Долгосрочное лечение фиксированной комбинацией

Долгосрочное лечение фиксированной комбинацией
периндоприл/индапамид пациентов с артериальной гипертензией и
сахарным диабетом 2 типа: исследования ADVANCE и ADVANCE-ON
Е.Л. Трисветова
Белорусский государственный медицинский университет
Эпидемиологические исследования среди пациентов с артериальной
гипертензией (АГ) отчетливо продемонстрировали зависимость возникающих сердечно-сосудистых осложнений от уровня артериального давления
(АД), состояния углеводного обмена, липидного спектра крови. Артериальная гипертензия у людей с сахарным диабетом встречается в 3 раза чаще по
сравнению с лицами без диабета, и является дополнительным фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Повышение АД играет важную роль в развитии макро- и микрососудистых осложнений при сахарном диабете. При сочетании АГ и сахарного диабета риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) возрастает в 2-4 раза, инсульта – в
2-3 раза, потери зрения – в 10-25 раз, почечной недостаточности – в 15-20
раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз [2].
Согласно результатам клинических многоцентровых исследований,
риск, обусловленный повышением АД, не является необратимым, а снижается при лечении АГ у мужчин и женщин любого возраста [3]. Контроль за АД
антигипертензивными средствами - важный, но не единственный шаг, позволяющий снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Дополнительные факторы: нарушения толерантности к углеводам и сахарный диабет, значительно влияют на возможность достижения целевого уровня АД и
развитие сердечно-сосудистых осложнений. Результаты APCSC (Asia Pacific
Cohort Studies Collaboration) у пациентов с сахарным диабетом показали, что
помимо нормализации систолического АД, на риск развития сердечнососудистой смертности влияет концентрация глюкозы в крови, а значимые
различия в достижении конечных точек наблюдают в группах при нормальных значениях систолического АД. Исследователи показали, что при сниже 1 нии концентрации глюкозы в крови на 1 ммоль/л наблюдается снижение
риска инсульта и ИБС на 21% и 23% соответственно [4].
Риск развития микрососудистых осложнений при сахарном диабете в
большей степени зависит от уровня глюкозы крови и HbA1c. В клиническом
исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшение показателей углеводного обмена повлекло
снижение общей смертности на 36%, смертности от сахарного диабета на
42% или инфаркта миокарда на 39%. Снижение содержания HbA1с на 1%
привело к снижению частоты развития микрососудистых изменений на 37%
[1].
Таким образом, для снижения риска развития сердечно-сосудистых
осложнений у пациентов с АГ и сахарным диабетом необходимо своевременно контролировать как уровень АД, так и состояние углеводного обмена.
По данным AHA Statistical Update (2014 г.) среди людей с повышением
АД 82% знают о своей болезни, 75% используют антигипертензивные препараты, но только 53% с документированной АГ контролируют состояние и
стремятся достичь целевого уровня АД [5]. Вместе с тем, большинство исследователей считают, что целевого уровня АД достигает гораздо меньше
пациентов, их количество не превышает 20-30% от всех пациентов с АГ, что
и является фактором удерживающем АГ на устойчивой позиции основной
причины смерти во всем мире [6, 7].
В реальной жизни низкий контроль за уровнем АД объясняется не
только недостаточной приверженностью пациентов к лечению, но и инертностью врачей в отношении перехода с монотерапии, в случае не достижения
целевого уровня АД, к комбинации из двух или трех антигипертензивных
препаратов (рисунок 1) [8]. Получены неопровержимые доказательства
большего влияния на АГ нескольких антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия по сравнению с монотерапией, применение
которой позволяет контролировать АД у одного из 4-5 пациентов [9, 10].
2 Установлено, что комбинация из двух препаратов успешна у 60%, из трех
препаратов - у 80-90% пациентов с АГ [9].
В крупнейшем клиническом исследовании ADVANCE (Action in
Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation), выполненном у пациентов с АГ и сахарным диабетом, продемонстрирован терапевтический эффект контролируемого снижения глюкозы
крови гликлазидом МВ (Диабетон МВ) и другими сахароснижающими препаратами, и АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид (Нолипрел) [11].
Рисунок 1 – Использование монотерапии и комбинированной терапии
для контроля АД [8]
В исследовании, начавшемся в 2001г., рандомизировали 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском развития сердечнососудистых осложнений, получавших интенсивную и стандартную сахароснижающую терапию. Основной задачей исследования являлась оценка
влияния жесткого контроля АД и уровня гликемии на частоту развития макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, относящихся к группе высокого риска, с/без АГ [11].
Исследование проводили в течение 4,3 лет в 215 центрах 20 городов
Австралии, Азии, Северной Америки и Европы. Антигипертензивная терапия
включала
фиксированную
низкодозовую
комбинацию
периндоприл
/
3 индапамид, при этом в двойной слепой части исследования сравнивали комбинацию в дозах 2,0/0,625 и 4,0/1,25 мг/сут (Нолипрел и Нолипрел форте, соответственно) и плацебо, в открытой части – интенсивный контроль гликемии при приеме препарата гликлазид МВ (30-120 мг/сут) и стандартную терапию сахарного диабета. Группа интенсивного лечения достигала уровня
HbA1c < 6,5%, стандартная > 6,5 % (таблица) [12, 13].
Выбор фиксированной комбинации периндоприл/индапамид как основной антигипертензивной терапии был обоснован доказанной эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью ингибитора АПФ и диуретика, препаратов с различными механизмами действия, взаимодополняющих
друг друга. Во многих клинических исследованиях (PROGRESS, PREMIER,
EUROPA, ASCOT-BPLA) продемонстрирована эффективность ингибитора
АПФ периндоприла как монотерапии или комбинации с диуретиками, в том
числе с индапамидом, в качестве антигипертензивного средства, снижающего риск развития сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом
[14, 15, 16, 17].
В 2007-2008 г.г. исследование было завершено и опубликованы результаты, показывающие что антигипертензивное лечение нолипрелом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа привело к достоверному снижению риска
смерти от всех причин на 14% (408 случаев или 7,3% в группе интенсивного
лечения и 471 случай или 8,5% в группе плацебо; р=0,03) и от сердечнососудистых причин на 18% (211 случаев или 3,8% в группе активного лечения и 257 случаев или 4,6% в группе плацебо; р=0,03). Относительный риск
главных макро- и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (861 событие или 15,5% в
группе активного лечения против 938 событий или 16,8% в группе плацебо
ОР 0,9; 95%ДИ 0,83–1,00; р=0,04) (рисунок 2).
В группе c интенсивной сахароснижающей терапией в конце 5-го года
наблюдения уровень НbA1c составил 6,5%, в группе стандартного лечения 7,3%, (ОР 0,67%; р<0,0001). Глюкоза натощак снизилась в группе интенсив 4 ной терапии на 1,22 ммоль/л (21,9 мг/дл) по сравнению с группой стандартной терапии (р<0,0001), при чем отмечено достоверное (на 10%) снижение
риска развития комбинированной первичной конечной точки по сравнению с
группой стандартной терапии (р=0,013). При интенсивном контроле НbA1c
наблюдали значительное снижение относительного риска микрососудистых
осложнений (14%, р=0,014), за счет снижения риска развития почечных
осложнений (21%, р=0,006), снижение на 30% микроальбуминурии (р<0,001).
Достоверных различий в риске развития цереброваскулярных осложнений и
развития сердечной недостаточности не было [18].
Рисунок 2 – Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий (макро- и микроваскулярных), общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), почечных осложнений при снижении
АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид у пациентов высокого риска с сахарным диабетом в исследовании ADVANCE
Таким образом, результаты исследования ADVANCE свидетельствовали о снижении смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых причин
у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фиксированной
комбинации периндоприла / индапамида по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией. На эффект лечения не влиял уровень исходного
АД и используемая до включения в исследование терапия.
Исследователи показали, что интенсивный контроль уровня глюкозы
5 гликлазидом МВ безопасен, и у пациентов c сахарным диабетом 2 типа в течение нескольких лет приводил к значительному снижению почечных
осложнений.
Максимальные эффекты наблюдали в случае одновременного интенсивного контроля АД периндоприл/индапамид и уровня глюкозы гликлазидом МВ в виде снижения общей смертности на 14%, смерти от сердечнососудистых заболеваний на 18%, больших сосудистых осложнений на 9%,
общих коронарных осложнений на 14%, почечных осложнений на 21%, в том
числе риска впервые возникшей протеинурии на 54% и микроальбуминурии
на 26%. Интенсивный контроль за глюкозой и АД у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа не оказывал значимого влияния на макрососудистые изменения [18].
Дальнейший анализ результатов исследования показал, что благоприятное влияние фиксированной комбинации периндоприл/индапамид на конечные точки наблюдали в случае наличия или отсутствия другой антигипертензивной терапии, одновременного применения статинов, дезагрегантов.
Эффективность и безопасность фиксированной комбинации отмечали независимо от возраста у пациентов - <65 лет и ≥75 лет. По результатам этого же
исследования отмечена важность нормализации АД при сахарном диабете, и
определяющая роль АД систолического и пульсового как предикторов развития коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений. В то же время
среднее АД и АД диастолическое не имели такой прогностической ценности
[19].
В субанализе исследования ADVANCE отмечена частота фибрилляции
предсердий у пациентов с сахарным диабетом (8%), являющейся фактором
риска общей смертности (+61%), сердечно-сосудистых осложнений (+71%),
цереброваскулярных осложнений (+68%), сердечной недостаточности (+68%)
и возникающей часто у пациентов с сахарным диабетом и АГ по сравнению с
нормотензивными не страдающими сахарным диабетом пациентами. Исследователи отметили, что на фоне проводимой терапии с контролем АД и глю 6 козы крови риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий снижается значительнее по сравнению с контрольной группой и эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид
очевидна в связи со снижением риска цереброваскулярных и коронарных
осложнений [20].
Поскольку жесткий контроль уровня глюкозы и НbA1c не оказывал существенного влияния на макрососудистые изменения, исследователи продолжили наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и АГ в исследовании ADVANCE-ON (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and
DiamicroN MR Controlled Evaluation posttrial ObservatioNal study)
Одной из основных целей исследования, начатого в 2008 г. завершившегося в 2013 г., явилось определение результатов долгосрочного интенсивного контроля глюкозы с применением гликлазида МВ (целевой уровень
HbA1c ≤ 6,5%) по сравнению со стандартным контролем глюкозы на общую
смертность и основные макроваскулярные осложнения (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть) у пациентов, участвовавших в исследовании ADVANCE.
Вторая цель включала оценку результатов снижения АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид на те же конечные точки. К вторичным конечным точкам относились смерть от любых сердечно-сосудистых
причин, микрососудистые осложнения, комбинация макрососудистых и микрососудистых осложнений, инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный),
инсульт (фатальный и нефатальный), потребность в заместительном лечении
почечной недостаточности (диализ или трансплантация), смерть от почечной
недостаточности, развитие тяжелой диабетической ретинопатии, тяжелые
гипогликемии [12].
Всего 8494 пациента, участвовавших в исследовании ADVANCE, продолжили лечение и наблюдение в исследовании ADVANCE-ON. В составе
участников - 22% из Австралии, 38% из Китая, 4% из Канады, 16% из Евро-
7 пы, и 20% из Северной Европы. Средний возраст 65,5 лет, в числе участников 43% женщин (таблица).
Таблица – Основные характеристики участников исследований
ADVANCE и ADVANCE-ON [12]
Характеристики
ADVANCE
n=11 140,
m (SD)
65,8 (6,4)
4733 (42,5)
57,8 (8,7)
ADVANCE-ON
n=8494,
m (SD)
65,5 (6,2)
3538 (43,2)
57,9 (8,5)
Возраст, годы
Женщины, n (%)
Возраст, в котором диагностирован диабет, годы
Предшествующие сердечно-сосудистые болезни
Макроваскулярные осложнения, n (%)
3590 (33,2)
2459 (30,0)
Инфаркт миокарда, n (%)
1334 (12,0)
810 99,9)
Инсульт, n (%)
1023 (9,2)
742 99,1)
Микроваскулярные осложнения, n (%)
1155 (10,4)
773 (9,4)
Макроальбуминурия, n (%)
404 (3,6)
250 (3.1)
Ретинопатия, n (%)
795 (7,1)
547 (6,7)
Уровень глюкозы
Гликированный гемоглобин HbA1c, %
7,5 (1,6)
7,5 (1,5)
Глюкоза натощак, ммоль/л
8,5 (2,8)
8,5 (2,7)
Другие факторы риска
АД систолическое, мм рт.ст.
145,0 (21,5)
АД диастолическое, мм рт.ст
80,6 (10,9)
Предшествующее лечение АГ
7655 (68,7)
Холестерин липопротеидов высокой
1,3 (0,4)
плотности сыворотки крови, ммоль/л
Отношение альбумина мочи к креатини52,5 (115)
ну, мг/ммоль
Микроальбуминурия, n (%)
2857 (25,6)
Креатинин крови, ммоль/л
86,5 (25,4)
2
Индекс массы тела, кг/м
28,3 (5,2)
Объем талии, см
98,5 (13,1)
143,9 (21,2)
80,2 (10,7)
5345 (65,2)
1,3 (0,4)
48,3 (107)
2090 (25,5)
84,6 (22,4)
28,1 (5,2)
97,4 (13,20
8 3 сентября 2014 г. на заседании Европейского конгресса кардиологов в
Барселоне в докладе старшего директора The George Institute the University of
Sydney профессора Chalmers J. были подведены первые итоги исследования
ADVANCE-ON. После активного лечения периндоприлом/индапамидом в
течение 9,9 лет от начала исследования по-прежнему в группе интенсивного
лечения наблюдали снижение АД до 137/74 мм рт.ст. Исследователи отметили снижение риска смерти от всех причин на 9% (ОР 0,91; р=0,03), сердечнососудистой смертности на 12% (ОР 0,88; р=0,04), и макрососудистых осложнений (р=0,06) в группе, получавшей периндоприл/индапамид по сравнению
с группой стандартного лечения (рисунок 3).
Рисунок 3 – При долгосрочном лечении (9,9 года) в исследовании ADVANCE-ON снизилась смертность от всех причин на 9%, сердечнососудистой смертность на 12% (Chalmers J. Barselona 3.09.2014, on-line)
Результаты исследования показали важность поддержания АД на целевых уровнях в краткосрочной и долгосрочной перспективе для увеличения
выживаемости пациентов с АГ и сахарным диабетом. За время наблюдения и
лечения пациентов в исследованиях ADVANCE и ADVANCE-ON удалось
снизить уровень АД в среднем на 5,6/2,2 мм рт.ст., что повлекло снижение
смертности на 9% на протяжении всего 10-летнего периода. Исследование
продемонстрировало в долгосрочной перспективе, что жесткий контроль за
9 гликемией с уровнем HbA1c ≤ 6,5% не оказывает существенного влияния на
макрососудистые осложнений сахарного диабета. Вместе с тем, снижение
сердечно-сосудистой смертности на 12% и почечных осложнений, повышающих риск развития макрососудистых событий, несомненно, повлияют на
сердечно-сосудистую заболеваемость в течение более продолжительного
времени наблюдения.
Таким образом, клинические исследования ADVANCE и ADVANCEON явились новым этапом в развитии и понимании необходимости длительного строгого контроля АГ и уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Активный контроль за уровнем АД фиксированной комбинацией ингибитором АПФ периндоприлом и диуретиком индапамидом с интенсивным снижением уровня глюкозы и HbA1c гликлазидом МВ в краткосрочной и долгосрочной перспективе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким
риском развития сердечно-сосудистых осложнений позволяет снизить смертность от всех причин и сердечно-сосудистую смертность. Длительное применение ингибитора АПФ периндоприла способствует достижению целевого
уровня АД и не только влияет на сердечно-сосудистые осложнения, но оказывает положительные эффекты на течение нефропатии.
10 Литература
1. Adler A., Stratton I., Neil H. et al. Association of systolic blood pressure
with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-419.
2. Шестакова М.В., Александров Ан.А., Галицина Н.А. Исследование
ADVANCE: влияние Нолипрела – фиксированнои! комбинации ингибитора АПФ (Периндоприла) и диуретика (Индапамида) – на развитие
сердечно-сосудистых осложнении! у пациентов с сахарным диабетом 2
типа (по материалам ЕSС congress, ADVANCE Collaborative Group, VIENNA 2007). Доказательная медицина 2008;1:81-84.
3. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guide-
lines on hypertension management: a European Society of Hypertension
Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158.
4. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The effects of diabetes on the
risks of major cardiovascular diseases and death in the Asia-Pacific region.
Diabetes Care 2003;26:360-366.
5. Go A.S., Mozaraffarian D., Roger V.L. et al. AHA Statistical Update Heart
Disease and Stroke Statistics—2014 Update A Report From the American
Heart AssociationCirculation 2014;129:e28-e292.
6. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Worldwide prevalence of
hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004;22:11-19.
7. Benetos A., Thomas F., Bean K.E., Guize L. Why cardiovascular mortality
is higher in treated hypertensives versus subjects of the same age, in the
general population. J Hypertens 2003;21:1635-1640.
8. Giannattasio C., Cairo M., Cesana F. et al. Blood pressure control in Italian
Essential Hypertensives Treated by General practitioners. Am J Hypertens
2012;25:1182-1187.
9. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. Combination
therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on
11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
11 10. Morgan T.O., Anderson A.I., MacInnis RJ. ACE inhibitors, beta-blockers,
calcium blockers, and diuretics for the control of systolic hypertension. Am
J Hypertens 2001;14:241-247.
11. The АDVANCE Collaborative Group: Rationale and design of the
АDVANCE Study: a randomised trial of blood pressure lowering and
intensive glucose control in high risk individuals with Type 2 diabetes
mellitus. J Hypertens 2001;19:21–28.
12. Zoungas S., Chalmers J. ADVANCE-ON: current status. Medicographia
2013;35:61-66.
13. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and
vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:
2560–2572.
14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based
blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous
stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.
15. Mogensen
C.E., Viberti G., Halimi S. Et al. Effect of low-dose
perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: PREMIER study.
Hypertension 2003;41:1063-1071.
16. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable
coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of
cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:
randomized,
double-blind,
placebo-controlled,
multicentre
trial
(the
EUROPA study). Lancet 2003;362:782–788.
17. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R.,
et al. for the ASCOT investiga-
tors. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen
of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
18. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. ADVANCE Collaborative Group.
12 Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on
macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes
mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet
2007;370:829–840.
19. Ninomiya T., Zoungas S., Neal B. et al. ADVANCE Collaborative Group.
Efficacy and safety of routine blood pressure lowering in older patients with
diabetes: results from the ADVANCE trial. J Hypertens. 2010;28:11411149.
20. Du X., Ninomiya T., de Galan B., et al. ADVANCE Collaborative Group.
Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure
lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: results
of the ADVANCE study. Eur Heart J 2009;30:1128-1135.
13