PDF - Бронхиальная астма

Сравнение комбинированной терапии экстрамелкодисперсным
беклометазоном/формотеролом с флутиказоном/салметеролом
у больных ХОБЛ
Источник: Singh D., Nicolini G., Bindi E. et al. Extrafine Beclomethasone/formoterol
compared to Fluticasone/salmeterol Combination Therapy in COPD. // BMC Pulm. Med. 2014.
V. 14. P. 43. doi: 10.1186/1471-2466-14-43.
Резюме
Введение. В данном исследовании изучали эффективность экстрамелкодисперсной
комбинации беклометазона дипропионата и формотерола фумарата (БДП / ФФ) в
сравнении с комбинацией флутиказона и салметерола (ФП / С) у больных ХОБЛ.
Методы. Данное исследование было многоцентровым рандомизированным
двойным слепым с двойным плацебо-контролем , длительностью 12 нед, с участием 419
больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, которые в рандомизированном порядке
получали либо БДП / ФФ 200/12 мкг, либо ФП / С 500/50 мкг 2 раза в день. Основной
целью исследования было показать сходную эффективность этих вариантов лечения по
влиянию на одышку (по шкале Транзиторного индекса одышки - ТИО) и более высокую
эффективность БДП / ФФ по изменению доингаляционного объема форсированного
выдоха за 1 сек (ОФВ1) в первые 30 мин после ингаляции. Дополнительными конечными
показателями были легочная функция, балльная оценка симптомов, число дней без
респираторных симптомов и потребность в быстродействующих бронхолитиках для
купирования симптомов, качество жизни по Респираторному вопроснику госпиталя Св.
Георгия, тест с 6-минутной ходьбой и обострения ХОБЛ.
Результаты. БДП / ФФ был сравним с ФП / С по влиянию на одышку по шкале
ТИО и превосходил ФП / С по влиянию на изменение ОФВ1после ингаляции (p < 0,001).
Эти варианты лечения не отличались по дополнительным конечным показателям, что
подтвердило сходную эффективность и переносимость этих препаратов в целом. Кроме
того, в группе БДП / ФФ в отличие от группы ФП / С достигнуто клинически значимое
улучшение качества жизни (> 4 баллов).
Заключение. По сравнению с комбинацией ФП / С экстрамелкодисперсная
комбинация БДП / ФФ у больных ХОБЛ позволяет достичь такого же уменьшения
одышки и более быстрого бронходилатационного эффекта.
Регистрационный номер исследования: ClinicalTrials.gov: NCT01245569.
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – прогрессирующее
заболевание, которое к 2020 г., согласно прогнозам, будет занимать третье место по
смертности и пятое по заболеваемости во всем мире [1]. Заболевание характеризуется
прогрессирующей не полностью обратимой бронхиальной обструкцией и сопровождается
выраженным воспалением в дыхательных путях и легочной ткани. Тяжесть ХОБЛ
определяется по степени бронхиальной обструкции, частоте обострений, выраженности
симптомов и наличию сопутствующих заболеваний. Современные методы лечения все
более концентрируются на облегчении клинических проявлений ХОБЛ, в первую очередь,
одышки и переносимости физических нагрузок, которые значительно снижают качество
жизни больных [1]. Один из особых аспектов терапии ХОБЛ – влияние на состояние
больного в утренние часы, когда симптомы ХОБЛ наиболее выражены, а переносимость
физических нагрузок наиболее снижена [2].
Международные клинические рекомендации советуют использовать пошаговый
подход к лечению с назначением бронходилататоров всем больным ХОБЛ начиная с
ранних стадий и с последующим добавлением ингаляционных кортикостероидов (ИГКС)
больным с тяжелой бронхиальной обструкцией и/или частыми обострениями [1].
Длительнодействующие β2-агонисты (ДДБА) и ИГКС могут назначаться в едином
ингаляторе в виде фиксированных комбинаций. Фиксированные комбинации ДДБА /
ИГКС снижают частоту обострений и улучшают легочную функцию в большей степени,
чем каждый из компонентов в отдельности [3]; показано, что межмолекулярные
взаимодействия между этими препаратами усиливают клиническую эффективность [4, 5].
Однако использование высоких доз ИГКС сопровождается повышением риска развития
пневмонии [6-8], хотя в настоящее время активно обсуждается дозовая зависимость
побочных эффектов ИГКС при ХОБЛ [1], однако прямые сравнительные исследования
разных дозовых режимов ИГКС при ХОБЛ отсутствуют [9].
Комбинация ИГКС беклометазона дипропионата 100 мкг и ДДБА формотерола
фумарата 6 мкг (БДП / ФФ) имеет экстрамелкодисперсную лекарственную форму, которая
улучшает распределение мелких частиц лекарства в дыхательных путях, включая мелкие
дыхательные пути. Эта комбинация лицензирована для лечения бронхиальной астмы и в
настоящее время изучается в лечении ХОБЛ [10, 11]. ФФ является ДДБА с быстрым
началом действия [12], в отличие от салметерола (С), который начинает действовать
медленнее. Позже было показано, что потенциальное преимущество ФФ над С при
включении в комбинацию с ИГКС заключается и в том, что утренняя доза быстрее
улучшает легочную функцию и таким образом более эффективна у больных ХОБЛ,
страдающих от утренних симптомов [13, 14].
Целью исследования FUTURE стало сравнение эффективности двух фиксированных
комбинаций, содержащих разные дозы ИГКС: экстрамелкодисперсной комбинации БДП /
ФФ с суточной дозой ИГКС 400 мкг и ФП / С с суточной дозой ИГКС 1000 мкг. Для
сравнения эффективности этих препаратов оценивали симптомы и легочную функцию
через 12 нед лечения. Более того, авторы изучали острый бронходилатационный эффект в
утренние часы для выявления различий, связанных со сроками начала действия разных
ДДБА.
Методы
Пациенты
Данное исследование выполнено в 76 амбулаторных пульмонологических клиниках
Европы; в нем участвовали больные не моложе 40 лет с диагнозом среднетяжелой или
тяжелой ХОБЛ. Критериями включения были: анамнез курения ≥ 10 пачек-лет,
регулярное
использование
бронходилататоров
в
предшествующие
2
мес,
постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) < 60% должн.,
постбронходилатационное соотношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости
легких (ФЖЕЛ) < 0,7; увеличение ОФВ1 на ≥ 5% от исходного значения после ингаляции
400 мкг сальбутамола, одышка по шкале Исходного Индекса одышки (ИИО) ≤ 10 при
скрининге и рандомизации, а также хотя бы одно обострение ХОБЛ с необходимостью
назначения антибиотиков или системных кортикостероидов (cГКС) в предшествующие 12
мес. Больные исключались из исследования, если у них диагностировали бронхиальную
астму, другие респираторные заболевания либо другие состояния, способные повлиять на
результат исследования.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации и
Качественной клинической практики (GCP). Протокол исследования одобрен Советом
экспертов в каждом клиническом центре (список представлен в дополнительном файле 1),
каждый участник до включения в исследование дал письменное согласие на участие.
Дизайн исследования
Исследование было рандомизированным двойным слепым, с двойным плацебоконтролем, в двух параллельных группах. После скрининга начался 2-недельный вводный
период, в течение которого участники получали ингаляционный ипратропиума бромид
(Атровент, бесфреоновый дозированный ингалятор) по 20 мкг 4 раза в день в качестве
поддерживающей терапии. Затем пациенты были рандомизированы для лечения либо
экстрамелкодисперсной комбинацией БДП / ФФ 100/6 мкг в виде дозированного
аэрозольного ингалятора на основе гидрофторалкана (ДАИ Фостер®, Chiesi Farmaceutici,
Парма, Италия) либо ФП /С 500/50 мкг в виде порошкового ингалятора (ПИ) Серетид®,
(Аккухалер, GlaxoSmithKline, Миддлсекс, Великобритания) в течение 12 нед.
Рандомизация проводилась по рандомизационным спискам, генерированным
компьютером, методом сбалансированных блоков, отдельно в каждой стране. БДП / ФФ
назначали по 2 дозы 2 раза в день (суточная доза 400 мкг БДП и 24 мкг ФФ), ФП / С
назначали по 1 дозе 2 раза в день (суточная доза 1000 мкг ФП и 100 мкг С). Больные
посещали клинику 1 раз в месяц. В течение всего исследования (включая вводный период)
разрешалось пользоваться ингаляционным сальбутамолом по потребности, но остальные
лекарства для лечения ХОБЛ были запрещены.
Конечные показатели
Двумя основными конечными показателями были тяжесть одышки по шкале
Транзиторного Индекса одышки (ТИО) в конце исследования (через 12 нед) и площадь
под кривой (AUC0-30 мин), стандартизованная по времени изменения утреннего ОФВ1 до и
после ингаляции во время первого посещения. Для того чтобы продемонстрировать
эквивалентную эффективность БДП / ФФ и ФП / С по влиянию на одышку, ее оценивали
исходно по шкале ИИО и через 12 нед лечения по шкале ТИО [15]. Легочные
функциональные тесты выполняли в соответствии со стандартами Американского
Торакального Общества (АТО) и Европейского Респираторного Общества [16] до
(добронходилатационные значения) и после (постбронходилатационные значения)
ингаляции сальбутамола во время скрининга и затем при каждом посещении клиники.
Исходно и через 12 нед лечения легочную функцию исследовали перед (доингаляционные
значения) и через 5, 15 и 30 мин после ингаляции изучаемого препарата
(постингаляционные значения). Через 4 и 8 нед лечения спирометрию выполняли только
перед ингаляцией лекарств. Все легочные функциональные тесты выполняли как
минимум через 12 ч после ингаляции предыдущей вечерней дозы и через 6 ч после
последнего использования сальбутамола. Все центры, участвующие в исследовании, были
снабжены одинаковыми спирометрами FlowScreen®CT, которые передавали информацию
по системе e-CRF.
Пациенты вели дневники, в которых по утрам регистрировали симптомы ХОБЛ,
число ингаляций изучаемого лекарства и потребность в ингаляциях сальбутамола.
Дневники представлены в Дополнительном файле 1. Оценка симптомов по дневникам
включала возможность заниматься повседневной активностью, одышку, ночные
пробуждения, связанные с симптомами ХОБЛ, одышку при подъеме с постели, кашель и
откашливание мокроты. Каждый признак оценивали в баллах от 0 (отсутствие симптома)
до 3 (наиболее выраженный симптом) при максимальном значении 18 баллов в сутки. Эта
шкала ранее использовалась в клинических исследованиях ХОБЛ, хотя формально не
валидизирована для этой ситуации.
Обострения ХОБЛ и побочные эффекты лечения оценивались исследователями при
всех посещениях клиники пациентами, по дневникам и опросу пациентов. Состояние
здоровья оценивали по Респираторному Вопроснику госпиталя Св. Георгия (SGRQ) [17,
18] исходно и через 12 нед лечения. Все конечные показатели, оцениваемые самими
пациентами, измеряли утром до ингаляций. Тест с 6-минутной ходьбой (6-МТ) проводили
в соответствии с клиническими рекомендациями АТО [19] до и после ингаляций, исходно
и через 12 нед.
Статистика
Данные представлены как среднее и стандартное отклонение (SD) за исключением
отдельно оговоренных случаев. Мощность исследования рассчитывалась для определения
средней разницы между разными вариантами лечения в 0,080 л по кривой (AUC0-30 мин),
стандартизованной по времени изменения утреннего ОФВ1 до и после ингаляции во время
первого посещения с учетом предполагаемого SD 0,16 л и при использовании t-теста для
независимых выборок с двухсторонним уровнем достоверности 0,05 (подробнее см. в
Дополнительном файле 1). Различия между двумя AUC0-30 мин считались достоверными,
если двухсторонний 95% доверительный интервал (ДИ) для корректированной средней
разницы между двумя вариантами лечения полностью был больше нуля. Выраженность
одышки по ТИО считалась одинаковой, если двухсторонний 95% ДИ для
корректированной средней разницы между группами находился полностью внутри
пределов эквивалентности, принятых как ±1, с учетом того, что истинная средняя разница
в баллах ТИО между разными вариантами лечения была равна нулю, а SD = 2,7.
Для всех показателей выполняли анализ ковариантов, в котором вид лечения и
страна выступали как факторы, а исходные (доингаляционные в день рандомизации)
значения – как линейные коварианты. Все виды статистического анализа выполняли с
помощью программы SAS, версия 9.2. Статистическая достоверность соответствовала
двухстороннему р = 0,05. Все виды анализов выполнялись в популяции, первоначально
предназначенной для лечения (ППЛ). Недостающие данные восполнялись методом их
замены последними из предшествующих значений. В соответствии с существующими
показаниями для назначения ИГКС / ДДБА при ХОБЛ [1] все показатели эффективности
анализировали у больных с ОФВ1 < 50% должн.
Результаты
Пациенты
Из 675 прошедших скрининг больных 419 прошли рандомизацию и 373 завершили
исследование (рис. 1). Причины исключения больных на этапе скрининга приведены в
Дополнительном файле 1. Первый пациент включен в исследование в апреле 2011 г.,
последний пациент закончил исследование в марте 2012 г. Наиболее частыми причинами
досрочного выбывания из исследования были появление критериев исключения (3,8%) и
нарушения протокола (2,9%). Частота прерывания лечения из-за побочных эффектов в
группах БДП / ФФ и ФП / С была одинаковой (0,9 и 1,4% соответственно).
Исходные характеристики больных приведены в табл. 1 (характеристика подгруппы
с ОФВ1 < 50% должн. приведена в Дополнительном файле 1). В целом, около 73%
рандомизированных больных использовали ИГКС при включении в исследование.
Комплаенс больных, оцененный по дневникам, составил > 98% в обеих группах.
Основные конечные показатели
Через 12 нед балл ТИО улучшился в обеих группах (рис. 2): корректированный
средний балл (95%ДИ) составил 1,32 (0,87 – 1,77) в группе БДП / ФФ и 1,15 (0,70 – 1,60) в
группе ФП / С; средняя разница между группами составила 0,17, 95%ДИ (-0,39 – 0,72, р =
0,56) оказался полностью в пределах эквивалентности без статистически достоверных
различий между разными вариантами лечения. У 93 больных (44,1%) в группе БДП / ФФ
и 89 (43,0%) в группе ФП / С балл ТИО составил ≥ 1 (р = 0,92). Эквивалентность БДП /
ФФ и ФП / С также была доказана и у больных с ОФВ1 < 50% должн., для которых
разница между группами составила -0,06 (-0,78 – 0,66, р = 0,87). Балл ТИО ≥ 1 получен у
43 (36,1%) больных группы БДП / ФФ и у 50 (41,0%) группы ФП / С (р = 0,51).
Корректированные средние значения AUC0-30 мин (95%ДИ) составили 0,18 л (0,16 –
0,19) и 0,11 (0,09 – 0,12) в группах БДП / ФФ и ФП / С соответственно при статистически
достоверной разнице между группами 0,07 л (0,05 – 0,10, р< 0,001). Аналогичным
образом, у больных с ОФВ1 < 50% должн. разница между разными вариантами лечения
составила 0,08 л (0,05 – 0,10, р< 0,001). На рис. 3 показано, что ОФВ1 достоверно
улучшился через 5¸15 и 30 мин после ингаляции обоих препаратов (p<0,001 в течение
всего исследования). При всех измерениях улучшение было достоверно более выражено в
группе БДП / ФФ по сравнению с группой ФП / С (р< 0,001); средняя (95%ДИ) разница
через 5, 15 и 30 мин составила 0,08 (0,06 – 0,11), 0,07 (0,04 – 0,10) и 0,07 (0,04 – 0,10)
соответственно.
Дополнительные конечные показатели
По сравнению с исходными показателями утренний пребронходилатационный ОФВ1
через 12 нед повысился в обеих группах в одинаковой степени (см. табл. 2; анализ
больных с ОФВ1 < 50% должн. приведен в Дополнительной файле 1).
Постингаляционный ОФВ1 через 12 нед улучшился значительно в обеих группах
(р<0,001 при всех измерениях, рис. 3б), но более значительное улучшение при всех
измерениях достигнуто в группе БДП / ФФ (р<0,001 для всех измерений). Средняя
разница (95%ДИ) между группами через 5, 15 и 30 мин составила 0,09 (0,07 – 0,11), 0,08
(0,05 – 0,10) и 0,07 (0,05 – 0,10) соответственно. Аналогичные изменения наблюдались и у
больных с ОФВ1 < 50% должн. (см. Дополнительный файл 1).
При оценке симптомов ХОБЛ общий балл достоверно снижался (р<0,001) по
сравнению с исходным уровнем в обеих группах при всех промежуточных посещениях
(данные не приведены) и в конце исследования (см. Дополнительный файл 1) без
различий между разными вариантами лечения (см. табл. 2). Число дней без симптомов
ХОБЛ значительно увеличилось в обеих группах (р<0,001 без различий между группами.
Аналогичные результаты получены у больных с ОФВ1 < 50% должн. (см.
Дополнительный файл 1).
Общий балл SGRQ и баллы в отдельных разделах значительно снизились через 12
нед лечения по сравнению с исходным уровнем (р<0,001) (см. рис. 4 и Дополнительный
файл 1) без достоверных различий между группами (табл. 2). До ингаляционное
расстояние, пройденное за 6 мин, значительно увеличилось в обеих группах по сравнению
с исходным (см. Дополнительный файл 1), разница между группами в динамике этого
показателя за 12 нед составила 9,39 м (95%ДИ -9,63 – 28,41) без статистической
достоверности различий (табл. 2). Аналогичные результаты получены и у больных с ОФВ1
< 50% должн. (см. Дополнительный файл 1).
Обострения ХОБЛ перенесли 6 (2,8%) больных в группе БДП / ФФ и 4 (1,9%)
больных в группе ФП / С без достоверных различий между группами. Большинство
обострений развились у больных с ОФВ1 < 50% должн.: 5 (4,2%) больных группы БДП /
ФФ и 3 (2,5%) группы ФП / С.
Переносимость
Серьезные побочные эффекты на фоне лечения регистрировались достоверно реже
(р = 0,024) в группе БДП / ФФ (4 больных. 1,9%), чем в группе ФП / С (13 больных, 6,3%).
Пневмония диагностирована у 3 больных (1,4%), лечившихся ФП / С, и ни у одного
больного, получавшего БДП / ФФ. Ухудшение ХОБЛ зарегистрировано у 2 (0,1%)
больных группы ФП / С и ни у одного больного группы БДП / ФФ. Трое больных (1,4%)
группы БДП / ФФ и 5 больных (2,4%) группы ФП / С досрочно прекратили лечение из-за
побочных эффектов. Жизненно важные параметры и ЭКГ не имели достоверных различий
между группами. Более подробная информация о побочных эффектах представлена в
Дополнительном файле 1.
Дискуссия
Это первое прямое сравнение экстрамелкодисперсного БДП / ФФ с одним из
наиболее распространенных препаратов для лечения ХОБЛ ФП / С, в котором оценивали
различные режимы дозирования ИГКС в терапии фиксированными комбинациями.
Оценка одышки по ТИО показала, что более низкие дозы ИГКС экстрамелкодисперсного
БДП / ФФ по сравнению с ФП / С обеспечивали одинаковый контроль над симптомами,
тогда как результаты исследования легочной функции (AUC0-30 мин) подтвердили более
быстрое начало действия ФФ по сравнению с С.
Один из основных конечных показателей – баллы по шкале ТИО – оценивал
динамику одышки, которая также могла зависеть от разных ИГКС и ДДБА в
комбинированных ингаляторах. Авторы показали, что комбинация БДП / ФФ с более
низкими дозами ИГКС приводила к такому же улучшению контроля над симптомами
ХОБЛ, как и комбинация ФП / С. Это может быть связано с разными ДДБА в этих
комбинациях [3, 20], а также с более выгодным распределением экстрамелкодисперсных
частиц ИГКС в аэрозоле БДП / ФФ. Одно из различий в эффектах этих ДДБА доказано
при расчете AUC0-30 мин, другие были показаны в других исследованиях комбинированной
ингаляционной терапии ХОБЛ [13, 14]. В прямых сравнительных исследованиях
комбинированных ингаляторов трудно определить, с каким из компонентов – ИГКС или
ДДБА - связан полученный эффект. Тем не менее, сходные результаты для обеих
комбинаций позволяют считать, что доза ИГКС не влияет на контроль над симптомами.
Основная цель фармакотерапии ХОБЛ состоит в облегчении выраженности
симптомов [1]. Одинаковый балл по шкале ТИО продемонстрировал, что
экстрамелкодисперсный аэрозоль БДП / ФФ в той же степени влияет на симптомы ХОБЛ,
как и ФП / С, несмотря на более низкие дозы ИГКС. Изменение ТИО на 1 балл
расценивается как клинически значимая разница, поэтому в данном исследовании именно
эта величина была выбрана как предел эквивалентности [21, 22]. Авторы также
проанализировали число больных с улучшением ТИО на > 1 балл и снова не получили
различий между разными вариантами лечения.
У больных ХОБЛ нередко симптомы заболевания появляются в ранние утренние
часы [2, 23]. Быстрая бронходилатация улучшает переносимость физических нагрузок
сразу после подъема с постели, которая представляет одну из наиболее распространенных
проблем у больных ХОБЛ [23]. Более быстрое начало бронходилатационного действия
ФФ по сравнению с С было показано у больных бронхиальной астмой [24], но при ХОБЛ
эти результаты были менее постоянны, потому что предыдущие исследования,
сравнивавшие эти лекарства у больных ХОБЛ, включали меньшие группы больных [25,
26] либо получали неоднозначные результаты [27, 28]. Тем не менее, в более крупных
исследованиях ХОБЛ показано, что фиксированная комбинация будесонида /
формотерола оказывает более быстрое бронходилатационное действие в утренние часы,
чем комбинация ФП / С [13, 14]. Авторы настоящего исследования также
продемонстрировали этот эффект и для экстрамелкодисперсной комбинации БДП / ФФ и
показали, что он проявляется уже после первой дозы препарата и сохраняется спустя 12
нед лечения. Результат, полученный уже после первой дозы, важен, так как позволяет
больным убедиться в эффективности препарата, что может повысить приверженность
больных лечению [29]. Сохранение эффекта быстрого начала бронходилатационного
действия в утренние часы даже через 12 нед терапии может улучшить состояние больных
ХОБЛ, которые длительно страдают от симптомов в ранние утренние часы.
Дополнительные показатели эффективности, которые включали изменения ОФВ1 до
и после ингаляций, динамику качества жизни по SGRQ и результатов 6-МТ, также не
выявили достоверных различий между двумя вариантами лечения. Оба вида терапии
улучшали качество жизни и 6-минутное расстояние, хотя только на фоне терапии БДП /
ФФ среднее изменение баллов SGRQ от исходного уровня достигло клинически
значимого порога (> 4 балла). В крупном рандомизированном контролируемом
исследовании
ХОБЛ
[11]
сообщается
об
одинаковой
эффективности
экстрамелкодисперсной комбинации БДП / ФФ по сравнению с более высокими дозами
ИГКС в комбинации будесонида / формотерола при влиянии на 6-МТ через 48 нед
лечения. Хорошо известна роль ДДБА в уменьшении гиперинфляции легких и улучшении
за этот счет физической толерантности, поэтому полученные результаты 6-МТ, скорее
всего, отражают одинаковую степень бронходилатации и снижения гиперинфляции,
достигаемую с помощью разных ДДБА [30].
Эффективность более низких доз ИГКС в комбинации БДП / ФФ может быть
связана с экстрамелкодисперсной лекарственной формой, которая способствует более
равномерному распределению частиц аэрозоля на всем протяжении бронхиального дерева
[31], что в свою очередь увеличивает эффективность каждого микрограмма ИГКС, как
было показано в исследованиях по бронхиальной астме [32-34]. Экстрамелкодисперсная
форма БД П / ФФ оказывает терапевтическое влияние как на крупные, так и на мелкие
дыхательные пути, причем последние играют особую роль в патофизиологии ХОБЛ [35].
Обструкция периферических дыхательных путей создает прогрессирующие «воздушные
ловушки» во время физической нагрузки с последующим ограничением физической
толерантности больных ХОБЛ [1]. Влияние экстрамелкодисперсной комбинации БДП /
ФФ на мелкие дыхательные пути у больных ХОБЛ проявлялось уменьшением воздушных
ловушек, что отражалось в снижении остаточного объема легких [36] и увеличении
ФЖЕЛ [11].
Использование комбинаций с более низкими дозами ИГКС может иметь особое
значение для больных ХОБЛ, поскольку побочные эффекты ИГКС дозозависимые [7] и
заключаются в повышении риска развития пневмонии, что было показано в исследовании
TORCH [20]. Более того, зарегистрированная в Европе доза ФП / С для лечения ХОБЛ
составляет 500/50 мкг 2 раза в день [37], тогда как в США на основании результатов
клинических исследований [38-40], а также в связи с тем, что повышение доз не
приводило к усилению эффективности [41], при ХОБЛ разрешены только более низкие
дозы (250/50 мкг 2 раза в день).
Недостатком настоящего исследования является отсутствие третьей – контрольной –
группы больных (например, получавших только ДДБА). Однако в предыдущих
исследованиях была продемонстрирована более высокая эффективность обеих
комбинаций – экстрамелкодисперсного БДП / ФФ и ФП / С - по сравнению с плацебо и с
монотерапией отдельными компонентами [11, 20].
Больные ХОБЛ, включенные в настоящее исследование, имели ОФВ1< 60% должн.,
поскольку комбинированное лечение ИГКС / ДДБА чаще всего назначают больным с
более тяжелой бронхиальной обструкцией, а также в связи с показаниями к назначению
ФП / С при ХОБЛ. Комбинации ИГКС / ДДБА показаны больным ХОБЛ с ежегодными
обострениями (как минимум одно обострение в год). Из настоящего исследования были
исключены больные, переносившие более одного обострения в год, чтобы избежать
высокой частоты выбывания из исследования в связи с обострениями. Во время скрининга
включенные больные должны были иметь прирост ОФВ1 ≥5% после ингаляции
сальбутамола, что демонстрировало определенную степень ответа на лечение бетаагонистами. Авторы решили, что этот критерий может быть показательным при
сравнении разных ДДБА [13, 28]. Следует заметить, что 73,5% включенных в
исследование больных ранее уже лечились ИГКС. Таким образом, отобранная популяция
была высоко репрезентативной, то есть хорошо соответствовала больным ХОБЛ,
использующим ИГКС в реальной жизни.
Заключение
В данном исследовании показано, что, несмотря на более низкие дозы ИГКС, у
больных ХОБЛ экстрамелкодисперсная комбинация БДП / ФФ (200/12 мкг 2 раза в день)
обладает эквивалентной эффективностью при уменьшении одышки и более быстрым
началом действия, чем комбинация ФП / С (500/50 2 раза в день). Преимуществами
лечения больных ХОБЛ экстрамелкодисперсной комбинацией БДП / ФФ в отличие от ФП
/ С являются, во-первых, более высокая безопасность в связи с более низкими дозами
ИГКС, во-вторых, более быстрое начало бронходилатации, что позволяет уменьшить
утренние симптомы ХОБЛ.
Не прошли скрининг n = 256
Причины:
Отсутствие критериев включения
n=187
Отзыв согласия n=47
Наличие критериев исключения
n=10
Побочные эффекты n=5
Выбыли из-под наблюдения n=3
Нарушение протокола n=1
Другие причины n=3
Прошло скрининг n
= 675
Рандомизировано n
= 419
Группа БДП / ФФ n
= 211
Закончили
исследование n =
192
Выбыли n = 19
Причины:
Побочные эффекты n=2
Наличие критериев исключения
n=6
Отзыв согласия n=4
Нарушение протокола n=5
Выбыли из-под наблюдения n=1
Неэффективность лечения n=0
Другие причины n=1
Группа ФП / С n =
208
Закончили
исследован
ие n = 181
Выбыли n = 27
Причины:
Побочные эффекты n=3
Наличие критериев исключения
n=10
Отзыв согласия n=3
Нарушение протокола n=7
Выбыли из-под наблюдения n=2
Неэффективность лечения n=1
Другие причины n=1
Рис. 1. Распределение больных в исследовании. У некоторых больных (1 в группе
БДП / ФФ и 2 в группе ФП / С) исследование было прекращено досрочно из-за
побочных эффектов, которые были расценены как наличие критериев исключения
согласно терминологии e-CRF.
Клинически
значимая разница
БДП / ФФ
ФП / С
Изменение в
функциональн
ом ухудшении
Изменение
величины
задачи
Изменение
величины
усилия
Общий
балл ТИО
Рис. 2. Индекс ТИО через 12 нед лечения. Различия между группами БДП / ФФ и ФП
/ С отсутствуют (р> 0,05). Клинически значимая разница достигнута только для
общего балла ТИО.
Изменение
ОФВ1 (л)
БДП / ФФ
ФП / С
Минуты
Изменение
ОФВ1 (л)
БДП / ФФ
ФП / С
Минуты
Рис. 3. Изменение ОФВ1. а) Изменение ОФВ1 (л) до и после ингаляции исходно; б)
Изменение ОФВ1 (л) до и после ингаляции через 12 нед.
р< 0,001 в течение всего исследования по сравнению с исходными
доингаляционными величинами в обеих группах на каждом визите.***р<0,001 при
сравнении между разными вариантами лечения.
БДП / Ф
ФП / С
БДП / Ф
ФП / С
Изменение
общего
балла SGRQ
от исходного
уровня
Изменение
общего
балла
SGRQ от
исходного
уровня
Клинически
значимая
разница
Клиническ
и значимая
разница
Рис. 4. Изменение балла SGRQ. а) Изменение общего балла SGRQ по сравнению с
исходным; б) Изменение общего балла SGRQ в популяции ППЛ с ОФВ1< 50%
должн.
р>0,05 (недостоверно) при сравнении групп БДП / ФФ и ФП / С во всей выборке и в
подгруппе больных с ОФВ1< 50% должн. Представленные величины р относятся к
изменениями от исходного уровня: ***p<0,001, *р = 0,01.
Таблица 1. Демографические и исходные характеристики больных
БДП / ФФ (n=211)
ФП / С (n=207)
Пол:
мужчины (%)
женщины (%)
Возраст, годы
ИМТ, кг/м2
Анамнез курения:
бывшие курильщики (%)
активные курильщики
(%)
Число пачек /лет
155 (73,5)
56 (26,5)
63,8 (8,2)
26,16 (5,37)
143 (69,1)
64 (30,9)
63,7 (8,6)
27,02 (5,60)
106 (50,2)
105 (49,8)
121 (58,5)
86 (41,5)
40,1 (20,4)
41,9 (23,0)
Предшествующее лечение*
(%)
Длительно действующие 139 (65,9)
140 (63,6)
анти холинергические
препараты
ДДБА
51 (24,2)
44 (21,3)
Фиксированные
119 (56,4)
126 (60,9)
комбинации ИГКС / ДДБА
ИГКС
36 (17,1)
28 (13,5)
Доингаляционный ОФВ1, л
1,13 (0,40)
1,10 (0,36)
Добронходилатационный
1,13 (0,33)
1,10 (0,30)
+
ОФВ1, л
Постбронходилатационный 1,31 (0,32)
1,29 (0,33)
+
ОФВ1, л
44,4 (9,8)
Постбронходилатационный 44,2 (9,7)
+
ОФВ1/ФЖЕЛ (%)
Постбронходилатационный 46,5 (9,6)
46,4 (9,8)
+
ОФВ1, %должн.
17,5 (11,0)
17,8 (11,0)
Постбронходилатационные
+
изменения ОФВ1 (%)
Баллы ИИО
6,1 (1,8)
6,1 (1,7)
Баллы SGRQ
47,0 (16,7)
45,2 (16,5)
Доингаляционное 6352 (106)
364 (109)
минутное расстояние, метры
Балльная оценка симптомов 6,27 (3,57)
6,05 (3,72)
Дни без симптомов (%)
7,55 (20,14)
7,21 (20,59)
44,27 (42,10)
39,69 (39,86)
Дни без потребности в
препаратах для купирования
симптомов (%)
Пациенты без обострений в 116 (55,0%)
108 (52,2%)
течение предшествующего
года
Все показатели представлены как среднее (SD) или абсолютные значения (%).
ИМТ – индекс массы тела.
* больные могли получать более одной групп препаратов. +показатели оценены при
скрининге (до и после ингаляции сальбутамола).
Таблица 2.
Доингаляционный
утренний ОФВ1, л
Доингаляционная
утренняя ФЖЕЛ, л
Балл SGRQ
Снижение балла
SGRQ > 4 от
исходного значения,
пациенты (%)
6-МТа, м
Изменение 6-МТа
БДП / ФФ (n=211)
ФП / С (n=207)
0,08 (0,04 - 0,11)
0,06 (0,03 - 0,10)
Р для сравнения
групп
0,58
0,06 (−0,00 - 0,13)
0,05 (−0,01 - 0,12)
0,82
−5,92 (−7,75 - −4,08)
95 (45,0)
−3,80 (−5,70 - −1,90)
75 (36,2)
0,08
0,16
31,62 (15,18 - 48,06)
39 (18,8)
22,23 (6,30 - 38,16)
34 (16,4)
0,33
0,60
>37 м, пациенты (%)
−1,21 (−1,55 - −0,87) −1,00 (−1,35 - −0,65) 0,36
Балльная оценка
б
симптомов
Одышка при
−0,26 (−0,35 - −0,18) −0,24 (−0,32 - −0,16) 0,65
б
подъеме с постели
Дни без симптомовс, 4,60 (1,79 - 7,41)
5,88 (2,99 - 8,76)
0,50
%
−0,60 (−0,78 - −0,42) −0,63 (−0,81 - −0,45) 0,80
Использование
лекарств по
потребностиб, дозы
Дни без потребности 13,50 (9,39 - 17,61)
13,11 (8,89 - 17,32)
0,89
в в препаратах для
купирования
симптомовс, %
Все показатели представлены как среднее (SD) или абсолютные значения (%).
а
изменения доингаляционных величин в конце исследования по сравнению с
изменением при рандомизации
б
среднее значение за последние 2 недели лечения
с
общий результат (за весь период лечения).