Платошкин. Кашель в гастроэнтерологии.
advertisement
Заседание БРО 02.03.12 Кашель как междисциплинарная проблема Минск, 2 марта 2012г. Э.Н.Платошкин: Кашель как симптом гастроэнтерологической патологии Учреждение образования Гомельский государственный медицинский университет Хронический кашель и ГЭРБ • По данным базы MEDLINE с 1967 по 2004 гг. ГЭРБ как установленная причина хронического кашля (изолированно или в комбинации с другими факторами) встречается от 5 до 41%. • При хроническом кашле, обусловленном ГЭРБ, в 75% гастроинтестинальные симптомы отсутствуют. • В публикациях Irwin, R et al. указывается на тот факт, что ГЭРБ является наиболее частой причиной хронического кашля у взрослых в мире и что за период с 1981 по 1998 гг. частота выявления ГЭРБ при хроническом кашле возросла с 10 до 36%. Взгляд гастроэнтеролога на проблему кашля • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) Другие причины: • Муковисцидоз • Респираторно-дигестивные свищи (врожденные, приобретенные, в т.ч. - послеоперационные) • Туберкулез, саркоидоз • Метастазы в легкие и средостение при опухолях ЖКТ • ТЭЛА при опухолях и после операций на ЖКТ • Острые и хронические инфекции, ВИЧ-инфекция • Хронические неспецифические воспалительные заболевания (аутоиммунные, с эозинофилией) • Аллергия, пищевая интолерантность и др. Современное определение ГЭРБ ГЭРБ – это состояние, при котором рефлюкс желудочного содержимого обуславливает причиняющие беспокойство симптомы и/или осложнения Причиняющие беспокойство симптомы: • при проведении популяционных исследований – легкие симптомы с частотой 2 и более дней в неделю или умеренные/тяжелые симптомы с частотой более 1 дня в неделю • в клинической практике – причиняют ли симптомы беспокойство, должен определить сам пациент NB! Симптомы рефлюкса, которые не причиняют пациенту беспокойства и не приводят к осложнениям, не должны рассматриваться как ГЭРБ. ACCP, EvidensBased Clinical Practice Guideline Классификация ГЭРБ The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus ,2006 Классификация проявлений ГЭРБ (Монреаль-2005) МКБ-X пересмотра: К21 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь К21.0 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом (синоним - рефлюкс-эзофагит) К21.9 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь без эзофагита Типичные симптомы ГЭР 1.Типичный рефлюксный синдром (изжога, регургитация, отрыжка) «Пирамида ГЭРБ» (цит. По Е.К.Баранской, 2000) Внепищеводные симптомы Пищеводные симптомы 2.Синдром рефлюксной загрудинной боли Синдромы с повреждением пищевода 1.Рефлюкс-эзофагит Установленная связь 1.Кашель Связь предполагается 1.Фарингит 2.Рефлюксстриктура пищевода 2.Рефлюксларингит 2.Синусит 3.Пищевод Барретта 3.Астма 3.Идиопатический фиброз лёгких 4.Аденокарцинома пищевода 4.Повреждение зубной эмали 4.Рецидивирующий средний отит Vakil et al. Am.J.Gastroent.(2006) Кашель 1 Заседание БРО 02.03.12 Основные механизмы развития внепищеводных проявлений ГЭРБ 1) Н е п о с р ед с т в е н н ы й контакт агрессивного ж е л у д о ч н о г о содержимого со слизистой оболочкой органов (глотки, гортани, бронхов и др.) в с л е д с т в и е микроаспирации 2) Рефлекторный ответ на а ц и д и ф и к а ц и ю дистального отдела п и щ е в о д а , о б у с л о в л е н н ы й общностью иннервации п и щ е в о д а и бронхиального дерева (n.vagus) Желудочно-пищеводный рефлюкс и симптоматика ГЭРБ • 70-80% - «подводная часть айсберга» или «телефонные рефлюксы» - слабо выраженные спорадические симптомы, по поводу которых пациенты не обращаются к врачу • 20-30% - «надводная часть айсберга», включающая: • до 20-25% «амбулаторные рефлюксы» - н е о с л ож н е н н а я Г Э Р Б , хо р о ш о поддающаяся консервативной терапии • до 5% - «вершина айсберга» или «госпитальные рефлюксы» осложненная, рефрактерная ГЭРБ ГЭРБ и Helicobacter pylori* • H.pylori не влияет на тяжесть, частоту с и м п т о м о в и эффективность терапии при ГЭРБ • Эпидемиологические и с с л е д о в а н и я демонстрируют негативную ассоциацию м е ж д у распространенностью и Г Э Р Б и аденокарциномой пищевода *XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer, Dublin, 2011 Желудочно-пищеводный рефлюкс и симптоматика ГЭРБ • Изжога и кислотная регургитация – высоко достоверные критерии эзофагита и ГЭРБ (чувствительность 87%, специфичность 73%) • Частая изжога (1 раз в неделю и более) независимый и определенный фактор риска аденокарциномы пищевода • Частая изжога при длительности ГЭРБ более 20 лет в 44 раза повышает риск аденокарциномы пищевода (особенно у лиц мужского пола) Схема «айсберга» D.О.Castel ГЭРБ и кашель Заключение систематического обзора и метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований (5 – сравнение ингибиторов протонной помпы (ИПП) с плацебо) по применению антирефлюксной терапии у пациентов с хроническим кашлем, ассоциированным с ГЭРБ: применение ИПП для лечения хронического кашля, ассоциированного с ГЭРБ имеет некоторый положительный эффект у взрослых пациентов. Эффективность антирефлюксной терапии при хроническом кашле, ассоциированном с ГЭРБ на практике оказалась ниже ожидаемого (Level of evidence, low; benefit, substantial; grade of recommendation, B). Lagergren et al, 2001 Диагностика ГЭРБ BMJ 2006; CHEST, 2006; Gastroenterology, 2008 Кашель 2 Заседание БРО 02.03.12 Диагностика ГЭРБ Диагностика ГЭРБ • « З о л о т о й с т а н д а р т » - с у т о ч н о е мониторирование рН и билирубинового рефлюкса. Чувствительность рН-метрии 78-93%, специфичность – 90-92%. • Лучевая диагностика: полипозиционное рентгенконтрастное исследование пищевода и желудка. Чувствительность около 27%, специфичность – 90-92%. • Сцинтиграфия (чувствительность 13-16%, специфичность – около 96%). • Эндоскопия (с биопсией слизистой оболочки пищевода, хромоскопией), NBI, флуорисцентная, эндоскопическое УЗИ и др.). Чувствительность эндоскопии 64%, специфичность – 84%. Гистологический метод - чувствительность 82-100%, специфичность – около 60%. • Т е с т с и н г и б и т о р о м Н + К + А Т Ф - а з ы (чувствительность 68-85%) • Кислотный тест Бернштейна (Bernstain) • Манометрия нижнего пищеводного сфинктера и импедансометрия пищевода • Эзофаготонокимография • Зондово-баллонный тест на висцеральную гиперчувствительность Эндоскопическая градация ГЭРБ по Savary-Miller Эндоскопическая градация ГЭРБ по Hetzel-Dent • 0 ст. - Нормальная слизистая • 1ст. - Единичные эрозии – красные пятна и полосы вокруг Z-линии; эритема или участки со сниженной васкуляризацией • 2ст. - Протяженные нециркулярные эрозии с геморрагической тенденцией: 2а ст. + контактная кровоточивость 2в ст. + спонтанная кровоточивость • 3 ст. Тенденция к циркулярному распространению эрозий, отсутствие стриктур • 4 cт. – Стриктуры: 4а ст. - Изъязвления или эрозии со стриктурами 4в ст. - Стриктуры без эрозий или язв • 5 ст. – Метаплазия (пищевод Барретта) • 0 ст. - Нормальная слизистая • 1ст. –Эритема, гиперемия, кровоточивость • 2ст. - Эрозии на слизистой дистальных 5 см пищевода, занимающие менее 10% поверхности • 3 ст. - Эрозии на слизистой дистальных 5 см пищевода, занимающие от 10 до 50% поверхности • 4 ст. – Глубокие изъязвления или эрозии на слизистой дистальных 5 см пищевода, занимающие более 50% поверхности Лос-Анджелесская классификация рефлюкс-эзофагита A Единичные эрозии <5 мм на верхушках складок Кашель B Единичные эрозии >=5 мм на верхушках складок C MUSE-классификация рефлюкс-эзофагита Степень Метаплазия M Язвы U Стриктуры S Эрозии E 0 M0 - нет U0 - нет S0 - нет Е0 - нет 1 М1 – один очаг U1 -одна S1 - <9 мм Е1 - одна 2 М2 – очаги циркулярно U2 – >=2 S2 - >=9 мм Е2 циркулярно D Сливные Сливные эрозии эрозии >75% <=75% окружности окружности 3 Заседание БРО 02.03.12 Немедикаментозные мероприятия при ГЭРБ Правило Белла • Исключение провоцирующих факторов (отказ от курения, приема лекарственных препаратов, расслабляющих нижний пищеводный сфинктер и др. Немедикаментозные мероприятия: • Поведенческие: снижение массы тела, подъем изголовья кровати на 10-15 см, прием пищи не позже 3-4 часов до сна, избегать запоров, ношения тугой одежды (поясов, ремней), работы в наклонном положении, поднятия тяжестей • Д и е т и ч е с к и е : о т к а з о т п и щ и , о к а з ы в а ю щ е й расслабляющее действие на нижний пищеводный сфинктер или обладающей раздражающим действием (жиры, шоколад, кофе, мята, крепкий алкоголь, специи, лук, чеснок, соки цитрусовых, томатный сок) Правило Белла: «Заживление эрозий в пищеводе происходит в 80-90% случаев, если удается поддерживать показатель рН>4 в течение суток не менее 16-22 часов» Bell et al., 1992 Градационная оценка эффективности различных подходов к лечению ГЭРБ Лечение ГЭРБ • • • • • Антациды, альгинаты Прокинетики Н2–блокаторы рецепторов гистамина ИПП (ингибиторы протонной помпы) Антирефлюксная хирургия NB! При тяжелом эзофагите, резистентном к длительной консервативной терапии с максимальными дозами блокаторов секреции хлористоводородной кислоты, необходима консультация больного хирургом и активный поиск интраэпителиальной неоплазии* *см. международный BORN-project Эффективность различных подходов к лечению ГЭРБ Мета-анализ 48 12-недельных исследований Препарат и доза Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов в стандартной сут. дозе х 2 Цисаприд 40 мг/сут Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов в стандартной сут. дозе х 4 ИПП в станд. сут. дозе х 2 Эффективность в % 60 60 81 95 Iskedjian M, Einarson TR, 1998 Кашель Лечение Устранение симптомов Излечение эзофагита Предупреждение Стойкая осложнений ремиссия Антациды 1 0 0 0 Прокинетики 2 1 0 1 Блокаторы Н2гист-х рецепторов 2 2 1 1 Прокинетики + блокаторы Н2гист-х рецепторов 3 3 1 1 Высокие дозы блокаторов Н2гист-х рецепторов 3 3 2 2 ИПП 4 4 3 4 Антирефлюксная хирургия 4 4 3 4 Значения рейтинговой шкалы: 0 - нет эффекта, 1 - эффект 25%, 2 - эффект 50%, 3 эффект 75% и 4 - эффект почти 100%. (From An Update on GERD Educational Slide Lecture Program, 1996, ACG) Преимущество ИПП над блокаторами H2-гистаминовых рецепторов для лечения ГЭРБ Мета-анализ 43 исследований по изучению заживления эрозий и язв пищевода и исчезновения симптомов в течение 12 недель Общее количество (n=7635) Общее заживление (%) Пропорция пациентов без симптомов (%) ИПП 83,6 11,4 77,4 ± 10,4 Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов 51,9 ± 17,1 47,6 ± 15,5 Уровень заживления (%/в неделю) 11,7 5,9 Уровень исчезновения симптомов (%/в неделю) 11,5 6,4 Chiba N et al, Gastroenterology,1999 4 Заседание БРО 02.03.12 Мета-анализ ИПП vs H2-блокаторы рецепторов гистамина при эзофагите Отношение рисков (95% CI) Исследование 0.26 0.33 0.42 0.48 0.59 0.60 0.63 0.72 0.61 0.37 0.26 0.64 0.35 0.59 0.52 0.09 Bardhan 1995 Klinkenberg-knol 1987 Havelund 1988 Sandmark 1988 Bate 1990 Dehn 1990 Bianchi porro 1992 Koop 1995 IROSG 1991 Robinson 1995 Vantrappen 1988 Farley 2000 Jansen 1999 Armbrecht 1997 Van Zyl 2000 Soga 1999 Overall (95% CI) .012003 (0.15,0.46) (0.16,0.69) (0.28,0.62) (0.33,0.69) (0.48,0.73) (0.37,0.98) (0.42,0.94) (0.54,0.95) (0.38,0.99) (0.24,0.57) (0.10,0.67) (0.52,0.79) (0.21,0.59) (0.29,1.20) (0.36,0.76) (0.01,0.62) % веса 5.0 3.3 7.1 7.8 11.1 5.9 7.1 9.5 5.9 6.6 2.2 11.0 5.5 3.5 7.6 0.6 0.50 (0.43,0.58) 1 Отношение рисков Предпочтение ИПП Мета-анализ работ показал, что частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 недель при лечении ингибиторами протонной помпы составляет около 80%, при лечении Н 2 -блокаторами – 50%. Holtmann G., 2002 Предпочтение Н2-блокаторам гистаминовых рецепторов Moayedi et al. 2001 There is strong evidence in the literature to support using PPIs because they have superior efficacy compared with histamine H2 receptor antagonists, and this effectiveness comes with equivalent safety. Can Fam Physician. 2008 May; 54(5): 701–705. Данные исследований, изучавших эффективность лечения ГЭРБ пантопразолом Кашель по сравнению с другими классами блокаторов секреции HCl, они эффективнее 83.3135 Преимущество ИПП над блокаторами H2-гистаминовых рецепторов для лечения ГЭРБ Автор и год исследования ИПП: Эффективность (%) 4 недели лечения Эффективность (%) 8 недель лечения Hotz et al., 1996 77 91 Van Rensburg et al., 1996 78 95 Damman and Kleist, 1997 82 93 Gallo et al., 1998 78 94 Vicari et al., 1998 87 93 Dupas et al., 1998 86 97 Duvnjak et al., 1998 82 92 Holtmann et al., 1999 80 94 ИПП в анатомо-терапевтическохимической классификации • Анатомо-терапевтическо-химическая (АТХ) классификация в разделе A02B "Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса" содержит группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса»: • A02BC01 Омепразол • A02BC02 Пантопразол • A02BC03 Лансопразол • A02BC04 Рабепразол • A02BC05 Эзомепразол Данные исследований, изучавших эффективность лечения ГЭРБ пантопразолом Sholten et al., 2000: 360 пациентов с ГЭРБ стадии B/C получали 14-дневное лечение омепразолом 20 мг/день vs пантопразол 40 мг/день. В течение 2-х дней пантопразол уменьшал симптомы также эффективно, как омепразол в течение 4-х дней. Eissele et al., 2002: 227 пациентам с ГЭРБ стадии B/C проводилось 10-недельный курс лечения эзомепразолом 40 мг/день vs пантопразол 40 мг/день. После 10 недель 95% пациентов, принимавших пантопразол и 90% пациентов, принимавших эзомепразол, были излечены. 5 Заседание БРО 02.03.12 ИПП – лекарственное взаимодействие Пантопразол (КОНТРОЛОК) Эзомепразол Ланзопразол Рабепразол Антациды Омепразол 0 - * 0 0 Карбамазепин 0 - - - + Контрацептивы 0 - * - * Диазепам 0 + 0 0 + Диклофенак 0 - - - 0 Дигоксин 0 - - + + Этанол 0 - 0 - 0 Глибенкламид 0 Левотироксин - - - - 0 - - - - Метопролол 0 - - - 0 Нифедипин 0 - - - + Фенитоин 0 + 0 0 + Пироксикам 0 - - - 0 Теофиллин 0 - * 0 0 Варфарин 0 + 0 0 + Точки приложения различных ИПП Цис 822 и Цис 813 – уникальное действие пантопразола Цис 813 Цис 822 Цис 321 Пантопразол ∅ Омепразол ∅ ∅ Эзомепразол ∅ ∅ Ланзопразол ∅ Рабепразол ∅ ∅ = Взаимодействует ∅ = Не взаимолействует Sachs G and Shin JM. Drugs Today 2004; 40 (Suppl A): 9–14 0 – взаимодействий нет; + – взаимодействия зафиксированы; * – конфликтные результаты; данных нет Blume et al. Drug Safety 2006;29(9):15-­‐20 Связывание с дополнительным цистеином в протонной помпе → более длительное действие t1/2 гастральной секреции кислоты: лансопразол ~ 13 ч омепразол ~ 28 ч пантопразол ~ 46 ч Контролок – длительность действия Контролок 46 Эзомепразол 28 Омепразол 28 Ланзопразол 12 0 Время (часы) Shin JM and Sachs G. Biochem Pharmacol 2004; 68: 2117–27 Контролок – наиболее селективный ИПП Контролок - меньший риск нежелательных эффектов • Минимальный риск побочных эффектов со стороны других органов и систем, где также расположены протонные помпы, такие как дистальная кишка, эпителий желчных ходов, почечные канальцы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, эпителий роговицы, митохондрии сердца и печени, остеокласты, сосуды гладких мышц и другие. Reuben M., Staar F., Barmingham S., Sachs G. Gastroenterology, 1993, 104: 177. Suzuki Y., Kaneko K. Am J Phisiol., 1989, 256:979-988. Takeguchi M., Asano S., Tabuchi Y. Gastroenterology, 1990, 99: 1339-1345. Rege E., Moore E. Gastroenterology, 1987, 91:281-289. Кашель 6 Заседание БРО 02.03.12 Новый алгоритм лечения ГЭРБ* Gstaad Treatment Guidelines 1. Уровень самолечения (пациент) – при эпизодических симптомах (антациды, Н2блокаторы гистаминовых рецепторов). 2. Уровень первичной медицинской помощи (врач общей практики) – при симптомах, причиняющих беспокойство. Н а з н ач а ют с я И П П в с т а н д а р т н о й и л и д в о й н о й д о з е , комб и н и р о ва н н а я т е р а п и я ( п р и отс у тс т в и и э ф фе к т а ) . Поддерживающая терапия. 3. Уровень специализированной медицинской помощи (врачгастроэнтеролог, хирург, онколог и др.) – при симптомах «тревоги», отсутствии эффекта от проводимого лечения или подозрении на другое заболевание. Длительная (в зависимости от тяжести эзофагита) консервативная терапия, поддерживающая терапия. При отсутствии эффекта, развитии осложнений – антирефлюксная хирургия и др. *G. N. Tytgat; K. Mccoll; J. Tack; G. Holtmann; R. H. Hunt; P. Malfertheiner; Лечение ГЭРБ Неэрозивная: ИПП в стандартной (1 раз/сут утром) или двойной дозе 4-8 недель Эрозивная: ИПП в стандартной дозе 8 недель (степень А,В) ИПП в двойной дозе 8-12 недель (степень C,D) Внепищеводные проявления: ИПП в двойной дозе 8-16 недель NB! При рецидиве симптомов - непрерывная поддерживающая терапия – ежедневный прием (стандартная или половинная доза 1 раз/сут.) в течение 6-12 месяцев. A.P.S. Hungin; H. K. Batchelor //Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(3):249-256. Вместо эпилога: «Устраняем рефлюкс, а не кислоту!» Новое в медикаментозном лечении ГЭРБ – применение (GABA b-стимуляторов) для ингибирования спонтанной релаксации нижнего пищеводного сфинктера (TLESR). Баклофен устраняет кислотный и некислотный рефлюкс по данным одномоментной многоканальной внутрипросветной импендансометрии и рН-метрии [1]. Баклофен в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продемонстрировал повышение порога капсаицининдуцированного кашля на 70% [2]. 1.М.F.Vela et al, Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:243-51 2. Dicpingiatis PV, Dobkin JB, Chest 1997; 111: 996-9 Кашель 7
