Бронхиальная астма: как правильно начать лечение больного?
advertisement
Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения Бронхиальная астма: как правильно начать лечение больного? О.М. Курбачева1, С.М. Швец2 ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России, Москва Д.м.н., профессор, зав. отделением бронхиальной астмы 2 К.м.н., старший научный сотрудник отделения аллергологии 1 Бронхиальная астма (БА) – это хроническое заболевание, характеризующееся воспалением дыхательных путей и бронхоспазмом. Симптомами БА являются хрипы, одышка, ощущение сдавливания в грудной клетке и кашель, частота и степень тяжести которых сильно варьируют с течением времени. Симптомы сопровождаются ограничением экспираторного воздушного потока различной степени выраженности, обусловленным бронхоконстрикцией, утолщением стенки дыхательных путей и повышенным образованием слизи [1]. Бронхиальной астмой страдает около 300 млн. человек во всем мире [1]. В США ежегодно регистрируется 500 тыс. госпитализаций и около 2 млн. обращений в отделения неотложной помощи по поводу обострения БА. Ежегодно регистрируется около 3000 смертей от БА [2, 3]. Поэтому в мире постоянно ведется поиск новых препаратов и новых стратегий для лечения данного заболевания. Ведущими учеными мира, экспертами по различным аспектам БА, была разработана программа GINA (Global Initiative for Asthma) – “Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы”, определяющая основные на- правления диагностики, лечения и профилактики БА. Рекомендации GINA базируются на новейших достижениях в области медицины, фармакологии и молекулярной биологии [1]. На основе GINA разработаны национальные клинические рекомендации, согласительные документы и руководства для врачей по лечению БА [4, 5]. Целью создания этих рекомендаций является разработка четких алгоритмов диагностики и оптимизация терапии БА. Согласно GINA, целью лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием. Уровень контроля указывает, насколько выражены симптомы БА или насколько уменьшилась их выраженность (вплоть до полного купирования) в результате терапии. В настоящее время контроль БА включает два аспекта: контроль симптомов (ранее называвшийся текущим клиническим контролем) и факторы риска неблагоприятных исходов в дальнейшем. Общие принципы лечения БА Длительное время основными препаратами для лечения БА являлись бронходилататоры, уменьшающие бронхоспазм. Около 40 лет Астма и аллергия • 2/2015 12 http://atm-press.ru используют терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) с целью уменьшить воспаление дыхательных путей, лежащее в основе патогенеза БА. Около 20 лет с той же целью применяют антагонисты лейкотриеновых рецепторов. В последние годы появляются принципиально новые биологические препараты для лечения пациентов с тяжелой БА [6–8]. Какие факторы являются важными в ведении пациента с БА? Прежде всего очень важно иметь по-настоящему верный диагноз. Некоторые пациенты могут обратиться с жалобами на кашель, затрудненное дыхание или одышку, предполагая у себя БА. Но это может быть совсем другая болезнь. Не менее двадцати различных заболеваний могут мимикрировать под БА. К таковым относятся хроническая сердечная недостаточность, дисфункция голосовых связок, эмболия легочной артерии, саркоидоз с бронхоконстрикцией за счет инфильтрации гранулемами. Все они вызывают одышку и могут быть приняты за БА. Другой важный аспект – приверженность пациента назначенной схеме лечения. Эта проблема характерна не только для БА, но и для других хронических процессов. Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения Установление диагноза Контроль симптомов и факторы риска (включая функцию легких) Техника ингаляции и приверженность терапии Предпочтения пациента Симптомы Обострения Побочные эффекты Удовлетворенность пациента Функция легких Лекарственные средства для лечения БА Нефармакологические стратегии Воздействие на модифицируемые факторы риска СТУПЕНЬ 5 СТУПЕНЬ 4 ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНАЯ БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ СТУПЕНЬ 1 СТУПЕНЬ 2 Низкие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС ПРЕПАРАТ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ АЛР Низкие дозы теофиллина По потребности КДБА СТУПЕНЬ 3 Низкие дозы ИГКС/ДДБА Средние/высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + АЛР (или + теофиллин) Средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА Высокие дозы ИГКС + АЛР (или + теофиллин) Рассмотреть дополнительную терапию, например анти-IgE Добавить низкие дозы ПГКС По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол* Рис. 1. Ступенчатый подход к контролю симптомов и минимизации будущих рисков БА (по [1]). * Низкие дозы будесонида или беклометазона + формотерол. ПГКС – пероральные глюкокортикостероиды, КДБА – короткодействующие β2-агонисты, ДДБА – длительнодействующие β2-агонисты, АЛР – антилейкотриеновые препараты. Как только пациенты чувствуют себя лучше, они склонны прекращать прием медикаментов. Путь к улучшению приверженности – это включение пациента в процесс принятия решения. Очень важную роль при этом играет обучение. Необходимо, чтобы больные БА понимали механизм действия медикаментов и чувствовали ответственность за собственное самочувствие. Это требует времени на начальных этапах общения с пациентом, но экономит время в перспективе, поскольку пациент будет лучше себя чувствовать на фоне правильного и регулярного приема лекарств. Недостаточность знаний о своем заболевании продемонстрировали пациенты с БА в недавнем исследовании, охватившем США, Латинскую Америку, Канаду, Европу и страны Азиатско-Тихоокеанского региона. Данное исследование основывалось на оценке опросников, заполненных больными БА. Исследование проводилось с 2009 по 2011 г. Было опрошено 10 302 пациента с БА или родителя больных подростков. Приблизительно четверть опрошенных сообщили о дневных симптомах БА, присутствующих ежедневно или большинство дней за предыдущие 4 нед. В среднем 67% (от 27 до 88%) пациентов воспринимали свою болезнь как полностью или хорошо контролируемую. Но только 9% (0–29%) опрошенных имели хорошо контролируемую БА согласно принятым критериям. Вопреки рекомендациям, большинство пациентов (≥60%) считали, что короткодействующие бронходилататоры могут использоваться ежедневно, если это необходимо. Эти результаты показывают насущную необходимость улучшения образования больных БА [9]. Техника ингаляции лекарства также очень важна. Многие ошибочно считают, что это очень просто: сделать выдох, а затем вдох. Астма и аллергия • 2/2015 http://atm-press.ru 13 Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения Необходимо просить пациентов приходить на прием с ингалятором, чтобы проконтролировать технику его использования. Причем не только в первое время после назначения ингаляционного препарата, но и на каждый визит. Потому что нередко причиной плохого контроля БА является неправильная техника ингаляции. Ошибки в технике ингаляции характерны для большинства пациентов, даже с большим стажем БА и опытом применения ингаляционных устройств. Кроме правильного диагноза, приверженности лечению и техники ингаляции существуют другие аспекты, влияющие на эффективность терапии у каждого конкретного пациента. Это и различные внешние факторы, например воздействие аллергенов, и сопутствующие инфекции. Элиминация аллергенов, специфическая иммунотерапия или антибактериальная терапия могут помочь в достижении контроля БА с помощью меньших доз базисной терапии. Существенное влияние оказывают и сопутствующие заболевания (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др.), которые могут значительно осложнить БА и нуждаются в коррекции. Таким образом, достижение контроля БА является трудоемким и многоступенчатым процессом. Современные принципы непрерывного контроля за течением БА и будущими рисками, а также ступенчатый подход к лечению БА подробно изложены в программе GINA (рис. 1). Базисная терапия БА Краеугольный камень терапии БА – это использование ИГКС. Они ингибируют образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активируют образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.). Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженным противоаллергическим и противовоспалительным действием и поэтому наиболее эффективны в качестве базисной терапии БА. ❧ На эффективность терапии бронхиальной астмы существенное влияние оказывают приверженность пациентов лечению, техника ингаляции, различные внешние факторы (аллергены и др.), а также сопутствующие заболевания. ❧ Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены [1]. При длительном применении препаратов предотвращается антигениндуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных БА, замедляются темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов [1, 10–13]. Современные ИГКС характеризуются следующими свойствами [12]: • высокая липофильность; • селективность; • высокое сродство к рецепторам (аффинность); Астма и аллергия • 2/2015 14 http://atm-press.ru • низкая всасываемость со слизистых; • высокая скорость метаболизма в печени. Высокая липофильность необходима для преодоления мембраны клетки. Высокие селективность и аффинность обеспечивают прочное связывание препарата с глюкокортикоидным рецептором (ГКР), гарантируя оптимальную местную противовоспалительную активность. А низкая всасываемость со слизистых и высокая скорость метаболизма в печени приводят к низкой системной биодоступности и, соответственно, низкой вероятности развития системных эффектов. На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ИГКС: будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид, беклометазона дипропионат и мометазона фуроат (МФ). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на их фармакодинамических и фармакокинетических свойствах и, следовательно, на эффективности и безопасности медикаментов (таблица). Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которая определяется сродством к ГКР (обычно в сравнении с дексаметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами. Наибольшей аффинностью к ГКР обладают МФ, флутиказона пропионат и будесонид (см. таблицу) [10]. Циклесонид и беклометазона дипропионат не обладают исходной фармакологи- Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения Фармакокинетические свойства ИГКС (по [15]) ИГКС МФ Пероральная биодоступность, % Легочная биодоступность, % <1 11 (ПИ) дез-Ц <1 БДП 15–20 Легочная Аффинность Связь с белками Клиренс, Период депозиция, % к ГКР плазмы, % л/ч полувыведения, ч 14 2244 98–99 153,5 52 (ДАИ ГФА) – 1212 >99 228 55–60 (ДАИ ГФА) 60 53 87 150 98,4 Б17-МП 26 36 БУД 11 32 (ПИ) – 1345 15–18 935 ФП <1 Ц <1 17 (ПИ), 29 (ДАИ ГФА) 12–13 – 52 4,5 3,5 0,1–0,2 120 2,7 88 84 2,8 1800 90 66–90 14,4 12 >99 152 0,36 Обозначения: Ц – циклесонид, дез-Ц – дезциклесонид, БДП – беклометазона дипропионат, Б17-МП – беклометазона 17-монопропионат, БУД – будесонид, ФП – флутиказона пропионат, ДАИ ГФА – дозированный аэрозольный ингалятор с пропеллентом гидрофторалкан, ПИ – порошковый ингалятор. ческой активностью. Только после приема, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты (дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат) и становятся фармакологически активными. Сродство к ГКР у активных метаболитов выше, чем у исходных молекул. Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также продолжительность ассоциации с ГКР определяют длительность действия ИГКС. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя грань оптимальной липофильности до сих пор не определена [14]. В наибольшей степени липофильность проявляется у МФ, флутиказона пропионата и циклесонида. Безопасность ИГКС и вероятность развития системных эффектов определяется их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов) [14–17]. ❧ После установления диагноза бронхиальной астмы регулярную базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами следует начинать как можно раньше. ❧ Ингаляционные ГКС быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию ИГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры через Дискхалер, Турбухалер и другие устройства только 10–20% ингалированной дозы ГКС откладывается в дыхательных путях. До 90% дозы препарата откладывается в ротоглоточной области и проглатывается [13]. Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (80% и бо- лее) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ИГКС (МФ, циклесонида, флутиказона пропионата) очень низка, она практически равна нулю [14–17]. Ингаляционные ГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (см. таблицу). У МФ и циклесонида эта связь несколько выше, чем у флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипропионата. У ИГКС быстрый клиренс, сопоставимый с величиной печеночного кровотока. Это одна из причин минимальных проявлений их системных нежелательных эффектов. В то же время быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс [14–17]. Стартовая терапия БА После установления диагноза БА необходимо как можно раньше начать регулярную базисную терапию ИГКС, поскольку: • раннее применение ИГКС в низких дозах приводит к бо- Астма и аллергия • 2/2015 http://atm-press.ru 15 Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения Рис. 2. Изменения показателей функции внешнего дыхания по сравнению с исходными у пациентов, получающих различные ИГКС (по [18]). а – отклонения от исходного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (л). б – отклонения от исходного значения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (л). в – отклонения от исходного значения максимальной объемной скорости выдоха на уровне 25–75% ФЖЕЛ (л/с). По горизонтальной оси влево и вправо отложена средневзвешенная разность показателей (95% доверительный интервал (ДИ), все исследования были рандомизированные (в параллельных группах или перекрестные) контролируемые). Астма и аллергия • 2/2015 16 http://atm-press.ru лее эффективному сохранению функции легких. По истечении 2–4 лет у пациентов с симптомами БА при отсутствии базисной терапии функциональные показатели были ниже; • после тяжелого обострения у пациентов, не использующих ИГКС, функция легких в отдаленном периоде ниже, чем у пациентов, которые принимали ИГКС. Регулярное применение ИГКС в низких дозах рекомендуется пациентам с симптомами БА чаще двух раз в неделю, пробуждениями в связи с удушьем чаще одного раза в неделю или при наличии факторов риска развития обострений (например, низкое значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, пребывание в отделении интенсивной терапии в связи с обострением БА в анамнезе или необходимость применения пероральных ГКС для лечения БА в течение последних 12 мес). В соответствии с рекомендациями GINA начало терапии с более высокой ступени (ИГКС в средних/высоких дозах или комбинация ИГКС и длительнодействующего β2-агониста (ДДБА)) также возможно. Такой объем терапии показан пациентам, у которых симптомы БА присутствуют в течение большинства дней, и тем, кто просыпается в связи с БА один раз в неделю или более. Если заболевание начинается в форме неконтролируемой БА или в форме обострения, необходимо провести короткий курс пероральными ГКС и начать регулярную базисную терапию высокими дозами ИГКС или комбинированными Краткий курс Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения препаратами – ИГКС в средних дозах/ДДБА. Как для монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами для лечения БА может быть рекомендован МФ. Мометазона фуроат в форме порошкового ингалятора (Асманекс) является хорошо изученным препаратом. Во многих клинических исследованиях доказана его высокая клиническая эффективность и безопасность у больных БА. Проведен метаанализ 6 рандомизированных контролируемых сравнительных клинических исследований продолжительностью 6 нед с целью сравнения эффективности и безопасности терапии различными ИГКС (МФ, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат). В исследования вошли 1354 пациента с БА, принимавшие различные ИГКС в эквипотентной дозе [18]. Мометазона фуроат статистически значимо превосходил другие ИГКС в отношении улучшения основных функциональных показателей (рис. 2). Это преимущество можно объяснить фармакокинетическими свойствами МФ. Высокая липофильность и самая высокая аффинность к ГКР в сравнении с другими ИГКС in vitro увеличивает концентрацию препарата в дыхательных путях [19]. В отношении таких клинических симптомов, как утренняя одышка, кашель, ночные пробуждения из-за БА, МФ также продемонстрировал преимущества по сравнению с другими ИГКС [18]. Тяжелых неблагоприятных явлений, связанных с применением препарата, не зафиксировано. В отношении таких побочных эффектов, как кандидоз полости рта, фарингит, головная боль и дисфония, МФ не отличался от других ИГКС. Таким образом, МФ является безопасным и хорошо переносимым препаратом. Ряд преимуществ МФ также обусловлены средством доставки. В препарате Асманекс МФ помещен в дозированный порошковый ингалятор, в основу работы которого положен принцип высвобождения лекарства в ответ на инспираторное усилие пациента (активация вдохом), что устраняет проблему координации вдоха и активации. Выпускается Асманекс в двух дозировках – с содержанием 200 и 400 мкг МФ в одной дозе, снабжен счетчиком доз. Обе формы выпуска препарата соответствуют фармакопейным стандартам Европы и США. Размер частиц МФ в пределах оптимального для терапевтической эффективности [20]. Таким образом, метаанализ продемонстрировал, что монотерапия МФ у взрослых пациентов с БА высокоэффективна и имеет преимущество перед другими ИГКС в отношении улучшения функциональных показателей. Кроме того, МФ хорошо переносится больными и сопоставим с другими ИГКС в отношении наиболее распространенных побочных действий препаратов этой группы. Мометазона фуроат является лучшим выбором для стартовой терапии больных БА, которым ИГКС назначается впервые. Более того, смена ИГКС, который ранее принимал пациент, на МФ может рассматриваться как стратегия поиска оптимального лечения для больных БА, утративших контроль Астма и аллергия • 2/2015 18 http://atm-press.ru над заболеванием по той или иной причине. Список литературы 1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2014. http://www.ginasthma.org/local/ uploads/files/GINA_Report_2014.pdf 2. Asthma and Allergy Foundation of America. Asthma facts and figures. https://www.aafa.org/display.cfm?sub= 42&id=8 3. Colice G.L. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2012. V. 108. P. 157. 4. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., 2009. 5. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. 3-е изд., испр. и доп. М., 2008. 6. Hambly N., Nair P. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2014. V. 20. P. 87 . 7. Holgate S.T. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 632. 8. Hanania N.A. et al. // Ann. Intern. Med. 2011. V. 154. P. 573. 9. Nathan R.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. Jun 20. pii: S2213-2198(15)00241-X. doi: 10.1016/ j.jaip.2015.04.013. 10. Zhou J. et al. // Allergy. 2008. V. 63. P. 1177. 11. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998. 12. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., 2007. 13. Derendorf H. // Respir. Med. 1997. V. 91. Suppl. A. P. 22. 14. Цой А.Н. // Справ. поликлин. врача. 2010. № 2. С. 37. 15. Winkler J. et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. V. 1. P. 356. 16. Rossi G.A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2007. V. 20. P. 23. 17. Курбачева О.М., Павлова К.С. // Рос. аллергол. журн. 2015. № 2. C. 68. 18. Yang D. et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013. V. 31. P. 26. 19. Smith C.L., Kreutner W. // Arzneimittelforschung. 1998. V. 48. P. 956. 20. Yang T.T. et al. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P. 487.
