2.2 Дизайн нового лиганда.

Выполнил: Агабабян Даниил
Руководитель: д.х.н. Артём Николаевич Семакин
Полиоксиминоалкиламины как новый тип
лигандов в клик-химии
Ⅰ.Введение
Клик-химия была впервые описана Б. Шарплессом в 2001 году. Клик-реакции легко
провести , они дают продукты с очень высоким выходом, чистотой и стерео- и
региоспецифичностью. Также они не зависят от природы групп, с которыми соединены
исходные реагенты. Клик-химия описывает химические реакции, приспособленные для
быстрого и надёжного получения химических веществ путём соединения между собой
отдельных маленьких элементов. Она находит широкое применение в различных
областях. Некоторые из них:














препаративный синтез 1,4-дизамещенных триазолов
синтез пептидомиметиков на основе триазольной связи
модификация природных соединений и фармацевтических препаратов
открытие лекарственных средств
макроциклизация
модификация ДНК и олигонуклеотидов
супрамолекулярная химия
дизайн дендримеров
синтез углеводных кластеров
химия полимеров
химия материалов
нанотехнология
биоконъюгация
органический самораспространяющийся высокотемпературный синтез
Азид-алкиновое диполярное циклоприсоединение Хьюсгена, катализируемое
одновалентной медью (CuAAC - copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition), является
одним из самых ярких примеров примеров клик-химии. Обычное термическое азидалкиновое циклоприсоединение, как правило, требует непрерывного нагрева, в
результате которого получается смесь 1,4- и 1,5-региоизомеров, в то время как CuAAC
даёт только 1,4-дизамещённые 1,2,3-триазолы с высоким выходом при комнатной
температуре.
Тем не менее, одновалентная медь является наименее стабильной из трех наиболее
часто встречающихся степеней окисления меди (0 , +1, +2 ). Кроме того, противоионы
меди (I) , такие как иодид-анион не предпочтительны для CuAAC , так как они могут
повлиять на протекание основной реакции, приводя к образованию полициклических
ацетилидных комплексов. Для разрешения данного неудобства было предложено
использование меди (II) и аскорбата натрия в качестве мягкого восстановителя в воде. Это
было представлено в качестве простой и практичной альтернативы соединениям меди(l)
В.В. Фокиным и его коллегами. При использовании процедуры с аскорбатом, скорость
реакции CuACC недостаточно высока для биоконьюгаций, обычно обрабатываемых при
низкой концентрации в водном растворе, который нельзя нагревать. Таким образом,
появилась необходимость использовать лиганды для ускорения реакции между азидами
и алкинами, а также для предотвращения побочных реакций (таких как окисление меди(l)
до меди(ll) или её диспропорционирование на двухвалентную и металлическую медь).
Роль этих лигандов также заключена в содействии координированию азида к меди. В
качестве таких лигандов наиболее широко применяются Tris[(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4yl)methyl]amine и Tris(2-benzimidazolylmethyl)amine, а также некоторые другие,
проявившие высокую каталитическую активность(Рис.1)
OH
S
S
N
N
N N
N
N
N
N
N
N
N
N
S
N
Рис.1 Лиганды
Б. Шарплесом и В. Фокиным было доказано, что на каталитические свойства лиганда
очень сильно влияют заместители; триазольное кольцо было показано как заместитель,
резко положительно влияющий на каталитическую активность лиганда, на примере ТБТА
(трис[(бензилтриазолил)метил]амин)(рис 1. вверху слева), известный как очень хороший
лиганд для этой клик реакции. К тому же, для этой реации, в основном, используются
триподальные лиганды, которые являются очень эффективными в координации азида к
меди, и их высокая каталитическая активность была доказана на многих примерах.
Для того чтобы компенсировать слабые места ТБТА, такие как низкая растворимость в
воде и других полярных протонных растворителях, мы предложили
поли(оксиминоалкил)амины в качестве лигандов (Рис. 2). Оксимы имеют высокую
растворимость в полярных растворителях и могут образовывать комплексы с медью (II).
R1
HO
N
N
R3
R1
N
N N
N
OH
N
R2
OH
N OH
N
R2
N
OH
Рис.2 Трис(b-оксиминоалкил)амин и новый тип лиганда
R1
R2
N3
+
R3
CuSO4
Sodium Ascorbate
Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
R1
R2
N
N N
R3
Схема 1. Модельная реакция для проверки каталитических свойств лигандов
Ⅱ.Материалы и методы
2.1 Оптимизация клик-реакции
Для того чтобы проверить катализирующий и медь(I)-стабилизирующий эффект
оксимино-группы, а также сравнить каталитическую способность лигандов в зависимости
от заместителей, следующие 25 поли(оксиминоалкил) аминов были испытаны в
избранной модельной реакции азид-алкинового циклоприсоединения (схема 2).
Монооксимы
N
H
Диоксимы
Трисоксимы
N
H
N
N
OH
HO
N
N
OH
N
N
N
HO
OH
N
OH
N OH
OH
N
OH
N
OH
N
N
OH
N
OH
N
N
N
HO
N
N
N
N
HO
HO N
N
HO
OH
N
N
Больше, чем три оксиминогруппы
N
N
N
N
OH
N
N OH
N
H3C
HO
N
OH
N
N
N
OCH3
N
OH
HO
N
N
N
N
OH
N
N N
N
N
N
N
OH
N
OH
N OH
N
N
N
OH
OH
N
HO
N
HO N
N
OH
H
N
N
N
N
HO
N
OH
N
N
N
N OH
N
N
N
OH
N
N
N N
N
N
N
N
N N
N
N
OH
N
HO
N OH
N
OH
HO
N N
N
OH
N
OH
N
HO
N OH
N
HO N
N
HO
N
OH
N
HO
N
HO
N
N
N
OH
OH
N
HO N
N
N
OH
OH
N
OH
OH
Монооксимы
Диоксимы
Больше, чем три оксиминогруппы
Трисоксимы
N
MeO2C
HO
EtO2C
HO N
N
N
N
OH
OH
CO2Et
N
N
OH
N
CO2Et
OH
Таблица 1. Всевозможные (оксиминоалкил)амины в качестве лигандов.
Мы провели множество реакций с 50 мг бензилазида для каждого вышеуказанного
лиганда (Схема 2).
N3
1
+
2
x mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
x' mol%Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
N
N N
3
Схема 2 Модельная реакция для проверки свойств полиоксимных лигандов (R1 = R2 = H, R3 = Ph). 50 мг
бензилазида, 1.0 экв. фенилацетилена, x mol% CuSO4∙5H2O/4 mol% NaAsc/x’ mol% 5, MeOH/H2O, r.t., 24 ч.
Для некоторых лигандов, показавших высокую конверсию продукта при 1 моль% меди и
лиганда, мы снизили их концентрацию с 1 моль% до 0,1 моль%, но они, как правило, не
показывали удовлетворительного результата (Таблица 3.)
2.1.1 Сравнение лигандов в других условиях.
В вышеуказанном эксперименте многие лиганды показали полную конверсию по ЯМР на
модельной реакции бензилазида с фенилацетиленом в условиях: 24 часа с 1 моль.% меди
и 1 моль.% лиганда (а некоторые даже при 0.1 моль.% дали полную конверсию). Поэтому
сравнить каталитическую активность таких лигандов не удасться в ходе этого
эксперимента. И, чтобы выявить, какой лиганд катализирует реакцию
циклоприсоединения лучше, было решено изменить условия реакции: в этом
эксперименте реакции продолжались 2 часа с 0.1 моль.% меди и лиганда.
Было выбрано 8 лигандов, показавших полную конверсию в предыдущем эксперименте, а
также для контраста было избрано три других лигандов.
Более активные
Менее активные
N
N
N
N
N
N
N
N
HO
N
N
N
N
N
N N
N
OH
N
OH
N
OH
N
N N
N
OH
N
N
N N
N
N N
N
N
N
N
N
N
N N
OH
N OH
N
OH
N
N
N
OH
N
N
N
N
N
H
N
OH
N
N
N
HO
OH
N OH
N
N OH
N
N
N OH
HO
N
N
N
OH
OH
Мы провели множество реакций с 50 мг бензилазида для каждого вышеуказанного
лиганда (Схема 2).
N3
1
+
2
x mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
x' mol%Ligand
MeOH/H2O, 2hrs
N
N N
3
Схема 2 Модельная реакция для сравнения каталитической активности полиоксимных лигандов (R1 = R2 =
H, R3 = Ph). 50 мг бензилазида, 1.0 экв. фенилацетилена, x mol% CuSO4∙5H2O/4 mol% NaAsc/x’ mol% 5,
MeOH/H2O, r.t., 2 ч.
2.2 Дизайн нового лиганда.
Рис.3,4 Механизм 1,3-диполярного азид-алкинового циклоприсоединения Хьюсгена азидов к алкинам,
катализируемого одновалентной медью. (Chem. Soc. Rev, 2010, 1302-1315.)
Ссылаясь на этот механизм(рис. 3), мы можем смело заявить, что асимметричные
лиганды могут показывать более высокую каталитическую активность, чем
симметричные. Таким образом, мы предложили новый тип третичного амина, который
включает в себя одину бензилтриазолильную группу из TБTA и двух оксимино-групп.
(Рис.5)
N
N N
5
N OH
N
N
OH
Рис.5 Новый лиганд, содержащий одно триазольное кольцо и две оксимино-группы.
Это соединение очень легко синтезировать в результате клик-реакции между
бензилазидом и пропаргил-бис-(оксимино)амином с высоким выходом (более 80%),
нуждающимся только в двух шагах от пропаргиламина (Схема №3)
ⅰ
N OH
N
NH2
N
OH
4
ⅱ
N
N N
N OH
N
N
OH
5
Схема №3 1)2.5 экв. TACO(Triethylaminochloroacetone oxime), MeCN, нагрев, обратный водяной холодильник
2)1.0 экв. бензилазида, МеОН,Cu(l).
Вышеуказанная схема показывает путь синтеза нового лиганда из пропаргиламина.
Подробности синтеза описаны ниже.
2.2.1 Синтез 5.
Br
+
N3
NaN3
1
Схема 4. бензилбромид 1.0 экв, азид натрия 2.0 экв, ДМСО 25 мл, Длительность: 30 часов, выход = 72%
Беру чистую и сухую круглодонную колбу на 250 мл. 25 мл диметилсульфоксида
наливаю в качестве растворителя в колбу. С помощью шприца ввожу 2,09 мл (3,00 г, 17,54
ммоль) бензилбромида. Далее добавляю 2,283 г (35,09 ммоль) азида натрия и затем
оставляю реакционную смесь при перемешивании. 30 часов спустя продукт отделяю
экстракцией (этилацетат и вода). Реакционную смесь разбавляю 250 мл (~ в 10 раз
больше, чем органического растворителя) воды, чтобы удалить диметилсульфоксид и
неорганические соли, а затем отбираю 200 мл этилацетата. Диметилсульфоксид и соли
удаляю при экстракции 3 раза водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия.
Органическую фазу осушаю над безводным сульфатом натрия и выпариваю. Бензилазид
также легко может улететь из сферы реакции при упаривании раствора (Ткип = 81-83 ℃),
поэтому он требует аккуратности. После того, как бензилазид заканчивался, повторял эту
операцию.
+
NH2
N OH
N
N
N
N
OH
OH
4
Схема 5. пропаргиламин 1.0 экв, ТАСО 2.5 экв, MeCN 15 мл, холодильник, 3 часа, выход = 72%
Взял чистую и сухую круглодонную колбу на 250 мл. 2,799 г ТАСО (13,42 ммоль)
положил в колбу. 15 мл ацетонитрила добавил в качестве растворителя и 350 мкл (0,295 г,
5,370 ммоль) пропаргиламина добавил из микропипетки. После этого реакция начинается
при перемешивании и нагревании с обратным водяным холодильником (Ткип(MeCN) =
82.1-83.1 ℃). Реакцию контролировали с помощью ТСХ (Rf продукта = 0,679, EtOAc: MeOH
= 3: 1, продукт проявляется в I2/силикагель). Реакция закончилась через 3 часа.
Реакционную смесь растворил в этилацетате и профильтровал через слой диоксида
кремния, а растворитель упаривал с получением желтоватого прозрачного масла.
N3
+
N
N OH
N
N N
N OH
N
N
OH
N
OH
4
5
Схема 6. Пропаргилдиоксим 1,0 экв, бензилазид 1,0 экв, MeOH/H2O 30 мл, Длительность: 1 ч.; 5% CuSO4 •
5H2O/15% NaAsc; выход = 80%. Суммарный выход трёхстадийного процесса = 58%
771 мг (3,91 ммоль) пропаргилдиоксима отвесил в чистую и сухую 100 мл
круглодонную колбу. 48,9 мг (0,05 экв., 0,196 ммоль) медного купороса и 116,3 мг (0,587
ммоль) аскорбата натрия растворил в 200 мкл воды в качестве катализатора. 521 мг (3,91
ммоль) бензил азида растворил в 20 мл метанола и добавил к пропаргиламину в
реакционную колбу. Катализатор был добавлен в реакционную смесь. Реакцию
контролировал с помощью ТСХ (Rf продукта = 0,304 в этилацетате, продукт проявляется в
I2/силикагель), и реакция завершилась в течение 1 часа. Растворитель выпариваю и
продукт экстрагирую этилацетатом и водой для удаления солей катализатора.
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпариваю
полностью. Эту сухую органическую смесь растворил в дихлорметане(СН2Сl2), для
получения продукта высокой чистоты провожу колоночную хроматографию (EtOAc: Hex =
2: 1, EtOAc; продукт вышел в чистом этилацетате) с получением ярко-белого
кристаллического вещества, который выпадает в осадок ещё при упаривании раствора
после колоночной хроматографии и охарактеризовал через 1H ЯМР.
2.2.2 Общая схема синтеза некоторых полиоксиминоалкиновых
лигандов
R
R NH2
+
N
N
OH
N
N OH
N
OH
Взял чистую и сухую круглодонную колбу на 250 мл, положил в неё 3 гр. ТАСО (14
ммоль;2.5 экв.). В качестве растворителя добавил 15 мл ацетонитрила и добавил
приблизительно 6 ммоль первичного амина (1.0 экв.). После этого реакция начинается
при перемешивании и нагревании с обратным водяным холодильником (Ткип(MeCN) =
82.1-83.1 ℃). Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакция закончилась через 3 часа.
Реакционную смесь растворил в хлороформе и выделил с помощью колоночной
хроматографии с образованием, как правило, белого порошка. Доказательсво структуры
соединения и его характеристика производилась с помощью ЯМР Н1 и С13.
Или в случае вторичного амина:
R
R NH
+
R
R N
N
N
N
OH
OH
Взял чистую и сухую круглодонную колбу на 250 мл, положил в неё 0.6 гр. ТАСО (3 ммоль;
1.5 экв.). В качестве растворителя добавил 15 мл ацетонитрила и добавил 2 ммоль
вторичного амина (1.0 экв.). После этого реакция начинается при перемешивании и
нагревании с обратным водяным холодильником (Ткип(MeCN) = 82.1-83.1 ℃). Реакцию
контролировали с помощью ТСХ. Реакция закончилась через 2 часа. Реакционную смесь
растворил в хлороформе и выделил с помощью колоночной хроматографии с
образованием, как правило, белого порошка. Доказательсво структуры соединения и его
характеристика производилась с помощью ЯМР Н1 и С13.
2.2.3 Общая схема синтеза некоторых полиоксиминоалкиновых
лигандов
N
O
R
R NH
R
R N
R
R N
Вышеуказанная схема показывает путь синтеза нового лиганда из пропаргиламина.
Подробности синтеза описаны ниже.
R
R NH
O
O
R
R N
+
Взял чистую и сухую круглодонную колбу на 100 мл, отмерил с помощью микропипетки в
неё 3 ммоль вторичного амина (1.0 экв.). В качестве растворителя добавил 5 мл
метанолала и добавил 0.35 мл метилвинилкетона (4.5 ммоль;1.5 экв.). После этого
реакция начинается при перемешивании. Реакцию контролировали с помощью ТСХ.
Реакция закончилась через 1 час. Реакционную смесь выпариваю.
N
O
R
R N
+
H2N OH
OH
R
R N
Далее, не разделяя реакционную смесь, добавляю в ту колбу 5 мл метанола и далее с
помощью пипетки отмеряю 0.27 мл 50% раствора гидроксиламина в воде (4.5 ммоль; 1.5
экв.). Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Через 1 час реакция закончилась.
Реакционную смесь выпариваю, растворяю в хлороформе и делаю колоночную
хроматографию. Получаю продукты в виде вязкого прозрачного масла, имеющего
желтоватый оттенок.
2.3 TБTA and 5
Стало необходимым сравнить каталитическую активность TBTA и 5, вследствие чего
реакции (схема 2) проводили путем изменения концентрации лиганда и путем изменения
времени реакции. Во-первых, мы проводили реакции при концентрации 1 моль%, 0,1
моль% и 0,01 мольных% лиганда. К тому же мы провели эти реакции при концентрации
лиганда 1 мольный% с ограниченным временем реакции: 1, 2, 3 и 4 часа. Выход каждом
случае определялась с помощью ЯМР.
2.4 Проверка реакций между азидами и терминальными алкинами с
различными заместителями.
Чтобы увидеть больше общих результатов с лигандом 5, мы выбрали еще 28
реакций между всевозможными азидами и замещёнными ацетиленами как в следующей
(Таблице 2).
OH
Азиды
Алкины
N3
+
OH
OH
N3
+
N3
+
OH
OH
OH
OH
OH
OMe
Азиды
Алкины
HO
HO
H3CHO
H
H
HO
2
Fe
O
N
OH
N3
N
+
OH
+
N3
H
N
OH
+
N3
MeOOC
+
N3
O
NH
OMe
EtO
N3
+
O
N3
+
Таблица 2. Модельные реакции между азидами и различными алкинами.
Все вышеприведённые реакции мы проводили в одинаковых условиях(Схема 7).
R N3
+
R'
1 mol% CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
1 mol% Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
R N
N N
Схема 7 50 мг азида, 1.0 экв. алкина, 1 моль% CuSO4 ∙ 5H2O / 4 моль% NaAsc / 1 моль% 5, MeOH/H2O,
Длительность: 24 часа.
После 24 часов протекания реакции мы останавливали её и определяли конверсию по
ЯМР, а для некоторых случаев мы получили изолированный выход с помощью
колоночной хроматографии.
R'
Ⅲ. Результаты
3.1 Оптимизация Клик-реакции
N3
x mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
x' mol%Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
+
1
2
3
Лиганды
N
N
N
N
N
N N
N
Лиганд
моль%
-
CuSO4
моль%
1
Конв.*
% (ЯМР)
0
14
Выход*
%
-
1
1
99.9
-
0.1
0.1
53.1
-
0.01
0.01
12.8
-
1
1
57.6**
-
1
1
29,5
-
1
1
83.0
-
N
N
N
N
N
TБTA
N
H
N
OH
N
H
N
OH
N
N
OH
Лиганды
H
N
N
CuSO4
моль%
Конв.*
% (ЯМР)
Выход*
%
1
1
44
1
1
99.9
-
0.1
0.1
99.9
-
1
1
99.9
-
0.1
0.1
99.9
-
1
1
99.9
-
0.1
0.1
99.9
-
1
1
99.9
-
0.1
0.1
99.9
-
1
1
16,4
1
1
53.7
-
1
1
82.7
-
1
1
94.2
-
0.1
0.1
42.1
-
1
1
93.1
92
OH
N
N N
N
N
N N
OH
N
N
N N
N
N N
N
N
OH
N
N
N
OH
N
N
N
N
N
OH
HO N
N OH
N
H
HO
Лиганд
моль%
N
N
OH
N OH
N
N
OH
H3C
N OH
N
N
OH
N OH
N
N
OH
Лиганды
N
N
CuSO4
моль%
Конв.*
% (ЯМР)
Выход*
%
0.1
0.1
43.5
-
1
1
99.9
-
0.1
0.1
99.9
-
1
1
99.9
-
1
1
95.4
92
0.1
0.1
32.8
-
1
1
99.9
-
1
1
99.9
-
1
1
94.2
92
0.1
0.1
27.5
-
1
1
66.7
-
1
1
91.3
-
N OH
N
OH
H
N
Лиганд
моль%
N
N OH
N
N
HO
N
N
N
HO
N
OH
OH
N
HO
N
N
OH
N
OH
N
HO
N
N
N
OH
OCH3
N
N
N
HO
OH
N
HO
N
HO N
N
OH
N
HO
HO N
N
HO
N
N
OH
Лиганды
Лиганд
моль%
CuSO4
моль%
Конв.*
% (ЯМР)
Выход*
%
0.1
0.1
35.0
-
1
1
89.9
-
1
1
85.3
-
1
1
75.0
-
1
1
95.7
-
1
1
72.5
-
0.33
1
83
-
N
HO
N
N
N
OH
OH
N
HO N
N
N
OH
OH
N
MeO2C
HO
N
OH
N
N
HO N
N
OH
N
OH
CO2Et
N
N
N
N
OH
N
HO N
N
HO
OH
CO2Et
EtO2C
HO
N
N
N
OH
N
N
N
HO
OH
N
N
OH
N OH
N
OH
Лиганды
HO
N
N
Лиганд
моль%
CuSO4
моль%
Конв.*
% (ЯМР)
Выход*
%
0.33
1
99.9
-
1
0.1
1
0.1
99.9
99.9
-
0.01
0.01
18.7
-
OH
N
N
HO
OH
N
N
N
N
OH
N
OH
N
N N
N OH
N
N
OH
Таблица 3. Каталитическая активность каждого поли(оксиминоалкил)амина лиганда
* Определён с помощью ЯМР после 24 часов, а для некоторых отдельных случаев, подтвержденных
выделением продукта.
** Реагенты не были достаточно чистыми.
Большинство полиоксиминоалкиламиновых лигандов показали очень высокую
конверсию, что подтверждает наше предположение о том, что полиоксимы могут
хорошими лигандами для данной клик-реакции.
3.1.1 Сравнение лигандов в других условиях.
В вышеуказанном эксперименте многие лиганды показали полную конверсию по ЯМР на
модельной реакции бензилазида с фенилацетиленом в условиях: 24 часа с 1 моль.% меди
и 1 моль.% лиганда (а некоторые даже при 0.1 моль.% дали полную конверсию). Поэтому
сравнить каталитическую активность таких лигандов не удасться в ходе этого
эксперимента. И, чтобы выявить, какой лиганд катализирует реакцию
циклоприсоединения лучше, было решено изменить условия реакции: в этом
эксперименте реакции продолжались 2 часа с 0.1 моль% меди и лиганда. Все результаты
показаны в виде конверсии по ЯМР.
N3
1
+
2
x mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
x' mol%Ligand
MeOH/H2O, 2hrs
N
N N
3
Лиганды
N
OH
N
HO
N
N
OH
0.1
20
0.1
0.1
29
0.1
0.1
13
0.1
0.1
87
0.1
0.1
96
0.1
0.1
43
0.1
0.1
47
OH
N
N
N
0.1
OH
N
OH
N
N
Конв.*
% (ЯМР)
35
N
N
N
CuSO4
моль%
0.1
N OH
N
HO
Лиганд
моль%
0.1
N
N
N
N
N
N
N
N N
N OH
N
N
OH
N
N N
N
N
N N
N
N N
N
N N
N
OH
N
N
N
N
OH
N
OH
N OH
0.1
0.1
75
0.1
0.1
48
0.1
0.1
80
N
N
N
OH
N
N
N
N
N
H
N
OH
N
N
N OH
N
HO
*Конверсия определяна с помощью ЯМР после 2 часов протекания реакции.
3.2 Новый лиганд.
3.2.1 1Н ЯМР спектр лиганда 5
Рисунок 6. 1H ЯМР спектр 5; растворитель - ДМСО-d6; основной изомер - 1,720 (с, 6Н, СН3), 2,953 (с, 4Н,
NCH2), 3,582 (с, 2H, NCH2), 7,2-7,5 (м, 5Н , Ph), 7,996 (с, 1H, CH), 10,549 (с, 2Н, NOH) м.д.; второстепенный
изомер - 1,793 (с, 6Н, СН3), 3,195 (с, 4Н, NCH2), 3,553 (с, 2H , NCH2), 7,2-7,5 (м, 5H, Ph), 8,031 (с, 1H, CH), 10,425
(с, 2Н, NOH) м.д.
Судя по характерному пику от триазольного кольца (Ь, 7,996 м.д.), мы можем
утверждать, что реакция циклоприсоединения прошла успешно.
3.2.2 Воздействие на реакцию азид-алкинового циклоприсоединения
Хьюсгена, катализируемое медью(l), TBTA и 5: Сравнение
N3
1
+
2
Лиганды
x mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
x' mol%Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
N
N N
3
Лиганд
моль%
CuSO4
моль%
Конв.
% (ЯМР)
Выход*
%
Лиганды
Лиганд
моль%
CuSO4
моль%
Конв.
% (ЯМР)
Выход*
%
1
1
>99.9
-
0.1
0.1
53
-
0.01
0.01
13
-
1
1
>99.9
96
0.1
0.1
>99.9
96
0.01
0.01
19
-
TБTA
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N N
N OH
N
N
OH
Таблица 4. Сравнение между TБTA и 5 на модельной реакции между бензилазидом и фенилацетиленом
* Определяется по ЯМР после 24 часов, а для некоторых отдельных случаев подтверждён выделением
продукта.
N3
1
1 mol%CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
1 mol%Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
+
2
3
Лиганды
TБTA
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
N
N
Время
реакции
(час)
Конв.
% (ЯМР)
1
81
2
87
3
96
4
97
N
Лиганды
N
N N
N OH
N
N
OH
Время
реакции
(час)
Конв.
% (ЯМР)
1
91
2
96
3
>99.9
4
>99.9
Таблица 5. Сравнение между TBTA и 5 на модельной реакции между бензилазидом и фенилацетиленом,
ограниченной по времени реакции
Наш новый лиганд 5 показал более высокую эффективность при меньших
концентрациях меди и лиганда, а также ускорял ход реакции в большей степени, чем
известный ТБТА, что делает дальнейшее использование нашего лиганда весьма
перспективным.
3.3 Тесты на реакциях между азидами и алкинами с выбранными
заместителями.
R N3
+
R'
1 mol% CuSO4
4 mol% Sodium Ascorbate
1 mol% Ligand
MeOH/H2O, 24hrs
R N
N N
Конв.
% (ЯМР)
Выход
%
N
N N
88
65
N
N N
>99.9
-
84
65
Продукты реакции циклоприсоединения
N
N N
OH
R'
Продукты реакции циклоприсоединения
N
N N
Конв.
% (ЯМР)
Выход
%
57
-
-
97
>99.9
96*
93
79
-
85*
-
97*
-
69*
-
72
-
91*
-
76*
-
68*
-
60
OH
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
OH
OH
N
N N
OH
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
OH
OH
OCH3
HO
N
N N HO
Продукты реакции циклоприсоединения
Конв.
% (ЯМР)
Выход
%
-
96
O
N
N N
N
O
N
N N
COOEt
-
99
N
N N
COOMe
-
99
-
94
-
66
-
99*
-
100*
N
N N
-
96
N
N N
-
79
O2N
N
N N
N
N
OHCH
3
N
H
H
H
OH
N
N N
N
N
Fe2+
N
O
Конв.
% (ЯМР)
Выход
%
-
97
-
64
-
97
N
N N
-
99
N
N N
-
60
-
99
-
96
-
96
-
97
-
97
-
98
Продукты реакции циклоприсоединения
OH
N
N N
OH
N
N N
COOMe
N
N N
EtOOC
EtOOC
O2N
N
N N
O2N
N
N N
O2N
OH
N
N N
O
O2N
N
N
N N O
N
N N
MeO
N
N N
Продукты реакции циклоприсоединения
N
N N
N
HO
N
N N
N
HO
N
Выход
%
-
95
-
65
-
75
-
64
-
68
-
100
-
98
-
99
OH
N
N N
N
Конв.
% (ЯМР)
OH
N
N N
MeOOC
HO
O
O
O
N
NH
NH
NH
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
OMe
Продукты реакции циклоприсоединения
EtO
O
N
N N
N
N N
N
N N
N
N N
OH
Конв.
% (ЯМР)
Выход
%
-
92
-
91
-
80
-
76
Таблица 6. Результат влияния 5 на реакцию циклоприсоединения, катализируемое медью(l)
Для большинства случаев я получил изолированный продукт, выход которого записан в таблице. Для
определённых случаев есть только конверсия по ЯМР.
* Полная конверсия по ТСХ.
Ⅳ. Выводы
1)Нами было доказано, что оксимино-группы могут быть хорошими
стабилизирующими лигандами для меди (I), его защиты от окисления до меди (II) при
одновременном повышении её каталитической активности в 1,3-диполярногоного
циклоприсоединения Хьюсгена.
2) Мы протестировали 25 различных типов поли(оксиминоалкил)аминов как
лигандов в модельной реакции между бензилазидом и фенилацетиленом (табл. 3).
3) Мы сравнили каталитическую активность некоторых лигандов в зависимости от
заместителей в различных условиях.
4)Был разработан новый лиганд, который содержит одну бензилтриазолильную
группу из TБTA и две оксимные группы (рис. 2) и доказано его строение с помощью
ЯМР(Рис. 5).
5)Были изучены свойства этого нового лиганда, и он показал более высокую
каталитическую активность, чем самый известный в биоконъюгационных исследованиях
TБTA, в более короткое время реакции. (Табл. 4, Табл. 5)
6)Также свойства нового лиганда были проверены на других реакциях со
всевозможными заместителями в алкинах и азидах.
Литература
1.
Chan, T. R.; R. Hilgraf; K. B. Sharpless and V. V. Fokin (2004). "Polytriazoles as copper(I) - stabilizing ligands
in catalysis." Organic Letters, Vol.6, No.17, (Aug 19, 2004), pp. 2853-2855, ISSN 1523-7060
2.
Salih O¨zc¸ubukc¸u, Erhan Ozkal, Ciril Jimeno, and Miquel A. Perica`s (2009). “A Highly Active Catalyst for
Huisgen1,3-Dipolar Cycloadditions Based on the Tris(triazolyl)methanol Cu(I) Structure” Organic Letters, Vol.11,
No.20, (August 25, 2009), pp.4680-4683.
3.
Valentin O. Rodionov, Stanislav I. Presolski, Sean Gardinier, Yoen-Hee Lim and M.G. Finn
(2007).”Benzimidazole and Related Ligands for Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition” JACS articles (Mar
10,2007).
4.
Paul S. Donnelly, Shannon D. Zanatta, Steven C. Zammit, Jonathan M. White and Spencer J. Williams (2007).
“’Click’ cycloaddition catalysts: copper(l) and copper(ll) tris(triazolylmethyl)amine complexes” (Mar 27,2007).
5.
Stanislav I. Presolski, Vu Hong, So-Hye Cho and M.G. Finn (2010). “Tailored ligand Acceleration of the CuCatalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition Reaction: Practical and Mechanistic Implications” JACS articles (Sep 23,2010).
6.
B.T. Worrell, J.A. Malik, V.V. Fokin (2013). “Direct Evidence of a Dinuclear Copper Intermediate in Cu(l)Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadditions” (Feb 20,2013).
7.
H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angrew. Chem., Int. Ed., 2001, 40, 2004-2021;
8.
J. E. Hein, V. V. Fokin, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 1302-1315
9.
G. Matthaiopoulos, Chem. Ber., 1898, 31, 2396;
10.
H. Korten, R. Scholl, Chem. Ber. 1901, 34, 1904
11.
A. N. Semakin, A. Y. Sukhorukov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, Synthesis, 2011, 9, 1403-1412
12.
A. N. Semakin, A. Y. Sukhorukov, A. V. Lesiv, Y. A. Khomutova, S. L. Ioffe, K. A. Lyssenko, Synthesis, 2007,
18, 2862-2866
13.
E. A. Shalamova, Y. Lee, G. Chung, A. N. Semakin, J. Oh, A. Y. Sukhorukov, D. E. Arkhipov, S. L. Ioffe, S. E.
Semenov, Tetrahedron Letters, 2014, 55, 1222-1225
14.
Jason E. Hein, Valery V. Fokin, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1302–1315
15.
2141
L.S. Campbell-Verduyn, L. Mirfeizi, R.A. Dierckx, P.H. Elsinga, B.L.Fetinga, Chem Commun. 2009,16,2139-
16. “The use of ligands in copper-catalyzed [3+2] azide-alkyne cycloaddition: clicker than click chemistry?”, 2014,
Current Organic Chemistry