Диссертация Москвина Е. А. - Российский онкологический
advertisement
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина" На правах рукописи Москвина Екатерина Анатольевна «Капецитабин в комбинированном лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы» Специальность 14.01.12 - Онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заведующая отделением химиотерапии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна Москва 2015 г. 2 Оглавление Список сокращений--------------------------------------------------------------------------------------3 ГЛАВА I Введение----------------------------------------------------------------------------------4 Актуальность проблемы--------------------------------------------------------------------------------4 Цель исследования---------------------------------------------------------------------------------------6 Задачи исследования------------------------------------------------------------------------------------6 Научно-практическая значимость исследования---------------------------------------------------7 Объем и структура диссертации----------------------------------------------------------------------7 Опубликованные научные работы--------------------------------------------------------------------7 ГЛАВА II Обзор литературы----------------------------------------------------------------------8 2.1 Лучевая терапия на весь головной мозг---------------------------------------------------------9 2.2 Химиотерапия --------------------------------------------------------------------------------------15 2.3 Хирургическое лечение----------------------------------------------------------------------------26 2.4 Стереотаксическая радиотерапия----------------------------------------------------------------31 ГЛАВА III Материалы и методы----------------------------------------------------------------36 3.1. Обследование пациентов-------------------------------------------------------------------------37 3.2. Обработка полученных данных-----------------------------------------------------------------39 3.3. Методы комплексного лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге-------41 3.3.1. Ранняя химиолучевая терапия----------------------------------------------------------42 3.3.2. Отсроченная химиолучевая терапия---------------------------------------------------42 3.3.3. Группа контроля--------------------------------------------------------------------------44 3.4. Общая характеристика больных-----------------------------------------------------------------45 А. Клинико-анамнестические особенности больных------------------------------------45 Б. Особенности поражения головного мозга---- -----------------------------------------48 ГЛАВА IV Собственные результаты исследования------------------------------------------51 4.1. Сравнение режимов групп ранней и отсроченной химиолучевой терапии-------------52 4.1.1. Характеристика больных в группах сравнения------------------------------------52 4.1.2. Оценка эффективности лечения в группах сравнения----------------------------58 4.1.3. Анализ выживаемости больных в сравниваемых группах------------------------62 А. Время без прогрессирования в сравниваемых группах-----------------------------62 Б. Продолжительность жизни больных в сравниваемых группах-------------------66 4.1.4. Побочные эффекты исследуемых режимов------------------------------------------67 4.2. Послеоперационная химиолучевая терапия--------------------------------------------------77 4.2.1. Характеристика больных--------------------------------------------------------------77 4.2.2. Оценка результатов лечения----------------------------------------------------------78 4.2.3. Побочные эффекты лечения----------------------------------------------------------80 4.3. Капецитабин при прогрессировании в головном мозге у больных, получивших ЛТВГМ в анамнезе---------------------------------------------------------------82 4.3.1 Характеристика больных---------------------------------------------------------------82 4.3.2. Оценка результатов лечения----------------------------------------------------------83 4.3.3. Побочные эффекты лечения----------------------------------------------------------86 4.4. Химиолучевая терапия у больных с Her2/neu позитивным РМЖ-------------------------88 4.4.1. Характеристика больных--------------------------------------------------------------88 4.4.2. Оценка эффективности лечения------------------------------------------------------89 4.4.3. Побочные эффекты лечения-----------------------------------------------------------91 ГЛАВА V Обсуждение полученных результатов-----------------------------------------------93 Выводы----------------------------------------------------------------------------------------------------99 Список литературы-------------------------------------------------------------------------------------102 Приложение---------------------------------------------------------------------------------------------119 3 Список сокращений ЛТВГМ лучевая терапия на весь головной мозг НД нет данных РМЖ рак молочной железы СР стереотаксическая радиотерапия ЦНС центральная нервная система КТ компьютерная томография МРТ магнитно-резонансная томография ЭКГ электрокардиограмма РМЭ радикальная мастэктомия РЭ рецепторы эстрогенов РП рецепторы прогестерона HER2 рецептор эпидермального фактора роста. ЭЭГ электроэнцефалография ДИ доверительный интервал 4 ГЛАВА I. Введение Актуальность проблемы В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации у женщин РМЖ находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 20,7%, а распространенность рака молочной железы в России составила 380,5 на 100 000 населения [1,9]. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин РМЖ также находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 17,1%. Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [41,70,45,99]. Однако данные аутопсии свидетельствуют о большей частоте развития метастазов РМЖ в головном мозге – до 30% [123]. Медиана времени до возникновения метастазов РМЖ в головном мозге от установки диагноза составляет 2-3 года [43]. У 70-80% пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге выявляется от 1 до 3 очагов [41]. Чаще метастазы выявляются в больших полушариях головного мозга, реже в мозжечке и еще реже в стволе головного мозга [126]. Супратенториальные очаги выявляются чаще, чем инфратенториальные. В последние годы отмечено увеличение частоты метастазов РМЖ в головном мозге, во-первых, за счет улучшения диагностики, а во-вторых, за счет увеличения продолжительности жизни больных с диссеминированным процессом на фоне длительного использования высокоэффективных методов комбинированного лечения первичного очага и экстракраниальных метастазов [70,123]. Частота встречаемости метастатического поражения головного мозга при РМЖ намного превышает частоту встречаемости первичных опухолей головного мозга [4]. В ряде исследований были определены различные факторы прогноза, ассоциированные с повышенной частотой метастазирования РМЖ в головной мозг – это молодой возраст, число пораженных регионарных лимфоузлов, 5 другие зоны метастазирования (в первую очередь легкие), гиперэкспрессия Her 2 neu, общее состояние средней тяжести [59,82,49]. Tham с соавт. к указанным факторам прогноза добавил негативный статус по РЭ, нестабильность генома и полиморфизм гена р53 в первичной опухоли [120]. Лечение метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы - сложная проблема, которая требует комплексного подхода, включающего химиотерапию, лучевую терапию, в некоторых случаях хирургический метод. Продолжительность жизни пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге остается низкой. У пациентов с метастазами РМЖ в головном мозге при проведении современных методов лечения продолжительность жизни достигает в среднем 10 месяцев [44,69,77,78,119] в сравнении с 1-2,5 месяцами при проведении симптоматической терапии кортикостероидами. Появление новых лекарственных препаратов открывает перспективы улучшения эффективности лечения. Разработка новых методов лекарственного и комбинированного лечения является актуальной задачей. В данное время капецитабин активно изучается при метастазах РМЖ в головном мозге, так как препарат является высокоэффективным при РМЖ. При использовании в качестве монотерапии капецитабин был оценен в 4 независимых исследованиях у 500 пациентов, получавших ранее таксаны [10,23,101,57]. Большая часть этих больных ранее получали и антрациклины. Была достигнута общая эффективность от 15% до 28% при длительности эффекта от 3 до 4,6 месяцев. В данное время капецитабин рекомендован в комбинации с доцетакселом в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам [92]. Пероральный прием препарата позволяет удобно совмещать его с лучевой терапией. Стандартного высокоэффективного режима химиолучевой терапии на сегодняшний день не разработано, в связи с тем, что у большинства больных существуют экстракраниальные проявления болезни на момент поражения 6 ЦНС. Таким образом, необходим универсальный препарат, являющийся и радиосенсибилизатором и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Фармакокинетика капецитабина имитирует фармакокинетику длительных инфузий 5-фторурацила, который является известным капецитабин радиосенсибилизатором, в что позволило предоперационной успешно применять химиолучевой терапии местнораспространенного рака прямой кишки [107]. Капецитабин представляет собой радиомодификатор, используется в качестве эффективной терапии РМЖ, имеет удобную таблетированную форму, поэтому представляется наиболее перспективным препаратом для сочетания, как с лучевой терапией, так и с хирургическим лечением при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ, что и явилось темой данной диссертационной работы. Цель исследования Основной целью исследования является улучшение результатов лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Задачи исследования 1. Оценить и сравнить непосредственную эффективность, отдаленные результаты и побочные эффекты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии у больных РМЖ с метастазами в головном мозге. 2. Сравнить непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии с группой исторического контроля. 3. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения и побочные эффекты, режима послеоперационной химиолучевой терапии. 4. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения, побочные эффекты, при назначении капецитабина больным, прогрессирующим после ранее проведенной ЛТВГМ 7 5. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения и побочные эффекты режима химиолучевой терапии с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом у больных при Her2neu позитивном РМЖ с метастазами в головном мозге. Научно-практическая значимость исследования Впервые на большой когорте больных РМЖ с метастазами в головном мозге изучены непосредственная эффективность, отдаленные результаты и переносимость комбинированных схем лечения с включением капецитабина, лучевой терапии и хирургического лечения. Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля и данными литературы. Результаты исследования позволяют определить место капецитабина в лечении метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ – ранняя или отсроченная химиолучевая терапия, эффективность и переносимость в комбинации с ЛТВГМ после хирургического лечения и эффективность и переносимость капецитабина при прогрессировании после после ранее проведенной ЛТВГМ. Оптимальный режим лечения рекомендован для широкого клинического применения. Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит введение, 5 глав, выводы, приложения, указатель литературы, включающий 9 отечественных и 125 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 11 рисунками. Опубликованные научные работы Результаты полностью или частично отражены в опубликованных работах. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ (3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК), сделан 1 доклад (конференция общества онкологов-химиотерапевтов Н.Новгород 2012 г). «Как лечить опухоли головного мозга?» 8 ГЛАВА II. Обзор литературы Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [41,70,45,99]. Частота метастазирования РМЖ в головной мозг зависит от рецепторного статуса опухоли. При РМЖ с негативным статусом по трем рецепторам (HER-2, РЭ, РП) или РМЖ с гиперэкспрессией HER-2neu вероятность метастазирования в головной мозг выше. В решении проблемы лечения метастатического поражения головного мозга наиболее важно использование мультидисциплинарного подхода с привлечением различных специалистов (нейрохирургов, химиотерапевтов, радиологов, онкологов). Необходимо учитывать соматическое состояние больных, количество и размеры метастатических узлов в головном мозге, наличие и контроль экстракраниального опухолевого процесса. Учитывая все факторы, возможен выбор рационального лечения. Лучевая терапия на весь головной мозг обычно применяется у больных с множественными метастазами в головной мозг. Стереотаксическая радиохирургия - при наличии 1‑4 метастатических узлов в головном мозге, при размерах узлов до 3,5 см. Хирургическое лечение применяется при солитарных метастазах в головной мозг; или единичных метастазах в головной мозг, в случае контроля экстракраниальных проявлений опухолевого процесса и наличия неврологической симптоматики, при множественном поражении – в случае жизнеугрожающего состояния, возникшее вследствие масс-эффекта, кровотечения или гидроцефалии, либо когда одно из образований определяет клиническую картину и тяжесть состояния пациента и имеются резервы дальнейшего консервативного лечения пациента после удаления одного из очагов. 9 2.1. Лучевая терапия на весь головной мозг Довольно большой опыт накоплен по применению ЛТВГМ при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ. Она позволяет отсрочить развитие неврологического дефицита и снизить зависимость от стероидных гормонов [1,4]. Чаще всего ЛТВГМ проводится разовыми дозами 3 Гр. по 10 фракций, суммарно 30 Гр. за 2 недели, что сейчас является стандартом лечения [1,6,8]. Для РМЖ, который высоко чувствителен к лучевой терапии, при ожидаемой продолжительности жизни более шести месяцев предпочтительна разовая очаговая доза менее 3 Гр., так как это уменьшает вероятность развития поздних лучевых осложнений, прежде всего деменции, частота развития которой составляет 1,9-5,1% [39]. Другими поздними осложнениями лучевой терапии на весь головной мозг являются атаксия и недержание мочи. Острыми побочными эффектами лучевой терапии на весь головной мозг являются алопеция, ожоги кожи, общая или умеренная слабость, тошнота, реже рвота и преходящее ухудшение слуха. У 75% – 85% пациентов с метастазами РМЖ в головном мозге после облучения всего головного мозга улучшается общее состояние, уменьшается или стабилизируется неврологическая симптоматика, причем наилучший эффект отмечается в отношении головной боли и судорог[26,53,27]. Двигательные нарушения хуже поддаются лечению и лишь у 30-40% больных достигается полная регрессия неврологических симптомов. В таблице 1 приведены результаты четырех исследований по применению ЛТВГМ у больных раком молочной железы. В этих исследования медиана продолжительности жизни составила от 4,2 до 6,5 месяцев. Таблица 1 10 Продолжительность жизни и факторы прогноза больных РМЖ с метастазами в головном мозге после лучевой терапии на весь головной мозг Автор № Лечение Продолжительность Факторы прогноза больных Sung с соавт. 157 Замечания жизни (медиана) ЛТВГМ 5,4 месяца Общее состояние по ECOG, количество [119] метастазов в головном мозге MahmoudAhmed 116 ЛТВГМ 4,2 месяца Статус Карновского с получили только соавт. [77] Lentzsch Пациенты ЛТВГМ с 162 ЛТВГМ 6,5 месяцев соавт. [71] Статус размер Карновского, ЛТВГМ, 30 Гр. за первичной 15 фракций опухоли, доза, единичный метастаз Fokstuen с 99 ЛТВГМ 5 месяцев соавт. [52] Экстракраниальные Медиана времени проявления болезни появления метастазов в головном мозге от даты установки диагноза составила 33 месяца В целях возможного повышения эффективности лучевой терапии на весь головной мозг проводились радиосенсибилизаторов. В исследования рандомизированном с применением исследовании RT-016 в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге изучался препарат эфапроксирал, который представляет собой аллостерический модификатор гемоглобина и способствует обогащению гемоглобина кислородом. Предполагалось, что таким образом можно будет 11 повысить эффективность лучевой терапии в отношении метастазов в головном мозге, одним из объяснений резистентности которых к лучевой терапии являлась гипоксия. Однако увеличения медианы продолжительности жизни в этом исследовании не было получено, в контрольной группе она составила 7,5 месяцев, а в исследовательской 8,5 месяцев, что оказалось статистически не значимо [118]. Mehta с соавт. изучали эффективность и переносимость применения мотексафина гадолиния у больных с метастатическим поражением головного мозга, в том числе у больных раком молочной железы [81]. Мотексафин гадолиния обладает свойствами порфиринов и способен накапливаться в опухолевых клетках. Механизм окислительно-восстановительных его действия процессов в обусловлен опухолевой активацией клетке, что запускает ее апоптоз. При этом в экспериментах in vitro был получен синергизм действия мотексафина гадолиния с лучевой терапией, что и обусловило попытку его применения у онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга. В исследовании, включавшем 401 больного, у 117 пациенток был РМЖ. Рандомизация проводилась в группу ЛТВГМ и группу комбинированной терапии ЛТВГМ + мотексафин гадолиний. В группе комбинированной терапии медиана времени до прогрессирования в головном мозге и медиана продолжительности жизни составили 5,2 мес. и 9,5 мес., а в группе одной ЛТВГМ 4,9 мес. и 8,3 мес. соответственно. Отдаленные результаты были немного лучше в группе комбинированной терапии, но статистически значимых различий не было получено. Knisely c соавт. оценивали эффективность антиангиогенного препарата талидомида в качестве радиосенсибилизатора при ЛТВГМ у больных с метастатическим поражением головного мозга различными солидными опухолями [66]. Из 183 больных у 31 был РМЖ. Медиана времени до прогрессирования и медиана продолжительности жизни в группах ЛТВГМ и 12 комбинированной терапии ЛТВГМ+талидомид оказались совершенно одинаковыми – 3 мес. и 3,9 мес. соответственно. Cassier с соавт. представили данные исследования 2 фазы по оценке эффективности и переносимости ЛТВГМ в комбинации с винорелбином и цисплатином у больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга. В исследование было включено 25 пациенток, ранее не получавших лечение [29]. Винорелбин вводился в дозе 6 мг/м2 в/в струйно в 1 день и затем 6 мг/м2/день в/в непрерывная инфузия в течение 5 дней каждые 3 недели. Цисплатин вводился в дозе 20 мг/м2 в 1-5-й дни. Всего проводилось 4 курса химиотерапии, а 1 курс начинался одновременно с курсом ЛТВГМ. Системный объективный эффект был достигнут у 44% пациенток, а объективный эффект в головном мозге составил 76%. Выживаемость без прогрессирования экстракраниально составила 3,7 месяца, а в головном мозге – 5,2 месяца. Медиана продолжительности жизни достигла 6,5 месяцев. Таким образом, локальный контроль метастазов в головном мозге достиг достаточно высокого уровня, однако это не отразилось на увеличении медианы продолжительности жизни. В исследовании 1-2 фазы, проведенном Hedde с соавт., изучалась ЛТВГМ в комбинации с топотеканом у больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге [63]. Из 80 пациентов, включенных в исследование, у 10% был РМЖ. Объективный эффект в головном мозге в общей группе составил 72%, а медиана продолжительности жизни достигла 6 месяцев. Высокоэффективным препаратом при метастатическом поражении головного мозга солидными опухолями различных локализаций, а также первичных опухолей головного мозга, является темозоломид – метилирующий агент, хорошо Темозоломид проникающий также через гематоэнцефалический показал хорошие результаты при барьер. одновременном применении с ЛТВГМ. При метастазах рака молочной железы в головном мозге было проведено несколько исследований комбинированного применения 13 темозоломида с ЛТВГМ, в том числе рандомизированное. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2 Исследования по комбинированному применению темозоломида и ЛТВГМ при метастазах РМЖ в головном мозге Автор Общее количество Фаза Лечение Медиана Локальный пациентов/пациенты продолжительности контроль в с РМЖ жизни головном мозге Addeo с соавт., 2006 [12] Addeo с соавт., 2007 [12] Verger с соавт., 2005 [125] 60/21 (35%) 2 ЛТВГМ+темозоломид 13 Медиана ВДП 9 мес, ОЭ 45% 29/13 (45%) 2 ЛТВГМ+темозоломид 8,8 82/13 (15,9%) 2 ЛТВГМ ЛТВГМ+темозоломид 3,1 4,5 (НЗ) Antonadou с соавт., 2002 [16] Montella с соавт., 2008 [85] 48/5 (10,4%) 2 ЛТВГМ ЛТВГМ+темозоломид 7 8,6 (НЗ) 19 2 ЛТВГМ+темозоломид+ консолидация (темозоломид+ винорелбин) НД Медиана ВДП 8.9 мес, ОЭ 48,1% ВДП при 3 мес 54% ВДП при 3 мес 72% (р=0,03) ОЭ 67% ОЭ 96% (р=0,017) ОЭ 52% 1-годичная выживаемость 59% Addeo et al представили результаты лечения двух групп пациентов с метастазами солидных опухолей (в том числе рака молочной железы в головном мозге). В исследовании, включавшем 60 пациентов, темозоломид принимался одновременно с лучевой терапией в дозе 75 мг/м2 в день, а затем проводилось до 6 циклов химиотерапии темозоломидом в дозе 150 мг/м 2, 1-5-й дни каждые 4 недели. Медиана продолжительности жизни составила 13 месяцев, причем в основном за счет больных немелкоклеточным раком легкого и РМЖ. Эти результаты подтолкнули исследователей к проведению второго исследования, в которое включались только больные немелкоклеточным раком легкого и РМЖ. В исследовании, включавшем 29 пациентов, медиана продолжительности жизни составила 8,8 месяцев. Однако следует отметить, 14 что режим приема темодала был другим – 50 мг/м2 в день одновременно с лучевой терапией и затем 50 мг/м2 в день 1-21-й дни каждые 4 недели до 12 циклов. Медиана ВДП в головном мозге, также как и частота ОЭ в головном мозге в этих двух исследованиях оказалась одинаковой. В рандомизированном исследовании 2 фазы, проведенном Antonadou et al, у 5 из 52 пациентов были метастазы рака молочной железы в головном мозге и во всей группе пациентов комбинированная терапия темозоломидом и лучевой терапией на весь головной мозг позволила достичь уровня объективного эффекта в 96% против 67% только для лучевой терапии, р=0,017. Медиана продолжительности жизни статистически значимо в обеих группах не различалась. В другом рандомизированном исследовании, проведенном Verger et al, из 82 пациентов было 13 больных РМЖ. В одной группе проводилась только ЛТВГМ, во второй – ЛТВГМ с темозоломидом. Медиана продолжительности жизни статистически достоверно не различалась, но достоверно улучшился локальный контроль метастазов в головном мозге при комбинированной терапии с темозоломидом. Хорошие результаты были получены в исследовании Montella с соавт., включавшем 19 больных РМЖ с метастазами в головном мозге, где проводилась химиолучевая терапия с темозоломидом в дозе 75 мг/м 2 в течение двухнедельного курса ЛТВГМ по 3 Гр. до СОД 30 Гр. Затем после четырехнедельного перерыва продолжалась химиотерапии темозоломидом 75 мг/м2 1-21-й дни + пероральный винорелбин 70 мг/м2, 1,3,5-й дни с интервалом в 1 неделю, всего проводилось 12 циклов химиотерапии каждые 4 недели. Объективный эффект составил 52%, причем у 2 пациенток был полный эффект. Контроль роста опухоли составил 73%, а одногодичная выживаемость – 59%. Таким образом, темозоломид улучшает результаты ЛТВГМ со стороны локального контроля метастазов РМЖ в головном мозге, однако его низкая 15 эффективность при экстракраниальных метастазах, ограничивает его применение [122]. Насхлеташвили Д.Р. изучал эффективность химиолучевой терапии в сравнении с химиотерапией и ЛТВГМ у больных РМЖ с метастазами в головном мозге [7]. Химиотерапия включала стандартные режимы CAF, FEC и CMF, которые использовались и при химиолучевой терапии. Частота объективных эффектов в группе химиолучевой терапии была достоверно выше, чем в группе химиотерапии – 82,3% против 52,9% (р=0,02), в отношении ЛТВГМ статистически достоверного увеличения частоты объективного эффекта получено не было – объективный эффект в группе ЛТВГМ составил 71,8%. Если рассматривать все исследования по химиолучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге, то медиана продолжительности жизни не превышала 13 месяцев, при этом контроль экстракраниальных метастазов был всегда хуже, чем интракраниальных. Таким образом, крайне важно, чтобы применяемый при химиолучевой терапии препарат являлся бы не только радиосенсибилизатором, но и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. При этом остается актуальным вопрос о последовательности применения химиотерапии и ЛТ терапии при метастатическом поражении головного мозга. 2.2. Химиотерапия Интактный гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению большинства химиопрепаратов в головной мозг, исключение составляют маленькие липидофильные молекулы [22]. Кроме того, в эндотелии капилляров головного мозга определяется высокая концентрация Р-гликопротеина, который способствует активному выведению антрациклинов, таксанов и винкаалкалоидов [36,46,131]. Таким образом, такие препараты, как 16 доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, которые высоко эффективны при раке молочной железы, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях (см. таблицу 3). Таблица 3 Способность отдельных цитостатиков проникать через гематоэнцефалический барьер Темозоломид [21,94] Проникает через гематоэнцефа лический барьер Да Тамоксифен [74] Да Идарубицин [25] Да Липосомальный доксорубицин [108] Да Метотрексат 5-фторурацил [61] Да Да, частично Карбоплатин [106,37] Да, частично Цисплатин [117,116,87] Да, частично Комментарии Соотношение спинномозговая жидкость /плазма – 0.33 Концентрация в 46 раз выше в ткани головного мозга, чем в сыворотке На основании 5 пациентов (4 - глиома, 1 - рак молочной железы) При испытаниях на крысах достигалась 14кратная концентрация в опухолях головного мозга и 10-30- кратная концентрация в спинномозговой жидкости в сравнении со свободным доксорубицином В высоких концентрациях с лейковорином Последовательные внутривенные струйные введения способствуют достижению максимальных концентраций в плазме 300-1,000 µM в сравнении с 0.01 µM в спинномозговой жидкости, концентрации остаются стабильными в течение 12 часов после введения У одной больной раком яичников концентрация достигла 2% от максимальной в плазме; лабораторные данные испытаний на мышах свидетельствуют о 2-3-х кратном превышении концентрации карбоплатина в ткани головного мозга в сравнении с цисплатином Концентрация в спинномозговой жидкости достигает 2.5%-3.5% от концентрации в плазме; однако по данным аутопсий цисплатин может накапливаться в значительном количестве в метастазах Продолжение таблицы 3 17 Циклофосфамид [131 Нет Доксорубицин [47,108] Нет Даунорубицин [47] Нет Паклитаксел [73,104] Нет Доцетаксел [104,79] Нет Винорелбин [104] Нет Этопозид [97] Нет Фулвестрант [65] Нет Трастузумаб [95 Нет Капецитабин Неизвестно Кабазитаксел Да Однако гематоэнцефалический барьер часто нарушен при метастазах в головном мозге, и опухолевые сосуды становятся относительно проницаемыми, что видно при контрастном исследовании головного мозга (КТ или МРТ) водорастворимыми веществами. Таким образом, многие препараты, которые не способны проникать через интактный гематоэнцефалический барьер, могут достигать терапевтической концентрации в метастазах в головном мозге. Были описаны хорошие эффекты со стороны метастазов РМЖ в головном мозге для различных препаратов, молекулы которых в физиологических условиях не способны проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Исследования по оценке эффективности химиотерапии при метастазах рака молочной железы в головном мозге немногочисленны. Это связано с тем, что большинство клинических исследований при диссеминированном раке молочной железы исключали пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Крупное исследование было проведено Rosner et al [103]. 100 женщин с метастазами комбинированными РМЖ режимами в головном химиотерапии мозге, – получали циклофосфамид лечение + 5- 18 фторурацил или циклофосфамид + 5-фторурацил + метотрексат и винкристин. Несмотря на то, что все эти цитостатики практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, при обоих режимах химиотерапии был достигнут 50% объективный эффект в головном мозге с медианой продолжительности эффекта в 7 месяцев. В исследовании Boogerd et al [24] 22 пациентки получили лечение по схеме циклофосфамид + метотрексат + 5фторурацил и циклофосфамид + доксорубицин + 5-фторурацил. Был получен 59% объективный эффект в головном мозге c медианой улучшения неврологической функции в 30 недель. Среди антрациклинов через гематоэнцефалический барьер проникают липосомальный доксорубицин [108] и идарубицин [25]. Липосомальный доксорубицин был изучен в рамках 2 фазы исследования у 15 пациентов с рецидивирующей высокодифференцированной глиобластомой [50]. Объективных эффектов не было получено, однако у 50% пациентов отмечалась стабилизация болезни продолжительностью более 3 месяцев. Caraglia с соавт. представил результаты комбинированного применения липосомального доксорубицина с темозоломидом у пациентов с метастатическим поражением головного мозга различными солидными опухолями – из 19 пациентов у 8 был РМЖ с предшествующей ЛТВГМ [28]. У 3 пациенток был получен полный эффект, у 2 – частичный. Объективный эффект во всей группе пациентов составил 36,8%, время до прогрессирования составило 5,5 мес., а медиана продолжительности жизни 10 мес. Таким образом, темозоломид который в монотерапии имеет низкую эффективность при РМЖ, в комбинации с липосомальным доксорубицином позволил достичь хороших результатов. Идарубуцин оказался эффективным при диссеминированном раке молочной железы, однако лечение было сопряжено с высоким риском сердечных осложнений [30,72,100]. Сообщений об эффектах в головном мозге от применения этого препарата при раке молочной железы не было. 19 Описаны клинические случаи успешного применения капецитабина у больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга. У пациентки отмечен выраженный эффект со стороны метастазов в головном мозге на фоне приема капецитабина после прогрессирования на предыдущих линиях химиотерапии, гормонотерапии (паклитаксел, тамоксифен, прокарбазин, ломустин, 5-фторурацил и талидомид) [127]. Частичный эффект развился после 2 месяцев применения капецитабина в стандартном режиме и продолжал нарастать в течение 11 месяцев. Ekenel et al представили данные по ретроспективной оценке 7 пациенток с метастазами рака молочной железы в головном мозге и получивших лечение капецитабином [48]. Медиана времени от установки диагноза до появления метастатического поражения центральной нервной системы составила 48 месяцев (18-165). У четырех пациенток были метастазы только в паренхиму головного мозга, у двух пациенток отмечалось поражение и паренхимы и оболочек головного мозга, у одной пациентки были поражены только оболочки головного мозга. У пяти из семи пациенток ранее была проведена химиолучевая терапия на метастазы в головном мозге. У трех пациенток отмечен полный эффект, у трех – стабилизация болезни, у пациентки только с оболочечными метастазами отмечено клиническое улучшение, но она отказалась сдавать анализ спинно-мозговой жидкости. Медиана продолжительности жизни и время до прогрессирования составили 13 и 8 месяцев соответственно. Kurt с соавт. представили ретроспективные данные применения капецитабина у 20 больных РМЖ с метастазами в головном мозге, прогрессирующими после ЛТВГМ [68]. Объективный эффект составил 45%, а медиана безрецидивной выживаемости – 7,3 месяца. Медиана продолжительности жизни достигла 17,1 месяцев, причем статистически значимо была выше в группе пациентов, у которых развился ладонноподошвенный синдром 3 степени – 29,4 месяцев против 16 месяцев (р=0,023). 20 Oberhoff с соавт. представили результаты лечения топотеканом больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, который хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер [88]. В исследование включались пациентки, не получавшие ЛТВГМ, допускалось применение адъювантной химиотерапии и химиотерапии по поводу диссеминированного процесса. Топотекан вводился в стандартном режиме 1,5 мг/м2/день в течение 5 дней каждые 3 недели. Объективный эффект составил 38%, а медиана продолжительности жизни – 6,25 месяцев. Возможность применения препаратов платины в отношении метастазов в головном мозге также изучалась. Stewart с соавт. [116] измеряли уровни цисплатина в ткани головного мозга при аутопсии. Клинически значимые уровни препарата определялись в метастазах, но в прилежащей ткани головного мозга цисплатин не определялся. В двух проспективных исследованиях у больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге при применении комбинации этопозида с цисплатином был достигнут объективный эффект в 38% [35] и 55% [55], а медиана продолжительности жизни составила 7,8 месяцев и 14.5 месяцев соответственно. Почти двукратное превышение медианы продолжительности жизни в исследовании Cocconi с соавт. в сравнении с исследованием Franciosi с соавт. объяснить сложно. Возможно, что на результаты лечения повлияла последующая терапия, которая не указана в данных исследованиях. Высокую эффективность в отношении интракраниальных и экстракраниальных метастазов РМЖ показала комбинация гемцитабина с цисплатином, что было представлено Горбуновой В.А. с соавт. на ASCO 2010 [60]. В группе включавшей 14 пациенток, которые получили от 1 до 3 линий химиотерапии и 12 из которых была проведена ЛТВГМ, проводилось лечение гемцитабином 1000 мг/м2 в 1,8-й дни и цисплатином 50 мг/м2 в 1-8-й дни каждые 3 недели. Объективный эффект в головном мозге составил 35,7%, а 21 экстракраниально – 30,8%, контроль роста опухоли в головном мозге составил 92,8%, а экстракраниально – 84,6%. Сообщений об эффективности карбоплатина при метастазах рака молочной железы в головном мозге нет. Однако концентрация карбоплатина в головном мозге достигается несколько выше, чем у цисплатина [107] и карбоплатин эффективен при раке молочной железы. В исследовании Loesch с соавт. карбоплатин и паклитаксел в еженедельном режиме у больных РМЖ позволили достичь 62% объективного эффекта с медианой продолжительности жизни 16 месяцев [76]. Алкилирующий препарат - темозоломид изучался при метастазах РМЖ в головном мозге как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками. В исследовании Trudeau с соавт., включавшем 19 больных диссеминированным РМЖ, в которое разрешалось включение больных с метастазами в головном мозге, не было получено ни одного эффекта и лишь 3 стабилизации болезни [121]. В исследовании Abrey с соавт. изучалась эффективность темозоломида у пациентов с метастатическим поражением головного мозга, ранее получавших лечение, среди них 10 больных РМЖ. [9]. Также как и в исследовании Trudeau с соавт. не было получено ни одного объективного эффекта. Arena с соавт. представили результаты лечения темозоломидом 19 больных РМЖ, ранее получавших химиотерапию с включением таксанов и антрациклинов, у 6 больных отмечалось метастатическое поражение головного мозга. Было зарегистрировано 2 объективных эффекта, а медиана времени до прогрессирования в группе составила около 3 месяцев [18]. Danova с соавт. представили данные интенсифицированного режима терапии темозоломидом при метастазах РМЖ, меланомы и немелкоклеточного рака легкого в головном мозге [38]. Темозоломид принимался в дозе 150 мг/м2 1-7-й и 15-21-й дни каждые 4 недели. Из 63 пациентов у 21 был РМЖ, контроль роста опухоли среди больных РМЖ составил 19,6%. Siena с соавт. представили данные по лечению 22 пациентов с метастазами РМЖ, немелкоклеточного рака легкого и меланомы в головном мозге темозоломидом в интенсифицированном режиме – по 150 мг/м2 1-7-й дни каждые 2 недели [110], причем включались пациенты ранее получавшие химиотерапию и лучевую терапию. В группе из 63 пациентов была 21 больная РМЖ и контроль роста опухоли составил 19%. Наиболее частым побочным эффектом у больных РМЖ была рвота. Исследование было продолжено, и позднее тот же автор представил новые данные [109]. Из 51 больной РМЖ (80% пациенток ранее получали химиотерапию, а 39% - лучевую терапию) лишь у 2 пациенток (4%) была зарегистрирована частичная ремиссия, а контроль роста опухоли достиг лишь 20%. Причем темозоломид оказался совершенно неэффективным у пациенток, ранее получавших лучевую терапию на головной мозг, контроль роста опухоли составил 0%. Медиана времени до прогрессирования составила всего 2 месяца. Friedman с соавт. также изучали эффективность и переносимость темозоломида в монорежиме у больных с метастазами различных солидных опухолей в головном мозге [56]. В исследование было включено 52 пациента, среди них было 15 пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге, которые прогрессировали после проведенной ЛТВГМ. В этом исследовании не было получено ни одного объективного эффекта у больных РМЖ. Таким образом, представленные выше исследования с темозоломидом в монорежиме при метастазах РМЖ в головном мозге, свидетельствуют интенсифицированных о его режимах низкой и эффективности особенно среди даже пациенток, при ранее получивших ЛТВГМ. Результаты комбинированной терапии с темозоломидом оказались более успешными и представлены ниже. Christodoulou с соавт. представили результаты 2 фазы исследования эффективности и переносимости комбинации темозоломида с цисплатином при метастатическом поражении головного мозга солидными опухолями [32]. В это исследование было включено 15 больных РМЖ. У 6 больных был отмечен частичный эффект (40%). В общей группе пациентов, включавшей 32 пациента 23 (в том числе были больные меланомой, раком легкого и др.) медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца, а медиана продолжительности жизни – 5,5 месяца. В исследовании Rivera с соавт. изучалась комбинация темозоломида с капецитабином при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ [102]. В исследование было включено 24 пациентки, у 10 из которых отмечался рецидив в головном мозге после предшествующего лечения. Было зарегистрировано 18% объективных эффектов в головном мозге, а медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 3 месяца. Контроль роста опухоли составил 68%. Omuro с соавт. изучал комбинацию темозоломида 150 мг/м2 в 1-7-й и 15-21-й дни + винорелбин 15 мг/м2 в 1,8-й дни с эскалацией дозы до 30 мг/м2 у 21 больной РМЖ с прогрессированием или рецидивом метастазов в головном мозге, циклы повторялись каждые 28 дней [89]. У 2 пациенток был зарегистрирован частичный эффект, у 6 стабилизация болезни, таким образом, контроль роста опухоли составил 44%, а медиана продолжительности жизни – 6,8 месяцев. Таким образом, способность цитостатиков проникать через гематоэнцефалический барьер не коррелирует с эффективностью в отношении метастазов рака молочной железы в головном мозге и предпочтение должно отдаваться препаратам, которые наиболее эффективны при диссеминированном раке молочной железы. Описаны клинические случаи продолжительных ответов на гормонотерапию у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, в частности при приеме тамоксифена, который, как известно, хорошо проникает через головной мозг. Pors с соавт. описывают длительный эффект на тамоксифен у больной РМЖ с множественными метастазами в головном мозге – в течение 5 лет и продолжительностью жизни более 7 лет [98]. Salvati с соавт. описывают три клинических случая эффекта на тамоксифен у больных РМЖ с метастазами в головном мозге с продолжительностью жизни более 5 лет [105]. Stewart и Dahrouge описали продолжительный эффект в головном мозге при 24 приеме мегестрола ацетата у пациентки с РМЖ, которой ранее было выполнено две операции на головном мозге по поводу метастазов и отмечен рецидив в головном мозге на фоне приема тамоксифена [115]. Пациентка прожила два года после начала приема мегестрола ацетата. К сожалению описаны лишь единичные случаи эффектов гормонотерапии при метастазах РМЖ в головном мозге, полноценных исследований не проводилось. Зачастую в публикациях не указывается и рецепторный статус опухолей, что в настоящее время крайне важно для назначения гормонотерапии и оценки ее эффективности. Отдельно рассматривается проблема лечения метастазов в головном мозге у пациенток с положительными рецепторами Her-2/neu, что составляет около 20% от общего числа больных РМЖ. У таких больных повышенный риск метастазирования в головной мозг (почти у половины больных), что было показано в популяционном исследовании Gabos с соавт. [58]. Кроме того, метастазы в головном мозге чаще развиваются у пациенток, получающих лечение герцептином (моноклональное антитело к рецептору Her-2/neu), что было продемонстрировано в исследовании Yau с соавт. [130]. Практически у всех пациенток из 87 находившихся под наблюдением развились метастазы в головном мозге, причем у 26% - в течение 1 года от начала терапии герцептином. Stemmler c соавт. провели ретроспективный анализ 136 больных, получавших герцептин по поводу метастатического РМЖ, и выяснилось, что у одной трети пациенток во время лечения появились метастазы в головном мозге, при сохранении контроля экстракраниальных метастазов [113,114]. Таким образом, автор сделал вывод о неэффективности герцептина в профилактике и лечении метастазов РМЖ в головном мозге, что можно объяснить неспособностью герцептина проникать через гематоэнцефалический барьер. В то же время Church с соавт. провел анализ выживаемости у пациенток с положительным Her-2/neu статусом, которые получали и не получали герцептин после появления метастазов в головном мозге и оказалось, что продолжительность жизни в группе пациенток, получавших герцептин, в три 25 раза превышала таковую в группе пациенток, не получавших герцептин – 11,9 месяцев против 3 месяцев, что было статистически достоверною [33]. Также оказалось, что пациентки с положительным Her-2/neu статусом после выявления метастазов в головном мозге жили дольше, чем пациентки с отрицательным Her-2/neu, продолжительность жизни которых составила 3,8 месяцев. Ro с соавт. провел ретроспективный анализ у больных РМЖ с положительным Her-2/neu статусом, у которых появились метастазы в головном мозге на фоне терапии герцептином [90]. Оказалось, что продолжительность жизни статистически значимо была выше в группе пациенток, которым продолжалась терапия герцептином, несмотря на появление метастазов в головном мозге. Это можно было объяснить тем, что герцептин продолжал сдерживать рост экстракраниальных метастазов, кроме того в результате ЛТВГМ, которую получили большинство пациенток, мог нарушиться гематоэнцефалический барьер, что способствовало возникновению лечебного эффекта на герцептин в головном мозге. Другим перспективным положительным Her-2/neu препаратом статусом в группе является больных лапатиниб – РМЖ с ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGFR и Her2. В отличие от герцептина лапатиниб хорошо проникает в головной мозг. Lin с соавт. провели исследование по оценке эффективности проводилась терапия эффективность лапатиниба у больных РМЖ, герцептином и ЛТВГМ [75]. монотерапии лапатинибом составила которым ранее Непосредственная 6%. Однако при прогрессировании на лапатинибе пациенткам добавлялся капецитабин. И в группе комбинированной терапии объективный эффект составил уже 20%, а еще у 40% пациенток отмечен минимальный эффект (сокращение размеров метастазов в головном мозге на 20%). Bachelot с соавт. представили данные по комбинированной терапии лапатинибом и капецитабином у больных РМЖ с метастазами в головном мозге [20]. Объективный эффект в головном мозге составил 67%, а время до прогрессирования 5,5 месяцев. Следует отметить, что 26 большинство пациентов в этом исследовании (42 из 45) ранее получали трастузумаб. 2.3. Хирургическое лечение Хирургическое лечение является одним из методов терапии метастазов РМЖ в головном мозге. Целью хирургического лечения является быстрый симптоматический эффект, достижение локального контроля метастазов в головном мозге и гистологическое подтверждение диагноза [128]. Однако у этого метода есть свои противопоказания – это мелкие множественные, многоуровневые, топически разобщенные очаги, метастазы в стволе мозга и подкорковых ядрах, тяжелое состояние больного, перспектив лечения [1]. Ретроспективные исследования сообщают отсутствие дальнейших о преимуществе хирургического лечения в комбинации с ЛТВГМ в сравнении с ЛТВГМ в монорежиме. Однако явно нарушается критерий отбора пациентов, так как хирургическому лечению подвергаются пациенты с лучшими факторами прогноза — общее хорошее состояние, единичные метастазы в головном мозге, молодой возраст, супратенториальное расположение метастазов и минимальные экстракраниальные проявления болезни. Результаты ряда ретроспективных исследований по хирургическому лечению метастазов РМЖ в головном мозге в комбинации с ЛТВГМ представлены в таблице 4. Таблица 4 27 Ретроспективные данные комбинированного лечения метастазов РМЖ в головном мозге – операция + ЛТВГМ Автор № Лечение Продолжительность пациентов Wen с соавт. 70 Заметки жизни (медиана) Хирургия + 16,2 месяца ЛТВГМ [128] Факторы прогноза Статус рецепторов Операция только у эстрогена, ЛТВГМ, 9 пациентов распространение по оболочкам головного мозга Pieper с 63 соавт. [96] Хирургия + 16 месяцев ЛТВГМ Менопауза, ЛТВГМ, 54 пациента (86%) распространенность получили ЛТВГМ болезни, неврологический статус, возраст Fokstuen с соавт. [54] 99 Хирургия + ЛТВГМ 21 месяц Экстракраниальные проявления болезни Как видно из таблицы 4, медиана продолжительности жизни при проведении комбинированного лечения хирургическим методом с ЛТВГМ в 3-4 раза превышает таковую при ЛТВГМ в монорежиме по литературным данным. Рандомизированных исследований по данной проблеме было всего несколько и касались они метастатического поражения головного мозга при злокачественных солидных опухолях различных локализаций. В отношении рака молочной железы рандомизированных исследований с применением хирургического метода не было. Рандомизированные исследования по сравнению комбинированного лечения метастатического поражения головного мозга с применением хирургического метода в комбинации с лучевой терапией на весь головной мозг и лучевой терапии в монорежиме представлены в таблице 5. Таблица 5 28 Рандомизированные исследования по сравнению хирургического лечения в комбинации с ЛТВГМ и ЛТГВМ в монорежиме у больных с единичными метастазами солидных опухолей в головном мозге Автор Лечение Пациенты Критерии (n) включения Стероиды Медиана Местный продолжительности рецидив жизни (мес.) Patchell ЛТВГМ с соавт. операция+ 23 СК≥70, Все 25 возраст≥18 ЛТВГМ 1990 (%) 3,5 52 9,2 20 p<0,01 p<0.02 НД [92] Vecht с ЛТВГМ 31 ВОЗ ОС ≤2, Большинство 6 соавт. операция+ 32 возраст≥18 10 1993 ЛТВГМ p=0.04 [124] Mintz с ЛТВГМ 43 СК≥50, Все соавт. операция+ 41 возраст<80 1996 ЛТВГМ НД 6,3 5,6 p=0,24 [83] ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения, ОС – общее состояние, СК – статус Карновского, НД – нет данных. В двух исследованиях Patchell с соавт. и Vecht с соавт. было получено статистически достоверное улучшение общей выживаемости комбинированного метода в сравнении с лучевой терапией в монорежиме – 3,5 месяца против 9,2 месяцев (р<0,01) и 6 месяцев против 10 месяцев (р=0,04) соответственно. Также комбинированный метод в исследовании Patchell с соавт. статистически значимо улучшил результаты локального контроля в головном мозге. Однако в исследовании Mintz с соавт. статистической достоверности в отношении общей выживаемости пациентов с метастатическим поражением головного мозга не было получено. Основным прогностическим фактором смертности в исследовании Mintz с соавт. явилось экстракраниальное распространение опухоли (ОР=1,86; р=0,006). Также следует отметить, что статистически значимые различия в общей 29 выживаемости в исследовании Vecht с соавт. были получены за счет пациентов, у которых не было экстракраниальных проявлений злокачественного процесса. В этой подгруппе пациентов общая выживаемость составила 12 месяцев против 7 месяцев (р=0,02), а в подгруппе больных с экстракраниальным процессом статистически значимых различий в общей выживаемости не было получено – 5 месяцев в обеих группах (р=0,88). Целесообразность послеоперационной ЛТВГМ после хирургического удаления солитарных метастазов в головном мозге в сравнении с только хирургическим лечением была оценена в ряде ретроспективных исследований (см. таблицу 6), однако в указанных 6 исследованиях были получены противоречивые результаты. Таблица 6 Ретроспективная оценка исследований по послеоперационной ЛТВГМ после удаления единичных метастазов солидных опухолей в головном мозге № пациентов Источник Получали ЛТВГМ Dosoretz с соавт., 1980 [47] Smalley с соавт., 1987 [112] DeAngelis c соавт., 1989 [40] Hagen с соавт., 1990 [62] Armstrong с соавт., 1994 [19] Skibber с соавт., 1996 [111] Пациенты с рецидивом головном мозге (%) Получали Не ЛТВГМ получали Р ЛТВГМ 50 52 НЗ в Медиана продолжительности жизни (месяцы) Получали Не ЛТВГМ получали Р ЛТВГМ 8 10 НЗ 12 Не получали ЛТВГМ 21 34 51 21 85 НД 21 12 0,02 79 19 45 65 0,03 21 14 НЗ 12 21 50 52 НЗ 8 10 НЗ 32 32 47 38 НЗ 10 14 НЗ 22 12 32 72 НД 18 6 0,002 НЗ = не значимо, НД = нет данных. McPherson с соавт. опубликовали ретроспективные данные по лечению пациентов с метастатическим поражением головного мозга при различных 30 злокачественных опухолях (в том числе РМЖ) в M.D. Anderson Cancer Center [80]. Он проанализировал и сравнил две группы пациентов, которые получили после хирургического лечения ЛТВГМ (142 пациента) или наблюдались (216 пациентов). При статистическом анализе оказалось, что отсутствие ЛТВГМ явилось независимым прогностическим фактором локального рецидива и появления новых метастазов в других отделах головного мозга (р=0,05). В отношении общей выживаемости статистической значимости в отношении проведения послеоперационной ЛТВГМ не было получено. Однако были выявлены другие предикторы, значимо влиявшие на выживаемость – это возраст старше 55 лет, резистентная к лучевой терапии опухоль (преимущественно меланома), наличие отдаленных метастазов в других органах, размер оперированного метастаза > 3 см, инфратенториальная локализация метастазов и период от установки диагноза до появления метастазов в головном мозге < 6 месяцев. Patchell с соавт. представили данные рандомизированного исследования, включавшего 95 пациентов с единичными метастазами различных солидных опухолей в головном мозге, в котором после хирургического удаления церебральных метастазов проводилась (49 пациентов) или не проводилась (46 пациентов) ЛТВГМ [93]. Статистически значимые различия в пользу послеоперационной лучевой терапии были получены относительно времени развития локального рецидива и появления новых метастазов в головном мозге. В отношении общей выживаемости статистически значимых различий не было получено. Таким образом, хирургический метод применим также при единичных метастазах в головном мозге, в случае больших размеров очагов (более 3 см), выраженной неврологической симптоматики или когда требуется гистологическое подтверждение диагноза. Добавление ЛТВГМ также не дает преимущества в выживаемости, но лишь в длительности локального контроля. 31 2.4. Стереотаксическая радиотерапия Перспективным методом лечения метастазов РМЖ в головном мозге является стереотаксическая радиотерапия (СР). СР заключается в дистанционном подведении большой разовой очаговой дозы гамма излучения на пораженную метастазом зону головного мозга с помощью различных кобальтовых источников гамма излучения, таких как «гамма-нож» или «кибернож». Как правило, СР является альтернативой хирургическому лечению метастазов в головном мозге при их диаметре менее 3 см [3]. Преимуществами СР являются минимальная инвазивность, возможность выполнения в амбулаторных условиях, минимальное повреждение окружающих здоровых тканей. Идеальными для СР являются очаги в головном мозге сферической формы, небольших размеров, с хорошо очерченными краями при контрастном усилении и с не инфильтративной формой роста. Еще одним важным преимуществом СР является возможность терапии метастазов, расположенных в недоступных для хирургического вмешательства отделах головного мозга. Рандомизированных исследований, напрямую сравнивающих СР с хирургическим лечением и ЛТВГМ, касательно метастазов РМЖ в головном мозге, не было. Результаты ретроспективных исследований приведены в таблице 7. Таблица 7 Ретроспективные исследования СР метастазов РМЖ в головном мозге 32 Институт № Лечение Продолжительность пациентов Amendola с 68 соавт. соавт. Гамма нож 7,8 месяца +/− ЛТВГМ [14] Firlik жизни (медиана) с 30 Гамма 13 месяцев нож [51] Факторы Заметки прогноза Общая Контроль роста выживаемость опухоли 94%, 38 не зависела от пациентов ранее количества получали ЛТВГМ; в облученных среднем у каждого метастазов пациента было пролечено по 8 метастазов Множественные Контроль роста метастазы опухоли 93%, в среднем у каждого пациента было пролечено по 2 метастаза Столь выраженное различие в медиане продолжительности жизни в различных медицинских центрах (почти в два раза) можно объяснить тем, что в исследовании Amendola с соавт. группа больных, получивших СР, была менее благоприятна по факторам прогноза, хотя бы по тому, что в среднем у каждого пациента было пролечено 8 метастазов против 2 в исследовании Firlik с соавт. Следует отметить, что местный контроль роста облученных метастазов был высокий в обоих исследованиях – 94% и 93% соответственно. Рандомизированные исследования по сравнению СР, ЛТВГМ и их комбинации в отношении метастатического поражения головного мозга проводились только в общей группе больных с различными солидными опухолями и представлены в таблице 8. Таблица 8 33 Рандомизированные исследования по сравнению эффективности СР, ЛТВГМ и их комбинации при метастазах РМЖ в головном мозге. Источник Режим № № Диаметр Медиана Локальны Неврологи- Смерть по лечения паци- метас метаста- ПЖ* й ческая неврологи- ентов тазов зов (месяцы) контроль токсичность ческим 3-4 ст. причинам Kondziolk ЛТВГ 14 a с соавт., М ЛТВГ [67] 2-4 0 Не было Не было 11 92 Не было Не было 9 62 - - ≤ 2,5 см 13 7,5 М+СР Chougule ЛТВГ с соавт., М [31] СР 36 7 87 - - ЛТВГ 37 5 91 - - 167 5,7 71 0 (ранняя) 0 31 1-3 ≤ 4 см М+СР Andrews ЛТВГ с соавт., М 1-3 ≤ 4 см 3 (поздняя) [15] ЛТВГ 164 6,5 82 3 (ранняя) М+СР 1 6 (поздняя) Aoyama с СР 67 соавт., 8 1-4 53,2 ≤ 3 см 2,9 19,3 (ранняя) [17] 2,9 (поздняя) ЛТВГ М+СР 65 7,5 23,6 1,5 22,8 (ранняя) 6,1 (поздняя) *ПЖ – продолжительность жизни Kondziolka с соавт. провели рандомизированное исследование по сравнению комбинированного применения ЛТВГМ + СР и ЛТВГМ у пациентов 34 с 2-4 метастазами различных солидных опухолей в головном мозге. Статистически достоверные различия были получены относительно локального контроля метастазов в головном мозге – 6 мес. против 36 мес. Достоверных различий в продолжительности жизни не было получено. Единственным рандомизированным исследованием, сравнившим результаты лечения ЛТВГМ и СР было исследование Chougule с соавт. Медиана продолжительности жизни в группах ЛТВГМ, СР и СР + ЛТВГМ составила 9, 7 и 5 месяцев соответственно, различия были статистически не значимы. Что касается контроля роста метастазов в головном мозге, то статистически достоверное преимущество было в группах с СР. Частота появления новых метастазов в головном мозге статистически достоверно была выше в группе СР и составила 23%, 19% и 43% в группах ЛТВГМ, СР + ЛТВГМ и СР соответственно. В исследовании RTOG 9508, проведенном Andrews с соавт., включались пациенты с 1-3 метастазами в головном мозге и в общей группе статистических различий в общей выживаемости не было получено – медиана продолжительности жизни в группе ЛТВГМ составила 5,7 мес., а в группе ЛТВГМ + СР 6,5 месяцев, однако при анализе в подгруппах было получено статистически достоверное преимущество в выживаемости у пациентов с единичным метастазом в головном мозге – 4,9 мес. против 6,5 мес. (р=0,03). В этом исследовании в группе комбинированного лечения, также получен лучший локальный контроль метастазов в головном мозге. Целесообразность сочетания СР с ЛТВГМ в сравнении с СР была оценена в рандомизированном исследовании, проведенном Aoyama с соавт. Статистически значимых различий не было получено в отношении общей выживаемости, ранней или поздней нейротоксичности, сохранения неврологической функции. Но в группе, где проводилась только СР, отмечена большая частота рецидивов в головном мозге, что потребовало в дальнейшем проведения ЛТВГМ. В многофакторном анализе выживаемости 35 статистического различия у пациентов с единичным метастазом в головном мозге не было получено, в отличие от исследования Andrews с соавт. В то же время в ретроспективном исследовании Muacevic с соавт. показали, что при множественных метастазах РМЖ в головном мозге ранняя или отсроченная ЛТВГМ (после СР) дает схожие результаты [86]. В ретроспективном анализе Di Luna с соавт. показали, что наилучший результат СР дает при стабильном течении экстракраниальных проявлений злокачественного процесса, при количестве метастазов в головном мозге от 1 до 3 и при суммарном объеме метастатического поражения головного мозга менее 5 см3 [42]. Таким образом, при единичных метастазах РМЖ в головном мозге менее 3 см. предпочтительно выполнение СР, добавление ЛТВГМ не дает преимущества в выживаемости. При множественных метастазах РМЖ в головном мозге возможно применение ЛТВГМ, химиотерапии или их комбинации, однако стандартного высокоэффективного режима химиолучевой терапии на сегодняшний день не разработано, в связи с тем, что у большинства больных существуют экстракраниальные проявления болезни, которые являются основным неблагоприятным фактором прогноза. Таким образом, необходим универсальный препарат являющийся и радиосенсибилизатором и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Капецитабин представляет собой радиомодификатор, используется в качестве эффективной терапии РМЖ, имеет удобную таблетированную форму, поэтому представляется наиболее перспективным препаратом, что и явилось темой данной диссертационной работы. 36 ГЛАВА III. Материалы и методы Диссертация выполнена в отделении нейрохирургическом (онкологическом) ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». В исследование включены данные 123-х больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Среди них выделены три группы сравнения: 1) – 35 больных получали раннюю химиолучевую терапию 2) – 30 больных получали отсроченную химиолучевую терапию 3) – 30 больных получали лучевую терапию без химиотерапии (ретроспективная оценка), (таблица 9). Таблица 9 Сравниваемые группы Сравниваемые группы Число больных № 1 Ранняя химиолучевая терапия (капецитабин + лучевая терапия на головной мозг поддерживающая терапия капецитабином). 35 № 2 Отсроченная химиолучевая терапия (капецитабин лучевая терапия на головной мозг + капецитабин поддерживающая терапия капецитабином). 30 № 3 Лучевая терапия на головной мозг без химиотерапии (группа контроля), ретроспективный анализ 30 Изучены два режима химиолучевой терапии с капецитабином больных РМЖ с метастазами в головном мозге: 37 – режим ранней химиолучевой терапии (n=35) - больные получали химиолучевую терапию без индукционной химиотерапии капецитабином (капецитабин назначался с первого дня лучевой терапии), – режим отсроченной химиолучевой терапии (n=30) – больные получали от 4-х до 8-ми курсов индукционной химиотерапии капецитабином (предлучевой этап), затем проводилась химиолучевая терапия (облучение всего головного мозга на фоне приема капецитабина). После химиолучевой терапии в обеих группах проводилась поддерживающая терапия капецитабином до прогрессирования. Ретроспективно оценена группа больных, получавших лучевую терапию на весь головной мозг без химиотерапии (1986-1999 гг.) Также в рамках данной работы были исследованы три независимые группы, сравнительная оценка эффективности и переносимости которых проводилась с данными литературы (см. главы 4.2; 4.3; 4.4): послеоперационная химиолучевая терапия (ЛТВГМ с капецитабином после удаления метастазов из головного мозга с консолидирующей терапией капецитабином (6 курсов), (n=10). капецитабин в монорежиме у больных РМЖ с метастазами в головном мозге, прогрессирующих после ЛТВГМ химиолучевая терапия у больных Her2neu-позитивным раком молочной железы с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом (n=10). 3.1. Обследование пациентов Методы обследования перед началом лечения и в процессе лечения включали: 38 Сбор анамнеза, физикальное обследование, оценка общего - состояния (по шкале ECОG), (см. Примечания). Оценка - гистологического иммуногистохимические и строения опухоли, генетические исследования. При наличии готовых препаратов из других учреждений проводилось повторное исследование. - МРТ головного мозга с контрастированием. - Компьютерная томография с контрастированием зон висцеральных метастазов. - Сцинтиграфия костей скелета. В некоторых случаях при удовлетворительной визуализации оценка динамики экстракраниальных метастазов осуществлялась с помощью ультразвукового исследования брюшной полости и рентгенографии легких. - Для оценки состояния ЦНС также выполнялся осмотр окулиста (для выявления застойных явлений на глазном дне и оценки состояния ЦНС). - ЭЭГ и осмотр невролога (при судорожном синдроме). - Цитологическое исследование спиномозговой жидкости и скенирование оболочек (при подозрении на лептоменингеальные метастазы по данным МРТ головного мозга с контрастированием). - У всех больных перед началом и в процессе лечения проводились общеклинические исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ. - На этапе химиотерапии (индукционной и поддерживающей) оценка эффективности лечения проводилась каждые 2 курса лечения (каждые 6 недель). После окончания лучевой терапии обследование проводилось через 4 недели. 39 Динамический контроль и оценка токсичности проводилась - в соответствии с общими критериями токсичности по шкале СТСNCI версии 4.0. (для оценки гематологической токсичности общий анализ крови выполнялся 1 раз в неделю, биохимический анализ крови выполнялся 1 раз в 2 недели). Оценка непосредственной эффективности в головном мозге - и экстракраниально проводилась по шкале RECIST 1.0 (см. Примечания). Также непосредственная эффективность оценена по контролю роста опухоли (см. Примечания). 3.2. Обработка полученных данных Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерной программы STATISTICA 7.0. Оценка длительности объективного эффекта, времени до прогрессирования, общей выживаемости в каждой клинической группе проведена с помощью методики Каплан-Майера. Данные по непосредственной эффективности, отдаленным результатам и токсичности в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и группе контроля сопоставлены между собой. При сравнении значений времени до наступления различных исходов использован long-rank тест. Достоверность различий относительных частот значений между клиническими группами определена с помощью таблиц частот по двустороннему критерию Фишера. Основными показателями, учитываемыми в настоящем исследовании, были показатели выживаемости: Медиана продолжительности жизни – времени от момента начала исследуемой схемы лечения (появления метастазов в головном мозге) до смерти (месяцы). 40 Медиана времени без прогрессирования в головном мозге – время от момента начала исследуемой схемы лечения до момента прогрессирования в головном мозге (появления новых церебральных метастазов или увеличения в объеме ранее определяемых метастазов в головном мозге (см. критерии RECIST 1.0 в приложении). Медиана времени без прогрессирования экстракраниальных метастазоввремя от момента начала исследуемой схемы лечения до момента появления новых или увеличения (по шкале RECIST 1.0) ранее определяемых экстракраниальных метастазов. Медиана времени без прогрессирования с учетом всех отдаленных метастазов - время от момента начала исследуемой схемы лечения до появления первых признаков прогрессирования (в головном мозге или/и экстракраниально). Кроме показателей выживаемости, оценивался объективный ответ на лечение – по критериям RECIST 1.0 (см. примечание) Продолжительность эффекта (полной и частичной ремиссии или стабилизации в головном мозге) – время от даты, когда впервые зарегистрирован эффект, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. Минимальная продолжительность лечебного эффекта в данном исследовании считался 12-недельный период (т.е. подтвержденный эффект лечения результат обследования после 4-х курсов химиотерапии капецитабином). Побочные эффекты исследуемых режимов – оценивалась как общая токсичность (по количеству больных) так и покурсовая токсичность. Сопроводительная терапия: при проведении химиотерапии использовались антиэметики – ондансетрон в дозе 8-16 мг/сутки перорально. По показаниям применялась другая сопроводительная терапия - гранулоцитстимулирующие факторы в случаях выраженной нейтропении, антибиотики, заместительная терапия препаратами донорской крови (тромбоцитарная масса, плазма, эритрроцитарная масса) и пр. 41 Редукция дозы капецитабина: При развитии гематологической токсичности I степени коррекции дозы не проводилась ни в текущем, ни в последующих циклах терапии. При токсичности II степени применение капецитабина прерывалось до снижения выраженности нежелательных явлений до I степени. Лечение возобновляют в дозе 100, 75 и 50% рекомендованной при первом, втором и третьем появлении признаков токсичности этой степени соответственно. При развитии признаков токсичности III степени лечение прерывалось до уменьшения побочных эффектов до I - II степени, возобновлялся прием капецитабина в дозе, составляющей 75% прежней; при втором появлении признаков токсичности III степени – 50% рекомендованной дозы; При появлении признаков токсичности IV степени лечение прекращалось до уменьшения побочных эффектов до I степени. Дальнейший прием в дозе, составляющей 50% прежней. Если дозу пришлось снизить, впоследствии доза не увеличивалась. При пропущенном приеме — доза не восполнялась. У больных с легким (увеличения уровня трансаминах до 3-х норм) и умеренным (до 5-ти норм) нарушением функции печени, вызванным метастазами в печень, с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51-80 мл/мин) коррекция дозы капецитабина не проводилась. 3.3. Методы комбинированного лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге Больные раком молочной железы с метастазами в головном мозге, получали два варианта химиолучевой терапии с капецитабином – ранняя химиолучевая терапия и отсроченная. После химиолучевой терапии на головной мозг больные в обеих группах получали поддерживающую терапию капецитабином до прогрессирования. В группу ранней химиолучевой терапии 42 было набрано 35 больных, в группу отсроченной химиолучевой терапии – 30 больных, а группа исторического контроля представлена 30 больными, получившими курс лучевой терапии на весь головной мозг без химиотерапии. 3.3.1. Режим ранней химиолучевой терапии (n=35) В группу ранней химиолучевой терапии включено 35 больных. Пациенты получали ЛТВГМ РОД 2,5 Гр., СОД 37,5 Гр. + локально на метастатические очаги в головном мозге РОД 3-5 Гр., СОД 15 Гр. одновременно с химиотерапией по схеме капецитабин 2000 мг/м2 /сутки с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом), перерыв 7 дней (капецитабин назначался с первого дня проведения лучевой терапии). После окончания лучевой терапии на головной мозг пациентки продолжали получать капецитабин по прежней схеме (2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь, неделя перерыв) до прогрессирования или развития значимой токсичности. 3.3.2. Режим отсроченной химиолучевой терапии (n=30) В группе отсроченной химиолучевой терапии больные сначала получали индукционную химиотерапию по схеме капецитабин 2000 мг/м2 /сутки с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом), неделя перерыв. Пациентки получали 4 или 8 курсов индукционной химиотерапии в зависимости от эффекта лечения. При подтвержденной стабилизации болезни в головном мозге после 4-х курсов назначалась ЛТВГМ. При достижении объективного эффекта в головном мозге после 4-х курсов химиотерапии пациенткам назначалось еще 4 курса (до 8-ми), после чего назначалась ЛТВГМ. Лучевая терапия в этой группе проводилась в том же режиме облучения всего головного мозга, что и в группе ранней химиолучевой терапии: РОД 2,5 Гр., СОД 37,5 Гр., 1 раз в день, 5 дней в неделю + локально на метастатические 43 очаги в головном мозге РОД 3-5 Гр., СОД 15 Гр. Облучение проводилось на фоне терапии капецитабином. Методика облучения: паллиативный курс лучевой терапии на весь головной мозг проводился с 2-х встречных латеральных полей, с применением жесткой бескровной фиксации головы, с экранированием глаз и костей лицевого отдела черепа, РОД 2,5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 37,5 Гр. Лечение проводилось на линейном ускорителе электронов " Varian применением коллиматора трехмерной "Milenium системы 120". планирования, Первые сеансы Clinac 600" с многолепесткового контролировались с использованием технологии портальных снимков, на ускорителе Clinac 600. Во время сеансов дистанционной лучевой терапии применялись технологии защиты пациента LaserGuard. Затем, через 5 – 10 дней, выполнялась контрольная МРТ головного мозга с контрастным усилением, данные изображения МРТ совмещались с данными разметочной КТ, проводился новый расчет программы облучения. Лучевая терапия на метастатические очаги головного мозга проводилась с использованием ротационной технологии «RapidArc», энергией фотонов 6 МэВ, в режиме гипофракционирования дозы, РОД 5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 15 Гр. Укладка пациента производилась с использованием индивидуальных фиксирующих средств: термопластическая маска, подголовники подставка под ноги. После химиолучевой терапии продолжался прием капецитабина в прежнем режиме до прогрессирования или развития значимой токсичности. В случае прогрессирования на индукционной терапии капецитабином после 2-х или 4-х курсов больные получали ЛТВГМ на фоне другой химиотерапии. При проведении химиотерапии назначались антиэметики (ондансетрон в дозе 4-8 мг перорально) перед каждым приемом капецитабина. Алгоритм режимов химиолучевой терапии в группах сравнения представлен на рисунке 1. 44 Больные РМЖ с метастазами в головном мозге, не получавшие различных видов лечения по поводу метастазов в головном мозге Химиолучевая терапия на головной мозг с капецитабином Поддерживающая химиотерапия капецитабином до прогрессирования Стабилизация в головном мозге 4 курса индукционной химиотерапии капецитабином Химиолучевая терапия на головной мозг с капецитабином Объективный эффект в головном мозге Поддерживающая химиотерапия капецитабином до прогрессирования 4 курса химиотера пии капецитаби ном Прогрессирование интра или экстракраниально Химиолучевая терапия на головной мозг с капецитабином Химиолучевая терапия на головной мозг с другими препаратами Рис.1. Алгоритм режимов химиолучевой терапии в группах сравнения. 3.3.3. Группа контроля Больные раком молочной железы с метастатическим поражением ЦНС, получавшие лучевую терапию на головной мозг без химиотерапии в1986-1999 гг, составили группу исторического ретроспективно. Лучевая контроля. Оценка производилась терапия проводилась в стандартном режиме фракционирования: по 3,0 Гр., 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, СОД=30 Гр. Далее проводилась лучевая терапия локально на метастазы РОД 3-5 Гр., СОД 15 Гр. Через месяц после окончания облучения выполнялись контрольные обследования и назначались различные режимы химиотерапии и/или гормонотерапии в зависимости от рецепторного статуса. Капецитабин в этой группе больные не получали на всех этапах лечения. 45 3.4. Общая характеристика больных Общая характеристика больных трех групп сравнения n=95 (ранняя химиолучевая терапия n=35, отсроченная химиолучевая терапия n=30, группа контроля n=30). Характеристика больных в каждой из трех групп сравнения описана в главе IV. Больные оценивались по следующим параметрам: 1. Средний возраст пациенток при выявлении рака молочной железы 2. Средний возраст пациенток при выявлении метастазов в головном мозге. 3. Рецепторный статус первичной опухоли (РЭ, РП, HER 2/neu) 4. Варианты лечения первичной опухоли и отдаленных метастазов до выявления поражения головного мозга. 5. Общее состояние больных (ECOG) на момент поражения ЦНС. 6. Экстракраниальные проявления болезни на момент поражения ЦНС. 7. Объем поражения головного мозга (количество, размеры и локализация метастазов). А. Клинико-анамнестические особенности больных в общей группе (n=95) Средний возраст выявления РМЖ составил 51 год [25-69]. Средний возраст выявления метастазов в головном мозге составил 56 лет [27 - 71]. Все больные в исследуемых группах (n=95) были HER 2/neu отрицательные. 23 (24,2%) пациентки из общей группы больных (n=95) имели трижды негативный РМЖ. Распределение больных по гормональному статусу в общей группе представлено в таблице 10. 46 Таблица 10 Распределение больных по гормональному статусу в общей группе больных (n=95) Рецепторный статус опухоли Общая группа больных n=95 РЭ+/-/РП-/+ 43 (45,3 %) 23 (24,2 %) РЭ–/ РПНеизвестный статус 29 (30,5 %) Варианты лечения первичной опухоли в общей группе больных (n=95). С момента постановки диагноза РМЖ больные получали комплексное и комбинированное лечение, У 82 пациенток (86,3%) был выявлен ранний рак молочной железы, по поводу чего они получили комплексное лечение (операция + химиотерапия + лучевая терапия +/- гормонотерапия). У 13 пациенток (13,7%) первичный очаг не был удален: у 10 больных (10,5%) в связи с выявлением первично диссеминированного процесса или неоперабельного рака молочной железы, проводилась консервативная терапия (химиотерапия и/или лучевая терапия) и 3 пациентки (3,1%) отказались от предложенного лечения (за врачебной помощью не обращались). Таблица 11 Распределение больных в зависимости от методов лечения первичной опухоли Общая группа больных n=95 Комплексное лечение* Консервативная терапия Без лечения 82 (86,3 %) 10 (10,5%) 3 (3,2%) 47 * Комплексное лечение (хирургическое удаление первичного очага химиотерапия лучевая терапия +/- гормонотерапия). Варианты лечения отдаленных метастазов в общей группе больных (n=95). Распределение больных по количеству линий лечебной химиотерапии и гормонотерапии в связи с диссеминацией болезни до поражения ЦНС представлено в таблице 12. Таблица 12 Количество линий лечебной химиотерапии и гормонотерапии в общей группе до поражения ЦНС Общая группа n=95 Не получали химиотерапию 22 (23,2%) 1 линия химиотерапии 36 (37,9 %) 2 линии химиотерапии 23 (24,2%) 3 линии химиотерапии и более 10 (10,5 %) 1 линия гормонотерапии 3 (3,2 %) 2 линии гормонотерапии 1 (1%) При диссеминации процесса до поражения ЦНС использовались схемы с включением антрациклинов, метотрексата, таксанов, препаратов платины, винкаалкалоидов. Как видно из таблицы 12 22 больные (23,2%) не получали лекарственного лечения по поводу диссеминации процесса до появления церебральных метастазов, в связи с одновременным выявлением поражения ЦНС и экстракраниальных метастазов или появлением метастазов в головном мозге - первый признак диссеминации. 48 Б. Особенности поражение головного мозга и наличие экстракраниальных метастазов в общей группе больных (n=95) Экстракраниальные проявления болезни на момент поражения ЦНС имелись у 62 больных (65,3 %). В таблице 13 приведены данные по локализации экстракраниальных метастазов (по органам) на момент выявления метастазов в головном мозге в общей группе (n=95). Таблица 13 Экстракраниальные метастазы на момент выявления метастазов в головном мозге в общей группе Органы Легкие/ Печень Кости/ Регионарные л/узлы/Мягкие ткани Общая группа (N=95) 50 (52,6 %) 36 (37,9 %) Как видно из таблицы 13, у половины больных выявлялись висцеральные метастазы (в легких и печени) – 52,6%. У всех пациенток отмечались очаговые и общемозговые симптомы заболевания, в связи с поражением головного мозга. Распределение больных по общему состоянию на момент начала исследуемой терапии (при выявлении церебральных метастазов) представлено в таблице 14. Таблица № 14 Распределение больных по статусу ECOG в общей группе Общее состояние ECOG 1 ECOG 2 ECOG 3 Общая группа N= 95 56 (58,9%) 26 (27,4%) 13 (13,7%) 49 В исследование включались в основном больные в удовлетворительном состоянии. Большая часть больных (58,9%) в общей группе (n=95) были в состоянии, оцениваемом как ECOG 1 (см. примечание). Чаще отмечались общемозговые симптомы, обусловленные повышением внутричерепного давления: головные боли, головокружения, тошнота, сонливость, нарушение когнетивной функции, поведения, нарушение памяти. Очаговые симптомы проявлялись в зависимости от локализации очага. В исследование включались также больные в относительно удовлетворительном состоянии и в состоянии средней тяжести, оцениваемом как ECOG 2,3 (27,4% и 13,7% соответственно). В основном тяжесть состояния была обусловлена множественным поражением головного мозга. Лучевая терапия проводилась на фоне высоких доз глюкокортикостероидов. Распределение больных по количеству метастазов в головном мозге представлено в таблице 15. Таблица 15 Распределение больных по количеству метастазов в головном мозге Количество метастазов в головном мозге Общая группа n=95 1 метастаз 33 (34,7%) 2-3 метастаза 19 (20%) более 3-х метастазов поражение оболочек 43 (45,3%) 5 (5,3%) В общей группе больных чаще отмечалось множественное метастатическое поражение головного мозга (45,3%). Распределение больных в зависимости от размера метастазов в головном мозге представлено в таблице 16. 50 Таблица № 16 Распределение больных в общей группе в зависимости от размеров метастазов в головном мозге Размер метастазов в головном Общая группа n=95 мозге До 3-х см 49 (51,6 %) Более 3-х см 46 (48,4 %) Лучевая терапия также проводилась больным с размерами метастазов более 3-х см. Максимальный размер метастатического очага в головном мозге при проведении лучевой терапии составил 6 см. Количество больных с крупными метастазами составляло 48,4%. Распределение больных по локализации метастазов в головном мозге в общей группе представлено на таблице 17. Таблица 17 Распределение больных по локализации метастазов в головном мозге в общей группе Общая группа n=95 Лобная 23 (24,2 %) Лобнотеменная 18 (18,9 %) Теменная 64 (67,4 %) Затылочная 39 (41 %) Височная 13 (13,7 %) Стволовые Мозжечок структуры 22 50 (23,2 %) (52,6 %) Из 95 больных (трех сравниваемых групп) у 28 пациенток на первом этапе отмечалась общемозговая симптоматика, выраженность которой во многом была обусловлена масштабом поражения нервной ткани и сопутствующего ему отека мозга. У 19 пациенток из 95 превалировала очаговые неврологические 51 симптомы, определяемые локализацией опухоли. В большинстве случаев (особенно при наличии крупных очагов), у 48 больных из 95 при обращении в клинику отмечалась совокупность проявлений повышения внутричерепного давления и локальных неврологических симптомов. Глава IV. Собственные результаты исследования В диссертационной работе исследовались данные 123-и больных. Среди них выделены три группы сравнения: 1) – ранняя химиолучевая терапия - 35 больных 2) – отсроченная химиолучевая терапия - 30 больных 3) – группа контроля - 30 больных (получали лучевую терапию без химиотерапии - ретроспективная оценка). Данные этих трех групп сопоставлены между собой. Также в рамках данной работы были оценены еще три независимые группы больных : Группа послеоперационной химиолучевой терапии с капецитабином (n=10) - хирургическое удаление метастаза в головном мозге с последующей химиолучевой терапией и 6-ю курсами консолидирующей терапии капецитабином (глава 4.2). Группа применения капецитабина при прогрессировании после проведенной ранее ЛТВГМ (n=8) - капецитабин в монорежиме у больных РМЖ с метастазами в головном мозге, прогрессирующих после полученной ранее ЛТВГМ (глава 4.3). Группа химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным раком молочной железы с включением трастузумабом или лапатинибом капецитабина в комбинации с (n=10) - индукционная химиотерапия капецитабином в комбинации с трастузумабом или лапатинибом (предлучевой 52 этап) с последующей химиолучевой терапией и поддерживающей терапией капецитабином с трастузумабом или лапатинибом (глава 4.4). Сравнительная оценка данных этих трех групп не проводилась (полученные результаты исследования сопоставлялись с литературными данными). 4.1. Сравнение групп ранней и отсроченной химиолучевой терапии с группой исторического контроля 4.1.1. Характеристика больных в трех группах сравнения Ниже представлена характеристика больных в трех группах сравнения для оценки однородности групп (таблица 18). Таблица 18 Характеристика больных в группах ранней химиолучевой терапии (n=35), отсроченной химиолучевой терапии (n=30), лучевой терапии без химиотерапии – группа контроля (n=30) Оцениваемые параметры Ранняя Отсроченная Лучевая химиолучевая химиолучевая терапия без терапия, n=35 терапия, химиотерапии, n=30 n=30 Возраст выявления РМЖ (среднее значение, диапазон) 45 [25 - 63] 49 [41 - 56] 55 [54 - 59] Возраст выявления метастазов в головном мозге (среднее значение, диапазон) 49 [27 - 65] 55 [47 - 63] 62 [59 - 68] РЭ+/-, РП+/- (плюс/минус) 19 (54,3%) 19 (63,4%) 5 (16,7%) 53 Продолжение таблицы 18 РЭ-, РП- (минус, минус) 12 (34,3%) Неизвестный статус 4 (11,4%) Комплексное лечение первичной опухоли 32 (91,4%) 26 (86,7%) 24 (80%) Первичный очаг не удален 3 (8,6%) 4 (13,3%) 6 (20%) До поражения ЦНС лечебной химиотерапии не получали (в связи с отсутствием диссеминации до поражения ЦНС) 8 (22,9%) 6 (20%) 8 (26,7%) I линия химиотерапии в анамнезе 11 (31,4 %) 14 (46,7%) 11 (36,6%) II линии химиотерапии в анамнезе 9 (25,7%) 6 (20%) 8 (26,7%) III линии химиотерапии в анамнезе и более 4 (11,4%) 3 (10%) 3 (10%) I линия гормонотерапии в анамнезе 2 (5,7%) 1 (3,3%) II линии гормонотерапии в анамнезе 1 (2,9%) 11 (36,60%) 25 (83,3%) Общее состояние ECOG 1 22 (62,90%) 21 (70%) 13 (43,3%) Общее состояние ECOG 2 11 (31,40%) 6 (20%) 9 (30%) Окончание таблицы 18 54 Общее состояние ECOG 3 2 (5,70%) 3 (10%) 8 (26,7%) Экстракраниальные проявления на момент поражения ЦНС 32 (91,4 %) 28 (93,3 %) 26 (86,7%) Легкие/Печень 18 (51,4%) 17 (56,7%) 15 (50%) Кости/Регионарные л/узлы/Мягкие ткани 14 (40%) 11 (36,70%) 11 (36,7%) Церебральные метатстазы – первое проявление диссеминации 3 (8,6%) 2 (6,7%) 4 (13,3%) Одновременное появление экстракраниальных и церебральных метатстазов 5 (14,3%) 4 (13,3%) 4 (13,3%) Объем поражения ЦНС: 10 (28,5%) 13 (43,3 %) 10 (33,3%) 2-3 метастаза в головном мозге 5 (14,2%) 5 (16,6 %) 9 (30%) множественные метастазы в головном мозге 20 (57,1%) 12 (40 %) 11 (36,6%) Поражение мягкой мозговой оболочки 4 (11,40%) 3 (10%) 2 (6,7%) Размер метастазов в головном мозге до 3-х см 21 (60 %) 11 (36,7 %) 17 (56,7%) Размер метастазов в головном мозге более 3-х см 14 (40 %) 19 (63,3 %) 13 (43,3%) 1 метастаз в головном мозге Как видно из таблицы 18 возраст пациенток, включенных в исследование в группах ранней химиолучевой терапии (n=35), отсроченной химиолучевой терапии (n=30) и группы контроля (n=30), варьировал от 27 до 68 55 лет. Средний возраст составил 49 лет, 55 лет и 62 года соответственно. В 62% случаях женщины были в трудоспособном возрасте (27-55 лет). Все больные в сравниваемых группах были с Her2/neu отрицательным статусом опухоли. В группе ранней и отсроченной химиолучевой терапии количество больных с положительным рецепторным статусом составило 54,3% и 63,4% соответственно. Около трети больных в группах химиолучевой терапии имели трижды негативный статус опухоли. В группе контроля у большинства больных (83,3 %) рецепторный статус неизвестен в связи с тем, что ранее определение рецепторов к эстрогену и прогестерону, Her/2 neu не являлись рутинными исследованиями. Поэтому оценить однородность групп химиолучевой терапии и группы контроля по рецепторному статусу не представляется возможным. Статистически значимых различий экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлено не было (р>0,05). С момента постановки диагноза РМЖ пациентки получали различные варианты комплексного оперативное и вмешательство комбинированного в объеме лечения, радикальной включающие мастэктомии или радикальной резекции молочной железы с последующей химиотерапией, лучеваой терапией +/- гормонотерапия в зависимости от статуса опухоли. Таким образом, большинству пациенток в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии было выполнено радикальное удаление первичной опухоли – у 91,4%, 86,7%, 80% (р>0,05), пациенток соответственно, т.е. в сравниваемых группах у большинства больных диагностирован первично операбельный РМЖ. Первичные опухоли не были удалены в 8,6%, 13,3% и 20% (р>0,05) случаев соответственно, поскольку оперативное лечение не было показано после неоадъювантной терапии (не достигнуто операбельное состояние) или в результате диагностики первично диссеминированного РМЖ. 2 пациентки из 56 группы контроля и 1 пациентка из группы отсроченной химиолучевой терапии лечения не получили, в связи с тем, что отказались от оперативного вмешательства, за врачебной помощью не обращались вплоть до диссеминации болезни, в том числе и церебральных метастазов. Большая часть больных в трех сравниваемых группах были в удовлетворительном состоянии, оцениваемом как ECOG 1 (см. примечание) 62,9%, 70%, 43,3%, (р>0,05) соответственно. Статистически достоверных различий по общему состоянию больных в исследуемых группах не было. Большинство пациенток во всех трех группах имели метастазы в другие органы во время выявления поражения ЦНС: в группе ранней химиолучевой терапии (n=35) – 32 больных (91,4 %), в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30) – 28 больных (93,3 %), в группе контроля (n=30) – 26 (86,7 %), (р>0,05). Наиболее распространенными зонами экстракраниального метастазирования в сравниваемых группах были легкие и/или печень, 51,4%; 56,7%; 50% соответственно (р>0,05). Статистически значимых различий по экстракраниальным проявлениям болезни на момент выявления метастазов в головном мозге в исследуемых группах не выявлено (р>0,05). Следует отметить, что в группах сравнения у 3 (8,6%); 2 (6,7%); 4 (13,3%) больных (р>0,05) соответственно метастазы в головном мозге были первым проявлением диссеминации болезни, а одновременное выявление висцеральных и церебральных метастазов отмечено у 5 (14,3%); 4 (13,3%); 4 (13,3%) больных соответственно (р>0,05). Таким образом, в исследуемых группах 20-27 % больных ранее не получали системного лечения по поводу отдаленных метастазов. При диссеминации процесса до поражения ЦНС использовались схемы с включением антрациклинов, метотрексата, таксанов, препаратов платины, винкаалкалоидов. Выбор гормонотерапии осуществлялся с учетом рецепторного статуса опухоли и сохраненной репродуктивной функции. При прогрессировании во время или после применения в адъювантном режиме 57 тамоксифена, летрозола или анастразола (если прекращения экземестан гормонотерапии составлял безрецидивный период после менее полугода) назначались и прогестины. Если безрецидивный период после прекращения гормонотерапии составлял более полугода, были снова назначены ранее принимаемые препараты (тамоксифен или летрозол или анастрозол). I линию химиотерапии до поражения ЦНС получили 31,4 %; 46,7%; 36,6% (р>0,05) больных соответственно. II линии химиотерапии получили 25,7%; 20%; 26,7% (р>0,05) больных соответственно. III и более линий химиотерапии получили 11,4%; 10%; 10% пациенток соответственно. Таким образом, большая часть больных не получала многократных линий химиотерапии. Сравниваемые группы не отличались по характеристикам проведенного лечения. Объем поражения ЦНС. По данным МРТ головного мозга с контрастированием в группе ранней химиолучевой терапии у 20 (57,1%) больных были выявлены множественные метастазы в головном мозге, в группе отсроченной химиолучевой терапии – у 12 (40 %) пациенток и в группе контроля – у 11 (36,6%) больных, (р>0,05). У 10 (28,5%), 13 (43,3 %), 10 (33,3%) пациенток соответственно обнаружен единичный очаг в головном мозге, (р>0,05). Несколько метастазов (2-3 очага) были выявлены в 14,2%; 16,6 %; 30% случаев соответственно, (р>0,05). Размеры метастазов в головном мозге варьировали от 0,8 – 6,5 см, в среднем около 2-3 см. Метастатические очаги более 3-х см отмечались у 14 (40%), 19 (63,3%), 13 (43,3%) больных соответственно, (р>0,05). Крупные очаги (более 3-см) в 48% случаев (из 95 пациенток) были с признаками распада, выраженным перифокальным отеком, вызывали смещение срединных структур. Обращает на себя внимание то, что в группу отсроченной химиолучевой терапии чаще включались больные с крупными (более 3-х см), осложненными метастазами, чем в группу ранней химиолучевой терапии: 63,3 % vs 40% соответственно, (р>0,05). Это связано с тем, что в некоторых случаях при крупных осложненных церебральных метастазах проведение на первом этапе лучевой терапии на весь головной мозг 58 было сопряжено с высоким риском осложнений. Таким больным вначале проводилась индукционная химиотерапия капецитабином. Следует отметить также, что у 4 (11,40%), 3 (10%), 2 (6,7%) больных соответственно было выявлено поражение мягких мозговых оболочек, (р>0,05). Таким образом, по объему поражения головного мозга больные в группах не отличались. 4.1.2. Оценка эффективности лечения в сравниваемых группах больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге Произведена оценка эффективности лечения метастазов РМЖ в головном мозге и экстракраниальных метастазов в трех группах сравнения (ранняя химиолучевая терапия, n=35, отсроченная химиолучевая терапия, n=30, лучевая терапия – группа контроля, n=30). Причем в группе отсроченной химиолучевой терапии непосредственная эффективность лечения метастазов РМЖ в головном мозге была оценена на этапе индукционной терапии капецитабином (приема капецитабина до химиолучевой терапии) и на протяжении всего периода лечения. Частота объективного эффекта, стабилизации и контроля роста опухоли в головном мозге в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе индукционной терапии капецитабином и всего периода лечения представлена в таблице 19. Таблица 19 Эффективность лечения метастазов в головном мозге на этапе индукционной терапии капецитабином и в течение всего периода лечения в группе отсроченной химиолучевой терапии Отсроченная химиолучевая терапия (n=30) 59 Эффективность в головном мозге Полный эффект Этап индукционной терапии капецитабином 1 (3,3%) Весь период лечения 5 (16,7 %) 15 (50%) 6 (20%) 18 (60%) 19 (63,3%) 25 (83,3%) 7 (23,3 %) 25 (83,3%) 5 (16,7 %) 5 (16,7%) Частичный эффект Объективный эффект Стабилизация Контроль роста опухоли Прогрессирование 3 (10%) Как видно из таблицы 19 после проведения химиолучевой терапии отмечено нарастание объективного эффекта в головном мозге с 20% (6 больных) до 60% (18 больных), причем у 3-х больных отмечен полный эффект. Контроль роста опухоли составил 83,3% (25 больных). У 46,7% больных нарастал объективный эффект на протяжении всего периода лечения в группе отсроченной химиолучевой терапии. 16,7% больных прогрессировали на этапе индукционной терапии капецитабином. Следует отметить, что наряду с объективным эффектом (20%) в головном мозге на этапе индукционной химиолучевой терапии, также значительно уменьшалась зона перифокального отека, что позволило уменьшить дозу кортикостероидов и начать лучевую терапию. Сравнительная оценка эффективности исследуемых режимов терапии представлена в таблице 20 Таблица 20 Эффективность лечения метастазов РМЖ в головном мозге в группах сравнения Ранняя химиолучевая терапия (n=35) Отсроченная химиолучевая терапия (n=30) Лучевая терапия- группа 60 Полный эффект 5 (14,3 %) 3 (10%) контроля (n=30) 4 (13,3%) Частичный 22 (62,9 %) 15 (50%) 11 (36,7 %) 27 (77,2%) 18 (60%) 15 (50,0%) 7 (20 %) 7 (23,3 %) 6 (20 %) 34(97,2 %) 25 (83,3%) 21 (70 %) 1 (2,8 %) 5 (16,7%) 9 (30%) эффект Объективный эффект Стабилизация Контроль роста опухоли Прогрессирование Статистически достоверные различия получены в частоте объективного и частичного эффектов, контроля роста опухоли и прогрессирования в пользу ранней химиолучевой терапии в сравнении с группой контроля (р=0,04; р=0,048; р=0,004; р=0,004 соответственно). Однако статистически достоверных различий в частоте объективного и частичного эффектов, контроля роста опухоли и прогрессирования не получено при сравнении групп ранней и отсроченной химиолучевой терапии, а также между группами отсроченной химиолучевой терапии и группой контроля (р>0,05). Как видно из таблицы № 48 в группе ранней химиолучевой терапии отмечался наилучший результат по частоте объективного эффекта проведения химиолучевой терапии (77,2%). При прогрессировании после последующее лечение проводилось согласно сложившейся клинической ситуации. Также проводилась оценка эффективности лечения экстракраниальных метастазов в группах химиолучевой терапии. На момент выявления поражения ЦНС у 32 больных (91,4 %) из группы ранней химиолучевой терапии (n=35) и у 28 больных (93,3%) из группы отсроченной химиолучевой терапии (n=30) отмечалось наличие экстракраниальных проявлений болезни. 61 Эффективность лечения экстракраниальных метастазов в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии представлена в таблице 21. Таблица 21 Эффективность лечения экстракраниальных метастазов в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии Ранняя химиолучевая терапия (n=35) Наличие экстракраниальных метастазов Полный эффект Частичный эффект Стабилизация Контроль роста опухоли 32(91,4 %) Отсроченная химиолучевая терапия (n=30) 28(93,3 %) 2 (6,3%) 5 (15,6 %) 22 (68,8%) 29 (90,6 %) 3 (10,7%) 6 (21,4%) 14 (50%) 23 (82,1%) 3 (9,4 %) 5 (17,9%) Прогрессирование Статистически достоверных различий в частоте объективного эффекта, стабилизаций, так же как и контроля роста опухоли со стороны экстракраниальных метастазов, в группах отсроченной и ранней химиолучевой терапии выявлено не было. Контроль роста опухоли составил 90,6% (29 больных) и 82,1% (23 больных) соответственно. 4.1.3. Анализ выживаемости больных в исследуемых группах Оценка выживаемости прогрессирования и по осуществлялась продолжительности по жизни выживаемости больных во без всех исследовательских группах (группа ранней химиолучевой терапии n=35, группа 62 отсроченной химиолучевой Выживаемость без терапии n=30, прогрессирования группа оценена в контроля n=30). головном мозге, экстракраниально и с учетом всех отдаленных метастазов. Отдаленные результаты сравнены с оценкой статистической достоверности различий между тремя исследовательскими группами – ранняя химиолучевая терапия, отсроченная химиолучевая терапия и группа контроля. А. Время без прогрессирования в сравниваемых группах Медиана времени без прогрессирования достигнута во всех трех группах сравнения. У 20 больных (57,1%) в группе ранней химиолучевой терапии (n=35), у 17 (56,7%) – в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30) и у 24 (80%) – в группе контроля (n=30) на момент анализа результатов выявлено прогрессирование болезни. На рис. 2 построены кривые времени без прогрессирования в головном мозге в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и в группе лучевой терапии. Время без прогрессирования в головном мозге в группах ранней, отсроченной Время до прогрес с ирования головном мозге терапии. в ис с ледовательс ких химиолучевой терапии и в вгруппе лучевой группах Завершенные Не завершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Ранняя ХЛТ Отс роченная ХЛТ Лучевая терапия Время (мес .) Рис. 2. Сравнение времени без прогрессирования в головном мозге в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и в группе лучевой терапии. 63 Медиана времени без прогрессирования в группе ранней химиолучевой терапии (n=35) составила 15,3 месяца (95% ДИ 12-20), в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30) – 12 месяцев (95% ДИ 6-17), в группе лучевой терапии (группе контроля) (n=30) – 5 месяцев (95% ДИ 2-14). При сравнении медиан времени без прогрессирования в головном мозге в группах химиолучевой терапии статистически достоверных различий не выявлено (р=0,3). Но медиана времени без прогрессирования в головном мозге достоверно меньше в группе лучевой терапии по сравнению с группами ранней химиолучевой терапии (р=0,0007) и отсроченной химиолучевой терапии (р=0,027). Исходя из представленных данных видно, ЛТВГМ значительно уступает по продолжительности безрецидивного периода химиолучевой терапия и что наилучший показатель медианы времени без прогрессирования в группе ранней химиолучевой терапии, а предлучевой этап приема капецитабина не улучшал длительность безрецидивного периода. На рис. 3 построены кривые времени без прогрессирования экстракраниально в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии. Время без прогрессирования экстракраниально в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и в группе лучевой терапии. 64 Время до прогрес с ирования экс тракраниально в группах ранней и отс роченной ХЛТ Завершенные Не завершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ранняя ХЛТ Отс роченная ХЛТ Время (мес .) Рис. 3. Сравнение времени без прогрессирования экстракраниально в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии. Оценка медианы времени без прогрессирования экстракраниально в группе лучевой терапии не оценивалась в связи с тем, что облучение головного мозга проводилось без химиотерапии. Медиана времени без прогрессирования экстракраниально в группе ранней химиолучевой терапии составила 8,2 месяца (95% ДИ 4-12), в группе отсроченной химиолучевой терапии – 7,7 месяца (95% ДИ 5-12). При сравнении данных безрецидивной периода в группах химиолучевой терапии достоверных различий не получено (р=0,38). В группе ранней химиолучевой терапии также показатель лучше. Несмотря на длительность приема капецитабина в группе отсроченной химиолучевой терапии (индукционный этап, химиолучевое лечение, консолидирующая терапия) медиана времени без прогрессирования экстракраниально не увеличилась. Также оценивалась медиана времени без прогрессирования с учетом всех отдаленных метастазов, т.е. прогрессирование болезни оценивалось как 65 появление любых отдаленных метастазов (церебральных или/и экстракраниальных). На рис. 4 построены кривые времени без прогрессирования в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии с учетом всех отдаленных метастазов (церебральных и экстракраниальных метастазов). Время без прогрессирования в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии с учетом всех отдаленных метастазов Безрецидивная выживаемос ть в группах ранней и отс роченной ХЛТ Завершенные Не завершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ранняя ХЛТ Отс роченная ХЛТ Время (мес .) Рис. 4. Сравнение медиан времени без прогрессирования в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии с учетом всех отдаленных метастазов. Медиана времени без прогрессирования с учетом всех отдаленных метастазов в группе ранней химиолучевой терапии (n=35) составила 9,5 месяцев (95% ДИ 6-12), в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30) составила 6 месяцев (95% ДИ 5-11,3). При сравнении медиан времени без прогрессирования с учетом всех отдаленных метастазов в группах химиолучевой терапии достоверных различий не получено (р=0,1). Можно также отметить, что показатель медианы времени без прогрессирования с 66 учетом всех отдаленных метастазов лучше в группе ранней химиолучевой терапии. Б. Продолжительность жизни больных в сравниваемых группах Ключевым критерием эффективности любого метода лечения является продолжительность жизни больных. В исследовании медиана продолжительности жизни достигнута. Выживаемость отслежена у 86 больных (90,5%). К началу анализа данных 76 % пациенток скончались. На рис. 5 представлено сравнение медианы продолжительности жизни в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и группе контроля (лучевая терапия). Продолжительность жизни больных в группах сравнения Общая выживаемос ть в ис с ледовательс ких группах Завершенные Не завершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Ранняя ХЛТ Отс роченная ХЛТ Лучевая терапия Продолжительнос ть жизни (мес .) Рис. 5. Сравнение медиан продолжительности жизни больных в группах ранней, отсроченной химиолучевой терапии и группе контроля (лучевая терапия). Медиана продолжительности жизни больных в группе ранней химиолучевой терапии (n=35) составила 22 мес. (95% ДИ 14-29), группе 67 отсроченной химиолучевой терапии (n=30) составила 15,1 месяца (95% ДИ 928), в группе контроля (n=30) – 6,8 месяца (95% ДИ 5-12). При сравнении продолжительности жизни в группах химиолучевой терапии значимого различия не выявлено (р=0,25). Однако наилучший результат отмечается в группе ранней химиолучевой терапии. Выявлено значимое различие в продолжительности жизни больных при сравнении группы ранней химиолучевой терапии (22 мес.) и группы контроля (6,8 мес.) (р=0,00043), а также в при сравнении общей выживаемости в группе отсроченной химиолучевой терапии (15,1 мес.) и группы контроля (6,8 мес.) (р=0,0125). 4.1.4. Побочные эффекты исследуемых режимов Общая токсичность В группах сравнения оценена гематологическая (нейтропения, анемия, тромбоцитопения) подошвенный и синдром, негематологическая повышение уровня токсичность (ладонно- АЛТ, стоматит, АСТ, астенический синдром, диарея). Побочные эффекты лечения оценивались в группе ранней химиолучевой терапии (n=35): на этапе химиолучевой терапии на этапе поддерживающей терапии капецитабином. в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30): на этапе индукционной терапии капецитабином на этапе химиолучевой терапии на этапе поддерживающей терапии капецитабином. Токсичность режима лучевой терапии без химиотерапии (группа контроля n=30) не оценивалась. 68 Спектр токсичности оценен у всех 65 больных. Побочные эффекты в таблицах представлены 3-4 степеней, как наиболее клинически значимые. Гематологическая и негематологическая токсичность в группах химиолучевой терапии представлена в таблице 22. Таблица 22 Оценка гематологической и негематологической токсичности в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии Гематологическая токсичность Группы сравнения Ранняя химиолучевая терапия(n=35) Этап химиолучевой терапии 3 ст. Отсроченная химиолучевая терапия (n=30) Этап индукционной терапии Этап химиолучевой терапии 4 ст. 3 ст. 4 ст. 3 ст. 4 ст. нейтропения 10 (28,6%) 5 (14,3%) 3 (10%) 2 (6,6%) 6 (20%) 2 (6,7%) тромбоцитопения анемия 3 (8,6%) 1 (2,8%) 1 (3,3 %) 1 (3,3%) 4(13,3%) 3 (10%) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 4 ст. 3 ст. 1 (3,3%) 4 ст. 0 1 (2,8%) 0 Негематологическая токсичность 3 ст. 4 ст. 1 (2,8%) 0 ладонно- подошвенный синдром повышение уровня АЛТ, АСТ стоматит астенический синдром диарея 3 ст. 1 (3,3%) 0 0 5(16,7%) 0 0 0 0 0 1 (2,8%) 1 (2,8%) 4(13,3%) 0 0 0 0 0 Клинически значимая токсичность 3-4 ст. на этапе индукционной терапии капецитабином развивалась не часто и была представлена в основном гематологической токсичностью – у 3 больных (10%) развилась нейтропения 3ст., лечение прерывалось на 7 дней, до восстановления показателей до 2 ст., далее проводилась редукция дозы капецитабина на 25 %, у 2 больных (6,6%) - 69 нейтропения 4 ст., лечение прерывалось на срок до 10 дней, при восстановлении показателей до 1-2 ст., доза капецитабина была снижена на 50 %. У 1 пациентки (3,3%) отмечалась тромбоцитопения 3 ст., лечение прерывалось на 17 дней, до восстановления показателей тромбоцитов до 1 ст, далее доза капецитабина уменьшена на 25%, еще у одной больной развилась тромбоцитопения 4 ст., лечение не получала 21 день, далее доза капецитабина была снижена на 50 %. Оцененный спектр токсичности капецитабина на этапе индукционной терапии соответствует данным литературы. Однако побочные эффекты капецитабина в монорежиме представлены с целью оценки углубления токсичности при химиолучевой терапии. При рассмотрении нарастания токсичности в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе химиолучевой терапии в сравнении с этапом индукционной терапии капецитабином статистически значимые различия выявлены относительно подъема трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. с 0 до 5 (16,7%) (р=0,05), что связано с длительностью приема капецитабина; другие виды клинически значимой токсичности (3-4 ст.) не имели достоверных различий. Однако имелись статистически значимые различия в токсичности 1-2 ст. в сравнении этапа индукционной терапии капецитабином с этапом химиолучевой терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии (эти данные в таблице представлены): тромбоцитопения 1-2 ст. у 22 не 5 больных (16,6%) на этапе индукционной терапии, у 16 больных (53,3%) на этапе химиолучевой терапии (р=0,006), стоматит 1-2 ст. – с 3 (10%) до 16 (53,3%) (р=0.0006), астения 1-2 ст. – с 4 (13,3%) до 14 (46,7%), (р=0,01). При сравнении токсичности на этапе химиолучевой терапии в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии (таблица № 22, представлена токсичность 3-4 ст.) статистически значимые различия выявлены относительно частоты подъема трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. – 0 против 5 (16,7%) соответственно (р=0,02), астения 3ст. – 1 (2,8%) против 4 (13,3%) (р=0,05). Также статистически достоверно различалась частота подъема трансаминаз 70 (АЛТ/АСТ) 1-2 ст. – 1 (2,8%) против 7 (23,3%) (р=0,02). Отсрочка курсов химиотерапии на этапе химиолучевой терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30) потребовалось у 7 больных (23,3%) до 7 дней. Отсрочка курсов химиотерапии на этапе химиолучевой терапии в группе ранней химиолучевой терапии (n=35) потребовалось у 3-х больных (8,6%) до 7 дней. Частота отсрочки курсов химиотерапии достоверно чаще отмечалась в группе отсроченной химиолучевой терапии. Токсичность на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии представлена в таблице 23. Таблица 23 Оценка гематологической и негематологической токсичности в сравниваемых группах на этапе поддерживающей терапии капецитабином Гематологическая токсичность Группы сравнения нейтропения Ранняя химиолучевая терапия (n=35) 3-4 ст. 4 (11,4%) Отсроченная химиолучевая терапия (n=30) 3-4 ст. 12 (40%) тромбоцитопения 0 7 (23,3%) анемия 1 (2,9%) 0 3-4 ст. 3-4 ст. ладонно-подошвенный синдром 0 1 (3,3%) повышение уровня АЛТ, АСТ 4 (11,4%) 5 (16,7%) стоматит 1 (2,9%) 0 астенический синдром 2 (5,7%) 5 (16,7%) диарея 0 0 Негематологическая токсичность При сравнении токсичности на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии 71 статистически значимые различия выявлены относительно нейтропении 3-4 ст. – 4 (11,4%) против 12 (40%) (р=0,01), тромбоцитопении 3-4 ст. – 0 против 7(23,3%) (р=0,003), что потребовало отсрочки курсов химиотерапии у 4-х больных (13,3%) в группе отсроченной химиолучевой терапии сроком до 10 дней и у 4-х больных (11,4%) в группе ранней химиолучевой терапии. Также отмечалась токсичность 1-2 ст. (в таблице 23 не представлена): тромбоцитопении 1-2 ст. – 5 (14,3%) против 17 (56,7%) (р=0,005), ладонноподошвенного синдрома 1-2 ст. – 3 (8,6%) против 10 (33,3%) (р=0,03) соответственно. В группе ранней химиолучевой терапии редукция дозы капецитабина потребовалась у 8 больных. В первом случае потребовалась редукция капецитабина на 25% в связи с тромбоцитопенией 3 ст. и нейтропенией 4 ст. У 2-х больных доза капецитабина редуцирована на 50% в связи с астенией 3 ст. и нейтропенией 4 ст. У 2-х пациенток доза капецитабина дважды редуцировалась на 25 % в связи с тошнотой/рвотой 2 ст. и астенией 3 ст. В 2-х случаях доза капецитабина редуцирована на 25% в связи с нейтропенией 4 ст. и тромбоцитопенией 2 ст. Еще у 1 больной доза капецитабина редуцирована на 25% в связи с астенией 3 ст. и повышением АЛТ/АСТ 2 ст., повторной нейтропенией 2 ст. В группе отсроченной химиолучевой терапии редукция дозы капецитабина потребовалась у 17 больных. У 4-х больных доза капецитабина редуцировна на 25-50% в связи с тромбоцитопенией 3-4 ст. и нейтропенией 3-4 ст. У 4-х больных доза капецитабина редуцирована на 25% в связи с тромбоцитопенией 3 ст., нейтропенией 3-4 ст. и астенией 3 ст. У 5-ти пациенток доза капецитабина уменьшена на 50 % в связи с неоднократным появлением нейтропении 3 ст. У 5 больных два раза редуцировалась доза капецитабина на 25% - первый раз в связи с нейтропенией 3 ст. и тромбоцитопении 3 ст. и в последующем больные получали 50% рекомендованной дозы капецитабина в 72 связи с появлением второй раз тромбоцитопенией 3 ст. и повышением АЛТ/АСТ 3 ст. В процессе проведения и после окончания лучевой терапии часто (в 68% случаев) отмечались кожные реакции в виде гиперемии и болезненности при пальпации, шелушение кожи в области облучения. У всех больных в период лучевой терапии отмечалась алопеция. Также на фоне облучения головного мозга у части пациенток (в 16,9% случаев) отмечалось усиление имеющейся общемозговой симптоматики в виде головных болей, головокружения, общей слабости, шаткости походки или усиление очаговой неврологической симптоматики (в зависимости от локализации очага). У всех пациенток, находящихся в состоянии, оцениваемом как ECOG 3 (5 больных) к началу лучевой терапии отмечалось нарастание неврологических симптомов, а также у 6 пациенток, находящихся в состоянии, оцениваемом как ECOG 2 к началу лучевой терапии в неврологическом статусе отмечалась отрицательная динамика. На фоне продолжающейся или усиленной дегидратационной терапии неврологические симптомы с течением времени купировались. Все пациенты завершили химиолучевую терапию. Покурсовая токсичность В группах гематологическая сравнения оценена (нейтропения, также анемия, покурсовая токсичность: тромбоцитопения) и негематологическая (ладонно-подошвенный синдром, повышение уровня АЛТ, АСТ, стоматит, астенический синдром, диарея). Побочные эффекты лечения оценивались: в группе ранней химиолучевой терапии (n=35): • на этапе химиолучевой терапии • на этапе поддерживающей терапии капецитабином. в группе отсроченной химиолучевой терапии (n=30): • на этапе индукционной терапии капецитабином • на этапе химиолучевой терапии 73 • на этапе поддерживающей терапии капецитабином. Токсичность режима лучевой терапии без химиотерапии (группа контроля n=30) не оценивалась. Побочные эффекты в таблицах представлены 3-4 степеней, как наиболее клинически значимые. Покурсовая гематологическая и негематологическая токсичность в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе индукционной терапии капецитабином представлена в таблице 24. Таблица 24 Покурсовая гематологическая и негематологическая токсичность в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе индукционной терапии капецитабином Гематологическая токсичность Группы сравнения Ранняя химиолучевая терапия Этап химиолучевой терапии (70 курсов) Отсроченная химиолучевая терапия 3-4 ст. Этап индукционной терапии капецитабином (160 курсов) 3-4 ст. 17 (24,2%) 6 (3,7%) 10 (16,6%) тромбоцитопения 4 (5,7%) 3 (1,8%) 8 (13,3%) анемия 1 (1,4%) 3 (1,8%) 0 3-4 ст. 3-4 ст. 3-4 ст. 1 (1,4%) 1 (0,6%) 1 (1,7%) нейтропения Этап химиолучевой терапии (60 курсов) 3-4 ст. Негематологическая токсичность ладонно-подошвенный синдром повышение уровня АЛТ, АСТ стоматит астенический синдром 2 (3,3%) 3 (4,2%) Группа отсроченной химиолучевой терапии (30 больных) 4 (6,7%) 74 На этапе индукционной терапии капецитабином всего было проведено 160 курсов химиотерапии. Клинически значимая токсичность 3-4 ст. развивалась не часто и чаще была представлена нейтропенией – на 6 курсах химиотерапии (3,7%). На этапе химиолучевой терапии всего было проведено 60 курсов химиотерапии капецитабином. Клинически значимая токсичность 3-4 ст. в основном была представлена нейтропенией – на 10 курсах химиотерапии (16,6%). Группа ранней химиолучевой терапии (30 больных) На этапе химиолучевой терапии всего было проведено 70 курсов химиотерапии капецитабином. Клинически значимая токсичность 3-4 ст. также в большинстве случаев была представлена нейтропенией – на 17 курсах химиотерапии (24,2%). Статистически достоверные различия в частоте развития покурсовой токсичности в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлены относительно повышения уровня АЛТ/АСТ 1-2 ст. – 2(2,8%) против 10 (16,7%) (р=0,01) соответственно (в таблице 24 данные токсичности 1-2 ст. не представлены). Другие различия были статистически недостоверны. Покурсовая гематологическая и негематологическая токсичность на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии представлена в таблице 25. Таблица 25 75 Покурсовая гематологическая и негематологическая токсичность на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии Гематологическая токсичность Группы сравнения нейтропения тромбоцитопения анемия Ранняя Отсроченная химиолучевая терапия химиолучевая (110 курсов) терапия (239 курсов) 3-4 ст. 3-4ст. 12 (4,9%) 23 (20,8%) 0 8 (7,2%) 1 (0,4%) 0 Негематологическая токсичность ладонноподошвенный синдром повышение уровня АЛТ, АСТ стоматит астенический синдром 3-4 ст. 3-4 ст. 0 1 (0,9%) 10 (4,1%) 11 (10%) 1 (0,4%) 0 5 (2%) 7 (6,3%) На этапе поддерживающей терапии капецитабином всего было проведено 239 курсов химиотерапии капецитабином в группе ранней химиолучевой терапии и 110 курсов – в группе отсроченной химиолучевой терапии. Наиболее частой токсичностью 3-4 ст. в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии являлась нейтропения – в 4,9% и 20,8% случаев соответственно. Статистически достоверные различия в частоте развития покурсовой токсичности 3-4 ст. в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлены относительно нейтропении 3-4 ст. – 12 (4,9%) против 23 (20,8%) (р=0,0001), тромбоцитопении 3-4 ст. – 0 против 8 (7,2%) (р=0,0001), повышения уровня АЛТ/АСТ 3-4 ст. – 10 (4,1%) против 11 (10%) (р=0.05). 76 Также статистически достоверные различия в частоте развития покурсовой токсичности 1-2 ст. в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлены относительно (в таблице 25 данные о токсичности 1-2 ст. не представлены) нейтропении 1-2 ст. – 53 (22,2%) против 42 (38,1%) (р=0,003), тромбоцитопении 1-2 ст. – 26 (10,8%) против 51 (46,3%) (р=0,0001), анемии 1-2 ст. – 13 (5,4%) против 29 (26,3%) (р=0,0001), ладонно-подошвенного синдрома 1-2 ст. – 12 (5%) против 22 (20%) (р=0,0001), повышения уровня АЛТ/АСТ 1-2 ст. – 46 (19,2%) против 39 (35,4%) (р=0,002), астении 1-2 ст. – 81 (33,8%) против 62 (56,3%) (р=0,0001), стоматита 1-2 ст. – 19 (7,9%) против 20 (18,2%) (р=0,01) соответственно. Другие различия были статистически недостоверны. За весь период лечения больные в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии получили приблизительно одинаковое количество курсов, однако на всех этапах лечения режим отсроченной химиолучевой терапии оказывался переносимостью более токсичным, химиолучевой возможно терапии после в связи этапа с худшей индукционной химиотерапии. Также в рамках данной работы были исследованы три независимые группы, сравнительная оценка эффективности и переносимости которых проводилась с данными литературы: послеоперационная химиолучевая терапия (ЛТВГМ с капецитабином после удаления метастазов из головного мозга с консолидирующей терапией капецитабином (6 курсов), (n=10). капецитабин в монорежиме у больных РМЖ с метастазами в головном мозге, прогрессирующих после ЛТВГМ (n=8). химиолучевая терапия у больных Her2neu-позитивным раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга после курсов индукционной химиотерапии капецитабином в комбинации с трастузумабом или лапатинибом (10 больных). 77 4.2. Послеоперационная химиолучевая терапия с капецитабином у больных РМЖ с метастазами в головном мозге Исследовалось 10 больных, прооперированных в отделении нейрохирургическом (онкологическом) по поводу солитарных метастазов в головном мозге (один метастаз рака молочной железы в головном мозге без экстракраниальных проявлений болезни). После хирургического лечения пациенткам проводилось облучение всего головного мозга РОД 2,5 Гр., СОД 37,5 Гр. + локальное облучение послеоперационной области РОД 3-5 Гр., СОД 15 Гр. одновременно с химиотерапией по схеме капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели с дальнейшей консолидирующей химиотерапией капецитабином в прежнем режиме (всего 6 курсов). Далее больные находились под наблюдением до признаков прогрессирования. 4.2.1. Характеристика больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии Таблица 26 Характеристика больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии Критерий оценки n= 10 Средний возраст 56 (46-70) РЭ-, РП-, Her2/neu - 6 больных (60%) РЭ+/-, РП+/-, Her2/neu 3+ 4 больных (40%) Удаление первичного очага 10 больных (100%) ECOG 1 6 больных (60 %) ECOG 2 4 больных (40%) Метастазы более 3-х см 7 больных (70%) Таким образом, средний возраст прооперированных больных составил 56 лет (46-68). Половина пациенток была с трижды негативным РМЖ. У всех 78 больных было выполнено удаление первичного очага. Первым признаком прогрессирования явилось солитарное поражение головного мозга. Состояние больных было оценено как ECOG 1 у 6 пациенток (60 %) и как ECOG 2 – у 4 пациенток (40 %). Размеры очагов чаще всего превышали 3 см (2-5 см, в среднем около 3,5-4-х см). В неврологическом статусе у всех больных отмечалась общемозговая симптоматика различной интенсивности в виде головных болей, головокружений. Учитывая крупные размеры метастазов у большинства больных (70 %) отмечались очаговые неврологические симптомы в зависимости от области поражения. Смещение срединных структур на 10-11 мм, начальные признаки застойных явлений на глазном дне – у 4-х пациенток (40 %). Метастазы были расположены в основном в передней и средней черепной ямке, у одной пациентки был выявлен солитарный метастаз в мозжечке. Экстракраниальных проявлений болезни на дооперационном этапе у больных выявлено не было. Все больные были прооперированы по неврологическим показаниям. 4.2.2. Оценка результатов лечения послеоперационной химиолучевой терапии Непосредственная эффективность лечения больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии не оценивалась. На рис. 6 построена кривая времени без прогрессирования в группе послеоперационной химиолучевой терапии (n=10) 79 Время без прогрессирования в группе послеоперационной химиолучевой терапии Время до прогрес с ирования в головном мозге (группа адъювантной химиолучевой терапии) Завершенные Незавершенные 1,1 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 мес яцы Рис. 6. Время без прогрессирования в группе послеоперационной химиолучевой терапии. Медиана времени без прогрессирования в группе послеоперационной химиолучевой терапии составила 11 месяцев (95% ДИ 7-31). Прогрессирование болезни оценивалось как со стороны метастазов в головном мозге, так и экстракраниально. После радикального лечения (хирургическое удаление солитарного метастаза в головном мозге) у всех больных (n=10) первыми признаками прогрессирования были появление метастазов экстракраниально и в головном мозге. Причем, у 4-х больных (40%) также были выявлены метастазы в спинном мозге (продолжительность жизни этих больных не превышала 3-4-х месяцев). Из экстракраниальных проявлений болезни у 8 пациенток (80%) отмечались висцеральные метастазы (в печени и/или в легких), у 2-х пациенток помимо висцеральных, церебральных метастазов также были выявлены метастазы в костях. На рис. 7 построен график продолжительности жизни в группе послеоперационной химиолучевой терапии. 80 Продолжительность жизни больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии Общая выживаемос ть (адъювантная химиолучевая терапия) Завершенные Незавершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Мес яцы Рис. 7. Продолжительность жизни больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии. Медиана продолжительности жизни больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии составила 14,8 месяца (95% ДИ 831). 4.2.3. Побочные эффекты химиолучевой терапии после хирургического удаления церебральных метастазов Гематологическая и негематологическая токсичность послеоперационной химиолучевой терапии с капецитабином представлена в таблице 27. 81 Таблица 27 Гематологическая и негематологическая токсичность послеоперационной химиолучевой терапии с капецитабином у больных раком молочной железы после хирургического удаления метастазов в головном мозге Гематологическая токсичность Токсичность Послеоперационная химиолучевая терапия с капецитабином, n=10 1-2 ст 3-4 ст нейтропения 6 (60%) 0 тромбоцитопения 4 (40%) 0 анемия 2 (20%) 0 ладонно-подошвенный синдром 2 (20%) 0 повышение уровня АЛТ, АСТ 1 (10%) 0 стоматит 0 0 кожные реакции 0 0 астенический синдром 2 (20%) 1 (10%) диарея 1 (10%) 0 Негематологическая токсичность Согласно таблице 27 в группе послеоперационной химиолучевой терапии у всех больных наблюдалась клинически незначимая гематологическая токсичность 1-2 степени, не требующая редукции дозы: нейтропения 1-2 ст. отмечалась в 60% случаев, тромбоцитопения 1-2 ст. – в 40% случаев и анемия 1-2 ст. в 20 % случаев. Негематологическая токсичность отмечалась также в основном 1-2 степени и развилась у единичных больных, у 1 пациентки отмечен 82 астенический синдром 3 степени, что стало причиной отмены препарата на 14 дней с последующей редукцией дозы на 25%. 4.3. Капецитабин при прогрессировании в головном мозге у больных, получивших ЛТВГМ в анамнезе В эту группу включено 8 больных, которые ранее получили ЛТВГВ либо в монорежиме, либо в сочетании с различными схемами химиотерапии (кроме капецитабина). На момент включения в исследование у пациенток отмечалось прогрессирование в головном мозге. Время до прогрессирования в головном мозге после проведения ЛТВГМ составляло в среднем 8 месяцев (6-10 месяцев) Пациенткам была назначена химиотерапия капецитабином по схеме 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели. 4.3.1. Характеристика больных Таблица 28 Характеристика больных в группе исследования капецитабина при прогрессировании в головном мозге у больных, получивших ЛТВГМ в анамнезе Критерий оценки Средний возраст n= 8 58 (44-71) РЭ-, РП-, Her2/neu - 3 больных (37,5%) РЭ+/-, РП-/+, Her2/neu - 5 больных (62,5%) Удаление первичного очага 8 больных (100%) ECOG 1 4 больных (50 %) ECOG 2 3 больных (37,5%) ECOG 3 1 больная (12,5%) До 3-х метастазов в головном мозге 5 больных (62,5%) Множественные метастазы в головном мозге Метастазы в головном мозге менее 3-х см Экстракраниальные метастазы 3 больных (37,5%) 7 больных (87,5%) 6 больных (75%) 83 Таким образом, средний возраст больных составил 58 лет (44-71). Все больные имели HER 2/neu негативный статус опухоли. У 3-х больных (37,5%) был выявлен трижды негативный РМЖ, у 5 пациенток (62,5%) в опухоли были выявлены положительные РЭ и/или РП. Все 8 пациенток получили комплексное лечение по поводу первичной опухоли, включавшее радикальную операцию, адъювантную химиотерапию и лучевую терапию. До начала терапии капецитабином все пациентки (n=8) получали 2-3 линии химиотерапии, включающие препараты платины, таксаны, а также ЛТВГМ. Состояние больных на момент включения в исследование было расценено как ECOG 1 – у 4 пациенток (50 %), как ECOG 2 – у 3 пациенток (37,5%) и ECOG 3 – у 1 пациентки (12,5%). У 5 пациенток (62,5%) в головном мозге выявлялось до 3-х метастазов, у 3 (37,5%) - множественные метастазы в головном мозге. У 7 больных (87,5%) метастазы в головном мозге были менее 3 см в диаметре. У 6 (75%) – локализация метастазов в головном мозге включала в себя также и поражение стволовых структур (1 больная) и мозжечка (5 (62,5%) больных). У 6 (75 %) – на момент выявления метастазов в головном мозге имелись экстракраниальные метастазы, включающие метастазы в легких – у 3 больных (50%), в печени – у 2 (33,3%), в лимфатических узлах/мягких тканях/костях – у 3 больных (50%). 4.3.2. Оценка результатов лечения больных, прогрессирующих после получения ЛТВГМ Проводилась оценка эффективности капецитабина в головном мозге и экстракраниально у больных, прогрессирующих после ЛТВГМ. Эффективность капецитабина в головном мозге и экстракраниально после облучения всего головного мозга у больных РМЖ с метастазами в головном мозге представлена в таблице 29. 84 Таблица 29 Эффективность капецитабина в головном мозге и экстракраниально при прогрессировании после проведенной ранее ЛТВГМ Метастазы в головном Экстракраниальные мозге метастазы (у 6 больных) Частичный 2 (25 %) 2 (33,3 %) эффект Стабилизация 5 (62,5 %) 3 (50%) Контроль роста 7 (87,5 %) 3 (83,3 %) опухоли Прогрессирование 1 (12,5 %) 1 (16,7 %) В данной группе больных контроль роста опухоли в головном мозге составил 87,5 %, а экстракраниально – 83,3% . Таким образом, эффективность капецитабина отмечается в отношении церебральных метастазов даже в неблагоприятной группе больных, прогрессирующих после проведенной ранее (в анамнезе) ЛТВГМ. На рис. 8 построена кривая времени без прогрессирования в головном мозге в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. 85 Время без прогрессирования в головном мозге в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. Время до прогрес с ирования в головном мозге (группа капецитабин пос ле ЛТ ) Завершенные Незавершенные 1,1 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 мес яцы Рис. 8. Время без прогрессирования в головном мозге в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составила 5 месяцев (95% ДИ 4-9). На рис. 9 построена кривая продолжительности жизни больных в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. 86 Продолжительность жизни больных в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. Общая выживаемос ть (группа капецитабин пос ле ЛТ) Завершенные Незавершенные 1,1 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 мес яцы Рис. 9. Продолжительность жизни больных в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ. Медиана продолжительности жизни составила 12 месяцев (95% ДИ 419). 4.3.3. Побочные эффекты лечения больных в группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ Гематологическая и негематологическая токсичность в группе больных, получавших капецитабин при прогрессировании после ЛТВГМ представлена в таблице 30. 87 Таблица 30 Гематологическая и негематологическая токсичность в группе химиотерапии капецитабином после облучения головного мозга у больных РМЖ с метастазами в головном мозге Гематологическая токсичность 1-2 ст. 3-4 ст. нейтропения 7 (87%) 1 (12%) тромбоцитопения 5 (62%) 1 (12%) анемия 1 (12%) 0 3 (37%) 1 (12%) повышение уровня АЛТ, АСТ 2 (25%) 0 стоматит 1 (12%) 0 кожные реакции 0 0 астенический синдром 4 (50%) 2 (25%) диарея 2 (25%) 0 Негематологическая токсичность ладонно-подошвенный синдром В группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ наблюдалась гематологическая токсичность в основном 1-2 ст. (чаще отмечалась нейтропения – у 7 больных(87%). У 2-х больных отмечалась клинически значимая токсичность 3-4 степени – у 1-й пациентки нейтропения 4 ст. и у другой – тромбоцитопения 3 ст. У этих больных доза капецитабина была редуцирована на 25 %. Клинически значимые проявления негематологической 88 токсичности выразились в астеническом синдроме 3-4 ст. – у 2-х больных и ладонно-подошвенном синдроме 3 ст. – у 1 больной (у этих больных доза капецитабина была редуцирована на 25 %). 4.4. Химиолучевая терапия у больных Her2neuпозитивным раком молочной железы с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом (n=10) Исследовано 10 больных, которые получали 4-8 курсов индукционной терапии (в зависимости от эффекта лечения) по схеме капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели одновременно с таргетной терапией (трастузумабом 6 мг/кг в/в каждые 3 недели – 5 больных или лапатинибом 1250 мг/сут. внутрь ежедневно – 5 больных). Далее проводилось облучение всего головного мозга РОД 2,5 Гр., СОД 37,5 Гр. + локально на метастазы РОД 3-5 Гр., СОД 15, с последующим применением капецитабина + трастузумаб или лапатиниб в прежнем режиме до прогрессирования болезни. В случае прогрессирования болезни на этапе до ЛТВГМ проводилась химиолучевая терапия на весь головной мозг с применением других химиопрепаратов, но терапия лапатинибом или трастузумабом продолжалась. 4.4.1. Характиристика больных Средний возраст пациенток составил 53 года (42-68). У всех больных HER 2/neu статус опухоли был положительный. РЭ и РП были положительными у 5 больных. У всех больных (n=10) была проведена комплексная терапия по поводу первичной опухоли, включающая РМЭ. До включения в исследование все пациентки (n=10) получали 1-2 линии терапии 89 Состояние больных было оценено как ECOG 1 у 5 пациенток (50 %) и как ECOG 2 - у 5 пациенток. У 5 пациенток в головном мозге выявлялось до 3-х метастазов (50%), у других метастазы в головном мозге были множественные. У 8 больных (80%) метастазы в головном мозге были менее 3 см в диаметре. У 4 пациенток (40 %) на момент выявления метастазов в головном мозге были экстракраниальные проявления болезни. Экстракраниальные проявления включали метастазы в печени/легких у 2 больных (20%), в костях/мягких тканях/лимфатических узлах – у 2 больных (20%). 4.4.2. Оценка эффективности лечения Непосредственная эффективность данного режима лечения оценена в головном мозге и экстракраниально (таблица 31). Таблица 31 Непосредственная эффективность в группе химиотерапии капецитабином в комбинации с трастузумабом или лапатинибом с последующей химиолучевой терапией Метастазы в головном Экстракраниальные мозге метастазы (4 больных) Полный эффект 1 (10 %) 0 Частичный 6 (60 %) 3 (75 %) Стабилизация 2 (20%) 1 (25 %) Контроль роста 9 (90 %) 4 (100%) Прогрессирование 1 (10 %) 0 эффект опухоли 90 Как видно из таблицы 31 в 90% случаев отмечался контроль роста опухоли в головном мозге, а экстракраниально - в 100 % случаев. На рис. 10 построена кривая времени без прогрессирования в головном мозге в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом (n=10). Время без прогрессирования в головном мозге в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ Время до прогрес с ирования в головном мозге Завершенные Не завершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 Время (мес .) Рис. 10. Время без прогрессирования в головном мозге в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом. Время без прогрессирования в головном мозге составило 8 мес. (95% ДИ 8-19). На рис. 11 построена кривая продолжительности жизни больных в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом. 91 Продолжительность жизни больных в группе химиолучевой терапии у больных с Her2neu-позитивным РМЖ Общая выживаемос ть Завершенные Незавершенные 1,0 0,9 0,8 Доля больных 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Продолжительнос ть жизни (мес .) Рис. 11. Продолжительность жизни больных в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом. Медиана продолжительности жизни больных в данной группе составила 12 мес. (95% ДИ 11-22). 4.4.3. Побочные эффекты лечения в группе химиолучевой терапии с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом у больных Her2neu-позитивным РМЖ Гематологическая и негематологическая токсичность в данной группе на этапах индукционной терапии, химиолучевой и поддерживающей терапии представлена в таблице 32. 92 Таблица 32 Гематологическая и негематологическая токсичность в группе химиолучевой терапии у больных Her2neu-позитивным РМЖ с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом Гематологическая токсичность На этапе На этапе На этапе индукционной химиолучевой поддерживающей терапии терапии терапии 1-2 ст. 3-4 ст. 1-2 ст. 3-4 ст. 1-2 ст. 3-4 ст. 4(40%) 2(20%) 4(40%) 1(10%) 6(60%) 1(10%) тромбоцитопения 6(60%) 0 7(70%) 1(10%) 6(60%) 1(10%) анемия 0 3(30%) 0 4(40%) 0 нейтропения 3(30%) Негематологическая токсичность ладонно- 4(40%) 1(10%) 4(40%) 0 4(40%) 0 5(50%) 2(20%) 4(40%) 0 5(50%) 1(10%) 0 0 2(20%) 0 1(10%) 0 кожные реакции 3(30%) 0 3(30%) 0 3(30%) 0 астенический 5(50%) 1(10%) 7(70%) 1(10%) 7(70%) 0 2(20%) 0 2(20%) 0 0 0 подошвенный синдром повышение уровня АЛТ, АСТ стоматит синдром диарея Как видно из таблицы 32 наиболее частыми видами токсичности, независимо от степени были нейтропения, тромбоцитопения, ладонноподошвенный синдром, повышение уровня АЛТ/АСТ и астения. Причем достоверных различий в частоте и степени выраженности данной токсичности 93 на всех этапах лечения (индукционная терапия, химиолучевая терапия и поддерживающая терапия) выявлено не было. Гематологическая и негематологическая токсичность 3-4 ст. развилась у единичных больных и адекватно корректировалась редукцией доз препаратов, что потребовалась у 4 больных. У 1 пациентки в связи с астенией 3 ст. и гепатотоксичностью 3 ст. лапатиниб был отменен, а доза капецитабина снижена на 25%. У 1 пациентки в связи с гепатотоксичностью 3 ст. два раза редуцировалась доза капецитабина и лапатиниба на 25%. У 1 пациентки доза капецитабина и лапатиниба редуцирована на 50% в связи с ладонно-подошвенным синдромом 3 ст., гепатотоксичностью 3 ст. и тромбоцитопенией 3 ст. и еще у 1 пациентки в связи с анемией 2 ст. и тромбоцитопенией 2 ст. на 25 %. Глава V. Обсуждение полученных результатов Частое метастазирование РМЖ в головной мозг требует отдельного рассмотрения этой проблемы, так как подходы к ведению таких больных отличаются от лечения диссеминированного РМЖ без метастатического поражения головного мозга. Сложность проблемы обусловлена тяжелым состоянием таких больных, низкой продолжительностью жизни и отсутствием высокоэффективных методов лечения. В данной работе оценена эффективность и переносимость капецитабина в монотерапии и в комбинации с лучевой терапией и хирургическим лечением у больных с метастазами РМЖ в головном мозге. Оценены и сравнены два режима химиолучевой терапии – с этапом и без этапа индукционной терапии капецитабином. В целом переносимость обоих режимов химиолучевой терапии оказалась удовлетворительной. В группе отсроченной химиолучевой терапии клинически значимая токсичность 3-4 ст. на этапе индукционной терапии капецитабином 94 была представлена в основном гематологической токсичностью – нейтропения 16.6%, тромбоцитопения 6.6% и анемия 6.6%. Переносимость химиолучевой терапии в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии была удовлетворительная и различия выявлены только в отношении частоты подъема трансаминаз (чаще отмечалось в группе отсроченной химиолучевой терапии). При рассмотрении токсичности в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе химиолучевой терапии в сравнении с этапом индукционной терапии капецитабином статистически значимые различия выявлены относительно подъема трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. Также отмечено повышение частоты токсичности 1-2 ст., а именно тромбоцитопении, стоматита и астении. При сравнении токсичности на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии статистически значимые различия выявлены относительно нейтропении 3-4 ст., тромбоцитопении 3-4 ст. и ладонно-подошвенного синдрома 1-2 ст. в пользу ранней химиолучевой терапии. Таким образом, отсрочка химиолучевой терапии приводит к повышению токсичности лечения и редукция дозы препарата потребовалась практически в 2 раза чаще: у 8 больных в группе ранней химиолучевой терапии и 17 больных в группе отсроченной химиолучевой терапии. Частота отсрочки курсов химиотерапии достоверно чаще отмечалась в гркппе отсроченной химиолучевой терапии. Клинически значимая токсичность адекватно контролировалась редукцией дозы препарата. Эффективность капецитабина в головном мозге на этапе индукционной терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии оказалась высокой – контроль роста опухоли в головном мозге составил 83,3%. После проведения химиолучевой терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии отмечено нарастание объективного эффекта в головном мозге с 20% до 60%, причем у 2 больных эффект нарос с частичного до полного, а у 12 больных – со стабилизации до частичного эффекта. Контроль роста опухоли не изменился и 95 составил 83,3%, что говорит о высокой эффективности комбинированной терапии в отношении метастазов РМЖ. В группе ранней химиолучевой терапии контроль роста опухоли экстракраниально составил 90,6%, а в группе отсроченной химиолучевой терапии – 82,1% и различия были статистически не достоверны. Однако у 5 из 30 больных (16,7%) в группе отсроченной химиолучевой терапии отмечено прогрессирование в головном мозге на этапе индукционной терапии капецитабином, что касается группы ранней химиолучевой терапии, то прогрессирование в головном мозге отмечено лишь у 1 из 35 больных (2,8%). Эффективнее относительно контроля роста опухоли в головном мозге режим ранней химиолучевой терапии оказался и в сравнении с группой контроля (прогрессирование у 9 из 30 больных (30%) в группе ЛТВГМ). Эти результаты позволяют говорить о роли капецитабина, как радиосенсибилизатора, который статистически достоверно снижает риск прогрессирования в головном мозге у больных РМЖ. Но капецитабин и в монотерапии обладает высокой эффективностью в головном мозге (контроль роста опухоли в головном мозге составил 83,3%), что наряду с умеренной токсичностью позволяет назначать его у больных в плохом общем состоянии, препятствующем проведению лучевой терапии на весь головной мозг на первом этапе, сохраняя шанс при хорошей эффективности проведения химиолучевой терапии в последующем. При сравнении медиан времени без прогрессирования в головном мозге в группе ранней химиолучевой терапии (15,3 месяца) и в группе отсроченной химиолучевой терапии (12 месяцев) статистически достоверных различий не выявлено (р=0,3). Но медиана время без прогрессирования в головном мозге достоверно меньше в группе лучевой терапии (5 месяцев) по сравнению как с группой ранней химиолучевой терапии (р=0,0007), так и отсроченной химиолучевой терапии (р=0,027). В то же время в сравнении с данными литературы, где максимальные показатели времени до прогрессирования в 96 головном мозге на фоне химиолучевой терапии не превышают 9 месяцев, эти результаты представляются весьма удовлетворительными. При сравнении медиан времени без прогрессирования экстракраниальных метастазов в группах ранней (8,2 месяца) и отсроченной химиолучевой терапии (7,7 месяца) достоверных различий не получено (р=0,38). Эти данные свидетельствуют о высокой эффективности капецитабина в контроле экстракраниальных метастазов РМЖ. При сравнении общей выживаемости в группах ранней (22 мес.) и отсроченной (15,1 мес.) химиолучевой терапии достоверного различия не выявлено (р=0,25). В то же время в сравнении с группой контроля (общая выживаемость составила 6,8 мес.) получены статистически достоверные различия как в пользу ранней химиолучевой терапии (р=0,00043), так и отсроченной (р=0,0125). Если рассматривать все исследования по химиолучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге, то медиана продолжительности жизни не превышает 13 месяцев, что также говорит о высокой эффективности исследованных режимов химиолучевой терапии. Таким образом, режим ранней химиолучевой терапии предпочтителен, так как при равной эффективности с режимом отсроченной химиолучевой терапии достоверно реже развивается клинически значимая токсичность 3-4 ст. и частотой отсрочки химиотерапии, но режим отсроченной химиолучевой терапии может быть рекомендован больным, которым проведение лучевой терапии на первом этапе противопоказано ввиду выраженной неврологической симптоматики. Адекватной оказалась переносимость капецитабина и в качестве послеоперационной терапии одновременно с лучевой терапией на весь головной мозг у больных РМЖ после удаления солитарных метастазов из головного мозга. Как правило, отмечалась клинически не значимая гематологическая и не гематологическая токсичность 1-2 степени. Редукция дозы препарата потребовалась у 1 больной в связи с астенией 3 степени. 97 Медиана времени без прогрессирования в головном мозге в группе послеоперационной химиолучевой терапии составила 11 месяцев, а медиана общей выживаемости – 14,8 месяца. В литературе описаны исследования по послеоперационной ЛТВГМ после хирургического удаления метастазов в головном мозге, причем группы пациентов, как правило, неоднородные и помимо больных с РМЖ включают больных с другими солидными опухолями. Медиана продолжительности жизни в этих исследованиях составляет 10 мес. мес.), (5-14 что косвенно свидетельствует об эффективности послеоперационной химиолучевой терапии с капецитабином. В группе пациенток с Her2-neu-позитивным РМЖ на фоне комбинированного применения капецитабина с лапатинибом или герцептином наиболее частыми видами токсичности, независимо от степени были нейтропения, тромбоцитопения, ладонно-подошвенный синдром, повышение уровня АЛТ/АСТ и астения. Причем достоверных различий в частоте и степени выраженности данной токсичности на всех этапах лечения (индукционная терапия, химиолучевая терапия и поддерживающая терапия) выявлено не было. Гематологическая и не гематологическая токсичность 3-4 ст. развилась у нескольких больных и адекватно корректировалась редукцией доз препаратов, что потребовалось у 4 больных. В группе комбинированной терапии капецитабином и герцептином или лапатинибом в сочетании с ЛТВГМ отмечена высокая непосредственная эффективность со стороны метастазов в головном мозге – 60% объективный эффект и 90% контроль роста опухоли и экстракраниально – из 4 больных, которые имели экстракраниальные метастазы у 3 отмечен частичный эффект и у 1 стабилизация. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составило 8 мес., а медиана продолжительности жизни больных – 12 мес. Если рассматривать единственное проспективное исследование по литературным данным по комбинированному применению лапатиниба с 98 капецитабином у больных объективный эффект в с метастазами РМЖ в головном мозге, то головном мозге сопоставим с полученными результатами и составил 67%, а медиана выживаемости не была достигнута, медиана времени наблюдения составила 14,1 мес. Однако следует отметить, что в это исследование включались больные, как правило, в состоянии ECOG 1. В рамках диссертации из 10 больных у 5 был ECOG 2. В группе химиотерапии капецитабином после лучевой терапии часто отмечалась токсичность 3-4 ст., что потребовало редукции дозы капецитабина у 4 из 8 больных (50%). У 2 больных доза капецитабина была редуцирована в связи с с астенией 3 ст. и у 1 – в связи с ладонно-подошвенным синдромом 3 ст., у 2-х больных потребовалась редукция дозы препарата на 25%. Непосредственная эффективность капецитабина в головном мозге и экстракраниально после ЛТВГМ у больных РМЖ с метастазами в головном мозге выразилась в объективном эффекте в головном мозге 25% (2 больных) и контроле роста опухоли в головном мозге 87,5% (7 больных), экстракраниально из 6 больных, которые имели экстракраниальные метастазы у 2 отмечен частичный эффект и у 3-х - стабилизация. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 5 месяцев, а медиана общей выживаемости – 12 месяцев. В литературе описаны результаты схожего ретроспективного исследования – капецитабин после ЛТВГМ у больных РМЖ с метастазами в головном мозге. В этом исследовании отдаленные результаты оказались лучше – медиана продолжительности жизни составила 17,1 мес. Результаты полученные в рамках диссертационной работы подтверждают высокую эффективность капецитабина у больных РМЖ с метастазами в головном мозге, получивших ЛТВГМ. 99 Выводы 1. Режим ранней химиолучевой терапии с капецитабином показал высокую эффективность как в головном мозге, так и экстракраниально, контроль роста опухоли в головном мозге составил 97,2 %, а экстракраниально 90,6%. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составила 15,3 месяца, а экстракраниальных метастазов 8,2 мес. Медиана продолжительности жизни составила 22 месяца, что достоверно превысило время до прогрессирования в головном мозге и продолжительность жизни больных в группе исторического контроля (лучевой терапии) - 5 и 6,8 месяцев соответственно. 2. Переносимость ранней химиолучевой терапии с капецитабином была удовлетворительная – наиболее частым видом токсичности 3-4 ст. на этапе химиолучевой терапии явились нейтропения (42,9%), тромбоцитопения (11,4%) и астения (5,6%), а на этапе поддерживающей терапии капецитабином – нейтропения (11,4%), астения (5,7%) и повышение уровня АЛТ/АСТ (11,4%). 3. Режим отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином показал высокую эффективность как в головном мозге, так и экстракраниально, контроль роста опухоли в головном мозге составил 83,3 %, а экстракраниально 82,1%. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составила 12 месяцев, а экстракраниальных метастазов – 7,7 мес., медиана продолжительности жизни составила 15,1 месяца, что достоверно превысило время до прогрессирования в головном мозге и продолжительность жизни больных в группе исторического контроля (лучевой терапии) - 5 и 6,8 месяцев соответственно. 4. Переносимость отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином удовлетворительная – наиболее частым видом токсичности 3-4 ст. на этапе индукционной терапии капецитабином явились нейтропения (16,6%), тромбоцитопения (6,6%) и анемия (6,6%), на этапе 100 химиолучевой терапии - нейтропения (26,7%), тромбоцитопения (23,3%), астения (13,3%) и повышение уровня АЛТ/АСТ (16,7%), на этапе поддерживающей терапии капецитабином – нейтропения (40%), тромбоцитопения (23,3%), астения (16,7%) и повышение уровня АЛТ/АСТ (16,7%). 5. Время до прогрессирования в головном мозге и экстракраниальных метастазов, а также продолжительность жизни статистически достоверно не различались в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии. 6. В группе отсроченной химиолучевой терапии в сравнении с ранней химиолучевой терапией достоверно чаще отмечалась клинически значимая токсичность 3-4 ст. как на этапе химиолучевой терапии (подъем трансаминаз 3 ст.), так и этапе поддерживающей терапии капецитабином (нейтропения 3-4 ст., тромбоцитопения 3-4 ст.). 7. Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином могут быть рекомендованы для клинического применения у больных с метастазами РМЖ в головном мозге, ввиду равной эффективности. 8. Переносимость капецитабином послеоперационной удовлетворительная. химиолучевой Медиана терапии времени с до прогрессирования в головном мозге составила 11 месяцев, а медиана продолжительности жизни – 14,8 месяца. 9. Переносимость комбинированной терапии капецитабином и герцептином или лапатинибом в сочетании с ЛТВГМ была удовлетворительная – токсичность 3-4 ст. в основном была гематологическая и представлена тромбоцитопенией и нейтропенией. Отмечена высокая эффективность со стороны метастазов в головном мозге – объективный эффект составил 70%, и экстракраниальных метастазов – 75%. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 8 мес., а медиана продолжительности жизни – 12 мес. 101 10. Переносимость капецитабина при прогрессировании в головном мозге после лучевой терапии удовлетворительная – наиболее частыми видами токсичности 3-4 ст. явились астения (25%), нейтропения (12%) и тромбоцитопения (12%). Контроль роста опухоли в головном мозге составил 87,5%, а экстракраниально – 83,3%. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 5 месяцев, а медиана продолжительности жизни – 12 месяцев. 102 Список литературы 1. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М. И. Давыдов, Е. М Аксель // М., 2014. – С. 11,52,137. 2. Жабина, P.M. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении опухолей головного мозга различного генеза: автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.19 / Жабина Разифа Мидхатовна. – СПб., 2006. – 314 с. 3. Ильялов, СЛ. Стереотаксическая радиохирургия внутримозговых метастазов рака с применением установки "гамма нож": автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.28 / Ильялов Сергей Рустамович. – М., 2008. – 75 с. 4. Карахан, В.Б. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге / В.Б. Карахан, Р.Г. Фу, В.А. Алешин и др. // Мат. X Российского онкологического конгресса. – 2006. – С. 129-131. 5. Лазарь, Д.А. Современное состояние проблемы лучевой терапии при злокачественных опухолях головного мозга / Д.А. Лазарь // Атомна медицина. Украiнськи медичний часопис. – 2003. – № 2. – С. 3-5 6. Михина, З.П. Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головной мозг: основные этапы, перспективы / З.П. Михина, С.И. Ткачев, О.П. Трофимова и др. // Материалы X Российского онкологического конгресса. – 2006. – С. 120-124. 7. Насхлеташвили, лечения Д.Р. больных Современные с метастазами возможности рака консервативного молочной железы и мелкоклеточного рака легкого в головной мозг: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Насхлеташвили Давид Романович. – М., 2002. – 36 с. 8. Труфанов, Г.Е. Лучевая терапия / Г.Е. Труфанов, М.А. Асатурян, Г.М. Жаринов. – М.: Гэотар-Медиа, 2007. – Т. 2. – 152 с. 9. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // Стат. сборник. – М., 2011. – 260 с. 103 10. Blum, J.L. Capecitabine (Xeloda) in 162 patients with paclitaxel-pretreated mbc: updated results and analysis of dose modification / J.L. Blum et al. // J. Clin. Oncol. – 1999. – Vol. 17. – P. 485-487. 11. Abrey, L.E. A phase II trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases / L.E. Abrey, J.D. Olson, J.J. Raizer et al // J. Neurooncol. – 2001. – Vol. 53. – P. 259-265. 12. Addeo, R. Low protracted dose of temozolomide (TMZ) and concurrent radiotherapy for brain metastasis of solid tumors / R. Addeo, V. Faiola, G. Cennamo et al. // J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 26, Suppl. – Abstr. 12525. 13. Addeo, R. Temozolomide (TMZ) and radiation (XRT) for brain metastasis of solid tumors / R. Addeo, L. Montella, R. Guarrasi et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, Suppl. – P. 1543. 14. Amendola, B.E. Gamma knife radiosurgery in the treatment of patients with single and multiple brain metastases from carcinoma of the breast / B.E. Amendola, A.L. Wolf, S.R. Coy et al. // Cancer. – 2000. – Vol. 6. – P. 88-92. 15. Andrews, D.W. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: Phase III results of the RTOG 9508 randomized trial / D.W. Andrews, C.B. Scott, P.W. Sperduto et al. // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 1665-1672. 16. Antonadou, D. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases / D. Antonadou, M. Paraskevaidis, G. Sarris et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 36443650. 17. Aoyama, H. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases a randomized controlled trial / H. Aoyama, H. Shirato, M. Tago et al. // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 2483-2491. 18. Arena, F.P. Efficacy of temozolomide in heavily pre-treated patients with stage IV breast cancer with or without brain metastasis / F.P. Arena, A. 104 Kurzyna-Solinas, S. Treanor et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 22, Abstr. 215. – P. 54. 19. Armstrong, J.G. Postoperative radiation for lung cancer metastatic to the brain / J.G. Armstrong, M. Wronski, J.H. Galicich et al. // J. Clin. Oncol. – 1994. – Vol. 12. – P. 2340-2344. 20. Bachelot, T. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study / T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone et al. // Lancet Oncol. – 2013. – Vol. 14, N 1. – P. 64-71. 21. Baker, S.D. Absorption, metabolism, and excretion of 14C-temozolomide following oral administration to patients with advanced cancer / S.D. Baker, M. Wirth, P. Statkevich et al. // Clin. Cancer. Res. – 1999. – Vol. 5. – P. 309317. 22. Batchelor, T.T. Pharmacologic considerations in chemotherapy for brain tumors / T.T. Batchelor, M.P. Gatineau, J.G. Supko; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy. Principles and Practice. – Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 657-677. 23. Blum, J.L. A multicenter phase II trial of Xeloda in taxane-refractory metastatic breast cancer / J.L. Blum et al. // Cancer. – 2001. – Vol. 92. – P. 1759-1768. 24. Boogerd, W. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy / W. Boogerd, O. Dalesio, E.M. Bais et al. // Cancer. – 1992. – Vol. 69. – P. 972-980. 25. Boogerd, W. Penetration of idarubicin into malignant brain tumor tissue / W. Boogerd, I.S. Tjahja, M.M. van de Sandt et al. // J. Neurooncol. – 1999. – Vol. 44. – P. 65-69. 26. Borgelt, B. The palliation of brain metastases: Final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group / B. Borgelt, R. Gelber, S. Kramer et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1980. – Vol. 6. – P. 1-9. 105 27. Cairncross, J.G. Radiation therapy for brain metastases / J.G. Cairncross, JH. Kim, J.B. Posner // Ann. Neurol. – 1980. – Vol. 7. – P. 529-541. 28. Caraglia, M. Phase IIstudy of temozolomide plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of brain metastases from solid tumours / M. Caraglia, R. Addeo, R. Costanzo et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2006. – Vol. 57. – P. 34-39. 29. Cassier, P.A. A phase 2 trial of whole-brain radiotherapy combined with intravenous chemotherapy in patients with brain metastases from breast cancer / P.A. Cassier, I. Ray-Coquard, M.P. Sunyach et al. // Cancer. – 2008. – Vol. 113, N 9. – P. 2532-2538. 30. Chevallier, B. Phase II study of oral idarubicin in elderly patients with advanced breast cancer / B. Chevallier, A. Monnier, R. Metz et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 1990. – Vol. 13. – P. 436-439. 31. Chougule, P.B. Randomized treatment of brain metastases with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both / P.B. Chougule, M. BurtonWilliams, M. Saris // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2000. – Vol. 48. – P. 114-132. 32. Christodoulou, C. Temozolomide (TMZ) combined with cisplatin (CDDP) in patients with brain metastases from solid tumors: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) phase II study / C. Christodoulou, D. Bafaloukos, H. Linardou et al. // J. Neurooncol. – 2005. – Vol. 71. – P. 61-65. 33. Church, D.N. Extended survival in women with brain metastases from HER2 overexpressing breast cancer / D.N. Church, R. Modgil, S. Guglani et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 31, N 3. – P. 250-254. 34. Chargari, C. Concurrent capecitabine and whole-brain radiotherapy for treatment of brain metastases in breast cancer patients / C. Chargari, Y.M. Kirova, V. Diéras et al. // J. Neurooncol. – 2009. – Vol. 93, N 3. – P. 379-384. 106 35. Cocconi, G. Combination therapy with platinum and etoposide of brain metastases from breast carcinoma / G. Cocconi, R. Lottici, G. Bisagni et al. // Cancer Invest. – 1990. – Vol. 8. – P. 327-334. 36. Cordon-Cardo, C. Multidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites / C. Cordon-Cardo, J.P. O'Brien, D. Casals et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 1989. – Vol. 86, N 2. – P. 695-698. 37. Cormio, G. Complete remission of brain metastases from ovarian carcinoma with carboplatin / G. Cormio, A. Gabriele, A. Maneo et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1998. – Vol. 78. – P. 91-93. 38. Danova, M. Multicenter phase II study of temozolomide therapy for brain metastases in patients with malignant melanoma, breast cancer, or non-small cell lung cancer: Final results. 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings / M. Danova, E. Bajetta, L. Crinò et al. // J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 26, Abstr. 2031. 39. DeAngelis, L.M. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases / L.M. DeAngelis, J.Y. Delattre, J.B. Posner // Neurolog. – 1989. – Vol. 39. – P. 789-796. 40. DeAngelis, L.M. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases / L.M. DeAngelis, L.R. Mandell, H.T. Thaler et al. // Neurosurgery. – 1989. – Vol. 24. – P. 798-805. 41. Delattre, J.Y. Distribution of brain metastases / J.Y. Delattre, G. Krol, H.T. Thaler et al. // Arch. Neurol. – 1988. – Vol. 45. – P. 741-744. 42. DiLuna, M.L. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases / M.L. DiLuna, J.T. King, J.P. Knisely et al. // Cancer. – 2007. – Vol. 109. – P. 135-145. 43. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, H.Y. Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. – 1979. – Vol. 44. – P. 1913-1918. 107 44. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, H.Y. Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. – 1979. – Vol. 44. – P. 1913-1918. 45. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, Y. Yong Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. – 1979. – Vol. 44. – P. 1913-1918. 46. Doroshow, J.H. Anthracyclines and anthracenediones / J.H. Doroshow; eds. B.A. Chabner, D.L Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. – Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 511-512. 47. Doroshow JH: Anthracyclines and anthracenediones, in Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 511-512 – Dosoretz, D.E. Management of solitary metastasis to the brain: the role of elective brain irradiation following complete surgical resection / D.E. Dosoretz, P.H. Blitzer, A.H. Russell et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1980. – Vol. 6. – P. 1727-1730. 48. Ekenel, M. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from breast cancer / M. Ekenel, A.M. Hormigo, S. Peak et al. // J. Neurooncol. – 2007. – Vol. 85, N 2. – P. 223-227. 49. Evans, A.J. Brain metastases from breast cancer: Identification of a high-risk group / A.J. Evans, J.J. James, E.J. Cornford et al. // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). – 2004. – Vol. 16, N 5. – P. 345-349. 50. Fabel, K. Long-term stabilization in patients with malignant glioma after treatment with liposomal doxorubicin / K. Fabel, J. Dietrich, P. Hau et al. // Cancer. – 2001. – Vol. 92. – P. 1936-1942. 51. Firlik, K.S. Stereotactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer / K.S. Firlik, D. Kondziolka, J.C. Flickinger et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2000. – Vol. 7. – P. 333-338. 108 52. Fokstuen, T. Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer / T. Fokstuen, N. Wilking, L.E. Rutqvist et al. // Breast. Cancer Res. Treat. – 2000. – Vol. 62. – P. 211-216. 53. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE, et al: Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 62:211-216, 2000 54. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE, et al: Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 62:211-216, 2000 55. Franciosi, V. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma / V. Franciosi, G. Cocconi, M. Michiara et al. // Cancer. – 1999. – Vol. 85. – P. 1599-1605. 56. Friedman, H.S. Phase II trial of temozolomide for patients with progressive brain metastases / H.S. Friedman, B. Evans, D. Reardon et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 22. – P. 102. – Abstr. 408. 57. Fumoleau, P. et al. Capecitabine (XELODA) in patients with advanced breast cancer (ABC) previously treated with antracyclines and taxanes: results of a large phase II study / P. Fumoleau et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 62a. – Abstr. 247. 58. Gabos, Z. Prognostic significance of HER-2/neu over-expression on the incidence of brain metastasis in newly diagnosed breast cancer / Z. Gabos, R. Sinha, J. Hanson et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, Suppl. 18. 59. Gonzalez-Angulo, A.M.. Central nervous system metastases in patients with high-risk breast carcinoma after multimodality treatment / A.M. GonzalezAngulo, M. Cristofanilli, E.A. Strom et al. // Cancer. – 2004. – Vol. 101. – P. 1760-1766. 60. Gorbunova, V.A. Gemcitabine plus cisplatin in patients with heavily pretreated advanced breast cancer with brain metastases / V.A. Gorbunova, 109 M.B. Bychkov, D.R. Naskhletashvili et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 28. – P. 7. 61. Grem, J.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice/ Grem, J.L., Chabner BA, Longo DL (eds): Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 197-198. 62. Hagen, N.A. The role of radiation therapy after resection of single brain metastasis from melanoma / N.A. Hagen, C. Cirrincione, H.T. Thaler et al. // Neurology. – 1990. – Vol. 40. – P. 158-160. 63. Hedde, J.-P. A phase I/II trial of topotecan and radiation therapy for CNSmetastases of patients with solid tumors / J.-P. Hedde, Y. Ko, U. Metzler et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 22. – Abstr. 444. 64. Hoffken, K. Bendamustine as salvage treatment in patients with advanced progressive breast cancer: A phase II study / K. Hoffken, K. Merkle, M. Schonfelder et al. // J. Cancer Res. Clin Oncol. – 1998. – Vol. 124. – P. 627632. 65. Howell, A. ICI 182,780 (Faslodex): Development of a novel, "pure" antiestrogen / A. Howell, C.K. Osborne, C. Morris et al. // Cancer. – 2000. – Vol. 89. – P. 817-825. 66. Knisely, J.P. A phase III study of conventional radiation therapy plus thalidomide versus conventional radiation therapy for multiple brain metastases (RTOG 0118) / J.P. Knisely, B. Berkey, A. Chakravarti et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2008. – Vol. 71, N 1. – P. 79-86. 67. Kondziolka, D. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients multiple brain metastases / D. Kondziolka, A. Patel, L.D. Lunsford et al. // Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. – 1999. – Vol. 45. – P. 427-434. 68. Kurt M, Aksoy S, Hayran M, et al. A retrospective review of breast cancer patients with central nervous system metastases treated with capecitabine / // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25, Suppl.18. – Abstr. 1098. 110 69. Lagerwaard, F.J. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: A review of 1292 patients / F.J. Lagerwaard, P.C. Levendag, P.J. Nowak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1999. – Vol.43. – P. 795-803. 70. Lee, Y.T. Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy / Y.T. Lee // J. Surg. Oncol. – 1983. – Vol. 23. – P. 175-180. 71. Lentzsch, S. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management / S. Lentzsch, P. Reichardt, F. Weber et al. // Eur. J. Cancer. – 1999. – Vol. 35. – P. 580-585. 72. Leonard, R.C. Idarubicin and cyclophosphamide: An active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer / R.C. Leonard, D.A. Cameron, A. Anderson et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. –2000. – Vol. 33. – P. 61-66. 73. Lesser, G.J. The distribution of systemically administered [3H] paclitaxel in rats: A quantitative autoradiographic study / G.J. Lesser, S.A. Grossman, S. Eller et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 1995. – Vol. 37. – P. 173-178. 74. Lien, E.A. Distribution of tamoxifen and metabolites into brain tissue and brain metastases in breast cancer patients / E.A. Lien, K. Wester, P.E. Lonning et al. // Br. J. Cancer. – 1991. – Vol. 63. – P. 641-645. 75. Lin, N.U. Multicenter Phase II Study of Lapatinib in Patients with Brain Metastases from HER2-Positive Breast Cancer / N.U. Lin, V. Diéras, D. Paul et al. // Clin. Cancer. Res. – 2009. – Vol. 15. – P. 1452-1459. 76. Loesch, D. Phase II multicenter trial of a weekly paclitaxel and carboplatin regimen in patients with advanced breast cancer / D. Loesch, N. Robert, L. Asmar et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 3857-3864. 77. Mahmoud-Ahmed, A.S. Results of whole brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study / A.S. MahmoudAhmed, J.H. Suh, S.Y. Lee et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2002. – Vol. 54. – P. 810-817. 111 78. Markesbery, W.R. Treatment for patients with cerebral metastases / W.R. Markesbery, W.H. Brooks, G.D. Gupta et al. // Arch. Neurol. – 1978. – Vol. 35. – P. 754-756. 79. Marland, M. Kinetics distribution, metabolism and excretion of radiolabelled Taxotere (14C-RP 56976) in mice and dogs / M. Marland, C. Gaillard, G. Sanderink et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1993. – Vol. 34. – P. 393396. 80. McPherson, C.M. Adjuvant whole-brain radiation therapy after surgical resection of single brain metastases / C.M. McPherson, D. Suki, I. Feiz-Erfan et al. // Neuro Oncol. – 2010. – Vol. 12, N 7. – P. 711-719. 81. Mehta, M.P. Survival and neurologic outcomes in a randomized trial of motexafin gadolinium and whole-brain radiation therapy in brain metastases / M.P. Mehta, P. Rodrigus, C.H. Terhaard et al. // J Clin Oncol. – 2003. – Vol. 21, N 13. – P. 2529-2536. 82. Miller, K.D. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: Prevalence, predictive factors and impact on overall survival / K.D. Miller, T. Weathers, L.G. Haney et al. // Ann. Oncol. – 2003. – Vol. 14. – P. 1072-1077. 83. Mintz, A.H. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single brain metastasis / A.H. Mintz, J. Kestle, M.P. Rathbone et al. // Cancer. – 1996. – Vol. 78. – P. 1470-1476. 84. Mevlüt, K. Retrospective Analysis of Capecitabine Monotherapy in Patients with Metastatic Breast Cancer: A Single Center Experience / K. Mevlüt, A. Sercan, H. Mutlu et al. // Int. J. Hematol Oncol. – 2009. – Vol. 19, N 1. – P. 915. 85. Montella, L. Metronomic oral Vinorelbine and Temozolomide, after whole brain radiotherapy, for the treatment of breast cancer patients with brain metastasis. A Phase II study / L. Montella, R. Addeo, G. Leo et al. // Eur. J. Cancer. – 2008. – Vol. 6, N 14. – P. 116. 112 86. Muacevic, A. Stereotactic radiosurgery for multiple brain metastases from breast carcinoma feasibility and outcome of a local treatment concept / A. Muacevic, F.W. Kreth, C. Tonn et al. // Cancer. – 2004. – Vol. 100. – P. 17051711. 87. Nakagawa, H. Difference in CDDP penetration into CSF between selective intraarterial chemotherapy in patients with malignant gliomas and intravenous or intracarotid administration in patients with metastatic brain tumor / H. Nakagawa, T. Fujita, S. Kubo et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 1996. – Vol. 37. – P. 317-326. 88. Oberhoff, C. Topotecan chemotherapy in patients with breast cancer and brain metastases: Results of a pilot study / C. Oberhoff, D.G. Kieback, R. Würstlein et al. // Onkologie. – 2001. – Vol. 24. – P. 256-260. 89. Omuro, A.M. Vinorelbine combined with a protracted course of temozolomide for recurrent brain metastases: a phase I trial / A.M. Omuro, J.J. Raizer, A. Demopoulos et al. // J. Neurooncol. – 2006. – Vol. 78, N 3. – P. 277-280. 90. O'Shaughnessy, J. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results / J. O'Shaughnessy, D. Miles, S. Vukelja et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, N 12. – P. 2812-2823. 91. Park, I.H. Trastuzumab treatment beyond brain progression in HER2-positive metastatic breast cancer / I.H. Park, J. Ro, K.S. Lee et al. // Ann. Oncol. – 2008. – Vol. 20. – P. 56-62. 92. Patchell, R.A. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain / R.A. Patchell, P.A. Tibbs, J.W. Walsh et al. // N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 494-500. 93. Patchell, R.E. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial / R.E. Patchell, P.A. Tibbs, W.F. Regine et al. // JAMA. – 1998. – Vol. 280. – P. 1485-1489. 113 94. Patel, M. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of intravenous temozolomide in non-human primates / M. Patel, C. McCully, K. Godwin et al. // J. Neurooncol. – 2003. – Vol. 61. – P. 203-207. 95. Pestalozzi, B.C. Trastuzumab in CSF / B.C. Pestalozzi, S. Brignoli // J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 2350-2351. 96. Pieper, D.R. Role of surgery in the treatment of brain metastases in patients with breast cancer / D.R. Pieper, K.R. Hess, R.E. Sawaya // Ann. Surg. Oncol. – 1997. – Vol. 4. – P. 481-490. 97. Pommier, Y.G. Topoisomerase II inhibitors: Epipodophyllotoxins, acridines, ellipticines, and bisdioxopiperazines / Y.G. Pommier, F. Goldwasser, D. Strumberg; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. – Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 549-573. 98. Pors, H. Longterm remission of multiple brain metastases with tamoxifen / H. Pors, F.E. von Eyben, O.S. Sorensen et al. // J. Neurooncol. – 1991. – Vol. 10. – P. 173-177. 99. Posner, J.B. Back pain and epidural spinal cord compression / J.B. Posner // Med. Clin. North. Am. – 1987. – Vol. 71. – P. 185-205. 100. Possinger, K. Oral administration of idarubicin as first line cytostatic therapy in patients with metastasized breast cancer and favourable prognosis: A trial of the phase II study group of the Association for Medical Oncology of the German Cancer Society / K. Possinger, H. Wagner, P. Worst et al. // Onkologie. – 1991. – Vol. 14. – P. 31-34. 101. Reichardt, P. Capecitabine: The new standard in metastatic breast cancer failing anthracycline and taxane-containing chemotherapy? Mature results of a large multicenter phase II trial / P. Reichardt et al. // Eur. J. Cancer. – 2001. – Vol. 37, Suppl. 6. – P. 191. – Abstr. 699. 102. Rivera, E. Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma / E. 114 Rivera, C. Meyers, M. Groves et al. // Cancer. – 2006. – Vol. 107. – P. 13481354. 103. Rosner, D. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma / D. Rosner, T. Nemoto, W.W. Lane // Cancer. – 1986. – Vol. 58. – P. 832-839. 104. Rowinsky, E.K. Antimicrotubule agents / E.K. Rowinsky, R.C. Donehower; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. – Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 329-372. 105. Salvati, M. Prolonged stabilization of multiple and single brain metastases from breast cancer with tamoxifen: Report of three cases / M. Salvati, L. Cervoni, G. Innocenzi et al. // Tumori. – 1993. – Vol. 79. – P. 359-362. 106. Siddik, Z.H. Comparative distribution and excretion of carboplatin and cisplatin in mice / Z.H. Siddik, M. Jones, F.E. Boxall et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 1988. – Vol. 21. – P. 19-24. 107. Vaneja, V. Capecitabine as a Radiosensitizing Agent in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Resectable Rectal Cancer: Prospective Phase II Trial / Franc Anderluh,1 Irena Oblak et al. // Croat Med J. – 2006. - Oct; Vol. 47(5). – P. 693–700. 108. Siegal, T. Doxorubicin encapsulated in sterically stabilized liposomes for the treatment of a brain tumor model: Biodistribution and therapeutic efficacy / T. Siegal, A. Horowitz, A. Gabizon // J. Neurosurg. – 1995. – Vol. 83. – P. 10291037. 109. Siena, S. Dose-dense temozolomide regimen for the treatment of brain metastases from melanoma, breast cancer, or lung cancer not amenable to surgery or radiosurgery: a multicenter phase II study / S. Siena, L. Crinò, M. Danova et al. // Ann. Oncol. – 2010. – Vol. 21, N 3. – P. 655-661. 110. Siena, S. Multicenter phase II study of temozolomide therapy for brain metastasis in patients with malignant melanoma, breast cancer, and non-small 115 cell lung cancer / S. Siena, G. Landonio, E. Baietta et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003. Vol. 22. – P. 102. – Abstr. 407. 111. Skibber, J.M. Cranial irradiation after surgical excision of brain metastases in melanoma patients / J.M. Skibber, S. Soong, L. Austin et al. // Ann. Surg. Oncol. – 1996. – Vol. 3. – P. 118-123. 112. Smalley, S.R. Adjuvant radiation therapy after surgical resection of solitary brain metastasis: association with patterns of failure and survival / S.R. Smalley, M.F. Schray, E.R. Laws et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1987. – Vol. 13. – P. 1611-1616. 113. Stemmler, J. Brain metastases (BM) in patients treated with trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC): incidence and survival / J. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera et al. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings. – 2005. – Vol. 23, Suppl. 16. 114. Stemmler, J. Brain metastases in HER2-overexpressing metastatic breast cancer: comparative analysis of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid / J. Stemmler, M. Schmitt, A. Willems et al. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). – 2006. – Vol. 24, Suppl. 18. 115. Stewart, D.J. Response of brain metastases from breast cancer to megestrol acetate: A case report / D.J. Stewart, S. Dahrouge // J. Neurooncol. – 1995. – Vol. 24. – P. 299-301. 116. Stewart, D.J. Platinum concentrations in human autopsy tumor samples / D.J. Stewart, N. Mikhael, R.C. Nair // Am. J. Clin. Oncol. – 1988. – Vol. 11. – P. 152-158. 117. Stewart, D.L. Human central nervous system distribution of cisdiamminedichloroplatinum and use as a radiosensitizer in malignant brain tumors / D.L. Stewart, M. Leavens, M. Maor et al. // Cancer Res. – 1982. – Vol. 42. – P. 2472-2479. 116 118. Suh, J.H. Results of the Phase III ENRICH (RT-016) Study of Efaproxiral Administered Concurrent with Whole Brain Radiation Therapy (ЛТВГМ) in Women with Brain Metastases from Breast Cancer / J.H. Suh, K. Tankel, H. Marsiglia et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2014. – Vol. 72, N 1, Suppl. – P. 50-51. 119. Sung, S.L. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management / S.L. Sung, A. Jin-Hee, K.K. Min et al. // Breast Cancer Res. Treatment. – 2008. – Vol. 111, N 3. – P. 523-530. 120. Tham, Y.L. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases / Y.L. Tham, K. Sexton, R. Kramer et al. // Cancer. – 2006. – Vol. 107. – P. 696-704. 121. Trudeau, M.E. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group (NCICCTG) / M.E. Trudeau, M. Crump, D. Charpentier et al. // Ann. Oncol. – 2006. – Vol. 17. – P. 952-956. 122. Trudeau, M.E. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group (NCICCTG) / M.E. Trudeau, B. Walley, L. Yelle et al. // Proc. Am Soc. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 21, Abstr. 2031. 123. Tsukada, Y. Central nervous system metastases from breast carcinoma: Autopsy study / Y. Tsukada, A. Fouad, J.W. Pickren // Cancer. – 1983. – Vol. 52. – P. 2349-2354. 124. Vecht, C.J. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? / C.J. Vecht, H. Haaxma–Reiche, E.M. Noordijk, et al. // Ann. Neurol. – 1993. – Vol. 33. – P. 583-590. 125. Verger, E. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase II randomized trial / E. Verger, M. Gil, R. Yaya et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2005. – Vol. 61, N 1. – P. 185-191. 117 126. Wadasadawala, T. Brain metastases from breast cancer: management approach / T. Wadasadawala, S. Gupta, V. Bagul et al. // J. Cancer Res. Ther. – 2007. – Vol. 3, N 3. – P. 157-165. 127. Wang, M.L. Capecitabine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer / M.L. Wang, W.A. Yung, M.E. Royce et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 24. – P. 421-424. 128. Wen, P.Y. Management of brain metastases / P.Y. Wen, J.S. Loeffler // Oncology (Huntingt). – 1999. – Vol. 12. – P. 941-954, 957-961. 129. Wronski, M. Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma / M. Wronski, E. Arbit, B. McCormick et al. // Cancer. – 1997. – Vol. 80. – P. 1746-1754. 130. Yau, T. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab / T. Yau, C. Swanton, S. Chua et al. // Acta Oncol. – 2006. – Vol. 45, N 2. – P. 196-201. 131. Yule, S.M. Cyclophosphamide and ifosfamide metabolites in the cerebrospinal fluid of children / S.M. Yule, L. Price, A.D. Pearson et al. // Clin. Cancer. Res. –1997. – Vol. 3, N 11. – P. 1985-1992. 132. Yusuf, R.Z. Paclitaxel resistance: Molecular mechanisms and pharmacologic manipulation / R.Z. Yusuf, Z. Duan, D.E. Lamendola et al. // Curr. Cancer. Drug. Targets. – 2003. – Vol. 3. – P. 1-19. 133. Zulkowski, K. Regression of brain metastases from breast carcinoma after chemotherapy with bendamustine / K. Zulkowski, R. Kath, R. Semrau et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 128, N 2. – P. 111-113. 118 Приложения 1. Оценка общего состояния по шкале ECOG. ECОG 0-нормальная активность, ECОG 1 - есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию, ECОG 2 - больше 50 % дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа, ECОG 3-нуждается в пребывании в постели более 50 % дневного времени, ECОG 4-не способен обслуживать себя, прикован к постели. 2. Оценка непосредственной эффективности по шкале RECIST 1.0 119 Полный эффект-исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель; частичный ответ-уменьшение измеряемых очагов на 30 % или более; прогрессирование-увеличение на 20 % наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения или появление новых очагов; стабилизация - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно расценить как прогрессирование. 3. Контроль роста опухоли – это сумма подтвержденного объективного эффекта и подтвержденной стабилизации. Подтвержденным эффектом считается эффект, зарегистрированный при двух повторных обследованиях (т.е. после 2 и 4 курсов приема капецитабина).
