж К), в
первую очередь пальмитиновой. О бразованная на ранних ступенях ф илогенеза система липопротеинов (ЛП) не в состоянии переносить к клеткам и ф изиологично депонировать столь большое
количество пальм итиновой насыщ енной Ж К; постепенно ф орм ируется болезнь адаптации (компен­
сации) и болезнь накопления. Это влечет за собой гиперлипидемию, наруш ение биодоступности
для клеток П Н Ж К ; ком пенсаторны й синтез гуморальны х м едиаторов из ш-9 эй козатриеновой мидовой Ж К; наруш ение физиологичны х парам етров мембраны клеток, ф ункции интегральны х п ро­
теинов; афизиологичную конф орм ацию апоВ-100 в Л П , ф орм ирование безлигандны х Л П (биологи­
ческого «м усора») и наруш ение биологической ф ункции эндоэкологии; утилизацию безлигандны х
Л П в интиме артерий филогенетически ранним и м акроф агам и, которы е не гидролизую т полиеновые эф иры холестерина; повышение активности биологической реакции воспаления и деструктив­
но-воспалительное пораж ени е интимы артерий по типу атером атоза или атеротром боза. А тером а­
тозны е массы - катаболиты тех П Н Ж К , которы е не смогли рецепторны м путем поглотить ф ило­
генетически более поздние клетки.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ф илогенетическая теория общ ей патологии, атеросклероз, атером атоз, по-
лиеновы е ж ирны е кислоты , пальмитиновая кислота.
В соответствии с филогенетической теорией общей
процессы характерны для атеросклероза, ож ирения
патологии, нарушение биологической функции троф о­
и синдрома
инсулинорезистентности.
В противопо­
логии, возникающее вследствие высокого содерж ания
в пище насыщенных жирны х кислот (НЖ К), является
лож ность этому высокое содерж ание в пище олеино­
вой мононенасыщ енной ж ирной кислоты (С 18:1)
общим в патогенезе «метаболических пандемий» [1].
(М ЖК) с одной двойной связью (ДС) - основа пози­
И збы ток в пище пальмитиновой кислоты формирует
тивного, антиатерогенного действия средиземномор­
ской диеты [2].
состояние низкой биодоступности эссенциальных полиеновых жирны х кислот (П Н Ж К ), и клетки переста­
П о какой причине все клетки in vivo синтезирую т
ют их активно поглощать. Данные патобиохимические
из ацетата только пальмитиновую Н Ж К, для которой
И Курдояк Е вгения В алент иновна, тел. 8-908-023-1142;
e-mail: bolshakova_e_v@mail.ru
характерно такое физико-химические свойство как
«липотоксичность» [3]? Эндогенно ж е синтезировать
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
149
Титов В.Н., Д ы гай А.М., Котловский М.Ю. и др.
Пальм итиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе атеросклероза
из Н Ж К олеиновую М Ж К могут только инсулиноза­
висимые клетки [4]. П ри этом остается не до конца
понятным, в чем состоит роль инсулина в данных
ся»
от столь неж елательных триглицеридов только
вместе с гепатоцитами, репарация ж е происходит по
процессах, несмотря на то, что он обеспечивает энер­
типу замещ ения ф иброзной тканью. Константа гидро­
лиза олеиновых триглицеридов ООО, олеил-олеил-
гией биологическую функцию локомоции.
пальмитата
(ООП)
и
пальмитоил-олеил-пальмитата
П альмитиновая Н Ж К является длинноцепочечной
(ПОП) является существенно более высокой. Постге-
и распространенной в природе. Среди жирны х кислот
париновая липопротеинлипаза и ее коф актор апоС-II
(ЖК) клеток и тканей она имеет наиболее высокую
температуру плавления; приматы и человек переносят
гидролизую т в кровотоке с наибольшей скоростью
реакции именно ООО.
ее в меж клеточной среде в форме липидов в липопро-
В пище человека преобладаю т следующие ЖК:
теинах (ЛП), а клетки подвергают метаболизму при
пальмитиновая, олеиновая, ю-6 С18:2, эссенциальная
температуре 37 °С. Это сказывается на кинетике био­
линолевая и С18:3 линоленовая ненасыщенные жирные
химических реакций: этерификации Н Ж К с глицери­
кислоты (Н Н Ж К ), эссенциальные ю-6-кислоты: С20:4
ном
с освобождением
арахидоновая П Н Ж К с четырьмя ДС и ю-3 С22:5 эй-
пальмитиновой и олеиновой Ж К в форме неэтерифи-
и гидролизе
козапентаеновая П Н Ж К [10]. В среднем соотношение
цированных Ж К (НЭЖ.К). В крови и м ежклеточной
их в пище составляет: (пальмитиновая Н Ж К + олеи­
среде
новая
их
триглицеридов
связывает
липид-переносящий
альбумин.
МЖ К):
О собенно низкие параметры кинетики характеризую т
(арахидоновая
гидролиз пальмитиновых триглицеридов [5]. О леино­
100 : 10 : 1
вая М Ж К содерж ится в оливковом (до 85% от общего
количества Ж К) и других растительных маслах и от­
носится к семейству ю-6. Эндогенно синтезированная
(линолевая +
+
линоленовая
эйкозапентаеновая
Н Н Ж К):
П Н Ж К)
как
В силу выраженного различия стерической формы
молекул ТГ, апоВ-100 вместе с микросомальным бел­
ком, переносящим триглицериды в канальцах эндо-
Ж К у приматов и человека de novo является ю-9 цис- с
несколько
иными
каталитическими
параметрами.
плазматической сети гепатоцитов, раздельно структу­
Транс-форм ой ю-6 С18:1 является элаидиновая МЖК;
линолевые и линоленовые липопротеины очень низкой
при той ж е структуре, но иной конформации темпера­
плотности (ЛП ОН П ) [11]. Усредненное содерж ание в
рируют ТГ и формирую т пальмитиновые, олеиновые,
тура плавления ее в три раза выше, чем у олеиновой.
плазме крови одноименных Л П О Н П соотносится так­
Все транс-форм ы М Ж К, несмотря на наличие в цепи
ДС, по физико-химическим параметрам более схож и с
ж е как и содерж ание Ж К.
Функция линолевых и
ЛПОНП
сф ормировалась раньше пальмитиновых и олеиновых
Н Ж К [6].
Эфир пальмитиновой Н Ж К с глицерином — глицеролтрипальмитат
линоленовых
Л П О Н П . В это время животные, при отсутствии био­
(пальмитоил-пальмитоил-пальмитат,
логической функции локомоции, поглощали Ж К с пи­
П П П) — имеет 51 атом углерода, температуру плавле­
щей в отношении: Н Ж К + МЖК: Н Н Ж К + П Н Ж К
ния 46 °С и молярную массу 807 кДа. Эфир олеиновой
М Ж К с трехатомным спиртом глицерином — триолеат
как 1 : 1.
Н а поздних ступенях ф илогенеза при становлении
глицерина (олеил-олеил-олеат, ООО) — содерж ит 57
биологической функции локомоции и появлении инсу­
атомов углерода, обладает температурой плавления —
лина и инсулинзависимых клеток (скелетные миоциты,
5,5 °С, молярной массой 815 кДа. Температура плав­
кардиомиоциты, адипоциты подкож ной ж ировой тка­
ления глицеролтрипальмитата более чем на 50 °С вы­
ше, чем у глицеролтриолеата, поэтому скорость гид­
ни, перипортальные гепатоциты и макрофаги Купфе-
ролиза такого триглицерида (ТГ) при действии пан­
креатической и постгепариновой липопротеинлипаз
ра) содерж ание в пище пальмитиновой Н Ж К и олеи­
новой М Ж К увеличилось на порядок [12]. В это время
инсулин, исполняя свою функцию — обеспечение ак­
(ЛПЛ) ниже, чем при освобождении одной Ж К из
тивного
позиции sn-1 sn-3 в форме НЭЖ.К из глицеролтриолеата [7, 8].
сформировал новый класс ЛП — Л П О Н П [13]. Только
инсулинзависимые клетки поглощают филогенетически
движения,
экспрессировал
синтез
апоЕ
и
Если в гепатоцитах происходит накопление паль­
поздние Л П О Н П путем нового, апоЕ/В-100 эндоцито-
митиновых ТГ, в которых со вторичной спиртовой
за. В рассуж дения мы не включили С18:0 стеариновую
группой (позиция sn-2) глицерина этерифицирована
Н Ж К, стеариновые ТГ и одноименные Л П О Н П , так
пальмитиновая Н Ж К (олеил-пальмитоил-олеат, олеил-
как содерж ание их мало и функционально они про­
пальмитоил-пальмитат (ОПП) и П П П ), то накопление
межуточные между пальмитиновыми и олеиновыми, а
в клетках трудно гидролизуемых ТГ становится при­
многие клетки после поглощения быстро превращают
чиной апоптоза гепатоцитов [9]. Печень «избавляет­
стеариновую Н Ж К в олеиновую МЖК.
150
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
О бзоры и лекции
В норме ни пальмитиновые, ни олеиновые ЛП О Н П
апоЕ/В-100-лиганд. Л П О Н П поглощают инсулинзави­
не обретаю т плотность липопротеинов низкой плотно­
симые клетки, вы ставляя на плазм атическую мем­
брану кооперативны е апоЕ /В -100-рецепторы . Так
сти (ЛПНП), тогда как из линолевых и линоленовых
Л П О Н П формируются ЛПНП. Инсулинзависимые клет­
ки поглощают Н Ж К и М Ж К в форме пальмитиновых и
произош ло ф орм ирование последнего в ф илогенезе
олеиновых лигандных ЛП О Н П , а Н Н Ж К и П Н Ж К в
векторного переноса и поглощ ение клеткам и суб­
стратов для наработки энергии — Н Ж К + М Ж К.
форме триглицеридов в ЛП Н П путем апоВ-100-эндо-
П оглощ ая один Л П О Н П , инсулинзависим ы й скелет­
цитоза. Это происходит так, если содержание в пище
пальмитиновой Н Ж К не превышает 15% от всего коли­
ный
чества ЖК. Чем больше в пище олеиновой М Ж К и
меньше пальмитиновой, тем ниже уровень ТГ и короче
Ж К.
поперечнополосаты й
м иоцит
получает
около
3000 м олекул ТГ, т.е. приблизительно 9000 м олекул
время гиперлипидемии после приема пищи. Физиологич­
Линолевые и линоленовые Л П О Н П , как и пальми­
тиновые, олеиновые Л П О Н П , при секреции гепатоци-
но через 4—5 ч после еды клетки поглощают из плазмы
тами в кровоток перегружены триглицеридами и яв­
крови все олеиновые и пальмитиновые лигандные
ЛП О Н П, при этом концентрация триглицеридов снижа­
ляю тся прелигандными. Гидролиз избытка ТГ активи­
ется на порядок, а в крови остаются только линолевые
рует печеночная Л П Л и ее коф актор апоС-III;
липолиз происходит медленнее, чем в олеиновых и
и линоленовые ЛП О Н П. Как ж е это происходит?
Все ЛП построены по единому принципу и пред­
пальмитиновых ТГ. В большей мере гидролиз линоле­
ставляют собой бислой белок-липид, что является об­
Л П О Н П всех П Н Ж К в неполярной форме эфиров с
лигатным. Т олько структура бислоя дает возможность
холестерином (поли-ЭХС); инициирует его БПЭХ. П е­
понять функциональное значение конформационных
изменений, которые претерпевает апоВ-100 при пере­
реход происходит в тройственном ассоциате ЛПВП +
носе к клеткам Ж К, связы вая разные количества
варьирущих по гидрофобности и размерам полярных и
вых и линоленовых ТГ активирует переход из ЛПВП в
БПЭХ + Л П О Н П . Более гидрофобные, меньшие по
размерам поли-ЭХС «вытесняют» триглицериды из
связи с апоВ-100 и активирую т липолиз, а такж е ини­
неполярных эфиров со спиртами глицерином и только
циируют
неполярных эфиров холестерина (ЭХС). Физиологичным
Л П О Н П в одноименные Л П Н П и формирование ак­
отличием аполипопротеинов (апо) от всех иных белков
тивной конформации апоВ-100, что ведет к выставле­
является способность глобулярного апо- в ассоциации с
гидрофобными липидами образовывать форму диска,
нию на поверхность апоВ-100-лиганда. С вязывая ли­
превращение
линолевых
и
линоленовых
гандные линолевые и линоленовые Л П Н П одноимен­
одна сторона которого становится гидрофобной, вторая
ными рецепторами, клетки активно поглощают Н Н Ж К
— гидрофильной. Толщину диска образую т многочис­
и П Н Ж К. У приматов и человека это основной путь
ленные р-складчатые повторы из 11 остатков амино­
активного поглощения клетками П Н Ж К. Избыточное
кислот. На гидрофобной стороне диска а-спиральные
структуры связываю т ТГ, объем которых во много раз
количество в пище пальмитиновой Н Ж К способно
блокировать апоВ-100-рецепторный эндоцитоз П Н Ж К
превышает размеры апоВ-100, а на гидрофильной сто­
[1]. Как ж е это происходит?
П ри избы точном поступлении
роне диска форм ируется домен-лиганд.
пальмитиновой
Гепатоциты одновременно секретируют в кровь
Н Ж К с пищей увеличивается количество одноим ен­
пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые
ных ТГ в гепатоцитах и Л П О Н П , гидролиз их п р о ­
Л П О Н П , при этом все они физиологично перегруж е­
ны триглицеридами. И збы ток липидов не позволяет
исходит медленно, вследствие чего в крови п о сто ян ­
но присутствую т пальмитиновые Л П О Н П . Я вляясь
апоВ-100
неоптимальным
лиганд.
сформировать
структуру
апоВ-100-домен-
субстратом
для
постепариновой
В крови с пальмитиновыми и олеиновыми
Л П Л и ап оС -II, медленный гидролиз пальмитиновых
Л П О Н П связывается постгепариновая Л П Л и коф ак­
ТГ в одноименны х Л П О Н П не инициирует переход
тор апоС-II, они гидролизуют часть триглицеридов.
О свобожденные пальмитиновую и олеиновую Ж К в
апоВ-100 в активную конф орм ацию и не ф орм ирует
апоЕ /В -100-лиганд. О бразуем ы е в крови пальмити­
форме НЭЖ.К связывает альбумин; полярные диглице­
новые Л П Н П
риды при действии белка, переносящего эфиры холе­
стерина, (БПЭХ) переходят в полярные липопротеины
их клетки не могут. Н аличие в крови аф изиологич-
высокой плотности (ЛПВП). АпоВ-100 принимает ак­
вышения в плазм е крови холестери н а липопротеинов
тивную конформацию , когда в ассоциации с ним оста­
низкой плотности (Х С -Л П Н П ); со п р о во ж д ается это
ется оптимальное количество триглицеридов, и с ин­
сулинзависимым апоЕ ф орм ирует кооперативный
ж ание в крови линолевы х и линоленовых ЛП О Н П ,
остаю тся прелигандными,
поглотить
ных пальмитиновых Л П Н П — основная причина по­
и повыш ением концентрации триглицеридов. С одер­
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
151
Титов В.Н., Д ы гай А.М., Котловский М.Ю. и др.
Пальм итиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе атеросклероза
как правило, всегда стабильно и не является высоким.
Оседлые макрофаги интимы, секретируя в матрикс
И збы ток в пище пальмитиновой Н Ж К — наиболее час­
металлопротеиназы, реализую т филогенетически ран­
тая причина повышения в плазме крови ХС-ЛПНП,
нюю биологическую реакцию «внеклеточного пищева­
рения». Ферменты гидролизую т протеогликаны мат­
исключая врожденные нарушения метаболизма [14].
Когда в крови после приема пищи длительно оста­
рикса интимы вместе с сорбированным биологическим
ются пальмитиновые ЛП Н П , П Н Ж К — поли-ЭХС из
«мусором»
(иммунные комплексы, тельца апоптоза,
ЛП ВП переходят не только в линолевы е и ли нолено­
молекулы
аспартатаминотрансф еразы ,
вые, но и в пальмитиновые Л П Н П . С одерж ание по­
следних в крови м ож ет быть выше, чем линолевы х
нотрансферазы , щелочной ф осф атазы и креатинкина-
и линоленовы х Л П Н П . В этих условиях всех п ерехо­
ные липополисахариды и связующий белок). О бразо­
аланинами-
зы, комплексы гаптоглобин и гемоглобин, бактериаль­
дящ их из ЛП ВП поли-ЭХС оказы вается недостаточ­
ванный гидролизат путем эндоцитоза поглощают и
но для ф орм и рован ия лигандны х Л П Н П и поглощ е­
утилизирую т оседлые м акрофаги. Далее гладкомышеч­
ния клеткам и П Н Ж К . В кровотоке о бразуется боль­
ные клетки интимы медиа мигрируют в интиму арте­
шое
пальмитиновых,
рий, изменяю т фенотип и из сократительных стано­
линолевы х и линоленовы х Л П Н П , которы е клетки
не м огут поглотить. Н е ф орм ируя лиганд, все Л П Н П
вятся секреторными. Синтезируя комплекс протеогликанов, они восстанавливаю т целостность матрикса
превращ аю тся в крови в «биологический м усор».
интимы артерий.
количество
безлигандны х
Т ак, мы полагаем, избы ток в пище пальмитиновой
В интиме артерий локализованы филогенетически
п ониж ает
ранние м акрофаги, в норме они поглощают Ж К из
биодоступность П Н Ж К для клеток. И збы точное к о ­
личество экзогенной пальмитиновой Н Ж К является
ЛПВП в форме только полярных липидов. М акрофаги
НЖК
ф изико-хим ически,
основной
причиной
конкурентно
синдрома деф ицита
ПНЖК
в
не имеют на мембране апоВ-100 рецепторов, такж е в
их лизосомах отсутствуют кислые гидролазы для по­
скл ероза и его основного клинического симптома —
ли-ЭХС. Н акопление П Н Ж К в форме поли-ЭХС в ци­
тозоле макрофагов ф орм ирует «пенистые» клетки, а
атером атоза интимы артерий [15].
их некроз приводит к деструктивно-воспалительному
Ф ормирование атером атоза интимы артерий явля­
ется результатом реализации биологической функции
поражению интимы — атероматозу. П ри высоком ос­
таточном содерж ании в Л П Н П триглицеридов в инти­
эндоэкологии — поддерж ания «чистоты» меж клеточ­
ме форм ируется пораж ение по типу атеротром боза и
ной среды. Когда массу прелигандных пальмитиновых,
линолевых и линоленовых Л П Н П не могут поглотить
образую тся бляшки, склонные к разрыву с ф орм иро­
ванием тром боза артерий. В интиме, в атером атозной
клетки рецепторным путем, монослой эндотелия вы­
массе липидов преобладаю т Ж К с длиной не более
водит их из крови за счет биологической реакции
С18. О днако располож ение в них ДС показывает, что
трансцитоза в интиму артерий эластического типа,
это бывшая арахидоновая, эйкозапентаеновая и доко-
клетках, зап уск ая длительное ф орм ирование атер о ­
ф орм ируя из внутрисосудистого локального пула
м еж клеточной среды пул сбора и утилизации биологи­
загексаеновая П Н Ж К. Это те П Н Ж К , которые в нор­
ческого «м усора». П реж де чем Л П Н П могут быть
ме переносят линолевые и линоленовые Л П Н П , а в
лигандных Л П Н П физиологично поглощают клетки
удалены из кровотока, толл-подобные рецепторы на
путем апоВ-100-эндоцитоза. А теросклероз развивается
мембране иммунокомпетентных клеток, которые диф­
ференцирую т белки по принципу «свой — не свой»,
в клетках, лишенных возм ож ности специфично по­
определяю т их как «не свои» [16]. Д ля этого цирку­
лирующие в крови нейтрофилы реализую т биологиче­
ках, поглощающих неспецифично в форме биологиче­
скую реакцию «респираторного взры ва», нарабатывая
склероз и атером атоз — это разные понятия, однако,
активные формы О2 и денатурируя безлигандные ЛП Н П
пока мы их долж ным образом не различаем.
путем окисления апоВ-100, образуя в каждом из ЛП
афизиологичный эпитоп, иммунную метку. Одновремен­
Пальмитиновые безлигандные Л П О Н П ^ ЛП Н П
с нарушенным составом Ж К (преобладание пальмити­
но происходит перекисное окисление Н Н Ж К и ПНЖ К.
Далее компоненты системы комплемента опсонизирую т
новых ТГ, таких как П О П и П П П ), с неактивной
физиологично денатурированные Л П Н П , а эндотелий
точно продолж ительное время. За это время апоВ-100
путем трансцитоза выводит их в интиму артерий. Для
и Л П Н П подвергаю тся химической модификации из-за
глощать Л П Н П . А тероматоз ж е форм ируется в клет­
ского «мусора» П Н Ж К в форме поли-ЭХС. А теро­
конформацией апоВ-100 циркулирую т в крови доста­
того чтобы Л П Н П не возвратились в кровоток, их
повышенной концентрации в крови глюкозы, глико­
необратимо связываю т компоненты протеогликанового
токсинов (глиоксаль и метилглиоксаль), сиаловых ки­
м атрикса интимы.
слот, малонового диальдегида и пальмитиновой Н Ж К
152
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
О бзоры и лекции
в форме НЭЖ.К в мицеллах свободных НЭЖ.К. Это
ления инсулинзависимых клеток. Биологическое пред­
приводит к формированию в апоВ-100 дополнительных
антигенных детерминант и, возм ож но, ускоряет уда­
назначение инсулина — обеспечение энергией биологи­
ческой функции локомоции. Когда на поздних ступе­
ление безлигандных Л П Н П из кровотока. П ри дли­
нях филогенеза был синтезирован инсулин, регуляция
тельной
модифицированных
метаболизма глю козы in vivo была заверш ена, вслед­
Л П Н П показана и наработка иммунокомпетентными
ствие этого биологической роли для инсулина в этом
клетками антител. О днако существенного значения в
процессе не осталось [21]. Поэтому инсулин стал в пер­
патогенезе атеросклероза и атером атоза модификация
ЛП Н П не имеет, оседлые макрофаги интимы поглощают
вую очередь регулировать метаболизм Ж К, совершенст­
все опсонизированные в крови ЛП Н П как макромоле­
тов — Ж К , и только во вторую опосредованно через
Ж К регулировать и обмен глюкозы. In vivo присутст­
циркуляции
в
крови
кулы белка, используя скевенджер-рецепторы — «му­
сорщ ики».
В течение сотен миллионов лет в филогенезе, при
вовать депонирование и улучшать параметры субстра­
вуют только два субстрата для окисления в митохонд­
риях
и
синтеза
аденозинтриф осф орной
кислоты
ж изни в холодных водах мировых океанов, содерж а­
(АТФ) — это Ж К (Н Ж К + МЖК) и глюкоза. Инсулин
ние пальмитиновой Н Ж К в растительной и животной
регулирует метаболические превращ ения обоих суб­
пище не превышало 15% суммы всех Ж К. Большее
стратов, но в первую очередь Н Ж К + МЖК. Все клетки
in vivo из глю козы и ацетил-КоА могут синтезировать
поступление с пищей пальмитиновой Н Ж К, как и хло­
рида натрия, не представлялось возможным, поэтому
in situ de novo только пальмитиновую Н Ж К. Далее
на ступенях филогенеза организмы не сформировали
инсулин экспрессирует синтез
«антипальмитиновую защ иту» [17]. Когда ж е в усло­
которая превращает С16:0 пальмитиновую Н Ж К в С18:0
виях современного питания количество пальмитиновой
Н Ж К стало превышать 50% всех Ж К , оказалось, что
стеариновую Н Ж К. Далее гормон индуцирует синтез
стеарил-КоА -десатуразы и преобразует стеариновую
механизмов противостояния этому в организме Homo
sapiens нет. Гепатоциты имеют органеллы, которые
Н Ж К в С 18:1 олеиновую МНЖ.К [22]. И если до воз­
оптимизируют поступающие с пищей Ж К; это касает­
ления в м итохондриях являлась пальмитиновая Н Ж К,
ся только афизиологичных Ж К. П оследние связыва­
то при действии инсулина ею стала олеиновая М Ж К
ются на мембране ядра гепатоцитов с рецепторами
пролиферации пероксисом и экспессируют синтез в
[23]. Какие ж е преимущества имеет окисление в мито­
хондриях олеиновой М Ж К по сравнению с пальмити­
микросомах комплекса а-, р- и ю -оксидаз, которые в
пероксисомах окисляю т все афизиологичные Ж К пи­
новой НЖ К?
щи. Специфичными, природными экзогенными проли-
автоматического титратора двойных связей озоном по­
ф ераторами пероксисом, которые в небольшой мере
зволило нам установить константы скорости окисления
повышают окисление в пероксисомах пальмитиновой
индивидуальных ЖК; они оказались по существу раз­
Н Ж К,
являю тся
эссенциальные
ПНЖ К,
пальмитоилэлонгазы,
никновения инсулина основным субстратом для окис­
Много лет ранее конструирование и использование
флавоны,
ными: С16:0 пальмитиновая Ж К — 6,0 • 10-2 л/(моль • с);
флавоноиды, кверцетины, а-липоевая (тиоктовая) Ж К,
содерж ащ иеся в пище в малых количествах.
С 18:1 олеиновая Ж К — 1,0 • 106 л/(м оль • с); С 18:2 ли­
Ф изиологичная пальмитиновая Н Ж К с рецептора­
новая Ж К — 2,4 -105 л/(м оль • с) [24]. И хотя это мо­
ми на мембране ядра гепатоцитов не связывается. При
действии пальмитоил-КоА -десатуразы пальмитиновая
дельные эксперименты in vitro, различие константы
скорости окисления олеиновой кислоты, по сравнению
нолевая Ж К — 6,1 • 104 л/(м оль • с); ю 6 С20:4 арахидо­
Н Ж К превращ ается в С16:1 ю-7 пальмитолеиновую,
с пальмитиновой на много порядков дает нам возм ож ­
явно афизиологичную М Ж К [18]. Особенно неж ела­
ность обоснованно говорить, что и в биологических
тельны для человека ж иры коровьего молока; это спе­
системах это различие остается существенным. Суще­
цифичная пища для периода раннего онтогенеза, со­
ствуют предположения, что и р-окисление олеиновой
держ ащ ая большое количество ТГ, в которых пальми­
М Ж К в матриксе митохондрий происходит с намного
тиновая
более
НЖК
этерифицирована
в
средней
(sn-2)
позиции спирта глицерина [19]. Ферменты м етаболиз­
ма пальмитиновых ТГ in vivo экспрессированы в воз­
высокой
пальмитиновой
константой
скорости
НЖК
Одновременно
[25].
реакции,
чем
скорость
расте до года, экспрессия их происходит и позж е в
окисления С 18:2 линолевой Н Н Ж К оказы вается дос­
товерно ниже, чем олеиновой; в силу отчасти разли­
онтогенезе, но только при высокой физической актив­
чий в структуре, числе ДС и их расположении, ско­
ности [20].
рость окисления С20:4 (арахидоновой кислоты)
не
Все описанное выше происходило в филогенезе до
столь высока, как для С18:1 олеиновой Ж К. М ож но
возникновения инсулина, начала его синтеза и появ­
заключить, что ни линолевая Н Н Ж К , ни арахидоновая
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
153
Титов В.Н., Д ы гай А.М., Котловский М.Ю. и др.
Пальм итиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе атеросклероза
П Н Ж К не являю тся субстратами для окисления в ми­
рот, чем более выражен сдвиг вправо с преобладанием
тохондриях, органеллы с наиболее высокой скоростью
олеиновых ТГ, вплоть до ООО, тем незначительнее
и потенциальными возм ож ностям и окисляют олеино­
будет ХС-ЛПНП и выше уровень ТГ. Исходя из выше­
вой М Ж К [26]. А втоматическое титрование О3, приме­
ненное нами первыми, позволило установить констан­
изложенного, чем выше содержание пальмитиновой
Н Ж К в пище, тем более высоким будет ХС-ЛПНП. Т а­
ты скорости окисления индивидуальных Ж К.
ким образом, когда лаборатория определяет ХС-ЛПНП
Если мы расставим все пальмитиновые и олеиновые
при повышенных триглицеридах, это не высокий холе­
ТГ в порядке возрастания константы скорости их гидро­
стерин линолевых и линоленовых Л П Н П , это холесте­
лиза при действии постгепариновой ЛП Л + апоС-II, по­
рин
лучится последовательность: П П П — П ПО — П О П —
ЛПНП.
афизиологичных
пальмитиновых,
безлигандных
О ПП — О О П — ООО (пальмитоил-пальмитоил-пальми-
Пальмитиновый вариант метаболизма Ж К м ож ет
тат глицерол, пальмитоил-пальмитоил-олеат, пальмито-
приводить к тому, что медленный перенос в ЛП , неоп­
ил-олеил-пальмитат,
олеил-пальмитоил-пальмитат, оле-
тимальный гидролиз пальмитиновых ТГ, нарушение
ил-олеил-пальмитат, олеил-олеил-олеат глицерол). Этот
рецепторного поглощения клетками Л П Н П , сложный
спектр включает количественно самые большие формы
ТГ, к которым надо добавить меньшее количество
перенос пальмитиновой Н Ж К через внутреннюю мем­
брану митохондрий и низкие параметры окисления
стеариновых,
О днако
Ж К в матриксе митохондрий могут стать причиной
Л П О Н П не содерж ат линолевые и линоленовые ТГ, а
потенциального дефицита in vivo ацетил-КоА как суб­
стеариновые — переходные формы между пальмитино­
страта для синтеза АТФ в цикле Кребса [28]. При
выми и олеиновыми. На основании наших исследова­
пальмитиновом варианте метаболизма Ж К , состоянии
ний и данных литературы мы предлагаем в первом
стресса митохондрии, дефиците субстрата — ацетил-
приближении
линолевые
и
рассматривать
линоленовые.
спектре
КоА, могут не обеспечить синтез in vivo потенциально
форм триглицеридов с позиции сдвига вправо и влево.
изменения
в
необходимого количества АТФ. П ри олеиновом вари­
П ри неж елательном сдвиге влево в Л П О Н П возраста­
анте метаболизма Ж К кинетические параметры всех
ет количество пальмитиновых триглицеридов, вплоть
реакций метаболизма Ж К, включая образование аце-
до аф изиологичного П П П . П ри желательном сдвиге
влево в Л П О Н П возрастает содерж ание олеиновых
тил-КоА из олеиновой М Ж К в матриксе митохондрий,
ТГ, вплоть до наиболее ж елательного ООО.
акции, что синтез in vivo АТФ ограничен только ф и­
логенетически ранними параметрами самого цикла
Температура плавления П П П — 48 °С, в противо­
полож ность этому температура плавления ООО равна
протекаю т со столь высокой константой скорости ре­
Кребса, параметрами дыхательной цепи митохондрий.
—15 °С, и скорость его гидролиза в Л П О Н П при дей­
В условиях пальмитинового варианта метаболизма
ствии постгепариновой Л П Л наиболее высока. Заме­
Ж К, по сравнению с олеиновым, в биологических ре­
тим, что разница между температурой плавления
П П П и ООО составляет более 60 °С; это и определяет
акциях задействованы те ж е ферменты с аналогичны­
ми функциональными параметрами. Неоптимальными
различия в кинетике гидролиза индивидуальных триг­
лицеридов. В приведенной выше последовательности
являю тся только свойства субстрата (пальмитиновой
температура плавления ТГ изменяется примерно на
ские
10 °С, при этом м ож но полагать, что пропорциональ­
столько медленно, что в цитозоле клеток форм ируется
дефицит НЭЖ.К и ацетил-КоА и снижен синтез АТФ.
но пониж ается и константа скорости гидролиза ТГ
в крови, в апоВ-100 ЛП при действии постгепариновой
ЛП Л и кофактора апоС-II. Данных о константе скоро­
сти гидролиза индивидуальных триглицеридов в лите­
ратуре нет [27].
Н Ж К); это и есть причина того, что все биохимиче­
и физико-химические
реакции
протекаю т
на­
И пока in vivo при нарушении функции питания доми­
нирует пальмитиновый вариант метаболизма Ж К , ф и­
логенетически ранние жировые клетки паракринных
сообществ, даж е в биологической реакции экзотро-
Чем выше отношение: олеиновая М Ж К /пальм ити­
фии, при гиперлипидемии после еды вынуждены акти­
новая Н Ж К , олеиновые/пальмитиновые ТГ и олеино­
вировать липолиз в ж ировых клетках сальника, увели­
вые/пальмитиновые Л П О Н П в плазме крови, тем ни­
чивая в крови содерж ание Ж К в форме НЭЖ.К. Это
несоответствие: высоких потребностей в АТФ в пара­
ж е ХС-ЛПНП, а гипертриглицеридемия менее выра­
последовательности
кринных сообществах клеток и функциональных воз­
индивидуальных пальмитиновых и олеиновых ТГ, ко­
мож ностей системы ЛП (переноса Ж К и поглощения
торая приведена выше, м ож но понять, чем более вы­
ражен сдвиг влево, с преобладанием более насыщенных
клетками), на уровне организма является основой то­
ж ена
и
более
короткая.
Из
ТГ, вплоть до П П П , тем выше ХС-ЛПНП. И наобо­
154
го, что биологическая реакция эндоэкологии вынуж­
дена компенсировать недостаток субстратов для кле­
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
О бзоры и лекции
ток (М Ж К и НЖ К) и во время биологической реакции
пальмитиновой Н Ж К [33]. Это влечет за собой сле­
экзотрофии — после еды. Напомним, что филогенетиче­
дующие последствия: гиперлипидемию, нарушение
биодоступности для клеток П Н Ж К , компенсаторный
ски ранние жировые клетки висцерального депо не
имеют рецепторов к инсулину. Гормон не может блоки­
ровать липолиз в ж ировых клетках сальника и биоло­
синтез гуморальных медиаторов воспаления — ю-9
гическую функцию воспаления, которую инициирует
эйкозаноидов (простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), нарушение физиологичных параметров мем­
в адипоцитах избыточное содерж ание пальмитиновой
браны
Н Ж К [29]. Инсулин блокирует липолиз только в инсу­
конформации апоВ-100 в Л П О Н П и Л П Н П и биологи­
линзависимых адипоцитах подкож ного депо жировой
ческой функции эндоэкологии, что в совокупности
ткани. П оэтому инсулин, реализуя обеспечение энер­
гией биологической функции локомоции, осуществил
приводит
замену филогенетически раннего, потенциально мало­
пораж ению интимы артерий по типу атером атоза или
эффективного пальмитинового варианта метаболизма
атеротром боза [34, 35].
клеток,
к
функции
повышению
интегральных
активности
протеинов,
биологической
реакции воспаления и деструктивно-воспалительному
Ж К на потенциально высокоэффективный олеиновый
Филогенез H om o sapiens продолж ается, он посте­
вариант метаболизма Ж К [30].
Один из первых океанов на земле, в котором ста­
пенно адаптируется к современному типу питания, но
ли развиваться архибактерии и произош ло форм иро­
вание митохондрий с функцией дыхательной цепи,
в целом на полное изменение метаболизма потребую т­
ся десятки тысяч лет. В течение этого времени уро­
вень смертности в популяции от сердечно-сосудистой
был теплым (температура его составляла 36—42 °С) и
патологии останется высоким. И сходя из эволюцион­
магниевым. Эта температура соответствует изоволю-
ных закономерностей ф орм ирования обмена веществ и
метрическому интервалу для воды; при повышении
новых патогенетических гипотез, человечеству целесо­
температуры объем воды увеличивается минимально.
образно поменять афизилогичный тип питания. Воз­
Д ля функционирования в этих условиях мембрана ар­
хибактерий долж на быть тугоплавкой, что возм ож но
м ож ности человека метаболизировать липиды ограни­
при высоком содерж ании пальмитиновой Н Ж К в ф ос­
биологической функции питания, функции трофологии
чены, что в полной мере относится и к параметрам
фолипидах мембраны клеток [31]. П ри ж изни в этом
[36]. Н ормализация биологической функции питания,
океане клетки и отработали слож ный многоэтапный
биологической
синтез
стал универсальным согласно биологическому принци­
основой профилактики атеросклероза, сниж ения в
популяции частоты сердечно-сосудистых заболеваний.
пу преемственности. П оскольку пальмитиновую Н Ж К
Гиполипидемическая терапия необходима только не­
из глюкозы пальмитиновой Н Ж К ,
который
реакции
внешнего питания является
трудно переносить через внутреннюю мембрану мито­
большой части пациентов с врожденными наруш ения­
хондрий, для нее сф ормировали специфичную систему
ми метаболизма [37]. Д ля остальных достаточно кор­
рекции пищевого рациона с учетом энергетических
переноса
— карнининпальмитоилацилтрансферазу.
Температура последующих калиевого и натриевого
мировых океанов стала намного ниже, в натриевом
океане она составляла всего 4—6 °С [17]. О днако и з­
менить синтез пальмитиновой Н Ж К в филогенезе не
было возмож ности, поэтому животные клетки отрабо­
тали синтез из пальмитиновой Н Ж К в первую очередь
олеиновой М Ж К более длинных (С20 и С22) и более
ненасыщенных Н Н Ж К и ю-3 П Н Ж К с пятью — шестью
ДС, чья температура плавления ниже нуля. Их и ис­
пользовали для построения клеточных мембран [32].
П ри выходе на сушу, где растения не синтезировали
ю-3 П Н Ж К и температура воздушной среды была бо­
лее теплой, клетки сф ормировали синтез более корот­
кой и с меньшим числом ДС — ю-6 С20:4 арахидоновой
ПНЖ К,
впоследствии
используя
для
построения
плазматической мембраны клеток на суше.
Сф ормированная на ранних ступенях филогенеза
система ЛП не в состоянии переносить к клеткам и
физиологично
депонировать
большое
количество
потребностей организма.
Литература
1. Т ит ов В .Н . Ф илогенетическая теория общ ей патологии.
П атогенез «м етаболических пандемий». С ахарны й диа­
бет. М осква: И Н Ф РА -М , 2014. 222 с.
2. B erry S.E. T riacylglycerol stru c tu re and interesterification
o f palm itic and stearic acid-rich fats: an overview and im pli­
cations for cardiovascular disease / / N utr. Res. Rev. 2009.
V. 22, № 1. P. 3-1 7 .
3. Zam bo V ., Sim on-Szabo L ., Szelen yi P .M . L ipotoxicity in
th e liver / / W orld. L. H epatol. 2013. V. 5, № 10. Р. 550­
557.
4. N elson R .H ., M u n d i M .S ., V la zn y D .T . Kinetics o f satu ­
rated , m onounsaturated, and po ly u n satu rated fa tty acids in
hum ans / / Diabetes. 2013. V. 62, № 3. P. 783-788.
5. Sanders T ., F ilippou A ., B erry S.E. Palm itic acid in th e sn2 position o f triacylglycerols acutely influences postprandial
lipid m etabolism / / Am. J. Clin. N utr. 2011. V. 94.
P. 1433-1441.
6. G aster M ., R ustan A .C ., B eck-N ielsen H. Differential utili­
zation o f sa tu rated palm itate and u n satu rated oleate: evi­
dence from cu ltu red m yotubes / / Diabetes. 2005. V. 54,
№ 3. Р. 648-656.
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
155
Титов В.Н., Д ы гай А.М., Котловский М.Ю. и др.
Пальм итиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе атеросклероза
7. A lkhateeb H ., Chabowski A ., G latz J.F.C. Two phases o f
palm itate-induced insulin resistance in skeletal muscle: im ­
paired GLUT4 translocation is followed by a reduced
GLUT4 intrinsic activity / / Am. J. Physiol. E ndocrinol. Metab. 2007. V. 293, № 3. Р. 783-793.
8. H u ltin M ., Savonen R ., C hevreuil O ., O livercona T. C hy­
lom icron m etabolism in rats: kinetic m odeling indicates th a t
the particles rem ain a t endothelial sites for m inutes / / J.
Lipid. Res. 2013. V. 54, № 10. Р. 2595-2605.
9. R icch i M ., O doardi M .R ., C arulli L. et al. Differential ef­
fect o f oleic and palm itic acid on lipid accum ulation and
apoptosis in cu ltu red h epatocytes / / J. G astroenterol. H e p a ­
tol. 2009. V. 24, № 5. Р. 830-840.
10. K arupaian T , T an C .H ., C hinna K ., Sundram K. T he chain
length o f d ietary sa tu rated fa tty acids affects hum an post­
prandial lipem ia / / J. Am. Coll. N utr. 2011. V. 30, № 6.
Р. 511-521.
11. Т ит ов В .Н . Высокое содерж ание пальмитиновой ж ирной
кислоты в пище - основная причина повышения холе­
стерина липопротеинов низкой плотности и атером атоза
интимы артерий / / А тероскл ероз и дислипидемии. 2012.
№ 3. С. 48-63.
12. Т ит ов В.Н . Ф илогенетическая теория общ ей патологии.
П атогенез болезней цивилизации. А теросклероз. М.:
И Н Ф РА -М , 2014.
13. Канева А .М ., П от олицы на Н .Н ., Б ойко Б.Р. Роль аполипопротеина-Е в развитии гипертриглицеридемии у ж и те­
лей европейского севера России / / И звестия Коми науч­
ного центра УрО РА Н. 2011. № 8. С. 12-16.
14. M cLaren D .G ., Cardasis H .L ., Stout S.J. et al. Use o f
[13C18] oleic acid and mass isotopom er distribution analysis
to study synthesis o f plasm a triglycerides in v iv o : analytical
and experim ental considerations / / Anal. Chem. 2013.
V. 85, № 13. Р. 6287-6294.
15. Н икит ин Ю .П . Н овы е фундаментальны е и прикладны е
основы атерогенеза / / Бюлл. СО РА М Н. 2006. Т. 2,
№ 120. С. 6-1 6 .
16. E guchi K , M anabe I ., O ishi-Tanaka Y . et al. S atu rated
fatty acid and TLR signaling link p cell dysfunction and islet
inflam m ation / / Cell. M etab. 2012. V. 15, № 4. Р. 518-533.
17. Н ат очин Ю .В. Ф изиологическая эволю ция животных:
натрий - ключ к разреш ению противоречий / / Вестник
РА М Н. 2007. Т. 779, № 11. С. 999-1010.
18. Guo X ., L i H ., H u X . et al. Palm itoleate induces hepatic
steatosis b u t suppresses liver inflam m atory response in mice
/ / PLoS ONE. 2012. V. 7, № 6. Р. 39286-39294.
19. Sanders T .A ., F ilippou A ., B erry S.E. et al. Palm itic acid in
the sn-2 position o f triacylglycerols acutely influences post­
prandial lipid m etabolism / / Am. J. Clin. N utr. 2011. V. 94,
№ 6. Р. 1433-1441.
20. A rsic A ., V ucic V ., P rekajski N . et al. Different fa tty acid
com position o f serum phospholipids o f small and a p p ro p ri­
ate for gestational age p re te rm infants and o f milk from
th eir m others / / H ippokratia. 2012. V. 16, № 3. Р. 230­
235.
21. T ito v V .N . F orm ation o f biological function o f locom otion
and insulin system in phylogenesis; biological basis of
hoem one action / / Biol. Bull. Rev. 2012. V. 2, № 4.
Р. 318-332.
22. L iu X ., M iy a z a k i M ., F lowers M .T . et al. Loss o f StearoylCoA desaturase-1 a tte n u ates adipocyte inflam m ation: effects
o f adipocyte-derived oleate / / A rterioscler. T hrom b. Vasc.
Biol. 2010. V. 30, № 1. Р. 31-38.
23. F an B , Gu J.Q ., Y an R. et al. H igh glucose, insulin and free
fatty acid concentrations synergistically enhance perilipin 3
expression and lipid accum ulation in m acrophages / / M e­
tabolism . 2013. V. 62, № 8. Р. 1168-1179.
24. Т и т о в В .Н ., К оновалова Г .Г ., Л и си ц ы н Д .М . и др. К и­
н ети ка о ки сл ен и я ж и рн ы х ки сл от в липидах л и п о п р о ­
теин ов н и зк о й п л отн ости на основан и и реги страц и и
р а сх о д а о к и сл и тел я и п р и р о ста п р о д у кта реак ц и и / /
Бю л. эксп. биол. и медицины . 2005. Т. 140, № 7.
С. 4 5 -4 7 .
25. Bonen A ., H ollow ay G .P ., Tandon N .N . et al. C ardiac and
skeletal muscle fa tty acid tra n sp o rt and tran sp o rte rs and triacylglycerol and fatty acid oxidation in lean and Z ucker dia­
b etic fa tty ra ts / / Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.
Physiol. 2009. V. 297. Р. 1202-1212.
26. H odson L ., M cQ u a id S.E ., K arpe F. et al. Differences in
partitioning o f m eal fatty acids into blood lipid fractions: a
com parison o f linoleate, oleate, and palm itate / / Am.
Physiol. Endocrinol. M etab. 2009. V. 296. Р. 64-71.
27. Брокенхоф ер X ., Дж енсон Р. Л иполитические ферменты.
М.: М ир, 1978.
28. K analey J .A ., Shadid S., Sheehan M .T . et al. H yperinsulinem ia and skeletal muscle fatty acid trafficking / / Am. J.
Physiol. Endocrinol. M etab. 2013. V. 305, № 4. Р. 540­
548.
29. Oh J.M ., C hoi J.M ., Lee J.Y. et al. Effects o f palm itic acid
on T N F-a-induced cytotoxicity in SK-Hep-1 cells / / T oxi­
col. In vitro. 2012. V. 26, № 6. Р. 783-790.
30. B olsoni-Lopes A ., F estuccia W .T ., F arias T.S. et al.
Palm itoleic acid (n-7) increases w hite adipocyte lipolysis and
lipase c ontent in a P P A R a-dependent m anner / / Am. J.
Physiol. E ndocrinol. M etab. 2013. V. 305, № 9. Р. 1093­
1102.
31. F rikke-Schm idt H ., P edersen T .A ., F ledelius C. et al. A di­
pose w eight gain during chronic insulin tre a tm e n t o f mice
results from changes in lipid storage w ithout affecting de
novo synthesis o f palm itate / / PLoS ONE. 2013. V. 8, № 9.
Р. 76060-760768.
32. Zhou Y .E ., E geland G .M ., M e ltze r S.J., K ubov S. T he asso­
ciation o f desaturase 9 and plasm a fatty acid com position
w ith insulin resistance-associated factors in fem ale adoles­
cents / / M etabolism . 2009. V. 58, № 20. Р. 158-166.
33. L u Y ., Q ian L , Z hang Q. et al. P alm itate induces apoptosis
in m ouse a o rtic endothelial cells and endothelial dysfunction
in m ice fed high-calorie and high-cholesterol diets / / Life.
Sci. 2013. V. 92, № 24 -2 6 . Р. 1165-1173.
34. М и т янин а В .А ., Парш ина Е .Ю ., Ю сипович А .Л . и др.
К ислород связываю щ ие свойства эритроцитов детей с
диабетом первого типа и разн ой продолж ительностью
заболевани я / / Бюл. эксп. биол. и медицины. 2012.
Т. 153, № 4. С. 508-512.
35. B oren J , Lookene A ., M akoveichuk E. et al. Binding o f low
density lipoproteins to lipoprotein lipase is dependent on lip­
ids b u t not on apolip o p ro tein B / / J. Biol. Chem. 2001.
V. 276, № 29. Р. 26916-2622.
36. A l i A .H ., K ou tsa ri C , M u n d i M . et al. Free fatty acid
storage in hum an visceral and subcutaneous adipose tissue:
role o f adipocyte proteins / / Diabetes. 2011. V. 60, № 9.
Р. 2300-2307.
37. А км урзина В .А . П оиски липидных м аркеров ассоцииро­
ванны х с риском развития поздних ослож нений сахарн о­
го диабета первого типа: автореф . дис. канд. хим. наук.
М ., 2012.
Поступила в редакцию 05.03.2014 г.
Утверждена к печати 09.10.2014 г.
156
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
О бзоры и лекции
Титов Владимир Николаевич - д-р мед. наук, профессор, ФГБУ РКНПК М3 РФ (г. Москва).
Дыгай Александр Михайлович — д-р мед. наук, профессор, НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск).
Котловский Михаил Юрьевич — канд. мед. наук, КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).
Курдояк Евгения Валентиновна ( И ) , КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).
Якименко Анна Владимировна, Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красно­
ярск).
Якимович Инесса Юрьевна — канд. мед. наук, доцент, Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск).
Аксютина Наталья Валерьевна — канд. мед. наук, Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. ВойноЯсенецкого (г. Красноярск).
Котловский Юрий Васильевич — д-р мед. наук, профессор, КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).
И Курдояк Евгения Валентиновна, тел. 8-908-023-1142; e-mail: bolshakova_e_v@ mail.ru
PALMITIC AND OLEIC ACIDS AND THEIR ROLE IN PATHOGENESIS
OF ATHEROSCLEROSIS
Titov V.N.1, Dygai A.M.2, Kotlovskiy M.Yu.3, Kurdoyak Ye.V.3, Yakimenko A.V.3,
Yakimovich I.Yu.4, Aksyutina N.V.3, Kotlovskiy Yu.V.3
1 Russian Cardiology Research-and-Production Center, M in istry o f H ealth, M oscow, Russian Federation
2 Research Institu te o f Pharm acology, Siberian Branch o f the Russian A cadem y o f M edical Sciences, T om sk, Russian
F ederation
3 V.F. Voino-Yasenetsky K rasnoyarsk State M edical U niversity, Krasnoyarsk, Russian Federation
4 Siberian State M edical U niversity, Tom sk, Russian Federation
ABSTRACT
On the basis o f phylogenetic th eo ry o f general pathology, th e cause o f a noninfectious disease whose
occurrence in a population is m ore th an 5 -7 % is an im paired biological function o r reaction to the
environm ent. From th e general biology view point, high m o rtality ra te related to cardio-vascular diseases
and atherosclerosis (intercellular deficiency o f polyenic fa tty acids (PFA)) is just extinction o f the H om o
sapiens population upon ad ap tatio n to new environm ental factors. T he biological function o f th rophology (feeding) and biological reactio n o f e x o tro p h y (external feeding) a re im paired in several aspects, the
m ajor o f which is nonphysiologically high d ietary content o f sa tu rated fatty acids, prim arily, o f palm itic
fatty acid (FA). T he lipoprotein system form ed a t early stages o f phylogenesis cannot tran sp o rt and
provide physiological deposition o f g re at am ounts o f palm itic FA, w hich leads to the developm ent o f an
adaption (com pensatory) and accum ulation disease. This results in hyperm ipidem ia, im paired bioavail­
ability o f PFA to cells, com pesatory p roduction o f hum oral m ediators from ш-9 eicosatrienoic m ead FA,
disorders in physiological param eters o f cell plasm a m em brane and integral proteins, nonphysiological
conform ation o f apoB-100 in lipoproteins, form ation o f ligandless lipoproteins (biological litter) and
im pairm ents in th e biological function o f endoecology, utilization o f ligandless lipoproteins in arte ria l
intim a by phylogenetically early m acrophages th a t do not hydrolyze polyenic cholesterol esters, increase
in the intensity o f the biological reaction o f inflam m ation, and destructive and inflam m atory lesions in
a rte ria l intim a o f an atherom atosis o r a therothrom bosis type. A th ero m ato u s masses are catabolites of
PFA which w ere not internalized by phylogenetically late cells via receptor-m ediated pathw ay.
phylogenetic th eo ry o f general pathology, atherosclerosis, atherom atosis, polyenic
fa tty acids, palm itic acid.
KEY W ORDS:
Bulletin of Siberian Medicine, 2014, vol. 13, no. 5, pp. 149-159
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
157
Титов В.Н., Д ы гай А.М., Котловский М.Ю. и др.
Пальм итиновая, олеиновая кислоты и их роль в патогенезе атеросклероза
References
1. Titov V.N. P hylogenetic theory o f pathonom ia. Pathogenesis
o f “m etabolic pandem ics” . Diabetes m ellitus. Moscow,
INFRA-M Publ., 2014. 222 p. (in Russian).
2. Berry S.E. T riacylglycerol stru c tu re and interesterification
o f palm itic and stearic acid-rich fats: an overview and im pli­
cations for cardiovascular disease. N u tr. Res. R ev., 2009,
vol. 22, no. 1, pp. 3-1 7 .
3. Zam bo V., Simon-Szabo L., Szelenyi P.M . L ipotoxicity in
the liver. W orld. L. H epatol., 2013, vol. 5, no. 10,pp. 550­
557.
4. Nelson R .H ., M undi M .S., Vlazny D.T. Kinetics o f satu ­
rated , m onounsaturated, and polyu n satu rated fatty acids in
hum ans. Diabetes, 2013, vol. 62, no. 3, pp. 783-788.
5. Sanders T., Filippou A., B erry S.E. Palm itic acid in the sn-2
position o f triacylglycerols acutely influences postprandial
lipid m etabolism . A m . J. C lin. N u tr ., 2011, vol. 94,
pp. 1433-1441.
6. G aster M ., R ustan A .C ., Beck-Nielsen H. Differential utiliza­
tion o f sa tu rated palm itate and u n satu rated oleate: evidence
from cu ltu red m yotubes. D iabetes, 2005, vol. 54, no. 3,
pp. 648-656.
7. A lkhateeb H ., Chabowski A ., G latz J.F.C . Two phases of
palm itate-induced insulin resistance in skeletal muscle: im ­
paired GLUT4 translocation is followed by a reduced
GLUT4 intrinsic activity. A m . J. P hysiol. E ndocrinol. M e ­
tab., 2007, vol. 293, no. 3, pp. 783-793.
8. H ultin M ., Savonen R., Chevreuil O., O livercona T. C hy­
lom icron m etabolism in rats: kinetic m odeling indicates th a t
the particles rem ain a t endothelial sites for m inutes. J .
L ipid. R es., 2013, vol. 54, no. 10, pp. 2595-2605.
9. Ricchi M ., O doardi M .R., C arulli L. e t al. Differential effect
o f oleic and palm itic acid on lipid accum ulation and apoptosis in c ultured hepatocytes. J. Gastroenterol. H epatol.,
2009, vol. 24, no. 5, pp. 830-840.
10. K arupaian T., T an C .H ., Chinna K., Sundram K. The chain
length o f d ietary sa tu rated fa tty acids affects hum an post­
prandial lipem ia. J. A m . Coll. N u tr., 2011, vol. 30, no. 6,
pp. 511-521.
11. Titov V.N. Vysokoe soderzhanie p al’m itinovoj zhirnoj kisloty
v pische - osnovnaya prichina povysheniya holesterina lipoproteinov nizkoi plotnosti i a te ro m a to za intim y arterij [High
d ietary c ontent o f palm itic fa tty acids is the m ajor cause of
increase in low -density lipoprotein cholesterol and a rte ria l
intim a atherom atosis]. A te ro sklero z i d islip id e m ii —
A therosclerosis and dyslipidem ia, 2012, no. 3, pp. 4 8 -6 3
(in Russian).
12. Titov V.N. P hylogenetic theory o f pathonom ia. Pathogenesis
o f c iv iliza tio n diseases. A therosclerosis. M oscow, INFRA-M
Publ., 2014. 234 p. (in Russian).
13. Kaneva A .M ., Potolitsyna N.N ., Boiko B.R. Rol’ apolipoproteina-E v razvitii gipertrigliceridem ii u zhitelei evropeiskogo
severa Rossii. Izv estija K o m i nauchnogo centra UrO R A N N ew s o f K o m i S c ie n tific C enter, Ural Branch o f R A S , 2011,
no. 8, pp. 12-16.
14. M cL aren D.G., Cardasis H .L ., S tout S.J. et al. Use of
[13C18] oleic acid and mass isotopom er distribution analysis
to study synthesis o f plasm a triglycerides in v iv o : analytical
and experim ental considerations. A n a l. Chem., 2013,
vol. 85, no. 13, pp. 6287-6294.
15. Nikitin Yu.P. Novye fundam ental’nye i prikladnye osnovy
aterogeneza. B yul. SB R A M N , 2006, vol. 2, no. 120, pp. 6­
16 (in Russian).
16. Eguchi K., M anabe I., O ishi-Tanaka Y. e t al. S aturated
fatty acid and TLR signaling link p cell dysfunction and islet
inflam m ation. Cell. M etab., 2012, vol. 15, no. 4, pp. 5 1 8 158
533.
17. N atochin Yu.V. Fiziologicheskaja jevoljucija zhivotnyh: natrij klyuch k razresheniyu protivorechii. V estnik R A M N , 2007,
vol. 779, no. 11, pp. 999-1010 (in Russian).
18. G uo X., Li H ., H u X. et al. Palm itoleate induces hepatic
steatosis b u t suppresses liver inflam m atory response in mice.
P L oS O N E , 2012, vol. 7, no. 6, pp. 39286-39294.
19. Sanders T .A ., Filippou A ., B erry S.E. e t al. Palm itic acid in
th e sn-2 position o f triacylglycerols acutely influences po st­
prandial lipid m etabolism . A m . J. C lin. N u tr., 2011, vol.
94, no. 6, pp. 1433-1441.
20. A rsic A ., Vucic V., Prekajski N. e t al. Different fatty acid
com position o f serum phospholipids o f small and a p p ro p ri­
ate for gestational age preterm infants and o f milk from
th eir m others. H ippokratia, 2012, vol. 16, no. 3, pp. 230­
235.
21. T itov V.N. F orm ation o f biological function o f locom otion
and insulin system in phylogenesis; biological basis of
hoem one action. B iol. B ull. R ev., 2012, vol. 2, no. 4,
pp. 318-332.
22. Liu X., M iyazaki M ., Flowers M .T. et al. Loss o f StearoylCoA desaturase-1 atten u ates adipocyte inflam m ation: effects
o f adipocyte-derived oleate. A rterioscler. Thromb. Vasc.
B io l., 2010, vol. 30, no. 1, pp. 31-38.
23. Fan B., Gu J.Q ., Yan R. et al. H igh glucose, insulin and free
fatty acid concentrations synergistically enhance perilipin 3
expression and lipid accum ulation in m acrophages. M etabo­
lism, 2013, vol. 62, no. 8, pp. 1168-1179.
24. T itov V .N ., Konovalova G.G ., Lisicyn D.M. e t al. Kinetika
okislenija zhirnyh kislot v lipidah lipoproteinov nizkoj plotnosti na osnovanii registracii rashoda okislitelja i prirosta
p ro d u k ta reakcii. Byul. eksp. biol. i m ediciny, 2005,
vol. 140, no. 7, pp. 4 5 -4 7 (in Russian).
25. Bonen A., H ollow ay G .P., T andon N.N. et al. C ardiac and
skeletal muscle fa tty acid tra n sp o rt and tran sp o rte rs and triacylglycerol and fatty acid oxidation in lean and Zucker
diabetic fa tty rats. A m . J. P hysiol. R egul. Integr. Comp.
P h y s io l, 2009, vol. 297, pp. 1202-1212.
26. H odson L., M cQ uaid S.E., K arpe F. e t al. Differences in
p artitioning o f m eal fatty acids into blood lipid fractions: a
com parison o f linoleate, oleate, and palm itate. A m . Physiol.
E ndocrinol. M etab., 2009, vol. 296, pp. 64-71.
27. B rokenhofer H ., Jenson R. L ip o lytic enzym es. M oscow, Mir
P ubl., 1978. (in Russian).
28. Kanaley J.A ., Shadid S., Sheehan M .T. e t al. H yperinsulinem ia and skeletal muscle fatty acid trafficking. A m . J.
P hysiol. E ndocrinol. M etab.,
2013, vol. 305, no. 4,
pp. 540-548.
29. O h J.M ., Choi J.M ., Lee J.Y. et al. Effects o f palm itic acid
on T N F-a-induced cytotoxicity in SK-Hep-1 cells. Toxicol.
In vitro, 2012, vol. 26, no. 6, pp. 783-790.
30. Bolsoni-Lopes A., Festuccia W .T ., Farias T.S. et al.
Palm itoleic acid (n-7) increases w hite adipocyte lipolysis and
lipase content in a P P A R a-dependent m anner. A m . J.
P hysiol. E ndocrinol. M etab.,
2013, vol. 305, no. 9,
pp. 1093-1102.
31. Frikke-Schm idt H ., Pedersen T .A ., Fledelius C. et al. A di­
pose w eight gain during chronic insulin tre a tm e n t o f mice
results from changes in lipid storage w ithout affecting de
novo synthesis o f palm itate. P L oS O NE, 2013, vol. 8, no. 9,
pp. 76060-760768.
32. Zhou Y.E., Egeland G.M ., M eltzer S.J., Kubov S. The asso­
ciation o f desaturase 9 and plasm a fatty acid com position
w ith insulin resistance-associated factors in fem ale adoles­
cents. M etabolism , 2009, vol. 58, no. 20, pp. 158-166.
33. Lu Y., Q ian L., Zhang Q. et al. P alm itate induces apoptosis
in m ouse a o rtic endothelial cells and endothelial dysfunction
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
О бзоры и лекции
in mice fed high-calorie and high-cholesterol diets. L ife.
S c i, 2013, vol. 92, no. 2 4 -2 6 , pp. 1165-1173.
34. M ityanina V .A ., P arshina E.Yu., Yusipovich A.L. et al. Kislorod svyazyvajushhie svoistva eritrocitov detei s diabetom
pervogo tip a i raznoi prodolzhitel’nostiyu zabolevaniya.
B yul. eksp. biol. i m ediciny, 2012, vol. 153, no. 4, pp. 5 0 8 512.(in Russian).
35. Boren J., L ookene A., M akoveichuk E. et al. Binding o f low
density lipoproteins to lipoprotein lipase is dependent on lip­
ids b u t not on apolip o p ro tein B. J. B iol. Chem., 2001,
vol. 276, no. 29, pp. 26916-2622.
36. Ali A .H ., K outsari C., M undi M. et al. Free fa tty acid sto r­
age in hum an visceral and subcutaneous adipose tissue: role
o f adipocyte proteins. D iabetes, 2011, vol. 60, no. 9,
pp. 2300-2307.
37. A km urzina V.A. Searchings o f lip id m arkers associated with
the emergence o f late complications o f diabetes m ellitus type 1.
A u th o r. dis. cand. chem . sci. Moscow, 2012. 22 p. (in Rus­
sian).
T itov Vladim ir N., Russian Cardiology Research-and-Production Center, Ministry of Health, Moscow, Russian Federation.
Dygai A leksandr M., Research Institute of Pharmacology, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk, Russian Federation.
Kotlovskiy Mihail Yu., V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation.
Kurdoyak Yevgeniya V. ( И ) , V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation.
Yakimenko Anna V., V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation.
Yakim ovich Inessa Yu., Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation.
A ksyutina N atalya V., V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation.
Kotlovskiy Yuriy V., V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian Federation.
И Kurdoyak Yevgeniya V., Ph. +7-908-023-1142; e-mail: bolshakova_e_v@mail.ru
Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 5, с. 149-159
159